PL57657B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 14.IX.1967 (P 122 594) 15.IX.1966 dla zastrz. 1 Szwajcaria 30.VII.1969 57657 KI. 12 o, 17/03 MKP C 07 c UKD 4»o( Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-arylosulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ^-podstawionych N-arylosulfonylo¬ moczników o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór, chlorowiec o liczbie atomowej do 35, niziszy rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotio albo alkanoilowy lub grupe aminowa, R2 oznacza wodór albo RiR2 oznaczaja grupe trójraietylenowa lub czterometylenowa. Zwiazki te a takze ich sole z zasadami nieorganicznymi, albo organicznymi, nie byly dotad znane.Stwierdzono, ze zwiazki te oraz ich sole farma¬ ceutycznie dopuszczalne, wykazuja cenne wlasci¬ wosci farmakologiczne. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze wymienione zwiazki wykazuja dzialanie hi- poglikemiczne przy doustnym, albo pozajelitowym podawaniu leku, dzieki czemu moga znalezc zasto¬ sowanie w przypadku leczenia cukrzycy.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, Ri moze sie znajdowac w pozycji o-, m- albo para, jak rów¬ niez moze miec nastepujace znaczenie, na przyklad jako nizsza grupe alkilowa, moze oznaczac rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, bu¬ tylowy, izobutylowy, sec. butylowy, tert. butylowy, pentylowy, izopentylowy, albo 2,2-dwumetylopro- pylowy, dalej jako nizsza gru£e alkoksylowa, moze oznaczac grupe metoksylowa, etoksylowa, propo- ksylowa i izopropoksylowa, butoksylowa, izobuto- ksylowa, sec. butoksylowa, tert. butoksylowa, pen- toksylowa, izopentoksylowa, jak i 2,2-dwumetylo- propoksylowa, nastepnie Ri, jako nizsza grupe 10 15 20 30 alkilotio, moze oznaczac rodnik metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, sec. butylotio, tert. butylotio, pentylotio, izopemty- lotio, jak i 2,2-dwutmetylopropylotio, a jako nizsza grupe alkanoilowa, moze oznaczac .grupe acetylo- wa, propioylowa, 2-metylopropionylowa, butyry- lowa, 2-metyloibuityrylowa oraz 3-rmetylobulyrylo- wa.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze po<- chodna izocyjanianu o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R\ oznacza wodór, chlorowiec o liczbie ato¬ mowej do 35, grupe aminowa albo nizszy rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkilotiowy, lub alkanoilo¬ wy, lub rodnik, dajacy sie przeprowadzic w grupe aminowa na drodze hydrolizy, redukcji, albo re¬ dukcyjnego rozszczepienia, R2 oznacza wodór, albo R'iR2 oznacza grupe trójmetylenowa lub cztero¬ metylenowa, albo tez zdolna do reakcji, funkcyjna pochodna kwasu karbaminowego, o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R'i, R2 albo R'iRj maja znacze¬ nie podane przy wzorach 1 lub 2, poddaje sie reakcji z l,2,4,5-czterowodoro-3H-3-benzazepina (P. Ruggli i inni, Helv. Chim. Acta 18, 1388 (1»35), lub z pochodna metali alkalicznych tego zwiazku, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, utworzo¬ ny produkt reakcji ewentualnie hydrolizuge albo redukuje w celu przeprowadzenia grupy R'x w wolna grupe aminowa i otrzymany produkt reak- 576573 eji ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganicz¬ na albo organiczna zasada.Jako zdolne do reakcji funkcyjne pochodne kwa¬ sów karbaminowych o ogólnym wzorze 3, wcho¬ dza w rachube na przyklad halogenki, szczególnie chlorki i ich nizsze estry alkilowe, a zwlaszcza ester metylowy albo etylowy, dalej ester fenylo- wy. Odpowiednie sa równiez amidy nitroamidy, nizsze alkiloamidy, dwualkiloamidy, dwufenylo- amidy, zwlaszcza N^metyloarciidy, N^N-idwumety- loamidy, dalej N-acyloamidy, na przyklad ben- zoiloamidy i 2-ketopochodne polimetylenoimidów, na przyklad 2-ketopochodne pirolidynidów, pipe- rydydów, heksametylenoimidów, albo oktametyle- noimidów.Jako przyklady takich funkcyjnych pochodnych kwasów karbaminowych, o ogólnym wzorze 3, mozna wymienic nastepujace zwiazki: chlorek kwasu N-fenylosulfonylokarbaminowego, ester me¬ tylowy, etylowy oraz fenylowy kwasu N-fenylo¬ sulfonylokarbaminowego, dalej N-fenylosulfonylo¬ mocznik, N-nitro-N^fenylosulfonylamocznik, N- -metylo-N'-fenylosulfonylomocznik, N,N-dwumety- lo-N'-fenylosulfonylomocznik, N,N-dwufenylo-N'- -fenylosulfonylomocznik, N^benzoilo-N'-fenylosul- fonylomocznik, N-fenylosulfonylo-2-ketopirolidyno- -1^karboksyamid, N-fenylosulfonylo-2-ketopipery- dyno-1-karbokisyaniid, N-fenylosulfonylo-2-keto- heksahydro-lH-azepino-1-karboksyaniid, jak i N- -fenylosulfonylo-2-keto6ktahydr6-lH-azonino-l- -karbokisyamid, albo tez pochodne takich zwiaz¬ ków, w których reszty R'i albo R'iR2 przy pierscieniu benzenowym sa takie same jak reszty Ri lub R1R2, których znaczenie podano przy oma¬ wianiu wzoru 1.Reakcja przebiega, na przyklad, w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, na zimno, albo w pod¬ wyzszonej temperaturze. Jako odpowiednie rozpusz¬ czalniki organiczne znajduja zastosowanie na przy¬ klad, weglowodory, jak benzen, toluen, ksylen, cie¬ cze o charakterze eterowym, jak eter etylowy, dio¬ ksan, albo czterowodorofuran, chlorowane weglowo¬ dory, jak chlorek metylenu lub nizsze ketony, jak aceton lub keton metyloetylowy. Reakcje izocyja¬ nianu, estru kwasu karbaminowego albo mocznika mozna równiez przeprowadzic w nieobecnosci roz¬ puszczalnika, lub rozcienczalnika. Reakcja ta nie wymaga na ogól obecnosci srodka kondensujacego, ewentualnie, w razie potrzeby mozna taki srodek jak na przyklad alkoholan metalu alkalicznego za¬ stosowac. Jako dalsze srodki kondensujace w przy¬ padku realecji izocyjanianu znajduja zastosowanie trzeciorzedowe zasady organiczne. Izocyjaniany moga byc wprowadzane do reakcji równiez i w postaci zwiazku addycyjnego z trzeciorzedowa za¬ jada organiczna.? Zgodnie z wynalazkiem, halogenek kwasu karba- minowego poddaje sie reakcji z 1,2,4,5-tetrahydro- -3H-3-ibenzazepina, korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodek wiazacy kwas znaj¬ duja zastosowanie nieorganiczne zasady albo sole, Ina przyklad wodorotlenek, octan, kwasny weglan, weglan i fosforan metali alkalicznych, takich jak sód lub potas. Mozna równiez stosowac tlenek, weglan, oraz fosforan i weglan magnezowy. 4 Zamiast soli i zasad nieorganicznych mozna po¬ nadto stosowac zasady organiczne, na przyklad pi¬ rydyne, trójmetylo- albo trójetyloamine, N,N-dwu- izopropyloamine, rtrójetyloamine lub kolidyne. 5 Wprowadza sie je do reakcji w nadmiarze albo tez mozna je stosowac jako rozpuszczalnik.Zamiast 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny mozna wprowadzac do reakcji z chlorkiem kwasu karbaminowego pochodna metali alkalicznych tej 10 zasady, na przyklad pochodna sodowa, potasowa albo litowa.Przeprowadzenie grupy R^ w produkcie reakcji w wolna grupe aminowa, a co za tym idzie prze¬ ksztalcenie produktu reakcji w zwiazek o wzorze 15 1, dokonuje sie zaleznie od rodzaju grupy R\ na drodze hydrolizy, redukcji lub rozszczepienia re¬ dukcyjnego.Rodnikami R^ zdolnymi do przeprowadzenia w wolna grupe aminowa na drodze hydrolizy, sa na 20 przyklad rodniki acyloaminowe, na przyklad grupa acetamidowa, rodniki alkoksy- albo fenoksy-kar- bonyloaminowe, na przyklad grupa etoksykarbony- loaminowa, albo fenoksykarbonyloaminowa. Dal¬ szymi przykladami sa podstawione rodniki mety- 25 lenoaminowe, na przyklad grupa benzylidenoami- nowa, albo p-dwumetyloaminobenzylidenoamino- wa. Hydroliza polaczona z wydzieleniem wolnej grupy aminowej, moze przebiegac w kwasnym srodowisku, przez podgrzanie w rozcienczonym 30 metanolowym roztworze kwasu solnego, lub w przypadku, gdy R'i oznacza rodnik alkoksy- albo fenoksykarbonyloaminowy w temperaturze poko¬ jowej w lagodnych alkalicznych warunkach, na przyklad, za pomoca lin—2n roztworu wodorotlen- 35 ku sodowego.Przykladem rodnika R'lf zdolnego do przeprowa¬ dzenia w grupe aminowa na drodze redukcji, jest grupa nitrowa, a przykladem rodników, prowadza¬ cych do grup aminowych przez redukcyjne roz- 40 szczepienie sa grupy fenyloazowe, albo p-dwumety- loaminofenyloazowe. Redukcje wymienionych rod¬ ników prowadzi sie na ogól katalitycznie, na przy¬ klad za pomoca wodoru w obecnosci niklu Raney'a, wegla palladowego albo platynowego, w obojetnym 45 rozupszczalniku, na przyklad etanolu. Oprócz wy¬ mienionych sposobów redukcji znajduja zastoso¬ wanie równiez i inne, zwykle stosowane, jak na przyklad redukcja grupy nitrowej, albo redukcyjne rozszczepienie grup azowych za pomoca zelaza w 50 kwasie octowym, lub w kwasie solnym.Wedlug innego sposobu wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie przez poddanie reakcji reaktywnej, funkcyjnej pochodnej kwasu tetrahydro-3H-3-benzazepino-karboksylowe- 55 go-3 z sulfonamidem, o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R'lt R2 i R'iR2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzorów 1 i 2, albo z pochodna metali alkalicznych takiego zwiazku, a nastepnie otrzy¬ many produkt reakcji ewentualnie poddaje sie hy- 60 drolizie lub redukcji, w celu przeprowadzenia gru¬ py R\ w wolna grupe aminowa i produkt ewen¬ tualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna albo organiczna zasada.Jako reaktywne, funkcyjne pochodne kwasu te- 65 trahydro-!3H-3-benzazepinokarboksylowego-3 wcho-57657 6 dza w rachube halogenki, a zwlaszcza chlorki; Od¬ powiednimi pochodnymi metali alkalicznych sulfo- amidów o wzorze ogólnym 4, sa na przyklad po¬ chodne sodowe, potasowe lub litowe.Zgodnie z wynalazkiem reakcje z halogenkiem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas.Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami or¬ ganicznymi sa na przyklad weglowodory, jak ben¬ zen, toluen albo ksylen, ciecze typu eterowego, jak eter etylowy, dioksan, lub czterowodorofuran, chlorowEjne weglowodory, jak chlorek metylenu oraz nizsze ketony, jak aceton albo keton metylo¬ etylowy. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie nie¬ organiczne zasady albo sole, na przyklad, wodoro¬ tlenek, octan, kwasny weglan, weglan i fosforan metali alkalicznych, (takich jak sód lub potas. Jako srodki wiazace kwas mozna równiez stosowac tle¬ nek, weglan i fosforan wapniowy oraz weglan magnezowy. Zamiast nieorganicznych zasad lub soli mozna stosowac takze zasady organiczne, na przyklad pirydyne, trójmetylo- albo trójetyloamine, N,N-dwuizopropyloamine, trójetyloamine lub koli-, dyne. Mozna dodawac je w nadmiarze stosujac je wówczas równiez jako rozpuszczalniki.Przeprowadzenia grupy R.\ produktu reakcyjne¬ go w wolna grupe aminowa i uzyskania w ten sposób zwiazku o ogólnym wzorze 1, dokonuje sie zaleznie od rodzaju grupy przez hydrolize, redukcje albo redukcyjne rozszczepienie.Reaktywna, funkcyjna pochodna kwasu tetra- hydro-3H-3-ibenzazepinokarboksylowego-3, odpo¬ wiednia do stosowania jako substancja wyjsciowa jest na przyklad chlorek tefcrahydro-3H-3-benzaze- pino-3-karbonylu. Zwiazek ten otrzymuje sie na przyklad jrzez reakcje tetrahydro-3H-3-benzaze- piny z foisgenem w benzenie.Wedlug jeszcze innego sposobu zwiazek o ogól¬ nym wzorze 1 wytwarza sie przez odsiarczanie po¬ chodnej tiomocznika o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rym R'i, R2 albo R'iR2, maja znaczenie podane przy omawianiu wzorów 1 lub 2, a otrzymany produkt resikcji w razie potrzeby poddaje sie hydrolizie lub redukcji w celu przeksztalcenia grupy R'i w wolna grupe aminowa i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna lub organicz¬ na zasada.Odsiarczanie prowadzi sie za pomoca utleniacza w srodowisku kwasnym, zasadowym, albo obojet¬ nym. Jako utleniacze nadaja sie na przyklad zela- zicyjanek potasowy, chlorek zelazowy, nadmanga¬ nian potasowy, roztwór chloranu-, podchlorynu, oraz podjcdynu potasowego. Szczególnie odpowied¬ nim utleniaczem jest nadtlenek wodoru, albo dwu- nadtlenek sodowy w alkalicznym roztworze, na przyklad w roztworze wodorotlenku sodowego.Odsiarczanie mozna równiez prowadzic za pomoca zwiazków metali ciezkich, jak tlenku rteci, albo tlenku olowiu. Wymienione tlenki metali wpro¬ wadza sie celowo w rozpuszczalniku organicznym, zawierajacym wode. Odpowiednimi rozpuszczalni¬ kami organicznymi sa na przyklad nizsze alkanole, jak metanol, alkanopoliole, jak glikol, albo gli¬ ceryna, ciecze rodzaju eterów, jak czterowodoro¬ furan, albo dioksan, dalej ketony, jak aceton lub keton metyloetylowy, amidy kwasów karboksylo- wych, jak N,N-dwurnetyloformamid oraz pochod¬ ne mocznika, jak 1,1,3,3-czterometylomocznik.Przeksztalcenia grupy R\ produktu reakcji w 5 wolna grupe aminowa, a co za tym idzie przepro¬ wadzenia produktu w zwiazek o wzorze ogólnym 1, dokonuje sie w sposób wyzej podany. Opisaria tam hydrolize grupy R'i do grupy aminowej mozna przeprowadzic równoczesnie z procesem- odsiarcza¬ lo nia.Substancjami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 5 sa na przyklad takie zwiazki, których podstawniki R'i i R2 pokrywaja*sie z rodnikami Ru R2 lub R1R2 albo R'i, R2 albo R\R2, wystepujacymi nastepnie 15 we wzorach 1, albo 2. Takim zwiazkiem wyjscio¬ wym jest na przyklad: amid kwasu N- fonylo)-tetrahydro-3H-3-benizazeipinotiokarboksylo- wego-3, który mozna otrzymywac z izotiocyjahia- nu p-tolilosulfonylu i tetrahydro-3H-3-benzaze- 20 piny w toluenie. W analogiczny sposób otrzymuje sie inne zwiazki wyjsciowe tego typu.Jeszcze inny sposób wytwarzania zwiazków ó wzorze ogólnym 1, wedlug wynalazku, polega na tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 25 6, w którym R'1? R2 albo R'iRg maja znaczenie po¬ dane przy omawianiu wzorów 1 lub 2, a X oznacza atom chlorowca albo nizsza grupe alkoksylowa lub alkilotiowa zas otrzymany produkt reakcji w razie potrzeby redukuje sie lub dalej hydrolizuje, celem 30 przeksztalcenia grupy R\ w wolna grupe- aminowa i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przepro¬ wadza w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada.Jezeli X oznacza atom chlorowca, to jest non korzystnie atom chloru, a jezeli oznacza nizsza 35 grupe alkoksylowa albo alkilotio to jest nia, na przyklad grupa metoksylowa, etoksylowa lub me- tylotio albo etylotio.W przypadku, gdy X oznacza atom chlorowca, celowym jest prowadzenie hydrolizy za pomoca 46 zasady nieorganicznej, na przyklad wodorotlenku sodowego, a w przypadku, gdy X oznacza nizsza grupe alkoksylowa albo alkilotio, wówczas zamiast zasady nieorganicznej stosuje sie kwas chlorowco- 45 wodorowy, na przyklad kwas solny. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicz* nym, mieszajacym sie z woda. Do takich rozpusz¬ czalników naleza na przyklad: ketony, jak aceton albo keton metyloetylowy, ciecze typu eterowego, 50 jak dioksan albo czterowodorofuran oraz kwasy karboksylowe, jak N,N-dwumetyloformamid.Przeksztalcenie grupy R'i produktu reakcyjnego w wolna grupe aminowa prowadzi sie w sposób wyzej opisany. W przypadku, gdy podstawnik R\ daje sie przeprowadzic w grupe aminowa przez hy¬ drolize, wówczas hydroliza przebiega równoczesnie z zasadnicza reakcja.Substancjami wyjsciowymi o wzorze ogólnym 6 sa zwiazki, w których podstawniki RY i R2 maja takie samo znaczenie jak rodniki Ri Rjj albo RiR2 60 lub R'i, R2 albo R'iR2, których znaczenie podano przy omawianiu wzorów 1 lub 2. Taka grupa zwiazków wyjsciowych sa na przyklad chlorki N - fenylosulfonylotetrahydro-3H-34enzazepino-3 - -karbonimidoilu, podstawione w pierscieniu ben- 65 zenowym rodnikami R'i i R2, Otrzymuje sie je na 5557657 przyklad z fosgenu i z odpowiednio podstawionych Nifenylosiulfonylo1ietralhydro-3Hi-3-(beinzaze(pino-3- -tiokarbonamidów, które sa substancjami wyjscio¬ wymi wyzej omówionymi. Reakcje mozna prowa¬ dzic, na przyklad w czterowodorofuranie. Otrzy¬ mane produkty reakcji mozna przeprowadzic w in¬ ne (substancje wyjsciowe, o wzorze ogólnym 6, w którym rodnik X oznacza nizsza grupe alkilotio, przez reakcje na przyklad z sola sodowa nizszego alkanotiolu, na przyklad metanotiolu. Ta druga grupe substancji wyjsciowych stanowia estry nizszych alkilów imidu kwasu N-fenylosulfonylo- tietrahydro-3H-»3Hbenzazepino-tiokarboksylowego-3, na przyklad ester metylowy imidu kwasu N-fe- nylosulfonylotetrahydro-3H-3-benzazepino-tiokar - boksylowego-3, podstawione w pierscieniu benze¬ nowym rodnikami R'i i R2. Odpowiednie estry alkilowe imidu kwasu N-fenylosulfonylotetrahy- dro-3H-3-benzazepino-3-karboksyIowego o wzorze ogólnym 6, w którym X oznacza nizsza grupe alkoksylowa, otrzymuje sie na przyklad, w przy¬ padku, gdy zamiast soli sodowej nizszego alkano¬ tiolu jako skladnik reakcji wprowadza sie sól so¬ dowa nizszego alkanolu.Wymienione substancje wyjsciowe wytwarza sie równiez wychodzac z tetrahydro-3H-3-benzazepiny.Zwiazek ten przeprowadza sie za pomoca na przy¬ klad bromocyjanu w tetrahydro-3H-3-benzazepi- no-3-karbonrtryl, który nastepnie w roztworze , chlorowodorowym w nizszym alkainolu przeprowa¬ dza sie w 2-alkilo-3-(tetrahydro-3H-3-benzazepin- -3^ylo)-pseudomocznik o nizszym alkilu. Z kolei ten pseudomocznik kondensuje sie, na przyklad z chlorkiem benzenosulfonylu, podstawionym rodni¬ kami R'i i R2, z odszczepieniem chlorowodoru. Nowe substancje biologicznie czynne albo sole farmaceu¬ tycznie dopuszczalne stosuje sie przede wszystkim doustnie. Jako solotwórcze czynniki znajduja zasto- wanie zasady nieorganiczne i organiczne, na przy¬ klad wodorotlenki metali alkalicznych albo ziem alkalicznych, weglany, albo kwasne weglany, trój- etanoloamma, cholina, N1^dwumetylo- albo NMP- -fenyloetylo)^dwu-guanidyna. Wysokosc dziennych dawek wynosi 50—1000 mg dla doroslego pacjenta.Odpowiednie formy uzytkowe, takie jak drazetki, tabletki zawieraja glównie 25—500 mg substancji biologicznie czynnej, otrzymanej sposobem wedlug wynalazku, co stanowi 20—i80°/o zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1.Gotowe preparaty, w postaci tabletek lub rdzeni drazetek sporzadza sie przez wymieszanie sub¬ stancji biologicznie czynnej ze stalymi, sproszkowa¬ nymi nosnikami, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, ze skrobia, jak skrobia ziemniaczana, ku¬ kurydziana albo amylopektyna, nastepnie z prosz¬ kiem blaszenca albo ze sproszkowana pulpa cytru¬ sowa, pochodnymi celulozy albo zelatyna, ewen¬ tualnie z dodatkiem srodków takich jak stearynian magnezowy albo wapniowy lub z poliglikolami ety¬ lenowymi o odpowiednim ciezarze czasteczkowym.Rdzenie drazetek powleka sie, na przyklad stezo¬ nym roztworem cukru, który moze zawierac po¬ nadto na przyklad gume arabska, talk i albo dwu¬ tlenek tytanu albo tez lakierem rozpuszczonym w lotnych rozpuszczalnikach organicznych albo w 25 30 mieszaninie rozpuszczalników. Powloki te mozna dodatkowo zabarwiac, na przyklad dla oznaczenia róznych dawek zwiazku biologicznie czynnego.Przytoczone przyklady wyjssniaja sposób wy- 5 twarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, oraz pro¬ duktów przejsciowych, dotad nie opisywanychj nie stanowia jednakze ograniczenia zakresu do tych sposobów postepowania.Temperatury podano w stopniach Celsjusza. 10 Przyklad I. Dd 21 g izocyjanianu p-tolilosul- fonylu w 150 ml acetonu dodaje sie 14,7 g 1,2,4,5- -tetrahydro-3iH-3-benzazepiny (P. Ruggli i inni.Helv. Chim. Acta, 18, 1388 (1935) w 50 ml absolut¬ nego acetonu. Z roztworu reakcyjnego krystalizuje 15 surowy produkt. Roztwór rozciencza sie 200 ml wo¬ dy, krysztaly odsacza za pomoca filtru prózniowego, po czyim roztwarza je w 2n roztworze amoniaku.Mala ilosc nierozpuszczonego osadu odsacza sie, a klarowny roztwór wkrapla do 2n kwasu solne- z0 go, stale mieszajac i chlodzac za pomoca lodu. Z roztworu wytraca sie surowy produkt N-(p-tolilo- sulfonylo) -1,2,4,5-tetrahydro-3H - 3 -benzazepino-3 - -karbonaimid, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem na filtrze prózniowym, po czym przemy¬ wa woda i suszy w temper?turze 60° pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany zwiazek wykazuje tem¬ perature topnienia 158—160°. Z malej ilosci meta¬ nolu krystalizuje przylaczajac metanol i rozklada 6ie w temperaturze 101°.Przyklad II. Do 18,3 g tizocyjanianiu fenylo- sulfonylu w 100 ml absolutnego toluenu dodaje sie 14,7 g l,2,4,5-tetnahydro-3H-3-benzaze{piny. Po usta¬ niu egzotermicznej reakcji odsacza sie wytracone krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem i przemy¬ wa za pomoca eteru naftowego. Nastepnie krysz¬ taly rozpuszcza sie na zimno w 150 ml acetonu i odsacza pozostaly w roztworze minimalny osad.Z kolei przesacz zageszcza sie do polowy objetosci i rozciencza woda, do wystapienia zmetnienia. Wy¬ tracony krystaliczny produkt koncowy odsacza sie na filtrze prózniowym, przemywa woda i suszy w temperaturze 60° pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany produkt, N-fenylosulfonylo-l,2,4,5-te- trahydro-3H-3-benzazepino^3Hkarbanamid wykazu¬ je temperature topnienia 176—ilT9°.Przyklad III. Wychodzac z 14,7 g 1,2,4,5-te- trahydro-3H-3-benzazepiny i postepujac w sposób podany w przykladzie II, otrzymuje sie nastepu- 50 jace produkty koncowe: a) w rekacji z 22 g izocyjanianu p-chlorofenylo- sulfonylu uzyskuje sie N-(p-chlorofenylosulfonylo)- -l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzaizepino-3-karbonamid, o temperaturze topnienia 166,5—168°, 55 b) z 20,1 g izocyjanianu p-fluorofenylosulfonyilu uzyskuje sie N-(p-fluorofeny.losulfonylo)-!l,2,4,5-te- trahydro-3H-3-benzazepino-3-karbonamid, o tem- * peraturze topnienia 101^103° oraz c) z 28,4 g izocyjanianu p-nitrofenylosulfonylu 60 otrzymuje sie N-(p-nitrofenylosuiltfonylo)-l,2,4,5-te- trahydro-3H-3^benizazepino-3^karbonamid, o tem¬ peraturze topnienia 203—208°, który poddaje sie uwodornianiu w 300 ml metanolu i w obecnosci 4 g wegla platynowego, w temperaturze pokójo- 85 wej, pod cisnieniem normalnym, do uzyskania 35 40 4557657 9 Id N^p-aminafenylosulfonyilohl^AS-tetrahydro-SH-S- -benzazepino-3-tearbanamidu.Przyklad IV. 24,3 estru etylowego kwasu N^p-tolilosulfonylo)Jkarbaminowego ogrzewa sie do wrzenia, w czasie 3,5 godzin, z 14,7 g 1,2,4,5- -tetrahydro-3H-3-benzazepfiiny w 400 ml absolut¬ nego dioksanu. Bezposrednio potem zageszcza sie roztwór pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje przekrystaiLiizowaniu z octanu etylu. Otrzy¬ many produkt, N^(p-tolilosulfonylo)-l^,4,5-tetra- hydro-3H-3-benza2epino-34canbonamid wykazuje temperature topnienia 158,5—1160°. Zwiazek ten pod wzgledem temperatury topnienia, jak i tem¬ peratury topnienia mieszaniny jest identyczny ze zwiazkiem, otrzymanym wedlug przykladu I.Przyklad V. Wychodzac z 14,7 g 1,2,4,5-te- trahydro-3H-3-ibenzazepiny przy zachowaniu spo¬ sobu postepowania podanego w przykladzie IV, otrzymuje sie nastepujace zwiazki koncowe: a) w reakcji z 25,9 g estru etylowego kwasu N-(p-metoksyfenylosulfonylokarfoaminowego uzy¬ skuje sie N- trahydro-3H-3-benaazepino-3-kaifconamid o tem¬ peraturze topnienia wynoszacej 150—152° oraz b) w reakcji z 27,3 g estru etylowego kwa¬ su N- otrzymuje sie jako produkt koncowy N-(p-etoksy- fenylosulfonylo)-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepi- no-3-karbonamid, o temperaturze topnienia 171— 172°.Przyklad VI. 14,7 g l,2,4,5-tetrahydro-3H-3- benzazepiny i 21,5 g sulfanilomocznika w 1000 ml dioksanu, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym ulatnia sie amo¬ niak. Po uplywie jednej godziny mieszanine reak¬ cyjna zageszcza sie, a nastepnie zadaje woda w ilosci 200 ml. Otrzymane krysztaly rozpuszcza sie w 2 n roztworze amoniaku. Odsaczony roztwór zakwasza 2 n kwasem solnym, stale mieszajac i chlodzac lodem. Czysty produkt N-(p-aminofeny- losuifonylo)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benz«zepino-3- -karbonamid odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przemywa woda i suszy w temperaturze 60° pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura topnienia produktu wynosi 182—183°.Przyklad VII. 23 g (p-metoksyfenylosulifony- lo)-mocznika i 14,7 g l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-ben- zazepmy w 1000 ml dioksanu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, energicznie mieszajac, w czasie jednej godziny, przy czym ulatnia sie amoniak. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymany produkt N-(p-metoiksyfenylosul- fonylo)-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepino-3-kar- bonamid wykazuje temperature topnienia 150— 152°. Zwiazek ten jest identyczny ze zwiazkiem otrzymanym sposobem podanym w przykladzie V pod a), pod wzgledem temperatury topnienia i temperatury topnienia mieszaniny.Przyklad VIII. Wychodzac z 14,7 g 1,2,4,5- -tetrahydro-3H-3-benzazepiny przy zachowaniu warunków podanych w przykladzie VII, otrzymu¬ je sie nastepujace produkty koncowe: 10 25 30 45 50 55 60 85 a) w reakcji z 24,4 g )- -mocznika produktem koncowym jest N-(p-eto- ksyfenylosulfonylo) -1,2,4,5-tetrahytiro -3H-3-benza- zejpina, o temperaturze topnienia 171—1129, która pod wzgledem temperatury topnienia i tempera¬ tury topnienia mieszaniny jest identyczna ze zwiazkiem, otrzymanym sposobem opisanym w przykladzie V pod b), b) w reakcji z 24,2 g {p-acetylofenylosulfonylo)- -mocznika otrzymuje sie N^(p-acetylofenylosulfony¬ lo)-1,2,4,5- tetrahydro-3H-3-benzazepmo-3-karbona- mid, c) w reakcji z 21,8 g (p-fluorofenylosulfonylo)- -mocznika otrzymuje sie N-(p-fluorofenylosulfony- lo)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepino-3-karbona- mid, który pod wzgledem temperatury topnienia i temperatury topnienia mieszaniny jest identycz¬ ny ze zwiazkiem uzyskanym sposobem podanym w przykladzie HI pod b), d) w reakcji z 23,7 g -mocznika otrzymuje sie N^(m-chlorófenylosulfony¬ lo)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepino-3-karbona- mid q temperaturze topnienia il34r-*37°, e) w reakcji z 24,6 g (p-metytotiofenylosulfony^ lo)-moczniika otrzymuje sie N^(p-metylotiofenylo- sulfonylo)-ly2,4,5-tetrahydre-3H-3-benzazepino - 3 - -karbonamid, f) w reakcji z 24 g (indanylo-5-suifonylo)-mocz- nika otrzymuje sie N-(indanylo-5-sulfonyio)-l,2?4,5- -tetrahydro-3H-3-benzazepmo-3^arbonasnid oraz g) w reakcji z 21,4 g (o-tolilosuJifonylo)-mocz- nika otrzymuje sie N- trahydro-3H-3-benzazepino-3-karbonamid, o tem¬ peraturze topnienia 169—171°.Przyklad IX. 16,3 g lA4^-tetrahydro-3H-3- -benzazepiny i 25,6 g l-acetylo-3-Cp-^tolilosulfony- lo)-mocznika w 1000 ml absolutnego dioksanu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, energicznie mieszajac, w czasie jednej godziny. Bezposrednio potem 'mieszanine reakcyj¬ na zageszcza sie, nastepnie zadaje woda. Wytra¬ cony krystaliczny produkt surowy odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa woda. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z octanu etylu uzyskuje sie czysty produkt, * N- fonylo)-l^,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepino-3-kar- bonamid, identyczny ze zwiazkiem otrzymanym sposobem podanym w przykladzie I, pod wzgle¬ dem temperatury topnienia i temperatury topnie¬ nia mieszaniny.Przyklad X. Wychodzac z 14,7 g I,2,4,5-te- trahydro-3H-3-benzazepiny, przy zachowaniu wa¬ runków postepowania, podanych w przykladzie IX, otrzymuje sie nastepujace produkty koncowe: a) w reakcji z 28,2 g N-sulfónylo)-2- -ketopirolidyno-1-karbonamidu (o temperaturze topnienia 145—il47°), albo w reakcji z 29,6 g N-ftK - tolilosutfonylo)-2-ketopiperydyno-1 -karbonamidu (o temperaturze topnienia 106—107°) otrzymuje sie N-(p-tolilosulfonylo)-lA4,5-tetraly*A:o-3H-3- -benzazepino-3-karbonamid, identyczny pod wzgle¬ dem temperatury topnienia i temperatury topnie¬ nia mieszaniny ze zwiazkiem uzyskanym sposobem podanym w przykladzie I.11 b) w reakcji z 31,7 g N^(p-chlorofenylosulfony- lo)-2-lketopiperydyno-l-karibonamidu (o tempera¬ turze topnienia 138—1140°) albo iw reakcji z 35,9 g N-(p-chlorofenylosulfonylo) -2-ketooktahydro - 1H - -azanino-1-karbonamidu otrzymuje sie N-(p-chlo- rofenylosulfonylo)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzaze- pino-3-karbonamid, identyczny (pod wzgledem tem¬ peratury topnienia i temperatury topnienia mie¬ szaniny ze zwiazkiem uzyskanym sposobem poda¬ nym w przykladzie III pod a), c) w reakcji z 31,7 g N-(p-chlorofenylosulfony¬ lo) - 2 - ketoneksahydro -1H- azepino- l-karbonamidu (temperatura topnienia 120—121,5°) otrzymuje sie N-cp-chlorofenylosulfonylo)-1,2,4,5 - tetrahydro-3H- -3-toenzazepino-3-karbonamid, który jest identycz¬ ny ze zwiazkiem otrzymanym sposobem podanym w przykladzie X pod b).(Przyklad'XI. 17,1 g p-toluenosulfonamidu rozpuszcza sie w 600 m\ dioksanu i poddaje reak¬ cji z 5,6 g sproszkowanego wodorotlenku potaso¬ wego. Do przezroczystego, goracego roztworu wkrapla sie 21 g chlorku tetrahydro-3H-3-benza- zepino-3-ikarbonylu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w czasie 10 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem i zadaje 150 ml 2 *i kwasu solnego. Otrzymane krysztaly rozpuszcza sie w rozcienczonym roztwo¬ rze amoniaku, odsacza pozostala, minimalna ilosc nierozpuszczonego osadu i przesacz ponownie za¬ kwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wytracone krysztaly przemywa sie woda. Wysuszony w tem¬ peraturze 60°, pod zmniejszonym cisnieniem pro¬ dukt, czysty N-(ip-tolilosu;lfonylo)-tetrahydro-3H-3- -benzazepino-3-karbonamid, wykazuje temperatu¬ re topnienia równa 158,5—460° i jest identyczny ze zwiazkiem uzyskanym sposobem opisanym w przykladzie I.Substancje wyjsciowa, chlorek tetrahydro-3H-3- ^benzazepino-3-karbonylu wytwarza sie nizej po¬ danym sposobem: b) 76,2 g (0,5 mola) tetrahydro-3H-3-benzazepi- my rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego benzenu i bezposrednio potem wprowadza fosgen, stale mieszajac, w temperaturze pokojowej. Nastepuje wzrost temperatury do 60°, przy czym wydziela sie krystaliczny chlorowodorek tetrahydro-3H-3- -benzazepiny. Nadmiar fosgenu usuwa sie za po¬ moca strumienia azotu. Bezposrednio potem odsa¬ cza chlorowodorek tetrahydro-3H-3-benzazepiny i pozostalosc zageszcza. Otrzymany chlorek tetrahyd- ro-3H-3-benzazepino-3-kanbonylu poddaje isie bez¬ posrednio dalszej przeróbce.Przyklad XII. Wychodzac z 21 g chlorku tetrahydro-3H-3-benzazepino-3-karbonylu przy za¬ chowaniu warunków podanych w przykladzie XI pod a) otrzymuje sie nastepujace produkty kon¬ cowe, które sa identyczne z produktami uzyska¬ nymi sposobami podanymi w przykladach po¬ przednich: a) w reakcji z 19,4 g p-chloro-benzenosulfona- midu otrzymuje sie N-(p-chlorofenylosulfonylo)- -tetrahydro^3H-3-benzazepino-3Hkarbonamid, o temperaturze topnienia 166,5^168°. b) w reakcji z 23,6 g p-bromobenzenosulfonami- 12 f du otrzymuje sie N-(p-bromofenylosulfonylo)-te- trahydro-3H-3-benzazepino-3-karbonamid, c) w reakcji z 20,1 g p-etoksybenzenosulfona- midu otrzymuje sie N-(p-etoksyfenylosulfonylo- 5 -tetrahydro-3H-3-benzazepino-3-karbonamid, o temperaturze topnienia 171—172°, d) w reakcji z 18,7 g p-metoksyibenzenosulfo- namidu otrzymuje sie N-(p-metoksyfenylosulfony- lo)-tetrahydro-3H-3^benzazepino-3-karbonamid, o io temperaturze topnienia 150—152°, e) w reakcji z 19,7 g 5-indanosulfonamidu otrzy¬ muje sie N-{indanyio-5-sulfonylo)-tetrahydro-3H- -3-benzazepino-3-karbonamid, oraz f) w reakcji z 17,5 g p-filuorobenzenosulfonami- 15 du otrzymuje sie N-(p-fluorofenylosulfonylo)-te- trahydro-3H-3-benzazepino-3-karbona!mid o tem¬ peraturze topnienia 101^103°.Przyklad XIII. a) 36,1 g N-(p-tolilosulfony- lo)-3-tetrahydro-3H-3-ibenzazepino-3-tiokarbonami- 20 du rozpuszcza sie w 100 ml. 2n roztworu wodoro¬ tlenku sodowego, po czym wkralpla, stale miesza¬ jac 50 ml 30% nadtlenku wodoru. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w czasie 3 godzin. Po 25 ochlodzeniu imieszamine zakwasza sie za pomoca 2n kwasu solnego. Wytracony produkt surowy od¬ sacza sie i przekrystailizowuje z octanu etylu.Uzyskany w ten sposób N-Cp-tolilgsulfonylo)-tetra- hydro-3H-3-benzazepino-3-karboriaimid wykazuje 30 temperature topnienia 158,5—160°. b) Stosowany zwiazek wyjsciowy, N-(p-tolilo- sulfonylo-tetrahydro-3H-3^benzazepino-3-tiokarbo- namid, wytwarza sie podanym sposobem: 14,7 g tetrahydro-3H-3-benzazepiny w 50 ml absolutnego 35 toluenu zadaje sie 21,3 g izotiocyjanianu p-tolilo- sulfonylu. Po ustaniu silnie egzotermicznej reakcji, dodaje sie do produktu reakcyjnego eter naftowy do wystapienia zmetnienia. Wykrystalizowany pro¬ dukt N-.(p-tolilosulfonyilo)-tetrahydro-3H-3-benza- 40 zepino-3-tiokarbonamid wykazuje temperature topnienia 129—130°, po czym zestala sie w tem¬ peraturze okolo 160° i ponownie topnieje w tem¬ peraturze 210°.Przyklad XIV. a) 36,3 g chlorku N-(p-toli- 45 losulfoinylo)-3H-3-benzazepino-3-karibonimidoilu rozpuszcza sie w 200 mi dioksanu, a nastepnie ogrzewa ha lazni wodnej w czasie jednej godziny z 200 ml 2n wodorotlenkiem sodowym. Miesza- inine reakcyjna po ochlodzeniu zakwasza sie 2n 50 kwasem solnym.Wytracone krysztaly przekrystalizowuje sie z octanu etylu. Otrzymany czysty produkt (N-(p- -tolilosulfonylo)^tetrahydro-3H-3-benzazepino-kar- bonamid wykazuje temperature topnienia 158,5— 55 160°.Substancje wyjsciowa chlorek N-(p-tolilosulfo- nyilo)-tetrahydro-3H-3-ibenzazepino-3-karbonimido- ilu wytwarza sie podanym sposobem: ib) Do roztworu, skladajacego sie z 36,1 g N-(p- 60 toli)losulfonylo)-tetrahydro-3H-3Jbenzazepino-3-tio- karbonamidu i 500 ml absolutnego czterowodoro- furanu wprowadza sie fosgen, w czasie 5 godzin, przy czym wystepuje slabo egzotermiczna reakcja.Nastepnie nadmiar fosgenu usuwa sie za pomoca 65 strumienia azotu i roztwór zageszcza pod zmniej-57657 13 Szónym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie kry- 2. stalizacji z octanu etylu i otrzymuje sie czysty chlorek N-(pHolilosulfonylo)-tetrahydro-3H-3-ben- zazepino-3^karbonimidoilu. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych ^-podstawionych N-arylosulfonyilomoczników, o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór, chlorowiec o liczbie atomowej do 35, nizszy rodnik alkilowy, alkoksylowy, alilotio, alkanoilowy albo grupe io aminowa, R2 oznacza wodór, albo RiR2 oznacza grupe trójmetylenowa lub czterometylenowa, znamienny tym, ze pochodna izocyjanianu, o 3. ogólnym wzorze 2, w którym R\ oznacza wo¬ dór, chlorowiec o liczbie atomowej do 35, gru- 15 pe aminowa, lub nizszy rodnik alkilowy, alko¬ ksylowy, alkilotio, albo alkanoilowy, lub rod¬ nik zdolny do przeprowadzenia w grupe ami¬ nowa na drodze hydrolizy, redukcji, albo redukcyjnego rozszczepienia, R2 oznacza wo- 20 dar, albo R'iR2 oznacza grupe trójmetylenowa lub czterometylenowa albo zdolna do reakcji funkcyjna pochodna kwasu karbaminowego o ogólnym wzorze 3, w którym R'1? R2, albo R'R2 4- maja znaczenie podane przy omawianiu wzo- 25 rów 1 lub 2, poddaje sie reakcji z 1,2,4,5-tetra- hydro-3H-3-benziazepina albo z pochodna me¬ tali alkalicznych tego zwiazku, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, po czym produkt 30 reakcji ewentualnie poddaje hydrolizie, albo redukcji w celu przeksztalcenia grupy R'i w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna albo organiczna zasada. 35 14 Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze reaktywna, funkcyjna pochodna kwasu tetrahydro-SH-S-benzazepinowkarboksyllowego-S poddaje sie reakcji z sulfonamidem o ogólnym wzorze 4, w którym R'lt R2 i R'iR2 maja zna¬ czenie podane w izastrz. 1, albo z pochodna metalu alkalicznego takiego zwiazku, produkt reakcji ewentualnie poddaje sie hydrolizie lub redukcji celem przeksztalcenia grupy R'i w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna albo organiczna izasada. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze pochodna tiomocznika o ogólnym wzo¬ rze 5, w którym R\, R2 albo R'iR2 maja zna¬ czenie, podane w zastrz. 1, poddaje sie odsiar¬ czaniu, produkt reakcji ewentualnie poddaje sie hydrolizie albo redukcji w celu przepro¬ wadzenia grupy R\ w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym R'i, R2 albo R'iR2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, przy omawianiu wzoru 1 lub 2, a X oznacza atom chlorowca lub nizszy rodnik al- koiksylowy albo alkilotio, poddaje sie hydroli¬ zie, produkt reakcji ewentualnie poddaje re¬ dukcji albo dalszej hydrolizie w celu przepro¬ wadzenia grupy R'i w wolna grupe aminowa i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól z nieorganiczna albo orga¬ niczna zasada. \KI. 12 o, 17/03 57657 MKP C 07 c S0,-N-C-N H 0 Wzórl S02-N=C=0 /r*vi Wzór 2 r: -OH S0,-N-C H ^0 Wzór 3 'Y~VS02NH2 Wzór 4 FU /^SCL—NH—C — N JVzaV 5 R,x/= ^S02N=C-N I X Wzór 6 Lub. Zakl. Graf. Zam. 145 2. 19.IV.69. 230 PL PL PL PL PL