Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius, u. Briining, Frankfurt n/Menem (Niemiecka Republika Federalna) Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzenosulfonylomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, korzystnie metylowa lub nizsza grupe al¬ kenyIowa, X oznacza podstawiony w pozycji 4, lub korzystnie w pozycji 5 w stosunku do grupy karbonamidowej atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, korzystnie atom chloru; nizsza grupe alki¬ lowa, korzystnie metylowa lub nizsza grupe al- koksylowa, korzystnie metoksylowa, R' oznacza reszte endometylenocykloheksylowa, endometyle- nocykloheksenylowa, endoetylenocykloheksylowa, endoetylenocykloheksenylowa.Okreslenie nizsza grupa alkilowa lub alkenylowa obejmuje podstawniki zawiera¬ jace 1—4 atomów wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym. Odpowiednio do wyzej podanych oznaczen R moze oznaczac np. reszte metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izo- butylowa, Ill-rzed-butylowa, allilowa, R' moze w szczególnosci oznaczac reszte 2,5-endometylenocy- kloheksylowa, 2,5-endometylenocykloheksenylowa, 2,5-endoetylenocykloheksylowa, 2,5-endoetylenocy- kloheksenylowa.Zwiazki te ewentualnie w postaci ich soli maja wlasciwosci silnego a w szczególnosci dlugotrwa¬ lego dzialania obnizajacego poziom cukru we krwi.Znane sa benzenosulfonylomoczniki o analogicz¬ nej budowie jak zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku o dzialaniu obnizajacym poziom cu- 10 20 25 30 kru we krwi, z belgijskiego opisu patentowego nr 654 561, np. N-[4-(beta-benzamidoetylo)-benzenosul- fonylo)-N/-cykloheksylomocznik lub N-[4-(beta- -benzamidoetylo)-benzenosulfonylo) -N' - cykloheksy- lomocznik. Okazalo sie jednak, ze np. przy poda¬ waniu zwierzetom doswiadczalnym zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w dawce 10 mg/kg uzyskiwano obnizenie poziomu cukru we krwi po 24 godzinach zas w przypadku stosowania zwiazków o analogicznej budowie (we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 654 561) uzyskuje sie obnizenie poziomu cukru przy stoso¬ waniu dawki 50 mg/kg, zatem pieciokrotnie wiek¬ szej.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1, w którym X, R i R maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w reakcji pod¬ stawionych w pozycji para grupa o wzorze 2 w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, benzenosulfonyloizocyjanianów, estrów kwasów benzenosulfonylo-karbaminowych lub benzenosul- fonylotiolokarbaminowych, benzenosulfonylomocz¬ ników, benzenosulfbnylosemikarbazydów lub ben- zenosulfonylosemikarbazOnów, z aminami zawiera¬ jacymi podstawnik R' o wyzej podanym znacze¬ niu lub ich solami, albo w reakcji wymiany ben- zenosulfonamidów o wzorze 3 w którym X i R maja wyzej podane znaczenie lub ich soli izocyja¬ nianami, estrami kwasów karbaminowych lub tio- lokarbaminowych, halogenkami kwasów karbami- 69 67769 677 3 nowych lub mocznikami, podstawionymi podstaw¬ nikiem R' o wyzej podanym znaczeniu.Wymienione estry kwasów benzenosulfonylokar- baminowych lub benzenosulfonylotiokarbamino- wych moga posiadac w skladniku alkoholowym reszte alkilowa lub arylowa, albo tez reszte hete¬ rocykliczna. Poniewaz reszta ta podczas reakcji oddziela sie, jej struktura chemiczna nie ma zad¬ nego wplywu na charakter produktu koncowego i dlatego moze ona byc rózna. To samo odnosi sie do podstawionych podstawnikiem R' estrów kwa¬ sów karbaminowych lub odpowiednich estrów kwasów tiolokarbaminowych. Jako halogenki kwa¬ sów karbaminowych nadaja sie przede wszystkim chlorki.Stosowane jako substrat benzenosulfonylomoczni- ki moga w czasteczce mocznika znajdujacej sie po stronie przeciwnej do grupy sulfonylowej byc niepodstawione lub podstawione jednym lub ko¬ rzystnie dwoma podstawnikami. Poniewaz pod¬ stawniki te podczas reakcji z aminami zostaja oddzielone, ich charakter moze byc zmieniany w szerokich granicach. Obok podstawionych reszta alkilowa, arylowa, acylowa lub heterocykliczna benzenosulfonylomoczników mozna równiez stoso¬ wac dwu-(benzenosulfonylo)-moczniki, które przy jednym z atomów azotu moga zawierac jeszcze dalszy podstawnik, np. reszte metylowa. Tego ro¬ dzaju dwu-(benzenosulfonylo)-moczniki lub tez N- -benzenosulfonylo-N'-acylomoczniki mozna np. traktowac aminami o wzorze R'—NH2, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, i otrzymane sole ogrzewac korzystnie do temperatury powyzej 100°C.Mozna równiez prowadzic reakcje wymiany moczników, o wzorze R'—NH—CO—NH2, w któ¬ rym R' ma wyzej podane znaczenie lub takich moczników, które przy wolnym atomie azotu maja jeszcze jeden korzystnie dwa podstawniki, z pod¬ stawionymi grupa o wzorze 6, w którym X ma wyzej podane znaczenie, benzenosulfonamidami.Jako tego rodzaju substancje wyjsciowe mozna stosowac np. N-endometylenocykloheksylomocznik lub N - endometylenocyklohekseriylo-mocznik od¬ powiednie moczniki N'-acetylowe, N'-nitrowe, N'- -endometylenocykloheksylo-moczniki, N'-endomety- lenocykloheksenylomoczniki, N',N'-dwufenylomocz- niki (przy czym obie reszty fenylowe moga byc równiez podstawione albo razem polaczone bezpo¬ srednio albo tez przez czlon mostkowy typu (—CH2—, —NH—, —O—, lub —S—), N'-metylo- -N'-fenylomoczniki, N',N'-dwucykloheksylo-mocz- niki, jak równiez podstawione podstawnikiem R' o podanym znaczeniu cykloheksylo-karbamoilo- -imidazole lub cykloheksylokarbamoilotriazole.Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac równiez przez hydrolize odpowiednio podstawionych eterów lub estrów benzenosulfonylo-izomocznika, eterów benzenosulfonyloizotiomocznika, kwasów benzeno- sulfonyloparabanowych lub amidyn kwasów ben- zenosulfonylochlorowcomrówkowych.Hydroliza wymienionych jako substancje wyjs¬ ciowe kwasów benzenosulfonyloparabanowych, ete¬ rów benzenosulfonyloizomocznika lub benzenosul¬ fonyloizotiomocznika, estrów benzenosulfonyloizo¬ mocznika lub amidyn kwasów benzenosulfonylo- chlorowcomrówkowych nastepuje korzystnie w srodowisku zasadowym. Etery i estry izomoczni- kowe mozna równiez hydrolizowac z dobrym skut- 5 * kiem w srodowisku kwasnym.Inne reakcje otrzymania zwiazków o wzorze 1„ w którym X, R i R' maja wyzej podane znacze¬ nie, polega na przylaczeniu wody do odpowiednio podstawionych karbodwuimidów lub na wymianie io w odpowiednio podstawionych benzenosulfonylo- tiomocznikach atomu siarki na atom tlenu lub na uwodarnianiu odpowiednio podstawionych benze¬ nosulfonylomoczników, które zawieraja w czastecz¬ ce wiazania nienasycone, albo na wprowadzaniu. 15 przez acylacje, ewentualnie stopniowa, do benze¬ nosulfonylomoczników o wzorze 4, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, reszty o wzorze 5y w którym X i R maja wyzej podane znaczenie.Zastapienie atomu siarki przez atom tlenu moz- 20 na przeprowadzic w odpowiednio podstawionych, benzenosulfonylotiomocznikach w znany sposób,, np. za pomoca tlenków lub soli metali ciezkich,, lub tez przez zastosowanie srodków utleniajacych, np. nadtlenku wodoru, nadtlenku sodu lub kwasu 25 azotawego.W tiomocznikach wymienia sie atom siarki przez dzialanie fosgenem lub pieciochlorkiem fos¬ foru. Otrzymane jako faza posrednia amidyny lub karbodwuimidy kwasu chloromrówkowego mozna 30 przeprowadzic za pomoca odpowiednich reakcji takich jak zmydianie lub przylaczenie wody w benzenosulfonylomoczniki.Odpowiednio podstawione benzenosulfonylomocz¬ niki, które w czasteczce zawieraja wiazanie nie- 35 nasycone, np. o wzorze 7, w którym X, R i Rx maja wyzej podane znaczenie, mozna przeprowa¬ dzic przez uwodornienie, np. wodorem molekular¬ nym w obecnosci znanego katalizatora uwodor¬ nienia, w benzenosulfonylomoczniki wedlug wy- 40 nalazku.Acylowanie aminoetylo-benzenosulfonylo-mocz- ników mozna prowadzic albo w jednej operacji, np. przez reakcje odpowiednio podstawionych ha¬ logenków kwasu benzoesowego, lub tez w kilku 45 operacjach. Jako przyklad licznych mozliwosci stopniowego acylowania mozna wymienic reakcje wymiany aminoetylo-benzenosulfonylo-moczników" z chlorkiem 2-metoksybenzoilu oraz dodatkowe wprowadzenie atomu chlorowca do pierscienia ben- 50 zenowego grupy benzamidowej.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w którym X, R i R' maja wyzej podane znaczenie, mozna ze wzgledu na warunki reakcji zmieniac w szerokim zakresie i dostosowywac da 55 kazdorazowej sytuacji. Reakcje wymiany mozna np. prowadzic w obecnosci lub bez rozpuszczalni¬ ków, w temperaturze pokojowej lub temperaturze podwyzszonej.Opisanymi wyzej sposobami mozna otrzymac- 60 zadany benzenosulfonylomocznik zaleznie od cha¬ rakteru substancji wyjsciowych z rózna wydajnos¬ cia. W przypadku otrzymywania produktu z niska wydajnoscia nalezy przeprowadzic synteze zada¬ nego produktu na drodze realizacji innego z opi- 65 sanych sposobów.69 677 5 Jako odpowiednie podstawniki o wzorze ogól¬ nym 5, w którym X i R maja wyzej podane zna¬ czenie, stosuje sie grupy o wzorach 8—42.Otrzymane produkty reakcji przeprowadza sie ewentualnie przez traktowanie srodkami alkalicz¬ nymi w odpowiednie sole.Dzialanie zwiazków o wzorze 1, w którym X, R i R' maja wyzej podane znaczenie, obnizajace zawartosc cukru we krwi, ustalono w ten sposób, ze podawano je królikom w dozach 10 mg/kg i ustalono przez dluzszy okres czasu zawartosc cu¬ kru we krwi znana metoda Hagedorna-Jensena lub za pomoca autoanalizatora.Tak np. ustalono, ze 10 mg/kg N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-bromo-benzamido) - etylo] - benzenosulfony- lo} - N' - (2,5 -endometylenocykloheksylo) - mocznika wywoluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawar¬ tosci cukru we- krwi o 35°/o, po 24 godzinach, o 26%, a po 48 godzinach 18%.W ten sam sposób ustalono, ze 10 mg/kg N-{4- - [beta-(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo] - ben¬ zenosulfonylo} - N'-(2,5-endometyleno-cykloheksylo)- -mocznika wywoluje po 3 godzinach obnizenie za¬ wartosci cukru we krwi o 32°/o, po 24 godzinach o 43%, po 48 godzinach o 2j8°/o, a nawet po 72 go¬ dzinach o 14%, podczas gdy znany N-(4-metylo- -benzenosulfonylo)-N'-butylomocznik przy dawko¬ waniu mniejszym niz 25 mg/kg nie wywoluje juz u królików obnizenia poziomu cukru we krwi.Silne dzialanie opisanych benzenosulfonylomocz- ników jest szczególnie wyrazne, gdy zmniejsza sie dawke preparatu. Jesli podaje sie królikom N- -{4-[beta-(2metoksy-5-bromobenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo} - N'- (2,5 -endometylenocykloheksylo)- -mocznik w dawkach 0,1 mg/kg lub N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosul- fonylo}-N'-(2,5-endometyleno-cykloheksylo)-mocznik w dawkach 0,06 mg/kg lub N-{4-[beta-(2-metoksy- -5-metylobenzamido)-etylo] - benzenosulfonylo} - N'- -(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznik w daw¬ kach 0,06 mg/kg, to zawsze jeszcze stwierdza sie wyrazne obnizenie zawartosci cukru we krwi.Opisane benzenosulfonylomoczniki powinny slu¬ zyc przede wszystkim do wytwarzania podawa¬ nych doustnie preparatów o dzialaniu obnizaja¬ cym zawartosc cukru we krwi do leczenia scho¬ rzenia diabetes mellitus i moga byc aplikowane same lub w postaci ich soli lub tez w obecnosci substancji, które prowadza do wy¬ tworzenia soli, np. srodków alkalicznych, takich jak wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany me¬ tali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Jako preparaty lecznicze stosuje sie korzystnie benzenosulfonylomoczniki w postaci tabletek, któ¬ re obok substancji otrzymanej sposobem wedlug wynalazku zawieraja powszechnie stosowane sub¬ stancje pomocnicze i nosniki, takie jak talk, skro¬ bie, cukier mlekowy, tragakant lub stearynian magnezu.Preparat zawierajacy jako substancje biologicz¬ nie czynna opisane benzenosulfonylomoczniki, np. tabletka lub proszek, zawierajacy wymienione do¬ datki lub bez nich, powinien stanowic odpowied¬ nia dawke. Jako odpowiednie dawki nalezy do¬ bierac takie ilosci, które sa dostosowane do sku¬ tecznosci stosowanego benzenosulfonylomocznika oraz do zadanego efektu. Korzystnie dawka na jednostke wagi wynosi kolo 0,5—100 mg, a zwla¬ szcza 2—10 mg, jednak mozna równiez stosowac 5 znacznie wyzsze lub nizsze dawki z tym, ze ewen¬ tualnie przed zastosowaniem moga byc zmniejszo¬ ne lub zwielokrotnione.Przyklad I. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido(-etylo] -benzenosulfonylo}- - N' - (2,5 - endometyleno - cykloheksylo) - mocznika. 4,2 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chloro-benzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 189—191°C dysperguje sie w 100 ml dioksanu i po dodaniu 1,2 g 2,5-endome- tylenocykloheksyloaminy ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 110°C. Po ochlodzeniu krystalizuje powstaly N-{4-[beta-(2-metoksy-5- -chloro-benzamido) - etylo] - benzenosulfonylo} - N'- -(2,5-endometyleno-cykloheksylo)-mocznik, lstóry po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w tem¬ peraturze 187—189°C.W analogiczny sposób z N-{4-{beta-(2-metoksy- -4-chloro-benzamido)-etylo]-ben2enosuIfonylo} - me- tylouretanu o temperaturze topnienia 178—180°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-4-chlo(ro-ben- zamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(2,5-endomety- lenocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnie¬ nia 203—205°C po krystalizacji z metanolu; z N-{4-Ibeta-(2-etoksy-5-chloro-benzamidó)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 203—205°C otrzymuje sie N-{4-[beta- -(2-etoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 158—160°C po krystaliza¬ cji z metanolu; z N - {4 - [beta - (2 -metoksy-5-bromobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 197—199°C otrzymuje sie N-{4- - [beta-(2-metoksy-5-bromobenzamido) - etylo] -ben¬ zenosulfonylo} - N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 171—172°C po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dwumetylo- formamidu; z N - {4 - [beta - (2-metoksy-5-metylobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o tempe¬ raturze topnienia 175—177°C otrzymuje sie N-{4- - [beta-(2-metoksy-5-metylobenzamido)-etylo] - ben¬ zenosulfonylo} - N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)- -mocznik o temperaturze topnienia 191—193°C po krystalizacji z mieszaniny; metanolu i dwumetylo- formamidu. z N-{4-[ibeta-(2,5-dwumetoksy-benzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperaturze topnienia 173—175°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2,5- -dwumetoksy-benzamido)-etylo] -benzenosulfonylo}- - N'- (2,5 - endometylenocykloheksylo) - mocznik o temperaturze topnienia 163—165°C (z metanolu); z N- {4- [beta-(2-metoksybenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonyloj-metylouretanu o temperaturze top¬ nienia 174—176°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-me- toksybenzamido)-etylo] - benzenosulfonylo} - N'-(2,5- -endometylenocykloheksylo)-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 197—198°C po krystalizacji z meta- es nolu; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 z N-{4-[beta- (2-metoksy-5-fluorobenzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-metylouretanu o temperatu¬ rze topnienia 171—173°C otrzymuje sie N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-fluórobenzamido)-etylo] - benzenosul- fonylo} -N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznik 5 o temperaturze topnienia 206—207°C po krystali¬ zacji z mieszaniny metanolu i dwumetyloforma- midu.Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-fluoro^benzamido)-etylo]i - benzenosulfo- 10 nylo} - N'-{2,5^enddmetylenocykloheksylo)-mocznika. <$ g 4-[beta«(2'-metoksy-5-fluoro-benzamido)-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 167—169^0 rozpuszcza sie w 8,5 ml 2n lugu sodo¬ wego i 50 ml acetonu i zadaje kroplami w tempe- 15 raturze 0—5°C 2,5 g 2,5-endometylenocykloheksy- loizocyjanianu. Miesza sie dalej w ciagu 3 godzin, zadaje woda i metanolem, odsacza od czesci nie- rozpuszczonych i zakwasza przesacz rozcienczonym kwasem solnym. Wytracony N-{4-[beta-(2-metok- 2o sy- 5 -fhiOTo-benzamido)-etylo]- benzenosulfonylo} - -N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznik topi sie po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i dwumetyloformamidu w temperaturze 206—207°C.W analogiczny sposób z 4-[beta-(2-n-propoksy- 25 -5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 192—194°C otrzymuje sie N - {4- [beta-(2-n-propoksy-5-chlorobenzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N/-<2,5-endometylenocyklohe- ksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 171— 30 173°C po krystalizacji z metanolu; z 4-[beta-(2-n-propoksy-5-metylobenzamido)-ety- lo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 166—167°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-n-propok- sy-5-metylobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N/- 35 -(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 148—150°C po krystalizacji z me¬ tanolu; z 4 - [beta- (2 -metoksy-5-etylobenzamido)-etylo] - -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 193—195°C otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5- 40 -etylobenzamido)-etylo] - benzenosulfonylo} -N'-f2,5- -endometylenocykloheksylo)-mocznik o temperatu¬ rze topnienia 162—164°C po krystalizacji z meta¬ nolu.Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- 45 -metoksy-5-chlorobenzamido)-etylo] - benzenosulfo¬ nylo} - N'-(2,5-endometyleno-cykloheksylo)-moczni- ka. 2 g N- {4- [beta-(2-metoksy-5-chloro-benzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(2,5-endometyleno- -cykloheksylo)-tiomocznika (wytworzonego z 4-[be- 50 ta-(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo] - benzeno¬ sulfonamidu i oleju 2,5-endometyleno-cykloheksy- lo-gorczycznego przez kilkugodzinne gotowanie i mieszanie w acetonie w obecnosci weglanu potasu; 55 temperatura topnienia po przekrystalizowaniu z rozcienczonego metanolu 158—160°C) rozpuszcza sie w okolo 10 ml 2 n lugu sodowego i 5 ml dioksanu.Po dodaniu okolo 5 ml 35%-go nadtlenku wodoru ogrzewa sie w ciagu okolo 20 minut na lazni wod- 60 nej. Po ochlodzeniu zakwasza sie. Otrzymuje sie krystaliczny osad, który odsacza sie, rozpuszcza w okolo l°/o-wym amoniaku i po przesaczeniu po¬ nownie wytraca przez zakwaszenie. Tak otrzy¬ many surowy N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chloro-ben- 65 8 zamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endomety- leno-cykloheksylo)-mocznik topi sie po przekry¬ stalizowaniu z metanolu w temperaturze 186— 188°C.Przyklad IV. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2- -metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosulfo¬ nylo} -N/-(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznika.. a) 1 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chloro-benzami- do)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(2,5-endometyleno- -cykloheksylo)-tiomocznika (porównaj przyklad IIH rozpuszcza sie w 50 ml metanolu. Po dodaniu 0,5 g tlenku rteci i niewielkiej ilosci weglanu po¬ tasu ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 4 godzin do< temperatury 50—60°C. Przesacza sie, zateza i kry¬ stalizuje z rozcienczonego metanolu. Tak otrzy¬ many eter metylowy N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlo- ro-benzamido)-etylo] -benzenosulfonylo} -N'-(2,5-en- dometyleno-cykloheksylo)-izomocznika topi sie w temperaturze 118—120°C. b) 0,1 g otrzymanego wedlug punktu IVa pro¬ duktu ogrzewa sie w 2 ml dioksanu i 10 ml ste¬ zonego kwasu solnego w ciagu 20 minut na lazni parowej. Otrzymany po wlaniu do wcdy produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z rozcienczonego metanolu. Temperatura topnienia tak otrzymanego N - {4 - [beta-2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]- benzenosulfonylo} - N'- (2,5-endometyleno-cyklohek- sylo)-mocznika wynosi 186—188°C.Taki sam produkt otrzymuje sie przez alkalicz¬ ne zmydlenie wytworzonego wedlug punktu IVa eteru izomocznika przez 1-godzinne ogrzewanie z 2 n lugiem sodowym na lazni parowej.Przyklad V. Wytwarzanie N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-chlorobenzamido)-etylo] -benzenosulfonylo}- -N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznika. a) 0,8 g kwasu endometyleno-cykloheksylo-pa- rabanowego, o temperaturze topnienia 111—113°C po krystalizacji z rozcienczonego metanolu, roz¬ puszcza sie w 30 ml benzenu. Dodaje sie 0,4 g trójmetyloaminy i 1,6 g chlorku kwasu 4-[beta-(2- -metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo] -benzencsulfo- nowego i ogrzewa w ciagu 2,5 godziny pod chlod¬ nica zwrotna do wrzenia. Zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, zadaje otrzymany osad woda- i rozciera. Substancja krystalizuje po pewnym cza¬ sie. Odsacza si$ ja, przemywa woda i przekrysta¬ lizowuje z mieszaniny metanolu z dioksanem. Tak otrzymany kwas l-{4-[beta-(2-metoksy-5-chloro- benzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-3-(2,5-endome— tylenocykloheksylo-parabanowy topi sie w tempe¬ raturze 227—229°C. b) Otrzymany wedlug punktu Va produkt roz¬ puszcza sie w niewielkiej ilosci dioksanu i 2 n lugu sodowego i roztwór ogrzewa w ciagu 45 mi¬ nut na lazni parowej. Pó ochlodzeniu rozciencza sie woda i zakwasza. Otrzymany osad N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosul- fonyló}-N'-(2,5-endometyleno-cykloheksylo)-moczni- - ka topi sie po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i wody w temperaturze 186—188°C. PL PL