Przewazna ilosc zwiazków zelaza, któ¬ re zawieraja zelazo w postaci jonów dwu- wartosciowych, latwo sie utlenia tak, iz pod dzialaniem powietrza nastepuje po¬ woli przemiana w odpowiedni zwiazek ze¬ laza w postaci jonu trójwartosciowego. Ze wzgledu na to, iz w wielu przypadkach, zwlaszcza wówczas, gdy dany zwiazek zelaza bywa stosowany do celów far¬ makologicznych, ta przemiana zwiazku ze¬ lazawego w zwiazek zelazowy jest nie¬ pozadana, duze znaczenie posiada wy¬ tworzenie trwalego zwiazku zelazawe¬ go. Nalezy jednak miec na uwadze, ze w zwiazku tym zelazo musi sie znajdowac w takiej postaci, aby moglo wykonywac swe dzialanie farmakologiczne.Wedlug wynalazku niniejszego trwale organiczne zwiazki zelazawe wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki zelazawe w sro¬ dowisku o odczynie obojetnym lub slabo kwasnym poddaje sie reakcji z takimi zwiazkami, które zawieraja ugrupowanie -c = c- HO OH.Wiadomo, ze zwiazki zelaza tworza z oksyzwiazkami organicznymi, zwlaszcza o charakterze aromatycznym, polaczenia kompleksowe. Na tym polegaja bardzo czule reakcje barwne fenoli i polifenoli ze zwiazkami zelaza. Bardzo silnie zabarwio¬ ne zwiazki powstajace przy reakcji alka¬ licznej z dwufenolu oraz innych zwiazkówo ugrupowaniu ^atomowym — C = C i soli I I , r HO OH. zelaza, zawieraja zelazo w postaci, która powoduje slabsze ich dzialanie farmako¬ logiczne. Prawdopodobnie te zwiazki po¬ wstajace w roztworze alkalicznym zawie¬ raja ugrupowanie nastepujace: I „ C-0\ ni "y« ; c-o/ W przeciwienstwie ;do tych znanych zwiazków, powstaja podczas przemiany so¬ li zelazawych ze zwiazkami organicznymi zwitka ó jigrupowamiu atomowym — C = i HO = Cw srodowisku obojetnym lub slabo I OH kwasnym. Nowe te zwiazki zawieraja ze¬ lazo w postaci zjonizowanej, nie utleniaja sie jednak latwo. Zwiazki te wykazuja sil¬ ne dzialanie farmakologiczne. Czy dziala¬ nie to odnosi sie do dzialania jonu zelaza¬ wego, czy tez przypisac je nalezy dziala¬ niu specyficznemu nowych zwiazków, sta¬ nowi to zagadnienie jeszcze nierozwiazane.Prawdopodobnie zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku niniejszego powinny za¬ wierac nastepujace ugrupowanie atomowe: I C = 0 I UC-OF* X I albo i i C =0 0= C I I HC-O- Fe- O- C-fl l\ A przy czym pod litera x nalezy rozumiec jednowartosciowa reszte kwasowa.Jak wynika z tych wzorów, organiczny zwiazek o ugrupowaniu atomowym — C = i HO = C— reaguje w srodowisku obojet- ] OH aym tub elabo kwasnym prawdopodobnie nie w formie enolowej, lecz w przemienio¬ nej formie pól-ketonowej — C — C — II /\ °OH H Wytwarzanie zwiazku wedlug wynalaz¬ ku niniejszego uskutecznia sie w wiekszo¬ sci przypadków w ten sposób, ze w srodo¬ wisku obojetnym lub slabo kwasnym do¬ wolna sól zelazawa, jak np. siarczan zela¬ zawy, poddaje sie reakcji z odpowiednim zwiazkiem organicznym. Po uskutecznionej przemianie roztwór zageszcza sie, najlepiej w temperaturze umiarkowanej, w prózni.Wydzielajacy sie bezbarwny lub slabo za¬ barwiony zwiazek zelazawy mozna otrzy¬ mac jako wolny od lugu macierzystego, w postaci suchej, przez odsaczenie, dokladne przemycie i wysuszenie, np. za pomoca pa¬ pieru do filtrowania.Nowe te zwiazki mozna wytwarzac równiez przy uzyciu soli zelazowych, jeze¬ li jednoczesnie dodaje sie srodka reduku¬ jacego. Jako srodek redukujacy mozna za¬ stosowac ewentualnie równiez nadmiar zwiazku organicznego uzytego jako mate¬ rial wyjsciowy. W tym przypadku jest rze¬ cza mozliwa, ze jednoczesnie z wytworzo¬ nym zwiazkiem dwuketonowym powstaja zwiazki czasteczkowe o charakterze chin- hydronu.Zwiazki wytwarzane wedlug wynalaz¬ ku niniejszego zawieraja dwuwartosciowe zelazo w postaci zjonizowanej. Daja sie one za pomoca srodków utleniajacych utle-nic na odpowiednie zwiazki zelazowe. W roztworze alkalicznym tworza sie wspom¬ niane silnie zabarwione zwiazki; w postaci stalej i w roztworze obojetnym lub slabo kwasnym nowe te zwiazki sa zupelnie od¬ porne na dzialanie powietrza i wykazuja bardzo silne dzialanie farmakologiczne.Zwiazkami organicznymi z ugrupowa¬ niem — C = C nadajacymi sie do wyko- I I HO OH nywania sposobu wedlug wynalazku ni¬ niejszego sa np.: kwas askorbinowy, pyro- katechina, kwas dwuoksymaleinowy i zwiazki podobne.Podane ponizej przyklady sluza do wy¬ jasnienia przedmiotu wynalazku mniej¬ szego. _ Przyklad L 100 g kwasu askorbino¬ wego rozpuszcza sie w wodzie i zadaje swiezo przyrzadzonym roztworem zawie¬ rajacym 70 g chlorku zelazawego, Zielone zabarwienie roztworu chlorku zelazawego calkowicie zanika. Nastepnie przez stop¬ niowe dodawanie dwuweglanu sodu zobo¬ jetnia sie wydzielony kwas solny. Ilosc dwuweglanu oblicza sie tak, ze ostatecznie otrzymuje sie roztwór o stezeniu jonów wodorowych pH = 6,0. Wymaga to okolo 90 g dwuweglanu. Wytworzony roztwór odparowuje sie do sucha na kapieli wodnej przy zastosowaniu prózni. Otrzymuje sie mieszanine zadanego trwalego zwiazku ze* la&awego kwasu askorbinowego i chlorku sodowego. Przez przekrystalizowanie moz¬ na usunac chlorek sodu, co jednfek nie fest konieczne przy zastosowaniu otrzymanego Zwitku do celów leczniczych.Przyklad II. 100 g kwasu askorbino¬ wego rozpuszcza sie w wodzie i zadaje 100 g krystalicznego chlorku zelazowego z 6 czasteczkami wody krystalizacyjnej. Po calkowitym rozpuszczeniu sie chlorku ze¬ lazowego otrzymuje sie bezbarwny roztwór zawierajacy cale zelazo w postaci jonu dwiiwartoseiowego, jtotiiewaz ' nadmiar kwasu askorbinowego byl w fttante zredu¬ kowac cale zelazo. Jon zelazawy wytwa¬ rza z obecnym jeszcze kwasem askorbino¬ wym bezbarwny trwaly zwiazek itelaJsawy, Przez dodanie okolo 80 g dwuweglanu so¬ du zobojetnia sie wydzielony kwas solny i powstaly roztwór doprowadza sie do ste¬ zenia jonów wodorowych o wartosci ptt wynoszacej 6,0. Poza tym postepuje sie jak w przykladzie I.Przyklad HI. 100 g kwasu dwuoksy- maleinowego, który w zwykly sposób otrzymuje sie z kwasu winowego przez utlenienie za pomoca nadtlenku wodoru w obecnosci sladów zelaza, zadaje sie swie¬ zo przyrzadzonym roztworem zawieraja¬ cym 80 g chlorku zelazawego. Wydzielanie kwasu dwuoksymaleinowego z ptoduktu reakcji kwasu winowego i nadtlenku wodo* ru nie jest rzecza konieczna; mozna rów¬ niez produkt reakcji poddac bezposrednio dzialaniu chlorku zelazawego. Kwas wino¬ wy jeszcze nie przemieniony nie przeszka¬ dza przebiegowi reakcji. Do zobojetnienia wolnego kwasu solnego potrzeba mniej wiecej 100 g dwuweglanu sodu. Najlepiej jest nastawic roztwór na wartosc pH wyno¬ szaca 6,0. Dalsza przeróbke wykonywa sie jak w przykladzie I.Przyklad IV. 100 g ketoln lenyiowe- go rozpuszcza sie w 1 litrze wody dodajac 55 g bezwodnego weglanu sodowego. Do roztworu tego dodaje sie roztwór 100 g krystalicznego chlorku zelazawego w 1 li¬ trze wody. Wytworzony roztwór zageszcza sie na kapieli wodnej do sucha przy zasto¬ sowaniu prózni. Otrzymuje sie wówczas 188 g mieszaniny zwiazku zelazawego fe- nyloketolu i ehlorku sodu, która bez dal¬ szego oczyszczania moze byc stosowana w lecznictwie; ilosc soli kuchennej w *ej mie¬ szaninie wynosi prawie 33 g* W oelu wy¬ kazania szczególnie wybitnego dzialania farmakologicznego nowych tych zwiazków kompleksowych poslugiwano sie doswiad¬ czeniami nastepujacymi — 3 —Szczury w wieku mniej wiecej 28 dni o wadze okolo 40 g utrzymywano w oddziel¬ nych klatkach i uskuteczniono wszystkie wymagane zabiegi. Specjalnie zwrócono uwage aa tof aby zwierzeta pod zadnym pozorem nie mogly otrzymac nawet sladów zelaza z materialu, z którego wytworzope byly klatki. Zwierzeta byly zatem trzyma¬ ne w szklanych pomieszczeniach; jako na¬ czynia do spozywania pozywienia sluzyly miseczki porcelanowe. Pozywienie zwierzat skladalo sie z czystego mleka krowiego bez jakiegokolwiek dodatku; nie podawa¬ no im równiez chleba, Przy tym pozywie¬ niu calkowicie pozbawionym zelaza osia¬ gnieto w znany sposób po 2 — 3 tygod¬ niach, pomimo ze zwierzeta poza tym do¬ brze sie czuly i przybraly na wadze, wy¬ razna u zwierzat tych anemie hypochro- mowa, Zawartosc hemoglobiny, która po¬ czatkowo wynosila 10-—i 12 g%,; przy kon¬ cu doswiadczen zmniejszyla sie do 4 g%, Erytrocyty yfykazaly tendencje do zmniej¬ szania sie, Tp zmniejszanie sie wystepowa¬ lo jednakze nie w takim stopniu, jak zmniejszanie sie ilosci hemoglobiny, tak iz wspólczynnik zabarwienia na poczatku wla¬ sciwego okresu doswiadczen byl mniejszy od 1,0, Badania kilku zwierzat kontrolnych po podaniu im wyciagu watrobowego, który w doswiadczeniach klinicznych okazal sie bardzo skuteczny przy anemii zlosliwej, wykazaly, ze chodzi tu o wlasciwa anemie spowodpwana brakiem zelaza.Na sklad krwi zwierzat nie mial wply¬ wu w zaden sposób preparat watroby.Zwierzat tak przygotowanych za pomo¬ ca pozywienia skladajacego sie z czystego mleka krowiego uzyto do doswiadczen, A- zeby umozliwic porównanie z innymi pre¬ paratami zelaza, poddano doswiadczeniom 3 grupy zwierzat, po 10 zwierzat kazda, w sposób nastepujacy.Pozywienie skladajace sie z mleka kro¬ wiego podawano zwierzetom w dalszym ciagu bez zmiany, jednakze do dziennej porcji albo do czesci tego pozywienia doda¬ wano preparatu zelaza w roztwotze albo w zawiesinie za pomoca pipety. Zwierzeta otrzymywaly codziennie taka ilosc prepara¬ tu zelaza, która po przerachowaniu na czy¬ ste zelazo wynosila 3 — 5 mg.Grupa 1-a otrzymywala zwiazek kom¬ pleksowy askorbinowo-zelazawy wedlug przykladu I.Grupa 2-ga otrzymywala ferrum re- ductum.Grupa 3-cia otrzymywala ferrum oxy- datum saccharatum.Wszystkie zwierzeta reagowaly bez wyjatku na wzbogacenie sie w zelazo dajac ponownie normalny obraz krwi. Wartosc hemoglobiny zwiekszyla sie; wspólczynnik zabarwienia zblizyl sie znowu do warto¬ sci 1,0, Jako sprawdzian dzialania preparatu zelaza rozpatrywano te czasokresy, które potrzebne byly do osiagniecia normalnego obrazu krwi, W tym celu poczawszy od dnia rozpoczecia doswiadczenia dokonywa¬ no co trzeci dzien badania krwi kazdego zwierzecia i okreslano zawartosci hemoglo¬ biny oraz wskaznik zabarwienia. Poszcze¬ gólnie biorac osiagnieto wyniki nastepuja¬ ce, ! Grupa 1, Kompleksowa sól zelazawa.Natychmiast po pierwszym doswiadcze* niu, a wiec trzeciego dnia, uwidocznila sie sklonnosc do zwiekszenia sie zawartosci hemoglobiny i zblizanie sie wspólczynnika zabarwienia do wartosci = 1,0. Przy na¬ stepnym doswiadczeniu, a wiec 6-go dnia, zaobserwowano niezaleznie od podanej dawki u 7 zwierzat z dziesieciu doswiad¬ czalnych calkowicie normalny obraz krwi.Pozostale trzy szczury mialy krew normal¬ na przy nastepnym doswiadczeniu 9-go dnia.Grupa 2, Ferrum reductum.Wyrazny, chociaz nawet slaty wzrost zawartosci hemoglobiny dal sie stwierdzic — 4 —w dniu pierwszego doswiadczenia. 6-go dnia, a wiec podczas drugiego doswiadcze¬ nia jeden szczur mial krew prawie o nor¬ malnym obrazie, podczas gdy u pozosta¬ lych szczurów zawartosc hemoglobiny pod¬ niosla sie do 6 — 8%. Podczas trzeciego badania (9-go dnia) krew czterech zwie¬ rzat wykazywala normalny obraz, u pozo¬ stalych zas zawartosc hemoglobiny byla wprawdzie normalna, jednakze wspólczyn¬ nik zabarwienia nie osiagnal jeszcze war¬ tosci = 1,0. Wreszcie mozna bylo stwier¬ dzic, iz pomiedzy 4 i 5 dniem badan, t. j. pomiedzy 12 i 13 dniem doswiadczen, wszystkie szczury posiadaly krew, która znów wykazywala normalny obraz.Grupa 3. Ferrum oxydatum saccha- ratum.Przy doswiadczeniach z ta grupa zwie¬ rzat tendencja zwiekszania sie zawartosci hemoglobiny byla znacznie slabsza niz u dwóch grup pozostalych, tak iz dopiero 6-go dnia dala sie osiagnac wyrazna po¬ prawa. Zwiekszenie sie zawartosci hemo¬ globiny u pozostalych 8 zwierzat bylo je¬ szcze tak male, iz miescilo sie wlasciwie w granicach bledu. Przy nastepnym bada¬ niu mozna bylo powoli stwierdzic poprawe zawartosci hemoglobiny i wreszcie wspól¬ czynnika zabarwienia. Dopiero przy 4-ym badaniu, czyli 12-go dnia, zaobserwowano u 4-ch zwierzat prawie normalny obraz krwi, a przy 5-ym badaniu, t, j. 15-go dnia, nastapilo równiez wyrazne polepszenie u pozostalych 6 zwierzat, pomimo iz calko¬ wity obraz nie dawal zasadniczej zmiany osiagnietych rezultatów. Doswiadczenia zo¬ staly nastepnie przerwane. PL