PL57658B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 24.VIII.1967 (P 122 330) 25.VIII.1966 dla zastrz. 1 20.1.1967 dla zastrz. 2, 3 i 4 Szwajcaria 30.VII.1969 57658 KI. 12 o, 17/03 MKP C 07 c 4*il/t» UKD Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych N^podstawionych N-arylosulfonylomoczników Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych N'-podstawionych N-arylosulfonyloimoczni- ków o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza wodór, chlorowiec do liczby atomowej 35, nizsza grutpe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, albo alka- noilowa lub grupe aminowa, R2 oznacza wodór albo RiR2 oznacza grupe trójmetylenowa lub czte- rometylenowa, .które, podobnie jak i ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami byly dotychczas nieznane.Stwierdzono, ze te nowe zwiazki oraz ich far¬ maceutycznie dopuszczalne sole posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Przy stosowaniu do¬ ustnym wykazuja one nieoczekiwane dzialanie hi- poglikemiczne, w zwiazku z tym sa odpowiednie do leczenia cukrzycy.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, Ri wystepuje w polozeniu orto, meta lu!b para i oznacza, jako nizsza grupe alkilowa, rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy" butylowy, izobutylowy, Il-rzed.-butylowy, Ill-rzed.-butylowy, pentylowy, izopentylowy lub 2,2-dwumetylopropyIowy; jako nizsza grupe alkoksylowa, grupe metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, grupe butoksylowa, izobutoksyIowa, II-rzed.-butoksylo- wa, Ill-rzed.-butoksylowa, pentoksylowa, izopento- ksylowa, a takze grupe 2,2-dwumetylopropoksylo- wa; jako nizsza grupe alkilotio oznacza grupe metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, buty- lotio, izobutylotio, II-rzed. butylotio, Ill-rzed. bu- 15 25 30 tylotio, pentylotio, izopentylotio, a takze grupe 2,2-dwumetylopropylotio i jako nizsza grupe alka- noilowa, oznacza grupe acetylowa, propionylowa, 2-metylobutyrylowa, a takze grupe 3-metylobuty- rylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku przez poddawanie reakcji po¬ chodnej izocyjanianu o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R'i oznacza wodór, chlorowiec do liczby ato¬ mowej 35, grupe aminowa lub nizsza grupe alki¬ lowa, alkoksylowa, alkilotio lub alkanoilowa, albo rodnik zdolny do przeprowadzenia przez hydrolize, redukcje lub rozszczepienie redukcyjne w grupe aminowa, R2 oznacza wodór lub R'iR2 oznacza grupe trójmetylenowa albo czterometylenowa, lub zdolnej do reakcji, funkcyjnej pochodnej kwasu karbaminowego o wzorze ogólnym 3, w którym R'i, R2 lub R'iR2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1 lub 2, z dekahydro-lH-3-ben- zazepina (brytyjski opis patentowy nr 910.427) lub z pochodna metalu alkalicznego tego zwiazku, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego, a korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, pro¬ dukt reakcji ewentualnie hydrolizuje isie lub re¬ dukuje w celu przeksztalcenia grupy R'i w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza isie z nieorganiczna lub organiczna zasada w sól.Jako zdolne do reakcji, funkcyjne pochodne kwasów karbaminowych o wzorze ogólnym 3 57658a 5765S Wchodza w rachube na przyklad ich halogenki zwlaszcza chlorki i ich nizsze estry alkilowe, zwlaszcza metylowy lufo etylowy, dalej estry fe- nylowe. Odpowiednie sa równiez amidy, nitro- amidy, nizsze alkiloamidy, dwualkiloamidy, dwu- fenyloamidy, zwlaszcza N-metyloamidy N,N-dwu- metyloamidy, dalej N-acyloamidy, jak na przy¬ klad benzamidy i 2-ketopochodne pirolidyny, pi- perydyny lub szesciometylenoimidy.Przykladami takich funkcyjnych pochodnych o wzorze ogólnym 3 sa chlorek kwasu N-fenylo- sulfonylokarbaminowego, ester metylowy, ester etylowy i ester fenyIowy kwasu N-fenylosuKony- lokarbaminowego, N-fenylosulfonylomocznik, N- -nitro-N'-fenylosulfonylomooznik, N-metylo-N'-fe- nylosulfonylomocznik, N,N-dwumetylo-N'-fenylo- sulfonylomocznik, N,N-dwufenylo-N'-fenylosulfo- nylomocznik, N-benzoilo-N'-fenylosulfonylomocz- nik, N-fenylosulfonylo-2-keto-pirolidyno-l-karbon- amid. N-fenylo-sulfonylo-2-keto-piperydyno-1-kar- bonamid, a takze N-fenylo-sulfonylo-2-keto-heksa- hydro-lH-azepino-1-karbonamid oraz pochodne takich zwiazków, których rodnik R'i lub R'iR2 przy pierscieniu benzenowym odpowiada rodniko¬ wi Ri lub R1R2 we wzorze 1.Reakcja zachodzi na zimno lub przez ogrzewanie w obojetnym organicznym rozpuszczalniku. Odpo¬ wiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami organicz¬ nymi sa na przyklad weglowodory, takie jak ben¬ zen, toluen lub ksylen, ciecze rodzaju eterów, jak eter etylowy, dioksan lub czterowodorofuran, chlo¬ rowane weglowodory jak chlorek metylenu i niz¬ sze ketony jak aceton lub metyloetyloketon.Reakcje izocyjanianu, estr^u kwasu karbamino- wego lub mocznika mozna prowadzic równiez bez rozpuszczalnika lub rozcienczalnika. Nie potrzeba do niej na ogól srodka kondensujacego, jednakze jako taki srodek kondensujacy mozna stosowac, na przyklad alkoholan metalu alkalicznego. Jako inne srodki kondensujace przy reakcji izocyjania¬ nu mozna stosowac trzeciorzedowe organiczne za¬ sady. Izocyjaniany mozna takze stosowac w po¬ staci produktu przylaczenia z trzeciorzedowa za¬ sada organiczna.Wedlug wynalazku halogenek kwasu karbami- nowego poddaje sie reakcji z dekahydro-lH-3- -benzazepina, korzystnie w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. Jako srodek taki stosuje sie nieor¬ ganiczne zasady lub sole, na przyklad wodoro¬ tlenek, octan, kwasny weglan, weglan i fosforan metalu alkalicznego, jak wodorotlenek, octan, kwasny weglan, weglan i fosforan sodowy lub odpowiednie zwiazki potasowe.Dalej mozna takze stosowac tlenek, weglan, a takze fosforan wapnia i weglan magnezowy. Za¬ miast nieorganicznych zasad lub soli nadaja sie równiez zasady organiczne, na przyklad pirydyna, trójmetylo- lub trójetyloamina, N,N-dwuizopropy- loamina, trójetyloamina lub kolidyna. Mozna do¬ dawac je w nadmiarze stosujac takze jako roz¬ puszczalniki. Zamiast dekahydro-lH-3-benzazepi- ny mozna wprowadzac do reakcji z chlorkiem kwasu karbaminowego pochodna metalu alkalicz¬ nego tej zasady, na przyklad pochodna sodowa, potasowa lub litowa. Produkt reakcji przeprowa- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 dza sie w zwiazek o wzorze ogólnym 1 przez przemiane grupy R\ w produkcie reakcji w wol¬ na grupe aminowa w zaleznosci od rodzaju grupy R'i za pomoca hydrolizy, redukcji lub rozszcze¬ piania redukcyjnego.Rodnikami R\ dajacymi sie przeprowadzic dro¬ ga hydrolizy w wolna grupe aminowa sa, na przyklad rodniki acyloaminowe, jak grupa ace- tamidowa lub grupy alkoksy- albo fenoksykarbo- nyloaminowe, jak etoksykarbonyloaminowa lub fenoksykarbonyloaminowa. Dalszymi przykladami tych rodników sa podstawione rodniki metyleno- aminowe jak grupa benzylidenoaminowa lub p- -dwumetyloaminobenzylidenoaminowa. Hydroliza dla uwolnienia grupy aminowej moze zachodzic na przyklad w srodowisku kwasnym przez ogrze¬ wanie w rozcienczonym roztworze 'metanolow.ym kwasu chlorowodorowego lub w przypadku gdy R'i stanowi rodnik alkoksy- lub fenoksykarbony- loaminowy hydroliza nastepuje równiez w la¬ godnych warunkach alkalicznych, na przyklad za pomoca In—2n roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze pokojowej.Przykladem rodnika R'i dajacego sie przepro¬ wadzic przez redukcje w grupe aminowa jest grupa nitrowa, a przykladami rodników prowa¬ dzacych do grup aminowych przez redukcyjne rozszczepienie sa grupy fenyloazowe lub p-dwu- metyloaminofenyloazowe. Redukcja tych rodników moze odbywac sie na ogól katalitycznie, na przy¬ klad, za pomoca wodoru w obecnosci niklu Ra- ney'a, palladu lub platyny na weglu, w obojet¬ nym rozpuszczalniku takim jak na przyklad eta¬ nol. Oprócz tych sposobów redukcji wchodza w rachube inne, takie jak na przyklad redukcja grup nitrowych lub redukcyjne rozszczepienie grup azowych za pomoca zelaza w kwasie octowym lub solnym.Drugi sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, polega na tym, ze zdolna do reakcji, funkcyjna pochodna kwa¬ su dekahydro-lH-3-benzoazepino-3-karboksylowego poddaje sie reakcji z sulfonamidem o wzorze ogólnym 4, w którym R'i, R2 i R'iR2 maja zna¬ czenie podane przy wzorze 1 lub 2, lub z pochodna metalu alkalicznego takiego zwiazku, po czym o ile to pozadane, otrzymany produkt reakcji hydro- lizuje sie lub redukuje w celu przeprowadzenia grupy R'i w wolna grupe aminowa i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada.Jako zdolne do reakcji, funkcyjne pochodne kwasu dekahydro-lH-3-benzazepino-3-karboksylo- wego wchodza w rachube halogenki, zwlaszcza chlorki. Odpowiednimi pochodnymi metali alka¬ licznych sulfonamidów o wzorze ogólnym 4 sa, na przyklad, pochodne sodowe, potasowe lub litowe.Reakcje halogenków prowadzi sie wedlug wy¬ nalazku korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci srodka wiazacego kwas. Odpowied¬ nimi obojetnymi organicznymi rozpuszczalnikami sa na przyklad weglowodory, takie, jak benzen, toluen lub ksylen; ciecze rodzaju eterów, jak eter etylowy, dioksan lub czterowodorofuran, weglo¬ wodory chlorowane, jak chlorek metylenu i niz-5 sze ketony, jak aceton lub metyloetyloketon. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie nieorganiczne za¬ sady lub sole, na przyklad wodorotlenek, octan, kwasny weglan, weglan i fosforan metali alkalicz¬ nych, jak wodorotlenek, octan, kwasny weglan, weglan i fosforan sodowy lub odpowiednie zwiaz¬ ki potasowe. Dalej, mozna takze stosowac tlenek, weglan i fosforan wapnia oraz weglan magnezo¬ wy. Zamiast nieorganicznych zasad lub soli od¬ powiednie sa równiez organiczne zasady, na przy¬ klad pirydyna, trójmetyloamina, lub trójetyloami- na, N,N-dwuizopropyloamina, trójetyloamina lub kolidyna. Zasady te mozna dodawac w nadmiarze stosujac je takze jako rozpuszczalniki.Przeprowadzenie grupy R\ produktu reakcji w wolna grupe aminowa, w zwiazku z czym otrzy¬ muje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, zachodzi zaleznie od rodzaju grupy R\ na drodze hydrolizy, redukcji lub rozszczepienia redukcyjnego.Zdolna do reakcji, funkcyjna pochodna kwa¬ su dekahydro-lH-3-benzazepino-3-karboksylowego, odpowiednia do stosowania jako substancje wyj¬ sciowa jest, na przyklad chlorek dekahydro-lH-3- -benzazepino-3-karbonylu. Zwiazek ten otrzymuje sie, na przyklad przez reakcje dekahydro-lH-3- -benzpzepiny z fosgenem w benzenie.Inny sposób wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1, wedlug wynalazku, polega na tym, ze pochodna tiomocznika o wzorze ogólnym 5, w którym R^, R2 lub R\R2 maja znaczenie podane przy wzorze 1 lub 2 odsiarcza sie, o ile to po¬ zadane, otrzymany produkt hydrolizuje sie lub redukuje w celu przeprowadzenia grupy R'i w wolna grupe aminowa i otrzymany produkt re¬ akcji ewentualnie przeprowadza sie w sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada.Odsiarczanie mozna prowadzic na przyklad za pomoca srodka utleniajacego w srodowisku kwas¬ nym, alkalicznym lub obojetnym. Jako srodki utleniajace odpowiednie sa na przyklad zelazi- cyjanek potasowy, chlorek zelazowy, nadmanga¬ nian potasowy, chloran potasowy, podchloryn po¬ tasowy lub roztwór podjodynu potasowego. Zwlasz¬ cza korzystnym srodkiem utleniajacym jest nad¬ tlenek olowiu lub dwunadtlenek sodowy w roz¬ tworze alkalicznym, na przyklad w roztworze wo¬ dorotlenku sodowego. Dalej odsiarczanie mozna prowadzic takze za pomoca zwiazków metali ciez¬ kich takich jak tlenek rteci lub tlenek olowiu.Tlenki metali wprowadza sie celowo w rozpusz¬ czalnikach organicznych zawierajacych wode. Od¬ powiednimi organicznymi rozpuszczalnikami sa, na przyklad, nizsze alkanole jak metanol, alkano- poliole, jak glikol lub gliceryna, ciecze typu ete¬ rów, jak czterowodorofuran lub dioksan, ketony jak aceton lub metyloetyloketon, amidy kwasu kar- boksylowego, jak N-N-dwumetyloformamid i po- . chodne mocznika, jak 1,1,3,3,-czterometylomocznik.Kolejne przeprowadzenie grupy R'i produktu reakcji w wolna grupe aminowa, w zwiazku z czym produkt reakcji przechodzi w zwiazek o wzorze ogólnym 1, przeprowadza sie w sposób wyzej omówiony. Wspomniana tam hydroliza gru¬ py R'x do grupy aminowej, moze przebiegac takze jednoczesnie z odsiarczaniem. 6 Substancjami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 5 sa, na przyklad takie zwiazki, których podstaw- . niki R\ i R2 odpowiadaja Rl9 R2 lub R1R2 lub R'i, R2 albo R'iR2 we wzorze 1 lub 2. Taka sub- 5 stancja wyjsciowa jest, na przyklad N-(p-tolilo- sulfonylo)^dekahydro-lH-3-benzazepino-3-tiokarbo- ksyamid, który mozna wytwarzac na przyklad z p-tolilosulfonyloizotiocyjanianu i dekahydro-lH-3- -benzazepiny w toluenie. Dalsze substancje wyj- 10 sciowe tego typu mozna wytwarzac analogicznie.Inny jeszcze sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, polega na hydrolizowaniu zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym R'i, R2 lub R'iR2 maja znaczenie podane przy wzorze 1 » 5 i 2, a X oznacza atom chlorowca lub nizsza grupe alkoksylowa lub alkilotio. O ile to pozadane, otrzymany produkt reakcji redukuje sie w celu przeprowadzenia grupy R'i w wolna grupe ami¬ nowa lub dalej hydrolizuje i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna lub z organiczna zasada.X jako atom chlorowca oznacza korzystnie atom chloru, jako nizsza grupe alkoksylowa lub alkilo¬ tio oznacza grupe metoksylowa, etoksylowa lub metylotio albo etylotio.Jezeli X oznacza atom chlorowca to hydrolize prowadzi sie za pomoca nieorganicznej zasady, na przyklad wodorotlenku sodowego, a jezeli X 30 oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub alkilotio, to zamiast nieorganicznej zasady stosuje sie kwas chlorowcowodorowy, na przyklad kwas solny. Re¬ akcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalni¬ ku, który miesza sie z woda. Stosowanymi roz- 35 puszczalnikami sa, na przyklad ketony jak aceton lub metyloetyloketon, ciecze rodzaju eterów, jak dioksan lub czterowodorofuran i amidy kwasu karboksylowego, jak N,N-dwumetyloformamid.Kolejne przeksztalcenie grupy R\ produktu re- 40 akcji w wolna grupe aminowa przeprowadza sie w sposób wyzej opisany. Jezeli podstawnik R'i daje sie przeprowadzic w grupe aminowa przez hydrolize, to taka hydroliza moze odbywac sie takze jednoczesnie z reakcja prowadzona sposo- 45 bem wedlug wynalazku.Substancjami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 6 sa, na przyklad takie zwiazki, których podstaw¬ niki R'i i R2 oznaczaja takie same grupy, jak te, których znaczenie podano dla Ri, R2 lub RiR2 50 albo R'i, R2 lub R'iR2 przy omawianiu wzoru 1 • lub 2. Taka grupa substancji wyjsciowych sa na przyklad chlorki N-fenylosulfonylodekahydro^lH- -3-benzazepino-3-karboksyimidoilu podstawione w pierscieniu benzenowym rodnikami R\ i R2. Chlor- 55 ki te otrzymuje sie, na przyklad z fosgenu i od¬ powiednio podstawionych N-fenylosulfonylo- dekahydro-lH-3-benzazepino-3-tiokarboksyamidów, które stanowia substancje wyjsciowe w drugim z omówionych wyzej sposobów; Reakcje prowadzi 60 sie, na przyklad, w czterowodorofuranie. Otrzyma¬ ne produkty reakcji mozna przeprowadzic w dal¬ sza grupe substancji wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 6, w którym rodnik X oznacza nizsza grupe alkilotio, jezeli podda sie je reakcji z sola tsodowa 65 nizszego alkanotiolu takiego jak metanotioL Te7 druga grupe substancji wyjsciowych stanowia nizsze estry alkilowe kwasu N-fenylosulfonylode- kaiiydro-VH-3-benzazej)dno-3-tioka)rbonamidowego, na przyklad ester metylowy kwasu N-fenylosul- fonylodekaliydro-lH-3-benjzazepino-3-tiokarboimi- dowego, które w rdzeniu benzenowym podstawio¬ ne sa rodnikami R'i i R2. Odpowiednie estry alki¬ lowe kwasu N-fenylosulfonylodekahydro-lH-3- -benzazepino-3-karboimidowego o wzorze ogólnym 6, W którym X oznacza nizsza grupe alkoksyIowa otrzymuje sie, na przyklad, jezeli jako skladnik reakcji wprowadza sie do reakcji sól sodowa niz¬ szego alkanolu zamiast soli sodowej nizszego al- kanotiolu.Te samie substancje wyjsciowe mozna takze otrzymywac wychodzac z dekahydro-lH-3-benza- zepin. Pochodna azepiny przeprowadza sie z brom¬ kiem cyjanu w dekahydro-lH-3-benza|zepino-3- -karbonitryl, który w roztworze chlorowodoru w nizszym alkanolu przechodzi w 2-alkilo-3-(de- kahydro-lH-3-benzazepin-3-ylo)-pseudomocznilk, o nizszym alkilu. Ten pseudomocznik kondensuje sie z benzenosulfochlorkiem podstawionym rodni¬ kami R\ i R2 z jednoczesnymi odszczepieniem chlorowodoru. / Nowe substancje czynne lub ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole przede wszystkim podaje sie doustnie. Dla wytworzenia soli mozna stosowac nieorganiczne lub organiczne zasady jak wodoro¬ tlenki, weglany lub kwasne weglany metali or¬ ganicznych lub metali ziem alkalicznych, trójeta- nolaamine choline, N^dwumetylo- lub NHP-feny- loetylo)-wodoroguanidyne. Dawki dzienne dja pa¬ cjentów doroslych wynosza 50—1000 mg. Odpo¬ wiednie 'postacie jednostkowych dawek takich jak drazetki lub tabletki zawieraja przewaznie 25— 500 mg substancji czynnej otrzymanej sposobem wedlug wynalazku, co stanowi 20—80% zwiazku 0 wzorze ogólnym 1. Dla wytworzenia tych pre¬ paratów Substancje czynna miesza sie ze stalymi nosnikami w postaci proszku, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub amylopektyna, proszek z bla- szenca lub proszek z miazgi cytrusa; pochodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków takich jak' stearynian magnezowy lub stearynian wapniowy albo poliglikole etylenowe i otrzymana mieszanine tabletkuje lub drazuje.Drazetki powleka sie, na przyklad, stezonymi roz¬ tworami cukru, które moga zawierac jeszcze gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo lakie¬ rem rozpuszczonym w latwo lotnych organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczal¬ ników, po powlok tych mnozna dodawac barwniki, dla oznaczenia róznych dawek substancji czynnej.Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz dotad nieopisanych produktów posrednich, nie stanowi to jednakze ograniczenia do tych wy¬ lacznie postaci wykonania. Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do 18,3 g izocyjanianu feny- losulfonylu w 100 ml bezwodnego toluenu dodaje sie 15,3 g dekahydro-lH-3-benzazepiny (brytyjski opis patentowy nr 910.427). 8 Po ustaniu reakcji egzotermicznej, odsacza sie na filtrze prózniowym wytracone krysztaly, prze¬ mywa eterem naftowym i przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymany N-fenylosulfonylcdeka- 5 hydro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid topnieje w temperaturze 185—187°.Przyklad II. Do 15,3 g dekahydro-lH-3- -benzazepiny w 70 ml bezwodnego toluenu dodaje sie 20 g izocyjanianu p-tolilosulfonylu. Z roz- io tworu wytraca sie krystaliczny produkt reakcji.Krysztaly odsacza sie na filtrze prózniowym i przemywa eterem naftowym. Otrzymany (N-(p-to- lilosulfonylo)-dekahydro-lH-3-benzazepino-3-kar - bonamid topnieje w temperaturze 167,5—109°. 15 Przyklad III. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II, wychodzac z 15,3 g dekahydro-lH-3-ben- zazepiny otrzymuje sie nastepujace produkty koncowe: a) z 22 g izocyjanianu p-chlorofenylosulfonylu 20 otrzymuje sie N-(p-chlorofenylasulfonylo)-dekahy- dro-lH-3-benzazepino-3-karbonaimid o temperatu¬ rze topnienia 167,5—170°. b) z 20,1 g izocyjanianu p-fluorofenylosulfonylu otrzymuje sie N-(p-fluorofenylosulfonylo)-dekahy- 25 dro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid o temperatu¬ rze topnienia 154—156°.Przyklad IV. 24,3 g estru etylowego kwasu N-(p-tolilosulfonylo)-karbaminowego ogrzewa sie do wrzenia z 15,3 g dekahydrc-lH-3-benzazepiny 30 w 400 ml bezwodnego dioksanu w ciagu 3,5 go¬ dzin. Nastepnie roztwór odparowuje sie w prózni, a pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu.Otrzymany N-(p-tolilosulfonylo)-dekahydro-lH-3- benzazepino-3-karbonamid topnieje w temper=tu- 35 rze 167,5—169°, i jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie II o czym swiadczy temperatura topnienia samego produktu jak i tem¬ peratura topnienia mieszaniny jego z produktem otrzymanym w przykladzie II. 40 Przyklad V. Analogicznie jak w przykla¬ dzie IV, wychodzac z 15,3 g dekahydro-lH-3-ben- zazepiny otrzymuje sie nastepujace produkty kon¬ cowe: a) z 25,9 g estru etylowego kwasu N-p-meto- 45 ksyfenylosulfonylo)-karbaminowego otrzymuje sie N-(p-metoksyfenylosulfonylo)-dekahydro-lH-3- benzazepino-3-karbonamid o temperaturze topnie¬ nia 141—142°, b) z 27,3 g estru etylowego kwasu N-(p-etoksy- 50 fenylosulfonylo)-karbaminowego otrzymuje sie N- -(p^etoksyfenylosulfonylo)-de;kahydro-lH-3-benza- zepino-3-karbonamid o temperaturze topnienia 140—141°.Przyklad VI. 15,3 g dekahydro-lH-3-ben- 55 zazepiny z 21,5 g sulfanilomocznika w 1000 ml dioksanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym ulatnia sie amoniak. Po uply¬ wie 1 godziny odsacza sie na filtrze prózniowym czysty N-(p-aminofenylosulfonylo)-dekahydro-lH- 60 -3-benzazepino-3-karbonamid i przemywa mala iloscia dioksanu. Produkt topnieje w temperaturze ai'6^218°.Przyklad VII. 23 g (p-metoksyfenylosulfo- nylo)-mocznika z 15,3 g dekahydro-lH-benizazepiny 65 w 1000 ml bezwodnego dioksanu ogrzewa sie do9 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny 'mieszajac energicznie, przy czym ulatnia sie amoniak. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pod próznia pozostalosc przekrystalizcwuje sie z octanu etylu. Otrzymany N-(p-metokisyfenylosul- 5 fonylo)-dekahydro-lH-3-benizazepino-3-karbonamid topnieje w temperaturze 141—142° i zarówno z temperatury topnienia tego produktu jak i tem- - peratury topnienia mieszaniny ze zwiazkiem 0- trzymanym w przykladzie V pod a) wynika, ze 10 jest on identyczny z tym zwiazkiem.Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie VII, wychodzac z 15,3 g dekahydro-lH-3^ben- zazepiny otrzymuje isie nastepujace produkty kon¬ cowe: 15 a) z 24,4 g (p-etoksyfenylosulfonylo) — moczni¬ ka otrzymuje sie N-(p-etoksyfenylosulfonylo)-de- kahydro-lH-34enzazepine o temperaturze top¬ nienia 140—141 °C; zarówno temperatura topnienia samego produktu jak i temperatura topnienia 20 mieszaniny wskazuja, ze jest on identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie V pod b). b) z 24,2 g (p-acetylofenylosulfonylo-mocznika otrzymuje sie N-(p-acetylofenylosulfonylo)-deka- hydro-lH^3-benzazepino-3-karbonamid, temperatu- 25 ra topnienia 75—.90° + i/4 HzO. c) z 21,8 g (p-fluorofenylosulfonylo)-mocznika otrzymuje sie N-(p-fluorofenylosulfonylo-dekahy- dro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid, identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie III pod 30 b), o czym swiadczy temperatura topnienia samego produktu jak i mieszaniny tych zwiazków; d) z 23,7 g (o-chlorofenylosulfonylo)-mocznika otrzymuje sie N-(o-chlorofenylosulfonylo)-dekahy- dro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid o temperatu- 35 rze topnienia 160—161°. e) z 24,6 g (p-metylotiofenylosulfonylo)-mocznika otrzymuje sie N-(p-metylotiofenylosulfonylo)-deka- hydro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid o tempera¬ turze topnienia75—90°. 40 f) z 24 g (indanylo-5-sulfonylo)-mocznika otrzy¬ muje sie N-(indanylo-5-sulfonylo)-dekahydro-lH- -3-benzazepino-3-karbonamid, temperatura topnie¬ nia 75—80° + Vf H20. g) z 27,9 g p-bromofenylosulfonylomocznika 45 otrzymuje sie N-(p-bromofenylosulfortylo)-deka- hydro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid o tempera¬ turze topnienia 152—154°.Przyklad IX. 15,3 g dekahydro-lH-3-benza- zepiny z 25,6 g l-acetylo-3-(p-tolilosulfonylo)-mocz- 50 nika ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w 1000 ml bezwodnego dioksanu w ciagu 1 go¬ dziny w trakcie energicznego mieszania. Nastepnie mieszanine reakcyjna zageszcza sie, zadaje woda, krystaliczny surowy produkt odsacza sie na filtrze 55 prózniowym i przemywa woda. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu, przy czym otrzymuje sie czysty N-(p-tolilosulfonylo)-dekahy- dro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid, który jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym sposobem 60 opisanym w przykladzie II, o czym swiad¬ czy temperatura topnienia samego produktu i jego mieszaniny ze zwiazkiem z przykladu II.Przyklad X. Analogicznie jak w przykladzie IX, wychodzac z 15,3 g dekahydro-lH-3-benzaze- 65 10 piny otrzymuje sie nastepujace produkty koncowe: a) z 28,2 g N-(p-tolilosulfonylo)-2-keto^pirolidy- no-1-karbon-amidu (temperatura topnienia 145— 147°) lub z 29,6 g N-(p-tolilosulfonylo)-2-keto-pipe- rydyno-1-karbonamidu (temperatura topnienia 106—107°) otrzymuje sie N-(p-tolilosulfonylo)-de- kahydro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid, który jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przy¬ kladzie II, o czym swiadczy temperatura produktu i jego mieszaniny ze zwiazkiem z przykladu II. b) z 31,7 g N-i(p-chlorofenylosulfonylo)-2-lketo- -piperydyno-1-karbonamidu (temperatura topnie¬ nia 138—140°) lub z 35,9 g N-(p-chlorofenylosulfo- nylo-2-keto-oktahydro-lH-azepino^-karbonamidu otrzymuje sie N-(p-chlorofenylosulfonylo)-dekahy- dro-lH-3-benzazepino-3-karbonamid, który jest , identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przyklad*/ III pod a) o czym swiadczy temperatura topnienia Mfe samego produktu oraz jego mieszaniny ze zwiazkiem z przykladu III pod a). c) z 31,7 g N-(p-chlorofenylosulfonylo)-2-keto- -heksahydro-lH-azepino-1-karbonamidu (tempera¬ tura topnienia 120—.12il,5°) otrzymuje sie N-(p-chlo- rofenylosulfonylo)-dekahydro-lH-3-benzazepino-3- -karbonamid, który identyczny jest ze zwiazkiem otrzymanym w przykladzie X podb). * Przyklad XI. a) 17,1 g p-toluenosulfonamidu rozpuszcza sie w 600 ml dioksanu i zadaje 5,6 g sproszkowanego wodorotlenku potasowego. Do przezroczystego, goracego roztworu wkrapla sie 21,6 g chlorku dekahydro-lH-3-benzazepino-3-kar- bonylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna za¬ geszcza sie pod próznia i zdaje 150 ml 2 n kwasu solnego. Otrzymane krysztaly rozpuszcza sie w rozcienczonym amoniaku, oddziela czesci nieroz¬ puszczalne i przesacz ponownie zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym. Wytracone krysztaly przemywa sie woda. Po wysuszeniu w tempera¬ turze 60° pod próznia, otrzymany czysty N-(p-toli- losulfonylo)-dekahydro-lH-3Jbenzazepino-3-karbo- namid topnieje w temperaturze 107,5^169° i jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym w przykla¬ dzie II i IV.Wyjsciowy chlorek dekahydro-lH-3-toenzazepi- no-3-karbonylu wytwarza sie jak nastepuje: b) 76,5 g (0,5 mola) dekahydro-lH-3-benzazepiny rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego benzenu, po czym w teperaturze pokojowej w trakcie miesza¬ nia wprowadza fosgen. Temperatura podnosi sie do 60° i wykrystalizowuje chlorowoclorek dekahy- dro-lH-3-benzazepiny. Nadmiar fosgenu usuwa sie strumieniem azotu. Nastepnie odsacza sie chloro¬ wodorek dekahydro-lH-3-benzazepiny (temperatu¬ ra topnienia 214—215°) i pozostalosc destyluje.Chlorek dekahydro-lH-3-benzazepino-3-karbony- lu wrze w temperaturze 110^115° pod cisnieniem 0,05 tora i nD22 1,5180.Przyklad XII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie XI pod a) wychodzac z 21,6 g chlorku deka- hydro-lH-3-benzazepino-3-karbonylu otrzymuje sie nastepujace produkty koncowe, które sa identycz¬ ne z produktami z poprzednich przykladów: a) z 19,4 g p-chlorobenzenosulfonamidu otrzymu¬ je sie N-(p-chlorofenylosulfonylo)-dekahydro-lH-3-11 -benzazepino-3-karbonamid, o tempraturze topnie¬ nia 167,5—170°. b) z 23,6 g p-bromobenzenosulfonamidu otrzy¬ muje sie N-(p-bromofenylosulfonylo)-dekahydro- -lH-3Hbenzazepino-3-karbonamid o temperaturze topnienia 152—154°. c) z 20,1 g p-etoksybenzenosulfonamidu otrzy¬ muje sie N-(p-etoksyfenylosulfonylo)-dekahydro- -lH-3-benzazepino-3-karbonamid o temperaturze topnienia 141—142°. d) z 18,7 g p-metoksybenzenosulfonamidu otrzy¬ muje sie N-(p-metoksyfenylosulfonylo)-dekahydro- -lH-3-benzazepino-3-karbonamid o temperaturze topnienia 141—142°. e) z 19,7 g 5-indanosulfonamidu otrzymuje sie N-(5-indanylosulfonylo)-dekahydro-lH-3^ben- zazepino-3-karbonamid, temperatura topnienia 75—80° + Vi H20. f) z 17,5 g p-fluorobenzenosulfonamidu otrzymu¬ je 'sie N-{p-fluorofenylosulfonylo)-dekahydro-lH-3- -benzazepino-3-karbonamid o temperaturze top¬ nienia 1S4—156°.Przyklad XIII. a) 36,7 g N-(p-tolilosulfony- lo)-3-dekahydro-lH-3-benzazepino-3-tiokarbonami- o^u rozpuszcza sie w 100 ml 2n wodorotlenku so¬ dowego i mieszajac dodaje sie po kropli 50 ml 30% nadtlenku wodoru. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie ochladza sie ja i zakwasza 2 n kwasem solnym. Wytraca sie surowy produkt. Od¬ sacza sie go i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymujac N-(p-tolilosulfonylo)-dekahydro-ilH-3- -benzazepino-3-karbonamid q temperaturze top¬ nienia 167,5—169°. b) Wyjsciowa substancje N-(p-tolilosulfonylo)- -dekahydrd-lH-3-benzazepino-37tiokarbonamid wy¬ twarza sie jak nastepuje: 15,3 g dekahydro-lH- -3-benzazepiny w 50 ml bezwodnego toluenu za¬ daje sie 21,3 g izotiocyjanianu p-tolilosulfonylu.Po ustaniu silnie egzotermicznej reakcji, produkt reakcji zadaje sie eterem naftowym do powstania zmetnienia, po czym krystalizuje substancja.Czysty N-(p-tolilosulfonylo)-dekahydro-lH-3-ben- zazepino-3-tiokarbonamid topnieje w temperatu¬ rze 131—132°.Przyklad XIV. a) 36,9 g chlorku N-(p-tolilo- sulfonylo)-dekahydro-lH-3-benzazepino - 3-karbo- ksyimidoilu rozpuszcza sie w 200 ml dioksanu i ogrzewa z 200 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego na lazni wodnej w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zakwasza sie 2 n kwasem solnym. Wytracone krysztaly prze¬ krystalizowuje "sie iz octanu etylu. Czysty N-(p-to- lilosulfonylo)-dekahydro-lH-3-benzazepino-3-kar- bonasmid topnieje w temperaturze 167,5—169°." Wyjsciowa substancje, a mianowicie chlorek N-{p^tolilosulfonylo)-dekahydro-lH-3-benzazepino- -3-karboksyimidoilu wytwarza sie jak nastepuje: b) Do roztworu 36,7 g N-(p-tolilosulfonylo)-de- kahydro-lH-3-benzazepino-3-tiokarbonamidu w 500 ml bezwodnego^czterowodorofuranu wprowa¬ dza sie fosgen w ciagu 5 godzin. Reakcja jest sla¬ bo egzotermiczna. Nastepnie nadmiar fosgenu usu¬ wa sie strumieniem azotu i roztwór zageszcza w prózni. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octa- 57658 12 nu etylu, po czym otrzymuje sie czysty chlo¬ rek N- pino-3-karboksyimidoilu o temperaturze topnienia 122—124°. PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych ^-podstawio¬ nych N-arylosulfonylomoczników o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Rx oznacza wodór, chlorowiec 10 do liczby atomowej 35, nizsza grupe alkilowa, al¬ koksylowa, alkilotio lub alkanoilowa albo grupe aminowa, R2 oznacza wodór lub RXR2 oznacza gru¬ pe trójmetylenowa lub czterometylenowa, zna¬ mienny tym, ze pochodna izocyjanianu o wzorze 15 ogólnym 2, w którym R\ oznacza wodór, chloro¬ wiec do liczby atomowej 35, grupe aminowa lub nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio lub alkanoilowa, albo rodnik dajacy sie przeprowa¬ dzic przez hydrolize, redukcje lub rozszczepienie 20 redukcyjne w grupe aminowa, R2 oznacza wodór albo R'iR2 oznarza grupe trójmetylenowa lub czte¬ rometylenowa albo tez zdolna do reakcji, funk¬ cyjna pochodna kwasu karbaminowego o wzorze ogólnym 3, w którym symbole R/, R2 lub R'iR2 25 maja znaczenie podane przy omawianiu wzorów 1 lub 2, poddaje sie reakcji z dekahydro-lH-3-ben- zazepina lub z pochodna metalu alkalicznego tego zwiazku, ewentualnie w obecnosci srodka konden- sujacego, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, 30 produkt reakcji ewentualnie hydrolizuje sie lub redukuje w celu przeprowadzenia grupy R/ w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada. 35 2? Odmiana sposobu wedlug zaistrz. 1, znamien¬ na tym, ze zdolna do reakcji, funkcyjna pochodna kwasu dekahydro-lH-3-benzazepino-3-karboksylo- wego poddaje sie reakcji z sulfonamidem o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R\ oznacza wodór, chlo- 40 rowiec do liczby atomowej 35 lub nizsza grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilotio albo alkanoilowa lub rodnik dajacy sie przeprowadzic przez hydro¬ lize, redukcje lub rozszczepienie redukcyjne w grupe aminowa, R2 oznacza wodór albo R'i R2 ozna- 45 cza grupe trójmetylenowa lub czterometylenowa, albo tez z pochodna metalu alkalicznego tego zwiazku, produkt reakcji ewentualnie hydrolizuje sie lub redukuje w celu przeprowadzenia grupy

2. R'i w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek 50 o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nie¬ organiczna lub organiczna zasada.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze pochodna tiomocznika o wzorze ogól¬ nym 5, w którym symbole R'i, R2 lub R'i R2 maja 55 znaczenie podane w zastrz. 1 przy omawianiu wzoru 1 lub 2 poddaje sie odsiarczaniu, produkt reakcji ewentualnie hydrolizuje sie lub redukuje w celu przeprowadzenia grupy R^ w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewen- 50 tualnie przeprowadza sie w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym symbole Rjj, R2 lub R'i R2 maja znaczenie podane w w zastrz. 1 przy omawianiu wzorów 1 lub 2, a Xoznacza atom chlorowca lub nizsza grupe alko- ksylowa albo alkilotio, hydrolizuje sie, produkt reakcji ewentualnie redukuje sie lub dalej hy¬ drolizuje w celu przeprowadzenia grupy R'! w wol- S?65S 14 na grupe aminowa i otrzymany zwiazek o W2órz£ 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganicz¬ na lub organiczna zasada. R2^,= ^S02—N —C —N H 0 Wzór 1 /V-$02NH2 Wzór A //—y^2—n=c=o Ri :^ S02-NH-C-N S Wzór 2 Wzór 5 R2NT=\ Wzór 3 •OH iso2-r, K, H '^[sv.-C-n Wzór 6 PL PL PL PL PL