PL213999B1 - Nowe 7-azaindole, sposób ich syntezy, ich zastosowanie oraz lek zawierajacy te zwiazki - Google Patents

Nowe 7-azaindole, sposób ich syntezy, ich zastosowanie oraz lek zawierajacy te zwiazki

Info

Publication number
PL213999B1
PL213999B1 PL362837A PL36283701A PL213999B1 PL 213999 B1 PL213999 B1 PL 213999B1 PL 362837 A PL362837 A PL 362837A PL 36283701 A PL36283701 A PL 36283701A PL 213999 B1 PL213999 B1 PL 213999B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azaindol
glyoxylic acid
dichloropyridin
amide
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
PL362837A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362837A1 (pl
Inventor
Norbert Höfgen
Ute Egerland
Thomas Kronbach
Degenhard Marx
Stefan Szelenyi
Hildegard Kuss
Emmanuel Polymeropoulos
Original Assignee
Elbion Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10053275A external-priority patent/DE10053275A1/de
Application filed by Elbion Ag filed Critical Elbion Ag
Publication of PL362837A1 publication Critical patent/PL362837A1/pl
Publication of PL213999B1 publication Critical patent/PL213999B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy podstawionych 7-azaindoli o ogólnym wzorze 1
sposoby ich syntezy, leku zawierającego te związki oraz ich zastosowania jako czynnych składników przeznaczonych do leczenia chorób, na które wywiera wpływ hamowanie aktywności fosfodiesterazy 4 w komórkach immunokompetentnych (takich jak makrofagi i limfocyty).
Stan techniki
Aktywacja receptorów błon komórkowych przez czynniki przenoszące prowadzi do aktywacji „wtórnego układu przekaźnikowego. Cyklaza adenylanowa syntezuje aktywny cykliczny AMP (cAMP) lub cykliczny GMP (cGMP) z AMP i GMP. Prowadzi to, na przykład, do zwiotczenia komórek mięśni gładkich lub do uwalniania lub syntezy mediatora w komórkach zapalnych. „Wtórne przekaźniki cAMP i cGMP są rozkładane przez fosfodiesterazy (PDE). Do chwili obecnej znane jest 11 rodzin enzymów PDE (PDE1 do PDE11), różniących się specyficznością w stosunku do substratu (cAMP, cGMP lub obydwu) i zależnością od innych substratów (takich jak kalmodulina). Izoenzymy te spełniają różne funkcje w organizmie i są różnie eksponowane w poszczególnych rodzajach komórek (Beavo J.A., M. Conti i R.J. Heaslip, Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases, Mol. Pharmacol. 1994, 46: 399-405; Hall I.P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol 1993, 35: 1-7). Rezultatem hamowania różnych typów izoenzymów PDE jest nagromadzenie się w cAMP i/lub cGMP komórkach, co może być wykorzystane terapeutycznie (Torphy T.J., G.P. Livi, S.B. Christensen, Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6: 203- 214).
W komórkach ważnych dla zapaleń alergicznych (limfocyty, komórki sutkowe, granulocyty eozynochłonne, makrofagi) dominującym izoenzymem PDE jest PDE typu 4 (Torphy J.T. i B. J. Undem, Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991, 46: 512-523). Z tego powodu hamowanie PDE 4 przez odpowiednie inhibitory jest uważane za ważny początek leczenia wielu chorób wywoływanych przez alergie (Schudt Ch., G. Dent i K. Rabę, Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
Ważną właściwością inhibitorów fosfodiesterazy 4 jest hamowanie uwalniania czynnika a martwicy nowotworu (TNFa) z komórek zapalnych. TNFa jest ważną cytokiną pro-zapalną, wpływającą na wiele procesów biologicznych. TNFa jest uwalniany na przykład z aktywowanych makrofagów, aktywowanych limfocytów T, komórek sutkowych, leukocytów zasadochłonnych, fibroblastów, komórek śródbłonka i astrocytów w mózgu. Sam wpływa uaktywniająco na neutrofiny, granulocyty eozynochłonne, fibroblasty i komórki śródbłonka, w rezultacie czego uwalniane są różne mediatory niszczące tkanki. TNFa wywołuje w monocytach, makrofagach i limfocytach T zwiększone wytwarzanie innych cytokin prozapalnych, takich jak GM-CSF (czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów) lub interleukinę-8. Ze względu na działanie sprzyjające zapaleniom i kataboliczne, TNFa ogrywa główną rolę w wielu chorobach, takich jak zapalenia dróg oddechowych, zapalenia stawów, wstrząsy endotoksynowe, odrzuty tkanek, AIDS i inne choroby immunologiczne. Zgodnie z tym, inhibitory fosfodiesterazy 4 także nadają się do leczenia takich chorób związanych z TNFa.
Przewlekłe zapalenia oskrzeli z rozedmą (COPD) są rozpowszechnione wśród ludności i mają również wielkie znaczenie ekonomiczne. Na przykład, choroby COPD odpowiadają za około 10 do 15% kosztów powodowanych przez wszystkie choroby w rozwiniętych krajach i około 25% przypadków śmierci w USA przypisywane jest tej chorobie (Norman P., COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7), 431-437, 1998). Jednakże, w momencie śmierci,
PL 213 999 Β1 większość pacjentów ma więcej niż 55 lat (Nolte D.: Chronić Bronchitis - a National Disease of Multifactorial Origin. Atemw.- Lungenkrkh. 20(5), 260 - 267, 1994). WHO szacuje, że w czasie następnych 20 lat COPD zajmie trzecie miejsce pod względem najczęstszych przyczyn śmierci.
Zespół przewlekłych zapaleń oskrzeli z rozedmą (COPD) łączy różne zespoły przewlekłych zapaleń oskrzeli z objawami kaszlu z odpluwaniem i postępującą i nieodwracalną degradacją funkcjonowania płuc (szczególnie zaatakowany jest wydech). Przebieg choroby jest epizodyczny i często komplikowany przez infekcje bakteryjne (Rennard S.I.: COPD: Overviev of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113(4) Suppl. 235S - 241S, 1998). W czasie choroby stale zmniejszają się funkcje płuc, wzrasta rozedma płuc i oczywiste staje się wyczerpanie oddechowe pacjentów. Choroba ta niewątpliwie pogarsza jakość życia pacjentów (krótki oddech, niska tolerancja na wysiłek) i znacznie obniża przewidywaną długość życia. Oprócz czynników środowiskowych, głównym czynnikiem ryzyka jest palenie papierosów (Kummer F. Asthma and COPD, Atemw.-Lungenkrkh. 20(5), 299 - 302, 1994; Rennard S.I.: COPD: Overviev of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113(4) Suppl. 235S - 241S, 1998) i z tego powodu mężczyźni częściej zapadają na tę chorobę niż kobiety. Obraz ten zmieni się w przyszłości, ze względu na zmieniające się zwyczaje i wzrastającą liczbę palących kobiet.
Obecne leczenie ma na celu jedynie ulżenie cierpieniu, bez interweniowania w przyczyny rozwoju choroby. Zastosowanie dłużej działających agonistów beta2 (takich jak Salmeterol), w miarę możliwości w połączeniu z agonistami muskarynowymi (takimi jak Ipratropium) poprawia funkcjonowanie płuc przez rozszerzenie oskrzeli i jest stosowane rutynowo (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7), 431-437, 1998). Infekcje bakteryjne, które muszą być leczone antybiotykami, odgrywają wielką rolę w epizodach COPD (Wilson R.: The role of infections in COPD, Chest, 113(4) Suppl. 242S - 248S, 1998; Grossman R.F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD, Chest, 113(4) Suppl. 249S - 255S, 1998). Leczenie tej choroby jest ciągle niezadowalające, szczególnie w odniesieniu do ciągłego zmniejszania się funkcjonowania płuc. Nowy sposób leczenia, atakujący mediatory zapalenia, proteazy lub cząsteczki adhezyjne, może być bardzo obiecujący (Barnes P.J.: Chronić obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10(19), 415-423, 1998).
Niezależnie od infekcji bakteryjnych komplikujących przebieg choroby, stwierdzono w oskrzelach przewlekłe zapalenie, zdominowane granulocytami obojętnochłonnymi. Pośród innych czynników, odpowiedzialnymi za zmiany strukturalne dróg oddechowych (rozedma płuc) są mediatory i enzymy uwalniane przez granulocyty obojętnochłonne. Hamowanie aktywności granulocytów obojętnochłonnych jest zatem racjonalnym punktem wyjściowym przy zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju COPD (pogorszenia parametrów funkcjonowania płuc). Ważnym bodźcem aktywującym granulocyty jest prozapalna cytokina TNFa (czynnik martwicy nowotworu). Wiadomo na przykład, że TNFa stymuluje tworzenie wolnych rodników tlenu przez granulocyty obojętnochłonne (Jersmann H.P.A., D.A. Rathjen i A. Ferrante: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFa Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998). Inhibitory PDE4 mogą bardzo skutecznie hamować uwalnianie TNFa z wielu komórek i w ten sposób tłumić aktywność granulocytów obojętnochłonnych. Niespecyficzny inhibitor PDE, pentoksyfyllina, jest w stanie hamować tworzenie się rodników tlenu, jak również fagocytarną aktywność granulocytów obojętnochłonnych (Wenisch C., K. Zedtwitz-Liebenstein, B. Parschalk i W. Graninger: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrofil reactive oxygen production and phagocytic ability, assessed by flow cytometry, Clin. Drug lnvest., 13(2): 99-104, 1997).
Znane są różne inhibitory PDE 4. Przeważnie są to pochodne ksantyny, analogi rolipramu lub pochodne nitrokwazonu (przegląd można znaleźć w publikacji Karlsson J.-A i D. Aldos, Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). Do tej pory nie było możliwe doprowadzenie żadnego z tych związków do etapu zastosowań klinicznych. Należy zaznaczyć, że znane inhibitory PDE 4 mają różne działania uboczne, takie jak nudności i wymioty. Do tej pory niemożliwe było usunięcie tego w wystarczającym stopniu. Z tego powodu konieczne jest znalezienie nowych inhibitorów PDE 4, mających lepsze działanie terapeutyczne.
Stosowanie 7-azaindoli dla opracowania nowych składników czynnych dla różnych wskazań opisano jedynie w stosunkowo niewielu przypadkach.
W japońskim dokumencie patentowym JP 10120681 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) zastrzeżono 5- i 7-azaindole o ogólnym wzorze
PL 213 999 Β1
w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o krótkim łańcuchu, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową o krótkim łańcuchu, grupy cykloalkilowe, grupy alkilokarbonylowe lub grupy alkanoilowe, R3 oznacza grupy alkanoilowe, zabezpieczone kwasowe grupy karboksylowe, grupy cyjanowe lub podstawione grupy karbamoilowe. L oznacza krótki mostek alkilenowy. Q oznacza podstawione grupy aromatyczne lub heterocykliczne. Spośród grup A1 i A2 jedna jest atomem azotu, a druga ugrupowaniem CH. Związki te różnią się od związków według wynalazku w szczególności pod względem podstawników R2 i R3 oraz częściowo ze względu na grupy R1 i A2. Opisane związki zastrzeżono jako inhibitory fosfodiesterazy (PDE 5) specyficznej w stosunku do cGMP. Jako obszary zastosowań wymieniono różne choroby krążeniowe serca, zapalenie oskrzeli, astmę, zapalenie śluzówki nosa, impotencję, powikłania cukrzycy i jaskrę.
Syntezę różnych 3-aminoalkilo-4-azaindoli i 3-aminoalkilo-7-azaindoli opisano w publikacji L.N. Yakhontov, S.S. Liberman, D.M. Krasnokutskaya i innych, w Khim.-Farm. Zh. 8(11), 1974, 5-9. Dla 3-(2-aminoetylo)-7-azaindoli opisano działanie depresyjne lub przeciwdepresyjne. Działanie obniżające ciśnienie krwi zauważono w przypadku 3-aminometylo-7-azaindoli.
A.J. Yerbiscar opisał w J. Med. Chem. 15(2), 1972, 149- 152 związek o wzorze
w przypadku którego stwierdzono działanie przeciwmalaryczne.
W opisie patentowym US 650223 (Sterling Drug Inc.) opisano syntezę różnych 2-(imidazolin-2-ilo)alkilo-7-azaindoli lub 3-(imidazolin-2-ilo)alkilo-7-azaindoli z odpowiednich 2- lub 3-cyjanoalkilo-7-azaindoli i zastrzeżono zastosowanie tych związków jako środków zwężających naczynia.
Uprzednio nie znano działania 7-azaindoli jako inhibitorów PDE 4.
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy 7-azaindoli o ogólnym wzorze 1
R2
w którym
PL 213 999 Β1 n oznacza 1 lub 2, oraz
R1 oznacza grupę (C2-C6) alkenylowąalbo (CrCe) alkilową, która może być podstawiona grupą (CrC4) alkoksylową, cyklopropylową, pirydylową, naftylową, 3,5-dimetyloizoksazolową; lub grupę fenylową, która może być podstawiona -Cl, -F, -Br, -J, grupą (C1-C4)alkoksylową lub hydroksylową,
R2 i R3 mogą być takie same lub różne, przy czym tylko jedna z tych dwóch grup może oznaczać atom wodoru, oraz ponadto R2 i R3 mogą oznaczać:
- (CrCzl·) alkil podstawiony (CrC^ alkoksylem lub pirydylem,
- fenyl podstawiony jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród -Cl, -F, -Br, -COOH, COO (CrCsjalkilu, (CrCs) akloksylu, lub
- pirydyl, który może być podstawiony jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród -Cl, -Br, jak również
ponadto grupa -NR2R3 razem może oznaczać
oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
Korzystnie, zaiązki o wzorze 1, w których n=1, wybrane są z grupy obejmującej następujące związki:
amid kwasu N-(4-pirydylometylo)-1 -cyklopropylometylo-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -izobutylo-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -heksylo-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -cyklopropylo-metylo-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(4-pirydylometylo)-1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -(4-metoksybenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(4-pirydylo)-1 -(4-chlorobenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, morfolid kwasu 1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(2,6-dichlorofenylo)-1 -(2-metylopropen-3-ylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, oraz amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -(4-pirydylometylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego.
Korzystnie, związki o wzorze 1, w których n=2, wybrane są z grupy obejmującej następujące związki:
amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(3-metoksy-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, chlorowodorek amidu kwasu N-(4-pirydylo)-(1 -(4-fluoro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -(4-fluoro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, chlorowodorek amidu kwasu N-(4-pirydylo)-(1 -(4-chloro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-chloro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-metoksy-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(2,6-dichlorofenylo)-(1-(4-chloro-benzylo)- 7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(4-karboksyfenylo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(4-etoksykarbonylofenylo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,4-dimetoksyfenylo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-metylo-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego,
PL 213 999 Β1 amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-hydroksy-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(3-hydroksy-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-cyklopropylometylo-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -heksylo-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -izobutylo-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(2-metylo-propen-3-ylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -(2-metoksyetylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -(1 -naftylo-metylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-pirydylo-metylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo)-7-azaindol-3-ilo)glioksylowego, amid kwasu N,N-bis(2-metoksyetylo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, morfolid kwasu (1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego,
S,S-diokso-tiomorfolid kwasu (1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, 4-metylopiperazyd kwasu (1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(6-metylouracyl-5-ilo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,6-dimetylouracyl-5-ilo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(1,3,6-trimetylouracyl-5-ilo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, oraz amid kwasu N-(1,2,4-4H-triazol-3-ilo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób syntezy związków o wzorze 1, w których n=1, charakteryzujący się tym, że kwasy 7-azaindolo-3-karboksylowe za pomocą chlorków kwasowych przeprowadza się w analogi chlorków kwasu 7-azaindolo-3-karboksylowego, które następnie w reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami przeprowadza się w związki o wzorze 1, w których n=1.
Korzystnie, sposób syntezy związków o wzorze 1 charakteryzuje się tym, że do syntezy chlorków kwasu 7-azaindolo-3-karboksylowego jako chlorek kwasowy stosuje się chlorek tionylu lub chlorek oksalilu.
Korzystnie, sposób syntezy związków o wzorze 1 charakteryzuje się tym, że chlorki kwasu 7-azaindolo-3-karboksylowego poddaje się reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami w obecności pomocniczej zasady, korzystnie w obecności nadmiaru aminy stosowanej jako reagent, pirydyny, trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina, jak również zasad nieorganicznych, korzystnie wodorotlenków metali alkalicznych lub wodorków metali alkalicznych.
Sposób syntezy związków o wzorze 1, w których n=2, charakteryzuje się tym, że 7-azaindole przeprowadza się w reakcji z chlorkiem oksalilu w analogi chlorków kwasu 7-azaindol-3-ilo-glioksylowego, które następnie w reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami przeprowadza się w związki o wzorze 1, w których n=2.
Korzystnie, sposób syntezy związków o wzorze 1 charakteryzuje się tym, że chlorki kwasu 7-azaindol-3-ilo-glioksylowego poddaje się reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami w obecności pomocniczej zasady, korzystnie w obecności nadmiaru aminy stosowanej jako reagent, pirydyny, trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina, jak również zasad nieorganicznych, korzystnie wodorotlenków metali alkalicznych lub wodorków metali alkalicznych.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków o wzorze 1, jako substancji, czynnej do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia lub zapobiegania chorobom takim jak zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby artretyczne, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, osteoporoza, posocznica, wstrząs septyczny, gramoujemna posocznica, zespół wstrząsu toksycznego, zespół wyczerpania oddechowego, astma, przewlekłe choroby płuc, zaburzenia resorpcji kości, reakcja odrzucania przeszczepów, choroby autoimmunologiczne, toczeń rumieniowaty, stwardnienie rozsiane, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie błony naczyniowej oka, cukrzyca insulinozależna, chroniczny rozpad otoczki mielinowej, choroby wirusowe, infekcje wirusowe, zakażenie pasożytami, malaria, leiszmanioza, gorączka wywołana infekcją, bóle mięśni wywołane infekcją, AIDS, charłactwo, astma, astma oskrzelowa, alergiczne zapalenie śluzówki, alergiczne zapalenie spojówek, atropowe zapalenie skóry, egzema, alergiczne zapalenie naczyń, zapalenia spowodowane przez granulocyty eozynochłonne, symetryczne stwardnienia skóry i tkanek głębszych kończyn fascitis eosinophilica), eozynofilowe zapalenie płuc i zespół PIE (naciek płucny eozynofilią), pokrzywka, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Leśniewskiego i Crohna, proliferacyjne choroby
PL 213 999 Β1 skóry, łuszczyca, rogowacenie, przewlekłyeh obstrukcyjne choroby płuc, otępienie starcze, choroba Alzheimera, utrata pamięci, choroba Parkinsona, depresja, udary i chromanie przestankowe, choroby prostaty, dobrotliwy rozrost prostaty, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, nietrzymanie moczu, kolki, kolki związane z kamienicą moczową, zaburzenia, seksualne u mężczyzn i kobiet, oraz jako leków rozszerzających oskrzela, hamujących rozwój uzależnienia od leków oraz zmniejszających rozwój tolerancji na leki.
Przediotem wynalazku jest także lek zawierający konwencjonalne, fizjologicznie dopuszczalne nośniki i/lub wypełniacze lub adiuwanty, oraz substancję czynną charakteryzujący się tym, że substancję czynną stanowi związek o wzorze 1 określony powyżej.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o ogólnym wzorze 1 będący amidem kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-[(1-(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)]-glioksylowego.
Fizjologiczne tolerowane sole otrzymuje się w zwykły sposób przez zobojętnianie zasad kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, albo przez zobojętnianie kwasów zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako kwasy nieorganiczne bierze się pod uwagę kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas bromowodorowy, a jako kwasy organiczne, na przykład kwasy karboksylowe, sulfonowe lub sulfinowe, takie jak kwas octowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas garbnikowy, kwas bursztynowy, kwas alginowy, kwas benzoesowy, kwas 2-fenoksybenzoesowy, kwas 2-acetoksybenzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas salicylowy, kwas 3-aminosalicylowy, kwas askorbinowy, kwas embonowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwas szczawiowy, kwasy aminowe, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas etano-1,2-disulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzeno-sulfonowy lub kwas naftaleno-2-sulfonowy. Jako zasady nieorganiczne brane są pod uwagę wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, amoniak, a jako zasady organiczne, aminy, pirydyna, korzystnie trzeciorzędowe aminy, na przykład takie jak trimetyloamina, trietyloamina, Ν,Ν-dimetyloanilina, chinolina, izochinolina, a-pikolina, β-pikolina, γ-pikolina, chinaldyna lub pirymidyna.
Ponadto, fizjologiczne tolerowane sole związków o wzorze 1 mogą być otrzymane za pomocą środków czwartorzędujących przez przetwarzanie w znany sposób pochodnych zawierających trzeciorzędowe grupy aminowe w odpowiednie czwartorzędowe sole amoniowe. Jako środki czwartorzędujące brane są pod uwagę halogenki alkilowe, takie jak jodek metylu, bromek etylu i chlorek n-propylu, ale również halogenki aryloalkilowe, takie jak chlorek benzylu lub bromek 2-fenyloetylu
Ponadto związek o wzorze 1, który zawiera asymetryczny atom węgla może występować w postaci D, L oraz jako mieszanina związków D i L jak również w postaci diastereoizomerów.
Związki o wzorze 1 zawierające asymetryczne atomy węgla otrzymuje się zwykle jako racematy, które mogą być rozdzielone na izomery optycznie czynne w znany sposób, na przykład za pomocą optycznie czynnego kwasu. Jednakże możliwe jest również stosowanie od samego początku optycznie czynnej substancji wyjściowej, wskutek czego jako końcowy produkt otrzymuje się odpowiednio związek optycznie czynny lub diastereoizomer.
Stwierdziliśmy, że związki według wynalazku mają farmakologicznie ważne właściwości, które mogą być wykorzystywane terapeutycznie.
Związki według wynalazku są inhibitorami uwalniania TNFa.
Związki te mogą być zatem stosowane do hamowania uwalniania TNFa.
Stosownie do tego, celem wynalazku jest, aby związki o wzorze 1 i ich sole oraz preparaty farmaceutyczne zawierające te związki lub ich sole mogły być stosowane do leczenia chorób, w których użyteczne jest hamowanie TNFa.
Chorobami takimi są na przykład zapalenia stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów oraz inne choroby artretyczne, takie jak reumatoidalne zapalenie kręgosłupa i zapalenie kości i stawów. Innymi możliwymi zastosowaniami jest leczenie pacjentów cierpiących na osteoporozę, posocznicę, wstrząs septyczny, gramoujemną posocznicę, zespół wstrząsu toksycznego, zespół wyczerpania oddechowego, astmę lub inne przewlekłe choroby płuc, choroby resorpcji kości lub reakcje odrzucania przeszczepów lub inne choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń rumieniowaty, stwardnienie rozsiane, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie błony naczyniowej oka, cukrzycę insulinozależnąi chroniczny rozpad otoczki mielinowej.
Dodatkowo, związki według wynalazku mogą być również stosowane do leczenie infekcji, takich jak infekcje wirusowe i zakażenia pasożytami, na przykład leczenia malarii, leiszmaniozy, gorączki wywołanej infekcją, bólów mięśni wywołanych infekcją AIDS i charłactwa.
PL 213 999 Β1
Związki według wynalazku są inhibitorami fosfodiesterazy 4.
Stosownie do tego związki według wynalazku mogą być stosowane do hamowania fosfodiesterazy 4.
Stosownie do tego celem wynalazku jest, aby związki o wzorze 1 i ich sole oraz preparaty farmaceutyczne zawierające te związki lub ich sole mogły być stosowane do leczenia chorób, w których użyteczne jest hamowanie fosfodiesterazy 4.
Zgodnie z tym, związki według wynalazku mogą być stosowane jako leki rozszerzające oskrzela i leki zapobiegające astmie. Związki o wzorze 1 są poza tym inhibitorami nagromadzania się granulocytów eozynochłonnych oraz inhibitorami ich aktywności. Zgodnie z tym, związki według wynalazku mogą być również stosowane w przypadku chorób, w których odgrywają rolę granulocyty eozynochłonne. Chorobami takimi są na przykład choroby zapalne dróg oddechowych, takie jak astma oskrzelowa, alergiczne zapalenie śluzówki, alergiczne zapalenie spojówek, atopowe zapalenie skóry, egzema, alergiczne zapalenie naczyń, zapalenia spowodowane przez granulocyty eozynochłonne, takie jak symetryczne stwardnienia skóry i tkanek głębszych kończyn (fascitis eosinophilica), eozynofilowe zapalenie płuc i zespół PIE (naciek płucny z eozynofilią), pokrzywka, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Leśniewskiego i Crohna oraz proliferacyjne choroby skóry, takie jak łuszczyca i rogowacenie.
Związki o wzorze 1 i ich sole mogą hamować uwalnianie TNFa in vitro oraz wywoływany przez LPS naciek obojętnochłonny płuc u szczurów in vivo. Całość tych farmakologicznie ważnych właściwości znalazła potwierdzenie w tym, że związki o wzorze 1 i ich sole oraz preparaty farmaceutyczne zawierające te związki lub ich sole mogą znaleźć zastosowanie terapeutyczne do leczenia przewlekłych obstrukcyjnych chorób płuc.
Ponadto związki według wynalazku mają właściwości neuroochronne i mogą być stosowane do leczenia chorób, w których takie działanie jest użyteczne. Takimi chorobami są na przykład otępienie starcze (choroba Alzheimera), utrata pamięci, choroba Parkinsona, depresje, udary i chromanie przestankowe.
Innymi możliwymi zastosowaniami związków według wynalazku jest zapobieganie i leczenie chorób prostaty, takich jak dobrotliwy rozrost prostaty, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, jak również leczenie nietrzymania moczu, kolki zapoczątkowywanej przez kamień moczowy oraz zaburzeń seksualnych u mężczyzn i kobiet.
Wreszcie, związki według wynalazku mogą być również stosowane do hamowania rozwoju uzależnienia od leków przy wielokrotnym używaniu leków przeciwbólowych, takich jak morfina, jak również do zmniejszania rozwoju tolerancji na te leki przeciwbólowe, przy ich wielokrotnie powtarzanym stosowaniu.
Przy wytwarzaniu leków, skuteczna dawka związków według wynalazku lub ich soli jest stosowana w połączeniu z konwencjonalnymi środkami wspomagającymi, nośnikami i dodatkami modyfikującymi.
Dawkowanie składnika czynnego może zmieniać się w zależności od sposobu jakim jest podawany, wieku i wagi pacjenta, charakteru i stopnia zaawansowania leczonej choroby i od podobnych czynników.
Dawka dzienna może być podawana w postaci pojedynczej dawki dziennej przyjmowanej raz dziennie, albo może być podzielona na dwie lub większą liczbę dawek, przy czym dawka dzienna wynosi zwykle 0,001 do 100 mg.
Korzystnymi podawanymi postaciami leków są preparaty doustne, pozajelitowe, dożylne, przezskórne, miejscowe, inhalacyjne i donosowe.
Stosowane mogą być zwykłe postacie preparatów farmaceutycznych, takie jak tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, dyspergowalne proszki, granulaty, roztwory wodne, wodne lub oleiste zawiesiny, syropy, płyny lub krople.
Stałe postacie leków medycznych mogą zawierać obojętne składniki i nośniki, takie jak węglan wapniowy, fosforan wapniowy, fosforan sodowy, laktoza, skrobia, mannitol, alginiany, żelatyny, guma guar, stearynian magnezowy lub glinowy, metyloceluloza, talk, wysoko zdyspergowana krzemionka, olej silikonowy, kwasy tłuszczowe o dużej masie cząsteczkowej (takie jak kwas stearynowy), żelatyny, agar, tłuszcze i oleje roślinne lub zwierzęce oraz stałe polimery o dużej masie cząsteczkowej (takie jak poliglikol etylenowy). Preparaty nadające się do podawania doustnego mogą ewentualnie zawierać dodatkowo środki zapachowe i/lub słodzące.
PL 213 999 Β1
Ciekłe postacie leków medycznych mogą być wyjałowione i/lub mogą ewentualnie zawierać środki wspomagające, takie jak środki konserwujące, środki stabilizujące, środki zwilżające, środki zwiększające przenikalność, środki emulgujące, środki ułatwiające rozsmarowywanie, środki zwiększające rozpuszczalność, sole, cukry lub alkohole cukrowe regulujące ciśnienie osmotyczne lub działające buforująco i/lub środki regulujące lepkość.
Takimi dodatkami modyfikującymi są na przykład bufory winianowe i cytrynianowe, etanol, środki kompleksujące (takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole). Przy regulowaniu lepkości bierze się pod uwagę polimery o dużej masie cząsteczkowej, takie jak ciekły politlenek etylenu, celululozy mikrokrystaliczne, takie jak karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidony, dekstrany lub żelatyny. Stałymi materiałami nośnikowymi są na przykład skrobia, laktoza, mannitol, metyloceluloza, talk, wysoko zdyspergowane krzemionki, kwasy tłuszczowe o dużej masie cząsteczkowej (takie jak kwas stearynowy), żelatyny, agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, tłuszcze zwierzęce i roślinne oraz stałe polimery o dużej masie cząsteczkowej, takie jak poliglikol etylenowy.
Zawiesiny olejowe przeznaczone do podawania pozajelitowego lub miejscowego mogą zawierać oleje roślinne, syntetyczne lub półsyntetyczne, takie jak ciekłe estry tłuszczowe, w każdym przypadku zawierające 8 do 22 atomów węgla w łańcuchu kwasu tłuszczowego, takiego jak kwas palmitynowy, laurynowy, tridecylowy, margarynowy, stearynowy, arachidynowy, mirystynowy, behenowy, pentadecylowy, linolenowy, elaidynowy, brasydynowy, erukowy lub oleinowy, estryfikowanego alkoholem monowodorotlenowym do triwodorotlenowego zawierającym 1 do 6 atomów węgla, takim jak metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol lub ich izomery, glikol lub glicerol. Takimi estrami tłuszczowymi są na przykład konwencjonalne, dostępne w handlu, miglyole, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, stearynian izopropylu, kwas 6-dekanowy PEG, oktaniany/dekaniany nasyconych alkoholi tłuszczowych, trioleinian oksyetylenowanego glicerolu, oleinian etylu, woskopodobne estry tłuszczowe, takie jak syntetyczny tłuszcz gruczołu kuprowego kaczki, izopropylowe estry kwasów tłuszczowych pochodzących z oleju kokosowego, oleinian oleilu, oleinian decylu, mleczan etylu, ftalan dibutylu, adypinan diizopropylu, estry kwasów tłuszczowych i polioli, itp. Równie odpowiednie są oleje silikonowe o różnych lepkościach lub alkohole tłuszczowe, takie jak alkohol izotridecylowy, 2-oktylododekanol, alkohol cetylostearylowy lub alkohol oleilowy, kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy. Ponadto mogą być stosowane oleje roślinne, takie jak olej rycynowy, olej migdałowy, olej z oliwek, olej sezamowy, olej bawełniany, olej arachidowy lub olej sojowy.
Jako rozpuszczalniki, środki żelotwórcze i środki zwiększające rozpuszczalność, bierze się pod uwagę wodę lub rozpuszczalniki mieszające się z wodą. Pod uwagę bierze się na przykład alkohole, takie jak etanol lub izopropanol, alkohol benzylowy, 2-oktylododekanol, poliglikole etylenowe, ftalany, adypiniany, glikol propylenowy, glicerynę, glikol dipropylenowy, glikol tripropylenowy, woski, 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol, estry, morfoliny, dioksan, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, tetrahydrofuran, cykloheksanon, itp.
Jako środki błonotwórcze mogą być stosowane etery celulozy, mogące rozpuszczać się lub pęcznieć w wodzie oraz w rozpuszczalnikach organicznych, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza lub rozpuszczalne skrobie.
Możliwe są również mieszane formy pomiędzy środkami żelotwórczymi i błonotwórczymi. Stosowane są w tym przypadku przede wszystkim makrocząsteczki, takie jak karboksymetylo-celuloza, polikwas akrylowy, polikwas metakrylowy i ich sole, amylopektyno semiglikonian sodowy, kwas alginowy lub alginian glikolu propylenowego w postaci soli sodowej, guma arabska, guma ksantanowa, guma guar lub guma karagenowa.
Jako dalsze środki pomocnicze przy przygotowywaniu preparatów mogą być stosowane: gliceryna, parafina o różnych lepkościach, trietanoloamina, kolagen, alantoina, kwas nowantizolowy. Stosuje się substancje powierzchniowo czynne, środki emulgujące lub środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy, siarczany eterów alkoholi tłuszczowych, N-laurylo-3-iminodipropionian disodowy, oksyetylenowany olej rycynowy lub monooleinian sorbitanu, polisorbaty (takie jak Tween), alkohol cetylowy, lecytyna, monostearynian gliceryny, stearynian polioksyetylenu, oksyetylenowany alkilofenol, chlorek cetylotrimetyloamoniowy lub monoetanoloaminowe sole ortofosforanu oksyetylenowanego monoalkilu lub dialkilu. Do przygotowania pożądanych preparatów może być wymagane stosowanie środków stabilizujących, takich jak montmorillonit lub koloidalna krzemionka, przeznaczonych do stabilizacji emulsji lub zapobiegania rozkładowi substancji czynnych, takich jak przeciwutleniacze, na przykład tokoferole lub butylohydroksyanizole, albo środki konserwujące, takie jak estry p-hydroksybenzoesanu.
PL 213 999 Β1
Preparaty przeznaczone do podawania pozajelitowego mogą istnieć również w oddzielnych postaciach dawkowanych, takich jak ampułki lub fiolki. Korzystnie stosuje się roztwory składnika czynnego, szczególnie roztwory wodne, przede wszystkim roztwory izotoniczne, jednakże mogą być stosowane również zawiesiny. Te postacie do wstrzykiwać udostępniane są jako gotowe do użycia preparaty lub są przygotowywane bezpośrednio przed zastosowaniem przez zmieszanie czynnego związku, takiego jak liofilizat, ewentualnie z innymi stałymi substancjami nośnikowymi, z pożądanymi rozpuszczalnikami lub środkami ułatwiającymi wytwarzanie zawiesin.
Preparaty przeznaczone do stosowania do nosa mogą istnieć jako roztwory wodne lub olejowe, albo jako zawiesiny wodne lub olejowe. Mogą one istnieć również w postaci liofilizatów, które przed użyciem mieszane są z odpowiednimi rozpuszczalnikami lub środkami ułatwiającymi wytwarzanie zawiesin.
Wytwarzanie, napełnianie pojemników i szczelne zamykanie preparatów następuje w zwykłych przeciwbakteryjnych i aseptycznych warunkach.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków według wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 mają znaczenie określone powyżej, a n=1.
syntezowane są w ten sposób, że kwasy 7-azaindolo-3-karboksylowe o wzorze 2, w którym R1 ma identyczne znaczenie
poddaje się w znany sposób reakcji z chlorkami kwasowymi, korzystnie z chlorkiem tionylu, początkowo z utworzeniem analogicznych chlorków 7-azaindolo-3-karboksylowych o wzorze 3.
Następnie, wyodrębnione chlorki 7-azaindolo-3-karboksylowe o wzorze 3 przeprowadza się w reakcji z pierwszorzędową lub drugorzędową aminą w związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3 mają znaczenie określone powyżej, a n=1. Reakcja przebiega korzystnie w obecności pomocniczej zasady. W charakterze pomocniczych zasad może być wykorzystany nadmiar aminy stosowanej jako reagent, pirydyna lub trzeciorzędowa amina, korzystnie trietyloamina, oraz zasady nieorganiczne, korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych lub wodorki metali alkalicznych.
PL 213 999 Β1
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 mają znaczenie określone powyżej, a n=2
syntezowane są w ten sposób, że 7-azaindole o wzorze 4, w którym R1 ma identyczne znaczenie
w znany sposób reakcji przez acylowanie chlorkiem oksalilu, początkowo z utworzeniem analogicznych chlorków kwasu 7-azaindol-3-ilo-glioksylowego o wzorze 5.
Następnie z chlorków kwasu 7-azaindol-3-ilo-glioksylowego o wzorze 5 w reakcji z pierwszorzędowąlub drugorzędową aminą wytwarza się związki według wynalazku o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3 mają znaczenie określone powyżej, a n=2. Reakcja przebiega korzystnie w obecności pomocniczej zasady. W charakterze pomocniczych zasad może być wykorzystany nadmiar aminy stosowanej jako reagent, pirydyna, trzeciorzędowa amina, korzystnie trietyloamina, oraz zasady nieorganiczne, korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych lub wodorki metali alkalicznych.
Przykłady
Przykłady sposobów syntezy związków według wynalazku o wzorze 1 z n=1
Przykład 1: Amid kwasu N-(4-pirydylometylo)-1-cyklopropylometylo-7-azaindolo-3-karboksylowego
Wytworzono zawiesinę kwasu 1-cyklopropylometylo-7-azaindolo-3-karboksylowego (1,87 g, 8,6 mmoli) w 15 mL dichlorometanu. Chłodząc wodą, dodano 1,8 mL chlorku oksalilu (17,4 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 8 godzin. W czasie tego mieszania wykrystalizował chlorek kwasu 1-cyklopropylometylo-7-azaindolo-3-karboksylowego. Chlorek ten wyodrębniono i rozpuszczono w 18 ml tetrahydrofuranu (THF).
Wytworzono zawiesinę wodorku sodowego (60%, 1,14 g) w 21 mL THF. Utrzymując stałe mieszanie, w temperaturze około 10°C dodano kroplami roztwór 0,93 g 4-aminometylopirydyny (8,6 mmoli) w 21 mL THF. Po 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami uprzednio przygotowany roztwór chlorku kwasu 1-cyklopropylometylo-7-azaindolo-3-karboksylowego. Następnie mieszaninę reakcyjną utrzymywano pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną zmieszano z 36 mL octanu etylu i 36 mL wody. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość krystalizowano z etanolu.
PL 213 999 Β1
Wydajność: 1,3 g (50% wydajności teoretycznej) temperatura topnienia: 187° - 189°C
Stosując podaną metodę syntezy, zsyntezowano liczne inne związki o wzorze 1 z n=1, z których następujące podano przykładowo w poniższej tabeli:
Przykład R1 -NR2R3 n temperatura topnienia [°C]
1 Cyklopropylo-metyl 4-pirydylo-metyloamino- 1 187-189 etanol
2 izobutyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 1 168-170 etanol
3 n-heksyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 1 136-137 metanol
4 cyklopropylo-metyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 1 186-187 etanol
5 4-fluorobenzyl 4-pirydylometylo-amino- 1 189-191 etanol
6 4-fluorobenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 1 232-233 etanol
7 4-metoksybenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 1 193-195 etanol
8 4-chlorobenzyl 4-pirydyloamino- 1 192-194 metanol
9 4-fluorobenzyl morfolino- 1 182-184 etanol
10 2-metylopropen-3-yl 2,6-dichloro-fenyloamino- 1 171-174 etanol
11 4-pirydylometyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- I 190-192 etanol
Przykłady sposobów syntezy związków według wynalazku z n=2
Przykład 12: Amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-[1-(3-metoksybenzylo)-7-azaindol-3-ilo]-glioksylowego
1-(3-Metoksybenzylo)-7-azaindol (3,57 g, 15 mmoli) rozpuszczono w 50 mL eteru t-butylometylowego. Przy ciągłym mieszaniu dodano kroplami w temperaturze 0°C 1,54 mL roztworu chlorku oksalilu (18 mmoli)w 10 ml eteru t-butynowego. Następnie mieszaninę utrzymywano przez 2 godziny pod chłodnicą zwrotną po czym oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzony chlorek kwasu 1-(3-metoksybenzylo)-7-azaindol-3-ilo-glioksylowego otrzymano w postaci stałej pozostałości, z której wytworzono zawiesinę w 50 mL tetrahydrofuranu (THF).
Do zawiesiny 2 g wodorku sodowego w 20 mL THF w temperaturze -5°C dodano kroplami 2,4 g 4-amino-3,5-dichloropirydyny (15 mmoli) w 30 mL THF. Ciągle mieszając mieszaninę utrzymywano przez jedną godzinę w 20°C. Następnie, uprzednio przygotowaną zawiesinę chlorku kwasu 1-(3-metoksybenzylo)-7-azaindol-3-ilo-glioksylowego dodano kroplami w temperaturze około 0°C. Na zakończenie mieszaninę reakcyjną utrzymywano pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po czym usunięto
PL 213 999 Β1 rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano z 50 mL octanu etylu i 50 mL wody. Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto wodą. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z izopropanolu.
Wydajność: 3,5 g (51,5% wydajności teoretycznej) temperatura topnienia: 165°-167°C
Stosując podaną metodę syntezy, zsyntezowano liczne inne związki o wzorze 1 z n=2, z których następujące podano przykładowo w poniższej tabeli:
Przykład R1 +NR2R3 n temperatura topnienia [°C]
1 2 3 4 5
12 3-metoksybenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 165-167 izopropanol
13 4-fluorobenzyl 4-pirydyloamino-xHCI 2 275-278 rozkł. DMF
14 4-fluorobenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 201-202 etanol
15 4-chlorobenzyl 4-pirydyloamino-xHCI 2 280-283 rozkł. DMF
16 4-chlorobenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 205-207 etanol
17 4-metoksybenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 165-167
18 4-chlorobenzyl 2,6-dichloro-fenyloamino- 2 16 6-168 etanol
19 4-fluorobenzyl 4-karboksy-fenyloamino- 2 279-282 izopropanol
20 4-fluorobenzyl 4-etoksy-karbonylo-fenyloamino- 2 209-211 etanol
21 4-fluorobenzyl 3,4-dimetoksy-fenyloamino- 2 173-176 etanol
22 4-metylobenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 176-178 etanol
23 4-hydroksybenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 140-142 etanol
24 3-hydroksybenzyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 241-244 etanol
25 cyklopropylo-metyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 215-218 etanol
26 n-heksyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 165-167 etanol
27 izobutyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 152-154 metanol
PL 213 999 Β1 cd. tabeli
28 2-metylo-propen-3-yl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 114-116 metanol
29 2-metoksyetyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 166-168 metanol
30 1 -naftylornetyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 181-183 etanol
31 4-pirydylometyl 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 199-201 etanol
32 3,5-dichloro-4-pirydyloamino- 2 196-198 etanol
33 4-fluorobenzyl -N(C2H4-OCH3)2 2 63-66 metanol
34 4-fluorobenzyl /~\ —H O 2 184-185 etanol
35 4-fluorobenzyl 2 188-191 etanol
36 4-fluorobenzyl 2 179-181 metanol
37 4-fluorobenzyl » F H, / 2 297-300 rozkł. DMF
38 4-fluorobenzyl a 2 310-313 DMF
39 4-fluorobenzyl 2 160-162 aceton
40 4-fluorobenzyl r H 2 312-315 rozkł. DMF
Związki według wynalazku są silnymi inhibitorami fosfodiesterazy 4 i uwalniania TNFa. Potencjał terapeutyczny potwierdzono in vivo, na przykład przez hamowanie reakcji późnej fazy astmatycznej (eozynofilia), jak również przez wpływ na wywoływaną alergenami przepuszczalność naczyniową aktywnie uczulonych szczurów Brown Norway.
Hamowanie fosfodiesterazy
Aktywność PDE 4 oznaczano w preparatach enzymatycznych z ludzkich leukocytów wielojądrzastych (PMNL), a aktywność PDE 2, 3 i 5 oznaczano z PDE z ludzkich trombocytów. Dodatkiem cytrynianów zapobiegano koagulacji ludzkiej krwi. Przez odwirowanie przez 20 minut przy 700 x g, w temperaturze pokojowej oddzielano osocze o dużej zawartości trombocytów w supernatancie od erytrocytów i leukocytów. Trombocyty poddano lizie w ultradźwiękach i wykorzystano w testach PDE 3 i PDE 5. Dla oznaczenia aktywności PDE 2, cytosolową frakcję trombocytów oczyszczono na anionowej kolumnie jonowymiennej za pomocą gradientów NaCI i otrzymano pik PDE2 dla testu. PMNL dla oznaczania PDE 4 wyodrębniono przez następującą potem sedymentację dekstranową, a następnie
PL 213 999 Β1 odwirowaniem gradientowym z Ficoll-Paque. Po dwukrotnym przemyciu komórek, obecne jeszcze erytrocyty poddano lizie w ciągu 6 minut w 4°C, przez dodanie 10 ml_ buforu hipotonicznego (155 mM NH4CI, 10 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA, pH=7,4). Ciągle nienaruszone PMNL przemyto dwukrotnie PBS i poddano lizie ultradźwiękami. Supernatant, po jednogodzinnym odwirowywaniu w 4°C przy 48000 x g, zawierający cytosolowąfrakcję PDE 4, wykorzystywano do pomiarów PDE 4.
Aktywność fosfodiesterazy oznaczano stosując zmodyfikowaną metodę opisaną przez Thompsona i innych (Thompson W.J. i M.M. Appleman, Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme, Adv. Cyd. Nud. Res. 1979, 10, 69-92).
Mieszaniny reakcyjne zawierały 50 mM chlorowodorku tris (pH 7,4) 5mM chlorku magnezu, inhibitory w różnych stężeniach, odpowiedni preparat enzymatyczny, jak również inne składniki niezbędne do oznaczania poszczególnych izoenzymów (patrz poniżej). Reakcję rozpoczynano przez dodanie substratu, 0,5 μΜ [3H]-cAMP lub [3H]-cGMP (w przybliżeniu 6000 CPM na test). Końcowa objętość wynosiła 100 ml. Testowane substancje mieszano w DMSO, uzyskując w ten sposób roztwór podstawowy. Stężenie DMSO w mieszaninie reakcyjnej wynosiło 1% v/v. Na aktywność PDE nie wpływa to stężenie DMSO. Po rozpoczęciu reakcji przez dodanie substratu, próbki inkubowano przez 30 minut w 37°C. Reakcję zatrzymywano przez 2 minutowe ogrzewanie probówek w 110°C. Próbki pozostawiano na dalsze 10 minut w lodzie. Po dodaniu 30 μΙ_ 5'-nukleotydazy (1 mg/mL, z trującej zawiesiny wężowej z Crotalus adamanteuś) następowała 10 minutowa inkubacja w 37°C. Przebieg reakcji w próbkach zatrzymywano lodem, w każdym przypadku dodawano 400 μΙ_; mieszaniny Dowex, wody i etanolu (1+1+1), próbki dobrze wymieszano i ponownie inkubowano przez 15 minut. Naczynia reakcyjne odwirowywano przez 20 minut przy 3000 x g. Próbki supenatantu (200 μΙ_) przenoszono bezpośrednio do naczyniek scyntylacyjnych. Po dodaniu 3 ml_ scyntylatora, próbki mierzono w liczniku promieniowania beta.
Jako substrat do oznaczania aktywności PDE 4, 3 i 2 stosowano [3H]-cAMP, a jako substrat do oznaczania aktywności PDE 5 stosowano [3H]-cGMP. Aktywności enzymów, które w każdym przypadku są niespecyficzne, oznaczano w obecności 100 μΜ Rolipram dla oznaczania PDE 4 i w obecności 100 μΜ ΙΒΜΧ dla oznaczania PDE 3 i 5 i odejmowano je od wartości testowanych. Inkubowane preparaty testów PDE 3 zawierały 10 μΜ Rolipram, w celu inhibitowania możliwych zanieczyszczeń przez PDE 4. PDE 2 testowano testem SPA z Amersham Company. Test przeprowadzano w obecności aktywatora PDE 2 (5 μΜ cGMP).
Dla związków według wynalazku oznaczono wartości IC50 w zakresie od 10'9 do 105 dla hamowania fosfodiesterazy 4. Selektywność w stosunku do PDE typu 2, 3 i 5 wyraża się współczynnikiem 100 do 10000.
Przykładowo, wyniki hamowania PDE 4 dla wybranych przykładów podsumowano w poniższej tabeli:
Przykład Hamowanie PDE 4 IC50 [μηηοΙβ/Ι_]
1 2
1 0,710
2 1,400
12 0,005
13 0,058
14 0,004
15 0,031
16 0,002
17 0,008
18 0,031
22 0,002
23 0,001
24 0,003
PL 213 999 Β1 cd. tabeli
1 2
25 0,004
26 0,021
27 0,002
28 0,003
32 0,113
37 0,987
Hamowanie uwalniania TNFa z komórek polipów nosa Układ doświadczalny zasadniczo odpowiada metodzie opisanej przez Campbell A.M. i J. Bousquet (Anti-allergic activity of H^blockers, Int. Arch. Allergy Immunol., 1993, 101, 308-310). Polipy nosa stanowiły materiał wyjściowy (materiał od pacjentów poddanych leczeniu chirurgicznemu).
Tkanki przemyto RPMI 1640 i następnie trawiono proteazą (2,0 mg/mL), kolagenazą (1,5 mg/mL), hialuronidazą (0,75 mg/mL) i deoksyrybonukleazą (0,05 mg/mL) przez dwie godziny w 37°C (1 g tkanki i 4 mL RPMI 1640 z enzymami). Otrzymane komórki, mieszaninę komórek nabłonkowych, monocytów, makrofagów, limfocytów, fibroblastów i granulocytów, przefiltrowano i przemyto odwirowując wielokrotnie w pożywce hodowli i uczulano biernie przez dodanie ludzkiego IgE, a następnie zawiesinę komórek doprowadzono do stężenia 2 miliony komórek/mL w RPMI 1640 (uzupełnionym antybiotykami, 10% surowicy cielęcego płodu, 2 mM glutaminy i 25 mM buforu Hepes). Zawiesinę tę rozdzielono na sześciostudzienkową płytkę hodowlaną (1 ml/studzienkę). Komórki wstępnie inkubowano przez 30 minut z testowanymi substancjami w różnych stężeniach końcowych i następnie stymulowano uwalnianie TNFa przez dodanie anty-lgE (7,2 pg/mL). Maksymalne uwalnianie do pożywki następuje po 18 godzinach. W czasie tego okresu komórki inkubowano w 37°C i w obecności 5% dwutlenku węgla. Pożywkę (supernatant) odzyskano przez odwirowanie (pięć minut przy 4000 obr/min.) i utrzymywano w temperaturze -70°C do czasu oznaczenia cytokin. TNFa w supernatancie oznaczano w tak zwanym sandwiczowym teście ELISA (podstawowy materiał Pharmingen), za pomocą którego można było wyznaczyć stężenia cytokin w zakresie od 30 do 1000 pg/mL.
Komórki nie pobudzone anty IgE, prawie nie wytwarzają TNFa. Z drugiej strony, stymulowane komórki wydzielają duże ilości TNFa, które mogą ulec zmniejszeniu, na przykład przez inhibitory PDE 4, w zależności od zastosowanej dawki. Z procentowości hamowania (uwalnianie TNFa przez komórki stymulowane anty IgE = 100%) substancji testowanych w różnych stężeniach obliczano IC50 (stężenie przy 50% hamowaniu).
Dla związków według wynalazku oznaczone wartości IC50 mieściły się w zakresie od 10'7 do 10'5.
Przykładowo, wyniki hamowania uwalniania TNFa dla wybranych przykładów podsumowano w poniższej tabeli:
Przykład Hamowanie uwalniania TNFa Stężenie Hamowanie [%]
14 0,3 μΓηοΙθ/ί 92
16 1,0 μηιοίθ/ί 90
17 Ι,ΟμίτιοΙθ/ί 91
27 Ι,ΟμίτιοΙθ/ί 91
Hamowanie późnej fazy eozynofilii, 48 godzin po inhalacyjnej prowokacji albuminąjaja kurzego, przy wykorzystaniu aktywnie uczulonych szczurów Brown Norway
Hamowanie nacieku płucnego z eozynofilią przez substancje według wynalazku testowano na samcach szczurów Brown Norway (200-250 g), które aktywnie uczulono na albuminę jaja kurzego (OVA). Szczury uczulano przez podskórne wstrzykiwanie każdemu osobnikowi, w 1, 14 i 21 dniu, zawiesiny 10 ąg OVA razem z 20 mg wodorotlenku glinu jako środka wspomagającego, w 0,5 mL roztworu soli fizjologicznej. Dodatkowo w tym samym czasie otrzymywały rozcieńczoną szczepionkę Bordetella pertussis, przez dootrzewnowe wstrzykiwanie każdemu zwierzęciu 0,25 mL szczepionki. W 28 dniu doświadczenia każde ze zwierząt indywidualnie umieszczano w otwartych 1L pudełkach
PL 213 999 Β1 z pleksiglasu, podłączonych do urządzenia umożliwiającego ekspozycję nosa i głowy. Zwierzęta eksponowano na działanie aerozolu 1% zawiesiny albuminy jaja kurzego (prowokacja alergenowa). Aerozol albuminy jaja kurzego wytwarzano w rozpylaczu (Bird Micronebulizer, Palm Springs CA, USA), działającym na sprężonym powietrzu (0,2 MPa). Czas ekspozycji wynosił jedną godzinę, przy czym badaniu poddawano również kontrolne grupy zwierząt, które eksponowano przez jedną godzinę na aerozol 0,9% roztworu soli.
Czterdzieści osiem godzin po prowokacji alergenowej, następowała masowa migracja granulocytów eozynochłonnych do płuc zwierząt. W tym czasie zwierzęta znieczulono nadmiarem uretanu etylu (1,5 g/kg wagi ciała dootrzewnowo) i przeprowadzono płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) 3x4 mL roztworu równowagowego Hank'a. Całkowitą liczbę komórek i liczbę granulocytów eozynochłonnych w zebranym płynie BAL oznaczano automatycznym przyrządem różnicującym komórki (Bayer Diagnostics Technicon HIE). Dla każdego zwierzęcia obliczono granulocyty eozynochłonne (EOS) w BAL w milionach/zwierzę: EOS/μΙ x BAL odzyskane (mL) = EOS/zwierzę.
Dla każdego testu zbadano 2 grupy kontrolne (nebulizacja fizjologicznym roztworem soli i nebulizacja roztworem OVA).
Wyrażone w procentach hamowanie eozynofilii w grupie doświadczalnej, potraktowanej badaną substancją obliczano według następującego wzoru:
{((OVAC-SC)-(OVAD-SC) )/(OVAC-SC)} x 100% = % hamowania (SC = potraktowana zaróbką grupa kontrolna prowokowana 0,9% roztworem soli; OVAC = potraktowana zaróbką grupa kontrolna prowokowana 1% zawiesiną albuminy jaja kurzego; OVAD = potraktowana testowaną substancją grupa doświadczalna prowokowana 1% zawiesiną albuminy jaja kurzego)
Testowane substancje podawano dootrzewnowo (i.p.) lub doustnie (p.o.), w postaci zawiesiny w 10% poliglikolu etylenowym 300 i 0,5% 5-hydroksyetylocelulozie, dwie godziny przed prowokacją alergenową. Grupy kontrolne traktowano zaróbką zgodną z podawaną postacią testowanej substancji.
Związki według wynalazku hamują późną fazę eozynofilii o 30% do 100% po dootrzewnowym (i.p.) podaniu 10 mg/kg, a o 30% do 75% po doustnym (p.o.) podaniu 30 mg/kg.
Zgodnie z tym, związki według wynalazku szczególnie nadają się do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób, związanych z działaniem granulocytów eozynochłonnych.
Przykładowo, wyniki hamowania eozynofilii dla wybranych przykładów podsumowano w poniższej tabeli:
Przykład Hamowanie eozynofilii Dawka/sposób podania Hamowanie [%]
14 10 mg/kg i.p. 62 10 mg/kg p.o. 59
16 10 mg/kg i.p. 100 10 mg/kg p.o. 70
17 10 mg/kg i.p. 75 10 mg/kg p.o. 32
27 10 mg/kg i.p. 50 10 mg/kg p.o. 70
Hamowanie leukocytozy obojętnochłonnej u szczurów Lewis, wywoływanej lipopolisacharydem (LPS)
Hamowanie nacieku obojętnochłonnego płuc przez substancje według wynalazku testowano na samcach szczurów Lewis (250-350 g). W dniu doświadczenia, każde ze zwierząt indywidualnie umieszczano w otwartych 1L pudełkach z pleksiglasu, podłączonych do urządzenia umożliwiającego ekspozycję nosa i głowy. Zwierzęta eksponowano na działanie aerozolu zawiesiny lipopolisacharydu (100 Lig LPS/mL 0,1% roztworu hydroksyloaminy) w PBS (prowokacja LPS). Aerozol LPS/hydroksyloamina wytwarzano w rozpylaczu (Bird Micronebulizer, Palm Springs CA, USA), działającym na sprężonym powietrzu (0,2 MPa). Czas ekspozycji wynosił 40 minut, przy czym badaniu poddawano również normalne grupy kontrolne zwierząt, które eksponowano przez jedną godzinę na aerozol 0,1% roztworu hydroksyloaminy w PBS.
PL 213 999 Β1
Sześć godzin po prowokacji LPS występuje maksymalna masowa migracja granulocytów obojętnochłonnych do płuc zwierząt. W tym czasie zwierzęta znieczulono nadmiarem uretanu etylu (1,5 g/kg wagi ciała dootrzewnowo) i przeprowadzono płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe (BAL) 3x4 mL roztworu równowagowego Hank'a. Całkowitą liczbę komórek i liczbę granulocytów obojętnochłonnych w zebranym płynie BAL oznaczano automatycznym przyrządem różnicującym komórki (Bayer Diagnostics Technicon HIE). Dla każdego zwierzęcia obliczono granulocyty obojętnochłonne (NEUTRO) w BAL w milionach/zwierzę: NEUTRO/μΙ x BAL odzyskane (mL) = NEUTRO/zwierzę.
Dla każdego testu zbadano również 2 grupy kontrolne (nebulizacja 0,1% roztworem hydroksyloaminy w PBS i nebulizacja 100 μg LPS/mL 0,1% roztwór hydroksyloaminy w PBS).
Wyrażone w procentach hamowanie leukocytozy obojętnochłonnej w grupie doświadczalnej, potraktowanej badaną substancją obliczano według następującego wzoru:
{((LPSC-SC) - (LPSD-SC) )/(LPSC-SC)} x 100% = % hamowania (SC = potraktowana zaróbką grupa kontrolna prowokowana 0,1% roztworem hydroksyloaminy; LPSC = potraktowana zaróbką grupa kontrolna prowokowana LPS (100 μg/mL 0,1% roztwór hydroksyloaminy); LPSD = potraktowana testowaną substancją grupa doświadczalna prowokowana LPS (100 μg/mL 0,1% roztwór hydroksyloaminy)
Testowane substancje podawano doustnie (p.o.), w postaci zawiesiny w 10% poliglikolu etylenowym 300 i 0,5% 5-hydroksyetylocelulozie dwie godziny przed prowokacją LPS. Grupy kontrolne traktowano zaróbką zgodną z podawaną postacią testowanej substancji.
Związki według wynalazku hamują leukocytozę obojętnochłonną o 40% do 90%, po doustnym (p.o.) podaniu 1 mg/kg i, zgodnie z tym, szczególnie dobrze nadają się do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia chorób, związanych z działaniem granulocytów obojętnochłonnych.
Przykładowo, wyniki hamowania leukocytozy obojętnochłonnej dla wybranych przykładów podsumowano w poniższej tabeli:
Przykład Hamowanie leukocytozy obojętnochłonnej
Dawka/sposób podania Hamowanie [%]
14 1 mg/kg p.o. 80
22 1 mg/kg p.o. 64
27 1 mg/kg p.o. 52
Zastrzeżenia patentowe

Claims (11)

1.7-azaindoli o ogólnym wzorze 1 w którym n oznacza 1 lub 2, oraz
R1 oznacza grupę (C2-C6) alkenylowąalbo (CrC6) alkilową, która może być podstawiona grupą (CrCzO alkoksylową, cyklopropylową, pirydylową, naftylową, 3,5-dimetyloizoksazolową; lub grupę fenylową, która może być podstawiona -Cl, -F, -Br, -J, grupą (C1-C4)alkoksylową lub hydroksylową,
R2 i R3 mogą być takie same lub różne, przy czym tylko jedna z tych dwóch grup może oznaczać atom wodoru, oraz ponadto R2 i R3 mogą oznaczać:
- (CrC^ alkil podstawiony (C^C^ alkoksylem lub pirydylem,
PL 213 999 Β1
- fenyl podstawiony jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród -Cl, -F, -Br, -COOH, COO (CrCs) alkilu, (CrCs) akloksylu, lub
- pirydyl, który może być podstawiony jedną lub dwoma grupami wybranymi spośród -Cl, -Br, jak ponadto grupa -NR2R3 razem może oznaczać oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
2. Związki o wzorze 1, według zastrz. 1, w których n=1, wybrane są z grupy obejmującej następujące związki:
amid kwasu N-(4-pirydylometylo)-1 -cyklopropylometylo-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -izobutylo-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -heksylo-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -cyklopropylo-metylo-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(4-pirydylometylo)-1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -(4-metoksybenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(4-pirydylo)-1 -(4-chlorobenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, morfolid kwasu 1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, amid kwasu N-(2,6-dichlorofenylo)-1 -(2-metylopropen-3-ylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego, oraz amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-1 -(4-pirydylometylo)-7-azaindolo-3-karboksylowego.
3. Związki o wzorze 1 według zaostrz. 1, w których n=2, wybrane są z grupy obejmującej następujące związki:
amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(3-metoksy-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, chlorowodorek amidu kwasu N-(4-pirydylo)-(1 -(4-fluoro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-fluoro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, chlorowodorek amidu kwasu N-(4-pirydylo)-(1 -(4-chloro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-chloro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-metoksy-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(2,6-dichlorofenylo)-(1 -(4-chloro-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(4-karboksyfenylo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(4-etoksykarbonylofenylo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,4-dimetoksyfenylo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-metylo-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-hydroksy-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(3-hydroksy-benzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -cyklopropylometylo-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -heksylo-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -izobutylo-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego,
PL 213 999 Β1 amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(2-metylo-propen-3-ylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -(2-metoksyetylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1 -(1 -naftylo-metylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(4-pirydylo-metylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo)-(1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo)-7-azaindol-3-ilo)glioksylowego, amid kwasu N,N-bis(2-metoksyetylo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, morfolid kwasu (1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego,
S,S-diokso-tiomorfolid kwasu (1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, 4-metylopiperazyd kwasu (1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(6-metylouracyl-5-ilo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(3,6-dimetylouracyl-5-ilo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, amid kwasu N-(1,3,6-trimetylouracyl-5-ilo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego, oraz amid kwasu N-(1,2,4-4H-triazol-3-ilo)-(1 -(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)-glioksylowego.
4. Sposób syntezy związków o wzorze 1 określonych w zastrz. 1 albo 2, w których n=1, znamienny tym, że kwasy 7-azaindolo-3-karboksylowe za pomocą chlorków kwasowych przeprowadza się w analogi chlorków kwasu 7-azaindolo-3-karboksylowego, które następnie w reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami przeprowadza się w związki o wzorze 1, w których n=1.
5. Korzystnie, sposób syntezy związków o wzorze 1 według zastrz. 4, znamienny tym, że do syntezy chlorków kwasu 7-azaindolo-3-karboksylowego jako chlorek kwasowy stosuje się chlorek tionylu lub chlorek oksalilu.
6. Sposób syntezy związków o wzorze 1 według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że chlorki kwasu 7-azaindolo-3-karboksylowego poddaje się reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami w obecności pomocniczej zasady, korzystnie w obecności nadmiaru aminy stosowanej jako reagent, pirydyny, trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina, jak również zasad nieorganicznych, korzystnie wodorotlenków metali alkalicznych lub wodorków metali alkalicznych.
7. Sposób syntezy związków o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 3, w których n=2, charakteryzuje się tym, że 7-azaindole przeprowadza się w reakcji z chlorkiem oksalilu w analogi chlorków kwasu 7-azaindol-3-ilo-glioksylowego, które następnie w reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami przeprowadza się w związki o wzorze 1, w których n=2.
8. Sposób syntezy związków o wzorze 1 określonych w zastrz. 7, znamienny tym, że chlorki kwasu 7-azaindol-3-ilo-glioksylowego poddaje się reakcji z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi aminami w obecności pomocniczej zasady, korzystnie w obecności nadmiaru aminy stosowanej jako reagent, pirydyny, trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina, jak również zasad nieorganicznych, korzystnie wodorotlenków metali alkalicznych lub wodorków metali alkalicznych.
9. Zastosowanie związku określonego w jednym z zastrz. 1 do 3, jako substancji czynnej do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia lub zapobiegania chorobom takim jak zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby artretyczne, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, osteoporoza, posocznica, wstrząs septyczny, gramoujemna posocznica, zespół wstrząsu toksycznego, zespół wyczerpania oddechowego, astma, przewlekłe choroby płuc, zaburzenia resorpcji kości, reakcja odrzucania przeszczepów, choroby autoimmunologiczne, toczeń rumieniowaty, stwardnienie rozsiane, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie błony naczyniowej oka, cukrzyca insulinozależna, chroniczny rozpad otoczki mielinowej, choroby wirusowe, infekcje wirusowe, zakażenie pasożytami, malaria, leiszmanioza, gorączka wywołana infekcją, bóle mięśni wywołane infekcją, AIDS, charłactwo, astma, astma oskrzelowa, alergiczne zapalenie śluzówki, alergiczne zapalenie spojówek, atopowe zapalenie skóry, egzema, alergiczne zapalenie naczyń, zapalenia spowodowane przez granulocyty eozynochłonne, symetryczne stwardnienia skóry i tkanek głębszych kończyn fascitis eosinophilica), eozynofilowe zapalenie płuc i zespół PIE (naciek płucny eozynofilią), pokrzywka, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, choroba Leśniewskiego i Crohna, proliferacyjne choroby skóry, łuszczyca, rogowacenie, przewlekłyeh obstrukcyjne choroby płuc, otępienie starcze, choroba Alzheimera, utrata pamięci, choroba Parkinsona, depresja, udary i chromanie przestankowe, choroby prostaty, dobrotliwy rozrost prostaty, częstomocz, oddawanie moczu w nocy, nietrzymanie moczu, kolki, kolki związane z kamienicą moczową, zaburzenia seksualne u mężczyzn i kobiet, oraz jako leków
PL213 999 B1 21 rozszerzających oskrzela, hamujących rozwój uzależnienia od leków oraz zmniejszających rozwój tolerancji na leki.
10. Lek zawierający konwencjonalne, fizjologicznie dopuszczalne nośniki i/lub wypełniacze lub adiuwanty, oraz substancję czynną, znamienny tym, że substancję czynną stanowi związek o wzorze 1 określony w jednym z zastrz. 1-3.
11. Związek o ogólnym wzorze 1 według zastrz. 3, będący amidem kwasu N-(3,5-dichloropirydyn-4-ylo]-[(1-(4-fluorobenzylo)-7-azaindol-3-ilo)]-glioksylowego.
PL362837A 2000-10-27 2001-10-25 Nowe 7-azaindole, sposób ich syntezy, ich zastosowanie oraz lek zawierajacy te zwiazki PL213999B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10053275A DE10053275A1 (de) 2000-10-27 2000-10-27 Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US24434200P 2000-10-30 2000-10-30
PCT/EP2001/012376 WO2002034747A1 (de) 2000-10-27 2001-10-25 Neue 7-azaindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362837A1 PL362837A1 (pl) 2004-11-02
PL213999B1 true PL213999B1 (pl) 2013-06-28

Family

ID=26007507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362837A PL213999B1 (pl) 2000-10-27 2001-10-25 Nowe 7-azaindole, sposób ich syntezy, ich zastosowanie oraz lek zawierajacy te zwiazki

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7169787B2 (pl)
EP (1) EP1330455B1 (pl)
JP (1) JP4233322B2 (pl)
KR (2) KR100837099B1 (pl)
CN (1) CN1247576C (pl)
AR (1) AR034269A1 (pl)
AT (1) ATE301121T1 (pl)
AU (2) AU2175302A (pl)
BG (1) BG66169B1 (pl)
BR (1) BR0114903A (pl)
CA (1) CA2428468C (pl)
CZ (1) CZ20031146A3 (pl)
DE (1) DE50106993D1 (pl)
DK (1) DK1330455T3 (pl)
EE (1) EE05271B1 (pl)
ES (1) ES2246349T3 (pl)
HK (1) HK1053839A1 (pl)
HR (1) HRP20030427B1 (pl)
HU (1) HUP0303034A3 (pl)
IL (2) IL155386A0 (pl)
MX (1) MXPA03003624A (pl)
NO (1) NO324947B1 (pl)
NZ (1) NZ525369A (pl)
PL (1) PL213999B1 (pl)
PT (1) PT1330455E (pl)
SK (1) SK287774B6 (pl)
TW (1) TWI262920B (pl)
WO (1) WO2002034747A1 (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
MXPA05004780A (es) * 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
US20050054691A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
BRPI0414313A (pt) * 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
CA2583428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5682051B2 (ja) 2006-05-18 2015-03-11 ファーマサイクリックス，インク． 細胞内キナーゼ阻害剤
US20100056791A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-04 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
US8012992B2 (en) * 2008-06-30 2011-09-06 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
WO2010033981A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Isis Innovation Ltd. 5-azaindole bisphosphonates
JP2013503132A (ja) * 2009-08-26 2013-01-31 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング メチルピロロピリジンカルボキサミド
WO2012072727A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Biotie Therapies Gmbh Crystalline modification of n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-[1-(4 -fluorobenzyl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylic acid amide as inhibitor of pde4
WO2012080329A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Biotie Therapies Gmbh Formulations of n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-[1-(4-fluorobenzyl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylic acid amide
CN102584842A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 北京大学 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途
CN113679717A (zh) 2012-08-22 2021-11-23 康奈尔大学 用于抑制肌成束蛋白的方法
US9573946B2 (en) * 2014-02-20 2017-02-21 Novita Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting fascin
CN113164487A (zh) * 2018-10-12 2021-07-23 内布拉斯加大学董事委员会 磷酸二酯酶抑制剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
WO1991009598A1 (en) 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5811432A (en) * 1990-11-09 1998-09-22 Pfizer Inc Azaoxindole derivatives
JP3775684B2 (ja) 1992-07-28 2006-05-17 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 脂肪族−またはヘテロ原子−含有連結基によりアリールまたはヘテロアリールに連結されたフェニル含有化合物
HUT71553A (en) * 1992-08-06 1995-12-28 Warner Lambert Co 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
JP3119758B2 (ja) * 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
WO1995028926A1 (en) 1994-04-21 1995-11-02 Schering Aktiengesellschaft Pde iv inhibitors for treating multiple sclerosis
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9507297D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
JPH09169665A (ja) 1995-12-21 1997-06-30 Kenichi Miyamoto 骨粗鬆症治療剤
JP3601898B2 (ja) 1996-02-14 2004-12-15 俊隆 鍋島 薬物依存形成抑制剤
AUPO282996A0 (en) 1996-10-07 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU3868500A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone

Also Published As

Publication number Publication date
IL155386A0 (en) 2003-11-23
BR0114903A (pt) 2003-10-14
KR100880586B1 (ko) 2009-01-30
JP4233322B2 (ja) 2009-03-04
JP2004512337A (ja) 2004-04-22
NO20031722D0 (no) 2003-04-14
EE200300166A (et) 2003-08-15
BG107725A (bg) 2004-08-31
SK5092003A3 (en) 2004-08-03
HRP20030427B1 (en) 2006-04-30
EE05271B1 (et) 2010-02-15
CN1247576C (zh) 2006-03-29
NO324947B1 (no) 2008-01-07
DK1330455T3 (da) 2005-12-05
CN1484644A (zh) 2004-03-24
HRP20030427A2 (en) 2003-08-31
US7683074B2 (en) 2010-03-23
IL155386A (en) 2008-06-05
NO20031722L (no) 2003-04-14
US20080207680A1 (en) 2008-08-28
AU2002221753B2 (en) 2006-12-14
PL362837A1 (pl) 2004-11-02
CZ20031146A3 (cs) 2003-10-15
KR20080016758A (ko) 2008-02-21
PT1330455E (pt) 2005-10-31
EP1330455B1 (de) 2005-08-03
HUP0303034A2 (hu) 2003-12-29
AR034269A1 (es) 2004-02-18
US7419987B2 (en) 2008-09-02
ES2246349T3 (es) 2006-02-16
WO2002034747A1 (de) 2002-05-02
HK1053839A1 (en) 2003-11-07
MXPA03003624A (es) 2004-12-02
HUP0303034A3 (en) 2012-12-28
EP1330455A1 (de) 2003-07-30
KR20030065499A (ko) 2003-08-06
AU2175302A (en) 2002-05-06
KR100837099B1 (ko) 2008-06-13
NZ525369A (en) 2004-09-24
TWI262920B (en) 2006-10-01
BG66169B1 (bg) 2011-10-31
SK287774B6 (sk) 2011-09-05
ATE301121T1 (de) 2005-08-15
US20060258700A1 (en) 2006-11-16
US20040106641A1 (en) 2004-06-03
CA2428468C (en) 2011-06-14
CA2428468A1 (en) 2002-05-02
US7169787B2 (en) 2007-01-30
DE50106993D1 (de) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7419987B2 (en) 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
US7166637B2 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
US6251923B1 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and process for their preparation
RU2349592C2 (ru) 7-азаиндолы и их применение в качестве лекарственных средств
US20060293362A1 (en) Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
JP2006524210A (ja) Ｎ−オキシド基を有する５−ヒドロキシインドール及びホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのその使用
RU2268887C2 (ru) 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения
MXPA05011437A (es) 4-, 6- o 7-hidroxiindoles comprendiendo grupos de n-oxidos y su uso como terapeuticos.
NZ540085A (en) Novel hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131025