CZ20031146A3 - Nové 7-azaindoly, jejich použití jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 4 a způsob jejich výroby - Google Patents

Nové 7-azaindoly, jejich použití jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 4 a způsob jejich výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ20031146A3
CZ20031146A3 CZ20031146A CZ20031146A CZ20031146A3 CZ 20031146 A3 CZ20031146 A3 CZ 20031146A3 CZ 20031146 A CZ20031146 A CZ 20031146A CZ 20031146 A CZ20031146 A CZ 20031146A CZ 20031146 A3 CZ20031146 A3 CZ 20031146A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
azaindol
compounds
carbon atoms
dichloropyridin
Prior art date
Application number
CZ20031146A
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert Höfgen
Ute Egerland
Thomas Kronbach
Degenhard Marx
Stefan Szelenyi
Hildegard Kuss
Emmanuel Polymeropoulos
Original Assignee
Elbion Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10053275A external-priority patent/DE10053275A1/de
Application filed by Elbion Ag filed Critical Elbion Ag
Publication of CZ20031146A3 publication Critical patent/CZ20031146A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Description

Tento obecného vzorce vynález se týká substituovaných 7-azaindolů 1
způsobů jejich syntézy, farmaceutických prostředků s jejích obsahem, stejně jako farmaceutického použití těchto sloučenin, které jsou inhibitory fosfodiesterázy 4, jako aktivních složek k léčení chorob, které mohou být ovlivněny inhibici aktivity fosfodiesterázy 4 v imunokompetentních buňkách (jako jsou makrofágy a lymfocyty) sloučeninami podle tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Aktivace receptorů buněčné membrány transmítery vede k aktivaci systému „druhého posla. Adenylátcykláza syntetizuje aktivní cyklický AMP (cAMP) nebo cyklický GMP (cGMP) z AMP a GMP. To vede například k relaxaci buněk hladké svalovány nebo k inhibici uvolňování nebo syntézy mediátoru v buňkách zánětu. „Druhý posel cAMP a -cGMP je rozkládán fosfodiesterázami (PDE). V současnosti je známo 11 rodin enzymů PDE (PDE1 až PDE11), které se liší v důsledku své substrátové specificity (cAMP, cGMP nebo oba) a závislosti na jiných substrátech (jako je kalmodulin). Tyto isoenzymy mají v těle různé funkce a • · · · * · • · • · · ·
v jednotlivých typech buněk jsou rozdílně exprimovány (Beavo, J.A., M. Conti a R.J. Heaslip, Multiple cyklic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol., 46, 399 až 405 (1994), Halí, I.P., Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. Clin. Pharmacol., 35, 1 až 7 (1993)). Inhibice různých izoenzymů PDE vede k akumulaci cAMP a/nebo cGMP v buňkách, což se dá terapeuticky využít (Torphy, T.J., G.P. Livi, S.B. Christensen, Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives, 6, 203 až 214 (1993)).
V buňkách důležitých pro alergické záněty (lymfocyty, mastocyty, eosinofilní granulocyty, makrofágy), je převážným izoenzymem PDE typ 4 (Torphy,
J.T. a B.J. Undem, Phophordiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax, 46, 512 až 523 (1991)). Inhibice PDE 4 vhodnými inhibitory se tudíž považuje za důležitý počátek léčení četných alergicky navozených chorob (Schudt, Ch., G. Dent a K.
Rabe, Phosphodiesterase Inhibitors, Academie Press London (1996)).
Důležitou vlastností inhibitorů fosfodiesterázy 4 je inhibice uvolňování faktoru nekrózy tumoru a (tumor neerosis factor a) (TNFa) z buněk zánětu. TNFa je důležitým prozánětlívým cytokinem, který ovlivňuje řadu biologických procesů. TNFa se uvolňuje například z aktivovaných makrofágů, aktivovaných T lymfocytů, mastocytů, basofilů, fibroblastů, endotheliálních buněk a astrocytů v mozku.
Sám má aktivační účinek na neutrofily, eosinofily, fibroblasty a endotheliální buňky, v důsledku čehož se uvolňují různé mediátory poškozující tkáně. V monocytech, • ·
• · « · · «· · · · · · makrofázích a T lymfocytech navozuje TNFa zvýšenou tvorbu dalších prozánětlivých cytokinů, jako jsou GM-CSF (granulocy-macrophage colony-stimulating factor) nebo interleukin-8. V důsledku svého zánět usnadňujícího a katabolického účinku hraje TNFa ústřední roli v četných chorobách, jako jsou záněty dýchacích cest, záněty kloubů, endotoxický šok, odmítnutí tkáně, AIDS a četné další imunologické choroby. Inhibitory fosfodiesterázy 4 jsou tudíž také vhodné k léčení takových chorob, které jsou spojeny s TNFa.
Chronické obstrukční plicní choroby (COPD) jsou v populaci rozšířené a také mají velkou ekonomickou důležitost. Například choroby COPD jsou odpovědny přibližně za 10 až 15 % nákladů všech chorob v rozvinutých zemích a okolo 25 % všech úmrtí v USA lze přisoudit této přičíně (Norman, P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect., 11(7), 431 až 437 (1998)); v době úmrtí je však většina pacientů starších 55 let (Nolte, D.: Chronic Bronchitis - a National Disease of Multifactorial Origin. Atemw.-Lungenkrkh., 20(5), 260 až 267 (1994)). Světová zdravotnická organizace (WHO) odhaduje, že během příštích 20 let bude COPD třetí nejčastější příčinou smrti.
Syndrom chronických, obstrukčních plicních chorob (COPD) spojuje různé syndromy chronických bronchítid se symptomy produktivního kašle a progresivního a ireverzibilního zhoršení plicních funkcí (obzvláště je postižena expirace). Průběh choroby je epizodický a je často komplikován bakteriálními infekcemi (Rennard, S.I.: COPD: OverView of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113(4), Suppl., 235S «· φ··· * · »· · · • · · · · ······ · · · φ φ φ · · · • · · φ · · · až 241S (1998)). V průběhu choroby se trvale snižují plicní funkce, plíce jsou stále více emfyzematické a dechová tíseň pacientů je zřetelná. Tato choroba jasně zhoršuje kvalitu života pacientů (krátkodechost, nízká tolerance ke cvičení) a významně zkracuje očekávanou délku života. Vedle faktorů životního prostředí jsou hlavními rizikovými faktory kouření (Kummer, F.: Asthma and COPD, Atemw.-Lungenkrkh., 20(5), 299 až 302 (1994); Rennard S.I.: COPD: OverView of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113(4) Suppl., 235S až 241S (1998)), přičemž muži jsou tudíž postiženi častěji než ženy. Tento obrázek se v budoucnosti změní v důsledku změny chování a zvýšenému počtu žen kuřaček.
Současná léčba se zaměřuje pouze na zmírňování symptomů bez zasahování do příčin progrese choroby. Používání délepůsobících agonistů beta2 receptorů (jako je salmeterol), v možné kombinaci s antagonisty muskarinových receptorů (jako je ipratropium) zlepšuje plicní funkce dilatací bronchů a používá se rutinně (Norman, P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect., 11 (7), 431 až 437 (1998)). Bakteriální infekce, které se musí léčit antibiotiky, hrají velkou roli v epizodách COPD (Wilson, R.: The role of infections in COPD, Chest, 113(4) Suppl., 242S až 248S (1998), Grossman, R.F.: The value of antibiotícs and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 249S až 255S (1998)). Léčení této choroby je stále neuspokojivé, obzvláště s ohledem na pokračující zhoršování plicních funkcí. Nové léčebné přístupy, které postihují mediátory zánětu, proteázy nebo adhezní molekuly, mohou být velmi slibné (Barnes, P.J.: Chronic »9 ···· • · 9 9 · <
• · 9 9 ·· · obstructive disease: new oppontunities for drug development, TiPS 10(19), 415 až 423 (1998)).
Nezávisle na bakteriálních infekcích, které chorobu komplikují, nachází se v bronších chronický zánět, kterému dominují neutrofilní granulocyty. Mezi jinými jsou mediátory a enzymy, uvolňované neutrofilními granulocyty, činěny odpovědnými za strukturální změny pozorované v dýchacím traktu (emfyzém). Inhibice aktivity neutrofilních granulocytů je tedy racionálním východiskem pro prevenci nebo zpomalení progrese COPD (zhoršení parametrů plicních funkcí). Důležitým stimulem pro aktivaci granulocytů je prozánětlivý cytokin TNFa (tumor necrosis factor). Je například známo, že TNFa stimuluje tvorbu volných kyslíkových radikálů v neutrofilních granulocytech (Jersmann, H.P.A., D.A. Rathjen a A. Ferrante: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNFa, Infection and Immunity, ý, 1744 až 1747 (1998)). Inhibitory PDE 4 mohou inhibovat velmi účinně uvolňování TNFa z četných buněk a tedy potlačovat aktivitu neutrofilních granulocytů. Nespecifický inhibitor PDE, pentoxifylin, je schopen inhibovat tvorbu kyslíkových radikálů stejně jako fagocytární schopnost neutrofilních granulocytů (Wenisch, C., K. Zedtwitz-Liebenstein, B. Parschalk a W. Graninger: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability, assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2), 99 až 104 (1997)).
Již je známo několik různých inhibitorů PDE 4. Převážně jsou jimi deriváty xanthinu, analoga rolipramu nebo deriváty nitrachazonu (přehled v Karlsson, J.-A. a D. Aldos, Fosfodiesterase 4 inhíbitors for the treatment of • · ·· ···· ·· ···· »·· ·> » · » · ··· · · · · · · ·····«» · · ·· · · • · ··· · · · · ·· · · · * * ·· ·· asthma, Exp. Opin. Ther. Patents, 7, 989 až 1003 (1997)).
Dosud nebylo možné přivést žádnou z těchto sloučenin do stadia klinického použiti. Bylo zaznamenáno, že známé inhibitory PDE 4 mají rovněž různé vedlejší účinky, jako jsou nauzea a zvracení; dosud nebylo možné je odpovídajícím způsobem potlačit. Z tohoto důvodu je nezbytné nalezení nových inhibitorů PDE4 s lepším terapeutickým rozpětím.
Použití 7-azaindolů k vývoji nových aktivních složek pro různé indikace bylo dosud popsáno pouze v relativně málo případech.
V japonském patentu JP 10120681 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) jsou nárokovány 5- a 7-azaindoly obecného vzorce
ve kterém
R1 může představovat atom vodíku nebo krátké alkylové skupiny,
R2 může představovat atom vodíku, halogenu, krátké alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny nebo alkanoylové skupiny,
R‘ představuje alkanoylové skupiny, chráněné skupiny • · ···· ····
• · · · ♦ · * · • · · · karboxylové kyseliny, kyanoskupinu nebo substituované karbamoylové skupiny,
L představuje krátký alkylenový můstek,
Q představuje substituované aromatické a heterocyklické skupiny a z
A1 a A2 jeden představuje atom dusíku a druhý skupinu CH.
Tyto sloučeniny se liší od sloučenin podle tohoto vynálezu obzvláště pokud jde o substituenty R2 a R3 a částečně pokud jde o substituenty R1 a A2. Popsané sloučeniny jsou nárokovány jako inhibitory fosfodiesterázy specifické pro cGMP (PDE 5). V přihlášce jsou uvedeny jako oblasti různé srdeční oběhové choroby, bronchitida, asthma, rhinitida, impotence, komplikace diabetů a glaukom.
Syntézu různých 3-aminoalkyl-4-azaindolů a 3-aminoalkyl-7-azaindolů popsali L.N. Yakhontov, S.S. Liberman,
D.M. Krasnokutskaya a kol., v Khim.-Farm. Zh., 8(11), 5 až 9 (1974). Pro 3-(2-aminoethyl)-7-azaindoly je popsán depresivní nebo antidepresivní účinek. Účinek snižující krevní tlak je zaznamenán pro 3-aminomethyl-7-azaindoly.
A.J. Verbiscar v J. Med. Chem., 15(2), 149 až 152 (1972) popisuje sloučeninu obecného vzorce
OH
Cl
Y// ♦ · · ·· ·
u které byl zjištěn antimalarický účinek.
V US patentu č. 650 223 (Sterling Drug lne.) je popsána syntéza různých 2-(imidazolin-2-yl)alkyl-7-azaindolů nebo 3-(imidazolin-2-yl)alkyl-7-azaindolů z odpovídajících 2- nebo 3-kyanalkyl-7-azaindolů, přičemž je nárokováno použití těchto sloučenin jako vazokonstriktorů.
7-Azaindoly nebyly dosud známy jako inhibitory
PDE 4 .
Podstata vynálezu
Tento vynález lů obecného vzorce 1 se týká substituovaných 7-azaindo-
n může být 1 nebo 2 a
R1 představuje
- lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou jednou nebo vícekrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až
9· ····
• ·»···* ·· · · · · · · ······ · · · · · · • · * · · · · · • ·· · ·· ·· atomy uhlíku) 2, -NH-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -N(arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku) 2, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku)(arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku), skupinou -N02, skupinou CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -SO3H, -S02alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S02arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, -0S02alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0S02arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -COOH,
-(CO)alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, s mono-, bi- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mononenasycenými nebo multinenasycenými karbocyklickými sloučeninami se 3 až 14 členy kruhu, s mono-, bi- nebo tricyklickými nasycenými nebo mononenasycenými nebo multinenasycenými heterocyklickými skupinami s 5 až 15 členy kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku a síry, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a karbocyklické a heterocyklické substituenty, mohou být naopak monosubstituovány nebo multisubstituovány substituentem R4,
- alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, mononenasycenou nebo multinenasycenou, lineární nebo rozvětvenou, případně monosubstituovanou or multisubstituovanou skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až
9 ·· · · ·· 9 9 99 • · 9 9 · · • · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99 99 atomy uhlíku)2, -NH-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -N(arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku)2/ skupinou -N(alkylová skupina s 1 až δ atomy uhlíku)(arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku), skupinou -NO2, skupinou CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -SO3H, -S02alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S02arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, -0S02alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0S02arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -COOH,
-(CO)alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, s mono-, bi- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mononenasycenými nebo multinenasycenými karbocyklickými sloučeninami se 3 až 14 členy kruhu, s mono-, bi- nebo tricyklickými nasycenými nebo mononenasycenými nebo multinenasycenými heterocyklickými skupinami s 5 až 15 členy kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku a síry, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a karbocyklické a heterocyklické substituenty, mohou být naopak monosubstituovány nebo multisubstituovány substituentem R4,
R2 a RJ mohou být shodné nebo rozdílné, pouze jedna z těchto dvou představuje atom vodíku a dále R2 a R3 mohou představovat
- alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
9 99 999· 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9· 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9 1 1 · · · · 9 9 9 9 9
999 9 999 99 99 případně monosubstituovanou nebo multisubstituovanou skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, NHalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkylovou skupinou s 1 až S atomy uhlíku)2, skupinou -N02, skupinou -CN,
-F, -Cl, -Br-, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S-alkylfenylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -pyridylovou skupinou,
- fenylovou skupinu, případně monosubstituovanou nebo multisubstiuovanou skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou —NH2, -Nalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -N(alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku)2, skupinou -N02, skupinou -CN, skupinou -COOH, -COOalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -F, -Cl, -Br-,
-O-alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku
- pyridylovou skupinu, případně monosubstituovanou nebo multisubstituovanou skupinou -N02, skupinou -CN, skupinou -COOH, -COOalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -Cl, -Br-, -O-alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, stejně jako skupinami ··*· •4 444«
Dohromady skupina -NR2R3 může představovat / \ •N O
VTO
/X -N SO,
ΓΛ
N N-CH \__7 kde R4 představuje atom vodíku, skupinu -OH, skupinu -SH, skupinu -NH2, -NHalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku)2, NHarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
N(arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku) 2,
-N(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku)(arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku), -NHCOalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu —N02, skupinu -CN, skupinu -COOH, -COOalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-(CO)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-(CS)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -S-arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, -SOalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -S02alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
9 9 9 9
9 9 9 9 ·
9999 99 99 I-? · · 9 9 9 •99 9 99 9
V 7-azaindolech podle tohoto vynálezu obecného vzorce 1 zbytek R1 je výhodně alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku. Takový zbytek může být lineární rozvětvený nebo cyklický, přičemž výhodné je lineární. Zvláště výhodné jsou alkylové zbytky, které mají 1 až 6 atomů uhlíku, ještě výhodnější jsou zbytky, které mají 1 až 4 atomy uhlíku. V dalším výhodném ztělesnění R1 je alkenylový zbytek se 2 až 10 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž nejvýhodnější je alkenylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku. Alkenylový zbytek může být mono- nebo multinenasycený, například dinenasycený nebo trojitě nenasycený. Alkenylový zbytek může být lineárním, rozvětveným nebo cyklickým uhlovodíkovým zbytkem. Zvláště výhodné jsou zbytky R1, kde alkylový nebo alkenylový zbytek je mono- nebo multi-substituován, například disubstituován, trisubstituován, tetrasubstituován nebo pentasubstituován. Ve zvláště výhodném ztělesnění zbytek R1 je substituovaným alkylovým zbytkem s 1 atomem uhlíku (tj. methylem). Mezi výše uvedenými substituenty alkylové nebo alkenylové skupiny zbytku R1 jsou obzvláště výhodné substituenty -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Dále jsou výhodné substituenty, kde případně přítomný alkylový zbytek má 1 až 4 atomy uhlíku a případně přítomný arylový zbytek má 6 až 10 atomů uhlíku. Mezi karbocykly je výhodný fenylový zbytek, zvláště substituovaný fenylový zbytek, který je výhodně substituován -F, -Cl, -Br, -I, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou. Mezi heterocykly jsou výhodné ty, které mají alespoň jeden heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku nebo síry. Obzvláště výhodnými mezi heterocykly jsou pyridylový zbytek stejně jako isoxazolový zbytek, zvláště 3,5-dimethylisooxazolový zbytek. Příkladem •9 9999
Φ
9999 φ* * ··♦·«· • Φ Φ » * φ Φ ·
999999 9 9 « · · · φ Φ Φ Φ »··♦ • Φ ΦΦ Φ ·*> »♦ kondenzovaného karboxylového substituentu je naftylový zbytek.
V obzvláště výhodném ztělesnění R1 je skupina zahrnující cyklický uhlovodíkový zbytek, jako je cykiopropylmethyl, lineární uhlovodík, jako je n-hexyl, lineární uhlovodík substituovaný alkoxy-zbytkem, jako je 2-methoxyethyl, rozvětvený uhlovodíkový zbytek, jako je isobutyl, nenasycený uhlovodíkový zbytek, jako je 2-methylpropen-3-yl nebo uhlovodíkový zbytek obsahující aromatickou skupinu, kterýžto zbytek případně může být substituovaný, jako je 4-fluorbenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorbenzyl, 4-methylbenzyl, 3-hydroxybenzyl nebo 4-hydroxybenzyl, skupina obsahující heteroaromatický uhlovodík, jako je 4-pyridylmethyl nebo 3,5-dimethylisoxaxol-4-methyl, nebo skupina obsahující kondenzovaný aromatický uhlovodík, jako je 1-naftylmethyl.
Ve výhodném ztělesnění substituenty na atomu dusíku, R2 a R3 mohou být případně substituovaným alkýlovým zbytkem s 1 až 5 atomy uhlíku, výhodné alkylovým zbytkem s 1 až 3 atomy uhlíku, a obzvláště výhodně alkylovým zbytkem s 1 atomem uhlíku (tj. methyl).
Jeden ze zbytků R2 nebo/a R3 výhodně představuje zbytek zahrnující heteroaromatický uhlovodík, jako je 4-pyridylmethyl, kde uvedený heteroaromatický uhlovodík může dále být substituován, výhodně atomem halogenu, jako je 3,5-dichlor-4-pyridyl. V dalším výhodném ztělesnění R2 nebo/a R3 je morfolinový zbytek. Dále výhodnými jsou zbytky R2 a R3 obsahující aromatický uhlovodík, který výhodně je substituován, obzvláště atomem halogenu nebo karboxyskupinou, jako je 2,6-dichlorfenyl, 4-karboxyfenyl, 4-ethoxy15 · 4 · 4444 44 4444
444 44 4 44 4
444 44 4 444
4444494 44 44 4 4
4 44« 4444
444 · 4» 4 44 44 karbonylfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl. V dalším výhodném ztělesnění oba R2 a R3 jsou methoxyethyl. V dalším výhodném ztělesnění R2 nebo R3 představuje zbytek
nebe skupina ~NR2R3 dohromady představuje
-/—\ ΛΛ ΛΛ ·—N O N ' S —N S02 —-N N—CH3 \_/ \_/ \_/
Dále se tento vynález týká fyziologicky snášených solí sloučenin obecného vzorce 1.
Fyziologicky snášené soli se získají obvyklým způsobem neutralizací bází anorganickými nebo organickými kyselinami nebo neutralizací kyselin anorganickými nebo organickými bázemi. Jako anorganické kyseliny přicházejí v úvahu chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina nebo bromovodíková kyselina, jako organické kyseliny například karboxylová, sulfo- nebo sulfonová kyselina, jako je octová kyselina, vinná kyselina, mléčná kyselina, propionová kyselina, glykolová kyselina, malonová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, tříslová kyselina, jantarová kyselina, alginová kyselina, benzoová kyselina, 2-fenoxybenzoová kyselina, 2-acetoxybenzoová kyselina, skořicová kyselina, mandlová kyselina, citrónová kyselina, jablečná kyselina, salicylová kyselina, 3-aminosalicylová kyselina, askorbová kyselina, embonová kyselina, nikotinová kyselina, isonikotinová kyselina, šťavelová kyselina, aminokyseliny, methansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, • · ······· 9 · 99 9 9
9 9 9 9 999·
9 99 9 99 99
2-hydroxyethansulfonová kyselina, ethan-1,2-disulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, 4-methylbenzensulfonová kyselina nebo naftalen-2-sulfonová kyselina. Jako anorganické báze přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, amoniak a, jako organické báze, aminy, výhodně terciární aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, pyridin, N,N-dimethylanilin, chinolin, isochinolin, a-pikolin, β-pikolin, γ-pikolin, chinaldin nebo pyrimidin.
Navíc fyziologicky snášené soli sloučenin obecného vzorce 1 lze získat konverzí derivátů, které obsahují terciární aminoskupiny, známým způsobem pomocí kvarternizačních činidel na odpovídající kvartetní amoniové soli. Jako kvarternizační činidla přicházejí v úvahu alkylhalogenidy, jako je například methyljodid, ethylbromid a n-propylchlorid, ale také aralkylhalogenidy, jako je benzylchlorid nebo 2-fenethylbromid.
Dále ze sloučenin obecného vzorce 1, které mají asymetrický atom uhlíku, se tento vynález týká D formy, L formy a D,L směsí a, v případě několika asymetrických atomů uhlíku, diastereoisomerních forem. Tyto sloučeniny obecného vzorce 1, které obsahují asymetrické atomy uhlíku a obvykle se získají jako racemáty, mohou být rozděleny na opticky aktivní isomery známým způsobem, například pomocí opticky aktivní kyseliny. Je však také možno použít opticky aktivní výchozí látku na samém počátku, poté se jako konečný produkt získá odpovídajícím způsobem opticky aktivní nebo diastereoisomerní sloučenina.
U sloučenin podle tohoto vynálezu byly nalezeny farmakologicky důležité vlastnosti, které mohou být využity terapeuticky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory uvolňování TNFa.
Tyto sloučeniny mohou tedy být použity k inhibici uvolňování TNFa.
Je tedy předmětem tohoto vynálezu, že sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli, stejně jako farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin nebo jejich solí, mohou být použity k léčení chorob, při kterých je užitečná inhibice TNFa.
Tyto choroby zahrnují například zánět kloubů, včetně artritidy a revmatoidní artritidy, stejně jako další artritická onemocnění, jako je revmatoidní spondylitida a osteoartritida. Dalšími možnostmi použití jsou léčení pacientů, kteří jsou stiženi osteoporózou, sepsí, septickým šokem, gramnegativní sepsí, syndromem toxického šoku, syndromem dechové tísně, astmatem nebo jinými chronickými plicními chorobami, chorobami resorpce kosti nebo reakcemi odmítnutí transplantátu nebo dalšími autoimunitními chorobami, jako je lupus erythematosus, roztroušená skleróza, glomerulonefritida a uveitida, insulin dependentní diabetes mellitus a chronická demyelinizace.
Navíc mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu použity k léčení infekcí, jako jsou virové infekce a parazitární infekce, například k léčení malárie, leishma• ·· ·· · · · · · · · · • »····· 1U · ···· · · · β » · · r • · · · · · · · · •·· · «· * ·· ·· niázy, infekcí indukovné horečky, infekcí indukované bolesti svalů, AIDS a kachexie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory fosfodiesterázy 4.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tedy být použity k inhibici fosfodiesterázy 4.
Je tudíž předmětem tohoto vynálezu, že sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli, stejně jako farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin nebo jejich solí, mohou být použity k léčení chorob, při kterých je užitečná inhibice fosfodiesterázy 4.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tudíž být použity jako bronchodilatátory a k profylaxi astmatu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou dále inhibitory akumulace eosinofilů stejně jako jejich aktivity.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tudíž také být použity v případě chorob, při kterých hrají roli eosinofily. Tyto choroby zahrnují například zánětlivé choroby dýchacích cest, jako je bronchiální astma, alergická rinitida, alergická konjunktivitida, atopická dermatitida, ekzém, alergická angiitida, záněty způsobené eosinofily, jako je eosinofilní fasciitida, eosinofilní pneumonie a syndrom PIE (pulmonal infiltration with eosinophilia), kopřivka, ulcerativní kolitida, Crohnova choroba a proliferativní kožní choroby, jako je psoriáza a keratóza.
Je předmětem tohoto vynálezu, že sloučeniny • · · · • · · · · · « · « ··· * ·· » *· «· obecného vzorce 1 a jejich soli mohou inhibovat uvolňování
TNFa in vitro stejně jako plicní neutrofilní infiltrace indukované LPS u krys in vivo. Celek těchto zjištěných farmakologicky důležitých vlastností potvrzuje, že tyto sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli, stejně jako farmaceutické prostředky, které tyto sloučeniny nebo jejich soli obsahují, mohou být použity terapeuticky k léčení chronických obstrukčních plicních chorob.
Dále sloučeniny podle tohoto vynálezu mají neuroprotektivní vlastnosti a mohou být použity k léčení chorob, při kterých je neuroprotekce užitečná. Takovými chorobami jsou například senilní demence (Alzheimerova choroba), ztráta paměti, Parkinsonova choroba, deprese, mrtvice a intermitentní klaudikace.
Dalšími možnými použitími sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou profylaxe a léčení chorob prostaty, jako je benigní hyperplázie prostaty, polakisurie, nokturie stejně jako léčení inkontinence, kolik navozených močovým kaménkem a mužských a ženských sexuálních dysfunkcí.
Nakonec sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být použity k inhibici vývoje závislosti na léčivech při opakovaném užívání analgetik, jako je morfin, stejně jako při snižování vývoje tolerance při opakovaném používání těchto analgetik.
K přípravě léčivých prostředků se použije účinná dávka sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich solí spolu s obvyklými pomocnými látkami, nosiči a přísadami.
• φ • · · · φφφ » « • ♦ φ · φ φ φ · φ · * φ φ · • φ · · · φφφ φ φ φ φ
Dávka aktivní složky se může lišit v závislosti na cestě podání, věku, hmotnosti pacienta, povaze a závažnosti léčených chorob a podobných faktorů.
Denní dávka může být podána v jediné dávce, která se vezme jednou, nebo se může rozdělit do dvou nebo více dávek za den, a obvykle je v množství až do 0,001 až 100 mg.
Orální, parenterální, intravenózní, transdermální, topické, inhalační a intranazální prostředky jsou výhodnými aplikačními formami.
Mohou být použity obvyklé farmaceutické formy prostředků, jako jsou tablety, potahované tablety, kapsle, dispersibilní prášky, granuláty, vodné roztoky, vodné nebo olejové suspenze, sirup, likvory nebo kapky.
Tuhé formy léčivých prostředků mohou obsahovat inertní složky a nosiče, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, fosforečnan sodný, laktóza, škrob, mannitol, algináty, želatiny, arabská guma, stearát hořečnatý nebo hlinitý, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní oxid křemičitý, silikonový olej, mastné kyseliny s vyšší molekulovou hmotností (jako je kyselina stearová), želatiny, agar agar, rostlinné nebo živočišné tuky a oleje a tuhé polymery s vysokou molekulovu hmotností (jako je polyethylenglykol); prostředky vhodné pro orální podání mohou případně obsahovat další příchutě a/nebo sladidla.
Kapalné formy léčivých prostředků mohou být sterilizovány a/nebo mohou případně obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervancia, stabilizátory, zvlhčovadla, L · 9 9 · <
• ·····» · • 9 9 · •99 « «4 penetranty, emulgátory, rozvolňovadla, solubilizátory, soli, cukry nebo cukerné alkoholy k řízení osmotického tlaku nebo k pufrovacím účelům a/nebo regulátory viskozity.
Takovými přísadami jsou například tartarátové a citrátové pufry, ethanol, komplexační činidla (jako je ethylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli).
K řízení viskozity přicházejí v úvahu polymery s vysokou molekulovou hmotností, jako je kapalný polyethylenoxid, mikrokrystalická celulóza, jako jsou karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidony, dextrany nebo želatiny. Tuhými nosičovými materiály jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní oxidy křemičité, mastné kyseliny s vyšší molekulovou hmtností (jako je kyselina stearová), želatiny, agar agar, fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, živočišné a rostlinné tuky a tuhé polymery s vyšší molekulovou hmotností, jako je polyethylenglykol.
Olejové suspenze pro parenterálbní nebo topickou aplikaci mohou obsahovat rostlinné, syntetické nebo polosyntetické oleje, jako jsou kapalné estery mastných kyselin s v každém případě 8 až 22 atomy uhlíku v řetězcích mastné kyseliny, jako je kyselina palmitová, laurová, tridecylová, margarová, stearová, arašídová, myristová, behenová, pentadecylová, linoleová, elaidová, brasidová, eruková nebo olejová, esterifikované alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku s 1 až 3 hydroxyskupinami v molekule, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol nebo jejich isomery, glykol nebo glycerol. Takovými estery mastných kyselin jsou například obvyklé komerční miglyoly, isopropyl-myristát, isopropyl-palmitát, isopropyl-stearát, • · · 4 · ·
PEG 6-kaprová kyselina, kaprylové/ka-prové estery nasycených alifatických alkoholů, polyoxy-ethylenglyceroltrioleát, ethyl-oleát, estery mastných vosků, jako je syntetický tuk z kachní ocasní žlázy, isopropylestery mastných kyselin kokosového oleje, oleyl-oleát, decyloleát, ethyl-laktát, dibutyl-ftalát, diisopropyl-adipát, estery mastných kyselin polyolů, atd. Stejně vhodnými jsou silikonové oleje různých viskozit nebo alifatické alkhoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodekanol, cetyl-stearylalkohol nebo oleylalkohol, mastné kyseliny, jako je kyselina olejová. Dále mohou být použity rostlinné oleje, jako je ricinový olej, mandlový olej, olivový olej, sezamový olej, bavlněný olej, arašídový olej nebo sójový olej .
Jako rozpouštědlo připadají v úvahu gelující činidla a solubilizátory, voda nebo rozpouštědla mísitelná s vodou. V úvahu přicházejí například alkoholy, jako je ethanol nebo isopropanol, benzylalkohol, 2-oktyldodekanol, polyethylenglykoly, ftaláty, adipáty, propylenglykol, glycerin, dipropylenglykol, tripropylenglykol, vosky, methylcelosolv, celosolv, estery, morfolíny, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tetrahydrofuran, cyklohexanon, atd.
Jako činidla vytvářející film mohou být použity, ethery celulózy, které se mohou rozpustit nebo botnat ve vodě stejně jako v organických rozpouštědlech, jako je hydroxypropyl-methylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza nebo rozpustné škroby.
Smíšené formy mezi gel vytvářejícími a film
vytvářejícmi činidly jsou také možné. Především se zde používají iontové makromolekuly, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, kyselina polyakrylová, kyselina polymethakrylová a jejich soli, natriumamylopektinsemiglykolát, kyselina alginová nebo propylenglykolalginát jako sodná sůl, arabsá guma, xanthanová guma, guma guar guar nebo karagénová guma.
Jako další pomocné formulační látky se mohou použít následující: glycerin, parafín různých viskozit, triethanolamin, kolagen, alantoin, kyselina novantisolová. Použití surfaktantů, emulgátorů nebo zvlhčovadel, jako jsou laurylsíran sodný, sulfáty etherů alifatických alkoholů, dinatrium-N-lauryl-p-imino-dipropionát, polyethoxylovaný ricinový olej nebo sorbitan-monooleát, sorbitan-monostearát, polysorbáty (jako je Tween), cetylalkohol, lecitin, glycerin-monostearát, polyoxyethylen-stearát, alkylfenolpolyglykolether, cetyltrimethylamoniumchlorid nebo monoalkyl- nebo dialkylpolyglykoletherové orthofosforečné monoethanolaminové soli. Stabilizátory, jako je montmorillonit nebo koloidní oxid křemičitý ke stabilizaci emulzí nebo k prevenci rozkladu aktivních látek, jako jsou antioxidanty, například tokoferoly nebo butylhydroxyanizol, nebo konzervancia, jako jsou estery kyseliny p-hydroxybenzoové, mohou být také potřebné pro přípravu požadovaných prostředků.
Prostředky pro parenterální podání mohou také existovat ve formách oddělených dávkových jednotek, jako jsou ampule nebo skleničky. Výhodně se použijí roztoky aktivní složky, zvláště vodné roztoky a především izotonické roztoky, avšak mohou také být použity suspenze. Injekční formy se mohou připravit jako hotové prostředky ····♦· · · · · « * • · · 9 9999 * ♦· · 99 99 nebo se mohou připravit přímo před použitím smísením aktivní sloučeniny, jako je lyofylizát, případně s dalšími nosičovými látkami, s požadovaným rozpouštědlem nebo suspendačním činidlem.
Intranazální prostředky mohou existovat ve vodných nebo olejových roztocích nebo vodných nebo olejových suspenzích. Mohou také existovat jako lyofylizáty, které se připraví s vhodnými rozpouštědly nebo suspendačními činidly před použitím.
Výroba, plnění do nádob a uzavírání prostředků probíhá za obvyklých antimikrobiálních a aseptických podmínek.
Tento vynález se dále týká způsobu přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce 1,
ve kterém
R1, R2 a R3 n = 1, se synteti (1) mají významy uvedené výše a zují tak, že 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 2 ·· · ·
ve kterém
R1 má shodný význam, převedou známým způsobem pomocí chloridů kyseliny, výhodně pomocí thionylchloridu nebo oxalylchloridu, zpočátku na analogické chloridy 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 3
Následně se izolované chloridy 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 3 převedou reakcí s primárním nebo sekundárním aminem na sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce 1, ve kterém R1, R2 a R3 mají významy uvedené výše a n = 1. Reakce probíhá výhodně za přítomnosti pomocné báze. Jako pomocné báze se dá použít přebytku aminu použitého jako reagens, terciárního aminu, výhodně pyridinu nebo triethylaminu, stejně jako anorganických bází, výhodně hydroxidů alkalických kovů nebo hydridu alkalických kovů.
Podle tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce
1, • 4 4 4
4444 4 4 ve kterém
R1, R2 a R2
'D n = 1, se syntetizují tak, že 7-azaindoly obecného vzorce 4,
(4) ve kterém má shodný význam, se převedou známým způsobem acylací pomocí oxalylchloridu, zpočátku na analogické chloridy 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny obecného vzorce 5
(5)
Následně se z chloridů 7-azaindol-3-ylglyoxylové kyseliny obecného vzorce 5 vytvoří sloučeniny podle tohoto vynálezu obecného vzorce 1, ve kterém R1, R2 a R3 mají významy uvedené výše a η - 1, reakcí s primárním nebo sekundárním aminem. Reakce probíhá výhodně za přítomnosti ·· *··· • · · pomocné báze. Jako pomocné báze se dá použít přebytku aminu použitého jako reagens, terciárního aminu, výhodně pyridinu nebo triethylaminu, stejně jako anorganických bází, výhodně hydroxidů alkalických kovů nebo hydridů alkalických kovů.
Příklady provedení vynálezu
Příklady způsobů syntézy sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce 1, kde η = 1
Příklad 1
Amid kyseliny N-(4-pyridylmethyl)-l-cyklopropylmethyl-7-azaindol-3-karboxylové l-Cyklopropylmethyl-7-azaindol-3-karboxylová kyselina (1,87 g, 8,6 mmol) se suspenduje v 15 ml dichlormethanu. Za chlazení vodou se přidá 1,8 ml oxalylchloridu (17,4 mmol). Reakční směs se 8 hodin míchá, během kteréžto doby vykrystaluje chlorid l-cyklopropylmethyl-7-azaindol-3-karboxylové kyseliny. Ten se izoluje a rozpustí se v 18 ml tetrahydrofuranu (THF).
Hydrid sodný (60%, 1,14 g) se suspenduje ve 21 ml THF. Za míchání při teplotě okolo 10 °C se po kapkách přidá roztok 4-aminomethylpyridinu (0,93 g, 8,6 mmol) ve 21 ml THF. Asi po 15 minutách se předtím připravený roztok chloridu l-cyklopropylmethyl-7-azaindol-3-karboxylové kyseliny po kapkách přidá do reakční směsi. Následně se celá směs zahřívá na teplotu zpětného toku 3 hodiny. Po ochlazení se reakční směs smíchá se 36 ml ethyl-acetátu a 36 ml vody. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje • · · · * • · · · · · φ vodou. Rozpouštědlo se oddestiluje a odparek se rekrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 1,3 g (50 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 187 až 189 °C.
S využitím uvedeného způsobu syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce 1, kde n = 1, z nichž jsou následující uvedeny jako příklad.
Příklad R1 -NR2Rj n Teplota tání (°C)
1 cyklopropylmethyl- 4-pyridylmethylamino- 1 187 až 189 ethanol
2 isobutyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 1 168 až 170 ethanol
3 n-hexyl- 3,5 -dichlor-4-pyri- dylamino- 1 136 až 137 methanol
4 cyklopropylmethyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 1 186 až 187 ethanol
5 4-fluorbenzyl- 4-pyridylmethylamino- 1 189 až 191 ethanol
6 4-fluorbenzyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamřno- 1 232 až 233 ethanol
4 4
4 4 4
4444 44 4
4 4
4 4 4
4« «4*4
4444
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4
44 44
7 4-methoxybenzyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 1 193 až 195 ethanol
8 4-chlorbenzyl- 4-pyridylamino- 1 192 až 194 ethanol
9 4-fluorbenzyl- morfolino- 1 182 až 184 ethanol
10 2 -methylpropen-3 -yl- 2,6-dichlorfenylamino- 1 171 až 174 ethanol
11 4-pyridylmethyl 3,5 -dichlor-4-pyri- dylamino- 1 190 až 192 ethanol
Příklady způsobů syntézy sloučenin podle tohoto vynálezu obecného vzorce 1, kde n = 2
Příklad 12
Amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(3-methoxybenzyl) -7-azaindol-3-yl]glyoxylové
1-(3-Methoxybenzyl)-7-azaindol (3,57 g, 15 mmol) se rozpustí v 50 ml terc-butylmethyletheru. Po kapkách se za míchání při teplotě 0 °C přidává roztok oxalylchloridu (1,54 ml, 18 mmol) v 10 ml terc-butylmethyletheru. Následné se tato směs 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, načež se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Výsledný chlorid 1-(3-methoxybenzyl)-7-azaindol-3-ylglyoxylové kyseliny se získá jako tuhý odparek, který se suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu (THF).
K suspenzi 2 g hydridu sodného ve 20 ml tetrahydrofuranu, se po kapkách při teplotě -5 °C přidá « ·» 9 »» 9
9 9 9 «99 ·
-5Λ *·*»·«·«·
9999 9 » 9 9 999 · « 9 · 9 9 9999 • 99 > «9 9 9« 9«
4-amino-3,5-dichlorpyridin (2,4 g, 15 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu. Směs se poté 1 hodinu uchovává při teplotě 20 °C za míchání. Následně se po kapkách přidá předtím připravená suspenze chloridu kyseiny l-(3-methoxybenzyl)-7-azaindol-3-ylglyoxylové při teplotě asi 0 °C.
Nakonec se reakční směs 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
Odparek se míchá s 50 ml ethyl-acetátu a 50 ml vody. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se rekrystaluje z izopropanolu.
Výtěžek: 3,5 g (51,5 % teoretického výtěžku).
Teplota tání: 165 až 167 °C.
S využitím uvedeného způsobu syntézy lze syntetizovat četné další sloučeniny obecného vzorce 1, kde n = 2, z nichž jsou následující uvedeny jako příklad.
Příklad R1 -NR2R3 n Teplota tání (°C)
12 3 -methoxybenzyl - 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 165 až 167 isopropanol
13 4-fluorbenzyl- 4-pyridylamino- x HC1 2 275 až 278 dimethylform- amid
• 4
4 4 » »
9 9 4 4 ♦ 444* 4 4 4
4 4 4
444 i 44
4» 4 »44 *
• 4 4444
9 ·
4 4
4 4 · 4 4 • 9 44
Příklad R1 -nr2r3 n Teplota tání (°C)
14 4-fluorbenzyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 201 až 202 ethanol
15 4-chlorbenzyl- 4-pyridylamino- x HC1 2 280 až 283 (rozklad) dimethylform- amid
16 4-chlorbenzyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 205 až 207 ethanol
17 4-methoxybenzyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 165 až 167 ethanol
18 4-chlorbenzyl- 2,6-dichlorfenylamino- 2 166 až 168 ethanol
19 4-fluorbenzyl- 4-karboxyfenylamino- 2 279 až 282 isopropanol
20 4-fluorbenzyl- 4-ethoxykarbonylfenyl- amino- 2 209 až 211 ethanol
21 4-fluorbenzyl- 3,4-dimethoxy fenyl- amino- 2 173 až 176 ethanol
22 4-methylbenzyl- 3,5 -dichlor-4-pyri- dylamino- 2 176 až 178 ethanol .
23 4-hydroxybenzyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 140 až 142 ethanol
24 3-hydroxybenzyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 241 až 244 ethanol
25 cyklopropylmethyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 215 až 218 ethanol
26 n-hexyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 165 až 167 ethanol
27 isobutyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 152 až 154 methanol
99 9 • · 999999 9 9 • •9 99 999 9
999 999 999
9999999 99 99 9 9
9 999 9999
999 9 «9 9 9 9 ·4
Příklad R1 -nr2r3 n Teplota tání (°C)
28 2-methylpropen-3-yl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 114až 116 methanol
29 2-methoxyethyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 166 až 168 methanol
30 1 -naftylmethyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 181 až 183 ethanol
31 4-pyridylmethyl- 3,5-dichlor-4-pyri- dylamino- 2 199 až 201 ethanol
32 Y>CH3 H3C—X 7 V Π 3,5 -dichlor-4-pyri- dylamino- 2 196 až 198 ethanol
33 4-fluorbenzyl- -N(C2H4-OCH3)2 2 63 až 66 methanol
34 4-fluorbenzyl- —N 0 ' . W 2 184 až 185 ethanol
35 4-fluorbenzyl- A“V/° —N 3, V/% 2 188 až 191 ethanol
36 4-fluorbenzyl- r~\ —N N-CH, V7 2 179 až 181 methanol
37 4-fluorbenzyl- O χΗ Η X—N · Kx 2 297 až 300 (rozklad) dimethylform- amid
• · ·· ···· ·· ···· • · · · · φφφ · φφφφφφφ · · · · · φ • · φ · · · · · · φ·φ · ·· * φ < «φ
Příklad R1 -NR2R3 n Teplota tání (°C)
38 4-fluorbenzyl- . 0 CH, W t 3 H y—N Xv*5!' / Y—N i h3c h 2 310až313 dimethylform- amid
39 4-fluorbenzyl- h h3c ch3 2~ 160 až 162 aceton
40 4-fluorbenzyl- H / rT 4— 2 312 až 315 (rozklad) dimethylform- amid
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou silnými inhibitory fosfodiesterázy 4 a uvolňování TNFa. Terapeutický potenciál je potvrzen in vivo například inhibici astamtické reakce pozdní fáze (eosinofilie), stejně jako účinkem na alergenem indukovanou vaskulární permeabilitu aktivně senzitizovaných krys kmene Brown Norway.
Inhibice fosfodiesterázy
Aktivita fosfodiesterázy 4 se určí v enzymových prostředcích z polymorfonukleárních lymfocytů (PMNL), přičemž aktivita PDE 2, 3 a 5 se stanoví pomocí PDE z lidských trombocytů. Lidská krev se anti-koaguluje za použití citrátu. Odstřeďováním při 700 x g po dobu 20 minut při teplotě místnosti se plasma bohatá na trombocyty
• · • · « • • « · · · · • · • · • • • · · · •
• « · · · • · • · • · • •
• · • • · • • • ·
• · · « • • « • · • ·
v supernatantu oddělí od erytrocytů a leukocytů. Trombocyty se lýzují ultrazvukem a využijí se ve stanovení PDE 3 a PDE 5. Pro stanovení aktivity PDE 2 se cytosolová trombocytová frakce vyčistí na sloupci aniontoměniče pomocí gradientů chloridu sodného a získá se pík PDE 2 pro stanovení. PMNL pro stanovení PDE 4 se izolují následnou dextranovou sedimentací následovanou gradientovým odstřeďováním pomocí Ficoll-Paque. Po dvojím promytí buněk se stále obsažené erytrocyty lýzují během 6 minut při teplotě 4 °C přidáním 10 ml hypotonického pufru (155 mM chloridu amonného, 10 mM hydrogenuhličitanu sodného, 0,1 mM EDTA, pH = 7,4). PNML, které jsou stále intaktní, se dvakrát promyjí PBS a lýzují se ultrazvukem. Supernatant z jednohodinového odstřeďování při teplotě 4 °C při 48 000 x g obsahuje cytosolovou frakci PDE 4 a použije se pro měření PDE 4.
Aktivita fosfodiesterázy se stanoví podle metody, kterou popsal Thompson a kol., (Thompson, W. J.; Appleman, Μ. M.; Assay of cyklic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molcular forms of the enzyme., Adv. Cykl. Nucl. Res., 10, 69 až 92 (1979)) s jistými modifikacemi.
Reakční směsi obsahují 50 mM tris HC1 (pH 7,4), 5 mM chloridu hořečnatého, inhibitory v různých koncentracích, odpovídající enzymový přípravek a další složky nezbytné pro stanovení individuálních isoenzymů (viz dále). Reakce se započne přidáním substrátu 0,5 μΜ [3H]— cAMP nebo [3H]-cGMP (okolo 6000 CPM na test). Konečný objem je 100 ml. Testované látky se smíchají jako matečné roztoky v DMSO. Koncentrace DMSO v reakční směsi je 1 % objemově. Při této koncentraci DMSO, není aktivita PDE • · ·· ···· ·· ···· • · 9 ·· ··· · ······ · · · · 9 · • ♦ · · · · «· · • · · · ·· * · > · · ovlivněna. Po započetí reakce přidáním substrátu se vzorky inkubují při teplotě 37 °C 30 minut. Reakce se zastaví zahříváním zkumavek na teplotu 110 °C po dobu 2 minut.
Vzorky zůstávají na ledu dalších 10 minut. Po přidání 30 μΐ 5'-nukleotídázy (1 mg/ml ze suspenze hadího jedu z Crotalus adamanteus) se provádí inkubace při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Reakce ve vzorcích se zastaví na ledu, přidá se v každém případě 400 μΐ směsi Dowex, voda, ethanol (1+1+1) a vzorky se dobře promíchají a inkubují se znovu na ledu po dobu 15 minut. Reakční nádoby se 20 minut odstřeďují při 3000 x g. Alíkvoty supernatantu (200 μΐ) se přenesou přímo do scintilačních nádob. Po přidání 3 ml scintilátoru se vzorky měří v beta čítači.
Ke stanovení aktivity PDE 4, 3 a 2 se jako substrát použije [3H]-cAMP a [3H]-cGMP se použije jako substrát pro stanovení aktivity PDE 5. Enzymatické aktivity, které jsou v každém případě nespecifické, se stanoví v přítomnosti 100 μΜ rolipramu k určení PDE 4 a v přítomnosti 100 μΜ IBMX ke stanovení PDE 3 a 5 a odečtou se od testovaných hodnot. Inkubační formulace stanovení PDE 3 obsahují 10 μΜ rolipramu k inhibici možných kontaminací PDE 4. PDE 2 se testuje pomocí stanovení SPA firmy Amersham Company. Stanovení se provádí za přítomnosti aktivátoru PDE 2 (5 μΜ cGMP).
Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se stanoví hodnoty IC50 v rozmezí od 10-9 do 10-5 M pokud jde o inhibici fosfodiesterázy 4. Selektivita vůči PDE typů 2, 3 a 5 dosahuje faktoru 100 až 10 000.
Příkladmo jsou výsledky inhibice PDE 4 pro zvolené příklady shrnuty v následující tabulce.
Příklad Inhibice PDE 4 IC50 [gmol/litr]
1 0,710
2 1,400
12 0,005
13 0, 058
14 0, 004
15 0, 031
16 0, 002
17 0,008
18 0,031
22 0,002
23 0,001
24 0,003
25 0,004
26 0,021
27 0,002
28 0,003
32 0,113
37 0, 987
Inhibice uvolňování TNFa z buněk nosních polypů
Uspořádání experimentu odpovídá způsobu, který popsali Campbell, A. M. a Bousquet, J. (Anti-allergic activity of Hi-blockers, Int. Arch. Allergy Immunol., 101, 308 až 310 (1993)). Nosní polypy představují výchozí materiál (materiál od pacientů, kteří podstoupili chirurgický zákrok).
• · · 9 9 · 9 · 9 9 9 · 9 • * · 9 9 9 ·
99999·· 99 9 9 9 9
9 999 9999 •99 9 99 9 99 99
Tkáň se promyje RPMI 1640 a následně se tráví proteázou (2,0 mg/ml), kolagenázou (1,5 mg/ml), hyaluronidázou (0,75 mg/ml) a DNAázou (0,05 mg/ml) po dobu dvou hodin při teplotě 37 °C (1 g tkáně a 4 ml RPMI 1640 s enzymy). Získané buňky, což je směs epiteliálních buněk, monocytů, makrofágů, lymfocytů, fibroblastů a granulocytů, se zfiltrují a promyji opakovaným odstřeďováním v kultivačním- roztoku a pasivně se senzitizují přidáním lidského IgE a buněčná suspenze se upraví na koncentraci 2 miliony buněk/ml v RPMI 1640 (doplněném o antibiotika, 10% fetální telecí sérum, 2 nM glutaminu a 25 mM Hepes). Tato suspenze se rozprostře na šestijamkové kultivační desky (1 ml/jamka). Buňky se preinkubují 30 minut s testovanými látkami v různých konečných koncentracích a následně se stimulují k uvolnění TNFa přidáním protilátky proti IgE (7,2 pg/ml).Maximální uvolnění do kultivačního média proběhne asi po 18 hodinách. Během této doby se buňky inkubují při teplotě 37 °C a při 5% obsahu oxidu uhličitého. Kultivační médium (supernatant) se obnoví odstředěním (5 minut při frekvenci otáčení 4000 za minutu) a uchovává se při teplotě -70 °C do stanovení cytokinu.
TNFa v supernatantu se stanoví pomocí tzv. sandwichových metod ELISA (základní materiál od firmy Pharmingen), s jejichž pomocí se dají stanovit koncentrace cytokinu v rozmezí od 30 do 1000 pg/ml.
Buňky, které nebyly stimulovny pomocí protilátky proti IgE vytvářejí jen velmi málo TNFa, na druhou stranu stimulované buňky secernují velká množství TNFa, která se mohou snížit například inhibitory PDE 4 jako funkce dávky.
Z procenta inhibice (uvolňování TNFa buňkami stimulovanými pomocí protilátky proti IgE = 100 %) testovanými látkami • · · · · · • 44 44 4 ······ 4 4
4 4 4 4
444 4 44 4 při různých koncentracích se vypočítá hodnota IC50 (koncentrace, při které je inhibice 50%).
Pro sloučeniny podle tohoto vynálezu se stanoví hodnoty IC50 v rozmezí od 107 do 10“5 M.
Příkladmo jsou výsledky inhibice uvolňování TNFoc pro zvolené příklady shrnuty v následující tabulce.
Příklad Inhibice uvolňování TNFa
Koncentrace Inhibice (%)
14 0,3 gmol/litr 92
16 1,0 gmol/litr 90
17 1,0 gmol/litr 91
27 1,0 gmol/litr 91
Inhibice eosinofilie pozdní fáze 48 hodin po inhalačním ovalbuminovém podnětu za použití aktivně senzitizovaných krys kmene Norway Brown
Inhibice eosinofilní infiltrace plic látkami podle tohoto vynálezu se testuje na samcích krys kmene Norway Brown (200 až 250 g), kteří byli aktivně senzitizování proti ovlabuminu (OVA). Krysy se senzitizují subkutánními injekcemi suspenze 10 gg OVA spolu s 20 mg hydroxidu hlinitého jeko pomocné látky v 0,5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného na zvíře v dnech 1, 14 a 21. Dále zvířata ve stejný čas dostanou očkovací ředění Bordetella pertussis injikované v dávce 0,25 ml i.p. na zvíře. Dvacátýosmý den experimentu se zvířata jednotlivě umístí do otevřených 1-litrových plexisklových • · ·· ···· ·· 9 9 9 9
9999999 99 99 9 9
9 999 9999
999 9 99 9 99 99 krabic, které jsou napojeny na hlavonosní expoziční zařízení. Zvířata se vystaví působení aerosolu 1,0% ovalbuminové suspenze (alergenní podnět). Ovalbuminový aerosol se vytváří nebulizérem (Bird Micronebulizer, Plam Springs, CA, USA), který je poháněn stlačeným vzduchem (0,2 MPa). Čas expozice je 1 hodina, normální kontroly jsou nebulizovány také po dobu jedné hodiny s aerosolem 0,9% roztoku chloridu sodného.
hodin po alergenním podnětu se pozoruje masivní migrace eosinofilních granulocytů do plic zvířat.
V tomto čase se zvířata anestetizují pomocí přebytku ethylurethanu (1,5 g/kg tělesné hmotnosti i.p.) a provede se bronchoalveolární laváž (BAL) pomocí 3 x 4 ml Hanksova vyváženého roztoku. Celkový počet buněk a počet eosinofilních granulocytů slité kapaliny BAL se následně stanoví pomocí automatického přístroje pro diferenciaci buněk (Bayer Diagnostics Technicon H1E). Pro každé zvíře se spočítají eosinofily (EOS) v BAL v milionech/zvíře:
EOS/μΙ x BAL výtěžek (mi) = EOS/zvíře.
Pro každý test se provedou 2 kontrolní skupiny (nebulizace fyziologického roztoku chloridu sodného a nebulizace roztoku OVA).
Procento inhibice eosinofilie experimentální skupiny ošetřené látkou se vypočítá podle následujícího vzorce:
[((OVAC - SC) biče (OVÁD - SC))/(OVAC - SC)] x 100% = % inhi40 (SC = vehikulem ošetřená kontrolní skupina stimulovaná 0,9% roztokem chloridu sodného, OVAC = vehikulem ošetřená kontrolní skupina stimulovaná 1% suspenzí ovalbuminu,
OVÁD = látkou ošetřená experimentální skupina stimulovaná 1% suspenzí ovalbuminu).
Testované látky se aplikují i.p. nebo orálně jako suspenze v 10% polyethylenglykolu 300 a 0,5% 5-hydroxyethylcelulóze 2 hodiny před alergenním podnětem. Kontrolní skupiny se ošetří vehikulem v souladu s aplikační formou testované látky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují eosinofilii pozdní fáze po i.p. aplikaci 10 mg/kg o 30 až 100 % a po orální aplikaci 30 mg/kg o 30 až 75 %.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou obzvláště vhodné pro výrobu léčiv k léčení chorob, které jsou spojeny s působením eosinofilů.
Příkladmo jsou výsledky inhibice eosinofilie pro zvolené příklady shrnuty v následující tabulce.
Příklad Inhibice eosinofilie
Dávka/podání Inhibice (%)
14 10 mg/kg i.p. 62
10 mg/kg p.o. 59
16 10 mg/kg i.p. 100
10 mg/kg p.o. 70
17 10 mg/kg i.p. 75
10 mg/kg p.o. 32
27 10 mg/kg i.p. 50
10 mg/kg p.o. 70
• 4 • · 4 44 4 4 4 · 4 • « 4 4 4 4 • 4 4 4
4 «
4 4444 4 4 4 4 4 4 • 4
4 · 4 4 · 4 4 4 •
• 44 · 4 4 • 4 4 • 4
Inhibice lipopolysacharidem (LPS) indukované pliční neutrofilie u krys kmene Lewis
Inhibice neutrofilní infiltrace plic látkami podle tohoto vynálezu se testuje na samcích krys kmene Lewis (250 až 300 g). V den experimentu se zvířata jednotlivě umístí do otevřených 1-litrových plexisklových krabic, které jsou napojeny na hlavonosní expoziční zařízení. Zvířata se vystaví působení aerosolu íipopolysacharidové suspenze (100 μς LPS/ml 0,1% roztoku hydroxylaminu) v PBS (podnět LPS). Aerosol LPS/hydroxylamin se nebulizuje nebulízérem (Bird Micronebulizer, Plam Springs, CA, USA), který je poháněn stlačeným vzduchem (0,2 MPa). Čas expozice je 40 minut, normální kontroly jsou nebulizovány také po dobu 40 minut s aerosolem 0,1% roztoku hydroxylaminu v PBS.
hodin po podnětu LPS se pozoruje maximální masivní migrace neutrofilních granulocytů do plic zvířat.
V tomto čase se zvířata anestetizují pomocí přebytku ethylurethanu (1,5 g/kg tělesné hmotnosti i.p.) a provede se bronchoalveolární laváž (BAL) pomocí 3 x 4 ml Hanksova vyváženého roztoku. Celkový počet buněk a počet neutrofilních granulocytů slité kapaliny BAL se následně stanoví pomocí automatického přístroje pro diferenciaci buněk (Bayer Diagnostics Technicon H1E). Pro každé zvíře se spočítají neutrofily (NEUTRO) v BAL v milionech/zvíře: EOS/μΙ x BAL výtěžek (ml) = NEUTRO/zvíře.
• · · · · · · · · · · · · 4 ····♦«
4 4 4 4 · 4 44 · 4 ·
4 4 · · ····
444 · 44 · ·· · ·
Pro každý test se provedou 2 kontrolní skupiny (nebulizace 0,1% roztoku hydroxylaminu v PBS a nebulizace 100 μς LPS/ml 0,1 % roztoku hydroxylaminu v PBS).
Procento inhibice neutrofilie experimentální skupiny ošetřené látkou se vypočítá podle následujícího vzorce:
[((LPSC - SC) - (LPSD - SC))/(LPSC - SC) ] x 100% = % inhibice
SC = vehikulem ošetřená kontrolní skupina stimulovaná 0,1% roztokem hydroxylaminu, LPSC = vehikulem ošetřená kontrolní skupina stimulovaná LPS (100 μς LPS/ml 0,1% roztoku hydroxylaminu), LPSD = látkou ošetřená experimentální skupina stimulovaná LPS (100 pg LPS/ml 0,1% roztoku hydroxylaminu).
Testované látky se aplikují orálně jako suspenze v 10% polyethylenglykolu 300 a 0,5% 5-hydroxyethylcelulóze 2 hodiny před podnětem LPS. Kontrolní skupiny se ošetří vehikulem v souladu s aplikační formou testované látky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují neutrofilii po orální aplikaci 1 mg/kg o 40 až 90 % a jsou tudíž obzvláště vhodné pro výrobu léčiv k léčení chorob, které jsou spojeny s působením neutrofilů.
Příkladmo jsou výsledky inhibice neutrofilie pro zvolené příklady shrnuty v následující tabulce.
• « • Μ» • · ···«♦· • · · · · · · · ·
9 9 9 9· 9 9 9
9999999 99 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9· 9 9
Příklad Inhibice eosinofilie
Dávka/podání Inhibice (%)
14 1 mg/kg p.o. 80
22 1 mg/kg p.o. 64
27 1 mg/kg p.o. 52
• « • · · • ·· «·«· • · ·· • ·· · •
• •
• · · · · · • • · • · • •
• · • • · • • • ·
11« · • » · • ♦ • ·
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (18)

1. 7-azaindoly obecného vzorce 1 ve kterém (1) může být 1 nebo 2 a
R1 představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, případně substituovanou jednou nebo vícekrát skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku)2, -NH-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -N(arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku)2, skupinou -N(alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) (arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku), skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl,
-Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -SO3H,- -S02alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S02arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, -0S02alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0S02arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -COOH, -(CO)alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, s mono-, bi- nebo
4 4 4 4 4 4 4 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 44 4 4 4 4 4 4 4 4
tricyklickými, nasycenými nebo mononenasycenými nebo multinenasycenými karbocyklickými sloučeninami se 3 až 14 členy kruhu, s mono-, binebo tricyklickými nasycenými nebo mononenasycenými nebo multinenasycenými heterocyklickými skupinami s 5 až 15 členy kruhu a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku a síry, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku a karbocyklické a heterocyklické substituenty, mohou být naopak nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo multisubstituovány substituentem R4, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, mononenasycenou nebo multinenasycenou, lineární nebo rozvětvenou, případně nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo multisubstituovanou skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, -NH-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku)2, -NH-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -N(arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku) 2, skupinou -N(alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku)(arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku), skupinou -NO2, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S-arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -SO3H, -S02alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S02arylovou skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, -0S02alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -0S02arylovou
444444 · · 4 4 · · • 4 4 4 · · ♦ · • 44 4 44 4 44 44 skupinou se 6 až 14 atomy uhlíku, skupinou -COOH,
-(CO)alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, s mono-, bi- nebo tricyklickými, nasycenými nebo mononenasycenými nebo multinenasycenými karbocyklickými sloučeninami se 3 až 14 členy kruhu, s mono-, bi- nebo tricyklickými nasycenými nebo mononenasycenými nebo multinenasycenými heterocyklickými skupinami s 5 až 15 členy kruhu a, a 1 až 6 heteroatomy, kterými jsou výhodně atom dusíku, kyslíku a síry, arylové skupiny se 6 až
4 14 atomy uhlíku a karbocyklické a heterocyklické substituenty, mohou být naopak nesubstituovány nebo monosubstituovány nebo multisubstituovány substituentem R4,
R2 a R3 mohou být shodné nebo rozdílné, pouze jedna z těchto dvou představuje atom vodíku a dále R2 a R3 mohou představovat
- alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo multisubstituovanou skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, NHalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku)2, skupinou -N02, skupinou -CN, -F, -Cl, -Br-, -I, -0alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, -S-alkylfenylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, -pyridylovou <«- skupinou,
- fenylovou skupinu, φφ φφφφ • φ φ φ φ · φ « φ φ φ φ φ φφφ φ φφ φ « » φ φφφ φ φ φ φ φ * φ φ φ φ φ nesubstituovanou nebo monosubstituovanou nebo multisubstiuovanou skupinou -OH, skupinou -SH, skupinou -NH2, -NHalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -N(alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku)z, skupinou -NO2, skupinou -CN, skupinou -COOH, -COOalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy a uhlíku, -F, -Cl, -Br-, -O-alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,
-pyridyl, nesubstituovaný nebo monosubstituovaný nebo multisubstituovaný skupinou -NO2, skupinou -CN, skupinou -COOH, -COOalkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -Cl, -Br-, -0-alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, stejně jako skupinami dále skupina -NR2R3 může představovat dohromady r~\ 'V/
-N
SCL
-N r~\
-CH, \___7
19 ···· • * « « · t • « ···»
99 9 9 a R4 představuje atom vodíku, skupinu -OH, skupinu -SH, skupinu -NH2, -NHalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -N(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) 2, NHarylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku,
N(arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku)2,
-N(alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku)(arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku), -NHCOalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -N02, skupinu -CN, skupinu -COOH, -COOalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-(CO)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-(CS)alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
-F, -Cl, -Br, -I, -O-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -O-arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -S-arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku, -SOalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -S02alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
2. Fyziologicky snášené soli sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde báze jsou neutralizovány anorganickými nebo organickými kyselinami nebo kyseliny jsou neutralizovány anorganickými nebo organickými bázemi nebo terciární aminy jsou kvarternizovány na kvartetní amoniové soli.
3. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároků 1 nebo 2, s asymetrickým atomem uhlíku v D formě, L formě nebo ve formě D,L směsí nebo, v případě několika asymetrických atomů uhlíku, diastereoisomerních forem.
99 99«·
9 · 9 • 9 9
9*
4. Sloučenina obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde n = 1, zvolená z následujících sloučenin:
amid kyseliny N-(4-pyridylmethyl)-1-cyklopropylmethyl-7-azaindol-3-karboxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-l-isobutyl-7-azaindol-3-karboxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-l-hexyl-7-azaindol-3-karboxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyrid.in-4-yl)-1-cyklopropylmethyl-7-azaindol-3-karboxylové, amid kyseliny N-(4-pyridylmethyl)-1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-karboxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-1-(4-fluorbenzyl )-7-azaindol-3-karboxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-7-azaindol-3-karboxylové, amid kyseliny N-(4-pyridylmethyl)-1-(4-chlorobenzyl)-7-azaindol-3-karboxylové, morfolid kyseliny 1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-karboxylové, amid kyseliny N-(2,6-dichlorfenyl)-1-(2-methylpropen-3-yl)-7-azaindol-3-karboxylové a amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-1-(4-pyridylmethyl)-7-azaindol-3~karboxylové.
5. Sloučenina obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde n = 2, zvolená z následujících sloučenin:
amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(3-methoxy• benzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, hydrochlorid amidu kyseliny N-(4-pyridyl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, hydrochlorid amidu kyseliny N-(4-pyridyl) - [1-(4-chlo.rbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-chlor*· benzyl) -7-azaindol-3-yl] glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-methoxybenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(2,β-dichlorfenyl)-[1-(4-chlorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(4-karboxyfenyl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(4-ethoxykarbonylfenyl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,4-dimethoxyfenyl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-methylbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-hydroxybenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(3-hydroxybenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-(1-cyklopropylmethyl-7-azaindol-3-yl)glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-(l-hexyl-7-azaindol-3-yl)glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-(l-isobutyl-7-azaindol-3-yl)glyoxylové,
N-(3, 5-dichlorpyridin-4-yl)-[(1-(2-methylpropen-3-yl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(2-methoxyethyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(1-naftylmethyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(4-pyridylmethyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-[1-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N,N-bis(2-methoxyethyl)-[1-(4-fluorbenzyl)7-azaindol-3-yl]glyoxylové, morfolid kyseliny [1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, (S,S-dioxothiomorfolid) kyseliny [1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové,
4-methylpiperazid kyseliny [1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(6-methyluracil-5-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(3,6-dimethyluracil-5-yl)-[1-(4-fluor« benzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové, amid kyseliny N-(1,3,6-trimethyluracil-5-yl)-[1-(4-fluorbenzyl) -7-azaindol-3-yl]glyoxylové a amid kyseliny N-(1,2,4-4H-triazol-3-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-7-azaindol-3-yl]glyoxylové.
6. Způsob syntézy sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde n = 1, vyznačuj ίο i se t i m, že 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny se převedou pomocí chloridů kyseliny na analogické chloridy 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny a následně, reakcí • ·· · ··· ·· ···· • *···♦♦ • · ··· ··· ···· ···· ««· 9 • · · · · ···· ··· · ·· 9 9 9 9 9 s primárními nebo sekundárními aminy, na sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém n = 1.
7. Syntéza sloučenin obecného vzorce 1 způsobem podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije thionylchlorid nebo oxalylchlorid jako chlorid kyseliny pro syntézu chloridů 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny.
8. Syntéza sloučenin obecného vzorce 1 způsobem podle nároků 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se chloridy 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny nechají reagovat s primárními nebo sekundárními aminy za přítomnosti pomocné báze, výhodně za přítomnosti přebytku aminu použitého jako reagens, terciárního aminu, jako je pyridin nebo triethylamin, stejně jako anorganických bází, výhodně hydroxidů alkalických kovů nebo hydridů alkalických kovů.
9. Způsob syntézy sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 a 5, kde n = 2, vyznačující se tím, že 7-azaíndoly se převedou pomocí chloridů kyseliny šťavelové na analogické chloridy 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny a následně na sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém n = 2, reakcí s primárními nebo sekundárními aminy.
10. Syntéza sloučenin obecného vzorce 1 způsobem podle nároku 9, vyznačující se tím, že se chloridy 7-azaindol-3-karboxylové kyseliny nechají reagovat s primárními nebo sekundárními aminy za přítomnosti pomocné báze, výhodné za přítomnosti přebytku aminu použitého jako reagens, terciárního aminu, jako je pyridin nebo triethylamin, stejně jako anorganických bází, výhodně hydroxidů alkalických kovů nebo hydridů alkalických kovů.
• * 4 · · · • · · · • · • ······ · · • · · 4 4 ♦*· * 44 4
11. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jako terapeuticky aktivních složek pro přípravu léčivých prostředků k léčení chorob, při kterých je inhibice TNFa terapeuticky užitečná.
12. Použiti sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jako terapeuticky aktivních složek pro přípravu léčivých prostředků k léčení chorob, při kterých je inhibice fosfodiesterázy 4 terapeuticky užitečná.
13. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jako terapeuticky aktivních složek pro přípravu léčivých prostředků k léčení chorob, které jsou spojeny s účinkem eosinofilů.
14. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jako terapeuticky aktivních složek pro přípravu léčivých prostředků k léčení chorob, které jsou spojeny s účinkem neutrofilů.
15. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 jako terapeuticky aktivních složek pro výrobu léčivých prostředků k léčení nebo/a prevenci chorob, při kterých je inhibice TNFa užitečná, zvláště zánětů kloubů, artritidy, revmatoidní artritidy, artritických onemocnění, revmatoidní spondylitidy, osteoartritidy, osteoporózy, sepse, septického šoku, gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, syndromu dechové tísně, astmatu, chronických plicních chorob, chorob resorpce kosti, reakce odmítnutí transplantátu, autoimunitní choroby, lupus erythematosus, roztroušené sklerózy, glomerulonefrítidy, uveitidy, inzulín dependentního diabetů mellitus, • 999*99 · * ♦ e • * 9 9 9 9 ··· · 99 · chronické demyelinizace, virových infekcí, parazitárních infekcí, malárie, leishmaniázy, infekcí indukované horečky, infekcí indukované bolesti svalů, AIDS, kachexie, chorob, které mohou být léčeny inhibicí fosfodiesterázy 4, astmatu, chorob, při kterých hrají roli eosinofily, bronchiálního astmatu, alergické rinitidy, alergické konjunktivitidy, atopické dermatitidy, ekzému, alergické angiitidy, zánětů způsobených eosinofily, eosinofilní fasciitidy, eosinofilní pneumonie, syndromu PIE, kopřivky, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, proliferativních kožních chorob, psoriázy, keratózy, chronických obstrukčních plicních chorob, chorob, které mohou být léčeny neuroprotekcí, senilní demence, Alzheimerovy choroby, ztráty paměti, Parkinsonovy choroby, deprese, mrtvice, intermitentní klaudikace, chorob prostaty, benigní hyperplázie prostaty, polakisurie, nokturie, inkontinence, kolik, kolik navozených močovým kaménkem, samčí nebo samičí sexuální dysfunkce, stejně jako bronchodilatátory, k inhibicí vývoje závislosti na léčivech, stejně jako při snižování vývoje tolerance.
16. Léčivé prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 spolu s obvyklými fyziologicky snášenými nosiči a/nebo ředidly nebo pomocnými látkami.
17. Způsob výroby léčivého prostředku podle nároku 16, kde vyznačující se tím, že jedna nebo více sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 se spolu s obvyklými fyziologicky snášenými nosiči a/nebo ředidly nebo jinými pomocnými látkami zpracuje do farmaceutických prostředků nebo/a převede se na terapeuticky použitelnou formu.
» · · · · · • ·
18. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 a/nebo farmaceutických prostředků podle nároků 16 nebo 17 samotných nebo ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s nosičovými materiály a/nebo ředidly nebo jinými pomocnými látkami.
CZ20031146A 2000-10-27 2001-10-25 Nové 7-azaindoly, jejich použití jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 4 a způsob jejich výroby CZ20031146A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10053275A DE10053275A1 (de) 2000-10-27 2000-10-27 Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US24434200P 2000-10-30 2000-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031146A3 true CZ20031146A3 (cs) 2003-10-15

Family

ID=26007507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031146A CZ20031146A3 (cs) 2000-10-27 2001-10-25 Nové 7-azaindoly, jejich použití jakožto inhibitorů fosfodiesterasy 4 a způsob jejich výroby

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7169787B2 (cs)
EP (1) EP1330455B1 (cs)
JP (1) JP4233322B2 (cs)
KR (2) KR100837099B1 (cs)
CN (1) CN1247576C (cs)
AR (1) AR034269A1 (cs)
AT (1) ATE301121T1 (cs)
AU (2) AU2175302A (cs)
BG (1) BG66169B1 (cs)
BR (1) BR0114903A (cs)
CA (1) CA2428468C (cs)
CZ (1) CZ20031146A3 (cs)
DE (1) DE50106993D1 (cs)
DK (1) DK1330455T3 (cs)
EE (1) EE05271B1 (cs)
ES (1) ES2246349T3 (cs)
HK (1) HK1053839A1 (cs)
HR (1) HRP20030427B1 (cs)
HU (1) HUP0303034A3 (cs)
IL (2) IL155386A0 (cs)
MX (1) MXPA03003624A (cs)
NO (1) NO324947B1 (cs)
NZ (1) NZ525369A (cs)
PL (1) PL213999B1 (cs)
PT (1) PT1330455E (cs)
SK (1) SK287774B6 (cs)
TW (1) TWI262920B (cs)
WO (1) WO2002034747A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
MXPA05004780A (es) * 2002-11-06 2005-10-05 Celgene Corp Metodos y composiciones que usan farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de canceres y otros padecimientos.
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
US20050054691A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
BRPI0414313A (pt) * 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
CA2583428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5682051B2 (ja) 2006-05-18 2015-03-11 ファーマサイクリックス，インク． 細胞内キナーゼ阻害剤
US20100056791A1 (en) * 2006-09-01 2010-03-04 Yasushi Kohno Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same
US8012992B2 (en) * 2008-06-30 2011-09-06 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
WO2010033981A2 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Isis Innovation Ltd. 5-azaindole bisphosphonates
JP2013503132A (ja) * 2009-08-26 2013-01-31 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング メチルピロロピリジンカルボキサミド
WO2012072727A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Biotie Therapies Gmbh Crystalline modification of n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-[1-(4 -fluorobenzyl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylic acid amide as inhibitor of pde4
WO2012080329A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Biotie Therapies Gmbh Formulations of n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-[1-(4-fluorobenzyl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylic acid amide
CN102584842A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 北京大学 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途
CN113679717A (zh) 2012-08-22 2021-11-23 康奈尔大学 用于抑制肌成束蛋白的方法
US9573946B2 (en) * 2014-02-20 2017-02-21 Novita Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting fascin
CN113164487A (zh) * 2018-10-12 2021-07-23 内布拉斯加大学董事委员会 磷酸二酯酶抑制剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
WO1991009598A1 (en) 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5811432A (en) * 1990-11-09 1998-09-22 Pfizer Inc Azaoxindole derivatives
JP3775684B2 (ja) 1992-07-28 2006-05-17 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 脂肪族−またはヘテロ原子−含有連結基によりアリールまたはヘテロアリールに連結されたフェニル含有化合物
HUT71553A (en) * 1992-08-06 1995-12-28 Warner Lambert Co 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
JP3119758B2 (ja) * 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
WO1995028926A1 (en) 1994-04-21 1995-11-02 Schering Aktiengesellschaft Pde iv inhibitors for treating multiple sclerosis
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9507297D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
JPH09169665A (ja) 1995-12-21 1997-06-30 Kenichi Miyamoto 骨粗鬆症治療剤
JP3601898B2 (ja) 1996-02-14 2004-12-15 俊隆 鍋島 薬物依存形成抑制剤
AUPO282996A0 (en) 1996-10-07 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU3868500A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone

Also Published As

Publication number Publication date
IL155386A0 (en) 2003-11-23
BR0114903A (pt) 2003-10-14
KR100880586B1 (ko) 2009-01-30
JP4233322B2 (ja) 2009-03-04
JP2004512337A (ja) 2004-04-22
NO20031722D0 (no) 2003-04-14
PL213999B1 (pl) 2013-06-28
EE200300166A (et) 2003-08-15
BG107725A (bg) 2004-08-31
SK5092003A3 (en) 2004-08-03
HRP20030427B1 (en) 2006-04-30
EE05271B1 (et) 2010-02-15
CN1247576C (zh) 2006-03-29
NO324947B1 (no) 2008-01-07
DK1330455T3 (da) 2005-12-05
CN1484644A (zh) 2004-03-24
HRP20030427A2 (en) 2003-08-31
US7683074B2 (en) 2010-03-23
IL155386A (en) 2008-06-05
NO20031722L (no) 2003-04-14
US20080207680A1 (en) 2008-08-28
AU2002221753B2 (en) 2006-12-14
PL362837A1 (en) 2004-11-02
KR20080016758A (ko) 2008-02-21
PT1330455E (pt) 2005-10-31
EP1330455B1 (de) 2005-08-03
HUP0303034A2 (hu) 2003-12-29
AR034269A1 (es) 2004-02-18
US7419987B2 (en) 2008-09-02
ES2246349T3 (es) 2006-02-16
WO2002034747A1 (de) 2002-05-02
HK1053839A1 (en) 2003-11-07
MXPA03003624A (es) 2004-12-02
HUP0303034A3 (en) 2012-12-28
EP1330455A1 (de) 2003-07-30
KR20030065499A (ko) 2003-08-06
AU2175302A (en) 2002-05-06
KR100837099B1 (ko) 2008-06-13
NZ525369A (en) 2004-09-24
TWI262920B (en) 2006-10-01
BG66169B1 (bg) 2011-10-31
SK287774B6 (sk) 2011-09-05
ATE301121T1 (de) 2005-08-15
US20060258700A1 (en) 2006-11-16
US20040106641A1 (en) 2004-06-03
CA2428468C (en) 2011-06-14
CA2428468A1 (en) 2002-05-02
US7169787B2 (en) 2007-01-30
DE50106993D1 (de) 2005-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7419987B2 (en) 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
US7166637B2 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
US6251923B1 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and process for their preparation
US7947705B2 (en) 7-azaindoles and the use thereof as therapeutic agents
US20060128758A1 (en) 4-,6- or 7-hydroxyindoles with N-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
US20060293362A1 (en) Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
US20040266760A1 (en) 5-hydroxyindoles with N-oxide groups and the use thereof as therapeutic agents
RU2268887C2 (ru) 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения