BG66169B1 - Нови 7 - азаиндоли, използването им като инхибитори на фосфодиестераза 4 и метод за получаването им - Google Patents

Нови 7 - азаиндоли, използването им като инхибитори на фосфодиестераза 4 и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG66169B1
BG66169B1 BG107725A BG10772503A BG66169B1 BG 66169 B1 BG66169 B1 BG 66169B1 BG 107725 A BG107725 A BG 107725A BG 10772503 A BG10772503 A BG 10772503A BG 66169 B1 BG66169 B1 BG 66169B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
azaindol
glyoxylamide
compounds
dichloropyridin
Prior art date
Application number
BG107725A
Other languages
English (en)
Other versions
BG107725A (bg
Inventor
Norbert Hofgen
Ute Egerland
Thomas Kronbach
Degenhard Marx
Stefan Szelenyi
Hildegard Kuss
Emmanuel Polymeropoulos
Original Assignee
Elbion Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10053275A external-priority patent/DE10053275A1/de
Application filed by Elbion Ag filed Critical Elbion Ag
Publication of BG107725A publication Critical patent/BG107725A/bg
Publication of BG66169B1 publication Critical patent/BG66169B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретението се отнася до нови 7-азаиндоли, до използването им като инхибитори на фосфодиестераза 4 и до метод за тяхното получаване.

Description

(54) НОВИ 7-АЗАИНДОЛИ, ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ФОСФОДИЕСТЕРАЗА 4 И МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови 7азаиндоли, използването им като инхибитори на фосфодиестераза 4 и до метод за получаването им. По-точно, изобретението се отнася до заместени 7-азаиндоли с обща формула 1,
Λ «з-N (С-О)п
до методи за получаването им, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, както и до фармацевтичното приложение на тези съединения - инхибитори на фосфодиестераза 4, като активни субстанции за лечение на заболявания, които могат да се повлияват от инхибиране на действието на фосфодиестераза 4 от съединенията на изобретението в имунокомпетентните клетки (напр. макрофаги и лимфоцити).
Предшестващо състояние на техниката
Активирането на рецепторите на клетъчните мембрани чрез медиатори води до активиране на системата „вторичен медиатор”. Аденилатциклазата синтезира от АМФ и ГМФ активните цикличен АМФ (цАМФ), респ. цикличен ГМФ (цГМФ). Това води, напр. до отпускане на клетките на гладката мускулатура, а във възпалените клетки, респ. до инхибиране на освобождаването или на синтеза на медиатори. Разграждането на,,вторичните медиатори” цАМФ и цГМФ се извършва чрез фосфодиестерази (ФДЕ). Досега са известни 11 семейства на ФДЕ (ФДЕ1-11), които се различават по специфичното отношение спрямо субстрата (цАМФ, цГМФ или и двата) и по зависимостта от други субстрати (напр. калмодулин). Тези изоензими изпълняват различни функции в тялото и се проявяват различно в отделните видове клетки (Beavo J. A., Conti М. and Heaslip R. J.: Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 5 1994, 46:399-405; Hall IP. Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. Clin. Pharmacol. 1993,35:1-7). Чрез инхибиране на различни ФДЕ-ни изоензимни типове се достига до натрупване на цАМФ, респ. на 10 цГМФ в клетките, което може да се използва в терапията (Torphy TJ, Livi GP, Cris-tensen SB. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6:203-214).
В клетките, които са от значение за алергични възпаления (лимфоцити, мастоцити, еозинофилни гранулоцити, макрофаги), преобладаващ е тип 4 ФДЕ-изоензим (Torphy Т. J. and Undem, В. J. Phosphodiesterase Inhibitors: new 20 opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991,46:512-523). Поради това инхибирането на ФДЕ 4 чрез подходящи инхибитори ще се разглежда като важно приложение в терапията на голям брой алергично предизвикани заболявания 25 (Schuldt Ch., Dent G., Rabe K., Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press, London 1996).
Едно важно свойство на инхибиторите на фосфодиестераза 4 е инхибиране отделянето на туморнекротизиращия фактор (ТНФ) от възпа30 лените клетки. ТНФ е важен провъзпалителен цитокин, който оказва влияние върху голям брой биологични процеси. ТНФ се отделя напр. от активирани макрофаги, активирани Т-лимфоцити, мастоцити, базофили, фибробласти, ендотелни 35 клетки и астроцити в мозъка. Той действа автоакгивиращо върху неутрофили, еозинофили, фибробласти и ендотелни клетки, чрез което се освобождават различни разрушаващи тъканите медиатори. В моноцитите, макрофагите и Т-лим40 фоцитите ТНФ предизвиква засилена продукция на други провъзпалителни цитокини, като GMCSF (гранулоцит-макрофагколония-стимулиращ фактор) или интерлевкин 8. Поради своето стимулиращо възпалението и катаболизма действие 45 ТНФ играе централна роля при множество заболявания, като възпаления на дихателните пътища, възпаления на ставите, ендотоксичен шок, реакция на отхвърляне на трансплантата, СПИН и много други имунологични заболявания. 50
66169 Bl
Инхибиторите на фосфодиестераза 4 са също така подходящи в терапията на заболявания свързани с ТНФ.
Хроничните обструктивни белодробни болести (ХОББ) са широко разпространени сред населението и имат голямо значение за икономиката. Например, ХОББ-заболяванията са причина за около 10-15% от всички разходи за лечение в развиващите се страни, а около 25% от всички смъртни случаи в САЩ се дължат на тази причина (Norman Р.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11(7), 431-437,1988). Всъщност; в момента на настъпване на смъртта повечето пациенти са над 55 години (Nolte D.: Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 260-267, 1994). Според преценката на СЗО (Световна здравна организация) в продължение на следващите 20 години ХОББ ще бъде на трето място като причина за смърт.
Картината на протичане на хроничните обструктивни белодробни болести (ХОББ) включва различни клинични картини на заболявания, напр. на хроничен бронхит със симптомите кашлица и експекторация, така и на напредващо и необратимо влошаване на функцията на белия дроб (особено засегнато е издишването). Протичането на болестта е на пристъпи и често се усложнява от бактериални инфекции (Rennard S. I.: COPD: Overview ofdefinitions, Epidemiology, and factors influencing ist development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1998). По време на протичане на болестта функцията на белите дробове непрекъснато отслабва, белите дробове стават все по-емфизематозни и затруднението при дишане на пациента напредва. Тази болест влошава значително качеството на живот на пациентите (повърхностно дишане, намалена способност за натоварване) и съкращава значително продължителността на живот. Основният рисков фактор, освен екологичните фактори е пушенето (Kummer F.: Asthma und COPD: Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299-302,1994; Rennard S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology and factors influencing ist development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S-241S, 1988), поради което мъжете са засегнати по-често от жените. Но, чрез промяната на начина на живот и нарастване на броя на пушачките, тази картина в бъдеще ще се промени.
Съвременната терапия е насочена само към облекчаване на симптомите, без да се намесва в причините за развитие на заболяването. Използването на дьлгодействащи бета-2-агонисти (напр. салметерол), евентуално в комбинация с мускаринергични антагонисти (напр. ипратропиум) подобрява белодробната функция чрез бронодилатация и се използва рутинно в терапията (Norman Р.: COPD: New developments and therapeutic opportunuties, Drug Mews Perspecr. 11(7), 431-437,1998). Голяма роля при пристъпите на ХОББ играят бактериалните инфекции, които трябва да се лекуват с антибиотици (Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4), Suppl. 242S-248S, 1998; Grossman R. F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbation of COPD. Chest, 113 (4), Suppl. 249S-255S, 1998). Терапията на тази болест досега все още е незадоволителна, особено по отношение на постоянното отслабване на функцията на белите дробове. Нови терапевтични средства, които ще атакуват медиаторите на възпалението, протеазите или адхезиращите молекули може би биха били успешни (Barnes Р. J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 (19), 415-423, 1998).
Независимо от бактериалните инфекции, които усложняват заболяването, в бронхите е налице хронично възпаление, което се доминира от неутрофилни гранулоцити. За наблюдаваните структурни изменения в дихателните пътища (емфизем), между другите причини се смятат и освобождаваните от неутрофилни гранулоцити медиатори и ензими. Инхибирането на активността на неутрофилните гранулоцити, в този случай е едно рационално решение, за да се попречи или забави развитието на ХОББ (влошаване на функционалните параметри на белите дробове). Важен стимул за активиране на гранулоцитите е провъзпалителния цитокин ТНФ (туморнекротизиращ фактор). Известно е, че ТНФ стимулира създаването на кислородни радикали от неутрофилните гранулоцити (Jersmann, Η. Р. A.; Ratjen, D. A. and Ferrante A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxigen radical production by TNFa, Infection and Immunity, 4, 1744-1747, 1998). Инхибиторите на ФДЕ 4 могат да инхибират много силно освобождаването на ТНФ от го
66169 Bl лям брой клетки, като по този начин потискат активността на неутрофилните гранулоцити. Неспецифичният ФДЕ-инхибитор пентоксифилин е в състояние да инхибира както образуването на кислородни радикали, така и фагоцитозната способност на неутрофилните гранулоцити (Wenisch, С.; Zedwitz-Liebenstein, К.; Parschalk, В. and Graninger W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2): 99-104, 1997).
Понастоящем са известни различни инхибитори на ФДЕ 4. Преди всичко става дума за ксантинови производни, ролипрамови аналози или производни на нитраквазона (преглед в: Karlsson J-A., Aldos D.: Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989-1003). Нито едно от тези съединения до момента не можа да намери клинично приложение. Трябваше да се установи, че познатите инхибитори на ФДЕ 4 проявяват различни странични действия, като гадене и повръщане, които до този момент не беше възможно да се отстранят в задоволителна степен. Ето защо е необходимо да се открият нови инхибитори на ФДЕ 4 с по-добри терапевтични свойства.
Използването на 7-азаиндоли при разработката на нови активни съставки за различни показания досега е описано в относително малко случаи.
В Японски патент JP 10120681 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd) са заявени 5- и 7-азаиндоли с обща формула:
в която Rj означава водород или нисши алкилови групи, 1^ означава водород, халоген, нисши алкилови групи, циклоалкилови групи, алкилкарбонилни групи или алканоилови групи, R, означава алканоилови групи, защитени групи на карбоксилни киселини, цианогрупи или заместени карбамоилови групи. L означава нисш алкиленов мост. Q означава заместени ароматни и хетероциклени съединения. За Aj и А2, единият означава N, а другият СН. Тези съединения се различават от съединенията на изобретението най-вече по отношение на заместителите R2 и R3, отчасти и по R] и А2. Описаните съединения са заявени като инхибитори на цГМФ-специфична фосфодиестераза (ФДЕ 5). Като области на приложение са назовани различни заболявания на сърдечносъдовата система, бронхит, астма, ринит, импотентност, усложнения от диабет и глаукома.
L. N. Yahontov, S. S. Liberman, D. Μ. Krasnokutskaya et al. описват в Khim-Farm. Zh. 8(11), 1974, 5-9 синтези на различни 3-аминоалкил-4-азаиндоли и З-аминоалкил-7азаиндоли. При 3-(2-аминоетил)-7-азаиндола е описано депресивно или антидепресивно действие. При З-аминометил-7-азаиндол е установено понижаващо кръвното налягане действие.
A. J. Verbiscar описва в J. Med. Chem. 15 (2), 1972, 149-52 съединението с формула:
при което е установено антималарийно действие.
В Патент на САЩ US 650223 (Sterling Drug Inc.) са описани синтези на различни 2-(имидазолин-2-ил)алкил-7-азаиндоли, респ. на 3-(имидазолин-2-ил)алкил-7-азаиндоли от съответните 2- или З-цианоалкил-7-индоли, като за тези съединения е заявено приложение като съдосвиващи средства.
Като инхибитори на ФДЕ 4, досега 7-азаиндолите са напълно непознати.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до заместени 7азаиндоли с обща формула 1:
66169 Bl
в която:
η = 1 или 2,
R] означава:
-С] 10-алкил, с неразклонена или разклонена верига, евентуално заместен с един или повече от следните заместители: -OH, -SH, -NH2, -NHC, 6-алкил, -N(Cj 6-алкил)2, -NHC6 14арил, -N(C6 14арил)2, -И(С16алкил)(С6 14арил), -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-C, 6-алкил,-0-C6 14-арил, -S-C] 6-алкил, -S-C6 14арил, -SO3H, -SO2Cj 6 алкил, -SO2C6 14арил, -OSO2C, 6алкил, -OSO2C6 14арил,-СООН,-(CO)C] 5алкил,с моно-, би- или трициклен наситен или еднократно или многократно ненаситени карбопръстени с 3...14 члена в пръстена, с моно-, би- или трициклени наситени или еднократно или многократно ненаситени хетеропръстенас 5... 15 члена в пръстена и 1...6 хетероатома, които, за предпочитане са N, 0 или S, при което С6 14ариловите групи и карбоциклените или хетероциклени заместители от своя страна, евентуално могат да бъдат заместени еднократно или многократно с R4,
-С2 )Оалкенил, еднократно или многократ но ненаситен, с неразклонена или разклонена верига, евентуално заместен с един или повече от заместителите: -OH, -SH, -NH2, -NHCj g-алкил, -N(C, 6алкил)2, -NHC6 14арил, -N(C6 )4 арил)2, -N(0, 6алкил)(С6 14арил), -N02, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C] 6-алкил, -0-C6 14-арил, -SC[ 6-алкил,-S-C6 14арил,-SO3H,-SO2C] 6 алкил, -SO2C6 14арил,-OSO2C] 6алкил,-OSO2C6 14арил, -СООН, -(CO)Cj 5алкил, c моно-, би- или трициклен наситен или еднократно или многократно ненаситени карбопръстени с 3...14 члена на пръстена, с моно-, би- или трициклени наситени или еднократно или многократно ненаситени хетеропръстена с 5... 15 елемента в пръстена и 1-6 хетероатома, които, са за предпочитане N, О или S, при което С6 14ариловите групи и карбоциклените или хетероциклени заместители от своя страна, евентуално могат да бъдат заместени еднократно или многократно с R4.
Rj и R, могат да бъдат еднакви или различни, при което само един от тях може да бъде водород. Освен това Rj и R3 могат да означават: -Cj 5-алкил, евентуално заместен с един или повече от следните заместители: -OH, -SH, -NH,, -NHCj 6-алкил, -N(Cj 6-алкил)2, -N02, -CN, -F, -Cl,-Br,-I,-O-Cj 6-алкил,-S-Cj б-алкил, -фенил, -пиридил, -фенил, евентуално заместен с един или повече от заместителите -OH, -SH, -NH2, -NHCj 3-алкил, -N(Cj 3-алкил)2, -N02, -CN, -СООН, -COOCj 3 алкил, -F, -Cl, -Br, -O-Cj 3 алкил, -S-Cj 3 алкил, пиридил, евентуално заместен с един или повече от заместителите -N02, -CN, -СООН, -COOCj Залкил, -Cl, -Br, -0-C, 3 алкил,-S-Cj алкил, както и
66169 Bl
Взета заедно, групата -NR2R3 може да означава:
R4 означава:
-Н, -OH, -SH, -NH2, -NHC, 6-алкил, 10 -N(C, 6-алкил)2, -NHC6 14арил, -N(C6 14арил)2, -N(Cj 6алкил)(С6 14арил),-NHCOCj 6алкил,-ЬЮ2, -CN, -СООН, -СООС] 6алкил, -(CO)Cj 6алкил, -(CS)C1 6 алкил, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cj 6алкил, -О-С6 |4арил, -S-C1 6алкил, -S-C6 14арил, 1$ -SOC] 6алкил, -SO2C, 6алкил.
В 7-азаиндолите с формула 1 съгласно изобретението, за предпочитане е радикалът R, да бъде С^^-алкилов радикал. Един такъв алкилов радикал може да бъде неразклонен, разкло- 20 нен или циклен, за предпочитане е да бъде неразклонен. Особено предпочетени са алкилови радикали с 1 до 6, а още по-предпочетени са тези с 1 до 4 въглеродни атома. В друго предпочетено изпълнение Rj означава С2-С10, по-точно, 25 С2-С6 и особено предпочетено е да бъде С2-С4алкенилов радикал. Алкениловият радикал може да бъде с една или повече, например две или три ненаситени връзки. Алкениловият радикал може да бъде неразклонен, разклонен или цик- 30 лен въглеводороден радикал. Особено предпочетени са радикалите Rp чийто алкилов или алкиленов радикал са с един или повече, например, два, три, четири или пет заместителя. Особено предпочетен е радикалът Rp когато представлява 35 заместен Ц-алкилов (т. е. метилов) радикал. От дадените по-горе заместители за алкиловата, респ. за алкиленовата група на радикала Rp особено предпочетени са заместителите -OH, -F, -Cl, -Вг, -I и -Cj-С^алкокси. Освен това, за предпочитане 40 са заместители, в които един наличен алкилов радикал, който притежава от 1 до 4 въглеродни атома и, евентуално наличен арилов радикал с 6 до 10 въглеродни атома. От карбоциклените съединения за предпочитане е фенилов радикал, по- 45 специално, заместен фенилов радикал, който е заместен, за предпочитане с -F, -Cl, -Br, -I, C^Cg-алкокси или хидрокси. От хетероциклените съединения са предпочетени тези, които имат най-малко един хетероатом, подбран от N, 0 или S. Особено предпочетен от хетероциклените съединения е пиридиловият радикал, както и изоксазоловия радикал, по-специално 3,5диметилизооксазоловият. Пример за кондензиран карбоциклен заместител е нафтиловият радикал.
Особено предпочетен е Rp когато означава група, представляваща циклен въглеводород, напр. циклопропилметил; която представлява неразклонен въглеводород, напр. н-хексил; която представлява неразклонен въглеводород, заместен с алкоксирадикал, напр. 2-метоксиетил; когато представлява разклонен въглеводороден радикал, напр. изобутил; когато представлява ненаситен въглеводороден радикал, напр. 2-метилпропен-2-ил или представлява въглеводороден радикал, съдържащ ароматна група, която, евентуално може да бъде заместена, напр. 4флуорбензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-хлорбензил, 4-метилбензил, 3-хидроксибензил или 4-хидроксибензил; когато представлява група, съдържаща хетероароматен въглеводород, напр. 4-пиридилметил или 3,5диметилизоксазол-4-метил или представлява група, съдържаща кондензиран ароматен въглеводород, напр. 1-нафтилметил.
Заместителите при азотния атом, R2 и R3 могат, в едно особено предпочетено изпълнение, да представляват един евентуално заместен CjС5, по-специално С,-С3 и особено предпочетен С, (т.е. метилов) алкилов радикал.
За предпочитане е, единият от радикалите R2 или/и R3 да означава радикал, който включва хетероароматен въглеводород, напр. 4-пиридилметил, при което хетероароматния въглеводород може да бъде заместен допълнително, за предпочитане с халоген, като 3,5-дихлор-4-пиридил. В друго предпочетено изпълнение на изобретението става дума за R2 или/и R3 когато означават морфолинов радикал. Освен това са пред66169 Bl почетени радикалите Rj и които съдържат ароматен въглеводород, който, за предпочитане е заместен, по-специално с халоген или карбокси, напр. 2,6-дихлорфенил, 4-карбоксифенил, 4етоксикарбонилфенил, 3,4-диметоксифенил. 5
Освен това, за предпочитане е, когато както R2, така и Rj означават метоксиетил. В друго предпочетено изпълнение Rj или Rj означават радикала:
или взети заедно: групата -NR2R3:
Изобретението се отнася освен това и до физиологично приемливи соли на съединенията с формула 1.
Физиологично приемливите соли се получават по обичайния начин, чрез неутрализиране на бази с неорганични или органични киселини, респ. чрез неутрализиране на киселини с неорганични или органични бази. Като неорганични киселини могат да се посочат напр. солна, сярна, фосфорна или бромоводородна киселина; като органични могат да се посочат карбоксилни, сулфо- или сулфонови киселини, като оцетна, винена, млечна, пропионова, гликолова, малонова, малеинова, фумарова, танинова, янтарна, алгинова, бензоена, 2-феноксибензоена, 2-ацетоксибензоена, канелена, бадемена, лимонена, ябълчна, салицилова, 3-аминосалицилова, аскорбинова, ембонова, никотинова, изоникотинова, оксалова, аминокиселини, метансулфонова киселина, етансулфонова киселина, 2-хидроксиетансулфонова киселина, етан-1,2-дисулфонова киселина, бензенсулфонова, 4-метил-бензенсулфонова или нафтален-2-сулфонова киселина. Като неорганични бази могат да се посочат например, натриев хидроксид, калиев хидроксид, амоняк, а като органични бази - различни амини, за предпочитане са третични амини, като триметиламин, триетиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, хинолин, изохинолин, а-пиколин, Ьпиколин, g-пиколин, хиналдин или пиримидин.
Освен това, физиологично приемливите соли на съединенията с формула 1 могат да се получат, като производни, притежаващи третични аминогрупи по познати методи, чрез кватернизиращи средства, се превръщат в съответните кватернерни амониеви соли. Като кватернизиращи средства могат да се посочат напр. алкилхалогениди, като метилйодид, етилбромид и н-пропилхлорид, но също така и арилалкилхалогениди, като бензилхлорид или 2-фенил етилбромид.
Изобретението се отнася също така и до съединения с формула 1, притежаващи асиметричен въглероден атом, до тяхната D-форма, Lформа и до D,L-CMecHTe, както, и в случай на повече асиметрични въглеродни атоми, до диастереомерните им форми. Тези съединения с формула 1, които притежават асиметрични въглеродни атоми и по правило се получават като рацемати, могат да се разделят по познати методи, например с оптично активна киселина в оптично активните им изомери. Но също така е възможно, от самото начало да се използва оптично активен изходен материал, при което като краен продукт се получава съответното оптично активно, респективно, диастереомерно съединение.
При съединенията на изобретението бяха установени фармакологично важни свойства, които могат да бъдат използвани в терапията.
Съединенията, съгласно изобретението са инхибитори на освобождаването на ТНФ.
66169 Bl
Поради тази причина съединенията могат да се използват за инхибиране на освобождаването на ТНФ.
Следователно, цел на представеното изобретение е съединенията, съгласно формула 1, както и техните соли и фармацевтични състави, които съдържат споменатите съединения или техните соли, да могат да се използват за третиране на заболявания, при които е полезно инхибиране на освобождаването на ТНФ.
Към тези заболявания принадлежат например възпаленията на ставите, включително артрит и ревматоиден артрит, както и други артритни заболявания като ревматоиден спондилит и остеоартрит. Други възможности за приложения са лечението на пациенти, които страдат от остеопороза, сепсис, сепсичен шок, Грам-негативен сепсис, токсичен шоков синдром, синдром на задушаване, астма или други хронични белодробни заболявания, болести с костна резорбция или реакции на отхвърляне натрансплантата или други автоимунни заболявания като лупус еритематозуз, множествена склероза, гломерулонефрит и увеит, зависим от инсулин диабет, както и хронично демиелинизиране.
Освен това, съединенията на изобретението могат да се използват също така за терапия на инфекции, като вирусни и паразитни инфекции, напр. при терапията на малария, лайшманоза, предизвикана от инфекции треска, предизвикани от инфекция мускулни болки, СПИН и кахексия.
Съединенията съгласно изобретението са инхибитори на фосфодиестераза 4.
Поради тази причина съединенията на изобретението могат да бъдат използвани за инхибиране на фосфодиестераза 4.
Ето защо цел на представеното изобретение е съединенията, съгласно формула 1 и техните соли, както и фармацевтичните състави, съдържащи тези съединения или солите им, да могат да се използват за лечение на заболявания, при които е полезно инхибиране на фосфодиестераза 4.
Поради това, съединенията на изобретението могат да се използват като бронходилататори при профилактика на астма. Съединенията съгласно формула 1, освен това са инхибитори на акумулирането на еозинофили, както и на тяхното действие. В резултат на това, съединенията на изобретението могат да се използват при заболя вания, при които еозинофилите играят роля. Към тези заболявания принадлежат, напр. възпалителни болести на въздушните пътища, като бронхиална астма, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, атопичен дерматит, екземи, алергичен фасцит, еозинофилна пневмония и ПИЕ (Р1Е)-синдром (пулмонална инфилтрация с еозинофилия), уртикария, улцерозен колит, болест на Крон и пролиферативни заболявания, като псориазис или кератоза.
Цел на изобретението е съединенията съгласно формула 1 и техните соли да могат да инхибират освобождаването на ТНФ ин витро, както и инхибиране на предизвикана от липополизахариди пулмонална неутрофилна инфилтрация при плъхове ин виво. Общото на тези открити важни фармакологични свойства показва, че съединенията на изобретението съгласно формула 1 и техните соли, както и фармацевтичните състави, съдържащи тези съединения или солите им, могат да се използват в терапията за лечение на хронични обструктивни белодробни болести.
Съединенията на изобретението притежават освен това и нервно-защитни свойства и могат да се използват при терапията на заболявания, при които е полезна неврозащита. Тези заболявания са напр. сенилна деменция (болест на Алцхаймер), загуба на паметта, болест на Паркинсон, депресии, инсулти и интермитиращо накуцване (синдром на Шарко).
Други възможности за приложение на съединенията на изобретението са в профилактиката и терапията на заболявания на простатата, като доброкачествена хиперплазия на простатата, полакисурия, ноктурия, както и за третиране на инконтиненция, на болки, предизвикани от камъни в бъбреците, както и сексуална дисфункция при мъже и жени.
Накрая, съединенията на изобретението могат да се използват също така за инхибиране на възникнала лекарствена зависимост при повтарящо се прилагане на аналгетици, напр. морфин, както и за намаляване на развитието на толерантност при повтарящо се използване на тези аналгетици.
За получаването на лекарствено средство, наред с традиционните помощни средства, носители и добавки, се използва и действаща доза от съединенията на изобретението или от тех
66169 Bl ните соли.
Дозировката на активните съставки може да варира в зависимост от начина на приемане, възрастта, теглото на пациентите, от вида и сериозността на заболяването, което ще се лекува, както и от други подобни фактори.
Дневната доза може да се приеме наведнъж като единична доза или да бъде разпределена в две или повече дневни дози и, по принцип, представлява от 0.001 - 100 mg.
Предпочетените форми на приемане са орални, парентерални, интравенозни, трансдермални, местни, инхалационни и интраназални състави.
За даване се използват традиционните галенови състави, като таблетки, дражета, капсули, диспергиращи се прахове, гранулати, водни разтвори, водни или маслени суспензии, сиропи, сокове или капки.
Твърдите лекарствени форми могат да включват инертни пълнители и носители, напр. калциев карбонат, калциев фосфат, натриев фосфат; лактоза, нишесте, манит, алгинат, желатин, гуарова смола, магнезиев или алуминиев стеарат, метилцелулоза, талк, силно диспергирани силициеви киселини, силиконово масло, високомолекулни мастни киселини (като стеаринова), желатини, агар-агар или растителни или животински мазнини и масла, твърди високомолекулни полимери (напр. полиетиленгликол); за орално прилагане подходящите състави могат да съдържат по желание допълнителни вещества като подобрители на вкуса и/или подсладители.
Течните лекарствени форми могат да бъдат стерилизирани и/или евентуално да включват помощни вещества, като консерванти, стабилизатори, сгъстители, средства стимулиращи проникването, емулгатори, средства за разпръскване, за улесняване на разтварянето, соли, захар или захарни алкохоли за регулиране на осмотичното налягане или за буфериране и/или регулатори на вискозитета.
Добавки от този вид са напр. тартаратен или цитратен буфер, етанол, комплексообразуватели (напр. ЕДТА и нейните нетоксични соли). За регулиране на вискозитета са подходящи високомолекулни полимери, напр. течен полиетиленоксид, микрокристални целулози, карбоксиметилцелулози, поливинилпиролидон, декстран или желатин. Твърди носители са например, нишесте, лактоза, манит, метилцелулоза, талк, силно диспергирани силициеви киселини, високомолекулни мастни киселини (напр. стеаринова киселина), желатин, агар-агар, калциев фосфат, магнезиев стеарат, животински и растителни мазнини, твърди високомолекулни полимери като полиетиленгликол.
Маслените суспензии за парентерално или местно приложение могат да съдържат растителни, синтетични или полусинтетични масла, като напр. течни естери на мастни киселини със съответно 8 до 22 С-атома във веригата на мастната киселина, напр. палмитинова, лауринова, тридецилова, маргаринова, стеаринова, арахнинова, миристинова, бехенова, пентадецилова, линолова, елайдинова, бразидинова, ерукова (докозен-13-ова) или олеинова киселина, които са естерифицирани с едно- до тривалентни алкохоли с 1 до 6 С-атома, напр. метанол, етанол, пропанол, бутанол, пентанол или техните изомери; гликол или глицерол. Естери на мастни киселини от този вид са напр. предлаганите в търговската мрежа миглиол, изопропилмиристат, изопропилпалмитат, изопропилстеарат, ПЕГ-6капринова киселина, естери на каприл/капринова киселина с наситени мастни алкохоли, полиоксиетиленглицеролтриолеат, етилолеат, восъкообразни естери на мастни киселини, като изкуствена патешка подопашна мазнина, изопропилов естер на кокосова мастна киселина, олеилестер на олеинова киселина, децилестер на олеинова киселина, етилестер на млечна киселина, дибутилфталат, диизопропилестер на адипинова киселина, полиолови естери на мастни киселини и др. Също така подходящи са силиконови масла с различен вискозитет или мастни алкохоли, като изотридецилалкохол, 2октилдодеканол, цетилстеарилов алкохол или олеилалкохол, мастни киселини като олеинова киселина. Освен това могат да се използват и растителни масла като рициново, бадемово, маслинено, сусамово, памучно, фъстъчено или соево масло.
Като разтворител, гелобразуващ агент и помощен разтворител може да се използва вода или разтворители, смесващи се с нея. Подходящи са например, алкохоли като етанол или изопропилалкохол, бензилалкохол, 2-октилдодеканол, полиетиленгликоли, фталати, адипати,
66169 Bl пропиленгликол, глицерин, ди- или трипропиленгликол, восъци, метилцелулозни разтворители, целулозни разтворители, естери, морфолин, диоксан, дителисулфоксид, диметилформамид, тетрахидрофуран, циклохексанон и др.
Като филмообразуватели могат да се използват целулозни естери, които се разтварят, респ. набъбват както във вода, така и в органични разтворители, напр. хидроксипропилметилцелулоза, метилцелулоза, етилцелулоза или разтворими нишестета.
Възможни са също така смесени форми между гелобразуващи и филмобразуващи агенти. Тук става дума преди всичко за използване на йонни макромолекули, напр. натриева карбоксиметилцелулоза, полиакрилови киселини, полиметакрилови киселини и техните соли, натриев амилопектинов семигликолат, алгинова киселина или пропилентиколов алгинат под формата на натриева сол, гума арабика, ксантанова смола, гуарова смола или карагинан.
Като други помощни субстанции за лекарствените състави могат да се използват: глицерин, парафин с различен вискозитет, триетаноламин, колаген, алантоин, новантизолова киселина. Също така, за получаване на съставите може да бъде необходимо използването на тензиди, емулгатори или сгъстители, напр. на натриев лаурилсулфат, сулфати на етери на мастни алкохоли, биNa-N-лаурил-бета-иминодипропионат, полиоксиетилирано рициново масло или сорбитан моноолеат, сорбитан моностеарат, полисорбати (напр. Tween), цетилалкохол, лецитин, глицеринмоностеарат, полиоксиетиленстеарат, алкилфенолполигликолов етер, цетилтриметиламониев хлорид или моноетаноламинови соли на моно-/диалкилполигликолов етер на ортофосфорна киселина. За получаване на желаните лекарствени състави могат да се използват евентуално и стабилизатори като монтморилонит или колоидни силициеви киселини за стабилизиране на емулсии, антиоксиданти за предотвратяване разграждането на активните субстанции, напр. токоферол или бутилхидроксианизол, както и консерванти като естери на р-хидроксибензоена киселина.
Съставите за парентерално приемане могат да бъдат предлагани в отделни дозирани форми, напр. в ампули или флакони. За предпочитане е да се използват разтвори на активната съставка, предпочетени са водни разтвори и преди всичко изотонични разтвори, но също така и суспензии. Тези инжекционни форми могат да се доставят като готови препарати или като препарати за непосредствено смесване преди употреба на активното съединение, напр. под формата на лиофилизат, евентуално в комбинация с други твърди носители и с желания разтворител или течност за получаване на суспензия.
Интраназалните състави могат да се предлагат като водни или маслени разтвори, респ. като водни или маслени суспензии. Могат да се предлагат и като лиофилизати, които преди употреба се смесват с подходящ разтворител или суспендиращ агент.
Получаването, напълването и херметизирането на препаратите се извършва при традиционните антимикробни и септични условия.
Изобретението се отнася освен това и до методи за получаване на съединенията на изобретението.
Съгласно изобретението, съединенията с обща формула 1, с дадените по-горе значения на Rp R2, R3 и п = 1, се получават,
като 7-азаиндол-З-карбоксилни киселини с формула 2, в която Rj има същото значение както по-горе,
се превръщат по познати методи, с помощта на киселинни хлориди, за предпочитане
66169 Bl c тионилхлорид или оксалилхлорид, първо в аналогичните хлориди на 7-азаиндол-З-карбоксилните киселини с формула 3:
хлориди на 7-азаиндол-З-илглиоксилова киселина с формула 5
От изолираните хлориди на 7-азаиндол-Зкарбоксилните киселини с формула 3 се получават, след реакция с първичен или вторичен амин, съединенията на изобретението с обща формула 1, с дадените по-горе значения на R, Rj, Rj и η = 1. Реакцията протича благоприятно в присъствие на спомагателна база. Като такива бази могат да се използват: излишък от участващия в реакцията амин, както и третичен амин, за предпочитане пиридин или триетиламин, както и неорганични бази, за предпочитане алкални хидроксиди или алкални хидриди.
Съгласно изобретението, съединенията с обща формула 1 с дадените по-горе значения на Rj, R2, R3 и η = 2, се получават
като 7-азаиндоли с формула 4, в която Rj има същото значение както по-горе,
се превръщат по познат метод, чрез ацилиране с оксалилхлорид, първо в съответните
От изолираните хлориди на 7-азаиндол-Зилглиоксилова киселина с формула 5 се получават след това, чрез взаимодействие с първичен или вторичен амин, съединенията на изобретението с обща формула 1 с дадените по-горе значения на Rp R^ R3 и η = 2. Реакцията протича благоприятно в присъствие на спомагателна база. Като такива бази могат да се използват: излишък от участващия в реакцията амин, както и третичен амин, за предпочитане пиридин или триетиламин, както и неорганични бази, за предпочитане алкални хидроксиди или алкални хидриди.
Примери за изпълнение на изобретението
Примерен метод за получаване на съединенията с формула 1, η = 1:
Пример 1:Т4-(4-пиридилметил)-1-циклопропилметил-7-азаиндол-З-карбоксамид
1.87 g 1-циклопропилметил-7-азаиндол-3карбоксилна киселина (8.6 mmol) се суспендират в 15 ml дихлорметан. Под охлаждане с вода се прибавят 1.8 ml оксалилхлорид (17.4 mmol). Реакционната смес се разбърква 8 h. При това кристализира хлоридът на 1 -циклопропилметил-
7-азаиндол-З-карбоксилната киселина. Той се изолира и се разтваря в 18 ml тетрахидрофуран (ТХФ).
1.14 g натриев хидрид (60%-ов) се суспендират в 21 ml ТХФ. С разбъркване, при около 10°С, се прибавя на капки разтвор на 0.93 g 4-аминометилпиридин (8.6 mmol) в 21 ml ТХФ. След около 15 min към реакционната смес се прибавя на капки приготвения преди това разтвор на хлорида на 1-циклопропилметил-7-азаиндол-3-карбоксилна киселина. След това получената реакционната смес кипи 3 h под обратен хладник. След охлаждане, реакционната смес
66169 Bl се смесва с 36 ml етилов естер на оцетна киселина (етилацетат) и с 36 ml вода. Фазите се разделят и органичната фаза се промива с вода. Разтворителят се отделя с дестилиране и остатъкът се прекристализира из етанол. 5
Добив: 1.3 g (50% от теор.)
Точка на топене: 187-189°С.
Следвайки дадения по-горе метод за получаване, могат да се получат множество други съединения с формула 1, с η = 1, от които са представени като примери следните:
Прим. Ri -NRaRs п TM’cj
1 циклопропилметил- 4-пиридил метиламино 1 187-189 етанол
2 изобутил- 3,5-дихлор-4пиридил амино- 1 168-170 етанол
3 н-хексил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 1 136-137 метанол
66169 Bl
4 циклопропилметил* 3,5-дихлор-4пиридил амино- 1 186-187 етанол
5 4-флуорбензил- 4-пиридилметил- амино- 1 189-191 етанол
6 4-флуорбензил- З.б-дихлор-4пиридил амино- 1 232-233 етанол
7 4-метоксибензил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 1 193-195 етанол
8 4-хлорбензил- 4-пиридил амино 1 192-194 метанол
9 4-флуорбензил- морфолино 1 182-184 етанол
10 2-метилпропен-З-ил- 2,6-дихлорфениламино 1 171-174 етанол
11 4-пиридилметил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 1 190-192 метанол
Примерен метод за получаване на съединенията на изобретенията с формула 1, η = 2:
Пример 12
Ь1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(3метоксибензил)-7-азаиндол-3-ил]-глиоксиламид
3.57 g 1-(3-метоксибензил)-7-азаиндол (15 mmol) се разтварят в 50 ml трет.-бутилметилов етер. При 0°С и с разбъркване се прибавя на капки разтвор на 1.54 ml оксалилхлорид (18 mmol) в 10 ml трет.-бутилметилов етер. След това сместа кипи 2 h под обратен хладник. Накрая разтворителят се отстранява чрез вакуумдестилация. Полученият хлорид на 1-(3метоксибензил)-7-азаиндол-3-ил1лиоксилова киселина се отделя като твърд продукт, който се суспендира в 50 ml тетрахидрофуран (ТХФ).
Към суспензия на 2 g натриев хидрид в 20 ml ТХФ, при -5°С, се прибавя на капки разтвор на 2,4 g 4-амино-3,5-дихлорпиридин (15 mmol) в 30 ml ТХФ. След което, при постоянно разбъркване, сместа се темперира за 1 h до 20°С. Прибавя се, при около 0°С и на капки предварително приготвената суспензия от хлорида на 1-(3-метоксибензил)-7-азаиндол-3-илглиоксиловата киселина. След това получената реакционна смес се нагрява с кипене под обратен хладник в продължение на 4 h. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разбърква с 50 ml етилацетат и 50 ml вода. Фазите се разделят. Органичната фаза се промива с вода. Разтворителят се отделя с вакуум-дестилация. Остатъкът се прекристализира из изопропанол.
Добив: 3,5 g (51.5% от теорет.) Точка на топене: 165 - 167°С.
Следвайки дадения по-горе метод за получаване, могат да се получат множество други съединения с формула 1, с η = 2, от които са представени като примери следните:
66169 Bl
Прим. Rl -NRaRs η Т.т. ГС]
12 3-метоксибензил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 165-167 изопропанол
13 4-флуорбензил- 4-пиридил аминохНС1 2 275-278 с разл. ДМФ
14 4-флуорбензил- 3,5-дихлор-4пиридил амино- 2 201 -202 етанол
15 4-хлорбензил- 4-пиридиламинохНС1 2 280 - 283 с разл. ДМФ
66169 Bl
16 4-хлорбензил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 205 - 207 етанол
17 4-метоксибензил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 165-167 етанол
18 4-хлорбензил- 2,6-дихлорфенил- амино- 2 166-168 етанол
19 4-флуорбензил- 4-карбоксифенил- амино- 2 279 - 282 изопропанол
20 4-флуорбензил- 4-етоксикарбонилфениламино 2 209-211 етанол
21 4-флуорбензил- 3,4-диметоксифениламино- 2 173-176 етанол
22 4-метил бензил- 3,5-дихлор-4пиридил амино- 2 176-178 етанол
23 4-хидроксибензил- 3,5-дихлор-4пиридил амино- 2 140-142 етанол
24 З-хидроксибензил 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 241 -244 етанол
25 циклопропилметил- 3,5-дихлор-4пиридил амино- 2 215-218 етанол
26 н-хексил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 165-167 етанол
27 изобутил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 152-154 метанол
28 2-метилпропен-З-ил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 114-116 метанол
29 2-метоксиетил- 3,5-дихлор-4пиридил амино- 2 166-168 метанол
30 1-нафтилметил 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 181-183 етанол
31 4-пиридилметил- 3,5-дихлор-4пиридиламино- 2 199 - 201 етанол
66169 Bl
32 3,5-дихлор-4пиридил амино- 2 196-198 етанол
33 4-флуорбензил- -N-iCM-OCHah 2 63-66 метанол
34 4-флуорбензил- —hT43 \_7 2 184-185 етанол
35 4-флуорбензил- 2 188-191 етанол
36 4-флуорбензил- —CHj 2 179-181 метанол
37 4-флуорбензил- Q Н~ HjC 2 297 - 300 с разл. ДМФ
38 4-флуорбензил- 2 310-313 ДМФ
39 4-флуорбензил- н V Н|С Yu 2 160-162 ацетон
40 4-флуорбензил- ч? / н 2 312-315 с разл. ДМФ
66169 Bl
Съединенията на изобретението са мощни инхибитори на освобождаването на фосфодиестераза 4 и на ТНФ. Техният терапевтичен потенциал се демонстрира in vivo, например, чрез инхибиране на астматична реакция в късна фаза (еозинофилия), както и чрез повлияване на предизвикана от алергия съдова пропускливост при активно сенсибилизирани плъхове BrownNorway.
Инхибиране на фосфодиестераза
Активността на ФДЕ 4 се определя в ензимни препарати от човешки полиморфно-ядрени лимфоцити (ПМЯЛ), а активността на ФДЕ 2, 3 и 5 се определя с ФДЕ от човешки тромбоцити. Човешка кръв се антикоагулира с цитрат. Чрез центрофугиране при 700 g за 20 min при стайна температура, богатата на тромбоцити плазма в супранатантата се отделя от еритроцитите и левкоцитите. Тромбоцитите се лизират с ултразвук и се използват в теста за ФДЕ 3 и ФДЕ 5. За определяне на активността на ФДЕ 2 цитозолираната тромбоцитна фракция се пречиства през анионнообменна колона с градиенти на NaCl и пикът на ФДЕ 2 се отделя за теста. ПМЯЛ за определяне активността на ФДЕ 4 се изолират с последващо утаяване с декстран, последвано от градиентно центрофугиране с апарат на Ficoll-Paque. След двукратно промиване на клетките, все още намиращите се еритроцити се лизират с прибавяне на 10 ml хипотоничен буфер (155 mmol NH4C1, 10 mmol NaHCO3, 0.1 mmol ЕДТА, pH=7.4), в продължение на 6 min при 4°C. Все още интактните ПМЯЛ се промиват още два пъти с фосфатен буфер и се лизират с ултразвук. След едночасово центрофугиране при 4°С и 48 000 g, супранатантата съдържа цитозолираната фракция от ФДЕ 4 и се използва за измерванията на ФДЕ 4.
Активността на фосфодиестеразата се определя по метода, описан от Thompson et al., с някои видоизменения (Thompson, W. J.; Appelman, Μ. М., Assay of cyclic nucleotide phosphodiesterase and resolution of multiple molecular forms of the enzyme. Adv. Cycl. Nucl. Res. 1979, 10, 69-92).
Реакционните смеси съдържат 50 mmol Трис-HCl (pH 7.4), 5 mmol MgCl2, инхибитори c различни концентрации, съответните ензимни препарати и други съставки, необходими за улавяне на отделните изоензими (вижте по-долу). Реакцията стартира с прибавяне на субстрат от 0.5 micromol [3Н]-цАМф или [3Н]-цГМФ (около 6000 имп/min). Крайните обеми са 100 ml. Тестовите съединения се използват като основни разтвори в ДМСО (диметилсулфоксид). Концентрацията на ДМСО в реакционната смес е 1% об. Тази концентрация на ДМСО не оказва влияние върху активността на ФДЕ. След стартиране на реакцията с прибавяне на субстрат, през 30 min се вземат проби, които се инкубират при 37°С. Реакцията се стопира с нагряване на епруветките за 2 min при 110°С. Пробите остават още 10 min в лед. След прибавяне на 30 micromol 5'-нуклеотидаза (1 mg/ml от суспензия на змийска отрова от Crotalus adamanteus), следва инкубиране за 10 min при 37°С. Пробите се поставят в лед, прибавят се 400 microl смес Dowex-вода-етанол (1+1+1), смесват се добре и се инкубират отново за 15 min в лед. Реакционните съдове се центрофугират 20 min при 3000 g. 200-микролитрови аликвоти от супранатантата се прехвърлят директно в сцинтилационните съдове. След прибавяне на 3 ml сцинтилатор, пробите се измерват в бета-брояч.
За определяне на активностите на ФДЕ 4, 3 и 2 като субстрат се използва [3Н]-цАМФ; за определяне на активността на ФДЕ 5 се използва [3Н]-цГМФ. Наличните неспецифични ензимни активности се определят в присъствие на 100 micromol ролипрам при ФДЕ 4 и в присъствие на 100 micromol IBMX при оценката на ФДЕ 3 и 5 и се изваждат от тестовите стойности. Инкубационните разтвори за теста на ФДЕ 3 съдържат 100 micromol ролипрам, за да се инхибират евентуални онечиствания от ФДЕ 4. ФДЕ 2 се тества с тест SPA на фирма Amersham. Тестът се провежда в присъствие на активатор на ФДЕ 2 (5 micromol цГМФ).
За съединенията на изобретението, по отношение инхибирането на фосфодиестераза 4, са определени стойности за 1С50 в границите от 10’9 до IO'5 mol. Селективността спрямо ФДЕ типове 2,3 и 5 е от 100 до 10000 пъти.
Като пример, в дадената по-долу таблица са представени резултатите от инхибиране на ФДЕ 4 за избрани примери на изобретението:
66169 Bl
Пример Инхибиране на ФДЕ 4 ICso [микромол/л]
1 0.710
2 1.400
12 0.005
13 0.058
14 0.004
15 0.031
16 0.002
17 0.008
18 0.031
22 0.002
23 0.001
24 0.003
25 0.004
26 0.021
27 0.002
28 0.003
32 0.113
37 0.987
Инхибиране на освобождаването на ТНФ от клетки от назални полипи
Реда на провеждане на теста отговаря по същество на описания метод от Campbell, А. М. and Bousquet, J. (Anti-allergic activity of Hlblockers. Arch. Allergy Immunol., 1993, 101,308310). Изходният материал е получен от назални полипи (операционен материал) от пациенти, които са били подложени на хирургично лечение.
Тъканта се промива със среда RPMI 1640 и накрая се разтваря в протеаза (2.0 mg/ml), колагеназа (1.5 mg/ml), хиалуронидаза (0.75 mg/ ml) и дезоксирибонуклеаза (0.05 mg/ml) в продължение на 2 h при 37°С (1 g тъкан на 4 ml RPMI 1640 с ензими). Получените клетки, които представляват смес от епителни клетки, моноцити, макрофаги, лимфоцити, фибробласти и гранулоцити се филтруват и се промиват с повтарящо се центрофугиране в хранителна среда, сенсибилизират се пасивно с прибавяне на човешки IgE (имуноглобулин Е) и се довеждат до концентрация от 2.106 клетки/ml в RPMI 1640 (с прибавени антибиотици, 10% фетален телешки серум, 2 mmol глутамин и 25 mmol HEPES). Тази суспензия се разпределя в 6-гнездова плака за клетъчни култури (1 ml/гнездо). Клетките се инкубират предварително в продължение на 30 min заедно с тестовите съединения с различни крайни концентрации и накрая се стимулира освобождаване на ТНФ с прибавяне на антиIgE (7.2 microg/ml). Максималното освобождаване в хранителната среда настъпва след около
66169 Bl
h. През това време клетките се инкубират при 37°С в присъствие на 5% СО2. Хранителната среда (супранатанта) се отделя с центрофугиране (5 min при 4000 об.тт1) и се съхранява при -70°С до определяне на цитокина. Определянето на ТНФ (в супранатантата се извършва с т.нар. сандвич-ELISА тест (основен материал от Pharmingen), с което могат да се докажат концентрации на цитокина в границите от 30-1000 пикограма/ml.
Клетките, които не са стимулирани с анти-IgE, почти не произвеждат ТНФ, обратно, стимулираните клетки отделят големи количества ТНФ, които могат да бъдат намалени чрез ФДЕ4 инхибиторите в зависимост от дозата им. От процентното инхибиране (освобождаването на ТНФ от стимулираните с анти-IgE клетки = 100%) на тестваните съединения при различни концентрации, се изчисляват стойностите 1С50 (концентрация при 50% инхибиране).
За съединенията на изобретението са определени стойности на 1С50 в областта от 10’7 до 10'5 mol.
Като пример, в дадената по-долу таблица са представени резултатите от инхибиране на освобождаването на ТНФ за избрани примери на изобретението:
Пример инхибиране освобождаването на ТНФ
концентрация инхибиране
14 0.3 мкмол/л 92
16 1.0 мкмол/л 90
17 1.0 мкмол/л 91
27 1.0 мкмол/л 91
Инхибиране на късна еозинофилия 48 h след инхалационен овалбуминов провокатор върху активно сенсибилизирани плъхове Brown Norway
Инхибирането на белодробна еозинофилна инфилтрация чрез съединения на изобретението се доказва върху активно сенсибилизирани срещу овалбумин (ОВА) мъжки плъхове Brown Norway (200-250 g). Сенсибилизирането се извършва чрез подкожно инжектиране на суспензия от 10 microg ОВА заедно с 20 mg алуминиев хидроксид, като прибавка в 0.5 ml физиологичен солеви разтвор за животни на 1-ия, 14-ия и 21-ви ден. На животните се дава допълнително, в същото време, ваксина Bordetella pertussis с разреждане 0.25 ml за животно, чрез интраперитонеална инжекция. На 28-ия ден от експеримента животните се разделят по едно в отворени плексигласови кутии и се включват към експониращо устройство глава-нос. На животните се подава аерозол от 1.0% овалбуминова суспензия (алерген-провокатор). Овалбуминовият аерозол се получава с небулизатор, захранван със сгъстен въздух (0.2 MPa) (Bird micro nelulizer, Palm Springs СА, USA). Времето за експониране е 1 h, като на контролите се дава аерозол от 0.9% солеви разтвор, също така в продължение на 1 h.
h след алергеновото провоциране се стига до масивно нахлуване на еозинофилни гранулоцити в белите дробове на животните. В този момент животните се наркотизират със свръхдоза етилуретан (1.5 g/kg телесно тегло, интраперитонеално) и се извършва бронхоалвеоларно промиване (БАП) с 3 х 4 ml балансиран разтвор на Hank. Общият брой на клетките и броят на еозинофилните гранулоцити в събраната БАПтечност се определят с автоматичен прибор за клетъчно диференциране (Bayer Diagnostics Technicon HIE). За всяко животно се изчисляват еозинофилите (ЕОЗ) в БАП в мил./животно: ЕОЗ/microl х БАП-течност (ml)=ЕОЗ/животно.
Всеки тест се провежда с 2 контролни групи (небулизиране с физиологичен солеви разтвор и небулизиране с ОВА-разтвор).
Процентното инхибиране на еозинофилията в групата, третирана със съединенията на изобретението се изчислява по следната формула: \[(OVAC - SC) - (OVAD - SC)] / (OVAC - SC)\ x 100 % = % инхибиране (SC = контролна група третирана c вехи66169 Bl кулум и с 0.9% солеви разтвор; OVAC = контролна група третирана с вехикулум и с 1 % суспензия на овалбумин; OVAD=третирана със субстанция и с 1% суспензия на овалбумин опитна група). 5
Тестовите съединения се дават интраперитонеално или орално, във вид на суспензия в 10% полиетилегликол 300 и 0.5% 5-хидроксиетилцелулоза, 2 h преди прилагането на алергена. Контролните групи са третирани в съответствие 10 с формата на прилагане на тестваното съединение с вехикулум.
Съединенията на изобретението инхибират късната еозинофилия, след интраперитонеално приемане в количество 10 mg/kg, с 30% до 100% и след орално приемане в количество 30 mg/kg, от 30% до 75%.
Следователно, съединенията, съгласно изобретението са особено подходящи за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, които са свързани с действието на еозинофилите.
Като пример, в дадената по-долу таблица са представени резултатите от инхибиране на еозинофилия за избрани примери на изобретението:
Пример инхибиране на еозинофилия
доза/прилагане инхибиране [%]
10 мг/кг и.п* 62
14 10 мг/кг П.О.** 59
10 мг/кг и.п. 100
16 10 мг/кг п.о. 70
10 мг/кг И.П. 75
17 10 мг/кг п.о. 32
10 мг/кг И.П. 50
27 10 мг/кг П.О. 70
и.п. = интраперитонеално
п.о.« перорално
Инхибиране на предизвикана от липополизахарид (ЛПЗ) белодробна неутрофилия при плъ- 35 хове Lewis
но инфилтриране чрез съединенията на изобре· тението се проверява с мъжки плъхове Lewis (250-300 g). В деня на теста животните се поста- 40 вят поотделно в отворени еднолитрови плексигласови боксове и се включват към експониран прибор глава-нос. На животните се подава аерозол от липополизахаридна суспензия (ЛПЗ) (100 microg ЛПЗ/ml, 0.1% разтвор на хидроксиламин) 45 във фосфатно-солеви буфер (ЛПЗ-провокиране). Аерозолът ЛПЗ/хидроксиламин се получава с небулизатор, захранван с въздух под налягане (0.2 MPa) (Bird micro nelulizer, Palm Springs CA, USA). Времето за експониране е 40 min, като на 50 контролите се дава аерозол от 0.1% хидроксиламинов разтвор във фосфатно-солеви буфер, също така в продължение на 40 min.
h след ЛПЗ-провокирането се достига до максимално масивно нахлуване на неутрофилни гранулоцити в белите дробове на животните. В този момент животните се наркотизират със свръхдоза етилуретан (1.5 g/kg телесно тегло, интраперитонеално) и се извършва бронхоалвеоларна промивка (БАП) с 3 х 4 ml балансиран разтвор на Hank. Общият брой на клетките и броят на неутрофилните гранулоцити в събраната БАП-течност се определят с автоматичен прибор за клетъчно диференциране (Bayer Diagnostics Technicon HIE). За всяко животно се изчисляват неутрофилите (НЕУТРО) в БАП в мил./животно: НЕУТРО/microl х БАП
66169 Bl течност (ml) = НЕУТРО/животно.
Всеки тест се провежда с 2 контролни групи (небулизиране с 0.1% разтвор на хидроксиламин във фосфатно-солеви буфер и небулизиране със 100 microg ЛПЗ/ml, 0.1% разтвор на 5 хидроксиламин във ФСБ).
Процентното инхибиране на неутрофилията в групата, третирана със съединенията на изобретението се изчислява по следната формула: \[(LPSC - SC) - (LPSD - SC)] I (LPSC - SC)\ x 100% - % инхибиране
SC = контролна група, третирана c вехикулум и c 0.1 % разтвор на хидроксиламин; LPSC - контролна група третирана с вехикулум и с ЛПЗ (100 microg/ml, 0.1% хидроксиламинов разтвор); LPSD = опитна група, третирана със съединение на изобретението и с ЛПЗ (100 microg/ml, 0.1% хидроксиламинов разтвор).
Тестовите съединения се дават орално, като суспензия в 10% полиетиленгликол 300 и 0.5% 5-хидроксиетилцелулоза, 2 h преди ЛПЗпровокирането. Контролните групи са третирани с вехикулум, съгласно формата на прилагане на тестваното съединение.
Съединенията на изобретението инхибират неутрофилията, след орално приемане в количество 1 mg/kg от 40 до 90%, поради което са особено подходящи за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, които са свързани с действието на неутрофилите.
Като пример, в дадената по-долу таблица са представени резултатите от инхибиране на неутрофилия за избрани примери на изобретението:
Пример инхибиране на неугрофилия
доза/прилагане инхибиране [%]
14 1 мг/кг п.о. 80
22 1 мг/кг П.О. 64
27 1 мг/кг п.о. 52
Патентни претенции

Claims (19)

  1. Патентни претенции
    1. 7-азаиндоли с формула 1:
    Λ
    R3—Ν в която:
    η = може да бъде 1 или 2 и
    R] означава:
    -С] 10-алкил, с неразклонена или разкло35 нена верига, незаместен или заместен с един или повече от заместителите: -OH, -SH, -NH2, -NH^ 6-алкил,-N(Cj 6-алкил)2,-NHC6 14арил, -N(C6 14аРил)2’ _N(Ci.. 6алкилХС6 14аРил)’ ’Ν0:’ -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -O-Cj 6-алкил, -O-C6 1440 арил, -S-Cj 6-алкил, -S-C6 14арил, -SO3H, -SO2C] 6алкил,-SO2C6 14арил,-OSO2Ct 6алкил, -OSO2C6 14 арил, -СООН, -(CO)Ct 5алкил;с моно-, би- или трициклен наситен или еднократно или многократно ненаситени карбопръстени с
    45 3...14 члена в пръстена, с моно-, би- или трициклени наситени или еднократно или многократно ненаситени хетеропръстени с 5... 15 члена в пръстена и 1...6 хетероатома, които, за предпочитане са Ν, О или S, при което Сб 14ариловите
    50 групи и карбоциклените и хетероциклените за66169 Bl местители от своя страна могат да бъдат незаместени или заместени с един или повече R4, -С2 10алкенил, еднократно или многократно ненаситен, с неразклонена или разклонена верига, незаместен или заместен с един или повече от 5 заместителите: -OH, -SH, -NH,, -NHC] 6-алкил, 'NHC6. 14аРИЛ’ 'N(C6 14aPHJI)2’ -N(Cj 6 алкил)(С6 14арил), -NO2, -CN, -F, -Cl, Br, -I, -O-Cj 6-алкил, -O-C6 14-арил, -S-C1 6алкил, -S-C6 14арил, -SO3H, -SO2C] 6алкил, 10 -SO2C6 14арил, -OSOjCj 6алкил, -OSO2C6 14арил, -COOH, -(CO)C, 5алкил, c моно-, би или трициклен наситени или еднократно или многократно ненаситени карбопръстени с 3...14 члена на пръстена, с моно-, би- или трициклени наситени 15 или еднократно или многократно ненаситени хетеропръстена с 5... 15 члена в пръстена и 1...6 хетероатома, които, за предпочитане са Ν, О или S, при което С6 14ариловите групи и карбоциклените или хетероциклени заместители от своя страна, са незаместени или могат да бъдат заместени с един или повече R4;
    R2 и Rj могат да бъдат еднакви или различни, при което само един от тях може да означава водород и IL, и R, могат да означават още Cj 5-алкил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите -OEI, -SH, -NH2, NHCj 6-алкил, -N(Cj 6-алкил)2, -NO2, -CN, -F, Cl,-Br,-I,-O-C] 6-алкил,-S-C1 6-алкил, -фенил, -пиридил;
    -фенил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите -OH, -SH, -NH2, -NHCj 3-алкил, -N(C] 3-алкил)2, -NO2, -CN, -COOH, -COOCj Залкил, -F, -Cl, -Br, -OCj Залкил,-S-Cj Залкил, -пиридил, незаместен или заместен с един или повече от заместителите -NO2, -CN, -COOH, -COOCj Залкил, -Cl, -Br, -О-Cj Залкил, -S-C] Залкил, както и освен това, групата -NR2R3, взета заедно може да означава:
    и
    R4 означава:
    -Н, -OH, -SH, -NH2, -NHC] б-алкил, - N(C] 6-алкил)2, -NHC6 14арил, -N(C6 арил)2, -N(C] 6алкил)(С6 14арил),-NHCOC] 6алкил,-ИО2, -CN, -COOH, -СООС] 6алкил, -(СО)С] 6алкил, -(CS)C] 6алкил, -F, -Cl, -Br, -I, -О-С] 6-алкил, °'С6 14‘аРил> -S-Cj...б-алкил, -S-C6 14арил, -SOC] 6алкил,-SO2Ct 6алкил, при условие, че когато η = 1, следните заместители не могат да бъдат същевременно:
    R] = -C] 6 алкил,
    R2 = -HanH-C] 6алкили R 3 =
    66169 Bl при което R и R’ независимо един от друг могат да означават -С, 6алкил, евентуално заместен с един или повече халогена, -С2 6алкенил, -С3 6циклоалкилокси, -С3 6циклоалкил-С3 6 алкокси, -С2 6алкинил, -С3 6циклоалкил, -С3 6 циклоалкил-С, балкил, -С] 6алкилтио, -С3 6 циклоалкилтио,-С3 циклоалкил-C] 6алкилтио, -С] 6алкокси, хидрокси-, халоген-, нитро-, -CF3, -C2F5, -OCF3, -SCF3, -SO2CF3, -SO2F, формил, -C2 6 алканоил, циано-, евентуално заместен фенил- или тиенил-, -NR”2, -CONR”2, -COOR” или
    R + R’ образуват заедно 5-членен карбоили хетеропръстен и
    R” = -Hmh-C, .алкил.
  2. 2. Физиологично приемливи соли на съединенията с формула 1 съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че са получени чрез неутрализиране на бази с неорганични или органични киселини, респективно чрез неутрализиране на киселини с неорганични или органични бази, съответно, чрез превръщане на третични амини в кватернерни амониеви соли.
  3. 3. Съединения с формула 1 съгласно претенции 1 и 2, които са с един асиметричен въглероден атом - в D-форма, L-форма или под формата на О,Ь-смеси или в случаите на повече асиметрични въглеродни атоми - в диастереомерните им форми.
  4. 4. Съединение с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 3, с η = 1, подбрано от следните съединения:
    14-(4-пиридилметил)-1 -циклопропилметил-7-азаиндол-З-карбоксамид,
    N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1 -изобутил-
    7-азаиндол-З-карбоксамид,
    Ь[-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1 -хексил-7азаиндол-3-карбоксамид, ?НЗ,5-дихлорпиридин-4-ил)-1 -циклопропилметил-7-азаиндол-З-карбоксамид,
    Ь1-(4-пиридилметил)-1 -(4-флуорбензил)-
    7-азаиндол-З-карбоксамид,
    1Ч-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-карбоксамид,
    М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1 -(4-метоксибензил)-7-азаиндол-3-карбоксамид,
    14-(4-пиридилметил)-1 -(4-хлорбензил)-7азаиндол-3-карбоксамид,
    1-(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-карбоксморфолид,
    Ь1-(2,6-дихлорфенил)-1 -(2-метилпропен3-ил)-7-азаиндол-3-карбоксамид и
    Ь1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-1-(4пиридилметил)-7-азаиндол-3-карбоксамид.
  5. 5. Съединение с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 3, с η = 2, подбрано от следните съединения:
    Ь[-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[ 1 -(3-метоксибензил)-7-азаиндол-3-ил]-глиоксиламид,
    М-(4-пиридил)-[ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3 -ил]глиоксиламидхидрохлорид,
    14-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    Ь1-(4-пиридил)-[ 1 -(4-хлорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид хидрохлорид,
    М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)-7-азаиндол-3-ил]тлиоксиламид,
    М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[ 1 -(4-метоксибензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    М-(2,6-дихлорфенил)- [ 1 -(4-хл орбензил)-
    7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    Ь1-(4-карбоксифенил)-[ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    М-(4-етоксикарбонилфенил)-[ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]1лиоксиламид,
    N-(3,4-диметоксифенил)-[ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(4-метилбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    Н-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[ 1 -(4-хидроксибензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(3хидроксибензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-( 1 -циклопропилметил-7-азаиндол-3-ил)глиоксиламид,
    N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-(1 -хексил-7азаиндол-3 -ил)глиоксиламид,
    Ь1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-( 1 -изобутил-
    7-азаиндол-3-ил)глиоксиламид,
    М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(2-метилпропен-3-ил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    14-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(2метоксиетил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(1нафтилметил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    М-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(4пиридилметил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    Т4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[ 1 -(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)-7-азаиндол-3
    66169 Bl ил]глиоксиламид,
    М,М-бис(2-метоксиетил)-[ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид, [1-(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксилморфолид, [ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксил-(8,8-диоксотиоморфолид), [ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3 -ил]глиоксил-(4-метилпиперазид),
    Ь1-(6-метилурацил-5-ил)-[ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    Ь1-(3,6-диметилурацил-5-ил)-[ 1 -(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид,
    Н-(1,3,6-триметилурацил-5-ил)-[1-(4флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид и
    М-(1,2,4-4Н-триазол-3-ил)-[1-(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3-ил]глиоксиламид.
  6. 6. Метод за получаване на съединения с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 4 с п=1, характеризиращ се с това, че 7-азаиндол-3-карбоксилни киселини, посредством киселинни хлориди, се превръщат в съответните хлориди на 7-азаиндол-З-карбоксилни киселини и след това, чрез реакция с първични или вторични амини, се превръщат в съединенията на изобретението с формула 1, в която п=1.
  7. 7. Метод за получаване на съединения с формула 1 съгласно метода от претенция 6, характеризиращ се с това, че като киселинен хлорид за синтеза на хлоридите на 7-азаиндол-З-карбоксилната киселина се използват тионилхлорид или оксалилхлорид.
  8. 8. Метод за получаване на съединения с формула 1 съгласно метода от претенции 6 или 7, характеризиращ се с това, че се извършва взаимодействие между хлоридите на 7-азаиндол-Зкарбоксилна киселина с първични или вторични амини в присъствие на спомагателна база, за предпочитане в присъствие на излишък от използвания в реакцията амин, третичен амин, например пиридин или триетиламин, както и на неорганични бази, за предпочитане алкални хидроксиди или алкални хидриди.
  9. 9. Метод за получаване на съединения с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 3 и 5 с п=2, характеризиращ се с това, че 7-азаиндоли при взаимодействие с оксалилхлорид се превръщат в съответните хлориди на 7-азаиндол3-глиоксилова киселина и след това, чрез реакция с първични или вторични амини се превръ щат в съединения с формула 1, в която п=2.
  10. 10. Метод за получаване на съединения с формула 1 съгласно метода от претенция 9, характеризиращ се с това, че протича взаимодействие между хлоридите на 7-азаиндол-З-глиоксиловата киселина с първични или вторични амини в присъствие на спомагателна база, за предпочитане в присъствие на излишък от използвания в реакцията амин, третичен амин, например пиридин или триетиламин, както и на неорганични бази, за предпочитане алкални хидроксиди или алкални хидриди.
  11. 11. Приложение на съединенията с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 5 като терапевтични активни съставки за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, за които е терапевтично полезно инхибиране на ТНФ туморнекротизиращ фактор.
  12. 12. Приложение на съединенията с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 5 като терапевтични активни съставки за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, за които е терапевтично полезно инхибиране на фосфодиестераза 4.
  13. 13. Приложение на съединенията с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 5 като терапевтични активни съставки за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, които са свързани с действието на еозинофилите.
  14. 14. Приложение на съединенията с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 5 като терапевтични активни съставки за получаване на лекарствени средства за лечение на заболявания, които са свързани с действието на неутрофилите.
  15. 15. Приложение на съединение съгласно една от претенциите от 1 до 5 като активна съставка за получаване на лекарствено средство за лечение и/или профилактика на заболявания, за които е полезно инхибиране на ТНФ, поспециално, възпаления на ставите, артрит, ревматоиден артрит, артритни заболявания, ревматоиден спондилит, остеоартрит, остеопороза, сепсис, септичен шок, Грам-отрицателен сепсис, токсичен шоков синдром, синдром на затруднено дишане, астма, хронични белодробни заболявания, болести, свързани с костна резорбция, реакция на отхвърляне на трансплантат, автоимунни заболявания, лупус
    66169 Bl еритематозус, множествена склероза, гломеронефрит, увеит, инсулинзависим диабет, хронично демиелинизиране, вирусни заболявания, вирусни инфекции, инфекции от паразити, малария, лайшманиоза, предизвикана от инфекции треска, инфекциозни мускулни болки, СПИН, кахексии, заболявания, които могат да се третират с инхибиране на фосфодиестераза 4, астма, заболявания, при които играят роля еозинофилите, бронхиална астма, алергичен ринит, алергичен конюнктивит, атопичен дерматит; екземи, алергичен ангит, възпаления предизвикани от еозинофили, еозинофилен фасцит, еозинофилна пневмония, PIE-синдром (пулмонална инфилтрация с еозинофили), уртикария, улцерозен колит, болест на Крон, пролиферативни кожни заболявания, псориазис, кератоза, хронична обструктивна белодробна болест, заболявания, които могат да се третират с нервна протекция, сенилна деменция, болест на Алцхаймер, загуба на памет, болест на Паркинсон, депресии, инсулти, синдром на Шарко, заболявания на простатата, доброкачествена хиперплазия на простатата, полакизурия, ноктурия, инконтиненция, колики, колики, предизвикани от камъни в бъбреците, сексуални дисфункции при мъже и жени, както и като бронходилататори, за инхибиране на появата на лекарствена зависимост, както и за намаляване на развитие на толерантност към лекарства.
  16. 16. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа едно или повече съединения съгласно претенции от 1 до 5 заедно с традиционните физиологично приемливи носители и/или разредители, респ. помощни вещества.
  17. 17. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че едно или повече съединения съгласно претенции от 1 до 5 се обработват с традиционни фармацевтични носители и/или разредители, респ. с други помощни вещества до фармацевтични състави или/и до терапевтично приложима форма.
  18. 18. Приложение на съединенията с обща формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 5 и/или на фармацевтичните състави съгласно претенции 16 или 17, поотделно или в комбинация едно с друго или в комбинация с носители и/или разредители, респ. други помощни вещества.
  19. 19. Съединение с формула 1 съгласно една от претенциите от 1 до 3, което представлява 1Ч-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1-(4-флуорбензил)-7-азаиндол-3 -ил]глиоксиламид.
BG107725A 2000-10-27 2003-04-16 Нови 7 - азаиндоли, използването им като инхибитори на фосфодиестераза 4 и метод за получаването им BG66169B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10053275A DE10053275A1 (de) 2000-10-27 2000-10-27 Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US24434200P 2000-10-30 2000-10-30
PCT/EP2001/012376 WO2002034747A1 (de) 2000-10-27 2001-10-25 Neue 7-azaindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107725A BG107725A (bg) 2004-08-31
BG66169B1 true BG66169B1 (bg) 2011-10-31

Family

ID=26007507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107725A BG66169B1 (bg) 2000-10-27 2003-04-16 Нови 7 - азаиндоли, използването им като инхибитори на фосфодиестераза 4 и метод за получаването им

Country Status (28)

Country Link
US (3) US7169787B2 (bg)
EP (1) EP1330455B1 (bg)
JP (1) JP4233322B2 (bg)
KR (2) KR100837099B1 (bg)
CN (1) CN1247576C (bg)
AR (1) AR034269A1 (bg)
AT (1) ATE301121T1 (bg)
AU (2) AU2002221753B2 (bg)
BG (1) BG66169B1 (bg)
BR (1) BR0114903A (bg)
CA (1) CA2428468C (bg)
CZ (1) CZ20031146A3 (bg)
DE (1) DE50106993D1 (bg)
DK (1) DK1330455T3 (bg)
EE (1) EE05271B1 (bg)
ES (1) ES2246349T3 (bg)
HK (1) HK1053839A1 (bg)
HR (1) HRP20030427B1 (bg)
HU (1) HUP0303034A3 (bg)
IL (2) IL155386A0 (bg)
MX (1) MXPA03003624A (bg)
NO (1) NO324947B1 (bg)
NZ (1) NZ525369A (bg)
PL (1) PL213999B1 (bg)
PT (1) PT1330455E (bg)
SK (1) SK287774B6 (bg)
TW (1) TWI262920B (bg)
WO (1) WO2002034747A1 (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
BR0316057A (pt) * 2002-11-06 2005-09-20 Celgene Corp Métodos de tratar, controlar ou prevenir um câncer especìfico e uma doença associada com angiogênese indesejada e de reduzir ou evitar um efeito adverso associado com a administração de um segundo ingrediente ativo e com a terapia de radiação, terapia hormonal, terapia biológica ou imunoterapia em um paciente sofrendo de um câncer especìfico, composição farmacêutica e kit
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
US20050054691A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 St. Jude Children's Research Hospital Carboxylesterase inhibitors
CN102060806A (zh) * 2003-09-11 2011-05-18 iTherX药品公司 细胞因子抑制剂
WO2006078287A2 (en) 2004-05-06 2006-07-27 Plexxikon, Inc. Pde4b inhibitors and uses therefor
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
CA2583428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Plexxikon, Inc. Bicyclic heteroaryl pde4b inhibitors
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
MX2008014450A (es) 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
JPWO2008026687A1 (ja) * 2006-09-01 2010-01-21 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジンカルボキサミド誘導体及びそれらを含有するホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）阻害剤
US8012992B2 (en) 2008-06-30 2011-09-06 Allergan, Inc. Aza-indoles and related compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
KR20110079669A (ko) * 2008-09-22 2011-07-07 아이시스 이노베이션 리미티드 5-아자인돌 비스포스포네이트
EP2470531A1 (en) * 2009-08-26 2012-07-04 Nycomed GmbH Methylpyrrolopyridinecarboxamides
WO2012072727A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Biotie Therapies Gmbh Crystalline modification of n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-[1-(4 -fluorobenzyl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylic acid amide as inhibitor of pde4
WO2012080329A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Biotie Therapies Gmbh Formulations of n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-[1-(4-fluorobenzyl)-7-azaindol-3-yl)]glyoxylic acid amide
CN102584842A (zh) * 2011-01-17 2012-07-18 北京大学 取代吲哚并内酰胺衍生物的制备及作为抗疟疾剂的用途
WO2014031732A2 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Cornell University Methods for inhibiting fascin
EP3107902B1 (en) * 2014-02-20 2021-04-07 Cornell University Cornell Center For Technology, Enterprise & Commercialization ("CCTEC") Compounds and methods for inhibiting fascin
CA3154278A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Corey Hopkins Phosphodiesterase inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1141949A (en) 1966-02-23 1969-02-05 Sterling Drug Inc 7-azaindole derivatives
WO1991009598A1 (en) 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5811432A (en) * 1990-11-09 1998-09-22 Pfizer Inc Azaoxindole derivatives
EP0652868B1 (en) 1992-07-28 2004-11-10 Aventis Pharma Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE
WO1994003427A1 (en) 1992-08-06 1994-02-17 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties
JP3119758B2 (ja) * 1993-02-24 2000-12-25 日清製粉株式会社 ７−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬
DK0758233T3 (da) 1994-04-21 2004-03-22 Schering Ag PDE IV-inhibitorer til behandling af multipel sklerose
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9507297D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Rh Ne Poulenc Rorer Limited New composition of matter
JPH09169665A (ja) 1995-12-21 1997-06-30 Kenichi Miyamoto 骨粗鬆症治療剤
JP3601898B2 (ja) 1996-02-14 2004-12-15 俊隆 鍋島 薬物依存形成抑制剤
AUPO282996A0 (en) 1996-10-07 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
AU3868500A (en) * 1999-03-10 2000-09-28 Merck & Co., Inc. 6-azaindole compounds as antagonists of gonadotropin releasing hormone

Also Published As

Publication number Publication date
NO324947B1 (no) 2008-01-07
ES2246349T3 (es) 2006-02-16
JP2004512337A (ja) 2004-04-22
IL155386A0 (en) 2003-11-23
BG107725A (bg) 2004-08-31
EE05271B1 (et) 2010-02-15
BR0114903A (pt) 2003-10-14
HRP20030427B1 (en) 2006-04-30
CA2428468A1 (en) 2002-05-02
KR20030065499A (ko) 2003-08-06
NO20031722L (no) 2003-04-14
KR20080016758A (ko) 2008-02-21
WO2002034747A1 (de) 2002-05-02
IL155386A (en) 2008-06-05
TWI262920B (en) 2006-10-01
PT1330455E (pt) 2005-10-31
DK1330455T3 (da) 2005-12-05
US7419987B2 (en) 2008-09-02
US20040106641A1 (en) 2004-06-03
ATE301121T1 (de) 2005-08-15
KR100880586B1 (ko) 2009-01-30
US20080207680A1 (en) 2008-08-28
PL362837A1 (en) 2004-11-02
EP1330455B1 (de) 2005-08-03
EP1330455A1 (de) 2003-07-30
DE50106993D1 (de) 2005-09-08
JP4233322B2 (ja) 2009-03-04
CZ20031146A3 (cs) 2003-10-15
HUP0303034A2 (hu) 2003-12-29
CN1247576C (zh) 2006-03-29
NZ525369A (en) 2004-09-24
HRP20030427A2 (en) 2003-08-31
CN1484644A (zh) 2004-03-24
AR034269A1 (es) 2004-02-18
MXPA03003624A (es) 2004-12-02
KR100837099B1 (ko) 2008-06-13
HK1053839A1 (en) 2003-11-07
PL213999B1 (pl) 2013-06-28
AU2002221753B2 (en) 2006-12-14
AU2175302A (en) 2002-05-06
CA2428468C (en) 2011-06-14
SK5092003A3 (en) 2004-08-03
HUP0303034A3 (en) 2012-12-28
SK287774B6 (sk) 2011-09-05
US7683074B2 (en) 2010-03-23
US20060258700A1 (en) 2006-11-16
EE200300166A (et) 2003-08-15
NO20031722D0 (no) 2003-04-14
US7169787B2 (en) 2007-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG66169B1 (bg) Нови 7 - азаиндоли, използването им като инхибитори на фосфодиестераза 4 и метод за получаването им
US7166637B2 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
USRE38624E1 (en) Hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and process for their preparation
RU2349592C2 (ru) 7-азаиндолы и их применение в качестве лекарственных средств
US20060293362A1 (en) Nitro-substituted hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them
RU2268887C2 (ru) 7-азаиндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения
MXPA05011437A (es) 4-, 6- o 7-hidroxiindoles comprendiendo grupos de n-oxidos y su uso como terapeuticos.
NZ540085A (en) Novel hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and processes for preparing them