PL82583B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius u. Briining, Frankfurt nad Me¬ nem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzenosulfonylomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, korzystnie mety¬ lowa, X znajduje sie w polozeniu 4 lub 5 do grupy karbonamidowej i oznacza atom wodoru, fluoru, 5 chloru lub bromu, korzystnie atom chloru, nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa lub nizsza grupe alk oksyIowa, korzystnie metoksylowa, R1 oznacza grupe endometylenocykloheksylowa, endo- metylenocykloheksenylowa, endoetylenocykloheksy- 10 Iowa, endoetylenocykloheksenylowa.Zwiazki te, ewentualnie w postaci ich soli, maja wlasciwosci silnego i dlugotrwalego dzialania obni¬ zajacego poziom cukru we krwi.Znane sa benzenosulfonylomoczniki o analogicz- 15 nej budowie jak zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku o dzialaniu obnizajacym poziom cukru we krwi, z belgijskiego opisu patentowego nir 654 561, np. N-[4-(beita-benzaimidoetylo)-ibenzeno- 20 sulfonylo]-N -cykloheksylomocznik lub N-[4-(beta- -benzamidoetylo)-benzenosulfonylo]-N'-cyklohe- ksylomocznik. Okazalo sie jednak, ze np. przy po¬ dawaniu zwierzetom doswiadczalnym zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w dawce 10 mg/kg uzyskiwano obnizenie poziomu cukru we 25 krwi po 24 godzinach zas w przypadku stosowania zwiazków o analogicznej budowie (wedlug belgij¬ skiego opisu patentowego nr 654 561) uzyskuje sie takie same obnizenie poziomu cukru przy stosowa¬ niu dawki 50 mg/kg, zatem pieciokrotnie wiekszej. 30 Benzenosulfonylomoczniki o wzorze 1, w którym X, R i R1 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku w reakcji odpo¬ wiednio podstawionych halogenków kwasów acy- loaminoalkilobenzenosulfonylowych z mocznikami podstawionymi podstawnikiem R1 o wyzej podanym znaczeniu, w szczególnosci z ich solami z metalami alkalicznymi, albo przez utlenienie odpowiednio podstawionych benzenosulfenylomoczników lub ben- zenosulfinylomoczników, albo wymiane atomu siar¬ ki lub atomów siarki na atom tlenu lub atomy tlenu, w odpowiednio podstawionych tiobenzamido- alkilobenzenosulfonylomocznikach lub tiobenzami- doalkilobenzenosulfonylotiomocznikach albo przez zmydlenie zwiazków o wzorze 2 lub ich pochodnych z kwasem parabanowym, lub zwiazków o wzorze 3, przy czym we wzorach tych U oznacza kazdorazo¬ wo nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe tioal- kilowa lub atom chlorowca, korzystnie 'atom chlo¬ ru, a X, R i R1 maja wyzej podane znaczenie, po czym produkty reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole przez traktowanie srodkami alkalicz¬ nymi.Wymiane atomów siarki w odpowiednio podsta¬ wionych tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylomoczni- kach lub tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylo-izo- mocznikach na atomy tlenu mozna przeprowadzic np. za pomoca srodków utleniajacych takich jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu lub inne zwiazki nadtlenowe. 82 58382 583 3 < 4 W ten sam sposób zamiast tiobenzamidoalkilo- benzenosulfonylotiomoczników mozna przeksztalcic w odpowiednie benzamidoalkilobenzenosulfonylo- moczniki zwiazki o wzorze 4, w którym U, X, R i R1 maja wyzej podane znaczenie, przez traktowa¬ nie srodkami utleniajacymi w srodowisku kwasnym lub zasadowym z jednoczesnym odsiarczeniem i hydroliza.Warunki przeprowadzenia procesu sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc w znacznym stopniu zmieniane i dostosowuje sie je do kazdorazowych okolicznosci.Tak np. reakcje mozna prowadizic w nieobecnosci lub obecnosci rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej.Zaleznie od rodzaju* substancji wyjsciowych do¬ biera sie tfcn z opisanych procesów, który pozwoli uzyskac zadany benzenosulfonylomocznik z dobra wydajnoscia. ¦¦-----*•- Dzialanie zwiazków o wzorze 1, w którym X, R i R' maija wyzej podane znaczenie, obnizajace zawartosc cukru we krwi, ustalono w ten sposób, ze podawano je królikom w dawkach 10 mg/kg i ustalano przez dluzszy okres czasu zawartosc cukru we krwi znana metoda Hagedorna-Jensena lub za pomoca autoanalizatora.Tak np. ustalono, ze 10 mg/kg N-{4-[beta-(2-me- toksy-5-bronio-benzamido)-etylo]-benzenosulfbny- lo }-N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznika wywoluje po uplywie 3 godzin obnizenie zawartosci cukru we krwi o 35%, po 24 godzinach, o 26%^ a po 48 godzinach 18%.W ten sam sposób ustalono, ze 10 mg/kg N-{-4- -[beta-(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo}-N-(2,5-endometyleno-cykloheksylo)- -mocznika wywoluje po 3 godzinach obnizenie za¬ wartosci cukru we krwi o 32%, po 24 godzinach o 43%, po 48 godzinach o 28%, a nawet po 72 go¬ dzinach o 14%, podczas gdy znany N-(4-metylo- -benzenosulfonoylo)-N'-butylomocznik przy dawko¬ waniu mniejszym niz 25 mg/kg nie wywoluje juz u królików obnizenia poziomu cukru we krwi.Silne dzialanie opisanych benzenosulfonylomocz- ników jest szczególnie wyrazne, gdy zmniejsza sie dawke preparatu. Jesli podaje sie królikom N-{4- -[beta-(2-metoksy-5-bromobenzamido)-etylo]-ben- zenosulfonylo } -N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)- -mocznik w dawkach 0,1 mg/kg lub N-{4-,[beta- -(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-benzeno- sulfonylo}-N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)- -mocznik w dawkach 0,06 mg/kg lub N-{4-[beta- -(2-metoksy-5-metylobenzamido)-etylo]-benzeno- sulfonylo}-N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)- -^mocznik w dawkach 0,06 mg/kg, to zawisize jeszcze stwierdza sie wyrazne obnizenie zawartosci cukru we krwi.Opisane benzenosulfonylomoczniki powinny slu¬ zyc przede wszystkim do wytwarzania podawanych doustnie preparatów o dzialaniu obnizajacym za¬ wartosc cukru we krwi do leczenia schorzenia diabete smellitus i moga byc aplikowane same lub w postaci ich soli lub tez w obecnosci sub¬ stancji, które prowadza do wytworzenia soli, np. srodków alkalicznych, takich jak wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych.Jako preparaty lecznicze stosuje sie korzystnie benzenosulfonylomoczniki w postaci tabletek, które obok substancji otrzymanej sposobem wedlug wy¬ nalazku zawieraja powszechnie stosowane substan¬ cje pomocnicze i nosniki, takie jak talk, skrobie, cukier mlekowy, tragakanit lub stearynian magne¬ zu.Preparat zawierajacy jako substancje biologicz¬ nie czynna opisane benzenosulfonylomoczniki, np. tabletka lub proszek, zawierajacy wymienione do¬ datki lub bez nich, powinien stanowic odpowied¬ nia dawke. Jako odpowiednie dawki nalezy dobie¬ rac takie ilosci, które sa dostosowane do skutecz¬ nosci stosowanego benzenosulfonylomicznika oraz do zadanego efektu. Korzystnie dawka na jednostke wagi wynosi okolo 0,5—100 mg, a zwlaszcza 2—10 mg, jednak mozna równiez stosowac znacznie wyz¬ sze lub nizsze dawki z tym, ze ewentualnie przed zastosowaniem moga byc zmniejszone lub zwielo¬ krotnione.Przyklad I. Wytwarzanie N-{4-beta-(2-meto- ksy-5-chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}- -N'-(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznika. a) 3,1 g N-(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocz¬ nika rozpuszcza sie w 30 ml pirydyny, po czym, po dodaniu 7,4 g chlorku 4-i[beta-(2-metoksy-5-chlo- ro-benzamido)-etylo]-benzenosulfinylu nastepnie niewielkie podwyzszenie temperatury. Klarowny roztwór wlewa sie po uplywie 10 minut do mie¬ szaniny wody z lodem i kwasem solnym, utworzo¬ ny osad odsacza i miesza z 0,5% roztworem amo¬ niaku. Bezpostaciowy osad rozpuszcza sie w gora¬ cym acetonie, z którego, po ochlodzeniu, wykry- stalizowuje N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorobenzami- do)-etylo]-benzenosulfinylo}-N'-(2,5-endometyleno- cykloheksylo)-mocznik o temperaturze topnienia 133—135°C. b) 1 g powyzszego mocznika rozpuszcza sie w 20 ml dwumetyloformamidu i dodaje w podwyzszo¬ nej temperaturze w nadmiarze wodnego roztworu nadmanganianu potasowego. Po odsaczeniu braun¬ sztynu zadaje sie woda i rozcienczonym kwasem solnym, a powstaly osad przekirystalizowuje z me¬ tanolu. Otrzymuje sie N-{4-[beta-(2-metoksy-5- -chlorobenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'- -(2,5-endometylenocykloheksylo)-mocznik o tempe¬ raturze topnienia 187—189°C.Przyklad II. Wytwarzanie N-{4-{beta-(2-me- toksy-5-chloro-benzamido)-etylo]-benzenosulfony- lo}-N'-(2,5-endometyleno-cykloheksylo)-mocznika. 7,1 g N- (2,5-endometyleno-cykloheksylo)-mocznika przeprowadza sie w zawiesine w 100 ml aibsoluitne- go benzenu i po dodaniu 2,4 g 50%-go wodorku sodu miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C. Mieszanine reakcyjna zadaje sie roztworem 9,7 g 4-i[p-(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]- -benzenosulfochlorku w 100 ml absolutnego benze¬ nu i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 80°C.Po oziebieniu do temperatury pokojowej faze ben¬ zenowa wytrzasa sie kilkakrotnie z woda. Polaczone ekstrakty wodne zakwasza sie kwasem solnym.Wytracony w ten sposób produkt reakcji odsacza 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 82 583 6 sie, rozpuszcza w okolo l%i-owym amoniaku i po przesaczeniu wytraca ponownie przez zakwaszenie.Otrzymany w ten sposób surowy N-{4-[|J-(2-meto- ksy-5-cWorobenzamiido)-etylo]^benzenosulfonylo}- -N,-(2,5-endometyleno-cykloheksylo)-mocznik ma temperature topnienia po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu 186—188°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: N-{4-[beta-(2-metoksy-benzamido)-etylo]-benze¬ nosulfonylo}-N'-(2,5-endoetylenocykloheksen-(3)- -ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 184—186°C z metanolu, N-{4-i[beta-(2-metoksy-benzamido)-etylo]-benzeno- sulfonylo}-N,-(2,5-endoetylenocykloheksylo)-mpcznik o temperaturze topnienia 183—185°C, z metanolu, N-{4n[beta-(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endometylenocyklo- heksen-(3)-ylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 174—176°C, z metanolu/dwumetyloformamidu, N-{4-i[beta-(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endoetylenocyklohek- sen-(3)-ylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 164°C, z metanolu, N-{4-,{bete-(2-metoksy-5-chloro-benzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endoetylenocyklohek- sylo)-mocznik o temperaturze topnienia 148—150°C, z metanolu.N-{4-[beta-(2-metoksy-5-metylo-benzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endometyleno-cyklo- heksen-(3)-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 180—182°C, z metanolu, N-{4-/[beta-(2-metoksy-5-metylo-benzamido)-ety- lo ]-benzenosulfonylo }-N'- (2,5 -endoetylenocyklohek- isen-(3)-ylo-)-mooznik, o temperaturze topnienia 187—189°C, z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-metylo-benzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endoetylenocyklohek- sylo)-mocznik o temperaturze topnienia 194—196°C, -metanolu/dwamietyloforimainildu, N-{4-![beta-<2-metoksy-5-bromo-benzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endometylenocyklo- heksen-(3)-ylo)-mocznik, ó temperaturze topnienia 172—174°C, z metanolu, N-{4-i[beta-(2-metóksy-5-bromo-benzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endoetylenocyklohek- sylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 181—183°C, z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-fluoro-benzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endometyleno-cyklo- heksen-(3)-ylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 197—198°C, z metanolu/dwumetyloformamidu, N-{4-;[beta-(2-metoksy-5-fluoro-benzamido)-ety- lo]-benzen osulfonylo}-N'-(2,5-endoetylenocyklo- heksen-(3)-ylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 190—192°C, z metanolu, N-{4-[beta-(2-metoksy-5-eylo-benzamido)-ety- lo]-benzenosulfonylo}-N/-<2,5-endometylenocyklo- heksen-(3)-ylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 158—160°C, z metanolu, N-{4-[beta-(2-etoksy-5-chloro-benzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo}-N/-<2,5-endometyleno-cyklohek- sen-(3)-ylo)-imocznik, o temperaitfurze topnienia 171—173°C, z metanolu, N-{4-[beta-{2,5-dwumetoksy-benzamido)-etylo]- -benzenosulfonylo }-N'-(2,5-endometylenocyklohek- sylo)-mocznik, o temperaturze topnienia 163—165°C, z metanolu.Przyklad III. Wytwarzanie N-{4-{beta-(2-me- toksy-5K:hloroibenzaimido)-e1ylo]-b©nzenosiulfony- lo } -N'- (2,5 -endometylenocykloheksylo)-mocznika. 3 g N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlorotiobenzamido)- -etylo]-benzenosulfonylo}-N/-(2,5-endometyleriocy- kloheksylo)-mocznika rozpuszcza sie w 100 ml me¬ tanolu i zadaje nadmiarem jodku metylu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna w temperaturze wrzenia i na¬ stepnie odparowuje rozpuszczalnik i jodek me¬ tylu pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy N-{4- -[beta-(2-metaksy-5-chloro-S-metyloizotiobenzami- do)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-endometyleno- cykloheksylo)-mocznik rozpuszcza sie w. niewiel¬ kiej ilosci dioksanu i po dodaniu niewielkiej ilosci 2n roztworu wodorotlenku sodowego, ogrzewa sie w ciagu godziny na lazni parowej. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie do ochlodzenia i zadaje woda i kwasem octowym. Tak wytracony produkt roz¬ puszcza sie w okolo 1%-wym amoniaku i przez zakwaszenie ponownie wytraca.Otrzymany surowy N-{4-[beta-(2-metoksy-5-chlo- robenzamido)-etylo]-benzenosulfonylo}-N'-(2,5-en- dometylenocykloheksylo)-mocznik topi sie, po prze¬ krystalizowaniu z metanolu, w temperaturze 186— —188°C. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania benzenosulfonylomoczników o wzorze 1, w którym R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, korzystnie metylowa, X znajduje sie w polo¬ zeniu 4 lub 5 do grupy karbonamidowej, i ozna¬ cza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, ko¬ rzystnie atom chloru, nizsza grupe alkilowa, ko¬ rzystnie metylowa lub aizsza grupe alkoksylowa, korzystnie metoksylowa, R1 oznacza grupe endo- metylenocykloheksylowa, endometylenocyklohekse- nyiowa, endoetylenoicykloheksylowa, endoetylenocy^ klpheksenylowa, znamienny tym, ze odpowiednio podstawione halogenki kwasów acyloaminoalkilo- benzenosulfonylowych poddaje sie reakcji z mocz¬ nikami podstawionymi podstawnikiem R1 o wyzej podanym znaczeniu, w szczególnosci z ich solami z metalami alkalicznymi, albo utlenia sie odpo¬ wiednio podstawione benzensofulfenylomoczniki lub benzenosulfinylomoczniki, albo w odpowiednio pod¬ stawionych tiobenzamidoalkilobenzenosulfonylo- mocznikach lub tiobenzeamidoalkilobenzenosulfony- lotiomocznikach wymienia sie atom siarki lub atomy siarki na atom tlenu lub atomy tlenu, albo poddaje sie zmydlaniu zwiazki o wzorze 2 lub ich pochodne z kwasem parabanowym, lub zwiazki o wzorze 3, przy czym we wzorach tych U oznacza kazdorazowo nizsza grupe alkoksylowa, nizsza gru¬ pe tioalkilowa lub atom chlorowca, korzystnie atom chlorku, a X, R i R1 maja wyzej podane znacze¬ nie, po czym produkty reakcji ewentualnie, prze¬ prowadza sie w sole przez traktowanie srodkami alkalicznymi. 10 15 20 25, 30 35 40 45 50 55 6082 583 X 5 I S CO—NH—CHf-CHj- (' ^—SOa-NH—CO—NH—R' OR WZÓR 1 u f U*. CHj-CHj- ' ^—SOj—NH—CO—NH—R' OR WZÓR 2 // ^_C=N_CH_CH_ WZÓR 3 1^ u <^ y—C=H—CH—CHa—<^ V-S02—NH—CS—NH—F OR WZÓR 4 Druk WZKart. Zam. C-5086. Cena 10 zl PL