PL82694B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Hoechst Aktiengesellschaft Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzenosulfonylomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe fenyloalkilowa lub korzystnie atom wodoru, R1 oznacza grupe dwumetylocykloheksylowa lub 4,4- -dwuetylocykloheksylowa, X oznacza grupe feny- lowa, która w dowolnych pozycjach zawiera pod¬ stawniki Z i Z', które moga byc jednakowe lub rózne, przy czym Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, alko- sylowa, alkenoksylowa, chlorowcoalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, fenyloalkoksylowa lub feny¬ loalkilowa, cykloalkoksylowa, fenylowa, fenoksylo- wa, nizsza grupe acylowa, grupe benzoilowa, trój- fluorometylowa, hydroksylowa, nizsza grupe acylo- ksylowa, grupe cyjanowa, nitrowa, Z' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, grupe alkoksylowa, alkoksy-alkoksylowa lub acy- loksylowa, hydroksylowa, albo X oznacza grupe naftylowa, która ewentualnie moze byc jedno- lub dwupodstawiona atomem chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe hy¬ droksylowa, albo grupe czterowodoronaftylowa lub indanylowa, albo grupe tiofenylowa, która ewen¬ tualnie moze byc jedno lub dwupodstawiona niz¬ sza grupa alkilowa, fenyloalkilowa, alkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, alkenoksylowa, fenyloalkoksy¬ lowa, arylowa lub atomem chlorowca, albo grupe czterometylenotenylowa lub trójmetylenotenylowa, przy czym X korzystnie oznacza grupe fenylowa, 15 20 25 30 zawierajaca podstawniki Z i Z', Y oznacza lancuch weglowodorowy o 1—3 atomach wegla, korzystnie ugrupowanie —CH2—CH2.Okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza grupe o 1—4 atomach wegla o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym. Okreslenie nizsza grupa acylowa ozna¬ cza grupe acylowa zawierajaca do 4 atomów we¬ gla, korzystnie grupe alkanoilowa o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym.Podstawnik R oznacza np. grupe metylowa, ety¬ lowa, propylowa, butylowa, benzylowa, beta-feny- loetylowa. Korzystne sa zwiazki, w których R oznacza atom wodoru.Podstawnik X we wzorze 1 oznacza np. podane na rysunku uklady pierscieniowe o wzorach 2—98.Podstawnik Y oznacza np. grupy o wzorach: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH8)-, przy czym ko- ' rzystne sa te grupy, które lacza rdzen benzenowy z grupa karbonamidowa poprzez dwa atomy we¬ gla.Wystepujacy we wzorze 1 rodnik „fenyleno" jest korzystnie niepodstawiony. Moze on jednak byc równiez podstawiony jednym lub dwoma podstaw¬ nikami, takimi jak atomem chlorowca, nizsza gru¬ pa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa. Pod¬ stawnik „fenyleno-" laczy pozostale czesci cza¬ steczki we wzajemnym polozeniu orto, meta lub para, przy czym korzystna jest pozycja para.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 8269482694 3 4 odznaczaja sie silnym i dlugotrwalym dzialaniem obnizajacym zawartosc cukru we krwi.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym X, Y, R i Ri maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie poddajac hydrolizie od¬ powiednio podstawione amidyny kwasów benzenb- sulfonylo-chlorowcomrówkowych, albo przylaczajac wode do odpowiednio podstawionych karbodwuimi- dów, albo poddajac reakcji odpowiednio podstawio¬ ne halogenki benzenosulfonylowe z mocznikami podstawionymi podstawnikiem R1 o wyzej poda¬ nym znaczeniu, albo wymieniajac w odpowiednio podstawionych tioamidoalkilobenzenosulfonylomo- cznikach lub tioamidoalkilobenzenosulfonylotiomo- czniakach atom siarki lub atomy siarki na atom tlenu lub atomy tlenu, albo w przypadku gdy R oznacza atom wodoru, poddajac zmydlaniu zwiazki o wzorzejHL h|£t«40b pochodne z kwasem paraba- nowymt iyp awiarifljo wzorze 100, przy czym we w^oiack^tych iT^Snacza kazdorazowo nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe tioalkilowa lub atom chlorowca, korzystnie atom chloru, lub poddajac uwodoronieniu odpowiednie benzenosulfonylomocz- niki, które zawieraja w czasteczce wiazania po¬ dwójne, i przeprowadzajac nastepnie otrzymane w ten sposób produkty reakcji w sole dzialaniem srodków alkalicznych.W zaleznosci od rodzaju materialów wyjscio¬ wych, w szczególnosci czlonu X, dobierany jest odpowiedni typ reakcji przedstawiony powyzej do wytwarzania zwiazków objetych wzorem ogólnym.Hydrolize wymienionych jako substancje wyj¬ sciowe amidyn kwasów benzenosulfonylo-chloro- wcomrówkowych prowadzi sie korzystnie w srodo¬ wisku alkalicznym.Karbodwuimidy mozna otrzymac np. przez od¬ siarczenie tiomoczników za pomoca fosgenu lub pieciochlorku fosforu. Przez przylaczenie wody przeprowadza sie je w benzenosulfonylomoczniki.Wymiane atomów siarki na atomy tlenu w od¬ powiednio podstawionych tioamidoalkilobenzeno- sulfonylomocznikach lub tioamidoalkilobenzenosul- fonylotiomocznikach mozna np. przeprowadzic za pomoca srodków utleniajacych, takich jak nadtle¬ nek wodoru, nadtlenku sodu lub innego zwiazku nadtlenowego.Zamiast tioamidoalkilobenzenosulfonylomoczni- ków mozna równiez odsiarczac odpowiednie etery lub estry tioamidoalkilobenzenosulfonyloizotiomo- cznika lub tioamidoalkilobenzenosulfonyloizomocz- nika, kwasy tioamidoalkilobenzenosulfonyloparaba- nowe lub amidyny kwasów tioamidoalkilobenzeno- sulfonylochlorowocomrówkowych przez traktowa¬ nie srodkami utleniajacymi w srodowisku kwa¬ snym lub alkalicznym z jednoczesnym hydrolitycz- nym uwolnieniem ugrupowania sulfonylomoczniko- wego z utworzeniem amidoalkilobenzenosulfonylo- moczników.W ten sam sposób zamiast tioamidoalkilo-benze- nosulfonylomoczników mozna przeksztalcic w ami- doalkflobenzenosulfonylomoczniki zwiazki o wzorze 101, w którym X, Y, R1 i U maja wyzej podane znaczenie, przez traktowanie srodkami utleniajacy¬ mi w srodowisku kwasnym lub alkalicznym z jed¬ noczesnym odsiarczaniem i hydroliza.Warunki przeprowadzenia procesu wedlug wy¬ nalazku mozna na ogól w duzym stopniu zmieniac i dostosowywac do kazdorazowych okolicznosci.Mpzna np. prowadzic reakcje w nieobecnosci lub w obecnosci rozpuszczalników, w temperaturze po¬ kojowej lub podwyzszonej.Obnizajace zawartosc cukru we krwi dzialanie opisanych pochodnych benzenosulfonylomocznika mozna stwierdzic w ten sposób, ze podaje sie je do spozycia np. w postaci soli sodowej w dawkach 10 mg/kg normalnie odzywianym królikom i ozna¬ cza przez dluzszy okres czasu poziom cukru we krwi znana metoda Hagedorna-Jensena lub za po¬ moca autoanalizatora.W ten sposób np. ustalono, ze 10 mg/kg N-{4- -[beta-(2-metoksy-5-fluorobenzamido)-etylol-beTize- nosulfonylo}-N/-(3,4-dwumetylocykloheksylo)-mocz- nika powoduje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 45%, które po uply¬ wie 24 godzin wynosi jeszcze 44% i dopiero po uplywie 48 godzin spada do wartosci zerowej.W ten sam sposób 10 mg/kg N-{4-{beta-<2-meto- ksy-S-chloro^benzamddoJ-etylopbenzenoisulfonylo}- -N'-(2,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznika powodu¬ je po 3 godzinach obnizenie zawartosci cukru we krwi o 31%, które po 24 godzinach wynosi nawet 39%, podczas gdy znany N-(4-metylobenzenosulfo- nylo)-N'-butylo-mocznik w dawce mniejszej niz 25 mg/kg nie wywoluje u królików zadnego obni¬ zenia poziomu cukru we krwi.Znany z belgijskiego opisu patentowego nr 654 561 N-{4-[beta-(3-chloro-4-metylobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4-metylocykloheksy- lo)-mocznik podawany doustnie królikom w dawce 10 mg/kg po uplywie godziny wywoluje obnizenie zawartosci cukru we krwi o 42%, po 3 godzinach o 27%, po 8 godzinach o 41% i po 24 godzinach o 19%. Po uplywie 48 godzin nie daje sie juz zmierzyc wcale obnizenie zawartosci cukru we krwi. Wartosc graniczna tego zwiazku, to znaczy najmniejsza dawka, która pozwala jeszcze na stwierdzenie obnizenia zawartosci cukru we krwi, wynosi 0,2 mg/kg ciezaru zwierzecia doswiadczal¬ nego. Natomiast nowe zwiazki przy stosowaniu dawki 10 mg/kg ciezaru zwierzecia doswiadczal¬ nego maja znacznie silniejsze dzialanie obnizaja¬ ce zawartosc cukru we krwi a takze dawka grani¬ czna jest znacznie mniejsza. Silne dzialanie opi¬ sanych benzenosulfonylomoczników staje sie bar¬ dziej wyrazne przy dalszym zmniejszaniu dawki Jesli zaaplikuje sie królikom N-{4-[beta-(2-n-pro- poksybenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N/-(4,4- -dwumetylocykloheksylo)-mocznik w dawce 0,02 mg/kg, N-{4-£beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3,4-dwumetylo-cyklq- heksylo)-mocznik w dawce 0,01 mg/kg, N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-fluorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo} -N'-(4,4-dwumetylo-cykloheksylo)-mocznik w dawce 0,008 mg/kg, to zawsze jeszcze mozna stwier¬ dzic wyrazne obnizenie zawartosci cukru we krwi.Odnosnie toksycznosci tych zwiazków otrzymu¬ je sie wartosci, których rzad wielkosci odpowiada benzenosulfonylomocznikom takim jak N-4-maty- lobenzenosulfonylo/-N'-n-butyloraocznik, których 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082694 6 LD5Q przy aplikacji doustnej wynosi 2,5 lub 4,8 g/kg.Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja zatem bardzo silne dzialanie obnizajace zawartosc cukru we krwi przy nadzwyczaj dobrej tolerancji.Opisane benzenosulfonylomóczniki moga sluzyc przede wszystkim do wytwarzania aplikowanych doustnie preparatów o dzialaniu obnizajacym za¬ wartosc cukru we krwi,, do leczenia schorzenia diabetes mellitus i moga byc podawane same lub w postaci ich soli lub tez w obecnosci substancji, które prowadza do utworzenia soli. W celu wy¬ tworzenia soli mozna stosowac np. srodki alka¬ liczne, takie jak wodorotlenki, weglany lub wo¬ doroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Jako preparaty medyczne stosuje sie korzystnie tabletki, które obok produktów otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku moga zawierac znane srodki pomocnicze i nosniki, jak np. talk, skrobie, cukier mlekowy, tragakant i stearynian magnezu.Preparat, który zawiera opisane benzenosulfony¬ lomóczniki jako substancje czynna np. tabletka lub proszek zawierajacy lub nie zawierajacy wy¬ mienione dodatki, przygotowuje sie korzystnie w postaci nadajacej sie dó dozowania, przy czym dawke dobiera sie taka, aby dzialanie uzytego benzenosulfonylomocznika bylo przystosowane do zadanego efektu. Dawkowanie na jednostke wagi wynosi 0,5—100 mg, korzystnie '2—10 mg, jednak mozna stosowac równiez jednostki dawkowane znacznie wyzsze lub nizsze, które przed podaniem moga byc zmniejszone lub zwielokrotnione.Przyklad I. Wytwarzanie N-{4-[beta^2-metok- sy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenQsulfohylo}-N'- -(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznika. 5,37 g N- -{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo}-(N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-tio¬ mocznika, o temperaturze topnienia 175—177°C z rozkladem, rozpuszcza sie w 75 ml bezwodnej pi¬ rydyny, ochladza do temperatury —10°C i zadaje 1,8 g imidu kwasu bromobursztynowego. Tempe¬ ratura lekko przy tym wzrasta. Miesza sie nadal w ciagu 2 godzin.W celu przeksztalcenia powstalego N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-karbodwu- imidu zadaje sie 30 ml wody i pozostawia na kilka godzin. W celu wyodrebnienia powstalego przez przylaczenie wody do karbodwuimidu N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzen©sul- fonylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznika zadaje sie woda i Jswasem solnym, przy czym mocznik wytraca sie w postaci produktu o kon¬ systencji smaru. Po przekrystalizowaniu z meta¬ nolu otrzymuje sie czysty N-{4-[beta-(2-metoksy-5- -chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4,4- -dwumetylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 174—176°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo} -N'-i(4,4-dwuetylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 174—175°C (z metanolu), N-{4-[beta-<2-etoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo}-N'-(4,4-dwuetylocykloheksylo)-mo- cznik o temperaturze topnienia 136—138°C, z me¬ tanolu, N- {4-[beta-(2-alliloksy-5-chloxobenzamido)- 5 -etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(3,4-dwumetylocyklo- heksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 158— 160°C, z metanolu, N-{4-[beta-(2-meto^y-5Hmetylo- benzamido)-e1;ylo]^benzenosulfonylo}-N/-<4,4-dwu¬ metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze top- 10 nienia 164^166°C, z metanolu, N-{4-[beta-(2,5-dwu- metoksy-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- -(3,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 157—159°C, z metanolu, N-{4-[beta- -(2,5-dwumetoksy-benzamido)-etylo]-benzenosulfo- 15 nylo}-N'-(4,4-dwuetylocykloheksylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 142—144°C, z metanolu, N-{4- -[beta-(2-etoksy-5-acetylobenzamido)^etylobenzer nosulfonylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocz- nik o temperaturze topnienia 138—140°C, z meta- 20 nolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-benzamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo}-N/-(2,4-dwumetyocykloheksylo)-mo- cznik o temperaturze topnienia 197—199°C, z me- tanolu/dwumetyloformamidu, N-{4-fbeta-<2npropo- ksyJbenzamido)-etylo]^benzenosulfonylo} -N'-(4,4- 25 -dwumetylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 183—184°C, z metanolu, N-{4-[beta-(3-me- tylo-benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4,4r -dwumetylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 170—172°C,.z metanolu, N-{4-[betart3,5- 30 -dwumetylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(4,4-dwumetylócykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 194—195°C, z metanolu* N-{4-[be- ta-(3-etoksytiofenylo-2-karboksyamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo} -N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)- 35 -mocznik o temperaturze topnienia 181—183°C, z metanolu, N-{4-[beta-(3,4-tetrametylenotiofenp-2- karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N/-(4,4- -dwumetylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 186—187°C, z metanolu, N-{4-[beta-(2-me- 40 toksy-4-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 201—203°C, z metanolu, N-{4-[be- ta-(2-beta-metoksyetoksybenzamido)-etylo]-benze- nosulfonyio}-N'-(2,4-dwumetylocykloheksylo)-mo- 45 cznik o temperaturze topnienia 164—165°C, z me¬ tanolu, N-[4-(2-metoksybenzamido-metylo)-benzeno- sulfotiylo]-N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 210—211°C, z metanolu, N-{4-[beta-(2-fenoksybenzamido)-etylo]-benzeno- 50 sulfonylo}-N'-(2,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 167—168°C, z metano¬ lu, N- {4-[beta-(N-metylo-3-metylobenzamido)-ety- loj-benzenosulfonylo}-*N'-(4,4-dwuetylocykloheksy- lo)-mocznik o temperaturze topnienia 141—142°C, 55 z metanolu, N-{4-[beta-(3-trójfluorometylobenzami- do)-etyIo]-benzenosulfonylo}-N,-(4,4-dwumetylocy- kloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 169— —170°C, z metanolu, N-{4-[beta-(3-metoksytiofeno- -2-karboksyamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- m -(2,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznik o tempera¬ turze topnienia 175—176°C, z metanolu, N-{4-[beta- -(3-benzyloksytiofeno-2-karboksyamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 181—182°C, z 65 metanolu/dwumetyloformamidu, N-[4-(beta-benza-7 82694 8 mido-etylo)rbenzenosulfonylo]-N'-(4,4-dwuetylocy- kloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 199— -h20H°C, z metanolu, N-{4-[y-(-2-metoksy-4-:bromo- benzamido)-propylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4,4-dwu- metylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze top¬ nienia 192°C, z metanolu/wody, N-{4-[beta-na:fit-/ l')^amido-etylo]-benzenosulionylo}-N'-(2,4-'dwume- tylocykloheksyloj-mocznik o temperaturze topnie¬ nia 216°C, z metanolu/wody, N-{4-beta-(tetralino- karb/-2/)-amidioetylo]^benzenosulfonylo}-N/-2,4- -dwumetylocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 167°C, z metanolu/wody.Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznika. 2,9 g N- -(4-beta-(2-metoksy-5-chloro-benzamido) -etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-(4,4-dwumetylo-cykloheksy- lo)-tiomocznika rozpuszcza sie w 250 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu. Do roztworu tego wpro¬ wadza sie w temperaturze pokojowej nadmiar fos- genu i mieszanine reakcyjna pozostawia sie na przeciag 2 godzin. Wtedy usuwa sie nadmiar fos- genu przez przedmuchanie azotem, zateza roztwór pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 30 ml, dodaje nadmiar trójetyloa miny w 200 ml toluenu i gotuje. Otrzymany roztwór N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-karbodwu- imidu przeprowadza sie, mieszajac, przez dodanie wody i lugu sodowego w N-{4-[beta-(2-metoksy-5- -chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4,4- -dwumetylocykloheksylo)-mocznik. Faze wodna od¬ dziela sie, faze organiczna traktuje jeszcze raz rozcienczonym lugiem sodowym, zakwasza polaczo¬ ne roztwory alkaliczne, odsacza, wytraca produkt reakcji z ltyo-go roztworu amoniaku i przekrystali- zowuje z wodnego metanolu. Temperatura topnie¬ nia produktu wynosi 174—176°C.Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznika. 5,3 g N- -{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etyio]- -benzenosulfonylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksy- lo)-tiomocznika, o temperaturze topnienia 175— —177°C, rozpuszcza sie, (opierajac sie na opisie patentowym NRF nr 1 205 085), w 400 ml bezwod¬ nego czterowodorofuranu, po czym wprowadza, mieszajac, suchy fosgen. Temperatura wzrasta przy tym od 25°C do 33°C. Po przedmuchaniu azotem w celu usuniecia nadmiaru fosgenu z roztworu za¬ teza sie go pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze pokojowej. Otrzymuje sie amidyne kwasu N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksy- lo)-chloromrówkowego jako produkt przejsciowy o konsystencji zywicy. 2 g tej zywicy zalewa sie nadmiarem 2 n lugu sodowego i ogrzewa, mieszajac, na lazni parowej, przy czym dodaje sie dioksanu jako srodka ula¬ twiajacego rozpuszczenie. Po odsaczeniu czesci nie¬ rozpuszczalnych przesacz zakwasza sie i odsacza wytracony N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(4,4-dwumetylocy- kloheksylo)-mocznik. Rozpuszcza sie go ponownie w 1% amoniaku i wytraca ponownie N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznik.Po przekrystalizowaniu z metanolu temperatura topnienia wynosi 174—176°C. 5 Przyklad IV. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznika. 8,5 g 4,4-dwumetylocykloheksylomocznika ogrzewa sie w 150 ml benzenu z 1,2 g wodorku sodowego, mie- io szajac w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C.W temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 9,7 g 4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]- -benzenosulfochlorku w benzenie i nastepnie mie¬ sza w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C. Po 15 dodaniu kilku kropel metanolu ekstrahuje sie mocznik lc/o lugiem sodowym, a roztwór alkalicz¬ ny zakwasza. Osad oczyszcza sie przez rozpuszcze¬ nie w l°/o amoniaku, przesaczenie i zakwaszenie przesaczu. Po przekrystalizowaniu z metanolu N- 20 -{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-(4,4-dwumetylocykloheksy- lo)-mocznik topnieje w temperaturze 176—178°C.Przyklad V. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -l -N'r(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocznika. 5 g N- -{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-(4,4-dwumetylocyklohek- sen-2-ylo)-mocznika o temperaturze topnienia 170^- —172°C rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu 30 i dwumetyloformamidu i uwodornia wodorem w obecnosci palladu w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu katalizatora przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekry- stalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie N-{4-[beta- 35 -{2-metoksy-5^chloro-benzamido)-etylo]-benzeno- sulfonylo}^N/-(4,4-dwumetylocykloheksylo)-mocz- nik o temperaturze topnienia 177—178°C. 40 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania benzenosulfonylomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, nizsza grupe fenyloalkilowa lub korzystnie 45 atom wodoru, R1 oznacza grupe dwumetylocyklo- heksylowa lub 4,4-dwuetylocykloheksylowa, X oz¬ nacza grupe fenylowa, która w dowolnych pozy¬ cjach zawiera podstawniki Z i Z', które moga byc jednakowe lub rózne, przy czym Z oznacza atom 50 wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, alkoksylowa, alkenoksylowa, chlorow- coalkoksylowa, alkoksy-alkoksylowa, fenyloalkoksy- lowa lub fenyloalkilowa, cykloalkoksylowa, feny¬ lowa, fenoksylowa, nizsza grupe acylowa, grupe 55 benzoilowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa, niz¬ sza grupe acyloksylowa, grupe cyjanowa, nitrowa, Z' oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, grupe alkoksylowa, alkoksy-alko¬ ksylowa lub acyloksylowa, hydroksylowa, albo X 60 oznacza grupe naftylowa, która ewentualnie moze byc jedno lub dwupodstawiona atomem chlorow¬ ca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylo¬ wa, lub grupa hydroksylowa albo grupe czterowo- doronaftylowa lub indanylowa, albo grupe tiofe- nylowa, która ewentualnie moze byc jedno- lub9 82694 10 dwupodstawiona nizsza grupa alkilowa, fenyloal- kilowa, alkoksyiowa, alkoksyalkoksylowa, alkeno- ksylowa, fenyloalkoksylowa, arylowa lub atomem chlorowca, albo grupe czterometylenotenylowa lub trójmetylenotenylowa, przy czym X korzystnie oz¬ nacza grupe fenylowa, zawierajaca podstawniki Z i Z', Y oznacza lancuch weglowodorowy o 1—3 atomach wegla, korzystnie ugrupowanie -CH2-CH2-, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie podsta¬ wione amidy kwasów benzenosulfonylo-chlorowco- mrówkowych, albo przylacza sie wode do odpo¬ wiednio podstawionych karbodwuimidów, albo pod¬ daje sie reakcji odpowiednio podstawione halogen¬ ki benzenosulfonylowe z mocznikami podstawiony¬ mi podstawnikiem R1 o wyzej podanym znaczeniu, 10 15 albo wymienia sie w odpowiednio podstawionych tioamidoalkilobenzenosulfonylomocznikach lub tio- amidoalkilobenzenosulfonylotiomocznikach atom siarki lub atomy siarki na atom tlenu lub atomy tlenu, albo w przypadku gdy R oznacza atom wo¬ doru, poddaje sie zmydlaniu zwiazki o wzorze 99, lub ich pochodne z kwasem parabanowym, lub zwiazki o wzorze 100, przy czym we wzorach tych U oznacza kazdorazowo nizsza grupe alkoksyiowa, nizsza grupe tioalkilowa lub atom chlorowca, ko¬ rzystnie atom chloru, lub poddaje sie uwodornie¬ niu odpowiednie benzenosulfonylomoczniki, które zawieraja w czasteczce wiazania podwójne, po czym otrzymane w ten sposób produkty reakcji prze¬ prowadza sie ewentualnie w sole dzialaniem srod¬ ków alkalicznych. X CO N Y (fcnylen)-—S02 NH CO NH—R1 WZÓR 1 ,-i \ WZOR 2 Ch Cl WZÓR 3 P- Br WZÓR 4 p- CH3 WZÓR 5 WZÓR 6 WZÓR 782694 (CH3),CH- r^ WZÓR 8 r\ 0CH3 WZÓR 9 a- 0C2Hs WZÓR 10 / ^ 0C3H7(n) WZÓR U Q- 0CH2CH(CH3)j 0CH2CH=CH2 WZÓR f2 WZÓR 1382694 0CH2CHaCl WZÓR W Q- OCH2OCH, WZÓR 15 /T\ o- 3CHzCH,0CHa 0CH2CH20C2H: WZÓR (6 WZÓR 17 p- OCH, WZÓR 18 f~\ 0C2H5 WZÓR 1982694 ch3o—^ y— )CH2CH20CH, WZÓR 20 WZÓR 21 f\ / \ WZÓR 22 // VN n OCH; WZÓR 23 r\ WZOR 24 / ^ COCHj WZÓR 2582694 /~\ NO, WZÓR 26 f~\ CF3 WZÓR 27 OH WZÓR 28 / \ )C0CH3 WZÓR 29 ci «-f Cl / ^ Cl WZÓR 30 WZÓR 3182694 H,C_^ ci WZÓR 32 ci / ^ bc2H5 WZÓR 34 OCH3 WZÓR 33 ci. "0C3H7(n) WZÓR 35 ci / \ bCH3 WZÓR 36 ci 0CH2CH=CH2 WZÓR 3782694 Cl b- 0CH2CH20CH3 WZÓR 38 k- och3 WZÓR 39 •a, OC2H5 WZÓR 40 0: OCH3 WZÓR 41 CL OH WZÓR 4382694 Cl H3C b- «-b- CCOCHj WZÓR 44 WZÓR 45 H3C o- H3C H3C 0CH3 WZÓR 46 WZÓR 47 ~Q- O- 0CH3 \ch, WZÓR 48 WZÓR 4982694 Hs<\ f\ 0CH3 WZÓR 50 H3C 0CzH5 WZÓR 52 H3C o- 0C3H7(n) WZÓR 53 H3C, H3C 0CHjCH=CH2 0CH!CH20CH3 WZÓR 54 WZÓR 5582694 s- 0CH,CH2CI WZÓR 56 H,CO OCH, WZÓR SB H3C0 OC2H5 WZÓR 60 \ OH WZÓR 57 0CH3 / ^ OCH3 WZÓR 59 h3co OCjH* WZÓR 6182694 ?i3CO K3CO 0CH2CH=CH2 tJCHjCHjOCHj WZÓR 62 WZÓR 63 H3C0 / ^ OH WZÓR 64 H3C0 OCOCHj WZÓR 65 0CH3 WZÓR 66 NC OCH3 WZÓR 6782694 CHjCO f OCH3 WZÓR $8 ff w OCH, WZÓR 69 WZÓR 70 WZÓR 71 71 WZÓR 7382694 OH WZÓR 74 WZÓR 75 ~OCH, OCOCH, WZÓR 76 WZÓR 77 WZÓR 78 OH Cl WZÓR 7982694 OCH. WZÓR 81 'CH, WZÓR 82 WZÓR 83 CH, H3C' ^ ^ HjCT S WZÓR 84 WZÓR 8S82694 .Cl er ^s WZÓR 86 WZÓR 87 (CH^s / ICH2)4\ -OCH, C WZÓR 88 WZÓR 89 y 0C2Ws ^0C3H7(r.) V€ WZÓR 90 WZÓR 9182694 cC 0CH2CH=CH* ^OCHjOCHj WZÓR 92 WZÓR 93 \« -O -OCH2—-<' N ^/CH, H3C WZÓR 94 WZÓR 95 0CH3 0C,H, t"S H3C H,C WZÓR 96 WZÓR 9782694 ,0CH2CH20CH3 WZÓR 98 X C=N Y (fenyten) S02 NHCONH-R1 WZÓR 99 X C=N Y (fenylenj SOz NH — C=N—R1 U U WZÓR 100 ( C=N Y ^ y S02 NH— CS NH Rf U WZÓR 101 PL PL