Uprawniony z patentu: Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius und Bruning, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych benzenosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest.sposób wytwarza¬ nia nowych benzenosulfonylomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza, chlorowiec, ko¬ rzystnie atom chloru lub grupe metylowa. Zwiaz¬ ki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku ja¬ ko takie lub pod postacia soli posiadaja wlasno¬ sci obnizania cukru we krwi i odznaczaja sie sil¬ nym i dlugotrwalym obnizaniem poziomu cukru we krwi.Znane sa z belgijskiego opisu patentowego nr 654561 acyloaminoalkilobenzenosulfonylomoczniki posiadajace wlasciwosci obnizania poziomu cukru we krwi o analogicznej budowie jak zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku.Jednak zwiazki scharakteryzowane w opisie pa¬ tentowym belgijskim wykazuja slabsze dzialanie w porównaniu ze • zwiazkami otrzymanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku.Tak na przyklad opisany w patencie belgijskim N/-[4-//?-benzamidoetylo/ - benzenosulfonylo]-N'/4- -metylocykloheksylo/ mocznik powoduje w daw¬ kach 50 mg/kg u królika obnizenie poziomu cu¬ kru we krwi wynoszace 21°/o po 24 godzinach. Po¬ dajac ten sam sulfonylomocznik w dawce 10 mg/ /kg uzyskuje sie obnizenie poziomu cukru wyno¬ szace 40°/o po 6 godzinach. Po uplywie 24 godzin wartosc ta spada do zera.Natomiast nowe benzenosulfonylomoczniki otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku przy dawko¬ waniu tylko 10 mg/kg wagi królika, powoduja po 10 15 30 uplywie 24 godzin obnizenie poziomu cukru we krwi takiego rzedu, jaki uzyskuje sie przy zasto¬ sowaniu znanych zwiazków w dawkach 50 mg/kg, zatem zwiazki wedlug wynalazku odznaczaja sie znacznie silniejszym i bardziej dlugotrwalym dzialaniem obnizajacym zawartosc cukru we krwi.Sposobem wedlug wynalazku nowe benzenosul¬ fonylomoczniki o wzorze ogólnym 1, w którym X ma wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie w re¬ akcji podstawionych w polozeniu para grupa o wzorze 2, w której X ma wyzej podane znacze¬ nie benzenosulfonyloizocyjanianów, estrów, benze- nosulfonylowych kwasu karbaminowego, estrów benzenosulfonylowych kwasu tiolokarbaminowego, benzenosulfonylomoczników, benzenosulfonylose- mikarbazydów lub benzenosulfonylosemikarbazo- nów z cykloheksen-2-yloamina lub jej solami, lub w reakcji sulfonamidów o wzorze ogólnym 3 w którym X ma wyzej podane znaczenie lub ich soli z podstawionymi grupa cykloheksen-2-ylowa izo¬ cyjanianami, estrami kwasu karbaminowego, estrami kwasu tiolokarbaminowego, halogenkami kwasu karbaminowego lub mocznikami, lub w re¬ akcji hydrolizy odpowiednio podstawionych ete¬ rów benzenosulfonyloizomocznika, estrów benzeno- sulfonyloizomocznika, eterów benzenosulfonyloizo- tiomocznika, kwasów benzenosulfonyloparabano- wych lub amidyn kwasów benzenosulfonylofenylo- halogenomrówkowych; lub w reakcji przylaczania wody do odpowiednio podstawionych karbodwu- 8015180151 imidów; lub w reakcji wymiany odpowiednio pod- s.awionych benzenosulfonylotiomocznikach atomu siarki na atom tlenu; lub w reakcji utleniania odpowiednich benzenosulfinylomoczników lub ben¬ zenosulfonylomoczników, lub przez wprowadzenie do benzenosulfonylomoczników o wzorze 4 przez acetylowanie ewentualnie stopniowe reszty p wzo¬ rze 5 w którym X ma wyzej podane znaczenie lub w reakcji odpowiednio podstawionych halo¬ genków benzenosulfonylowych z cykloheksen-2- -ylomocznikiem lub jego solami metali alkalicz¬ nych lub w reakcji wymiany w odpowiednio pod¬ stawionych tioamidoalkilobenzenosulfonylomoczni- kach atomu siarki na atom tlenu; lub w reakcji zmydlania zwiazków o wzorze 6, lub ich pochod¬ nych z kwasem parabanowym lub zwiazków o wzorze 7, przy czym U oznacza we wzorach 6 i 7 kazdorazowo nizsza grupe alkoksylowa lub tioalkilowa lub chlorowiec, korzystnie chlor, po czym produkty reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sole dzialaniem srodków alkalicznych.Stosowane estry kwasu benzenosulfonylokarba- minowego ewentualnie estry kwasu benzenosulfo- nylotiolkarbaminowego moga posiadac w skladni¬ ku alkoholowym grupe alkilowa, lub grupe arylo- wa, lub tez reszte heterocykliczna. Poniewaz grupa ta ulega odszczepieniu podczas reakcji, jej budowa chemiczna nie ma wplywu na charakter produktu koncowego a zatem moze byc zmieniona w szero¬ kim zakresie. To samo dotyczy podstawionych gru¬ pa cykloheksen-2-ylowa estrów kwasu karbamino- wego ewentualnie odpowiednich estrów kwasu tio- karbaminowego. Jako halogenki, kwasu karbami- nowego stosuje sie glównie chlorki.Benzenosulfonylomoczniki stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe mo¬ ga byc w tej czesci czasteczki mocznika, która nie jest zwiazana z grupa sulfonyIowa niepodsta- wione lub podstawione jednym lub korzystnie dwoma podstawnikami. Poniewaz podstawniki te zostaja odszczepione podczas reakcji z aminami, mozna ich charakter chemiczny zmieniac w sze¬ rokich granicach. Obok benzenosulfonylomoczników podstawionych alkilem, arylem, acylem lub pod¬ stawnikiem heterocyklicznym mozna stosowac rów¬ niez benzenosulfonylokarbamoiloimidazole i zwiaz¬ ki podobne lub bis-(benzenosulfonylo)-moczniki, które przy jednym z atomów zawierac moga dal¬ szy podstawnik np. metyl.Mozna przykladowo tego rodzaju bis-(benzeno- sulfonylo)-moczniki lub tez N-benzenosulfonylo-N'- -acylomoczniki potraktowac cykloheksen-2-yloami- na i otrzymane sole ogrzewac do podwyzszonych temperatur, szczególnie do temperatur powyzej 100°C. Poza tym mozliwe jest stosowanie jako sub- stratów cykloheksen-2-ylomoczników lub takich cykloheksen-2-ylomoczników, które przy wolnym atomie azotu posiadaja dodatkowo jeden lub ko¬ rzystnie dwa podstawniki i poddanie ich reakcji z benzenosulfonamidami podstawionymi w pozycji para grupa o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie. Jako takie substancje wyjsciowe stosuje sie na przyklad N-cykloheksen-2-ylomocz- nik, odpowiednie N'-acetylo-, N'-nitro-, N'-cyklo- heksen-2-ylo-, N', N'-dwufenylo- (przy czym obie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 reszty fenylowe moga byc polaczone ze soba bez¬ posrednio lub poprzez czlon mostkowy taki jak -CH2-, -NH-, -O- lub -S- razem polaczone), N'- -metylo-N'-fenylo-, N', N'-dwucykloheksylomocz- niki, jak równiez cykloheksen-2-ylokarbamoiloimi- dazolopirazole lub triazole.Hydroliza wymienionych jako materialy wyjscio¬ we kwasów benzeriosulfonyloparabanowych, ete¬ rów benzenosulfonyloizomocznikowych, eterów ben- zenosulfonyloizotiomocznikowych, estrów benzeno- sulfonyloizomocznikowych lub amidyn kwasów ben- zenosulfonylohalogenomrówkowych przebiega ko¬ rzystnie w srodowisku alkalicznym. Etery izomocz- nika i estry izomocznika mozna z dobrym wyni¬ kiem hydrolizowac w srodowisku kwasnym.Zastapienie atomu siarki przez atom tlenu w od¬ powiednio podstawionych benzenosulfonylotiomocz¬ nikach mozna wykonac znanym sposobem np. za pomoca tlenków lub soli metali ciezkich lub tez przez zastosowanie srodków utleniajacych takich jak nadtlenek wodoru, nadtlenek sodu, kwas azo¬ tawy lub nadmanganiany. Z tiomoczników mozna równiez usuwac atom siarki przez potraktowanie fosgenem lub pieciochlorkiem fosforu. Otrzymane jako produkty posrednie amidyny kwasu chloro- mrówkowego ewentualnie karbodwuimidy kwasu chloromrówkowego mozna przez zastosowanie od¬ powiednich srodków na przyklad zmydlenia lub przylaczenia wody przeprowadzic w benzenosulfo¬ nylomoczniki.Acylowanie aminoetylobenzenosulfonylomocz- ników moze odbywac sie jednostopniowo np. przez reakcje odpowiednio podstawionych halogenków kwasu benzoesowego, lub kilkustopniowo. Przykla¬ dem wielu mozliwosci acylowania stopniowego mo¬ ze byc reakcja aminoetylobenzenosulfonylomoczni- ków z chlorkiem 2-metoksybenzoilowym i nastep¬ nie wprowadzenie atomu chlorowca do pierscienia benzenowego grupy benzamidowej.Sposób przeprowadzania syntez sposobem wedlug wynalazku mozna odpowiednio zmieniac pod wzgle¬ dem warunków reakcji dobierajac je odpowiednio za kazdym razem. Mozna na przyklad prowadzic reakcje w obecnosci lub nieobecnosci rozpuszczal¬ ników, w temperaturze pokojowej lub w tempe¬ raturze podwyzszonej.Zaleznie od charakteru substancji wyjsciowych ten lub inny sposród opisanych sposobów nie be¬ dzie korzystny ze wzgledu na przyklad na uzy¬ skiwanie zbyt niskiej wydajnosci. W takich sto¬ sunkowo rzadko wystepujacych wypadkach facho¬ wcowi nie sprawia trudnosci zsyntetyzowania za¬ danego produktu innym z opisanych sposobów po¬ stepowania.Efekt obnizania poziomu cukru we krwi opisa¬ nych benzenosulfonylomoczników mozna stwierdzic w ten sposób, ze zwiazki te w postaci soli sodowej w dawkach wielkosci 10 mg/kg dodaje sie w ciagu dluzszego okresu czasu do karmy normalnie odzy¬ wianych królików i oznacza sie poziom cukru we krwi znana metoda Hagedorna-Jensena lub anali¬ zatorem automatycznym.W ten sposób stwierdzono, ze na przyklad N-[4- - (/?<2 - metoksy-5-chlorobenzamido-etylo)-benze- nosulfonylo(-N'-cykloheksen-2-ylo)-mocznik (I) po-86151 6 woduje obnizenie poziomu cukru we krwi. Wyniki badan podano w tablicy 1. Dla przykladu poda¬ no w tablicy 1 uzyskane obnizenie poziomu cukru we krwi przy zastosowaniu znanego N-[4-(/?<-2- -metoksy-5-chloro-benzamido-etylo) - benzenosul - fonylo]-N'-cykloheksylomocznika (II). Obnizenie po¬ ziomu cukru we krwi królika podano w % po zaaplikowaniu 10 mg/kg p.o. po okreslonym czasie godz.Tablica 1 Obnizenie poziomu cukru we krwi u królika wy¬ razono w procentach po podaniu 10 mg/p.o. po okreslonym czasie (w godzinach) kazdorazowo w odniesieniu do zawartosci cukru przed podaniem zwiazku I lub II 1 I 32 :i 3 25 19 6 24 24 27 23 48 36 28 72 36 13 96 25 0 120 h 0 Opisane benzenosulfonylomoczniki korzystnie"slu- ^ za do wytwarzania preparatów nadajacych sie do podawania doustnego obnizajacych poziom cukru we krwi do leczenia cukrzycy i moga byc stoso¬ wane jako takie lub w postaci soli, ewentualnie w obecnosci substancji, powodujacych powstawa¬ nie soli. W celu wytworzenia soli stosuje sie na przyklad srodki alkaliczne takie jak wodorotlenki metali alkalicznych lub wodorotlenki wapniowców, weglany lub kwasne weglany wapniowców.Jako preparaty lecznicze stosuje sie korzystnie tabletki, które obok produktów otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynalazku zawieraja srodki pomoc¬ nicze i nosniki takie jak talk, skrobia, cukier mle¬ kowy, tragakant lub stearynian magnezu. Preparat, zawierajacy otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku benzenosulfonylomoczniki jako srodek biolo¬ gicznie czynny, np. tabletka lub proszek z dodat¬ kiem wypelniacza lub bez stosuje sie w odpowied¬ niej dawce, przy czym jako dawke wybiera sie taka ilosc, która wykazuje skutecznosc uzytego benzenosulfonylomocznika i daje pozadany efekt.Dozowanie wynosi odpowiednio na jednostke wagi okolo 0,5 do 100 mg, korzystnie 2 do 10 mg jed¬ nakze mozna uzywac jednostki dawkowania lezace znacznie powyzej lub ponizej podanych granic, które ewentualnie przed uzyciem mozna zwielo¬ krotnic lub zmniejszyc. Ponizsze przyklady obja¬ sniaja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie N-[4-(/?-<2-meto- ksy-5-metylobenzamido-etylo)-benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika, 7 g N-[4-(/?-<2- -metoksy-5-metylo-benzamido)-etylo/-benzenosulfo- nyloj-metylouretanu (o temperaturze topnienia 175—177°C) zdyspergowano w 200 ml ksylenu i w temperaturze 80°C zadano 1,9 g 2-cykloheksenylo- aminy. Po uplywie krótkiego czasu, temperature lazni olejowej podwyzszono do 150°C i utrzymy¬ wano \v tej temperaturze w ciagu 30 minut.Mieszanina reakcyjna przechodzi przy tym do roztworu a metanol oddestylowuje. Przy chlodze¬ niu wytraca sie utworzony N-[4-(/?-<2-metoksy-5- -mety!obenzamido-etylo) - benzenosulfonylo] - N' - -(-cykloheksen-2-ylo)-mocznik w postaci kryszta¬ lów, który po przekrystalizowaniu w mieszaninie metanol/dwumetyloformamid topi sie w tempera- 5 turze 194—196°C.Przyklad II. Wytwarzanie N-[4-(/?-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido-etylo)-benzenosulfonylo] - -N'-(-cykloheksen-2-ylo)-mocznika. 2,45 g N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido- 10 -etylo)-benzenosulfonylo]-fenylouretanu (otrzyma¬ nego z 4-) -[/?-<(2-metoksy-5-chlorobenzamido)- -etylo]-benzenosulfamidu i estru fenylqwego kwa¬ su chloromrówkowego (gotowano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin z 0,5 g 2-cyklohekseny- 15 loaminy w CO ml dioksanu). Po rozcienczeniu woda i zakwaszeniu rozcienczonym kwasem solnym otrzymano osad, który zadano 0,5°/o-wym amonia¬ kiem. Wodny alkaliczny roztwór zakwaszono i otrzymany osad przekrystalizowano z metanolu. 20 Otrzymano N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzami- do-etylo)-benzenosulfonylo]-N' - ( - cykloheksen-2- -ylo)-mocznik o punkcie topnienia 169—17Ó°C.Przyklad III. Wytwarzanie N-[4(/?-<2-meto- ksy - 5 - chlorobenzamidoetylo)-benzenosulfonylo]- 25 -N'-(-cykloheksen-2-ylo)-mocznika. 4,26 g N-£4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido- -etylo)-benzenosulfonylo]-metylouretanu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu W godz. z 1,6 g octanu cykloheksen-2-ylo-aminy w 100 ml diok- 30 sanu. Po zadaniu woda i przekrystalizowaniu wy¬ padajacego produktu z metanolu otrzymuje sie z bardzo dobra wydajnoscia N-[4-(/?<2-metoksy-5- -ch!orobenzamido - etylo) - benzenosulfonylo] - N'- -(-cykloheksen-2-ylo)-mocznik o punkcie topnienia 35 169—170°C.W podobny sposób otrzymuje sie N-[4-(/?<2-me- toksy-5-bromobenzamido-etylo) - benzenosulfony - lo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznik o punkcie top¬ nienia 175—177°C (z metanolu). 40 Przyklad IV. Wytwarzanie N-[4-(^-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika.Mieszanine, zlozona z 10,3 g N-[4-(/?-<2-meto- ksy - 5 - chlorobenzamido-etylobenzenosulfonylo] - 45 -mocznika (o temperaturze topnienia 171—173°C), 300 ml toluenu, 30 ml eteru glikolomonometylo- wego, 1,65 g kwasu octowego lodowatego i 2,8 g . cykloheksen-2-yloaminy ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Nastepnie zatezano pod 50 obnizonym cisnieniem i pozostalosc potraktowano alkoholem. Otrzymany jako produkt surowy N-[4- -(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamidoetylo) - benze¬ nosulfonylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznik odsa¬ czono i przekrystalizowano z metanolu. Punkt top¬ nienia wynosi 167—169°C.Przyklad V. Wytwarzanie N-[4-(/?-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika.Mieszanine zlozona z 4,9 g N-[4-(/?-<2-metoksy- 60 -5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]-N'- -fenylo-mocznika (o temperaturze topnienia 193— 195°C), 100 ml dioksanu i 1 g cykloheksen-2-yloa- miny ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny. Zatezono nastepnie klarow- 65 ny roztwór pod zmniejszonym cisnieniem i zalano80151 8 otrzymana pozostalosc okolo 0,5%-wym amonia¬ kiem. Po wyklarowaniu roztworu przez filtrowanie zakwaszono go. Po odsaczeniu otrzymano osad N-[4-(^-<2 - metoksy-5-chlorobenzamido - etylo) - -benzenosulfonylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo) - moczni¬ ka, który wysuszono. Po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu otrzymano produkt o punkcie topnienia 169—170°C. ' Przyklad VI. Wytwarzanie N-,[4-(/?-<2-meto- . ksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]- -N/-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. 2,3 g N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido- -etylo)-benzenosulfonylo]-N'-acetylomocznika (punkt topnienia 208°C z rozkladem) i 0,5 g cykloheksen- -2-yloaminy dobrze zmieszano. Po ogrzaniu utwo¬ rzyla sie sól cykloheksyloaminowa N-'[4-(/?-<2-me- toksy-5 - chloroibenzamido-etylo) - benzenosulfony¬ lo]-N'-acetylomocznika. Ogrzewano sól w ciagu 45 minut w kolbie Erlenmayera w lazni olejowej do; temperatury 150°C. Po uplywie kilku minut sól stopila sie, tworzac klarowny stop. Po ostudzeniu, traktowano ten produkt reakcji 0,5%-wym wod¬ nym amoniakiem przy ogrzewaniu w lazni paro¬ wej, przesaczono i przesacz zakwaszono.Osad krystaliczny po odsaczeniu ponownie roz¬ puszczono w 0,5%-wym amoniaku. Przez zakwa¬ szenie przesaczu otrzymano krystaliczny osad N-[4- -(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido -etylo)-benze- nosulfonylo]-N/-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika, któ¬ ry odsaczono i wysuszono. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymana substancja topi sie w tem¬ peraturze 167—169°C.Przyklad VII. Wytwarzanie N-[4-(/?-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. 6,5 g soli sodowej 4-[/?-<2-metoksy-5-chloroben- zamido-etylo)-benzenosulfonamidu gotowano w 60 ml toluenu w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna z 3,9 g chlorku kwasu dwufenylokarba- minowego. Powstaly surowy N-[4-(/?-<2-metoksy- -5-chlorobenzamido -etylo)-benzenosulfonylo]-N'-, N'-dwufenylomocznik, odsaczono, poddano dysper¬ sji w dioksenie i po dodaniu 1 g kwasu octowego i 1,8 g cykloheksen-2-yloaminy gotowano w ciagu U godz. pod chlodnica zwrotna. Po zakwaszeniu rozcienczonym kwasem solnym osad odsaczono i zadano 0,5%-wym amoniakiem. Wodny alkalicz¬ ny roztwór zakwaszono i krysztaly przekrystali- zowano ponownie z metanolu.Otrzymano N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzami- do-etylo) - benzenosulfonylo]-N'-(cykloheksen - 2 - -ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 167— 169°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie N-[4-i(/?-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. 0,95 g N,N'-bis-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenza- mido/-etylo)-benzenosulfonylo]-mocznika (o tempe¬ raturze topnienia 183—185°C) dysperguje sie w 30 ml dioksanu. Dodaje sie 0,125 g cykloheksen-2- -yloaminy i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po zatezeniu otrzy¬ manego klarownego roztworu pozostalosc zadaje sie 0,5%-wym wodnym amoniakiem, odsacza sie od powstalego [4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido- -etylo)-benzenosulfamidu i zakwasza. Otrzymuje sie krystaliczny osad N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlo- robenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]-N'-(cyklo- heksen-2-ylo)-mocznika, który sie odsacza, suszy 5 i krystalizuje ponownie w metanolu. Temperatura topnienia 166—169°C.Przyklad IX. Wytworzenie N-[4-(/?-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido/ -etylo) - benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. io 4,95 g 4-[4-(/?T<2-metoksy-5-chlorobenzamido- -etylo)-benzenosulfonylo]-l,l-pentemetylenosemikar- bazydu (o temperaturze topnienia 165—167°C), 50 ml dioksanu i 1 g cykloheksen-2-yloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 45 minut. Otrzymany roztwór zateza sie pod obni¬ zonym cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza w oko¬ lo 0,5%-wym wodnym amoniaku, saczy sie i prze¬ sacz zakwasza. Otrzymuje sie krystaliczny osad N-[4-(/?-<2-metoksy - 5 - chlorobenzamido-etylo) - 20 -benzenosulfonylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika, który sie odsacza i suszy. Po ponownym wykry¬ stalizowaniu z metanolu otrzymana substancja topi sie w temperaturze 167-—169°C.Przyklad X. Wytworzenie N-[4-(/?-<2-meto- 25 ksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika.Mieszanine zlozona z 1,8 g 4-[4-(/?-<2-metoksy- -5-chlorobenzamido-etylo)-benzenosulfonylo] - cy - klooktanonosemikarbazonu, 50 ml dioksanu i 0,33 g 30 cykloheksen-2-yloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Klarowny roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymana pozostalosc zadaje sie oko¬ lo 0,5%-wym wodnym roztworem amoniaku. Po 35 przesaczeniu zakwasza sie przesacz. Otrzymuje sie krystaliczny osad N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chloroben- zamido-etylo)-benzenosulfonylo]-N'-(cykloheksen- -2-ylo)-mocznika, który sie odsacza, suszy i kry¬ stalizuje ponownie z metanolu. 40 Punkt topnienia substancji wynosi 167—169°C.Przyklad XI. Wytworzenie N^[4-(/?-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. 7,5 g [4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido-ety- 45 lo)-benzenosulfonamidu i 5,6 g zmielonego potasu dysperguje sie w 150 ml acetonu i ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu trzech godzin. Dodaje sie nastepnie 2,6 g cykloheksen-2-yloizocyjanianu (wytworzonego przez rozklad termiczny N-) cyklo- 50 heksen-2-ylo (-N', N'-dwufenylomocznika, o tempe¬ raturze wrzenia 12—54°) i ogrzewa dalej w ciagu 5 godzin. Utworzony osad odsacza sie, dysperguje w wodzie i zakwasza rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Otrzymuje sie po odsaczeniu N-[4-(/?-<2-me- 55 toksy-5-chlorobenzamido - etylo) - benzenosulfony-. lo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznik, który po po¬ nownym wykrystalizowaniu z metanolu topi sio w temperaturze 169—170°C.Przyklad XII. Wytworzenie N-[4-(/?-<2-meto- 60 ksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzenosulfonylo]- -N/-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika.Mieszanine zlozona z 3,9 g soli sodowej N[4-(/?~ -<2-metoksy-5-chlorobenzamido-etylo) - benzeno- sulfonamidu i 4,4 g estru fenylowego kwasu N-(cy- 65 kloheksen-2-ylo)-karbaminowego (wytworzonego80151 10 z estru fenylowego kwasu chloromrówkowego i cy- kloheksen-2-yloaminy, o temperaturze topnienia 114—116°C) rozpuszcza sie w 100 ml dwumetylo- formamidu. Ogrzewa sie w temperaturze 110°C w ciagu 45 minut, pozwala ostygnac i przelewa do okolo 0,5%-wego wodnego amoniaku. Odsacza sie od czesci nierozpuszczalnej i przesacz zakwa¬ sza. Wytracony krystaliczny osad N-[4-(/?-<2-me- toksy - 5 - chlorobenzamido-etylo)-benzenosulfony- lo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika odsacza sie, przemywa i suszy.Po wykrystalizowaniu ponownym z metanolu substancja topi sie w temperaturze 167—169°C.Przyklad XIII. Wytworzenie N-[4-/^-<2-me- toksy-5-chlorobenzamido -etylo/-benzenosulfony- lo]-N'-/cykloheksen-2-ylo/-mocznika.Mieszanine 3,9 g soli sodowej [4-//?-<2-metoksy- -5-chlorobenzamido -etylo/-benzenosulfomidu] i 4,26 g cykloheksen-2-ylomocznika (o temperaturze topnienia 191—193°C) dobrze miesza sie w moz¬ dzierzu i ogrzewa w kolbie Erlenmayera w ciagu 10 minut na lazni olejowej, ogrzanej wstepnie do temperatury 200°C. Po ostygnieciu stop ogrzewa sie na lazni parowej z 0,5%-wym amoniakiem.Saczy sie i przesacz zakwasza. Wytracony osad odsacza sie i ponownie rozupszcza w 0,5% amo¬ niaku.Po powtórnym zakwaszeniu przesaczu odsacza sie otrzymany osad, suszy i krystalizuje ponownie z metanolu. Otrzymany N-[4-//?-<2-metoksy-5- -chlorobenzamido -etylo/-benzenosulfonylo]-N'- -(cykloheksen-2-ylo)-mocznik topi sie w tempera¬ turze 165—167°C.Przyklad XIV. Wytworzenie N-[4-(/?-<2-me- toksy-5-chlorobenzamido -etylo)-benzenosulfony- lo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika.Mieszanine zlozona z 3,9 g soli sodowej [4-(/?- -<2-metoksy-5-chlorobenzamido -etylo)-benzeno- sulfamidu i 3—7 g N-acetylo-N'-(cykloheksen-2- -ylo)-mocznika (punkt topnienia 102—104°C. Wy¬ tworzonego z cykloheksen-2-ylomocznika i bez¬ wodnika kwasu octowego ogrzewa sie w tempera¬ turze 11'0°C w ciagu 2 godzin w 100 ml dwume- tyloformamidu. Otrzymany roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do 2/3 objetosci i na¬ stepnie zadaje woda i kwasem solnym. Odsacza sie i traktuje 0,5%-wym wodnym amoniakiem. Po przesaczeniu przesacz zakwasza sie i odsacza otrzy¬ many osad, plucze i suszy. Po ponownym wykry¬ stalizowaniu z metanolu otrzymuje sie N-[4-(/?- -<2-metoksy-5-chlorobenzamido-etylo)-benzeno- sulfonylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznik o tem¬ peraturze topnienia 168-170°C.Przyklad XV. Wytworzenie N-[4-(/?.-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido-etylo)-benzenosulfonylo]- -N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika.Mieszanine zlozona z 3,9 g soli sodowej [4-(/?- -<2-metoksy-5-chlorobenzamido-etylo)-benzeno- sulfonamidu, 5,9 g N,N-dwufenylo-N'-(cykloheksen- -2-ylo)-mocznika (o temperaturze topnienia 132— 134°C, wytworzonego z chlorku kwasu dwufenylo- karbaminowegio i cyklioheksenyloamiiny) i 100 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w temperaturze 110°C w ciagu 45 minut, (po uplywie kilku minut pojawia sie klarowny roztwór). Zostawia sie do ostygniecia, przelewa sie do wody i zadaje 0,5%- -wym amoniakiem. Po odsaczeniu zakwasza sie przesacz. Otrzymany osad odsacza sie i ponownie wprowadza sie do 0,5%-wego amoniaku. Po od- 5 saczeniu i zakwaszeniu przesaczu otrzymuje sie krystaliczny osad N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chloro- benzamido-etylo)-benzenosulfonylo]-N'-(cyklohek- sen-2-ylo)-mocznika, który po wysuszeniu i po¬ nownym wykrystalizowaniu z metanolu topi sie 10 w temperaturze 169—170°C.Przyklad XVI. Wytworzenie N-[4-(^-<2-me- toksy-5-chlorobenzamido -etylo)-benzenosulfony- lo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika.Mieszanine zlozona z 2 g soli sodowej [4-(/?-<2- 15 -metoksy-5-chlorobenzamido -etylo)-benzenosul- fonamidu i 2,5 g N,N'-dwu (cykloheksen-2-ylo)- -mocznika (temperatura topnienia 239—241l°C, wy¬ tworzony z cykloheksen-2-yloizocyjanianu i cyklo- heksen-2-yloaminy) miesza sie dobrze w mozdzie- 20 rzu. Ogrzewa sie mieszanine w kolbie Erlenme- yera w ciagu 10 minut w lazni olejowej, ogrzanej wstepnie do temperatury 220°C. Po ostudzeniu od¬ saczony placek reakcyjny zadaje sie 0,5%-wym ^ amoniakiem. Po przesaczeniu zakwasza sie prze- 25 sacz. Otrzymuje sie osad, który sie odsacza i roz¬ puszcza ponownie w 0,5%-wym amoniaku. Po przesaczeniu zakwasza sie przesacz. Wytracony osad surowego N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chloroben- zamido-etylo)-benzenosulfonylo]-N'-(cykloheksen- 30 -2-ylo)-mocznika odsacza sie i suszy. Przez po¬ traktowanie metanolem otrzymuje sie poczatkowo mazista, nastepnie krystaliczna substancje. Tem¬ peratura topnienia tak otrzymanego N-{4-(/?-<2- -metoksy-5-chlorobenzamido -etylo)-benzenosulfo- 35 nylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika wynosi 168— 169°C.Przyklad XVII. Wytworzenie N-,[4-(^-<2- metoksy-5-chlorobenzamido - etylo)-benzenosulfo- nylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. 40 a) Wytworzenie soli potasowej kwasu N-[4-(/?- -<2-metoksy-5-chlorobenzamido -etylo)-benzeno- sulfonylo]-iminodwutioweglowego. 74 g 4-(/?-<2- -metoksy-5-chlorobenzamido - etylo)-benzenosul - fonamidu rozpuszczono w 350 ml dwumetylofor- 45 mamidu. W trakcie mieszania wkroplono 23 g dwusiarczku wegla i nastepnie roztwór 34 g wo¬ dorotlenku potasu w 50 ml wody. Miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej i prze¬ lewa klarowny roztwór do 4 1 etanolu. Wytracona 50 sól potasowa kwasu N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlo- robenzamido -etylo)-benzenosulfonylo]-iminodwu- tioweglowego * odsacza sie, przemywa alkoholem i suszy. Wydajnosc: 60 g. b) Wytworzenie estru dwumetylowego kwasu 55 N - [4-(/? - <2-metoksy-5-ichloroibeinzamiido - etylo)- -benzenosulfonylo]-iminodwutioweglowego. 36 g soli potasowej kwasu N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlo- robenzamido -etylo)-benzenosulfonylo]-iminodwu- tioweglo.wego otrzymanego wedlug a) rozpuszcza 60 sie w 60 ml normalnego roztworu lugu sodowego.Do klarownego roztworu w trakcie wstrzasania dodaje sie 12,6 g siarczanu dwumetylowego. Ogrze¬ wa sie obserwujac roztwór. Po 30-minutowym od¬ staniu dekantuje sie wytracona pólstala substan- 65 cje mazista. Po przemyciu woda nastepuje krysta-11 80151 12 lizacja substancji mazistej. Krystalizuje sie po¬ nownie z rozcienczonego metanolu i otrzymuje sie 30 g estru dwumetylowego kwasu N-[4-(/?-<2- - metoksy-5-chlorobenzamido - etylo)-benzenosul- foriylo]-iminodwutiowegloweg, o punkcie topnie¬ nia 94—96°C. c) Wytworzenie eteru metylowego N-[4-(/?-<2- -metoksy-5-chlorobenzamidu-etylo)-benzenosulfo- nylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-izotiomocznika. 4,73 g estru otrzymanego wedlug b) rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu. Dodaje sie 1 g cykloheksen-2- -yloaminy i ogrzewa sie w lazni parowej w ciagu 1V2 godziny. Po przelaniu do wody i zakwaszeniu kwasem solnym uzyskuje sie wyzej podany eter metylowy izotiomocznika jako substancje mazista. d) Wytworzenie N-[4-i(/?-<2-metoksy-5-'Chloroben- zamido -etylo)-benzenosulfonylo]-N'-(cykloheksen- -2-ylo)-mocznika. Rozpuszcza sie substancje mazi¬ sta otrzymana wedlug c) w dioksanie, dodaje 2- -normalnego lugu sodowego i ogrzewa sie roztwór w lazni parowej w ciagu 1 godziny. Po przelaniu do wody i zakwaszeniu kwasem octowym otrzy¬ muje sie N-[4(^-<2-metoksy-5-chlorobenzamido- - etylo) - bezenosulfonylo] - N' - (cykloheksen-2-ylo)- m -mocznik jako wykrystalizowany osad. Substancja topi sie po ponownym krystalizowaniu z metano¬ lu w temperaturze 168—169°C.Przyklad XVIII. Wytworzenie N-[4-(£-<2- - metoksy-5-chlorobenzamido - etylo)-benzenosul- fonylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. a) 4,9 g kwasu l-(cykloheksen-2-ylo)-parabano- wego (temperatura topnienia 179—H81°C) i 2,5 g trójetyloaminy rozpuszcza sie w 200 ml benzenu i zadaje 4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido- -etylo)-benzenosulfochlorkiem w ilosci 8—9 g (temperatura topnienia 102—103°C). Ogrzewa sie mieszanine pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin i odsacza sie od utworzonego chlorowodorku trójetyloaminy na goraco. Ochlodzony przesacz za¬ daje sie eterem naftowym i wytracone po uply¬ wie krótkiego czasu krysztaly odsacza sie. . Po dwukrotnym ponownym krystalizowaniu z miesza¬ niny metanolu i dwumetyloformamidu otrzymuje sie czysty kwas N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chloroben- zamido-etylo) - benzenosulfonylo]-3-(cykloheksen- -2-ylo)-parabonowy o temperaturze topnienia 194— 196°C. b) 0,5 g substancji otrzymanej wedlug a) ogrze¬ wa sie z 5 ml dioksanu i 10 ml 1-normalnego lu¬ gu sodowego w lazni parowej w ciagu 45 minut.Zadaje sie nastepnie woda zakwasza i krystalizuje ponownie otrzymany osad z metanolu.Punkt topnienia tak otrzymanego N-[4-(/?-<2- -metoksy-5-chlorobenzamido-etylo)-benzenosulfo- nylo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika wynosi 168— 170°C.Przyklad XIX. Wytworzenie N-[4-(/?-<2-me- toksy-5-chlorobenzamido - etylo)-benzenosulfony- lo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. a) 3 g N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido -etylo)-benzenosulfonylo]-N/-cykloheksen - 2-ylo) -tio-mocznika) wytworzonego z N-,[4-(/?-<2-meto- ksy-5-chlorobenzamido -etylo) -benzenosulfonylo]- -N'-fenylomocznika i cykloheksen-2-yloaminy, o temperaturze topnienia równej 152—^54°C (dysper¬ guje sie w 50 ml 2n lugu sodowego). Nastepnine dodaje sie 10 ml 35%-wego nadtlenku wodoru.Ogrzewa sie w ciagu 30 minut w lazni parowej, zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym, od- 5 saeza osad krystaliczny i ponownie krystalizuje z metanolu.Wyodrebniony ^ N-[4-(^-<2-metoksy-5-chloro- benzamido-etylo)-benzenosulfonylo]-N/-(cyklohek- sen-2-ylo)-mocznik topi sie po wykrystalizowaniu io z metanolu w temperaturze 168—170°C. Taki sam zwiazek otrzymuje sie, jesli wyzej wymieniony tiomocznik przez potraktowanie tlenkiem rteci w obecnosci lugu sodowego ulegnie odsiarczeniu.W tym celu 0,5 g tiomocznika rozpuszcza sie w 15 10 ml 2n lugu zracego. Dodaje sie 0,22 g H20 i miesza w temperaturze 40°C w ciagu 4 godzin.Powstaly siarczek rteci odsacza sie, przesacz za¬ kwasza sie i wytracony osad N^[4-(/?-<2-metoksy- -5-chlorobenzamido-etylo)-benzenosulfonylo] - N'- 20 -cykloheksen-2-ylo)-mocznik odsacza sie i krystali¬ zuje ponownie z metanolu. Temperatura topnienia wynosi 168—170°C. b) 0,52 g N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzami- do-ety!o)-benzenosulfonylo] - N' - (cykloheksen-2- 25 -ylo)-tiomocznika rozpuszcza sie w 50 ml metano¬ lu. Dodaje sie w trakcie mieszania 0,22 g tlenku rteciowego i niewielka ilosc weglanu potasu i w temperaturze 50—55°C przy dalszym mieszaniu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin. Po odsaczeniu utwo- 30 rzonego siarczku rteci zateza sie przesacz i otrzy¬ muje eter metylowy N-[4-(/?-<2-metoksy-5-chlo- robenzamido-etylo)-benzenosulfonylo] - N'-(cyklo- heksen-2-ylo)-izomocznika jako lepka zywice. Prób¬ ke wyzej wymienionego eteru izomocznika zalewa 35 sie w probówce stezonym kwasem solnym i ogrze¬ wa na lazni parowej przy mieszaniu w ciagu kil¬ ku minut; Otrzymana substancje krystaliczna N- -[4-(/?-<2-metoksy-5-chlorobenzamido-etylo)-ben- zenosulfonylo] - N'-(cykloheksen - 2 - ylo) - mocznika *o krystalizuje sie ponownie z metanolu. Punkt top¬ nienia wynosi 166—168°C.Przyklad XX. Wytworzenie N-[4-(/?-<2-me- toksy-5-chlorobenzamido - etylo)-benzenosulfony- lo]-N'-(cykloheksen-2-ylo)-mocznika. 45 3,2 g N-[4-(^-aminoetylo)-benzenosulfonylo]-N'- -(cykloheksen-2-ylo)-mocznika (o punkcie topnie¬ nia 185—187°C), wytworzonego przez zmydlenie N- -[4-(/?-acetaminoetylo)-benzenosulfonylo] - N,-(cyklo- heksen-2-ylo)-mocznika za pomoca lugu sodowego 50 zdyspergowano w 25 ml chloroformu. Po dodaniu 1,6 g pirydyny wprowadzono 2,1 g chlorku kwasu 2-metoksy-5-chlorobenzoesowego i z mieszaniem ogrzewano w temperaturze 40°C w ciagu 6 godzin.Powstaly roztwór zatezono pod zmniejszonym ci- 55 snieniem i pozostalosc mazista wyekstrahowano T°/o-wym amoniakiem. Po zakwaszeniu alkaliczne¬ go roztworu i ponownym wykrystalizowaniu z me¬ tanolu otrzymano N-[4-(/?-2-metoksy-5-chloroben- zamido)-etylo)-(benzenosulfonylo]-N/-(cykloheksen- 69 -2-ylo)-mocznik o temperaturze topnienia 168— 170°C. PL PL