NO324947B1 - 7-azaindoler,legemiddel inneholdende slike, anvendelser derav samt fremgangsmate for deres fremstilling - Google Patents

7-azaindoler,legemiddel inneholdende slike, anvendelser derav samt fremgangsmate for deres fremstilling Download PDF

Info

Publication number
NO324947B1
NO324947B1 NO20031722A NO20031722A NO324947B1 NO 324947 B1 NO324947 B1 NO 324947B1 NO 20031722 A NO20031722 A NO 20031722A NO 20031722 A NO20031722 A NO 20031722A NO 324947 B1 NO324947 B1 NO 324947B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
acid amide
azaindol
glyoxylic acid
dichloropyridin
Prior art date
Application number
NO20031722A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031722D0 (no
NO20031722L (no
Inventor
Stefan Szelenyi
Ute Egerland
Thomas Kronbach
Emmanuel Polymeropoulos
Hildegard Kuss
Norbert Hofgren
Degenhard Marx
Original Assignee
Elbion Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10053275A external-priority patent/DE10053275A1/de
Application filed by Elbion Ag filed Critical Elbion Ag
Publication of NO20031722D0 publication Critical patent/NO20031722D0/no
Publication of NO20031722L publication Critical patent/NO20031722L/no
Publication of NO324947B1 publication Critical patent/NO324947B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Teknisk område
Oppfinnelsen vedrører substituerte 7-azaindoler med den generelle formel 1,
fremgangsmåte for deres fremstilling samt farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av disse forbindelser for fremstilling av preparater for behandling av ulike sykdommer, slik som for eksempel sykdommer hvor inhibering av TNFa og/eller fosfodiesterase 4 er terapeutisk anvendelig.
Teknikksens stand
Aktiveringen av reseptorer i cellemembranen ved hjelp av tansmittere fører til aktivering av "second messenger" systemet. Adenylatcyklase syntetiserer fra AMP og GMP det virksomme cykliske AMP (cAMP) eller cykliske GMP (cGMP). Dette fører for eksempel til relaksering i glatte muskelceller eller til hemming av mediator frigivelse og syntese i inflammasjonsceller. Nedbrytningen av "second messenger" cAMP og cGMP skjer ved hjelp av fosfodiesterasene (PDE). Hittil er det kjent 11 familier av PDE-enzymer (PDEl-11) som er forskjellige ved deres substratspesifisitet (cAMP, cGMP eller begge deler) og avhengigheten av andre substanser (for eksempel Calmodulin). Disse isoenzymer har forskjellige funksjoner i kroppen og kommer forskjellig til uttrykk i de enkelte celletyper (Beavo JA, Conti M og Heaslip RJ., Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46: 399-405; Hall IP, Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993; 35: 1-7). Ved hemming av de forskjellige PDE isoensymtyper oppstår en akkumulering av cAMP og/eller cGMP i cellene, noe som kan utnyttes terapeutisk (Torphy TJ, Livi GP, Christensen SB. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives, 1993, 6: 203-214).
I celler som er viktig for allergisk inflammasjon (lymfocytter, mastceller, eosinofile granulocytter, makrofager) er det dominerende PDE-isoenzym av type 4 (Torphy, J T. og Undem, B.J. Phosfordiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991,46: 512-523). Hemmingen av PDE 4 ved hjelp av egnede inhibitorer betraktes følgelig som et viktig utgangspunkt for terapi av et stort antall allergisk induserte sykdommer (Schudt Ch, Dent G, Rabe K, Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press, London 1996).
En viktig egenskap ved fosfodiesterase-4 inhibitorer er hemmingen av frigivelsen av tumornekrosefaktor a (TNFa) fra betennelsesceller. TNFa er et viktig pro-inflammatorisk cytokin som påvirker et stort antall biologiske prosesser. TNFa frigis for eksempel fra aktiverte makrofager, aktiverte T-lymfocytter, mastceller, basofiler, fibroblaster, endotelceller og astrocyter i hjernen. Det har i seg selv en aktiverende effekt på neutrofiler, eosinofiler, fibroblaster og endotelceller, hvormed forskjellige vevsødeleggende mediatorer frigis. I monocytter, makrofager og T-lymfocytter bevirker TNFa den økede produksjon av ytterligere proinflammatoriske cytokiner som GM-CSF ("Granulocy-macrophage colony-stimulating factor") eller interleukin-8. På grunn av dens betennelsesbefordrende og katabolske virkning spiller TNFa en sentral rolle ved et stort antall sykdommer, som betennelser i luftveiene, betennelser i leddene, endotoksisk sjokk, vevsavstøtning, AIDS og tallrike andre immunologiske sykdommer. For terapi av slike sykdommer som er forbundet med TNFa, er inhibitorer av fosfodiesterase-4 dermed likeledes egnet.
Kronisk obstruktive lungesykdommer ("chronic obstructive pulmonary diseases" COPD) er sterkt utbredt i befolkningen og har også en stor økonomisk betydning. Således forårsaker COPD-sykdommer ca. 10 til 15% av alle sykdomsomkostninger i de utviklede land og ca. 25% av alle dødsfall i USA kan tilbakeføres til denne årsak (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7), 431 -437,1998); ved dødstidspunktet er pasientene oftest mer enn 55 år gamle (Nolte D.: Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese, Atemw.-Lungenkrkh. 20(5), 260 - 267,1994). WHO anslår at COPD i løpet av de neste 20 år kommer til å være den tredje hyppigste dødsårsak.
Under sykdomsbildet av de kronisk obstruktive lungesykdommer (COPD) sammenfattes forskjellige sykdomsbilder som kroniske bronkitter, med symptomene med hoste og ekspektorat så vel som fremskridende og irreversibel forringelse av lungefunksjonen (særlig betreffer dette utåndingen). Sykdomsforløpet er faseformet og ofte komplisert på grunn av bakterieinfeksjoner (Rennard S.I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl. 235S-241S, 1998). Under sykdomsforløpet avtar stadig lungefunksjonen, lungen blir tiltagende emfysematøs og pasientens åndenød blir åpenbar. Disse sykdommer påvirker tydelig livskvaliteten til pasientene (kortåndethet, liten belastningsevne) og forkorter signifikant deres forventede levetid. Hovedrisikofaktoren ved siden av miljøfaktorene er røkingen (Kummer F.: Asthma und COPD, Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302,1994; Rennard S.I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113(4) Suppl., 235S-241S, 1998) og følgelig angripes menn tydelig mer hyppig enn kvinner. Ved forandringen av livsvanene og økningen av antall kvinnelige røkere vil dette bildet dog forskyve seg i fremtiden.
Den nåværende terapi tar bare sikte på lindring av symptomene uten å inngripe årsaksvis i progresjonen av sykdom. Anvendelsen av langtidsvirkende beta2-agonister (for eksempel salmeterol) eventuelt i kombinasjon med muskarinerga antagonister (for eksempel ipratropium) forbedrer lungefunksjonen ved bronkodilatasjon og anvendes rutinemessig (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7) 431-437,1998). En stor rolle ved COPD-fasene spiller bakterielle infeksjoner som må behandles med antibiotika (Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 113(4) Suppl., 242S-248S, 1998; Grossman R.F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113(4) Suppl., 249S-255S, 1998). Terapien av denne sykdom har hittil vært utilfredsstillende, særlig med henblikk på den stadige nedsettelse av lungefunksjonen. Nye terapiblandinger som angriper betennelsesmediatorer, proteaser eller adhesjonsmolekyler kan være meget lovende (Barnes P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10(19), 415-423,1998).
Uavhengig av de i sykdommen kompliserende bakterieinfeksjoner, finner man i bronkiene en kronisk betennelse som domineres av neutrofile granulocytter. For de iakttatte strukturelle endringer i luftveiene (emfysem) gjøres blant annet de ved neutrofile granulocytter frigitte mediatorer og enzymer ansvarlig. Hemmingen av aktiviteten av de neutrofile granulocytter er dermed en rasjonell begynnelse for å kunne hindre eller sinke en fortsettelse av COPD (nedsettelse av lungefunksjonsparameteren). En viktig stimulus for aktiveringen av granulocyttene er det proinflammatoriske cytokin TNFa (tumor nekrosefaktor). Således er det kjent at TNFa stimulerer dannelsen av oksygenradikaler ved hjelp av neutrofile granulocytter (Jersmann, H.P.A.; Rathjen, D.A. og Ferrante A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFa, Infection and Immunity, 4,1744-1747,1998). PDE4-inhibitorer kan meget virksomt hemme frigivelsen av TNFa fra et stort antall celler og dermed undertrykke aktiviteten av de neutrofile granulocytter. Den uspesifikke PDE-inhibitor pentoksyfyllin er i stand til å hemme dannelsen av oksygenradikaler så vel som fagocytoseevnen av neutrofile granulocytter (Wenisch, C; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parshalk, B. and Graninger W.; Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2): 99-104,1997).
Forskjellige PDE 4 inhibitorer er allerede kjent. I første rekke dreier det seg derved om xantinderivater, rolipramanaloger eller nitraquazon-derivater (oversikt i: Karlsson J-A, Aldos D, Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther.
Patents 1997; 7: 989-1003). Per i dag har det ikke vært mulig å anvende disse forbindelser til klinisk anvendelse. Det måtte konstateres at de kjente PDE 4 inhibitorer også hadde forskjellige bivirkninger som kvalme og brekning og som tidligere ikke kunne tilbaketrenges i tilstrekkelig grad. Derfor er oppdagelsen av nye PDE 4 inhibitorer med bedre terapeutisk bredde nødvendig.
Anvendelsen av 7-azaindoler ved utviklingen av nye virksomme substanser for forskjellige indikasjoner er hittil bare beskrevet i forholdsvis få tilfeller.
I det japanske patentskrift JP 10120681 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) angis 5- og 7-azaindoler med den generelle formel
idet R<1> står for hydrogen eller korte alkylgrupper, R<2> står for hydrogen, halogen, korte alkylgrupper, cykloalkylgrupper, alkylkarbonylgrupper eller alkanoylgrupper, R<3> står for alkanoylgrupper, beskyttede karboksylsyregrupper, cyanogruppen eller substituerte karbamoylgrupper. L betyr en kort alkylenbro. Q står for substituerte aromater og heterosykler. Av A<1> og A2 står i det enkelte tilfellet den ene for N og den andre for CH. Disse forbindelser er forskjellig fra de her foreliggende forbindelser ifølge oppfinnelsen, spesielt med hensyn til substituentene R<2> og R<3>, delvis i R<1> og A<2.> De beskrevne forbindelser angis som inhibitorer for en cGMP spesifikk fosfodiesterase (PDE 5). Som
anvendelsesområder nevnes forskjellige hjerte-kretsløpssykdommer, bronkitt, astma, rhinitt, impotens, diabetiske komplikasjoner og glaukom.
Av L.N. Yakhontov, S.S. Liberman, D.M. Krasnokutskaya et al. beskrives i Khim.-Farm. Zh. 8 (11), 1974, 5-9 syntese av forskjellige 3-aminoalkyl-4-azaindol og 3-aminoalkyl-7-azaindoler. For 3-(2-aminoetyl)-7-azaindoler beskrives depressiv eller antidepressiv virkning. For 3-aminometyl-7-azaindoler ble det konstatert en blodtrykksenkende virkning.
A.J. Verbiscar beskriver i J. Med. Chem. 15 (2), 1972,149 - 52 forbindelsen med formel
for hvilken det ble bestemt en antimalariavirkning.
I US patent 650223 (Sterling Drug Inc.) beskrives syntesen av forskjellige 2-(imidazolin-2-yl)-alkyl-7-azaindoler henholdsvis 3-(imidazolin-2-yl)-alkyl-7-azaindoler fra de tilsvarende 2- eller 3-cyanoalkyl-7-azaindoler og for disse forbindelser angis anvendelse som vasokonstriktorer.
Som inhibitorer for PDE 4 er 7i-azaindoler hittil fullstendig ukjent.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører substituerte 7-azaindoler med den generelle formel 1
hvori
n kan være 1 eller 2, og
R1 står for
-Ci-io-alkyl, rettkjedet eller forgrenet, usubstituert eller substituert en- eller flere ganger med -OH, -SH, -NH2, -NHCi.6-alkyl, -N(Ci.6-alkyl)2, -NHC6-i4-aryl, - N(C6-i4-aryl)2, -N(C,.6-alkyl) (C6-i4-aryl), -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci-6-alkyl, -0-C6.i4-aryl, -S-Ci.6-alkyl, -S-C6-i4-aryl, -S03H, -S02Ci-6-alkyl, -S02C6. i4-aryl, -OS02 Ci.6-alkyl, -OS02C6-i4-aryl, -COOH, -(CO)Ci.5-alkyl, med mono-, bi- eller trisyklisk mettede eller monoumettede eller polyumettede
karbosykliske forbindelser med 3 til 14 ringledd, med mono-, bi- eller trisyklisk mettede eller monoumettede eller polyumettede heterosykliske grupper med 5 til 15 ringledd og 1 til 6 heteroatomer, som foretrukket erN, O og S,
idet de Ce-narylgruppene og de karbosykliske og heterosykliske substituentene kan være usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med R<4>,
-C2.io-alkenyl, monoumettet eller polyumettet, rettkjedet eller forgrenet, usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med -OH, -SH, -NH2, - NHCe-alkyl, -N(Ci-6-alkyl)2, -NHC6-14-aryl, -N(C6-i4-aryl)2, -N(C,.6-alkyl) (C6. i4-aryl), -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci.6-alkyl, -O- C6.M-aryl, -S- Ci-e-alkyl, -S- Ce-14-aryl, -S03H, -S02 Ci.6-alkyl, -S02C6-i4-aryl, -OS02 C].6-alkyl, -OS02C6-i4-aryl, -COOH, -(CO)Ci.5-alkyl, med mono-, bi- eller trisyklisk, mettede eller monoumettede eller polyumettede karbosykliske forbindelser med 3 til 14 ringledd, med mono-, bi- eller trisyklisk mettede eller monoumettede
eller polyumettede heterosykliske grupper med 5 til 15 ringledd og 1 til 6 heteroatomer, som foretrukket er N, O og S,
idet de Ce-narylgruppene og de karbosykliske og heterosykliske substituentene kan være usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med R<4>,
R 2 og R 3kan være like eller forskjellige, men kun en av de to kan stå for hydrogen og R<2> og R<3> kan videre være -Ci-5-alkyl, usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med-OH, -SH, -NH2, -NHCi.6-alkyl, -N(Ci-6-alkyl)2, -N02,
-CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-e-alkyl, -S- d.6-alkyl, -fenyl, -pyridyl,
-fenyl, usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med -OH, -SH, -NH2, NHCi.3-alkyl, -N(Ci.3 alkyl)2, -N02, -CN, -COOH, -COOC1.3 alkyl, -F,
-Cl, -Br, -O-Ci-3-alkyl), -S-Ci.3-alkyl,
-pyridyl, usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med -N02,
-CN, -COOH, -COOCi.3alkyl, -Cl, -Br, -0-Ci-3-alkyl, -S-Ci.3-alkyl,
så vel som
videre kan gruppen -NR2R<3> sammen stå for
og
R4 står for
-H, -OH, -SH, -NH2, -NHCi.6-alkyl, -N(Ci-6-alkyl)2, -NHC6-i4-aryl, -N(C6-i4-aryl)2, -N(Ci.6-alkyl) (C6-i4-aryl), -NHCOC,.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, -COOd.6 alkyl, -(CO)C,.6-alkyl, -(CS)C,-6alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C,.6-alkyl, -O-Ce-H-aryl, -S-C,.6-alkyl, -S-C6-i4aryl, -SOCi.6alkyl, -S02C,.6alkyl, med den betingelse at når n = 1, er ikke samtidig
Ri = Ci-6-alkyl,
R2 = -H eller -Ci-e-alkyl og
R3 =
hvori R, R' uavhengig av hverandre er-Ci-6-alkyl, med eller uten enkle eller multiple halogen substitusjoner, -C2.6-alkenyl, -C3-6-sykloalkyloksy, -C3-6-sykloalkylCi-6-alkoksy, -C2.6-alkynyl, -C3.6-sykloalkyl, -C3-6-sykIoalkylCi-6-alkyl, -Ci.6-alkyltio, -C3.6-sykloalkyltio, -C3-6-sykloalkylCi-6-alkyltio, -Ci-6-
alkoksy, hydroksyl, halogen, nitro, -CF3, -C2F5, -OCF3, -SCF3, -S02CF3, - S02CF3, -S02F, formyl, C2.6-alkanoyl, cyano-, substituert eller usubstituert fenyl eller tienyl, -NR"2, -CONR"2, -COOR"
eller
R + R' sammen er en 5-leddet karbosykel eller heterosykel,
og
R" = -H eller-Ci.6-alkyl.
17-azaindolene med formel 1 ifølge oppfinnelsen er resten R<1> foretrukket en Ci_Cio-alkylrest. En slik alkylrest kan være lineær, forgrenet eller cyklisk og er foretrukket lineær. Særlig foretrukket er alkylrester med 1 til 6, ennå mer foretrukket med 1 til 4 karbonatomer. I en ytterligere foretrukket utførelsesform står R<1> for en C2-Cio, spesielt en C2-C6 og mest foretrukket en C2-C4 alkenylrest. Alkenylresten kan være en eller flere ganger, for eksempel to eller tre ganger umettet. Ved alkenylresten kan det dreie seg om en rett, forgrenet eller cyklisk hydrokarbonrest. Særlig foretrukket er rester R<1 >hvori alkyl- eller alkenylresten er en eller flere ganger, for eksempel to ganger, tre ganger, fire ganger eller fem ganger substituert. Særlig foretrukket er resten R<1> en substituert Ci-alkyl (også metyl) rest. Av de ovenfor angitte substituenter for alkyl-henholdsvis alkenylgruppen i resten R<1> er særlig foretrukket substituentene -OH, -F,
-Cl, -Br, -I, - Ci-C4-alkoksy. Videre er substituenter foretrukket hvori en eventuelt foreliggende alkylrest fremviser 1 til 4 karbonatomer og en eventuelt foreliggende
arylrest fremviser 6 til 10 karbonatomer. Av karbosykelene er foretrukket fenylresten, spesielt en substituert fenylrest, som foretrukket er substituert med -F, -Cl, -Br, -I, Ci-C6-alkoksy eller hydroksy. Av heterosykelene er slike foretrukket som fremviser minst ett heteroatom valgt fra N, 0 eller S. Særlig foretrukket av heterosykelene er pyridylresten så vel som isoksazolresten, spesielt 3,5-dimetylisooksazolresten. Et eksempel på en kondensert karbocyklisk substituent er naftylresten.
Særlig foretrukket står R<1> for en gruppering som omfatter en cyklisk hydrokarbonrest, som for eksempel for cyklopropylmetyl, for et lineært hydrokarbon, som for eksempel n-heksyl, for et med en alkoksyrest substituert lineært hydrokarbon, som for eksempel 2-metoksyetyl, for et forgrenet hydrokarbon, som for eksempel isobutyl, for en umettet hydrokarbonrest, som for eksempel for 2-metylpropen-3-yl eller for en hydrokarbonrest som inneholder en aromatisk gruppe, som eventuelt kan være substituert, som for eksempel for 4-fluorbenzyl, 3-metoksybenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-klorbenzyl, 4-metylbenzyl, 3-hydroksybenzyl eller 4-hydroksybenzyl, for et hydrokarbon som inneholder en heteroaromatisk gruppe, som for eksempel for 4-pyridylmetyl eller 3,5-dimetylisoksazol-4-metyl eller for en gruppe som inneholder et kondensert aromatisk hydrokarbon, som for eksempel 1-naftylmetyl.
Substituentene på nitrogenatomet, R<2> og R<3> kan i en foretrukket utførelsesform være en eventuelt substituert C1-C5, spesielt C1-C3 og spesielt foretrukket Ci (tilsvarende metyl)-alkylrest.
Foretrukket betyr en av restene R og/eller R en rest som omfatter et heteroaromatisk
hydrokarbon, som for eksempel 4-pyridylmetyl, idet det heteroaromatiske hydrokarbon videre kan være substituert, foretrukket med et halogen, som for eksempel 3,5-diklor-4-pyridyl. I en ytterligere foretrukket utførelsesform dreier det seg ved R<2> og/eller R<3> om resten morfolino. Videre foretrukket er rester R og R som omfatter et aromatisk hydrokarbon, som foretrukket er substituert, spesielt med halogen eller karboksy, som for eksempel de 2,6-diklorfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-etoksykarbonylfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl. Videre foretrukket betyr både R så vel som også R metoksyetyl. I en ytterligere foretrukket utførelsesform står R eller R for en rest
eller står sammen for gruppen -NR 9 R"i
Videre vedrører oppfinnelsen de fysiologisk tålbare salter av forbindelsene ifølge formel 1, som definert ovenfor.
De fysiologisk tålbare salter erholdes på vanlig måte ved nøytralisasjon av basene med uorganiske eller organiske syrer henholdsvis ved nøytralisasjon av syrene med uorganiske eller organiske baser. Som uorganiske syrer kommer for eksempel i betraktning saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller bromhydrogensyre, som organiske syrer, for eksempel karboksyl-, sulfo- eller sulfonsyrer som eddiksyre, vinsyre, melkesyre, propionsyre, glykolsyre, malonsyre, maleinsyre, fumarsyre, garvesyre, ravsyre, alginsyre, benzosyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, kanelsyre, mandelsyre, sitronsyre, eplesyre, salicylsyre, 3-aminosalicylsyre, askorbinsyre, embonsyre, nikotinsyre, isonikotinsyre, oksalsyre, aminosyrer, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-l,2-disulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre eller naftalen-2-sulfonsyre. Som uorganiske baser kommer for eksempel i betraktning natronlut, kalilut, ammoniakk så vel som organiske baser aminer, men da foretrukket tertiære aminer som trimetylamin, trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, kinolin, isokinolin, a-pikolin, b-picolin, g-picolin, kinaldin eller pyrimidin.
Videre kan fysiologisk tålbare salter av forbindelsene med formel 1 erholdes ved at derivater som har tertiære aminogrupper på i og for seg kjent måte ved hjelp av kvaterniseirngsmidler overføres i de tilsvarende kvaternære ammoniumsalter. Som kvaterneirngsmidler kommer for eksempel i betraktning alkylhalogenider som metyljodid, etylbromid og n-propylklorid, men også arylalkylhalogenider som benzylklorid eller 2-fenyletylbromid.
Videre vedrører oppfinnelsen forbindelsene med formel 1, som definert ovenfor, som inneholder et asymmetrisk karbonatom, D-formen, L-formen og D,L-blandinger så vel som i tilfellet av flere asymmetriske karbonatomer de diastereomere former. Slike forbindelser som inneholder asymmetriske karbonatomer og som regel forekommer som racemater, kan på i og for seg kjent måte separeres for eksempel ved hjelp av en optisk aktiv syre i de optisk aktive isomerer. Det er imidlertid også mulig på forhånd å anvende en optisk aktiv utgangssubstans, idet det da som sluttprodukt erholdes en tilsvarende optisk aktiv henholdsvis diastereomer forbindelse.
Av de ovennevnte forbindelser hvor n=l, er følgende forbindelser spesielt foretrukket: N-(4-pyirdylmetyl)-l-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-isobutyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-y])-l-heksyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(4-pyridylmetyl)-l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-(4-fluorbenzyl) -7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-(4-metoksybenzyl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(4-pyridylmetyl)-1 -(4-klorbenzyl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, 1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3 -karboksylsyreamid, N-(2,6-diklorfenyl)-l-(2-metylpropen-3-yl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, og N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-(4-pyridylmetyl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid.
Av de ovennevnte forbindelser hvor n=2, er følgende forbindelser spesielt foretrukket: N-(3,5 -diklorpyridin-4-yl)- [ 1 -(3 -metoksybenzyl)-7-azaindol-3 -yl] -blyoksylsyreamid, N-(4-pyridyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamidhydroklorid, N-(3,5 -diklorpyridin-4-yl)- [ 1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl] -glyoksylsyreamid, N-(4-pyridyl)-[l-(4-klorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamidhydroklorid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-klorbenzyl) -7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-metoksybenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(2,6-diklorfenyl) -[ 1 -(4-klorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(4-karboksyfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(4-etoksykarbonylfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,4-dimetoksyfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-metylbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-hydroksybenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(3-hydroksybenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-(l-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-(l-heksyl-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-(l-isobutyl-7-azaindol-3-yl)-glyoksylsyreamid, N-(3,5 -diklorpyridin-4-yl)- [ 1 -(2-metylpropen-3-yl)-7-azaindol-3 -yl] -glyoksyl syreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(2-metoksyetyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5 -diklorpyridin-4-yl)-[ 1 -(1 -naftylmetyl)-7-azaindol-3 -yl] -glyoksyl syreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-pyridylmetyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylmetyl)-7-azaindol-3-yI]-glyoksylsyreamid, N,N-bis(2-metoksyetyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, [ 1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyremorfolid,
[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyre-(S,S-dioksotiomorfolid), [ 1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyre (4-metylpiperazid), N-(6-metyluracil-5-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,6-dimetyluracil-5-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(l ,3,6-trimetyluracil-5-yl)-[ l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, og N-(l,2,4-4H-triazol-3-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid.
En spesielt foretrukket forbindelse med formel 1 er N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid.
For forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble det funnet farmakologisk betydelige egenskaper, som kan anvendes terapeutisk.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer for frigivelse av TNFa.
Forbindelsene kan derfor anvendes for hemming av frigivelsen av TNFa.
Gjenstand for denne oppfinnelse er følgelig at forbindelsene ifølge formel 1, som definert ovenfor, og deres salter så vel som farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser eller deres salter, kan nyttes for behandling av sykdommer hvor en inhibisjon av TNFa er nyttig.
Til disse sykdommer hører for eksempel leddbetennelser inklusive artritt og reumatoid artritt så vel som andre artrittiske sykdommer som reumatoid spondylitt og osteoartritt. Ytterligere anvendelsesmuligheter er behandling av pasienter som lider av osteoporose, sepsis, septisk sjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, åndenødsyndrom, astma eller andre kroniske pulmonale sykdommer, knokkelresorpsjonssykdommer eller transplantatavstøtningsreaksjoner eller andre autoimmunsykdommer, som lupus erythematosus, multippel sklerose, glomerulonefritt og uveitt, insulinavhengig diabetes mellitus så vel som kronisk demyelinisering.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes for terapi av infeksjoner som virusinfeksjoner og parasittinfeksjoner, for eksempel for terapi av malaria, leishmaniase, infeksjonsbetinget feber, infeksjonsbetingede muskelsmerter, AIDS og kakeksier.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer for fosfodiesterase 4.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes for hemming av fosfodiesterase 4.
Gjenstand for denne oppfinnelse er følgelig at forbindelsene ifølge formel log deres salter så vel som farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser eller deres salter, kan anvendes for behandling av sykdommer hvor en inhibisjon av fosfodiesterase 4 er til nytte.
Således kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes som bronkodilatatorer og for astmaprofylakse. Forbindelsene ifølge formel 1 er videre inhibitorer for akkumulering av eosinofiler så vel som deres aktivitet. Følgelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes ved sykdommer hvor eosinofiler spiller en rolle. Til disse sykdommer hører for eksempel betennelsesaktige luftveissykdommer som astma bronkiale, allergisk rhinitt, allergisk konjunktivitt, atopisk dermatitt, eksemer, allergisk angiitt, eosinofiler formidlede betennelser som eosinofil fasciitis, eosinofil pneumoni og PIE-syndrom (pulmonal infiltrasjon med eosinofili), urtikaria, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom og proliferative hudsykdommer som psoriasis eller keratose.
Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er at forbindelsene ifølge formel 1 og deres salter kan inhibere både frigivelse av TNFa in vitro, så vel som også den LPS-induserte pulmonale neutrofilinfiltrasjon i rotter in vivo. Helheten av disse farmakologisk betydningsfulle egenskaper bekrefter at forbindelsene ifølge formel 1 og deres salter så vel som farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser eller deres salter, kan anvendes terapeutisk for behandling av kronisk abstruktive lungesykdommer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har videre neuroprotektive egenskaper og kan anvendes for terapi av sykdommer hvor neuroproteksjon er til nytte. Slike sykdommer er for eksempel senil demens (Alzheimers sykdom), hukommelsessvikt, Parkinsons sykdom, depresjoner, slaganfall og Claudikatio intermittens.
Ytterligere anvendelsesmuligheter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er profylakse og terapi av prostatasykdommer, som for eksempel godartet prostata hyperplasi, pollakisuri, nokturi, så vel som behandling av inkontinens som kolliker utløst av urinveissten og av mannlige og kvinnelige seksuelle dysfunksjonen
Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen likeledes anvendes for inhibisjon av oppkomst av en legemiddelavhengighet ved gjentatt anvendelse av analgetika, som for eksempel morfin, så vel som for nedsettelse av toleranseutviklingen ved gjentatt anvendelse av disse analgetika.
For fremstilling av legemidlene anvendes i tillegg til de vanlige hjelpemidler, bærer- og tilsetningsstoffer en virksom dose av forbindelsene eller deres salter ifølge oppfinnelsen.
Doseringen av de virksomme substanser kan variere alt etter behandlingstype, alder, vekt av pasienten, type og alvorlighet av de sykdommer som skal behandles og lignende faktorer.
Den daglige dose kan tilføres som enkeltdose for tilførsel en gang eller oppdelt i to eller flere dagsdoser og utgjør som regel 0,001 til 100 mg.
Som applikasjonsform er foretrukket orale, parenterale, intravenøse, transdermale, topiske, inhalative og intranasale preparater.
For anvendelse kommer de vanlige galeniske preparatformer som tabletter, drageer, kapsler, dispergerbare pulvere, granulater, vandige løsninger, vandige eller oljeaktige suspensjoner, siruper, safter eller dråper.
Faste legemiddelformer kan inneholde inerte innholds- og bærestoffer, som for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, natriumfosfat, laktose, stivelse, mannitt, alginater, gelatin, guargummi, magnesium- eller aluminiumstearat, metylcellulose, talkum, høydisperse kiselsyrer, silikonolje, fettsyrer med høy molekylvekt (som stearinsyre), gelatiner, agar-agar eller plante- eller animalske fettarter og olje, faste polymerer med høy molekylvekt (som polyetylenglykol); for oral tilførsel egnede preparater kan om ønsket inneholde ytterligere smaks- og/eller søtningsstoffer.
Flytende legemiddelformer kan være sterilisert og/eller eventuelt inneholde hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabilisatorer, fuktemidler, penetrasjonsmidler, emulgatorer, spredningsmidler, løsningsformidlere, salter, sukker eller sukkeralkoholer for regulering av det osmotiske trykk eller viskositetsregulatorer.
Slike tilsetninger kan for eksempel være tartrat- og citratbuffer, etanol, kompleksdannere (som etylendiamin-tetraeddiksyre og deres ikke-giftige salter). For regulering av viskositeten kommer høymolekylære polymerer på tale som for eksempel flytende polyetylenoksid, mikrokrystallinske celluloser, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidoner, dekstraner eller gelatiner. Faste bærestoffer er for eksempel stivelse, laktose, mannitt, metylcellulose, talkum, høydisperse kiselsyrer, fettsyrer med høy molekylvekt (som stearinsyre), gelatiner, agar-agar, kalsiumfosfat, magnesiumstearat, animalske og plantefettarter, faste høymolekylære polymerer som polyetylenglykol.
Oljeaktige suspensjoner for parenterale eller topiske anvendelser kan være vegetabilske, syntetiske eller halvsyntetiske oljer som for eksempel flytende fettsyreestere med henholdsvis 8 til 22 C-atomer i fettsyrekj edene, for eksempel palmitin-, leurin-, tridecyl-, margarin-, stearin-, arakin-, myristin-, behen-, pentadecyl-, linol-, elaidin-, brasidin-, eruca- eller oljesyre som er forestret med en- til treverdige alkoholer med 1 til 6 C-atomer som for eksempel metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol eller deres isomerer, glykol eller glycerol. Slike fettsyreestere er for eksempel handelsvanlige myglioler, isopropylmyristat, isopropylpalmitat, isopropylstearat, PEG 6-kaprinsyre, kapryl/kaprinsyreester av mettede fettalkoholer, polyoksyetylenglyceroltrioleater, etyloleat, voksartige fettsyreestere som kunstig gåsestjertkjertelfett, kokosfettsyre-isopropylester, oljesyreoleylester, oljesyredecylestere, melkesyreetylester, dibutylftalat, adipinsyrediisopropylester, polyolfettsyreester blant andre. Like så egnet er silikonoljer med forskjellig viskositet eller fettalkoholer som isotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetylstearylalkohol eller oleylalkohol, fettsyrer som for eksempel oljesyrer. Videre kan vegetabilske oljer som rizinusolje, mandelolje, olivenolje, sesamolje, bomullsfrøolje, jordnøttolje eller soyaolje finne anvendelse.
Som løsningsmidler, geldannende midler og løsningsformidlere kommer vann eller med vann blandbare løsningsmidler på tale. Egnet er for eksempel alkoholer som for eksempel etanol eller isopropylalkohol, benzylalkohol, 2-oktyldodecanol, polyetylenglykoler, ftalater, adipater, propylenglykol, glycerol, di- eller tripropylenglykol, voksarter, metylcellosolve, cellosolve, estere, morfolin, dioksan, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, tetrahydrofuran, cykloheksanon, etc.
Som filmdannere kan det anvendes celluloseetere, som både kan løse seg henholdsvis svelle i vann så vel som også i organiske løsningsmidler, som for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, etylcellulose eller oppløselige stivelser.
Blandingsformer mellom gel- og filmdannere er også fullt ut mulig. Her kommer fremfor alt ioniske makromolekyler for anvendelse, som for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, polyakrylsyre, polymetakrylsyre og deres salter, natriumamylopektinsemiglykolat, alginsyre eller propylenglykolalginat som natriumsalt, gummiarabikum, xantangummi, guargummi eller carrageenan.
Som ytterligere sammensetningshjelpemidler kan anvendes: glycerol, parafiner med forskjellig viskositet, trietanolamin, kollagen, allantoin, novantisolsyre. Også anvendelsen av tensider, emulgatorer eller fuktemidler kan være nødvendig for sammensetningen, som for eksempel anvendelse av Na-laurylsulfat, fettalkoholetersulfater, Di-Na-N-lauryl-P-iminodipropionat, polyoksyetylert ricinusolje eller sorbitanmonooleat, sorbitan-monostearat, polysorbater (for eksempel "Tween"), cetylalkohol, lecitin, glycerolmonostearat, polyoksyetylenstearat, alkylfenolpolyglykoleter, cetyltrimetylammoniumklorid eller mono-/dialkylpolyglykoleter-ortofosforsyre-monoetanolaminsalter. Stabilisatorer som montmorillonitt eller kolloidale kiselsyrer for stabilisering av emulsjoner eller for forhindring av nedbrytningen av de aktive substanser som antioksidanter, for eksempel tokoferoler eller butylhydroksyanisol, eller konserveringsmidler, som p-hydroksybenzosyreestere, kan likeledes eventuelt være nødvendig for tilberedning av de ønskede sammensetninger.
Preparater for parenteral tilførsel kan foreligge i separate doseenhetsformer som for eksempel ampuller eller hetteglass. Foretrukket anvendes løsninger av den aktive substans, foretrukket vandige løsningsmidler og fremfor alt isotoniske løsningsmidler, men også suspensjoner. Disse injeksjonsformer kan stilles til disposisjon som ferdigpreparat eller tilberedes først direkte før anvendelsen ved blanding av den aktive forbindelse, for eksempel det frysetørkede produkt, eventuelt med ytterligere faste bærestoffer, med det ønskede løsnings- eller suspensjonsmiddel.
Intranasale preparater kan foreligge som vandige eller også oljeaktige løsninger henholdsvis som vandige eller oljeaktige suspensjoner. De kan også foreligge som frysetørkede produkter som før anvendelsen tilberedes med det egnede løsnings- eller susp ensj onsmiddel.
Fremstillingen, tappingen og emballeringen av preparatene skjer under de vanlig antimikrobielle og aseptiske betingelser.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med den generelle formel 1 med de i det foregående angitte betingelser av R , R , R og n = 1,
ved at 7-azaindol-3-karboksylsyrer med formel 2 med den identiske betydning av R<1>på i og for seg kjent måte ved hjelp av syreklorider, foretrukket med tionylklorid eller oksalylklorid, først overføres i de analoge 7-azaindol-3-karboksylsyreklorider med formel 3
Fra de isolerte 7-azaindol-3-karboksylsyreklorider med formel 3 oppstår i det følgende ved omsetning med et primært eller sekundært amin forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel 1, med de i det foregående angitte betydninger av R<1>, R<2>, R<3 >og n = 1. Reaksjonen forløper fordelaktig i nærvær av en hjelpebase. Som hjelpebaser kan det anvendes et overskudd av det som reaksjonspartner anvendte amin, et tertiært amin, foretrukket pyridin eller trietylamin, så vel som uorganiske baser, foretrukket alkalimetallhydroksider eller alkalimetallhydrider.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med den generelle formel 1 med de i det foregående angitte betingelser av R<1>, R<2>, R<3> og n = 2,
ved at 7-azaindoler med formel 4 med den identiske betydning av R<1>på i og for seg kjent måte ved acylering med oksalylklorid først overføres i de analoge 7-azaindol-3-yl-glyoksylsyreklorider med formel 5
Fra de isolerte 7-azaindol-3-yl-glyoksylsyreklorider med formel 5 dannes deretter ved omsetning med et primært eller sekundært amin forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel 1 med de i det foregående angitte betydninger av R<1>, R<2>, R<3> og n = 2. Reaksjonen forløper fordelaktig i nærvær av en hjelpebase. Som hjelpebaser kan det anvendes et overskudd av det som reaksjonspartner anvendte amin, et tertiært amin, foretrukket pyridin eller trietylamin, så vel som uorganiske baser, foretrukket alkalimetallhydroksider eller alkalimetallhydrider.
Utførelseseksempler
Eksempelvise fremstillingsmetoder for forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel 1 med n = 1: Eksempel 1: N-(4-pyirdylmetyl)-1 -cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid
1,87 g l-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-karboksylsyre (8,6 mmol) oppslemmes i 15 ml diklormetan. Under avkjøling med vann tilsettes 1,8 ml oksalylklorid (17,4 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer. Derved utkrystalliserer 11-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-karboksylsyreklorid. Dette isoleres og løses i 18 ml tetrahydrofuran
(THF).
1,14 g natriumhydrid (60%) oppslemmes i 21 ml THF. Under omrøring i ca. 10°C tildryppes en løsning av 0,93 g 4-aminometylpyridin (8,6 mmol) i 21 ml THF. Etter ca. 15 minutter tildryppes den på forhånd fremstilte løsning av l-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-karboksylsyreklorid til reaksjonsblandingen. Deretter kokes hele blandingen i 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling tilsettes reaksjonsblandingen 36 ml eddiksyreetylester og 36 ml vann. Fasene separeres og den organiske fase vaskes med vann. Løsningsmiddelet avdestilleres og resten omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 1,3 g (50% av teoretisk)
Smeltepunkt: 187- 189°C.
Under anvendelse av den angitte fremstillingsmetode kan tallrike ytterligere forbindelser med formel 1 med n = 1 fremstilles, hvorav de følgende angis som eksempler:
Eksempelvis fremstillingsmetode for forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel 1 med n = 2: Eksempel 12
N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(3-metoksybenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksyl-syreamid
3,57 g l-(3-metoksybenzyl)-7-azaindol (15 mmol) løses i 15 ml tert. butylmetyleter. Ved 0°C tildryppes under omrøring en løsning av 1,54 ml oksalylklorid (18 mmol) i 10 ml tert.butylmetyleter. Deretter kokes blandingen i 2 timer under tilbakeløp. Deretter avdestilleres løsningsmiddelet i vakuum. Det dannede l-(3-metoksybenzyl)-7-azaindol-3-yl-glyoksylsyreklorid erholdes som fast rest som oppslemmes i 50 ml tetrahydrofuran
(THF).
Til en suspensjon av 2 g natriumhydrid i 20 ml THF tildryppes ved -5°C en løsning av 2,4 g 4-amino-3,5-diklorpyridin (15 mmol) i 30 ml THF. Under omrøring tempereres blandingen deretter i 1 time ved 20°C. Deretter tildryppes den på forhånd fremstilte suspensjon av l-(3-metoksybenzyl)-7-azaindol-3-yl-glyoksylsyreklorid ved ca. 0°C. Deretter kokes reaksjonsblandingen i 4 timer under tilbakeløp. Løsningsmiddelet fjernes i vakuum. Resten omrøres med 50 ml eddiksyreetylester og 50 ml vann. Fasene separeres. Den organiske fase vaskes med vann. Løsningsmiddelet avdestilleres i vakuum. Resten omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte: 3,5 g (51,5% av teoretisk)
Smeltepunkt: 165 - 167°C.
Under anvendelse av den angitte fremstillingsmetode kan tallrike ytterligere forbindelser med formel 1 med n = 2 fremstilles, hvorav følgende anføres som eksempel:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sterke inhibitorer av fosfodiesterase 4 og TNFa frigivelse. Deres terapeutiske potensiale bekreftes in vivo for eksempel ved hemming av den astmatiske senfasereaksjon (eosinofili) så vel ved påvirkningen av den allergen-induserte vaskulære permeabilitet på aktivt sensibiliserte brune rotter (Rattus norwegicus).
Inhibisjon av fosfodiesterase
PDE 4 aktiviteten ble bestemt i enzympreparater av humane polymorfkjernede lymfocytter (PMNL), PDE 2, 3 og 5-aktivitet ble bestemt med PDE fra humane
trombocytter. Humant blod ble antikoagulert med citrat. Ved en sentrifugering ved 700 x g i 20 minutter ved RT blir det trombocyttrike plasma i det klare væskelag separert fra erytrocyttene og leukocyttene. Trombocyttene ble lysert ved ultralyd og anvendt i PDE 3 og PDE 5 analysen. For bestemmelse av PDE 2-aktivitet ble den cytosoliske
trombocyttfraksjonen renset over en anionbytterkolonne ved hjelp av NaCl-gradienter
og PDE 2-toppen ble isolert for analysen. PMNL for PDE 4-bestemmelsen ble isolert med Ficoll-Paque ved hjelp av en følgende dekstransedimentasjon og etterfølgende gradientsentrifugering. Etter en to gangers vasking av cellene ble de ennå inneholdte erytrocytter lysert ved tilsetning av 10 ml hypotonisk buffer (155 mM NH4C1, 10 raM NaHC03, 0,1 mM EDTA, pH = 7,4) i løpet av 6 minutter ved 4°C. De ennå intakte PMNL ble vasket ennå to ganger med PBS og lysert ved hjelp av ultralyd. Det klare væskelag fra en 1 times sentrifugering ved 4°C ved 48000 x g inneholder den cytosoliske fraksjon av PDE 4 og anvendes for PDE 4 målingene.
Fosfodiesteraseaktiviteten bestemmes med noen modifiseringer ifølge den av Thompson et al. beskrevne metode (Thompson, W.J.; Appleman, M.M., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979,10, 69-92).
Reaksjonsblandingene inneholdt 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCb, inhibitorene i variable konsentrasjoner, de tilsvarende enzympreparater så vel som de for påvisning av de enkelte isoenzymer nødvendige ytterligere komponenter (se det følgende). Ved tilsetning av substratet 0,5 uM [<3>H]-cAMP eller [<3>H]-cGMP (ca. 6000 CPM/Test) ble reaksjonen igangsatt. Sluttvolumet utgjorde 100 ml. Testsubstanser ble anvendt som stammløsninger i DMSO. DMSO-konsentrasjonen i reaksjonsblandingen er 1% volum/volum. Ved denne DMSO-konsentrasjonen påvirkes ikke PDE-aktiviteten. Etter igangsetning av reaksjonen ved hjelp av substrattilsetning ble prøvene inkubert i 30 minutter ved 37°C. Ved en oppvarming av testrøret i 2 minutter ved 110°C stanses reaksjonen. Probehe hensettes i ytterligere 10 minutter i is. Etter tilsetning av 30 ul 5'-nukleotidase (1 mg/ml, fra en slangegiftsuspensjon fra Crotalus adamanteus) skjer en inkubasjon i 10 minutter ved 37°C. Prøvene ble deaktivert på is, hver ble tilsatt 400 ul av en blanding av "Dowex"-vann-etanol (1 + 1 + 1), blandet godt og på nytt inkubert i 15 minutter på is. Reaksjonskarene ble sentrifugert i 20 minutter ved 3000 x g. 2000 ul delmengder av det klare væskelag ble direkte overført i scintillasjonskar. Etter tilsetning av 3 ml scintillatormiddel ble prøvene målt i betateller.
For bestemmelse av PDE 4, 3 og 2 aktivitet ble det som substrat anvendt [<3>H]-cAMP, og for bestemmelse av PDE 5-aktiviteten ble det som substrat anvendt [<3>H]-cGMP. De respektive uspesifikke enzymaktiviteter ble bestemt i nærvær av 100 uM rolipram for PDE 4 og i nærvær av 100 uM IBMX ved bestemmelsen av PDE 3 og 5 og subtrahert fra testverdiene. Inkubasjonsblandingene fra PDE 3 analysen inneholdt 10 uM rolipram, for å hemme eventuelle forurensninger fra PDE 4. PDE 2 ble testet med en SPA-analyse fra firma Amersham. I nærvær av aktivatorene for PDE 2 (5 uM cGMP) ble analysen gjennomført.
For forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble med hensyn til inhibisjon av fosfodiesterase 4 IC50 verdier i området fra IO'<9> til IO"5 M bestemt. Selektiviteten overfor PDE - type 2, 3 og 5 utgjør en faktor fra 100 til 10.000.
Som eksempel ble, for utvalgte anvendelseseksempler, resultatene fra hemming av PDE 4 sammenstilt i den følgende tabell:
Hemming av TNFa frigivelse fra celler fra nasale pol<y>pper
Forsøksanordningen tilsvarer i det vesentlige den av Campbell A.M. og Bousquet J
(Anti-allergic activity of Hi-blockers. Int. Arch. Allergy Immunol., 1993,101, 308-310)
beskrevne metode. Utgangsmaterialet utgjør nasale polypper (OP-materiale) fra pasienter som har vært underkastet en kirurgisk behandling.
Vevet ble vasket med RPMI1640 og deretter spaltet med protease (2.0 mg/ml), Collagenase (1,5 m/ml), hyaluronidase (0,75 mg/ml) og DNAse (0,05 mg/ml) i 2 h ved 37°C (1 g vev for 4 ml RPMI 1640 med enzymer). De erholdte celler, en blanding av epitelceller, monocytter, makrofager, lymfocytter, fibroblaster og granulocytter ble filtrert og vasket i næringsløsning ved gjentatt sentrifugering, passivt sensibilisert ved tilsetning av humant IgE og cellesuspensjonen ble innstilt på en konsentrasjon av 2 Mio celler/ml i RPMI 1640 (komplettert med antibiotika, 10% føtalt kalveserum, 2 mM glutamin og 25 mM hepes). Denne suspensjon fordeles på 6-brønners-cellekulturplater (lml/brønn). Cellene ble forhåndsinkubert med testsubstansene i forskjellige sluttkonsentrasjoner i 30 min. og deretter aktivert ved tilsetning av anti-IgE (7,2 ug/ml) for TNFa frigivelse. Den maksimale frigivelse i næringsmiddelet skjedde etter ca. 18 timer. I dette tidsrom ble cellene inkubert ved 37°C og 5% CO2. Næringsmediet (det klare væskelag) ble utvunnet ved sentrifugering (5 min. 4000 omdr/min.) og lagret ved -70°C for cytokinbestemmelse. Bestemmelse av TNF (i det klare væskelag) skjedde med såkalt Sandwich-ELISA (grunnmateriale farmingen), hvormed konsentrasjoner av cytokinet i området fra 30 - 1000 pg/ml kunne påvises.
Celler som ikke er stimulert med anti-IgE produserer knapt TNFa, stimulerte celler derimot frigjør derimot store mengder TNFa, noe som for eksempel kan reduseres doseavhengig for eksempel ved hjelp av PDE 4 inhibitorer. Fra den prosentvise hemming (TNFa-frigivelse av de med anti-IgE stimulerte celler = 100%) av de testede substanser ved forskjellige konsentrasjoner beregnes IC50 (konsentrasjon ved 50% inhibering).
For forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble IC50 verdier bestemt i området fra 10" til 10"
M.
Som eksempel ble for utvalgte anvendelseseksempler resultatene for hemming av TNFa frigivelse sammenstilt i den etterfølgende Tabell:
Hemming av senfase- eosinofili 48 h etter inhalativ ovalbumineksponering i aktivt sensibiliserte brune rotter ( Rattus norwegicus')
Hemmingen av den pulmonale eosinofil-infiltrering ved hjelp av substansene ifølge oppfinnelsen prøves på aktivt overfor ovalbumin (OVA) sensibiliserte mannlige brune rotter (200 - 250 g). Sensibiliseringen skjer ved subkutane injeksjoner av en suspensjon av 10 ug OVA sammen med 20 mg aluminiumhydroksid som adjuvansmiddel i 0,5 ml fysiologisk koksaltløsning pr. dyr på dag 1,14 og 21. I tillegg dertil erholdt dyrene på de samme tidspunkter Bordetella pertussis vaksine fortynning pr. dyr 0,25 ml i.p. innsprøytet. På forsøksdag 28 ble dyrene enkeltvis anbrakt i åpne 11 pleksiglassbokser som var tilkoblet et hode-nese eksponeringsapparat. Dyrene ble utsatt for en aerosol av 0,1% ovalbuminsuspensjon (allergen-eksponering). Ovalbumin-aerosolen ble frembrakt ved hjelp av en med trykkluft (0,2 MPa) drevet nebulisator (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA). Eksponeirngstiden utgjorde 1 time hvormed normalkontroller med en aerosol av 0,9% kokesaltløsning likeledes ble nebulisert i 1 time. 48 timer etter allergeneksponeringen resulterer en massiv innvandring av eosinofile granulocytter i dyrenes lunger. På dette tidspunkt bedøves dyrene med en overdose etyluretan (1,5 g/kg kroppsvekt i.p.) og det gjennomføres en bronkoalveolær vasking (BAL) med 3 x 4 ml Hanks balanseløsning. Det totale celletall og antallet av de eosinofile granulocytter av den samlede BAL-væsken ble deretter bestemt ved hjelp av et automatisk cellediffereirngsapparat (Bayer Diagnostics Technicon HIE). For hvert dyr ble eosinofilene (EOS) i BAL i million/dyr beregnet: EOS/ul x BAL-gjenvinning (ml) = EOS/dyr.
Ved hver test ble det inkludert 2 kontrollgrupper (nebilisering med fysiologisk kokesaltløsning og nebilisering med OVA-løsning).
Den prosentvise hemming av eosinofilene av den med substans behandlede forsøksgruppe ble beregnet etter den følgende formel:
(SC = bærebehandlede og med 0,9% kokesaltløsning eksponert kontrollgruppe; OVAC = bærerbehandlede og med 1% ovalbuminsuspensjon eksponert kontrollgruppe; OVAD = substansbehandlede og med 1% ovalbuminsuspensjon eksponerte forsøksgruppe).
Testsubstansene ble tilført intraperitonealt eller oralt som suspensjon i 10% polyetylenglykol 300 og 0,5% 5-hydroksyetylcellulose 2 timer før allergeneksponering. Kontrollgruppene ble behandlet tilsvarende applikasjonsformen for testsubstansen med bæreren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer senfase-eosinofilien etter intraperitoneal tilførsel av 10 mg/kg med fra 30% til 100% og etter oral tilførsel av 30 mg/kg med fra 30% til 75%.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er dermed særlig egnet for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer som er forbundet med effekten av eosinofiler.
Som eksempel ble for utvalgte anvendelseseksempler resultatene sammenstilt i den etterfølgende tabell for hemming av eosinofilien.
Hemming av den lipopolvsakkarid ( LPSVinduserte lunge- neutrofili i Lewis- rotter
Hemmingen av den pulmonale neutrofil-infiltrasjonen ved hjelp av substansene ifølge oppfinnelsen ble testet på Lewis hannrotter (250 - 350 g). På forsøksdagen ble dyrene enkeltvis satt i åpne 11 pleksiglassbokser som var tilkoblet et hode-nese eksponeringsapparat. Dyrene ble utsatt for en aerosol av en lipopolysakkaridsuspensjon (100 ug LPS/ml 0,1% hydroksylaminløsning) i PBS (LPS-provokasjon). LPS/hydroksylamin-aerosolen ble frembrakt ved hjelp av en med trykkluft (0,2 MPa) drevet nebulisator (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA). Eksponeringstiden utgjorde 40 minutter idet normalkontroller ble nebulisert med en aerosol av 0,1% hydroksylamin-oppløsning i PBS likeledes i 40 minutter.
6 timer etter LPS-provokasjonen kommer det til en maksimal massiv innvandring av neutrofile granulocytter i lungene av dyrene. På dette tidspunkt bedøves dyrene med en overdose etyluretan (1,5 g/kg kroppsvekt i.p.) og det gjennomføres en bronkoalveolær
vasking (BAL) med 3 x 4 ml Hanks balansløsning. Det totale celletall og antallet av de neutrofile granulocytter av den samlede BAL-væske ble deretter bestemt ved hjelp av et automatisk celledifferensieringsapparat (Bayer Diagnostics Technicon HIE). For hvert dyr ble neutrofilene (NEUTRO) i BAL i million/dyr beregnet: NEUTRO/ul x BAL-gjenvinning (ml) = NEUTRO/dyr.
Ved hver test ble det inkludert 2 kontrollgrupper (nebulisering med 0,1% hydroksylaminoppløsning i PBS og nebulisering med 100 ug LPS/ml 0,1% hydroksylaminløsning i PBS).
Den prosentvise hemming av neutrofilien av den med substans behandlede forsøksgruppe ble beregnet etter den følgende formel:
SC = bærerbehandlede og med 1,0% hydroksylaminløsning eksponert kontrollgruppe; LPSC = bærerbehandlede og med LPSC (100 m/ml 0,1% hydroksylaminløsning) eksponert kontrollgruppe; LPSD = substansbehandlede og med LPS (100 ug/ml 0,1% hydroksylaminløsning) eksponerte forsøksgruppe.
Testsubstansene ble tilført oralt som suspensjon i 10% polyetylenglykol 300 og 0,5% 5-hydroksyetylcellulose 2 timer før LPS-provokasjon. Kontrollgruppene ble behandlet tilsvarende tilførselsformen av testsubstansen med bæreren.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer neutrofilien etter oral tilførsel av 1 mg/kg med fra 40% til 90% og er dermed særlig egnet for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer som er forbundet med effekten av neutrofiler.
Som eksempel ble for utvalgte anvendelseseksempler resultatene sammenstilt i den etterfølgende tabell for hemming av neutrofilien.

Claims (19)

1. 7-azaindoler, karakterisert ved at de har formel 1 hvori n kan være 1 eller 2, og R<1> står for -Ci-io-alkyl, rettkjedet eller forgrenet, usubstituert eller substituert en- eller flere ganger med -OH, -SH, -NH2, -NHC].6-alkyl, -N(Ci.6-alkyl)2, -NHC6.i4-aryl, - N(C6.H-aryl)2, -N(C,.6-alkyl) (C6-i4-aryl), -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci-6-alkyl, -O-Ce-H-aryl, -S-Ci.6-alkyl, -S-C6-i4-aryl, -S03H, -S02Ci.6-alkyl, -S02C6. i4-aryl, -OS02 Ci-6-alkyl, -OS02C6-i4-aryl, -COOH, -(CO)Ci.5-alkyl, med mono-, bi- eller trisyklisk mettede eller monoumettede eller polyumettede karbosykliske forbindelser med 3 til 14 ringledd, med mono-, bi- eller trisyklisk mettede eller monoumettede eller polyumettede heterosykliske grupper med 5 til 15 ringledd og 1 til 6 heteroatomer, som foretrukket er N, O og S, idet de Ce-narylgruppene og de karbosykliske og heterosykliske substituentene kan være usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med R<4>, -C2.io-alkenyI, monoumettet eller polyumettet, rettkjedet eller forgrenet, usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med -OH, -SH, -NH2, - NHCe-alkyl, -N(C,.6-alkyl)2, -NHC6-i4-aryl, -N(C6-i4-aryl)2, -N(C,.6-alkyl) (C6. 14-aryl), -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-Ci-6-alkyl, -O- C6.i4-aryl, -S- C,.6-alkyl, -S- C6-i4-aryl, -S03H, -S02 Ci.6-alkyl, -S02C6-i4-aryl, -OS02 C,.6-alkyl, -OS02C6-i4-aryl, -COOH, -(CO)Ci.5-alkyl, med mono-, bi- eller trisyklisk, mettede eller monoumettede eller polyumettede karbosykliske forbindelser med 3 til 14 ringledd, med mono-, bi- eller trisyklisk mettede eller monoumettede eller polyumettede heterosykliske grupper med 5 til 15 ringledd og 1 til 6 heteroatomer, som foretrukket er N, O og S, idet de C6-i4arylgruppene og de karbosykliske og heterosykliske substituentene kan være usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med R<4>, R 9 og R o kan være like eller forskjellige, men kun en av de to kan stå for hydrogen og R 9 og R "\ kan videre være -Ci-5-alkyl, usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med -OH, -SH, -NH2, -NHCi-6-alkyl, -N(Ci-6-alkyl)2, -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-e-alkyl, -S- Ci.6-alkyl, -fenyl, -pyridyl, -fenyl, usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med -OH, -SH, -NH2, NHC.a-alkyl, -N(C,.3 alkyl)2, -N02, -CN, -COOH, -COOC1.3 alkyl, -F, -Cl, -Br, -O-Ci-3-alkyl), -S-Ci-3-alkyl, -pyridyl, usubstituert eller monosubstituert eller polysubstituert med -N02, -CN, -COOH, -COOCi.3alkyl, -Cl, -Br, -0-Ci.3-alkyl, -S-Ci.3-alkyl, så vel som videre kan gruppen -NR<2>R<3> sammen stå for og R4 står for -H, -OH, -SH, -NH2, -NHCe-alkyl, -N(Ci.6-alkyl)2, -NHC6-i4-aryl, -N(C6-i4-aryl)2, -N(Ci.6-alkyl) (C6-i4-aryl), -NHCOC,.6alkyl, -N02, -CN, -COOH, -COOCi.6 alkyl, -(CO)C,.6-alkyl, -(CS)d.6alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C,.6-alkyl, -0-C6.i4-aryl, -S-C,.6-alkyl, -S-Ce-naryl, -SOCi.6alkyl, -S02C].6alkyl, med den betingelse at når n = 1, er ikke samtidig Ri = Ci-e-alkyl, R2 = -H eller -Ci.6-alkyl og R3 = hvori R, R' uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl, med eller uten enkle eller multiple halogen substitusjoner, -C2.6-alkenyl, -C3-6-sykloalkyloksy, -C3.6-sykloalkylCi-6-alkoksy, -C2.6-alkynyl, -C3.6-sykloalkyl, -C3.6-sykloalkylCi-6-alkyl, -Ci.6-alkyltio, -C3.6-sykloalkyltio, -C3.6-sykloalkylCi.6-alkyltio, -Ci.6-alkoksy, hydroksyl, halogen, nitro, -CF3, -C2F5, -OCF3, -SCF3, -S02CF3, - S02CF3, -S02F, formyl, C2-6-alkanoyl, cyano-, substituert eller usubstituert fenyl eller tienyl, -NR"2, -CONR"2, -COOR" eller R + R' sammen er en 5-leddet karbosykel eller heterosykel, og R" = -Heller-Ci.6-alkyl.
2. Fysiologisk akseptable salter av forbindelsene med formel 1 ifølge krav 1, karakterisert ved at de er erholdt ved nøytralisasjon av basene med uorganiske eller organiske syrer, henholdsvis ved nøytralisasjon av syrene med uorganiske eller organiske baser henholdsvis ved kvaternisering av tertiære aminer til kvaternære ammoniumsalter.
3. Forbindelser med formel 1 ifølge krav log2, karakterisert v e d et asymmetrisk karbonatom som foreligger i D-formen, L-formen eller i form av D,L-blandinger, eller i tilfellet av flere asymmetriske karbonatomer, diastereomere former.
4. Forbindelse med formel 1, hvor n=l, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er valgt fra de følgende forbindelser: N-(4-pyirdylmetyl)-l-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-isobutyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-1 -heksyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(4-pyirdylmetyl)-l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-(4-fluorbenzyl) -7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-1 -(4-metoksybenzyl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(4-pyridylmetyl)-l-(4-klorbenzyl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, N-(2,6-diklorfenyl)-1 -(2-metylpropen-3-yl)-7-azaindol-3-karboksylsyreamid, og N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-l-(4-pyridylmetyl)-7-azain^
5. Forbindelse med formel 1, hvor n=2, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er valgt fra de følgende forbindelser:
N-(3,5 -diklorpyridin-4-yl)- [ 1 -(3 -metoksybenzyl)-7-azaindol-3 -yl] -blyoksylsyreamid, N-(4-pyridyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamidhydroklorid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(4-pyridyl)-[l-(4-klorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamidhydroklorid, N-(3,5 -diklorpyridin-4-yl)- [ 1 -(4-klorbenzyl) -7-azaindol-3 -yl] -glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-metoksybenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(2,6-diklorfenyl) -[ 1 -(4-klorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(4-karboksyfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(4-etoksykarbonylfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,4-dimetoksyfenyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-metylbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-hydroksybenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[ 1-(3-hydroksybenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-(l-cyklopropylmetyl-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-(l-heksyl-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-(l-isobutyl-7-azaindol-3-yl)-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(2-metylpropen-3-yl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5 -diklorpyridin-4-yl)- [ 1 -(2-metoksyetyl)-7-azaindol-3 -yl] -glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(l-naftylmetyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-pyridylmetyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(3,5-dimetylisoksazol-4-ylmetyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N,N-bis(2-metoksyetyl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, [ 1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyremorfolid, [l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyre-(S,S-dioksotiomorfolid), [ 1 -(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyre (4-metylpiperazid), N-(6-metyluracil-5-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(3,6-dimetyluracil-5-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, N-(l,3,6-trimetyluracil-5-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid, og N-(l,2,4-4H-triazol-3-yl)-[l-(4-fluorbenzyI)-7-azaindol-3-yl]-glyoksylsyreamid.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel 1, hvor n=l, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert v e d at 7-azaindol-3-karboksylsyrer omdannes, ved hjelp av syreklorider, til 7-azaindol-3-karboksylsyrekloridanaloger som deretter utsettes for en reaksjon med primære eller sekundære aminer for omdannelse til forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel 1, hvor n = 1.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 1 ifølge krav 6, karakterisert ved at tionylklorid eller oksalylklorid anvendes som syreklorider for syntese av 7-azaindol-3-karboksylsyreklorider.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 1 ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at 7-azaindol-3-karboksylsyrekloridene reageres med primære eller sekundære aminer i nærvær av en hjelpebase, foretrukket i nærvær av et overskudd av det amin som anvendes som reaktant, i form av et tertiært amin slik som pyridin eller trietylamin, så vel som i form av uorganiske baser, foretrukket alkalihydroksider eller alkalihydrider.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel 1, hvor n=2, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3 og 5, karakterisert v e d at 7-azaindoler omdannes, ved hjelp av oksalylklorid, til de analoge 7-azaindol-3-yl-glyoksylsyreklorider og deretter til forbindelsene med formel 1, hvor n=2, ved reaksjon med primære eller sekundære aminer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 1 ifølge krav 9, karakterisert ved at 7-azaindol-3-yl-glyoksylsyrekloridene reageres med primære eller sekundære aminer i nærvær av en hjelpebase, foretrukket i nærvær av et overskudd av det amin som anvendes som reaktant, i form av et tertiært amin slik som pyridin eller trietylamin, så vel som i form av uorganiske baser, foretrukket alkalihydroksider eller alkalihydrider.
11. Anvendelse av forbindelser med formel 1 ifølge ethvert av kravene 1 til 5 som terapeutisk aktive substanser for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer hvor inhibering av TNFa er terapeutisk anvendelig.
12. Anvendelse av forbindelser med formel 1 ifølge ethvert av kravene 1 til 5 som terapeutisk aktive substanser for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer hvor inhibering av fosfodiesterase 4 er terapeutisk anvendelig.
13. Anvendelse av forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 5 som terapeutisk virksomme substanser for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer som er forbundet med effekten av eosinofiler.
14. Anvendelse av forbindelser med formel 1 ifølge kravene 1 til 5 som terapeutisk aktive substanser for fremstilling av legemidler for behandling av sykdommer som er forbundet med effekten av neutrofiler.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 som virksom substans for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av sykdommer hvor en inhibering av TNFa er fordelaktig, spesielt ved leddbetennelser, artritt, reumatoid artritt, artrittiske sykdommer, reumatoid spondylitt, osteoartritt, osteoporose, sepsis, septisk sjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, åndenødsyndrom, astma, kroniske pulmonale sykdommer, knokkelresorpsjonssykdommer, transplantatavstøtningsreaksjoner, autoimmunsykdommer, lupus erythematosus, multippel sklerose, glomerulonefritt, uveitt, insulinavhengig diabetes mellitus, som demyelinisering, for behandling av virussykdommer, virusinfeksjoner, parasittinfeksjoner, malaria, leishmaniase, infeksjonsbetinget feber, infeksjonsbetingede muskelsmerter, AIDS, kakeksier, sykdommer som kan behandles med en inhibisjon av fosfodiesterase 4, astma, sykdommer hvor eosinofiler spiller en rolle, bronkial astma, allergisk rinitt, allergisk konjunktivitt, atopisk dermatitt, eksemer, allergisk angiitt, ved eosinofiler formidlede betennelser, eosinofil fasciitt, eosinofil pneumoni, PIE-syndrom, urtikaria, uldcerativ kolitt, Crohns sykdom, proliferative hudsykdommer, psoriasis, keratose, kronisk obstruktive lungesykdommer, sykdommer som kan behandles ved neuroproteksjon, senil demens, Alzheimers sykdom, hukommelsessvinn, Parkinsons sykdom, depresjoner, slagtilfeller, Cladikatio intermittens, prostatasykdommer, godartet prostatahyperplasi, pollakisuri, nokturi, inkontinens, kolikker, kolikker utløst av urinveissten, mannlige eller kvinnelige seksuelle dysfunksjoner så vel som bronkodilatorer, for inhibering av etablering av en legemiddelavhengighet så vel som nedsettelse av en toleranseutvikling.
16. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser ifølge kravene 1 til 5 i tillegg til vanlige fysiologiske akseptable bærere og/eller fortynningsmidler eller adjuvanter.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av legemiddelet ifølge krav 16, karakterisert ved at en eller flere forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 forarbeides med vanlige farmasøytiske bærerstoffer og/eller fortynningsmidler eller andre adjuvanter til farmasøytiske preparater og/eller bringes i en terapeutisk anvendbar form.
18. Anvendelse av forbindelsene med den generelle formel 1 ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 og/eller av farmasøytiske preparater ifølge kravene 16 eller 17 alene eller i kombinasjon med hverandre eller i kombinasjon med bærerstoffer og/eller fortynningsmidler eller andre adjuvanter, for fremstilling av et medikament.
19. Forbindelse med formel 1 ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den erN-(3,5-diklorpyridin-4-yl)-[l-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3 -yl] -glyoksylsyreamid.
NO20031722A 2000-10-27 2003-04-14 7-azaindoler,legemiddel inneholdende slike, anvendelser derav samt fremgangsmate for deres fremstilling NO324947B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10053275A DE10053275A1 (de) 2000-10-27 2000-10-27 Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US24434200P 2000-10-30 2000-10-30
PCT/EP2001/012376 WO2002034747A1 (de) 2000-10-27 2001-10-25 Neue 7-azaindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031722D0 NO20031722D0 (no) 2003-04-14
NO20031722L NO20031722L (no) 2003-04-14
NO324947B1 true NO324947B1 (no) 2008-01-07

Family

ID=26007507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031722A NO324947B1 (no) 2000-10-27 2003-04-14 7-azaindoler,legemiddel inneholdende slike, anvendelser derav samt fremgangsmate for deres fremstilling

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7169787B2 (no)
EP (1) EP1330455B1 (no)
JP (1) JP4233322B2 (no)
KR (2) KR100837099B1 (no)
CN (1) CN1247576C (no)
AR (1) AR034269A1 (no)
AT (1) ATE301121T1 (no)
AU (2) AU2175302A (no)
BG (1) BG66169B1 (no)
BR (1) BR0114903A (no)
CA (1) CA2428468C (no)
CZ (1) CZ20031146A3 (no)
DE (1) DE50106993D1 (no)
DK (1) DK1330455T3 (no)
EE (1) EE05271B1 (no)
ES (1) ES2246349T3 (no)
HK (1) HK1053839A1 (no)
HR (1) HRP20030427B1 (no)
HU (1) HUP0303034A3 (no)
IL (2) IL155386A0 (no)
MX (1) MXPA03003624A (no)
NO (1) NO324947B1 (no)
NZ (1) NZ525369A (no)
PL (1) PL213999B1 (no)
PT (1) PT1330455E (no)
SK (1) SK287774B6 (no)
TW (1) TWI262920B (no)
WO (1) WO2002034747A1 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
MXPA05004780A (es) * 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
US20050054691A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
BRPI0414313A (pt) * 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
CA2583428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5682051B2 (ja) 2006-05-18 2015-03-11 ファーマサイクリックス，インク． 細胞内キナーゼ阻害剤
US20100056791A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-04 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
US8012992B2 (en) * 2008-06-30 2011-09-06 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
WO2010033981A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Isis Innovation Ltd. 5-azaindole bisphosphonates
JP2013503132A (ja) * 2009-08-26 2013-01-31 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング メチルピロロピリジンカルボキサミド
WO2012072727A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Biotie Therapies Gmbh Crystalline modification of n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-[1-(4 -fluorobenzyl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylic acid amide as inhibitor of pde4
WO2012080329A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Biotie Therapies Gmbh Formulations of n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-[1-(4-fluorobenzyl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylic acid amide
CN102584842A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 北京大学 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途
CN113679717A (zh) 2012-08-22 2021-11-23 康奈尔大学 用于抑制肌成束蛋白的方法
US9573946B2 (en) * 2014-02-20 2017-02-21 Novita Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting fascin
CN113164487A (zh) * 2018-10-12 2021-07-23 内布拉斯加大学董事委员会 磷酸二酯酶抑制剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
WO1991009598A1 (en) 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5811432A (en) * 1990-11-09 1998-09-22 Pfizer Inc Azaoxindole derivatives
JP3775684B2 (ja) 1992-07-28 2006-05-17 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 脂肪族−またはヘテロ原子−含有連結基によりアリールまたはヘテロアリールに連結されたフェニル含有化合物
HUT71553A (en) * 1992-08-06 1995-12-28 Warner Lambert Co 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
JP3119758B2 (ja) * 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
WO1995028926A1 (en) 1994-04-21 1995-11-02 Schering Aktiengesellschaft Pde iv inhibitors for treating multiple sclerosis
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9507297D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
JPH09169665A (ja) 1995-12-21 1997-06-30 Kenichi Miyamoto 骨粗鬆症治療剤
JP3601898B2 (ja) 1996-02-14 2004-12-15 俊隆 鍋島 薬物依存形成抑制剤
AUPO282996A0 (en) 1996-10-07 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU3868500A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone

Also Published As

Publication number Publication date
IL155386A0 (en) 2003-11-23
BR0114903A (pt) 2003-10-14
KR100880586B1 (ko) 2009-01-30
JP4233322B2 (ja) 2009-03-04
JP2004512337A (ja) 2004-04-22
NO20031722D0 (no) 2003-04-14
PL213999B1 (pl) 2013-06-28
EE200300166A (et) 2003-08-15
BG107725A (bg) 2004-08-31
SK5092003A3 (en) 2004-08-03
HRP20030427B1 (en) 2006-04-30
EE05271B1 (et) 2010-02-15
CN1247576C (zh) 2006-03-29
DK1330455T3 (da) 2005-12-05
CN1484644A (zh) 2004-03-24
HRP20030427A2 (en) 2003-08-31
US7683074B2 (en) 2010-03-23
IL155386A (en) 2008-06-05
NO20031722L (no) 2003-04-14
US20080207680A1 (en) 2008-08-28
AU2002221753B2 (en) 2006-12-14
PL362837A1 (en) 2004-11-02
CZ20031146A3 (cs) 2003-10-15
KR20080016758A (ko) 2008-02-21
PT1330455E (pt) 2005-10-31
EP1330455B1 (de) 2005-08-03
HUP0303034A2 (hu) 2003-12-29
AR034269A1 (es) 2004-02-18
US7419987B2 (en) 2008-09-02
ES2246349T3 (es) 2006-02-16
WO2002034747A1 (de) 2002-05-02
HK1053839A1 (en) 2003-11-07
MXPA03003624A (es) 2004-12-02
HUP0303034A3 (en) 2012-12-28
EP1330455A1 (de) 2003-07-30
KR20030065499A (ko) 2003-08-06
AU2175302A (en) 2002-05-06
KR100837099B1 (ko) 2008-06-13
NZ525369A (en) 2004-09-24
TWI262920B (en) 2006-10-01
BG66169B1 (bg) 2011-10-31
SK287774B6 (sk) 2011-09-05
ATE301121T1 (de) 2005-08-15
US20060258700A1 (en) 2006-11-16
US20040106641A1 (en) 2004-06-03
CA2428468C (en) 2011-06-14
CA2428468A1 (en) 2002-05-02
US7169787B2 (en) 2007-01-30
DE50106993D1 (de) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324947B1 (no) 7-azaindoler,legemiddel inneholdende slike, anvendelser derav samt fremgangsmate for deres fremstilling
US7166637B2 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
NO321867B1 (no) Nye hydroksyindoler, disse for bruk som medikament, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler, legemiddel inneholdende disse samt en fremgangsmate for fremstilling av legemidlene
ZA200507258B (en) 4, 6-, or 7-hydroxyindoles having n-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
CA2523063C (en) 7-azaindoles and the use thereof as therapeutic agents
US20060293362A1 (en) Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
JP2006524210A (ja) Ｎ−オキシド基を有する５−ヒドロキシインドール及びホスホジエステラーゼ４阻害剤としてのその使用
RU2268887C2 (ru) 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения
NZ540085A (en) Novel hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees