NO127707B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127707B NO127707B NO03152/69A NO315269A NO127707B NO 127707 B NO127707 B NO 127707B NO 03152/69 A NO03152/69 A NO 03152/69A NO 315269 A NO315269 A NO 315269A NO 127707 B NO127707 B NO 127707B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclohexenyl
- methoxy
- ethyl
- benzenesulfonyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 61
- -1 benzenesulfonyl isourea ethers Chemical class 0.000 claims description 44
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 22
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- ACYMGUSQXQEHGA-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-en-1-amine Chemical compound NC1CCCC=C1 ACYMGUSQXQEHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CS1 VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical class NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N parabanic acid Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)N1 ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 3
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- PSVJDFLPZZXFDU-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-amine Chemical compound NC1=CCCCC1 PSVJDFLPZZXFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzene seleninic acid Natural products O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N n,n-diphenylcarbamoyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 XNBKKRFABABBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXCFZLPMGFBTNY-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatocyclohexene Chemical compound O=C=NC1CCCC=C1 JXCFZLPMGFBTNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FXNSVEQMUYPYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(Cl)=O JVLUMHRASWENRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical compound NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZYKZKUHYPCWHSS-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CCCCC1 ZYKZKUHYPCWHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RUUGNIQERAFPSL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(benzenesulfonyl)carbamate Chemical class CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RUUGNIQERAFPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ONENTOHJOJEWPH-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ONENTOHJOJEWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenemercury Chemical compound [Hg]=S QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Analogifremgangsmåter til fremstilling av acyl-aminoalkylbenzensulfonylurinstoffer med blod-
sukker senkende virkning.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåter til fremstilling av acylaminoalkylbenzensulfonylurinstoffer med blodsukkersenkende virkning og med formel
hvori X betyr halogen eller metyl eller salter derav, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man enten a) omsetter A -cykloheksenylamin eller et salt av denne med benzensulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarbazider eller -semikarbazoner som i para-stilling i benzenkjernen er substituert med en substituent av formel b) omsetter et sulfonamid med formel 2 eller salter derav med A -cykloheksenyl-substituerte.isocyanater,. karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstof f er, eller c) hydrolyserer benzensulfonylisourinstoffetere, -isourinstoffestere,.-isotiourinstoffetere, -parabahsyrer eller -halogenmaur-syreamidiner, som i para-stilling i' benzenkjernen er substituert med en
CHp . C^-gruppe, og i N'-stilling er substituert
2
med en A -cykloheksenyl-gruppe, eller -
d) tilleirer vann til karbodiimider av den generelle formel
eller
e) utveksler svovelatomet i tiourinstoffresten i benzensulf onyltiourinstof f er svarende til forbindelsene av formel (I) med
et oksygenatom, eller
f) oksyderer benzensulfinyl- henholdsvis -sulfenylurinstoffer svarende til benzensulfonylurinstoffene. av formel (I), eller
g) innfører, eventuelt trinnvis, resten
i benzensulfonylurinstoffer med formel
ved acylering, eller
h) omsetter benzensulfonylhalogenider som i para-stilling i benzenkjernen er substituert med en
med A 2-c<y>kloheksen<y>lurmstoff
eller dets alkalisalter, eller
i) utveksler svovelatomet i tioamidoalkylbenzensulfonyl-urinstoffer svarende til benzensulfonylurinstoffene av formel (I) med et oksygenatom, eller
k) forsåper forbindelser med formel
eller deres parabansyrederivater eller forbindelser med formel hvori U betyr O-laverealkyl, S-laverealkyl eller halogen, fortrinnsvis klor, eller 1) omsetter benzensulfinsyrehalogenider, eller i nærvær av sure kondensasjonsmidler, benzensulfinsyrer eller alkalisalter derav, som i para-stilling i benzenkjernen er substituert med en
med N-A <2->cyklohekseny1-N'-
hydroksy-urinstoff, og omdanner eventuelt reaksjonsproduktene til salter med alkaliske midler.
De nevnte benzensulfonylkarbaminsyreestere, resp. -tiolkarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en alkylrest eller en arylrest eller også en heterocyklisk rest. Da denne rest avspaltes ved reaksjonen har dens kjemiske konstitusjon ingen innvirkning på sluttproduktets karakter og kan derfor varieres innen vide grenser. Det samme gjelder for A 2-cykloheksenylamm-substituerte • karbaminsyreestere resp. de tilsvarende tiolkarbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner seg i første rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten aktuelle benzensulf onylurinstof f er kan på den til sulfonylgruppen bortvendte side av urinstoffmolekylet være usubstituert eller substituert en eller spesielt to ganger. Da disse substituenter avspaltes ved reaksjonen med aminer kan deres karakter varieres innen vide grenser. Ved siden av alkyl-, aryl-, acyl- eller heterocyklisk substituerte benzensulfonylurinstoffer, kan man også anvende benzensulfonylkarbamoylimida-zoler eller tilsvarende forbindelser eller bis-(benzensulfonyl)-urinstoffer som ved et av nitrogenatomene dessuten kan ha en ytterligere substituentj f.eks. metyl. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzensulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzensulfonyl-N'-acyl-urinstoffer med A 2-cykloheksenylamm og oppvarme de dannede salter ved forhøyede temperaturer,, spesielt over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra A 2-cykloheksenylurinstoff eller fra slike A 2-cykloheksenylurinstoffer som er substituerte ved det frie nitrogenatom, dessuten en eller spesielt to ganger, og å omsette disse med
i p-stilling substituerte benzensulfonamider. Som slike utgangsstoffer lommer det eksempelvis på tale N-A 2-cykloheksenylurinstoff, de tilsvarende N'-acetyl-, N'-nitro-, N'-A 2-cykloheksenyl-, N',N'-difenyl-(idet de to fenylrester også kan være substituert såvel direkte som også forbundet med hverandre over et broledd som -CR^-, -NH-, -0-
eller -S-), N'-mety1-N'-fenyl-, N',N'-dicykloheksylurinstoffer samt A p-cykloheksenylkarbamoylimidazoler, -pyrazoler eller -triazoler.
Hydrolysen av de som utgangsstoffer nevnte benzensulfo-nylparabansyrer, -isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere, isourinstoffestere eller -halogenmaurysreamidiner foregår hensiktsmessig i alkalisk medium. Isourinstoffetere og isourinstoffestere kan også med godt resultat hydrolyseres i et surt medium.
Svovelatomets erstatning med-et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzensulfonyltiourinstoffer kan utføres på kjent måte, f.eks. ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natri-umperoksyd, salpetersyrling eller permanganater.
Tiourinstofféne kan altså avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomtrinn dannede klormaursyre-amidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller vanntilleiring overføres i benzensulfonylurinstoffene.
Acylering av aminoetylbenzensulfonylurinstoffene kan enten foregå i et trinn f.eks. ved omsetning av tilsvarende substituerte benzosyrehalogenider, den kan også utføres i flere trinn.
Som eksempel for de tallrike muligheter av en trinnvis acylering skal det nevnes omsetningen av aminoetylbenzensulfonylurinstoffer med 2-metoksybenzoylklorid og den etterfølgende innføring av et halogenatom i benzenkjernen av benzamidogruppen.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan vanligvis varieres sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene ut-føres i fravær eller nærvær av oppløsningsmidler ved værelsestempera-tur eller ved forhøyet temperatur.
Alt etter utgangsstoffenes karakter kan den ene eller annen av de omtalte fremgangsmåter i enkelte tilfeller bare gi et ønsket individuelt benzensulfonylurinstoff i små utbytter, eller ikke være egnet for denne syntese. I slike forholdsvis sjeldne opptred-ende tilfeller, er det for fagfolk ikke vanskelig å syntetisere det ønskede produkt på en annen av de omtalte fremgangsmåteveier.
Utgangsstoffenes fremstilling foregår etter generelt kjente metoder. Således kan det eksempelvis som utgangsmateriaie
anvendte substituerte benzensulfonamider fåes ved omsetning av de tilsvarende benzenforbindelser med klorsulfonsyre og deretter med ammoniakk eller ved acylering av p-aminoetylbenzensulfonamid med tilsvarende
syreklorider. Som utgangsmateriale anvendte benzensulfonyluretaner eller -urinstoffer kan eksempelvis fåes fra de tilsvarende benzensulfonamider og halogenmaursyrealkylestere resp. kaliumcyanat (KOCN). Benzensulfinyl- eller -sulfenylurinstoffer får man eksempelvis ved kondensasjon av tilsvarende sulfinyl- eller -sulfenylklorider med urinstoffer.
De omtalte benzensulfonylurinstoffers blodsukkersenkende virkning kan fastslåes ved at man forer normalt ernærte kaniner med forbindelsene i form av natriumsalter i doser på 10 mg per kg og fastslår blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysør over et lengre tidsrom.
Således ble det eksempelvis fastslått at N-/~4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonylJ-N'-(A -cykloheksenyl)-urinstoff (I) og N/~4-(g-<2-metoksy-5-metylbenzamido>etyl)benzensulfo-nyl_ /-N'-(A 2-cykloheksenyl)urinstoff(II) bevirket den i tabellen opp-førte blodsukkersenkning.
Til sammenligning er det i tabellen oppført den med det kjente N-/~4-(£-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonylJ-N'-cykloheksylurinstoff (III) oppnådde blodsukkersenkning.
Blodsukkersenkning på kaniner i % etter administrering av 10 mg/kg peroralt etter ...... timer.
De omtalte benzensulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis anvendes til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning, for behandling av Diabetes mellitus og kan appliseres som sådan eller i form av deres salter, respektivt i nærvær av stoffer som fører til en saltdånnelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jord-alkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i be-traktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og" bærestoffer' som talkum, stivelse, melke-sukker, tragant eller magnésiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte ben.zensulfonyl-urinstoffer som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten tilsetning, er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dose er det da å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzensulfonylurinstoff og den-ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen per enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig høyere eller lavereliggende doseringsenheter som eventuelt før applikasjon må deles resp. flere ganger.
De følgende eksempler viser noen av de tallrike fremgangs-måtevarianter som kan anvendes til syntese av benzensulfonylurinstoffene.
Eksempel 1.
N-/_ — 4-(B-<2-metoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A <2->cykloheksenyl)- urinstoff.
7 g N-/_—4-(6-<2-metoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzensulf onyl7-metyluretan (smeltepunkt 175°-177°C) suspenderes i 200 ml xylol og blandes ved 80°C med 1,9 g A<2->cykloheksenylamin. Etter kort tid økes oljebadets temperatur til 150°C og holdes i 30 minutter ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen går herved i oppløsning og metanol avdestilleres. Ved avkjøling faller det ut det dannede
2 N-_/ 4- ( g-< 2-metoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzensulf onyl/-N' - (A - cykloheksenyl)-urinstoff i form av krystaller og smelter etter omkrystallisering fra metanol/dimetylformamid ved 194°-196°C.
Eksempel 2.
N-/_ — 4-(8-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A <2>-cykloheksenyl)- urinstoff.
2,45 g N-/~~4-(6-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzen-sulfonyl7-fenyluretan (dannet av 4-/~g-(2-metoksy-5-klorbenzamido)-etyl/-benzensulfonamid og klormaursyrefenylester) ble kokt med 0,5 g A 2-cykloheksenylamin i 30 ml dioksan i 2 timer under tilbakeløp. Etter fortynning med vann og surgjøring med fortynnet saltsyre ble det dannet en utfelling, som ble behandlet med 0,5$-ig ammoniakk.
Den vandige alkaliske oppløsning ble surgjort og den dannede utfelling omkrystallisert fra metanol. Mån får N-/~4-(3-<2-metoksy-5~klorbenz-amido>-etyl)-benzensulfonyl_ /-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff av smeltepunkt 169°-170°C.
Eksempel 3.
N-_/ — 4 (g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N' - (A 2-cykloheksenyl)- urinstoff.
4,26 g N-/<_> 4-(3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzen-sulfonyl/-metyluretan oppvarmes med 1,6 g A -cykloheksenylaminacetat i 100 ml dioksan i \\ time med nedadgående kjøler.
Etter blanding med vann og omkrystallisering av det utfelte produkt fra metanol får*man med godt utbytte N-/<->4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A <2>-cykloheksenyl)-urinstoff av smeltepunkt 169°-170°C. ;På analog måte får man N-/<->4-(3-<2-metoksy-5-brombenz-amido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff med smeltepunkt 175°-177°C, fra etanol. ;Eksempel 4. ;N-/_ 4 - (f5-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulf onyl/-N' - A 2-cykloheksenyl)- urinstoff. ;En blanding av 10,3 g N-/~4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-urinstoff (smeltepunkt 171°-173°C), 300 ml toluen, 30 ml glykolmonometyleter, 1,65 g iseddik og 2,8 g A -cykloheksenylamin oppvarmes i 5 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes i vakuum og residuet behandles med alkohol. Det som råprodukt dannede N-/_ 4- (3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl/-N' - (A - cykloheksenyl)-urinstoff suges fra og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt l67°-l69°C. ;Eksempel 5. N-_/ 4-(3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl/-N'-(A 2-cykloheksenyl)- urinstoff.. ;4,9 g N-_/ 4-( B-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl )-benzen-sulfonyl7-N<*->fenylurinstoff (smeltepunkt 193°-195°C), 100 ml dioksan og 1 g A 2-cykloheksenylamm oppvarmes i 1 time under tilbakeløp til kokning.
Man inndamper den klare oppløsning derpå i vakuum og behandler det dannede residuum med ca. 0,5$ ammoniakk. Etter oppløs-ningens klaring ved filtrering surgjøres det. Man frasuger den dannede utfelling av N-/ 4-(3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff og tørker. Etter omkrystallisering fra metanol får man et produkt med smeltepunkt 169°-170°C.
Eksempel 6.
N-/_ — 4 - (6-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A <2->cykloheksenyl)- urinstoff.
2,3 g N-/_ 4-(3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzen-sulfonyl/-N'-acetylurinstoff (smeltepunkt 208°C under spaltning) og 0,5 g A 2"-cykloheksenylamm blandes godt. Under oppvarmning danner det seg da cykloheksylaminsaltet av N-/<->4-(B-<2-metoksy-5-klorbenz-amido/-etyl)-benzensulfonyl7-N'-acetylurinstoffet. Man oppvarmer. saltet i 45 minutter i en Erlenmeyerkolbe i oljebad ved 150°C. Etter noen minutter smelter saltet under dannelse av en klar smelte.
Man lar det avkjøle, behandler reaksjonsgodset med 0,5$-ig vandig ammoniakk under oppvarmning på dampbad, filtrerer og surgj ører filtratet. Den krystallinske utfelling suges fra og opptas på nytt i 0,5%-ig ammoniakk.
Ved filtratets surgjøring får man en krystallinsk utfelling av N-/_ 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff, som man suger fra og tørker. Etter omkrystallisering fra .metanol smelter stoffet ved l67°-l69°C. Eksempel 7. N-/~4-(3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N'-(A<2->cykloheksenyl)- urinstoff.
6,5 g natriumsalt av 4.-_/ 3-(2-metoksy-5-klorbenzamido)-etyl/-benzensulfonamid kokes med 3,9 g difenylkarbaminsyreklorid i 60 ml toluen i 3 timer under tilbakeløp. Det dannede rå N-/~4-(3-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N',N'-difenylurinstoff suges fra, suspenderes i dioksan og kokes etter tilsetning av 1 g eddiksyre og 1,8 g A 2-cykloheksenylamin i 1J time under tilbakeløp. Etter surgjøring med fortynnet saltsyre frasuges utfellingen og behandles med 0,5%-ig ammoniakk. Den vandige alkaliske oppløsning surgjøres og krystallene omkrystalliseres fra metanol.
Man får N-/_~4-( g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl )-benzen-sulfonyl7-N'-(A<2->cykloheksenyl)-urinstoff med smeltepunkt l67°-l69°C. Eksempel 8.
N-/ 4-(6-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N'-(A - cykloheksenyl)- urinstoff.
0,95 g N,N'-bis-4-_/—g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-urinstoff (smeltepunkt l83°-l85°C) suspenderes i 30 ml dioksan. Man.tilsetter 0,125 g A 2-cykloheksenylamin og oppvarmer i 1 time under tilbakeløp til kokning. Etter den dannede klare oppløs-
nings inhdampning behandler man residuuet med 0,5$-ig vandig ammoni- • akk, frafiltrerer dannet 4-(B-<2-metoksy-5_klorbenzamido>-etyl)-ben-zensulfonamid og surgjør. Man får en krystallinsk utfelling av N-/ 4 - (g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-ety1)-benzensulfonyl/-N'-(A - cykloheksenyl)-urinstoff som man suger fra, tørker og omkrystalliserer fra metanol. Smeltepunkt l66°-l69°C.
Eksempel 9 .
2 N-/_ 4- (g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulf onyl/-N' - (A - cykloheksenyl)- urinstoff.
4,95 g 4-_/—4-(g<-><2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-ben-zensulfonyl7-l,1-pentametylensemikarbazid, smeltepunkt 165°-167°C, 50 ml dioksan og 1 g A 2-cykloheksenylamin oppvarmes i 45 minutter under tilbakeløp til kokning. Den dannede oppløsning inndampes i vakuum og residuet opptas i ca. 0,5$ vandig ammoniakk. Man filtrerer og surgj ør filtratet. Man får en krystallinsk utfelling av N-/_ 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl/-N'-(A -cyklo-heksyl)-urinstoff som man.suger fra og tørker. Etter omkrystallisering fra metanol smelter stoffet ved l67°-l69°C.
Eksempel 10.
N-/_ — 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A <2>-cykloheksenyl)- urinstoff.
1,8 g 4-/_ 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzen-sulfonyl_ /-cyklooktanonsemikarbazon, 50 ml dioksan og 0,33 g A 2-cykloheksenylamin oppvarmes i 1 time under tilbakeløp til kokning. Den klare oppløsnig inndampes i vakuum og det dannede residuet behandles med ca. 0,5$-ig vandig ammoniakk. Etter filtrering surgjøres filtratet. Man får en krystallinsk utfelling av N-/~4-(6-<2-metoksy-5-benzamido>-etyl)-benzensulfony' l— /-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff som man suger fra, tørker og omfcrystalliserer fra metanol. Stoffets smeltepunkt ligger ved l67°-l69°C.
Eksempel 11.
N-/_ 4 - (g-.<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulf onyl7-N' - (A - cykloheksenyl)- urinstoff.
7,5 g 4-( 3-<2-metoksy-5-klorbe.nzamido>-etyl)-benzensulf on-amid og 5,6 g malt pottaske suspenderes i 150.ml aceton og oppvarmes i 3 timer under tilbakeløp. Man tilsetter deretter 2,6 g ■ A 2-cyklo-heksenylisocyanat (fremstilt ved termisk.spaltning, av N-(A 2-cykloheksenyl )-N' ,N'-dif enylurinstof f, kokepunkt 12 : 54°C). og oppvarmer videre i 5 timer. Den dannede,utfelling frasuges, suspenderes i vann og surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får etter frasugning N-/~4-
(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N'-(A p-cykloheksenyl)-urinstoff som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 169°-170°C.
Eksempel 12.
N-/_ — 4-(B-<2-metoksy-5-ilorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A 2-cykloheksenyl)- urinstoff.
3j9 g 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensul-fonamidnatrium og 4,4 g N-(A 2-cykloheksenyl)-karbamidsyrefenylester (fremstilt av klormaursyrefenylester og A 2-cykloheksenylamin, smeltepunkt 114°-116°C) oppløses i 100 ml dimetylformamid. Man oppvarmer i 45 minutter ved 110°C, lar det avkjøle og heller i ca. 0, 5% vandig ammoniakk. Man frafiltrerer uoppløst og surgjør filtratet. Den utfelte krystallinske utfelling av N-/_ 4-(6-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl/-N'-(A -cykloheksenyl)-urinstoff frasuges, vaskes og tørkes. Etter omkrystallisering fra metanol smelter stoffet ved 167°-169°C
Eksempel 13»
N-/_ — 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-ety1)-benzensulfonyl— /-N1-(A <2->cykloheksenyl)- urinstoff.
3,9 g 4-(B-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzen-sulfonamidnatrium og 4,26 g A<2->cykloheksylurinstoff (smeltepunkt 191°-193°C) blandes godt i en rivskål og oppvarmes i en Erlenmeyer i 10 minutter i et til 200°C på forhånd oppvarmet oljebad1. Etter avkjøl-ing oppvarmes smeiten med ca. 0, 5% ammoniakk på dampbad. Man filtrerer og surgjør filtratet. Utfellingen frasuges og opptas igjen i 0,5%-ig ammoniakk. Etter fornyet surgjøring av filtratet frasuger man den dannede utfelling, tørker og omkrystalliserer fra metanol.
Det dannede N-_/ 4-(B-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl/- N'-A<2->cykloheksenyl)-urinstoff smelter ved l65°-l67°C. Eksempel 14.
N-/_ _^ 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N'-(A 2-cykloheksenyl)- urinstoff.
3,9 g 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensul-fonamid-natrium og 3,7 g N-acetyl-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff (smeltepunkt 102°-104°C, fremstilt av A<2->cykloheksenylurinstoff og acetanhydrid) oppvarmes i 100 ml dimetylformamid i 2 timer ved 110°C. Den dannede oppløsning inndampes i vakuum til 2/3 av volumet og blandes deretter med vann og saltsyre. Man frasuger og behandler med 0, 5% vandig ammoniakk. Etter filtrering surgjøres filtratet og den
dannede utfelling frasuges, vaskes og tørkes. Etter omkrystallisering av metanol får man N-/_ 4-(B-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl/-N'-(A<2->cykloheksenyl)-urinstoff og smeltepunkt 168°C-170°C.
Eksempel 15.
N-/_ — 4- (B-<2-metoksy-5_klorbenzamido>-etyl)-benzensulf onyl— /-N' - (A <2>-cykloheksenyl)- urinstoff.
3,9 g 4-(B-<2-metoksy-5-klorbanzamido>-etyl)-benzensul-fonamidnatrium, 5,9 g N,N-difenyl-N'-(A -cykloheksenyl)-urinstoff (smeltepunkt 132°-134°C, fremstilt av difenylkarbamidsyreklorid og cykloheksenylamin) og 100 ml dimetylformamid oppvarmes i 45 minutter ved 110°C. (Etter noen minutter inntrådte klar oppløsning). Man lar det avkjøle, heller på vann og blander med 0,5% ammoniakk. Etter filtrering surgjøres filtratet. Den dannede utfelling frasuges og haes igjen i 0,5$ ammoniakk. Etter filtrering og surgjøring av filtratet får man en krystallinsk utfelling av N-/<->4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl_ /-N'-(E <2->cykloheksenyl>-urinstoff som etter tørking, omkrystallisering fra metanol smelter ved 169°-170°C.
Eksempel 16.
N-/_ — 4-(B-<2-metoksy-5-klbrbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A <2->cykloheksenyl) - urinstof f.
2 g 4-(8-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfon-amidnatrium og 2,5 N,N'-di(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff (smeltepunkt 239°-24l°C, fremstilt av A<2->cykloheksenylisocyanat og A<2->cykloheksenylamin) blandes godt i en rivskål. Man oppvarmer blandingen i en Erlenmeyerkolbe i 10 minutter i e-t foroppvarmet oljebad ved 220°C. Etter avkjøling behandles den sintrede reaksjonskake -med 0,5$ ammoniakk. Etter filtrering surgjøres filtratet. Man får en utfelling som man frasuger og igjen opptar i 0,5$ ammoniakk. Etter filtrering surgjøres filtratet. Utfellingen av rått N-7<->4-(B-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl_ /-N'-(A <2->cykloheksenyl)-urinstoff frasuges og tørkes. Ved behandling med metanol får man et først seigt, deretter krystallinsk stoff som man etter frasugning igjen omkrystalliserer fra metanol. Det således dannede N-/~4-(B-<2-metoksy-5-klorbenz-
2
amido>-etyl)-benzensulfonyl/-N'-(A -cykloheksenyl)-urinstoff smelter ved 168°-169°C
Eksempel 17.
N-/_ — 4 - (8-<2-metoksy-5_klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A 2-cykloheksenyl)- urinstoff. a) Kaliumsaltet av N-/_~4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl/-iminoditiokarbonsyre. 74 g av 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl^benzensulf onamidet oppløses i 350 ml dimetylformamid. Under omrøring til-dryppes 23 g svovelkarbon og deretter en oppløsning av 34 g kalium-hydroksyd i 50 ml. vann. Man etteromrører i 3 timer ved værelses-temperatur og heller den klare oppløsning i 4 liter etanol. Det utfelte kaliumsalte av N-/"~4-(6-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzen-sulfonyl/-iminoditiokarbonsyre suges fra, ettervaskes med alkohol og tørkes. Utbytte 60 g.
b ) N-/_—4- ( g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-ety1)-benzensulfon-yl/-iminoditiokarbonsyre-dimetylester. 36 g av det ifølge a) dannede kaliumsalt oppløses i 60 ml 1-normal natronlut. Til den klare oppløsning settes under rysting 12,6 g dimetylsulfat. Man iakttar oppvarmning. Etter 30 minutters henstand avdekanteres fra et utfelt halvfast seigt stoff. Etter vask-ing med vann inntrer krystallisering av det seige stoff. Man omkrystalliserer fra fortynnet metanol og får 30 g av N-/~~4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-iminoditiokarbonsyre-dimetyl-ester med smeltepunkt 94°-96°C.
c) N-/—4-(B-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfo-_ 2
nyl/-N'-A -cykloheksenyl)-isotiourinstoff-metyleter.
4,73 g av den ifølge b) dannede ester oppløses i 100 ml dioksan. Man tilsetter 1 g A 2-cykloheksenylamin og oppvarmer i 1| time på dampbad. Etter innhelling i vann og surgjøring med saltsyre får man den ovennevnte isotiourinstoffmetyleter som seigt stoff.
d) N-/ 4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfo-
2
nyl/-N'-A -cykloheksenyl)urinstoff.
Man oppløser det ifølge c) dannede seige stoff til dbksan, tilsetter 2-normal natronlut og oppvarmer oppløsningen i 1 time på dampbad. Etter innhelling i vann og surgjøring med eddiksyre får man N-/_ 4 - ( g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulf onyl7-N' - (A o-cykloheksenyl)-urinstoff som krystallisert utfelling. Stoffet Smelter etter omkrystallisering fra metanol ved l68°-l69°C.
frasuges og omkrystaliiseres fra metanol. Smeltepunkt 168°-170°C.
b) 0,52 g N-/~4-(B-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzen-sulfonyl/-N'-(A -cykloheksenyl)-tiourinstoff oppløses i 50 ml metanol.
Man tilsetter under omrøring 0,22 g kvikksølvoksyd og noe KpCO, og oppvarmer 1 3 timer under ytterligere omrøring ved 50 o -55 oC. Etter frafiltrering av dannet kvikksølvsulfid inndamper man og får N-/_ 4-(B_<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N1-(A -cykloheksenyl)-isourinstoffmetyleter som seigt harpiks. En prøve av ovennevnte isourinstoffeter overhelles i reagensglasset med konsentrert saltsyre og oppvarmes under omrøring i noen minutter på dampbad. Det dannede krystallisat av N-/_— 4-( B-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl_ /-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff omkrystaliiseres fra metanol. Smeltepunkt 166-168°C.
Eksempel 20.
N-/<->4-(g-<2-metoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N'-(A<2->cykloheksenyl)- urinstoff.
3,2 g N-/_ 4 -( g-aminoetyl)-benzensulf onyl_ /-N' - (A <2->cykloheksenyl)-urinstof f (smeltepunkt l85-l87°C, fremstilt ved forsåpning av N-/_ — 4-(g-acetamidoetyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A 2-cykloheksenyl )-urinstoff med natronlut), suspenderes i 25 ml kloroform. Etter tilsetning av 1,6 g pyridin innføres 2,1 g 2-metoksy-5-klorbenzosyre-klorid og oppvarmes under omrøring i 6 timer ved 40°C. Den dannede oppløsning ble inndampet i vakuum og det seige'residuet uttrykket med 1%- ig ammoniakk. Etter surgjøring av den alkaliske oppløsning og omkrystallisering fra metanol får man N-/—4-(g-<2-metoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff av smeltepunkt l68-170°C.
Eksempel 21.
N-/_ 4 -(g-_ <2-metoksy-5-kbr-benzamido>-etyl)-benzensulfonyl7-N'-A <2->cykloheksenyl)- urinstoff.
0,5 g N-/_ 4-( B_<2-metoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzensulfinyl— /-N'-(A 2-cykloheksenyl)-urinstoff (fremstilt av 4-(£-<2-metoksy-5-klor>-benzamidoetyl)-benzensulfinsyreklorid og A 2-cykloheksenylurinstoff i pyridin) oppløses i den nødvendige mengde dimetylformamid. Til denne oppløsning drypper man under omrøring en vandig oppløsning av kaliumpermanganat inntil permanganatfargeh bi-beholdes. Man avfarger med litt siilfit, frasuger brunsten og blander filtratet med vann og saltsyre. Det utfelte N-/<->4-(3-<2-metoksy-5~ klor-benzamido>-etyl)-benzensulfonyl— /-N'-(A <2->cykloheksenyl)-urinstoff
frasuges og omkrystaliiseres fra metanol. Smeltepunkt 169-170°C.
Eksempel 22.
N-/_ 4 - (B-<2-rrfiboksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzensulf onyl7-N' - (A - cykloheksenyl)- urinstoff.
7,1 g A 2-cykloheksenylurinstoff suspenderes i 100 ml
absolutt benzen og blandes med 2,4 g 50%-ig natriumhydrid. Man om-
rører i 3 timer ved 50-60°C, tilsetter 9,7 g 4-(g<-><2-metoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzensulfoklorid i 100 ml absolutt benzen og opp-
varmer i 3 timer under omrøring til koking. Etter avkjøling gjennom-
rystes reaksjonsblandingen flere ganger med vann. Man filtrerer det forenede ekstrakt og surgjør med fortynnet saltsyre. Det utfelte stoff gjenutfelles fra 1% ammoniakk og omkrystaliiseres fra metanol.
Det dannede N-/-4- ( 6-<2-metoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzensulfo-nyl7-N'-(A2-cykloheksenyl)-urinstoff smelter ved 168-170°C.
Eksempel 23.
N-/_ _ 4- ( 6-<2-metoksy-5-klor-benzamido>-ety 1)-benzensulf onyl/-N' - (A <2->cykloheksenyl)- urinstoff.
3,9 g N-/_—4-<2-metoksy-5-klor-tiobenzamido>-etyl)-benzensulfonylV_ -N'-^ 2-cykloheksenyl)-urinstoff oppvarmes i 100 ml metanol og 10 ml dioksan med 5 ml metyljodid i 2 timer under tilbake-
løp i koking. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet under ned-
satt trykk, residuet oppløses i fortynnet natronlut og oppvarmes kort på dampbad. Man filtrerer, surgjør med fortynnet saltsyre og omkrystalliserer to ganger fra mtanol. Smeltepunktet av det dannede N-/_ — 4 - ( g-<2-metoksy-5-klor-benzamido>-etyl)-benzensulf onyl— /-N' - (A <2->cykloheksenyl)-urinstoff ligger ved l69-170°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåter til fremstilling av acylaminoalkylbenzensulfonylurinstoffer med blodsukkersenkende virkning og med fnrrnplhvori X betyr halogen eller metyl, eller salter derav,karakterisert ved at man enten a) omsetter A 2-cykloheksenylamin eller et salt av denne med benzensulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -urinstofferj -semikarbazider eller -semikarbazoner som i para-stilling i benzenkjernen er substituert med en substituent av formel eller b) omsetter et sulfonamid med formel eller salter derav med A 2-cykloheksenyl-substxtuerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogehider eller urinstoffer, eller c) hydrolyserer benzensulfonylisourinstoffetere, -isourinstoffestere, -isotiourinstoffetere, -parabansyrer eller -halogen-maursyreamidiner som i para-stilling i benzenkjernen er substituert med en og i N'-stilling er substitu ert med en A 2-cykloheksenyl-gruppe, eller d) tilleirer vann til karbodiimider av den generelle formel eller e) utveksler svovelatomet i tiourinstoffresten i benzensulfonyltiourinstoffer svarende til forbindelsene av formel (I) med et oksygenatom, eller f) oksyderer benzensulfinyl- henholdsvis T-sulfenylurin-stpffer svarende til benzensulfonylurinstoffene av formel (I), eller g) innfører, eventuelt trinnvis, resten i benzensulfonylurinstoffer med formel ved acylering, eller h) omsetter benzensulfonylhalogenider som i para-stilling i benzenkjernen er substituert med en med A 2-cykloheksenylurinstoff eller dets alkalisalter, eller i) utveksler svovelatomet i tioamidoalkylbenzensulfonyl-urinstoffer svarende til benzensulfonylurinstoffene av formel (I) med et oksygenatom, eller k) forsåper forbindelser med formel eller deres parabansyrederivater eller forbindelser med formel hvori U betyr O-laverealkyl, S-laverealkyl eller halogen, fortrinnsvis klor, eller 1) omsetter benzensulfinsyrehalogenider, eller i nærvær av sure kondensasjonsmidler, benzensulfinsyrer eller alkalisalter derav, som i para-stilling i benzenkjernen er substituert med en med N-A -cykloheksenyl-N'- hydroksy-urinstoff, og omdanner eventuelt reaksjonsproduktene til salter med alkaliske midler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681793111 DE1793111C3 (de) | 1968-08-02 | Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-delta hoch 2-cyclohexenyl-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO127707B true NO127707B (no) | 1973-08-06 |
Family
ID=5707579
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO03152/69A NO127707B (no) | 1968-08-02 | 1969-07-31 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3790630A (no) |
| AR (4) | AR192862A1 (no) |
| AT (3) | AT321929B (no) |
| BE (1) | BE737061A (no) |
| CA (1) | CA954136A (no) |
| CH (1) | CH520119A (no) |
| CS (8) | CS163188B2 (no) |
| CY (1) | CY629A (no) |
| DK (1) | DK125642C (no) |
| ES (1) | ES370075A1 (no) |
| FI (1) | FI50117C (no) |
| FR (1) | FR2014957A1 (no) |
| GB (1) | GB1233354A (no) |
| IE (1) | IE33498B1 (no) |
| IL (1) | IL32731A (no) |
| LU (1) | LU59170A1 (no) |
| MY (1) | MY7200082A (no) |
| NL (1) | NL6911626A (no) |
| NO (1) | NO127707B (no) |
| OA (1) | OA03367A (no) |
| PL (1) | PL80151B1 (no) |
| SE (1) | SE363094B (no) |
| SU (2) | SU475766A3 (no) |
| ZM (1) | ZM12469A1 (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4028046A1 (de) * | 1990-09-05 | 1992-03-12 | Bayer Ag | Arzneimittel enthaltend substituierte 2-cyclohexen-1-yl-amin-derivate und ihre verwendung zur bekaempfung von krankheiten |
-
1969
- 1969-02-14 GB GB821869A patent/GB1233354A/en not_active Expired
- 1969-07-24 IE IE1031/69A patent/IE33498B1/xx unknown
- 1969-07-25 LU LU59170D patent/LU59170A1/xx unknown
- 1969-07-28 OA OA53688A patent/OA03367A/xx unknown
- 1969-07-28 FI FI692234A patent/FI50117C/fi active
- 1969-07-28 US US00845497A patent/US3790630A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-07-30 IL IL32731A patent/IL32731A/xx unknown
- 1969-07-30 NL NL6911626A patent/NL6911626A/xx not_active Application Discontinuation
- 1969-07-30 CH CH1161169A patent/CH520119A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-07-30 ES ES370075A patent/ES370075A1/es not_active Expired
- 1969-07-31 NO NO03152/69A patent/NO127707B/no unknown
- 1969-07-31 CA CA058,372A patent/CA954136A/en not_active Expired
- 1969-08-01 ZM ZM124/69A patent/ZM12469A1/xx unknown
- 1969-08-01 FR FR6926511A patent/FR2014957A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-08-01 AT AT998573*1A patent/AT321929B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-01 AT AT744369A patent/AT318646B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-01 SE SE10793/69A patent/SE363094B/xx unknown
- 1969-08-01 PL PL1969135169A patent/PL80151B1/pl unknown
- 1969-08-01 DK DK416869A patent/DK125642C/da active
- 1969-08-01 SU SU1460550A patent/SU475766A3/ru active
- 1969-08-01 SU SU1620867A patent/SU420172A3/ru active
- 1969-08-01 AT AT998673*1A patent/AT321928B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-08-04 CS CS6926*A patent/CS163188B2/cs unknown
- 1969-08-04 CS CS6930*A patent/CS163192B2/cs unknown
- 1969-08-04 CS CS6929*A patent/CS163191B2/cs unknown
- 1969-08-04 CS CS6925*A patent/CS163187B2/cs unknown
- 1969-08-04 CS CS6928*A patent/CS163190B2/cs unknown
- 1969-08-04 CS CS6931*A patent/CS163193B2/cs unknown
- 1969-08-04 CS CS6927*A patent/CS163189B2/cs unknown
- 1969-08-04 CS CS5397A patent/CS163186B2/cs unknown
- 1969-08-04 BE BE737061D patent/BE737061A/xx unknown
-
1970
- 1970-07-21 AR AR230151A patent/AR192862A1/es active
- 1970-07-21 AR AR230148A patent/AR193603A1/es active
-
1972
- 1972-02-12 CY CY62972A patent/CY629A/xx unknown
- 1972-12-30 MY MY82/72A patent/MY7200082A/xx unknown
-
1973
- 1973-04-23 AR AR247644A patent/AR194180A1/es active
- 1973-06-01 AR AR248361A patent/AR194691A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| US3507961A (en) | Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents | |
| US3507954A (en) | Benzenesulfonyl-ureas as anti-diabetic agents | |
| NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
| NO159136B (no) | Truseinnlegg. | |
| NO155290B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater. | |
| NO171025B (no) | Takplate | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| US3406199A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| DE1518874A1 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NO171182B (no) | Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning | |
| NO771728L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling | |
| NO127707B (no) | ||
| US3754030A (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture | |
| NO122920B (no) | ||
| KR880002706B1 (ko) | 설포닐 우레아의 제조방법 | |
| US3449346A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
| US3927088A (en) | Sulfonyl ureas and process for preparing them | |
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| NO165846B (no) | Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt. | |
| NO750991L (no) | ||
| US3917690A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| NO122416B (no) | ||
| US4379153A (en) | Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations | |
| NO126685B (no) |