Uprawniony z patentu: C. H. Boehringer Sohr, Ingelheim n/Renem (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych l-acylo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-(3H,5H)-dionów-2,4 Brzedmibtem wynaiLaizkiu jest sposób wytwarzania nowych 1-aicyloH5Hflein3^^1HHl,543en;zodiazep^tao- -A4-[3H,5iH]Hdionow o wzorze ogólnym 1, o dziala¬ niu uspokajajacym, rozluzniajacym napiecie miesni i prizeciN^kiuirczowyim.We wzorze 1 R2 oznacza atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o lancuchu prostym zawierajacy 1—3 ato¬ mów wegla, rodnik chloroiweoimeftyillowy, rodnik me- tyloaiminowy, rodnik ailktoksyilowy o 1—2 atomach wegla, rodnik cykfltohefcsyflowy, rodinik fenylowy ewentualnie jedno- lufo dwupbdBltawiony atomem chlorowca, grupa metylowa, meftoksyLowa lub nitro¬ wa, rodnik benzyiDowy lub piecioczlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy siarke lub tlen, R2 oznacza atom wodoru, altom chlorowca, grupe mety¬ lowa lub rnetioksyflowa, R3 oznacza atom wodoru, altom chlorowca, grupe meityftowa lub trójfluorome- tyilowa w polozeniu 7 lub & Wedlug wynalazku awiaiaki o wzorze 1 wytowarza sie ze zwiajzków o wzorze 2 w którym R3 i R, maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom wodoru lub metal alkaliczny, przez acylowanie przy aito- mieiaizotu wpolozeniu 1.Acylowanie prowadzi sie, np. przez reakcje z ha¬ logenkami kwasów, bezwodnikami kwasów lub izo¬ cyjanianami, znanym jako taki sposobem, w warun¬ kach zwylde stosowanych przy reakcjach acylo- wania.Sluzace jako produfeity wyjsciowe zwiazki o wzo¬ rze 2, mozna ottrzymytwac, np. przez cyklizacje estai 10 15 20 25 30 etylowego N^enyflo^H(2-aimmoieny4o)-ami^ kwa¬ su malinowego za pomoca kjwasu lub zasady. Spo¬ sobem wedlug wynalazku wyrtlwarza sie, np. naste¬ pujace zwiazki: 7-chlc^o^l'-Aonn^-6Hfenylo-'lH^l,6- -toenzodiazepinoHptH, 5H]-dion-2,4, l-eeeityio-7-chIo- iro^5-fenyfLo^H-4t5-lben{zoxliaizep?^ 7-chloro-5-fenylo-l-propknylo-lH-l,5-benzodiaze- pin-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-l-chtaroacetylo-5- -fenylo-lH-l,5-benzodiazepdno-t[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-5-fenylo-l-trójfluoroacetylo-lH-l,5-beiizo- diazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-l-cykloheksylo- -karbonylo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]- -dion-2,4, l-benzoilo-7-chloro-5-fenylo-lH-l,5-ben- zodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, l-benzoilo-7-bromo-5- -fenylo-lH-l,5-benzodiazepino^[3H,5H]-dion-2,4, l-benzoilo-8-metylo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino- -[3H,5H] -dion-2,4, l-benzoilo-5- -lH-l,5-benzodiazepino-(3H,5H]-dion-2,4, 1-benzoilo- -5Tfenylo-7-trójfluoro-5-fenylo-8-tr6jfluorometylo- -lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 1-benzoilo- -5-fenylo-7-trójfluorometylo-lH-l,5-benzodiazepino- -[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-l-(o-metylobenzoilo)-fW -fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-([3H,5H]-dion-a,4, 7-chloro-l-(p-metylobenzoilo)-5-fenylo-lH-l,5-ben- zodiazepino-i[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-l-(o-fluOTO- benzoilo)-5-fenyló-lH-l,5-benzodiazeplno-[3H,5H]- -dion-2,4, 7-chloro-l-(o-chlorobenzoilo)-5-fenylo-lH- -l,5-benzodiazeplno-([3H,5H]-2,4, 7-chloro-l-(p-nitro- benzoilo)-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-{3H,5H]- -dion-2,4, 7-chloro-l-i(3,4-dwumetoksybenzoilo)-5- 7261372613 -fenylo-lH-l,5-benzodiazepmo-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chlóro-l-(2,4^dwuchlorobenzoilo)-5-fenylo-lk-l,5- -benzodiazepino-[3H,5H]-idion-2,4, 7-chloro-5-fenylo- -l-fenyloacetylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]- -dion-2,4, 7-chloro-l-cynamonylo-5-fenylo-lH-l,5- -benzodiazepino-i[3H,5H}-dion-2,4, 7-chloro-l-furo- ilo-s-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino- [3H,5H]-dion- -2,4, 7-chloro-5-fenylo-l-tienoilo-lH-l,5-benzodiaze- pino-[3H,5H] -dion-2,4, l-etoksy-karbonylo-7-chloro- -5-fenylo~lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chlOTO-l-metylokarbamylo-5-fenylD-lH-l,5-ben- zodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-l-lauroilo-5- -fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-l-palmitoilo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepi- no-2,4-[3H,5H]-dion.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wykazuja sil¬ ne dzialanie uspokajajace, rozluzniajace napiecie miesni i przeciwiskurczowe. Okazalo sie, ze przy czes¬ ciowo nieznacznej toksycznosci szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza ewentual¬ niepodstawiona grupefenylowa, grupe cykloheksy- lowargrupe alkilowa o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym o 1—3 atomach wegla, grupe chlorome- tylowa lub atom wodoru, Rj oznacza atom wodoru, Ra oznacza atom chlorowca lub grupe trójfluorome- tylowa w polozeniu 7.Wyrózniaja sie z posród nich zwlaszcza nastepu¬ jace zwiazki: l-benzoilo-7-chloro-5-fenylo-lH-l,5- -benzodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-l-cyklo- heksylokarbonylo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino- -<[3H,5H]-dion-2,4, l-benzoilo-5-fenylo-7-trójfluoro- metylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 7-cMoro-l-propionylo-5-fenylo-lH-l,5-benzqdiazepi- no-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chIóro-l-formylo-5-ienylo- -lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro- -l-fenyloacetylo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino- H[3H,5H]-dion-2,4, 7^chloro-1^3,4-dwumetoksyben- zoilo)-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dio- nu-2,4, 7-chloro-l-(4--metylobenzoilo)-5-fenylo-lH- -l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dion-2,4, 7-chloro-l- -(2-fluorobenzoilo)-5-fenyk-lH-l,5-benzodiazepino- ^[3Ht5H]-dion-2,4, 7-chloro-l-<4-nitrobenzoilo-5-fe- nylo-lH-li5-benzodiazepincH[3H,5H]-dion-2,4, 1-ace- tylo-7-chloro-5-fenylo-lH-l^-benzodiazepino-pH, 5H]-5- -lbenzo4iaizepinoH[3H,5H]-diooH^ 7-chloro-l-lauro- ilo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dion- -r2,4,: 7-chloro-l-palmitoalo^5-fenylo-lH-l^SHbenzo- diazepinoH[3Hy5H]-dion-2,4.Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w daw¬ kach Jednorazowych wynoszacych 1^50 mg, ko¬ rzystnie 5^-25 mg i w dawkach dziennych wynosza¬ cych 10—150 mg.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac pojedynczo lub w polaczeniu z kil¬ ku innymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem we¬ dlug wynalazku, ewentualnie równiez w polaczeniu z innymi czynnymi farmakologicznie substancjami jak leki rozkurczowe i psychotropowe, Odpowiednimi postaciami uzytkowymi sa, np. ta¬ bletki, kapsulki lub proszki zwilzalne.Tabletki wytwarza sie, np. przez zmieszanie jed¬ nej lub kilku substancji czynnych ze znanymi sub¬ stancjami pomocniczymi, np. obojetnymi rozcien¬ czalnikami, jak weglan wapnia, fosforan wapnia lub cukier mlekowy, srodkami speczniajacymi jak skro¬ bia kukurydziana lub kwas alginowy, srodkami wia¬ zacymi jak skrobia i zelatyna, srodkami poslizgowy¬ mi jak stearynian magnezu lub talk i/lub srodkami 5 do uzyskania dzialania przedluzonego jak karboksy- polimetylen, karboksymetyloceluioza, ftalan octanu celulozy lub polioctan celulozy. Tabletki moga rów¬ niez skladac sie z kilku warstw. Drazetki wytwarza sie przez powlekanie rdzeni otrzymanych tak samo 10 jak tabletki, zwykle stosowanymi w powlokach dra- zetkowych srodkami, np. kolidonem lub szelakiem, guma arabska, talkiem i dwutlenkiem tytanu lub cukrem.W celu uzyskania dzialania przedluzonego lub 15 unikniecia niezgodnosci rdzen moze sie skladac z kil¬ ku warstw. Równiez w celu uzyskania dzialania przedluzonego powloka drazetkowa moze skladac sie z kilku warstw, przy czym mozna stosowac sub¬ stancje pomocnicze wymienione przy wytwarzaniu 20 tabletek.Kapsulki zawierajace substancje czynne lub ze¬ staw substancji czynnych wytwarza sie przez zmie¬ szanie substancji czynnych z obojetnymi nosnikami, jak cukier mlekowy lub sorbit i skapsulkowanie w 25 kapsulkach zelatynowych.Nizej podane przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.Przjrklad I. 0,5 mola (154 g) soli sodowej 7- -chloro-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dio- 30 nu-2,4, rozpuszczono w 2 1 czterowodorofuranu i za¬ dano w temperaturze pokojowej 60 ml chlorku ben¬ zoilu; Ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, odparowano, pozostalosc rozpusz¬ czono w chlorku metylenu, odsaczono nierozpusz- 35 czone substancje wyjsciowe i wstrzasano z 300— 500 ml chlodnej wody. Warstwe chlorku metylenu osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odpa¬ rowano, pozostalosc przekrystalizowano dwukrotnie z toluenu. Otrzymano 110 g (55% wydajnosci teore- 40 tycznej) l-benzoilo-7-chloro-5-fenylo-lH-l,5-benzo- diazepino-[3H,5H]-dionu-2,4, o temperaturze topnie¬ nia 208—209°C.Substancje wyjsciowa otrzymano w sposób naste¬ pujacy: 23 g sodu rozpuszczono w 2,3 1 absolutnego 45 etanolu, dodano 230 g estru etylowego N-(2-amino- -5-chlorofenylo)-N^fenyloamindu kwasu malonowe- go. Mieszano w ciagu 5 godzin w temperaturze poko¬ jowej, nastepnie wytracona sól sodowa odsaczono, przemyto chlodnym alkoholem i eterem i wysuszo- 50 no w temperaturze 120°C. Wydajnosc: 200 g (93% wydajnosci teoretycznej).Przyklad II. 0,5 mola (143 g) 7-chloro-5-feny- lo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dionu-2,4, zdys- pergowano w 2,5 1 suchego czterowodorofuranu i po 55 dodaniu 24 g 50% zawiesiny wodorku sodu mieszano w temperaturze pokojowej do calkowitego rozpusz-, czenia (okolo 1 godziny). Nastepnie wprowadzono 122 g bezwodnika kwasu benzoesowego i utrzymano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w oo ciagu 10 minut Mieszanine reakcyjna przerobiono dalej jak w przykladzie I i przekrystalizowano z to¬ luenu. Otrzymano 50 g (25% wydajnosci teoretycznej) 1-benzpUo-7-chlOT0-5^ -[3H,5H]-dionu-2,4, o temperaturze topnienia 208— 65 209°C.72613 Przyklad III. 0,1 mola (28,6 g) 7-chloro-5-fe- nylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dionu-2,4 za¬ wieszono w 750 ml absolutnego czterowodorofuranu i mieszano w temperaturze pokojowej z 5 g 50% za¬ wiesiny wodorku sodu w ciagu 2 godzin. Po rozpusz- 5 czeniu sie calosci dodano 13 g bezwodnika kwasu propionowego, mieszano w ciagu 2 godzin w temper- raturze pokojowej, nastepnie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Po odparowaniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem pozostalosc rozpuszczono w chlor- 10 ku metylenu, odsaczono skladniki nierozpuszczone, roztwór zas przemyto woda, osuszono, odparowano i przekrystalizowano z toluenu. Otrzymano 29 g (90% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-5-fenylo-l- -propionylo -lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dionu- 15 -2,4, o temperaturze topnienia 194—196°C.Przyklad IV. 0,1 mola (28,6 g) 7-chloro-5-feny- lo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dionu-2,4 z 200 ml pirydyny, 18 g bezwodnika kwasu propionowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica 20 zwrotna w ciagu 22 godzin. Roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i poddano dalszej ob¬ róbce jak w przykladzie I. Otrzymano 25,8 g (80% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-5-fenylo-l-pro- pionylo-lH-l,5-benzodiazepino-;[3H,5H]-dionu-2,4, 25 o temperaturze topnienia 194—196°C.Przyklad V. 0,1 mola (28,6 g) 7-chloro-5-feny- lo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dionu-2,4, i 300 ml bezwodnika kwasu propionowego utrzymano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 15 godzin. Nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w chlorku me¬ tylenu i wydzielono produkt jak w przykladzie I.Otrzymano 25,8 g (80% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-5-fenylo-l-propionylo-lH-l,5-benzodiazepi- 35 no-[3H,5H]-dionu-2,4, o temperaturze topnienia 194 ^196°C.Przyklad VI. 0,1 mola (28,6 g) 7-chloro-5-feny- lo-lH-l,5-benzodiazepino-([3H,5H]-dionu-2,4, 850 ml absolutnego dioksanu, 30 ml izocyjanianu metylu 40 i 1,5 ml trójetyloaminy mieszano w temperaturze 40°C w ciagu 15 godzin. Nastepnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, dodano wody, odsaczono krysztaly i przekrystalizowano z mieszaniny chlo¬ rek metylenu/eter dwuizopropylowy. Otrzymano 45 30 g (89% wydajnosci teoretycznej) 7-chloro-l-mety- lo-karbamoilo-5-fenylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H, 5H]-dionu-2,4, o temperaturze topnienia 306—308°C.Przyklad VII. 0,1 mola (28,6 g) 7-chloro-5-fe- nylo-lH-l,5-benzodiazepino-[3H,5H]-dionu-2,4 i 20 g 50 bezwodnika kwasu propionowego utrzymano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w 480 ml ksylenu w ciagu 72 godzin. Ochlodzono i odsaczono uzyskujac 20 g materialu wyjsciowego. Z lugu ma¬ cierzystego wydzielono 6 g (19% wydajnosci teore- 55 tycznej) 7-chloro-5-fenylo-l-propionylo-lH-l,5-ben- -.J zodiazepino-[3H,5H]-dionu-2,4, o temperaturze top¬ nienia 194—196°C.Wedlug podanych przykladów wytworzono naste¬ pujace zwiazki.Tablica Przyklad i VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII 1 xxxiv Ri 2 OC,H5 H wzór 3 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 CHj—Cl wzór 10 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 CH, CF8 sCH2)io—CH3 [CH2)!4—CH3 Ri 3 H H H H H H H H H H H H P-OCH3 p-a p-CH, H H H H H H H H H H H H R3 —4 7-Cl 7-a 7-Cl 7-a 7-a 7-Cl 7-a 7-a 7-Br 7-a 7-Cl 8-CH3 H 7-a 7-a 7-CF, 8-CF, 7-a 7-Cl 7-a 7-a 7-a 7-a 7-a 7-a 7-a 7-a Tempera¬ tura top.°C 5 187—188 210—211 222—224 197—200 194^-196 176—178 157—159 204^-205 200—201 | 208—209 205—206 214^216 104^106 243—245 165—168 176—178 213—215 127—129 116—118 134—137 216—218 210—212 228—230 201—203 173—175 89—91 78—80 | PL PL PL PL