PL94473B1 - Sposob wytwarzania nowych laktamow - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych laktamow Download PDF

Info

Publication number
PL94473B1
PL94473B1 PL1973161038A PL16103873A PL94473B1 PL 94473 B1 PL94473 B1 PL 94473B1 PL 1973161038 A PL1973161038 A PL 1973161038A PL 16103873 A PL16103873 A PL 16103873A PL 94473 B1 PL94473 B1 PL 94473B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
sulfobenzimido
piperidone
symbol
Prior art date
Application number
PL1973161038A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh Te Stolberg Bondsrepubliek Duitsland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19722210166 external-priority patent/DE2210166C3/de
Application filed by Gruenenthal Gmbh Te Stolberg Bondsrepubliek Duitsland filed Critical Gruenenthal Gmbh Te Stolberg Bondsrepubliek Duitsland
Publication of PL94473B1 publication Critical patent/PL94473B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych laktamów o ogólnym wzorze 1, w którym symbol R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, a m oznacza wartosc liczbowa 2-4.Korzystnie jest, gdy R oznacza atom wodoru, a symbol m oznacza wartosc liczbowa 2 lub 3. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa szczególnie odpowiednie jako srodki uspokajajace i nasenne dla ludzi i zwierzat. Oprócz tego wywieraja korzystny wplyw na odczyn tradowy u czlowieka i moga byc stosowane jako srodki usuwajace odpornosc.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja korzystny wplyw na nowotwory, zalezne od hormonów. Zwiazki o podobnej pozycji grup funkcyjnych i/lub podobnych elementach strukturalnych byly juz poprzednio znane jak na przyklad 3-ftalimidopiperydynodion-2,6 (Talidomid) z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2830991 lub 3-(0-sulfobenzoimido)-piperydynodion-2,6 z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 3314960. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wyrózniaja sie od uprzednio znanych lepsza skutecznoscia i/lub brakiem skutków ubocznych. Chociaz w miedzyczasie podawanie talidomidu celem wplynie¬ cia na odczyn tradowy stalo sie powszechne, to jednak przy leczeniu ciezarnych kobiet musi byc zachowana ostroznosc, gdyz niektórzy naukowcy podczas doswiadczen ze zwierzetami zauwazyli, ze substancja ta powoduje powstawanie wad wrodzonych plodu (ma dzialanie teratogeniczne). Natomiast w przypadku zwiazków, otrzy¬ mywanych sposobem wedlug wynalazku nie stwierdzono podczas doswiadczen ze zwierzetami zadnych oddzialywan, powodujacych powstawanie wad wrodzonych plodu.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki otrzymuje sie przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym symbole R i m maja wyzej podane znaczenie, zas symbol X oznacza atom chlorowca, a korzystnie atom chloru lub bromu albo tez atom jodu, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym symbol Me oznacza metal alkaliczny a korzystnie sód lub potas.2 04473 Reakcje zazwyczaj prowadzi sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza sie w odpowied¬ nim rozpuszczalniku i laczy ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 w zawiesinie lub roztworze. Przebieg reakcji mozna sledzic, obserwujac ilosc powstajacego zwiazku o wzorze MeX, w którym Me i X maja wyzej podane znaczenie. Odpowiednim srodowiskiem reakcji jest: dwumetyloformamid, metanol, etanol, benzen, toluen oraz tym podobne rozpuszczalniki lub srodki tworzace zawiesine. Reakcja przebiega korzystnie w temperaturze wrzenia zastosowanego srodowiska, ale mozna ja prowadzic równiez w temperaturze pokojowej lub nawet przy chlodzeniu, przy czym czas trwania reakcji ulega odpowiedniemu przedluzeniu. Po zakonczeniu reakcji roztwór poreakcyjny traktuje sie woda i ekstrahuje odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi, na przyklad eterem, weglowodorami, chlorowcoweglowodorami itd. lub tez uzyty rozpuszczalnik oddestylowuje sie a pozostalosc, stanowiaca produkt reakcji oczyszcza sie za pomoca przekrystalizowania.Zwiazki wedlug wynalazku zawieraja jeden asymetrycznie podstawiony atom wegla i dlatego tez moga wystepowac w postaci optycznie czynnej.Za pomoca podwójnej slepej próby zbadano dzialanie wytworzonego sposobem wedlug wynalazku 3-(0-sulfobenzoimido)-piperydonu-2 (substancji z przykladu II) na odczyn tradowy w porównaniu ztalidoml- dem. Okazalo sie, ze dzialanie powyzszego zwiazku jest równowazne dzialaniu ta I idomidu.Poniewaz w przypadku powyzszej substancji nie stwierdzono jednakze dzialania ubocznego powodujacego powstawanie wad wrodzonych plodu wiec zwiazek powyzszy przewyzsza talidomid co do moznosci stosowania terapeutycznego.Równiez uprzednio opisany 3-(0-$ulfobenzoimido)-piperydynodion-2,6 wywoluje jedynie niewielki skutek przy wplywaniu na odczyn tradowy.Zwiazki otrzymywane wedlug wynalazku maja równiez przewage nad uprzednio opisanymi jako srodki uspokajajace i nasenne. Tak na przyklad rejestrowano za pomoca obrotomierza wciagu 30 minut aktywnosc ruchoma myszy w oddzielnych bebnach bieznych po 30 minutach od chwili doustnego podania badanych substancji w postaci zawiesiny w roztworze karboksymetylocelutozy. Przed tym za pomoca testu wstepnego okreslono indywidualny poped do ruchu badanych zwierzat. Róznice pomiedzy testem wstepnym a testem wlasciwym porównano procentowo zdanymi dotyczacymi zwierzat, które w identyczny sposób potraktowano samym tylko roztworem karboksymetylocelulozy.Stwierdzono przy tym, ze w przypadku 3-(0-sulfobenzoimido)-piperydonu-2 zdolnosc do ruchów czynnych zmniejszyla sie o 50%, natomiast w przypadku 3-ftalknidoplperydynodionu-2,6 zmniejszenie to wynioslo 38% a dla S-IO-sulfobenzoimidoJ-piperydynodwnu^.e tylko 31%. (Dawka wynosila 75 mg/kg per os).W przeciwienstwie do znanych srodków uspokajajacych i nasennych w przypadku zwiazków o wzorze ogólnym 1 nie stwierdzono zadnego wplywu na koordynacje ruchów lub cisnienie krwi.Zwiazki te maja poza tym niska toksycznosc. Tak wiec przykladowo LD50 dla produktu z przykladu II wynosi powyzej 7000 mg/kg ciala myszy w przypadku podawania doustnego i powyzej 5000 mg/kg w przypadku wprowadzenia podskórnego. Podobnie korzystne dzialanie stwierdzono takze w przypadku innych zwiazków o wzorze ogólnym 1.Nizej podana tablica przedstawia wyniki uzyskane za pomoca opisanego testu bebnów bieznych, w przypadku doustnego podawania 200 mg/kg ciala myszy: Zmiana zdolnosci do ruchów czynnych Substancja czynna wzgledem testu wstepnego (%) 3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —85 1-metylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —70 1-etylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —50 1-propylo-3(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —38 1-izopropylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —31 1-metylo-3-(0-sulfobenzoimido)-pirolidon-2 —54 Inne rodzaje testów wykazuja takze wyrazne uspokojenie. Aby zmierzyc samorzutna zdolnosc do ruchów czynnych posegregowano myszy w klatce wstrzasowej osobniki meskie natychmiast po podaniu substancji94 473 3 umieszczono oddzielnie na przeciag dwóch godzin w malych klatkach, które celem wykreslenia ruchów zwierzat zawieszono na dzwigniach piszacych. Zmierzono czestosc ruchu w porównaniu do kontroli. W przypadku dawki doustnej 200 mg/kg otrzymano nastepujace zmniejszenie zdolnosci do ruchów czynnych: Zmiana zdolnosci do ruchów czynnych Substancja czynna wzgledem zwierzat kontrolnych • (g) 3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —80 1-metylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —78 1-etylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —69 1-metylo-3-(0-sulfobenzoimido)-pirolidon-2 —12 Korzystne oddzialywanie wykazalo takze zmierzenie zdolnosci do ruchów czynnych grup myszy za pomoca pomiaru w ciemnosci. W tym celu grupy liczace po 10 osobników meskich, natychmiast po wprowadze¬ niu badanej substancji umieszczono na przeciag 60 minut w okraglych, slabo oswietlonych zbiornikach/ z których kazdy wyposazono w 6 poziomych szafek na podczerwieni.Wartoscia odniesienia byla kontrolna grupa 10 zwierzat. Przerywanie szafek na podczerwien liczono elektronicznie i za pomoca rejestratora zbiorczego wykreslano jego amplitudy w uprzednio obranym odstepie czasu (2 minuty). Celem oceny zmierzono i dodano dlugosci wszystkich amplitud w przeciagu jednej godziny.Sumy te stanowia miare calkowitej zdolnosci do ruchów czynnych grup zwierzat. W przypadku dawki doustnej 200 mg/kg otrzymano nastepujace dane: Zmiana wzgledem wartosci kontrolnej Substancjaczynna (%) 3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —38 1-metylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —54 1-etylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 —21 1-propylo-3-(0-sulfobenzyloimido)-piperydon-2 —16 1-izopropylo-3-(0-sulfobenzyloimido)-piperydon-2 -48 1-metylo-3-(0-sulfobenzyloimido)-piralidon-2 —34 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc w odpowiednio dawkowanych postaciach leków podawane jelitowo lub pozajelitowe W razie potrzeby mozna je takze laczyc z innymi substancjami czynnymi, które moga dzialac w tym samym kierunku lub tez jako na przyklad srodki przeciwbólowe, rozkurczowe i przeciwgoraczkowe.Srodki lecznicze, oparte na zwiazkach o wzorze 1 i sluzace do leczenia odczynu tradowego moga korzystnie zawierac takze substancje czynne o dzialaniu przeciwzakaznym (na przyklad dwuaminodwufenylo¬ su Ifon) lub antybiotyki.Celem wytworzenia odpowiednich postaci leków substancje czynne przerabia sie z farmakologicznie obojetnymi, nieorganicznymi lub organicznymi substancjami pomocniczymi. Jako substancje pomocnicze stosuje sie na przyklad w przypadku tabletek i drazetek: laktoze, skrobie, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu - itd., zas w przypadku syropów, kropli i tym podobnych: sacharoze, cukier inwertowany i inne.Dla preparatów do wstrzykiwania stosuje sie: wode, alkohole jedno-lub wielowartosciowe, oleje roslinne itp. a dla czopków: naturalne lub utwardzone oleje i woski oraz inne substancje. Oprócz tego preparaty moga zawierac odpowiednie srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, slodzace, rozpuszczalniki posrednie a takze barwniki i substancje zapachowe.Ponizsze przyklady maja za zadanie dalsze objasnienie wynalazku.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej podane przyklady, których temperatury podane w°C nie sa korygowane przy czym zaznacza sie, ze przy wytwarzaniu zwiazku nie kladziono nacisku na uzyskanie maksymalnej wydajnosci.4 94 473 Przyklad I. Mieszanine 15,8 g 3-bromopirolidonu-2 i 21 g suchej soli sodowej imidu kwasu O-sulfo- benzoesowego w 70 ml destylowanego dwumetyloformamidu ogrzewa sie, mieszajac, wciagu 15 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu dodaje sie 280 ml wody i poddaje ekstrakcji za pomoca chloroformu. Wyciagi chloroformowe laczy sie i suszy nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu. Po odstaniu z równoczesnym ochlodzeniem (otrzymuje sie 3-(0-sulfobenzoimido)-pirolidon-2 w postaci bialych krysztalów, majacych tempe¬ rature topnienia 219-223° C po przekrystalizowaniu z n-butanu. Wydajnosc równd 31% teoretycznej.Przyklad II. Mieszanine 63,8 g 3-bromopiperydonu-2 i 85 g suchej soli sodowej imidu kwasu O-sulfobenzoesowego w275 ml destylowanego dwumetyloformamidu ogrzewa sie, mieszajac, wciagu 15 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, dodaje 1100 ml wody i miesza wciagu dalszych 30 minut. Nastepnie odsacza sie od wytraconego osadu, przemywa woda i suszy w temperaturze 80°C pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z n-butanolu otrzymuje sie 3-(0-sulfobenzoimido)-pipery- don-2 o temperaturze topnienia 246-248°C. Wydajnosc równa 75% teoretycznej.Przyklad III. Mieszanine 26,5 g a-bromokaprolaktamu i 57 g suchej soli sodowej imidti kwasu o-sulfobenzoesowego w 120 ml destylowanego dwumetyloformamidu ogrzewa sie mieszajac, do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Przebieg reakcji mozna sledzic, obserwujac wytracanie sie nierozpuszczalnego bromku sodowego.Po zakonczeniu wytracania sie bromku sodowego mieszanine reakcyjna ogrzewa sie wciagu dalszych minut. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. OIelsta pozostalosc traktuje sie 150 ml wody i miesza az do wykrystalizowania. Nastepnie odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa woda i poddaje suszeniu.Poprzez przekrysta lizowanie, najpierw z lodowatego kwasu octowego a nastepnie z eteru jednoetylowego glikolu etylenowego otrzymuje sie a-(0-sulfobenzoimido)-kaprolaktam w postaci bialych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 261-264°C (z rozkladem). Wydajnosc równa 52% teoretycznej.Przyklad IV. 21,2 g metylo-3-bromopiperydonu-2 rozpuszcza sie w 85 ml absolutnego dwumetylo¬ formamidu. Nastepnie wprowadza sie 26,2 g suchej soli sodowej imidu kwasu O-sulfobenzoesowego i mieszajac, ogrzewa wciagu 15 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potem mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i wylewa do 440 ml wody. Wytracony przy tym osad poddaje sie saczeniu pod zmniejszonym cisnieniem a nastepnie suszy takze pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu w temperaturze 80°C i przekrystalizowuje z n-butanolu. Otrzymuje sie 1-metylO'3-(0-sulfobenzoimido)-pipery- don-2 o temperaturze topnienia 160-162°C z wydajnoscia równa 51% teoretycznej. Substancja jest identyczna z produktem otrzymanym wedlug przykladu IV.Zastosowany w poprzednim przykladzie jako material wyjsciowy 1 -metylo-3-bromopiperydon-2 otrzymuje sie w sposób nastepujacy. 28,5 g 1-metylopiperydonu-2 rozpuszcza sie w 252 ml chloroformu, chlodzi do temperatury 0°C i traktuje 105g pieciochlorku fosforu oraz 1,2 g chlorku cynku. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie do temperatury okolo °C i wciagu 1,5godziny wkrapla sie do niej 26 ml bromu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 45°C w ciagu 5 godzin. Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i traktuje 250 ml wody z lodem.Przesacz odparowuje sie do suchosci i równiez traktuje woda z lodem. Wodne zawiesiny ekstrahuje sie kilkakrotnie chloroformem a polaczone wyciagi chloroformowe odbarwia sie za pomoca roztworu wodorosiar¬ czanu sodowego. Po osuszeniu i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc poddaje sie krystalizacji z eteru.Otrzymuje sie przy tym 1-metylo-3,3-dwubromopiperydon-2 o temperaturze topnienia 69-73°C. 36,0 g powyz¬ szego zwiazku i 11,9 g bezwodnego octanu sodowego rozpuszcza sie w 325 ml lodowatego kwasu octowego. Po dodaniu 5g katalizatora pa I ladowo-weglowego (5%) poddaje sie uwodornieniu pod normalnym cisnieniem az do wchloniecia ca 3630 ml wodoru. Produkt reakcji odsacza sie od katalizatora pod zmniejszonym cisnieniem a rozpuszczalnik usuwa sie takze pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 350 ml wody, zobojetnia wodoroweglanem i kilkakrotnie ekstrahuje chloroformem. Polaczone wyciagi chloroformowe suszy sie za pomoca siarczanu magnezowego a rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc stanowi 1-metylo-3-bromopiperydon-2, dostatecznie czysty dla przeprowadzenia dalszej reakcji.Przyklad V. 9 g 1 -etylo-3-bromopiperydonu-2 rozpuszcza sie w 34 ml absolutnego dwumetyloforma¬ midu. Nastepnie dodaje sie 10,4 suchej soli sodowej imidu kwasu O-sulfobenzoesowego i mieszajac ogrzewa wciagu 15 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanine reakcyjna wylewa sie do 175 ml wody. Stracony olej wykrystalizowuje sie podczas mieszania, ewentualnie po dodaniu niewielkiej ilosci eteru.Osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60 C. Po przekrystalizowaniu z n-butanolu otrzymuje sie 1-etylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 o temperaturze top¬ nienia 147-150°C z wydajnoscia równa 42% teoretycznej.94 473 5 Bedacy w powyzszym przykladzie substancja wyjsciowa 1-etylo-3-bromo-piperydon-2 otrzymuje sie metoda analogiczna do opisanej w przykladzie IV.Otrzymany jako produkt posredni 1 -etylo-3,3-dwubromopiperydon-2 ma temperature topnienia 33-35°C.Przyklad VI. 19,2 g 1 -propylo-3-bromopiperydonu-2 rozpuszcza sie w 68 ml absolutnego dwumetylo- formamidu. Do tegoz roztworu dodaje sie 20,8 g suchej soli sodowej imidu kwasu o-suIfobenzoesowego a nastepnie mieszajac ogrzewa sie wciagu 10 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna, ochlodzona do temperatury pokojowej, wylewa sie do 350 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Po osuszeniu wyciagu nad siarczanem magnezu rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc poddaje sie krystalizacji za pomoca 100 ml eteru a nastepnie krysztaly odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przekrystalizowuje z n-butanolu. Otrzymuje sie 1-propylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 o temperaturze topnienia 129—131°C z wydajnoscia równa 36% teoretycznej.Bedacy w powyzszym przykladzie substancja wyjsciowa 1-propylo-3-bromopiperydon-2 otrzymuje sie metoda analogiczna do opisanej w przykladzie V. Otrzymanego jako produkt posredni 1-propylo-3-dwubromo- piperydonu-2 nie mozna bylo wykrystalizowac.Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie VI otrzymuje sie z 1 -izopropylo-3-bromopiperydonu-2, 1-izopropylo-3-(0-sulfobenzoimido)-piperydon-2 o temperaturze topnienia 166-168°C po przekrystalizowaniu z n-butanolu. Wydajnosc równa 38% teoretycznej. Uzyty w powyzszym przykladzie jako substancja wyjsciowa 1-izopropylo-3-bromopiperydon-2 otrzymuje sie metoda analogiczna do opisanej w przykladzie V.Zastosowany jako produkt posredni 1-izopropylo-3,3-dwubromopiperydon-2 krystalizuje sie po dodaniu eteru naftowego i topnieje w temperaturze 72—75°C. Zwiazki jednobromowe, zastosowane w przykladach V—VIII jako substancje wyjsciowe, uzywane sa do reakcji w postaci oleistych substancji surowych.Przyklad VIII. 10 g 1-metylo-3-bromopirolidonu-2 rozpuszcza sie w 44 ml absolutnego dwumetylo- formamkJu. Nastepnie dodaje sie 13,4g suchej soli sodowej imidu kwasu o-sulfobenzoesowego i mieszajac, ogrzewa wciagu 10 minut do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potem mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i wylewa do 230 ml wody. Po ekstrakcji chloroformem wyciag suszy sie nad siarczanem magnezu a rozpuszczalnik usuwa sie za pomoca destylacji pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml goracego n-butanolu a nastepnie ochladza, traktuje 100 ml eteru i otrzymane krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu z n-butanolu otrzymuje sie 1-metylo-3-(0-sulfobenzoimido)-pirolidon-2 o temperaturze topnienia 141-143°C z wydajnoscia równa 32% teoretycznej.Uzyty w powyzszym przykladzie jako substancja wyjsciowa 1-metylo-3-bromopirolidon-2 otrzymuje sie metoda analogiczna do opisanej w przykladzie IV. Zastosowany jako produkt posredni 1-metyk-3,3-dwubromo- pirolidon-2 ma temperature topnienia 64-73°C. PL

Claims (3)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych laktamów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla a symbol m oznacza wartosc liczbowa 2-4, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym symbole R i m maja wyzej podane znaczenie, zas X oznacza atom chlorowca, a korzystnie atom chloru lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym symbol Me oznacza atom metalu alkalicznego a korzystnie atom sodu lub potasu.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym symbol X oznacza chlor lub brom ze zwiazkiem o wzor2e 3, w którym symbol Me oznacza sód lub potas zas reakcje przeprowadza sie w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku wrzacym powyzej 100°C, a korzystnie wdwu- metyloformamidzie.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.94 473 co xN-CH-C = 0 fo/zór i X~CH —C==0 Z1 \ I (CH^-N-R Wzór 2 CO Wzór 5 Prac. Poligraf, UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL
PL1973161038A 1972-03-03 1973-03-02 Sposob wytwarzania nowych laktamow PL94473B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19722210166 DE2210166C3 (de) 1972-03-03 3-(o-Sulfobenzoesäureimido)-piperidone und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL94473B1 true PL94473B1 (pl) 1977-08-31

Family

ID=5837737

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973184864A PL94078B1 (en) 1972-03-03 1973-03-02 Lactams and process for their manufacture[US3951985A]
PL1973184863A PL94080B1 (en) 1972-03-03 1973-03-02 Lactams and process for their manufacture[US3951985A]
PL1973161038A PL94473B1 (pl) 1972-03-03 1973-03-02 Sposob wytwarzania nowych laktamow

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1973184864A PL94078B1 (en) 1972-03-03 1973-03-02 Lactams and process for their manufacture[US3951985A]
PL1973184863A PL94080B1 (en) 1972-03-03 1973-03-02 Lactams and process for their manufacture[US3951985A]

Country Status (29)

Country Link
US (1) US3951985A (pl)
JP (3) JPS5120510B2 (pl)
AR (3) AR205791A1 (pl)
AT (2) AT323189B (pl)
AU (1) AU467882B2 (pl)
BE (1) BE796167A (pl)
CA (1) CA982586A (pl)
CH (3) CH581652A5 (pl)
CS (3) CS183678B2 (pl)
DD (1) DD105804A5 (pl)
DK (1) DK141530C (pl)
ES (1) ES412220A1 (pl)
FI (1) FI56008C (pl)
FR (1) FR2174924B1 (pl)
GB (1) GB1377896A (pl)
HK (1) HK55678A (pl)
HU (1) HU164901B (pl)
IE (1) IE37298B1 (pl)
IL (1) IL41391A (pl)
MY (1) MY7800168A (pl)
NL (1) NL178077C (pl)
NO (1) NO137997C (pl)
PH (1) PH10714A (pl)
PL (3) PL94078B1 (pl)
RO (3) RO66793A (pl)
SE (1) SE387121B (pl)
SU (3) SU502607A3 (pl)
YU (3) YU35887B (pl)
ZA (1) ZA73468B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048663A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-22 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg Neue lactamverbindungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
JPS6065903A (ja) * 1984-07-31 1985-04-15 株式会社日立製作所 軸支持装置
US5443824A (en) * 1994-03-14 1995-08-22 Piacquadio; Daniel J. Topical thalidomide compositions for surface or mucosal wounds, ulcerations, and lesions
US7022844B2 (en) 2002-09-21 2006-04-04 Honeywell International Inc. Amide-based compounds, production, recovery, purification and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314960A (en) * 1964-08-25 1967-04-18 American Home Prod Benzisothiazol glutarimides

Also Published As

Publication number Publication date
FI56008C (fi) 1979-11-12
RO66743A (ro) 1981-03-30
JPS5120510B2 (pl) 1976-06-25
YU35887B (en) 1981-08-31
JPS48103572A (pl) 1973-12-25
YU35596B (en) 1981-04-30
RO66793A (ro) 1980-06-15
MY7800168A (en) 1978-12-31
SU566521A3 (ru) 1977-07-25
DK141530C (da) 1980-10-06
YU38973A (en) 1981-02-28
NL178077C (nl) 1986-01-16
IL41391A (en) 1975-10-15
IL41391A0 (en) 1973-03-30
PL94078B1 (en) 1977-07-30
AT323189B (de) 1975-06-25
CH581652A5 (pl) 1976-11-15
AU467882B2 (en) 1975-12-18
FI56008B (fi) 1979-07-31
CA982586A (en) 1976-01-27
JPS5234625B2 (pl) 1977-09-05
AR196910A1 (es) 1974-02-28
HU164901B (pl) 1974-05-28
PL94080B1 (en) 1977-07-30
AU5182873A (en) 1974-08-08
CH590861A5 (pl) 1977-08-31
BE796167A (fr) 1973-09-03
AT327213B (de) 1976-01-26
DD105804A5 (pl) 1974-05-12
IE37298B1 (en) 1977-06-22
DK141530B (da) 1980-04-14
ZA73468B (en) 1973-10-31
RO66064A (fr) 1979-07-15
HK55678A (en) 1978-09-29
NL7301783A (pl) 1973-09-06
AR206786A1 (es) 1976-08-23
NO137997C (no) 1978-06-07
NO137997B (no) 1978-02-27
ATA734874A (de) 1975-04-15
AR205791A1 (es) 1976-06-07
YU208379A (en) 1980-10-31
CS183695B2 (en) 1978-07-31
US3951985A (en) 1976-04-20
IE37298L (en) 1973-09-03
SE387121B (sv) 1976-08-30
FR2174924A1 (pl) 1973-10-19
GB1377896A (en) 1974-12-18
PH10714A (en) 1977-08-25
JPS51125077A (en) 1976-11-01
SU502607A3 (ru) 1976-02-05
ES412220A1 (es) 1976-01-01
CH583733A5 (pl) 1977-01-14
JPS51125076A (en) 1976-11-01
CS183678B2 (en) 1978-07-31
JPS5234626B2 (pl) 1977-09-05
SU540571A3 (ru) 1976-12-25
YU208479A (en) 1980-10-31
FR2174924B1 (pl) 1976-12-03
CS183694B2 (en) 1978-07-31
YU35595B (en) 1981-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0000718A2 (de) Neue Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und deren Herstellung
IL44061A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-furo(or thieno)(3,2-c)pyridines their preparation and pharmaceutical compositions containing the
PT94114B (pt) Processo para a preparacao de derivados de aza-indenos e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS60112793A (ja) ６―ビニル―フロー（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造法及びそれを含有する利尿組成物
US3639477A (en) Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
BR112020006185A2 (pt) derivado de anel fundido utilizado como inibidor de receptor a2a
US3755583A (en) Chas0!nhx
DE2321705A1 (de) Benzodiazepinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE2359536A1 (de) 2,6-diaminonebularinderivate
NL9000626A (nl) Derivaten van thieno-triazolo-diazepine, werkwijze ter bereiding ervan en therapeutische samenstellingen, die deze bevatten.
PL94473B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych laktamow
DE2931418C2 (pl)
US4151280A (en) Pyrroloquinoxalines
Maguire et al. 2-(Alkylthio) adenosines, specific coronary vasodilators
US3900475A (en) Certain phenobarbital salts
DD280965A5 (de) Verfahren zur herstellung von antiarrhythmisch wirkenden mitteln
US4252809A (en) Substituted pteridine compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US2901508A (en) Organic compounds and process
EP0360784B1 (de) Thienyloxy-alkylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5070094A (en) N-benzyltropaneamides
JPS591714B2 (ja) イソチアゾロイソキノリン誘導体の製法
Patil et al. C-glycosylation of substituted heterocycles under Friedel-Crafts conditions (II): Ribosylation of multi-functionalized thiophenes and furans for the synthesis of purine-like C-nucleosides
US3803161A (en) 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters
JP2022527279A (ja) キノリン誘導体及び癌の治療のためのその使用
DE1901637A1 (de) Indolyltetrahydropyridine