PL211113B1 - Zastosowanie FSH do leczenia bezpłodności - Google Patents
Zastosowanie FSH do leczenia bezpłodnościInfo
- Publication number
- PL211113B1 PL211113B1 PL356925A PL35692501A PL211113B1 PL 211113 B1 PL211113 B1 PL 211113B1 PL 356925 A PL356925 A PL 356925A PL 35692501 A PL35692501 A PL 35692501A PL 211113 B1 PL211113 B1 PL 211113B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dose
- fsh
- day
- days
- administered
- Prior art date
Links
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title abstract description 14
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title abstract description 14
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title abstract description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 10
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 76
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 76
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 76
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 47
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 36
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 32
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 28
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 27
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 27
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 27
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 23
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 22
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 21
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 20
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 18
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 14
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 14
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 14
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 14
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 13
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 11
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 9
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 9
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 9
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 9
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 9
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 9
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 9
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 9
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 9
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 9
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 9
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 7
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 5
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 5
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 5
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 5
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 4
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 4
- 208000035002 Pregnancy of unknown location Diseases 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 4
- 108010020661 Profasi Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 238000003744 In vitro fertilisation Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000009612 semen analysis Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 210000004340 zona pellucida Anatomy 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000011707 Ovulation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- CJPQIRJHIZUAQP-MRXNPFEDSA-N benalaxyl-M Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1N([C@H](C)C(=O)OC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 CJPQIRJHIZUAQP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003826 endocrine responses Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002458 fetal heart Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004368 gonadotroph Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 356925 (22) Data zgłoszenia: 09.01.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
09.01.2001, PCT/GB01/000065 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
02.08.2001, WO01/54715 (11) 211113 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 38/24 (2006.01) A61P 5/06 (2006.01) A61P 5/08 (2006.01) (54) Zastosowanie FSH do leczenia bezpłodności
| (30) Pierwszeństwo: 27.01.2000, EP, 00300591.5 04.04.2000, EP, 00302840.4 | (73) Uprawniony z patentu: LABORATOIRES SERONO SA, Coinsins, CH |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.07.2004 BUP 14/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: ERNEST LOUMAYE, Newton, US LOUISE DUERR-MEYERS, Lausanne, CH |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2012 WUP 04/12 | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Hawrylak |
PL 211 113 B1
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy zastosowania gonadotropin w leczeniu kobiet niepłodnych i z obniżoną płodnością, w szczególności dotyczy zastosowania FSH do wytwarzania leku do stymulowania rozwoju wielokrotnych pęcherzyków, oraz zastosowania FSH do wytwarzania leku do przyczyniania się do rozwoju monopęcherzyka i zmniejszania rozwoju wielokrotnych pęcherzyków.
Zaburzenia owulacji spotykane są u około 15-25% par zgłaszających się na badania związane z bezpł odnością (Hull, Gynecol. Endocrinol. 1:235-245 (1987); Speroff i in., Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, wyd. 5, Baltimore, Williams i Wilkins (1994)). Większość bezpłodnych pacjentek nieowulujących należy do kategorii grupy II WHO (WHO Scientific Group Report (B Lunenfeld, Przewodniczący), WHO Techn. Rep. Ser. 514:1-28 (1973)). U ogromnej większości tych kobiet jest diagnozowany zespół policystycznych jajników (PCOS) (Hill i in., W: Gynecologic Endocrinology and Infetility, AC Wenta, CM Herbert III, GA Hill (red.) Baltimore, Williams i Wilkins, str. 147-160 (1988); Speroff i in., Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, wyd. 5, Baltimore, Williams i Wilkins (1994)). U takich pacjentek, pierwszą linią terapii dla indukcji owulacji jest anty-estrogen, taki jak cytrynian klomifenu. U kobiet z PCOS, które nie owulują (około 20% jest opornych na klomifen) lub nie zachodzą w ciążę w odpowiedzi na powtarzane podawanie cytrynianu klomifenu, alternatywnym sposobem terapii jest na ogół terapia gonadotropinami (Franks i Gilling-Smith, Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 6:136-140 (1996); The ESHRE Capri Workshop, Hum. Reprod. 11:1775-1807 (1996)). Choć okazało się, że moczowe gonadotropiny są pożyteczne do indukcji owulacji u pacjentek z PCOS (Balasch i in., J. Assist Reprod. Genet. 13:551-556 (1996)); Hamilton-Fairley i in., Hum. Reprod. 6:10951099 (1991); White i in., J. Clin. Endocrinol Metab. 81:3821-3824 (1996)), dzisiaj r-FSH, ze względu na jego wyższą skuteczność, stał się dalszym pożytecznym narzędziem do indukcji owulacji u takich kobiet (Balasch i in., (1998) (powyżej); Coelingh-Bennink i in., Fertil. Steril. 69:19-25 (1998)). Najważniejszą zasadą w indukcji owulacji jest uzyskanie tak fizjologicznego, jak tylko jest to możliwe, przywrócenia cyklicznego funkcjonowania jajników, a szczególnym celem powinno być uzyskanie owulacji pojedynczego pęcherzyka. Rozwój wielokrotnych pęcherzyków jest komplikacją, charakterystyczną dla indukcji owulacji egzogennymi gonadotropinami, szczególnie u kobiet z PCOS, które są bardzo wrażliwe na stymulację gonadotropiną (Franks i Gilling-Smith, (1996) (powyżej)). W istocie około 75% jatrogennych ciąż mnogich jest wynikiem indukcji owulacji, podczas gdy pozostałe 25% jest wynikiem technik wspomaganego rozrodu (Levene i in., Br. J. Obstet. Gynaecol. 99:607-613 (1992); Hecht, Assist. Reprod. Rev. 3:75-87 (1993); Evans i in., Am. J. Obstet Gynecol. 172:1750-1755 (1995); Corchia i in., Am. J. Public Health 86:851-854 (1996)). Również PCOS jest głównym czynnikiem ryzyka, dla zespołu nadmiernej stymulacji jajników (Schenker, Hum. Reprod. 8:653-659 (1993)).
Leczenie obniżonej płodności i bezpłodności za pomocą technik wspomaganego rozrodu (ART), takich jak IVF i przeniesienie zarodków (ET) wymaga stymulacji jajników prowadzącej do zwiększenia liczby żeńskich gamet i zakończenia terapii sukcesem (Healy i in., Lancet, 1994, 343: 1539-1544). Obecnie standardowe protokoły stymulacji jajników obejmują fazę obniżenia, w której działanie endogennego hormonu luteinizującego (LH) znosi się przez podanie agonisty GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropinę). Dalej następuje faza stymulacji, w której indukuje się rozwój wielu pęcherzyków (folikulogeneza), przez codzienne podawanie egzogennego hormonu stymulującego pęcherzyki (FSH). Inną alternatywą jest rozpoczęcie stymulacji po naturalnej, lub indukowanej, miesiączce aby zapobiec wystąpieniu, w nieodpowiednim momencie przyrostu ilości LH przez podanie antagonisty GnRH. Gdy uzyska się odpowiedni rozwój pęcherzyków, można podać pojedynczą dawkę moczowej ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (u-hCG) w celu imitacji endogennego wzrostu ilości LH i wywołać dojrzewanie oocytu (Loumaye i in. Human Reproduction Update, 1995; 1: 188-199). Przy terapii konwencjonalnej, dzienną dawkę FSH podaje się aż do uzyskania odpowiedniej odpowiedzi jajników. Takie podejście związane jest z długotrwałą ekspozycją na wysokie poziomy FSH. Może to uniemożliwiać selekcję dominującego dojrzałego pęcherzyka a w efekcie prowadzić, w czasie stymulacji, do rozwoju wielu, zarówno pierwotnych jak i wtórnych pęcherzyków (Salat-BarouK i in. Przesłane w 1998 do Humań Reproduction). W miarę jak takie terapie rozwijały się, przez ostatnich parę lat, wstępna wyjściowa dawka FSH dla terapii IVF zmniejszyła się (np. wyjściowo stosowano 225 lU przez pierwszych 5 dni, a następnie dopasowywano dawkę, później podawano 150 lU przez pierwszych 6 dni, po czym dopasowywano dawkę).
WS ciągu ostatniej dekady szeroko stosowano przewlekłe podawanie gonadotropiny w niskich dawkach w procedurze ze stopniowym zwiększeniem dawki. Wyjściową dawką FSH jest 75 lU dziennie,
PL 211 113 B1 stopniowo zwiększane (pół ampułki dziennie) w odstępach 1- do 2-tygodni w próbie przekroczenia progu FSH koniecznego dla rekrutacji pęcherzyków u danej osoby w sposób powolny i ostrożny (Balasch i in., J. Assist Reprod. Genet. 13:551-556(1996)); Hamilton-Fairley i in., (1991) (powyżej); White i in., (1996) (powyżej); Buvat i in., Fertil. Steril. 52:553-559 (1989); Sagle i in., Fertil. Steril. 55:56-60 (1991); Shoham i in., Fertil. Steril. 55:1051-1056 (1991); Homburg i in., Fertil. Steril. 63:729-733 (1995)). Niskodawkowa terapia ze stopniowym zwiększaniem dawki może jednak doprowadzić do nadstymulowanych cykli i rozwoju wielu pęcherzyków u pacjentek z PCOS (Herman i in., Hum. Reprod. 8:30-34 (1993)). Największa seria dotychczas opublikowanych przez wybitną grupę, badań medycznych (Hamilton-Fairley i in., (1991) (powyżej); White i in., (1996) (powyżej)), oparta na 934 cyklach terapii wskazuje, że 20% z nich porzucono przed zakończeniem, gdyż u większości przypadków rozwinęły się ponad trzy duże pęcherzyki. Cykli owulacyjnych było 72%, z czego 77% miały pojedyncze jajeczkowanie. Ogólnie, dane te wskazują, że owulacja pojedynczego dominującego pęcherzyka jest uzyskiwana tylko w około 50% rozpoczętych cyklach terapii gonadotropiną (Hamilton-Fairley i in.,(1991) (powyżej); White i in., (1996) (powyżej)).
Z drugiej strony opisano schemat dużej dawki ze stopniowym jej obniżaniem (step-down), w którym dużą dawkę gonadotropiny (150 do 225 lU) podaje się przez wstępne 2 lub 3 dni, w celu imitowania fizjologicznej sekrecji endogennego uwalniania FSH (Mizunuma i in., Fertil. Steril. 55:1195-1196 (1991); van Santbrink i in., Hum. Reprod. 10:1048-1053 (1995)). Po tym następuje albo podejście podobne do procedury podwyższania dawki (Mizunuma i in., (1991) (powyżej)), albo stopniowe obniżanie (co 3 dni) dziennej dawki FSH do minimum 75 lU/dzień, w celu uzyskania dawki podprogowej, planowanej tak by utrzymać tylko wzrost głównego pęcherzyka (van Sant-brink i in., (1995) (powyżej)). Pierwsza opcja jest związana z niską częstością (35%) rozwoju pojedynczego dominującego pęcherzyka (Mizunuma i in.,(1991) (powyżej)), podczas gdy druga doprowadziła do wzrostu pojedynczego pęcherzyka w 62% z 234 cykli terapii (van Santbrink i in., (1995) (powyżej)) ale wymaga bardziej intensywnego monitorowania (Franks i Hamilton-Fairley, Ovulation induction: Gonadotropins, w: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (red.). Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Lippincott-Raven, Philadelphia, str 1207-1223 (1996)), a jej powtarzalność może być trudna do uzyskania, głównie ze względu na długi okres półtrwania preparatów FSH (Baird, Use of gonadotropins to induce ovulation in polycystic ovary syndrome. W Filicori M i Flamigni C (red.) The Ovary: Regulation, Dysfunction and Treatment. Elsevier Science B.V., Amsterdam, str. 391-401 (1996)).
Wypróbowano inne schematy podawania FSH. Sharma i in. (Hum Reprod., 1987; 2:553-556) porównali odpowiedź na 150 lU FSH codziennie i co drugi dzień, z odpowiedzią na 300 lU FSH co drugi dzień u pacjentek wstępnie traktowanych GnRH. Jednak badania te przeprowadzono u stosunkowo niewielu pacjentek, więc uzyskane wyniki nie mogą być ocenione, jako decydujące. Co więcej, badania przeprowadzono w 1987 gdy dostępne były tylko preparaty FSH pochodzące z moczu.
Niedawno, Reddy i in. (1996, Abstracts of the 12th Annual Meeting of the EHSRE) badali bezpieczeństwo i skuteczność „przyjaznego dla użytkownika” schematu podawania co drugi dzień stopniowo zmniejszającej się dawki w wieloośrodkowych badaniach prowadzonych w Zjednoczonym Królestwie. Stymulacja SC Gonal-F® (zrekombinowany ludzki FSH) rozpoczynała się wyjściową dawką 450 lU/dzień w dniu 1 i 3, z obniżeniem w dniu 5 do 300 lU/dzień. Kontynuowano naprzemienne podawanie co drugi dzień 300 lU, aż do osiągnięcia odpowiednich kryteriów hCG. Średni okres trwania terapii Gonal-F® wynosił 10 dni ze średnią dawką 1800 lU (odpowiednik 24 ampułek po 75 lU). U 83,7% pacjentek osiągnięto podawanie hCG do dnia 12. Terapia dawała średnią 8,6 pęcherzyków o średnicy >14 mm w dniu podania hCG. Wywnioskowano, że uproszczony schemat podawania ze zmniejszaniem dawki i podawaniem co drugi dzień, może być zalecony gdyż łączy wysoką akceptację ze strony pacjentek i obniżone zużycie gonadotropin, z częstością ciąży porównywalną ze zwykłym podawaniem. Jednak te badania nie obejmowały grupy porównawczej, z konwencjonalną terapią IVF, która byłaby odnośnikiem.
Lolis i in. (Fertil.Steril., 1995:63; 1273-1277) wykazali, że pojedyncza iniekcja IM wysokiej dawki FSH we wczesnej fazie pęcherzykowej u normalnych kobiet indukowała 3-dniowy wzrost stężeń FSH w surowicy i było to adekwatne do stymulacji wielokrotnego rozwoju pęcherzyków. Jednak poza pęcherzykiem dominującym, nie były one zdolne do utrzymania produkcji estrogenu i przejścia poza pewną wielkość w obecności fizjologicznych stężeń FSH. Gdy stosowano silniejszy bodziec FSH, zwiększenie stężenia FSH w surowicy, w czasie fazy śródpęcherzykowej i późnej pęcherzykowej podając dodatkowe dawki FSH, zaobserwowano stały wzrost wartości estradiolu (E2) w surowicy i proporcjonalny wzrost ilości pęcherzyków preowulacyjnych.
PL 211 113 B1
Choć badania te zaproponowały stosowanie wyższych dawek FSH podawanych przez dłuższe okresy czasu sugerowano, że przekroczenie dziennej dawki 300 lU, nie przynosi dalszych efektów (Lashen i in., J. Assist. Reprod and Genet. 1998, 15(7): 438-443). Istnieje zatem potrzeba poprawy protokołów stymulacji owulacji.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie FSH do wytwarzania leku do stymulowania rozwoju wielokrotnych pęcherzyków w leczeniu bezpłodności u kobiet, przy czym lek jest do podawania w dawce w zakresie od 400 do 600 lU co trzeci dzień w pierwszych 6 dniach fazy stymulacji.
Korzystnie dawka leku jest w zakresie od 400 do 500 lU, a zwłaszcza w zakresie od 430 do 470 lU, a korzystniej dawka wynosi okoł o 450 lU.
Korzystnie w takim zastosowaniu lek jest do podawania w dniach 114, dniach 2 15, albo dniach 3 i 6 fazy stymulacji.
Korzystnie FSH jest rekombinowanym FSH (r-FSH), także korzystnie FSH jest ludzkim FSH (hFSH).
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie FSH do wytwarzania leku do przyczyniania się do rozwoju monopęcherzyka i zmniejszania rozwoju wielokrotnych pęcherzyków w leczeniu bezpłodności u kobiet, przy czym lek jest do podawania we wstępnej dawce w zakresie od 100 do 350 lU, i przy czym druga dawka jest do podawania mię dzy trzecim a szóstym dniem po wstę pnej dawce w fazie stymulacji, i przy czym druga dawka jest w zakresie od 50 do 300 lU.
Korzystnie wstępna dawka jest w zakresie od 250 do 350 lU, korzystniej wynosi około 300 lU.
Korzystnie druga dawka jest do podawania cztery dni po dawce wstępnej.
Korzystnie druga dawka jest w zakresie od 70 do 100 U, korzystniej druga dawka wynosi około 75 lU.
Korzystnie druga dawka jest do powtarzania codziennie przez 1 do 4 dni, korzystnie 2 dni.
Korzystnie wstępna dawka jest do podawania w dniu 1, 2, 4, lub korzystnie 3, fazy stymulacji.
Korzystnie FSH jest rekombinowanym FSH (r-FSH), a także korzystnie FSH jest ludzkim FSH (hFSH).
Dalsze odniesienia do FSH mogą obejmować jego biologicznie czynne analogi.
Stosowane określenie „faza stymulacji” ma na celu zdefiniowanie punktu w cyklu wspomaganego rozrodu (zwykle, aby pomóc kobiecie bezpłodnej, lub z obniżoną płodnością, w zajściu w ciążę), w którym lekarz rozważa indukowaną folikulogenezę. Może mieć to miejsce po dostatecznej supresji endogennego LH (normalnie przez podanie agonisty GnRH), np. gdy poziom estradiolu jest 200 pmol, i/lub nie można zobrazować wzrostu pęcherzyków stosując ultradźwięki, i/lub endometrium jest cienkie. Alternatywnie, może to nastąpić po spontanicznej, lub indukowanej, miesiączce, przez podanie antagonisty GnRH, aby zapobiec przyrostowi LH, w nieodpowiednim momencie.
W wynalazku terminem „bezpłodne” kobiety objęto takie kobiety, które nie mogą owulować, z zespołem policystycznych jajników (PCOS), jak i te z normalną owulacją, które nie mogą zajść w ciążę.
Podawanie FSH zgodnie z wynalazkiem może promować rozwój pojedynczego pęcherzyka i zmniejszać rozwój wielokrotnych pę cherzyków, zmniejszają c szansę ciąż mnogich. Dodatkowo takie podawanie może w efekcie dać wyższą częstość ciąży. Potrzeba mniej iniekcji, co jest korzystne dla pacjentki. Iniekcje mogą być wykonywane samodzielnie przez pacjentkę, dlatego mniejsza liczba koniecznych iniekcji, zmniejsza prawdopodobieństwo przerwania leczenia, ze względu na nie przeprowadzone iniekcje. Nawet gdy iniekcje nie są wykonywane samodzielnie przez pacjentkę, wynalazek ma również tę zaletę, że wymaga mniej podróży, czy pacjentki do kliniki, czy lekarza lub pielęgniarki do pacjentki.
W jednym wykonaniu FSH jest do podawania w dawce w zakresie od 400 do 600 lU co trzeci dzień przez pierwsze 6 dni fazy stymulacji. Korzystna dawka wynosi 400-500 lU, korzystniej 430 do 470 i najkorzystniej około 450 lU. W ten sposób osiągnięte wyniki są przynajmniej takie same pod względem rozwoju pęcherzyków jak konwencjonalne podawanie 150 lU/dzień i mogą dać istotnie wyższą częstość ciąży. Jednak jak wspomniano powyżej, jest wymaganych mniej iniekcji (2 w porównaniu z 6 dla konwencjonalnego schematu podawania).
Zgodnie z tym wykonaniem FSH podaje się co 3 dzień fazy stymulacji. Korzystne jest podawanie w dniu 114, choć możliwe jest podawanie FSH w dniach 2 15 lub 3 i 6. Po pierwszych 6 dniach fazy stymulacji, FSH można podawać na poziomie ustalonym przez lekarza dla uzyskania odpowiedniego rozwoju pęcherzyków. Na przykład, FSH można podawać w dziennej dawce 150 lU, jeśli odpowiedź jajników jest odpowiednia, lub 225 lU jeśli taka nie jest. Jeśli jest to potrzebne, dawki można zwiększyć o, np. 75 lU FSH/dzień. W innym wykonaniu, wstępna dawka jest w zakresie od 100 do 350 lU,
PL 211 113 B1 a druga dawka jest podawana między trzy a sześć dni później, korzystnie cztery dni. Wstępna dawka to korzystnie 250-350 a najkorzystniej około 300 lU.
W tym wykonaniu, druga dawka jest w zakresie od 50 do 300 lU, korzystniej 70 do 100 lU i najkorzystniej około 75 lU. Wykonanie to jest szczególnie skuteczne w promowaniu rozwoju pojedynczego pęcherzyka i zmniejszaniu rozwoju wielu pęcherzyków.
Korzystnie drugą dawkę powtarza się codziennie przez 1-4 dni, korzystnie 2 dni, po czym FSH można podawać na poziomie ustalonym przez lekarza dla uzyskania odpowiedniego rozwoju pęcherzyków. Na przykład, FSH można podawać w dziennej dawce 75 lU jeśli jest odpowiednia odpowiedź jajników. Jeśli jest taka potrzeba dawkę można, np. zwiększyć o 37,5 lU FSH/dzień.
W tym wykonaniu korzystnie wstę pną dawkę podaje się w dniu 3, choć moż e być podawana w dniach 1, 2 lub 4.
Po odpowiednim rozwoju pęcherzyków aby wywołać dojrzewanie oocytów można podawać pojedynczą dawkę u-hCG lub r-hCG lub r-h LH. Może to nastąpić np. wtedy gdy największy pęcherzyk osiągnie przeciętnie średnicę przynajmniej 18 mm; są przynajmniej dwa inne pęcherzyki z przeciętną średnicą >16 mm; i poziom E2 jest w zakresie akceptowalnym dla liczby obecnych pęcherzyków.
Wynalazek może być stosowany do stymulacji wielokrotnego rozwoju pęcherzyków, korzystnie przed zapłodnieniem in vitro (IVF), lub wstrzyknięciem plemnika do cytoplazmy (ICSI),choć również przed naturalnym zapłodnieniem.
LH, FSH i hCG mogą być uzyskane z naturalnych źródeł np. izolowane z moczu, przysadki lub łożyska, albo mogą być uzyskane z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA (patrz WO 85/01959 i Loumaye i in., Human Reprod., 11: 95-107, 1996). Biologicznie aktywne analogi obejmują muteiny, analogi peptydowe, analogi niepeptydowe i chimery. Przykłady odpowiednich chimer FSH są opisane w WO-A-90/09800, WO-A-93/06844, WO-A-91/16922 i WO-A-92/22568. Korzystne jest stosowanie ludzkiego FSH.
Lek może być pakowany tak, aby dostarczać tylko wymaganą dawkę FSH np. w pojemnik zawierający dawkę jednostkową, jak fiolki. Jednak może się zdarzyć, że FSH będzie podawane dwa lub więcej razy w ciągu dnia - oczywiście przy założeniu, że całkowity FSH podawany w ciągu dnia równa się wymaganej dawce - i wtedy lek jest odpowiednio pakowany np. w pojemnik z wieloma dawkami. Decyzje takie będą podejmowane przez lekarza podającego lek i będą zależały od parametrów, takich jak wskaźnik masy ciała pacjentki (BMI), wywiadu medycznego, odpowiedzi na terapię, okresowe półtrwanie leku i tak dalej.
Stosowany w wynalazku związek może być przygotowany do podawania dowolną wygodną drogą, często w połączeniu z nośnikiem dopuszczalnym farmaceutycznie i/lub weterynaryjnie. Korzystnie związki formułuje się do podawania pozajelitowego.
Korzystne jest podskórne podawanie FSH, w szczególności do przedniej powłoki brzusznej.
Preparaty do podawania pozajelitowego będą na ogół sterylne. Preparaty farmaceutyczne przystosowane do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne sterylne roztwory do wstrzykiwania, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, związki bakteriostatyczne i substancje rozpuszczone, które czynią preparat izotoniczny z krwią odbiorcy; wodne i niewodne sterylne zawiesiny, które mogą obejmować czynniki zawieszające i zagęszczające wchodzące. Preparat może być przygotowany w pojemnikach dawek jednostkowych lub wielodawkowych, np. w zamkniętych ampułkach i fiolkach, i moż e być w stanie zamroż onym-wysuszonym (liofiliozowanym), wymagają cym tylko dodatku sterylnego nośnika płynnego przed użyciem, np. wody do iniekcji. Roztwory i zawiesiny bezpośrednio do iniekcji przygotowuje się ze sterylnych proszków, granulek i tabletek. Preparaty mogą być podawane przez uprzednio wypełnioną strzykawkę, autoiniektor lub wielodawkowy autoiniektor. Doustne i inne jelitowe preparaty nie muszą być sterylne i mogą być przygotowane w formie jedno- lub wielodawkowej. Preparaty doustne mogą być w postaci stałej, jak proszki, granulki, tabletki, kapsułki (np. twarde lub miękkie żelatynowe kapsułki), albo pastylki do ssania, lub płyny, jak syropy i eliksiry. Mogą występować wypełniacze i/lub nośniki. Specjaliści w dziedzinie preparatów farmaceutycznych będą w stanie dostarczyć takie dodatkowe, lub alternatywne, środki pomocnicze (zarobki), które mogą być konieczne lub pożądane, np. środki smakowo-zapachowe. Dowolny preparat przeznaczony do podawania doustnego może być tak przygotowany, aby był odporny na kwasy żołądkowe ułatwiając dostarczanie składnika aktywnego do jelita cienkiego, przez unikanie lub złagodzenie trawienia związku/ów, jakie może wystąpić w żołądku, lub bliższej części jelita cienkiego. Tabletki, albo kapsułki, mogą być powlekane dojelitowo, np. konwencjonalnymi procedurami. Preparaty ciekłe mogą być skutecznie odporne na trawienie jelitowe przez włączenie, lub podanie razem z odpowiednim czynnikiem,
PL 211 113 B1 takim jak triglicerydy o średniej długości łańcucha. Preparaty jelitowe inne niż preparaty doustne obejmują preparaty doodbytnicze, które mogą być w postaci czopka. Czopki będą ogólnie obejmowały bazę do czopka, taką jak masło kakaowe. Poszczególne preparaty zawierające składnik/i czynne mogą być rutynowo przygotowywane przez specjalistów w dziedzinie preparatów farmaceutycznych.
Wynalazek może mieć zastosowanie w sposobie indukcji folikulogenezy u kobiety o obniżonej płodności lub niepłodnej, obejmującym podanie FSH i/lub jego biologicznie czynnego analogu we wstępnej dawce w zakresie od 100 do 600 lU, a następnie drugiej dawki przynajmniej 3 dni później w fazie stymulacji.
Korzystne cechy każdego aspektu wynalazku są takie jak dla każdego innego aspektu, z odpowiednimi zmianami.
Wynalazek będzie dalej opisany w następujących nieograniczających go przykładach.
P r z y k ł a d 1
Następujące badania zaprojektowano tak by (a) ocenić rozwój wielokrotnych pęcherzyków po podaniu r-hFSH w odstępach 3 dni przez pierwszych 6 dni stymulacji, po czym następuje codzienne podawanie od dnia 7, w porównaniu z codziennym podawaniem od dnia 1 stymulacji. Stosowano punkty końcowe skuteczności takie jak, całkowita liczba iniekcji w czasie fazy stymulacji, łączną dawkę r-hFSH i czas trwania terapii r-hFSH i (b) wykazanie, że alternatywny schemat podawania dawek będzie dawał przynajmniej ekwiwalentną kliniczną skuteczność, ocenioną przez końcowe punkty skuteczności takie jak liczba pęcherzyków > 11 mm i > 14 mm w dniu 7 i dniu podawania hCG oraz liczby odzyskanych oocytów.
Podsumowując, pacjentkami przyjętymi do badań były niepłodne kobiety pożądające ciąży, którym nie udało się zajść w ciążę, po przynajmniej jednym roku stosunków i płciowych bez stosowania zabezpieczeń i uzasadniające ART (IVF, ICS), pod warunkiem że spełniały pewne kryteria, które są opisane bardziej szczegółowo poniżej.
Uzyskano regulację w dół przysadki przez podanie agonisty GnRH przed terapią r-hFSH. Stosowany schemat podawania dawki r-hFSH od dnia 1 do dnia 6 fazy stymulacji opisano powyżej. Należy zanotować, że całkowita dawka 900 lU FSH dla wszystkich pacjentek była podawana od dnia 1 do dnia 6 włącznie. Miareczkowanie dawki było dozwolone w oparciu o indywidualną odpowiedź jajników (maksymalna dawka dzienna 450 lU) od dnia 7. Od dnia 7, FSH podawano dziennie w dawce dopasowanej do indywidualnej odpowiedzi jajników, aż uznano, że rozwój pęcherzyków jest adekwatny (oceniany przez ultrasonografię jajnika i stężenie estradiolu (E2) w jajniku). Aby uzyskać końcowe dojrzewanie pęcherzyka przed zebraniem j komórek jajowych (OPU), podawano moczową ludzką gonadotropinę kosmówkową (u-hCG) w pojedynczej dawce 5000 lU. Skuteczność obejmowała monitorowanie odpowiedzi endokrynnej na r-hFSH, przez pobieranie próbek krwi do analizy poziomów w surowicy E2, FSH, LH i P4, jak i regularnych badań ultrasonograficznych jajników w czasie fazy stymulacji. Punkty końcowe skuteczności obejmują, całkowitą liczbę iniekcji, całkowitą kumulatywna dawkę i czas trwania terapii. Punkty końcowe skuteczności obejmują liczbę pęcherzyków > 11 mm i > 14 mm w dniu 7, dniu podania hCG i liczbę odzyskanych oocytów.
Wybór pacjentów
Wybrano 68 pacjentek, które spełniały wszystkie następujące kryteria:
• Bezpłodna pacjentka zdefiniowana jako: kobieta życząca sobie ciąży, która nie zaszła w ciążę, po przynajmniej jednym roku stosunków płciowych bez zabezpieczenia. Bezpłodność ta musi być możliwa do przypisania, do przynajmniej jednego z następujących powodów i uzasadniać terapię IVF-ET:
- Czynnik jajowodów. Kryteria włączenia
- Łagodna endometrioza (American Fertility Society klasyfikacja stadium I lub II).
- Bezpłodność męska (patrz warunki poniżej).
- Niewyjaśniona • Partner z analizą nasienia w ciągu ostatnich sześciu miesięcy z > 1,0 x 106 ruchliwych plemników (stopień ruchliwości A i B) na ml w ejakulacie i częstością zapładniania oocytu > 20% w czasie ewentualnych uprzednich prób IVF. Jeśli te kryteria są spełnione może być stosowane zwykłe zapłodnienie lub wstrzyknięcie docytoplazmatyczne plemnika (ICSI). Jeśli te kryteria nie są spełnione pacjentka może być zarejestrowana, ale tylko jeśli stosowane jest ICSI.
• Wiek 18-38 lat.
• Ciąża wykluczona przed rozpoczęciem stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych i/lub terapii agonistą GnRH.
• Spontaniczny owulacyjny cykl miesiączkowy 25-35 dni.
PL 211 113 B1 • Oznaczone w lokalnym laboratorium poziomy w surowicy we wczesnej fazie pęcherzykowej (dzień
2-4) w obrębie zakresów zdefiniowanych poniżej:
FSH mniej niż 10 IU/l.
LH mniej niż 13,5 IU/l.
PRL mniej niż 800 IU/l • Obecność obu jajników.
• Nie więcej niż trzy uprzednie cykle wspomaganego rozrodu (ART) lub nie więcej niż trzy cykle ART od ostatniej klinicznej ciąży.
• Miał y przynajmniej cykl wypł ukiwania po ostatnim ART, i/lub terapii cytrynianem klomifenu lub gonadotropiną, przed pierwszym dniem stymulacji (S1)
• Nie był o uprzednich cykli wspomaganego rozrodu (ART) wskazują cych na sł abą odpowiedź , na stymulację gonadotropiną (zdefiniowane jako: dojrzewanie < 2 pęcherzyków).
• Brak uprzedniej historii łagodnego lub ostrego zespołu nadstymulacji jajników (OHSS).
• Jama macicy bez nieprawidłowości, które mogłyby upośledzić implantację zarodka lub rozwój ciąży według oceny za pomocą ultrasonografii (US) lub histeroskopii (HSC), lub histerosalpingografii (HSG) przeprowadzonej w ciągu 5 lat przed pierwszym dniem cyklu stymulacji.
• Brak znanej alergii lub nadwrażliwości na preparaty ludzkiej gonadotropiny.
• Normalny wymaz z szyjki macicy typu PAP (ma być przeprowadzony, jeśli badanie to nie było przeprowadzone w ciągu ostatnich 12 miesięcy).
I które nie spełniały żadnego z poniższych kryteriów wykluczenia:
• Dowolne przeciwwskazanie przeciw byciu w ciąży i donoszeniu dziecka do porodu.
• Ciąża pozamaciczna w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Znacząca klinicznie choroba ogólnoustrojowa.
• Wskaźnik masy ciała większy od 30 (liczony, jako masa ciała (kg) podzielona przez wzrost2 (m2)).
• Dowolne stany medyczne, które mogą interferować z absorpcją, dystrybucją, metabolizmem lub wydzielaniem FSH.
• Nienormalne krwawienie ginekologiczne.
• W wywiadzie w ciągu ostatnich 5 lat nadużywanie narkotyków, leków lub alkoholu.
Maksymalnie sześć miesięcy przed rozpoczęciem regulacji w dół (terapii GnRHa), oceniono następujące:
Dane demograficzne: Data urodzenia, wzrost, waga i rasa.
Badanie, wywiad dotyczący obecnie pobieranych leków, badanie fizyczne obejmujące ciśnienie krwi, tętno i ogólną informację o zdrowiu. Zapisano nawyki dotyczące palenia.
Wywiad ginekologiczny i dotyczący ciąż: Przegląd istotnych informacji o ciążach i ginekologicznych, w tym dane ze wszystkich poprzednich cykli ART.
Badanie ginekologiczne: Badanie ginekologiczne (obejmujące cytologię szyjki macicy, o ile nie była przeprowadzona w ciągu ostatnich 3 lat).
Ultrasonografia diagnostyczna: Badanie USG miednicy przeprowadzono we wczesnej fazie pęcherzykowej stosując sondę dopochwową. Opis obejmuje oba jajniki, długość w trzech płaszczyznach, liczbę pęcherzyków < 10 mm obecnych w największym przekroju przez jajnik, wielkość dowolnych pęcherzyków > 11 mm i wielkość ewentualnych cyst w jajniku. Zapisano informację o wielkości macicy (długość, wysokość i szerokość) i o jej wyglądzie.
Badania laboratoryjne: Zebrano dwa ml surowicy i przesłano do lokalnego laboratorium aby określić we wczesnej fazie folikularnej (dzień 2-4 spontanicznego cyklu) stężenia FSH, PRL i LH.
Analiza nasienia: przeprowadzono analizę nasienia partnera.
Pacjentki dobierano losowo według listy randomizacji wygenerowanej przez komputer do dwóch grup. Do grupy 1 przypisano 33 pacjentki (150 lU dziennie) a 35 przypisano do grupy 2 (450 lU co trzeci dzień).
Leczenie, podawanie i monitorowanie
Octan leuproreliny (Uno-Enantone®, Takeda) był stosowany jako agonista do odczulenia komórek gonadotropowych przysadki. Był podawany w dawce 0,1 ml zawierającej 0,5 mg na dzień SC do
PL 211 113 B1 uda, raz dziennie, zaczynając od fazy śródlutealnej cyklu miesiączkowego i kończąc w dniu iniekcji u-hCG. Odczulenie przysadki potwierdzono poprzez badanie ultrasonograficzne i przez pomiar poziomu E2, najwcześniej 10 dni po rozpoczęciu terapii. Jeśli u pacjentki nie zaobserwowano regulacji w dół kontynuowano terapię samą Leuproreliną przez dalszych 15 dni. W każ dym przypadku regulacja w dół był a potwierdzana przed rozpoczę ciem terapii prowadzą cej do superowulacji.
Po potwierdzeniu regulacji w dół rozpoczynano terapię r-hFSH (Gonal-F®, Serono). Gonal-F® podawano odpowiednio albo raz dziennie albo co trzeci dzień, jako podanie SC w brzuch. Początkowa ustalona dawka (w dniu S1) była 150 lU/dzień lub 450 lU FSH/co 3 dni przez 6 dni (włącznie). W S7 (7 dni po rozpoczęciu terapii r-hFSH), dawki dopasowywano, w zależności od odpowiedzi jajników monitorowanej za pomocą US i poziomów E2 w surowicy. Pod tym względem w S1, S5, S7 i za każdym razem, gdy pacjentka była w ośrodku w celu monitorowania, obejmując dzień podawania u-hCG, pobierano próbkę krwi, wirowano i surowicę (2 ml) stosowano do bezpośredniej oceny w miejscowym laboratorium do analizy E2, P4, LH i FSH. Badania ultradźwiękami przeprowadzano sondą dopochwową w tym samym dniu jak pomiar E2. Przy każdym badaniu mierzono wszystkie pęcherzyki ze średnią średnicą > 11 mm.
Gonal-F® dostarczano w ampułkach zawierających 150 lU FSH, 30 mg sacharozy i bufor fosforanowy w postaci liofilizowanej. Liczba ampułek wymagana dla dziennej dawki była rekonstytuowana z wodą do iniekcji i wstrzykiwana natychmiast potem SC. Poniższa tabela 1 wskazuje specyficzne rozcieńczenia wymagane przy przygotowaniu dawki do podawania:
T a b e l a 1
| DAWKA(lU) | Liczba ampułek FSH 150 lU | Rozcieńczalnik liczba ml | Objętość iniekcji (ml) |
| 150 | 1 | 1 | 1 |
| 225 | 2 | 1,33 | 1 |
| 300 | 2 | 1 | 1 |
| 375 | 3 | 1,2 | 1 |
| 450 | 3 | 1 | 1 |
Dawka FSH była dopasowywana w 7 dniu terapii zgodnie do odpowiedzi jajników. W obu grupach, jeśli odpowiedź jajników była wystarczająca, stosowano dawkę 150 lU. W obu grupach, jeśli odpowiedź jajników nie była wystarczająca, stosowano dawkę 225 lU. Następnie, jeśli dawka była zwiększana, przyrost wynosił tylko 75 lU FSH/dzień powyżej poprzedniej dawki. Tak więc dzienne dawki były tylko: 150, 225, 300, 375 i 450 lU FSH/dzień.
Podawano pojedynczą iniekcję SC 5000 lU u-hCG (Profasi®, Serono) dzień po ostatnim podaniu r-hFSH i agonisty GnRH gdy: największy pęcherzyk osiągnął przeciętną średnicę przynajmniej 18 mm i były obecne przynajmniej dwa inne pęcherzyki z przeciętną średnicą > 16 mm a poziom E2 był w obrębie dopuszczalnego zakresu dla obecnej liczby pęcherzyków. Profasi® dostarczano w ampułkach zawierających 5000 lU u-hCG i 10 mg laktozy w postaci proszku liofilizowanego do podawania SC. Jedna ampułka u-hCG była rekonstytuowana z 1,0 ml roztworu soli fizjologicznej (0,9% NaCl), iniekcję objętości 1,0 ml SC dokonywano zaraz po rozpuszczeniu.
Oocyty odzyskiwano trzydzieści cztery do trzydziestu ośmiu godzin po podaniu u-hCG, brzusznie albo przez pochwę pod kontrolą ultrasonograficzną. Oocyty były następnie zapładniane in vitro a zarodki umieszczano w macicy 2-3 dni po odzyskaniu oocytów. Umieszczano nie więcej niż trzy zarodki. Zapisywano następujące informacje:
Liczba oocytów: Zapisywano całkowitą liczbę odzyskanych oocytów, w tym rozbitych lub niedojrzałych.
Dojrzałość jąder oocytów: Dojrzałość jąder oocytów oceniano za każdym razem, gdy tylko było to możliwe. Oocyty klasyfikowano, jako pęcherzyk germinalny. Pęcherzyk germinalny, czyli jądro oocytu ludzkiego, jest mniej więcej kulisty w kształcie i zazwyczaj zawiera pojedyncze, egzocentrycznie umieszczone jąderko. Pęcherzyk terminalny jest sam zlokalizowany centralnie, w obrębie ooplazmy we wczesnych niedojrzałych oocytach i staje się zlokalizowany bardziej egzocentrycznie, tuż przed rozkładem pęcherzyka germinalnego); metafazy I (oocyt metafazy I jest charakteryzowany przez jego brak asocjacji albo z pierwszym ciałkiem polarnym albo pęcherzykiem germinalnym. Pod
PL 211 113 B1 mikroskopem typowy oocyt metafazy I (pośredniej) wykazuje (a) brak pierwszego ciałka polarnego i brak pę cherzyka germinalnego; (b) ooplazmę , która jest okrą g ł a i równa, zazwyczaj jasno zabarwiona, ale czasem nieco ziarnista); lub metafazy II (typowy oocyt metafazy II (dojrzały; preowulacyjny) wykazuje (a) wyrzucone pierwsze ciałko polarne, (b) ooplazmę, która jest okrągła i równa, jasno zabarwiona i homogenna pod względem ziarnistości. Oocyty degenerujące lub atretyczne (nieżywotne): Zapisano obecność degeneracyjnych lub atretycznych oocytów. Degenerujące oocyty mogą wykazywać dowolny ze stanów jądrowych opisanych powyżej. Degeneracja i atrezja mogą zachodzić w dowolnym momencie procesu dojrzewania w obrębie pęcherzyka, od wczesnych niedojrzałych stadiów do stadiów po pełnym dojrzeniu. Degeneracja produkuje wielorakie nienormalne zmiany aspekty morfologiczne w obrębie aspirowanych oocytów, w zakresie od pociemniałej i pełnej wakuoli ooplazmy do delikatności struktur wspierających, zwłaszcza zona pellucida. Oocyty degenerujące lub atretyczne są najprostsze do zidentyfikowania, ze względu na ich uderzająco nienormalne zmiany. Pod mikroskopem świetlnym oocyt degenerujący lub atretyczny może wykazywać (a) dowolną postać stanu jądrowego (ciało polarne, pęcherzyk germinalny, brak zarówno ciałka polarnego jak i pęcherzyka germinalnego lub niemożliwą do identyfikacji), (b) ooplazmę, która jest brązowa do czarnej w barwie i bardzo nieregularna pod względem kształtu.
Liczba zaplemnionych oocytów: Zanotowano liczbę zaplemnionych oocytów.
Charakterystyka plemników i zaplemnienia: Został zapisany typ zaplemnienia (zwykłe lub ICSI).
Dla regularnego zaplemnienia zapisywano gęstość ruchliwych plemników na szalce używanej do zapłodnienia. W przypadku zaplemnienia przez wstrzykiwanie plemnika do cytoplazmy (ICSI) notowano źródło plemników (ejakulat, najądrze lub jądra).
Zapłodnienie i rozwój zarodków: W dniu 1 po OPU, oceniano zapłodnienie i zapisywano liczbę komórek jajowych z jednym dwoma i wieloma przedjądrzami. W dniu 2 po OPU, notowano liczbę zarodków podzielonych, liczbę zarodków zastąpionych, stadium rozwoju i ocenę morfologiczną każdego zarodka w momencie transferu oraz dalsze losy każdego zarodka (przeniesiony, zamrożony lub wyrzucony).
System oceny był następujący:
Klasa A: Zarodki te wykazują blastomery równej wielkości o nieomal kulistym wyglądzie, z umiarkowaną refrakcją (tzn. nie bardzo ciemne) i z nienaruszoną zoną. Należy uwzględnić wygląd blastomerów, które są w trakcie podziałów lub podzieliły się niesynchronicznie z ich odpowiednikami np. 3, 5, 6 lub 7 komórkowe zarodki. Mogą one być nierówne, ale są całkowicie normalne.
Klasa B: Zarodki te mają bardziej nierówne lub o bardziej nieregularnych kształtach blastomery, z ł agodną zmiennoś cią w refrakcji i nie wię cej niż 10% fragmentacji blastomerów.
Klasa C: Zarodki te wykazują fragmentację nie więcej niż 50% blastomerów. Pozostałe blastomery muszą być w przynajmniej rozsądnym stanie (klasa B) i z refrakcją związaną z żywotnością komórek; zona pellucida musi być nienaruszona.
Klasa D: Zarodki te wykazują fragmentację więcej niż 50% blastomerów, z których niektóre mogą mieć bardzo silnie zmienioną refrakcję. Ewentualne pozostałe blastomery muszą wydawać się żywotne.
Naturalny progesteron (Utrogestan®: 3 x 200 mg/dzień) podawano drogą dopochwową, jako podtrzymanie fazy lutealnej, zaczynając od OPU (ovum pick up - pobranie komórek jajowych). Terapię progesteronem kontynuowano do miesiączki lub o ile pacjentka byłą w ciąży przez przynajmniej pierwsze trzy tygodnie ciąży.
Ciążę diagnozowano w sposób następujący. Jeśli pacjentka nie miesiączkowała pobierano próbkę krwi, około piętnaście dni po dniu podania u-hCG dla oceny hCG w surowicy. Oznaczenie hCG powtarzano w dniu 23-25 jeśli stężenie w surowicy jest > 10 IU/1. Przeprowadzano badanie ultrasonograficzne między dniem u-hCG 35 i 42 u wszystkich pacjentek, które zaszły w ciążę pod warunkiem, że nie wystąpiło poronienie. Zapisywano liczbę worków płodowych i aktywność serca płodu.
PL 211 113 B1
T a b e l a 2 - Podsumowuje oceny przeprowadzone w okresie terapii
| Ciąża Test | E2 | Ultraso- nografia | hCG w surowicy | FSH | P4 | LH | |
| Agonista GnRH | X | ||||||
| Między dniem 10 i dniem 25 obniżania GnRH-a | X | X | X | X | X | ||
| 31 (Start terapii r-hFSH) | X | X | X | X | X | ||
| S5 | X | X | X | X | X | ||
| S7 | X | X | X | X | X | ||
| Sn | X | X | X | X | X | ||
| dzień hCG | X | X | X | X | X | ||
| Dzień 15-20 (jeśli nie ma miesiączki) | X | ||||||
| Dzień 23 -25 * | (X)* | ||||||
| Dzień 35-42 (ciąża)** | (X) |
* Jeśli pierwszy hCG w surowicy jest > 10 IU/1 ** jeśli ciąża
Próbki surowicy przygotowano i przechowywano jak przedstawiono poniżej. Aby uzyskać 3,5 ml surowicy pobierano co najmniej 7 ml krwi żylnej, zgodnie ze standardową procedurą w czasach docelowych podanych w tabeli powyżej. Próbkom krwi pozwolono na skrzepnięcie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, wirowano i surowicę przeniesiono do 1 próbki 2,5 ml (w pojemniku próżniowym 5,0 ml), i 1 próbkę po 1 ml. Próbkę 2,5 ml stosowano do badania parametrów tuż po przygotowaniu. Zapasową próbkę 1 ml przechowywano zamrożoną w -20°C. Prowadzono zamrożenie surowicy tuż po odwirowaniu ale nie później niż w ciągu 4 godzin od pobrania.
Próbki FSH pobierano jak następuje. 3 ml krwi pobierano w docelowych czasach, podanych w tabeli powyżej i przygotowywano w sposób opisany powyżej. Surowicę przenoszono do 2 próbek przynajmniej po 500 μ|, z których jedną trzymano zamrożoną w -20°C jako próbkę zapasową. Stosowano następujące sposoby oznaczania hormonów:
E2 :ACS 180 Chiron Chemi|uminisent, ELISA.
P4 :ACS 180 Chiron Chemi|uminisent, ELISA.
FSH :ACS 180 Chiron Chemi|uminisent, ELISA
LH :ACS 180 Chiron Chemi|uminisent, ELISA.
PRL :ACS 180 Chiron Chemi|uminisent, ELISA.
Wyniki
Wyniki badania są przedstawione w poniższych tabe|ach. Ana|izę statystyczną przeprowadzono w Serono Corporate Biometrics, stosując oprogramowanie statystyczne SAS (SAS Institute, NC, USA).
Obie grupy terapeutyczne miały porównywa|ne dane demograficzne. Całkowita kumu|atywna dawka FSH wymagana do skomp|etowania terapii stymu|acji jest też wysoce porównywa|na. Jednak |iczba iniekcji, które musiała otrzymać pacjentka aby uzyskać odpowiednią stymu|ację jest statystycznie znacząco różna (wartość p: 0,0001). D|a grupy porównawczej terapii, średnia |iczba iniekcji wynosi 10,5 (s.d 2,4), podczas gdy d|a grupy z a|ternatywnymi dawkami, średnia |iczba iniekcji wynosi 6,9 (s.d. 2,2).
Liczba oocytów odzyskanych z obu grup terapeutycznych jest porównywa|na, czego odbiciem jest porównywa|na |iczba zap|emnionych oocytów. Średnia |iczba w grupie porównawczej wynosi 7,7 (s.d. 5,2) w porównaniu ze średnią grupy naprzemiennej 6,9 (s.d. 3,1). Liczba kriozachowanych i żywotnych zarodków była znacząco statystycznie korzystna d|a grupy porównawczej (odpowiednio wartości p 0,0238 i 0,0319). Jednak więcej zarodków k|asy A było przenoszonych w grupie z a|ternatywną dawką, choć nie osiągało to znaczenia statystycznego, przy i|ości dotychczas |eczonych pacjentek. Częstość imp|antacji osiąga statystycznie znaczącą różnicę na korzyść grupy z a|ternatywną dawką (wartość p: 0,05 61) ze średnią częstością imp|antacji 18% d|a tej grupy, w stosunku do średniej częstości imp|antacji 5% d|a grupy porównawczej.
Co więcej i co jest istotniejsze k|inicznie (patrz tabe|a 5 - Biochemiczne i K|iniczne Ciąże) różnica w |iczbie ciąż biochemicznych jest wysoce statystycznie znacząca (wartość p: 0,0038) na korzyść grupy
PL 211 113 B1 z alternatywną terapią: średnia liczba ciąż biochemicznych 39,4% w stosunku do tylko 8,6% w grupie porównawczej terapii. Wpłynęło to na częstość klinicznej ciąży, która znowu była statystycznie znacząca (wartość p: 0,0105), na korzyść grupy z alternatywną terapią: średnia częstość klinicznej ciąży 30,3% dla grupy z alternatywną dawką w stosunku do 5,7% dla grupy porównawczej. Te dane silnie sugerują, że profil FSH w surowicy, uzyskiwany z nowym schematem podawania, bezwzględnie daje oocyty wyższej jakości i bardziej żywotne.
Wyniki pokażą, że iniekcje 450 lU FSH co 3-ci dzień dają przynajmniej takie same rezultaty pod kątem rozwoju pęcherzyków co może dać w efekcie wyższą częstość ciąży. Jednak ilość koniecznych iniekcji jest mniejsza.
T a b e l a 3 - Podsumowanie statystyki
| Terapia randomizowana | |||||||||||||
| 150 lU | 450 lU | ||||||||||||
| Zmienna | N | Brak | Średnia | SD | Min. | Max. | N | Brak | Średnia | SD | Min. | Max. | wartość p* |
| Wiek (lata) | 35 | 0 | 31,5 | 4,8 | 20 | 39 | 33 | 0 | 31,1 | 3,4 | 23 | 38 | 0,7169 |
| Czas trwania bezpłodności (miesiące) | 32 | 3 | 50,0 | 33,2 | 12 | 120 | 32 | 1 | 47,0 | 29,0 | 13 | 125 | 0,7016 |
| Liczba uprzednich ART | 35 | 0 | 0,8 | 1,0 | 0 | 3 | 33 | 0 | 0,7 | 0,9 | 0 | 3 | 0,5629 |
| Kumulatywna dawka FSH (IU) | 35 | 0 | 1748,6 | 630, 9 | 900 | 3675 | 33 | 0 | 1743,2 | 538, 3 | 1050 | 3675 | 0,9700 |
| Liczba iniekcji | 35 | 0 | 10,5 | 2,4 | 6 | 17 | 33 | 0 | 6,9 | 2,2 | 3 | 13 | 0,0001 |
| liczba pęcherzyków >= 11 mm | 35 | 0 | 10,9 | 3,7 | 4 | 21 | 33 | 0 | 10,2 | 2,9 | 5 | 16 | 0,3872 |
| liczba pęcherzyków >= 14 mm | 35 | 0 | 10,1 | 4,0 | 4 | 21 | 33 | 0 | 9,0 | 2,5 | 5 | 14 | 0,1881 |
| liczba odzyskanych oocytów | 35 | 0 | 10,7 | 6,3 | 0 | 26 | 33 | 0 | 8,5 | 3,9 | 3 | 18 | 0,0909 |
| liczba zaplemnionych oocytów | 35 | 0 | 7,7 | 5,2 | 0 | 19 | 33 | 0 | 6,9 | 3,1 | 3 | 18 | 0,4727 |
| liczba 2 PN oocytów | 35 | 0 | 3,7 | 3,6 | 0 | 14 | 33 | 0 | 3,0 | 1,9 | 0 | 8 | 0,3531 |
| liczba kriozachowy- wanych zarodków | 35 | 0 | 1,5 | 2,7 | 0 | 10 | 33 | 0 | 0,4 | 1,0 | 0 | 4 | 0,0238 |
| liczba żywotnych zarodków | 30 | 5 | 3,8 | 3,1 | 1 | 12 | 33 | 0 | 2,6 | 1,1 | 1 | 6 | 0,0319 |
| liczba przeniesionych zarodków | 30 | 5 | 2,0 | 0,6 | 1 | 3 | 33 | 0 | 2,2 | 0,6 | 1 | 3 | 0,3238 |
| liczba zarodków klasy A | 30 | 5 | 0,27 | 0,64 | 0 | 2 | 33 | 0 | 0,58 | 0,97 | 0 | 3 | 0,1446 |
| liczba zarodków klasy B | 30 | 5 | 1,27 | 1,05 | 0 | 3 | 33 | 0 | 1,18 | 0,98 | 0 | 3 | 0,7414 |
| liczba zarodków klasy C | 30 | 5 | 0,47 | 0,73 | 0 | 2 | 33 | 0 | 0,39 | 0,75 | 0 | 3 | 0,6979 |
| liczba zarodków klasy D | 30 | 5 | 0,00 | 0,00 | 0 | 0 | 33 | 0 | 0,00 | 0,00 | 0 | 0 | NA |
| Częstość implantacji | 30 | 5,0% | 0,2 | 0,0% | 100% | 33 | 0 | 18,0% | 0,3 | 0,0% | 100% | 0i0561 |
* wartoś ci p z ANOVA
PL 211 113 B1
T a b e l a 4 - Klasyfikacja przeniesionych zarodków
| Randomizowana terapia | ||||
| 150 lU | 450 lU | |||
| Klasyfikacja zarodków* | N | % | N | % |
| liczba zarodków klasy A | 8 | 13,3% | 19 | 26,8% |
| liczba zarodków klasy B | 38 | 63,3% | 39 | 54,9% |
| liczba zarodków klasy C | 14 | 23,3% | 13 | 18,3% |
| Razem | 60 | 100,0% | 71 | 100,0% |
* Liczba zarodków klasy D
T a b e l a 5 - Ciąże biochemiczne i kliniczne
| Randomizowana terapia | |||||
| 150 lU | 450 lU | ||||
| Ciąża biochemiczna | N | % | N | % | wartość p* |
| Tak | 3 | 8,6% | 13 | 39,4% | 0,0038 |
| Nie | 32 | 91,4% | 20 | 60,6% | |
| Razem | 35 | 100,0% | 33 | 100,0% |
| Randomizowana terapia | |||||
| 150 lU | 450 lU | ||||
| Ciąża biochemiczna | N | % | N | % | wartość p* |
| Tak | 2 | 5,7% | 10 | 30,3% | 0,010538 |
| Nie | 33 | 94,3% | 23 | 69,7% | |
| Razem | 35 | 100,0% | 33 | 100,0% |
wartości p z dokładnego testu Fischera
T a b e l a 6 - Podsumowanie statystyki
| Gonal-F 450 lU co 3ci dzień przez 6 dni (włącznie) | ||||||
| Zmienna | N | Brak | Średnia | SD | Minimum | Maksimum |
| Wiek (lata) | 33 | 0 | 31,1 | 3,4 | 23 | 38 |
| Czas trwania bezpłodności (miesiące) | 32 | 1 | 47,0 | 29,0 | 13 | 125 |
| Liczba uprzednich ART | 33 | 0 | 0,7 | 0,9 | 0 | 3 |
| Łączna dawka FSH (lU) | 33 | 0 | 1743,2 | 538,3 | 1050 | 3675 |
| Liczba iniekcji | 33 | 0 | 6,9 | 2,2 | 3 | 13 |
| Liczba pęcherzyków > = 14 mm | 33 | 0 | 9,0 | 2,5 | 5 | 14 |
| Ciąża kliniczna | n = 10 (30,3%) |
PL 211 113 B1
T a b e l a 7 - Podsumowanie statystyki
| Randomizowana terapia | |||||||||||
| 150 lU | 450 lU | ||||||||||
| Zmienna | N | Średnia | SD | Min. | Maks. | N | Średnia | SD | Min. | Maks. | wartość p* |
| Wiek (lata) | 35 | 31,5 | 4,8 | 20 | 39 | 33 | 31,1 | 3.4 | 23 | 38 | 0.7169 |
| Czas trwania bezpłodności (miesiące) | 32 | 50,0 | 33,2 | 12 | 120 | 32 | 47,0 | 29.0 | 13 | 125 | 0.7016 |
| Liczba uprzednich ART | 35 | 0,8 | 1,0 | 0 | 3 | 33 | 0,7 | 0.9 | 0 | 3 | 0.5629 |
| Łączna dawka FSH (lU) | 35 | 1748,6 | 630,9 | 900 | 3675 | 33 | 1743,2 | 538,3 | 1050 | 3675 | 0.9700 |
| Liczba iniekcji | 35 | 10,5 | 2,4 | 6 | 17 | 33 | 6,9 | 2,2 | 3 | 13 | 0.0001 |
| Liczba pęcherzyków > = 14 mm | 35 | 10,1 | 4,0 | 4 | 21 | 33 | 9,0 | 2.5 | 5 | 14 | 0.1881 |
| Ciąża kliniczna** | n = 2 (5,7%) | n = 10 (30,3%) | 0.0105 |
* wartości p z ANOVA ** wartości p z dokładnego testu Fishera
P r z y k ł a d 2
Następujący przykład porównuje funkcjonowanie jajników i poziomy hormonalne po stymulacji jajników u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS) stosując zrekombinowany hormon stymulujący pęcherzyki (r-FSH) w dwóch kolejnych cyklach według dwóch różnych schematów z niską dawką gonadotropin, klasycznym protokołem ze zwiększaniem i zmodyfikowanym protokołem ze zmniejszaniem. Ten drugi protokół jest też stosowany u normalnie owulujących kobiet przechodzących swój pierwszy cykl zaplemnienia domacicznego. Materiały i metody
Ogólnie terapią objęto 30 kobiet z pierwotną bezpłodnością. Dziesięć z nich (grupa 1) miało PCOS i były badane w 20 cyklach terapii. Wiek średni (±SE) pacjentek wynosił 31,8 ± 1,2 lat a ich średni czas trwania bezpłodności wynosił 4,1 ± 1,5 lat. Miesiączkowanie było skąpe lub się nie odbywało. Średni podstawowy stosunek LH/FSH wynosił 2,8 ± 0,35 i ich średni podstawowy poziom androstenodionu i wolnego testosteronu wynosił odpowiednio 305 ± 36 ng/dl (normalne wartości 60-200 ng/dl) i 7,76 + 3,81% (normalne wartości 0,3-3,8%). Średni wskaźnik masy ciała tych kobiet wynosił 26,4 ± 1,6, i u wszystkich ultrasonograficzny obraz wykazywał jajniki policystyczne (Adams i wsp., Br. Med. J. 293:355-359 (1986)). Endogenna aktywność estrogenu była ewidentna u tych pacjentek przez średnie podstawowe poziomy estradiolu 93,7 ± 10,1 pg/ml i pozytywną odpowiedź na test prowokacji progestyną (normalne krwawienie po terapii doustnym octanem medroksyprogesteronu, 10 mg dziennie przez 5 dni), u każdej z nich. Notatki prowadzone przed indukcją owulacji u tych pacjentek wskazywały na normalne parametry nasienia partnera, normalny hysterosalpingogram lub laparoskopię, brak historii operacji miednicy i/lub choroby zapalnej miednicy. Wszystkie z nich albo nie owulowały po cytrynianie klomifenu albo nie zaszły w ciążę po przynajmniej trzech cyklach owulacyjnych, stosując tę terapię przy dawkach < 200 mg/dzień przez 5 dni.
Pacjentki PCOS traktowano S.C. r-FSH (Gonal-F, Serono S.A., Madryt, Hiszpania) według uprzednio opisanego standardowego protokołu z niską dawką (Balasch i wsp., J. Assist Reprod. Genet. 13:551-556 (1996)) w swoim pierwszym cyklu terapii i następnie za pomocą modyfikowanego schematu zmniejszania w drugim cyklu terapii gonadotropiną. Odstęp czasu pomiędzy cyklami terapii u każdej kobiety wynosił 1 do 3 miesięcy. Terapię r-FSH rozpoczęto w dniu 3 cyklu spontanicznego lub od indukowanego krwawienia macicznego. Jako że celem było porównanie działanie jajników i poziomów hormonów ale nie częstość ciąży, 10 kolejnych pacjentek PCOS, które nie zaszły w ciążę w pierwszym cyklu terapii zastało włączonych do tych badań.
Schemat podawania ze zwiększaniem polegał na podawaniu wstępnej dawki 75 lU r-FSH dziennie, zwiększanej gdy było to konieczne wzrastająco o 37,5 lU. Pierwszy przyrost dawki dziennej przeprowadzono po 14 dniach terapii, tylko jeśli w ultrasonografii nie było dowodów na odpowiedź jajników (tzn. brak pęcherzyka > 10 mm w średnicy). Dalsze dopasowanie dawki przeprowadzano, jeśli było to konieczne po kolejnych 7 dniach. Ten etapowy przyrost kontynuowano aż do zaobserwowania
PL 211 113 B1 ultrasonograficznie aktywności jajników. Następnie kontynuowano tę samą dawkę (tzn. dawkę progową) aż do osiągnięcia przez pęcherzyki średnicy > 17 mm.
W modyfikowanym protokole obniż ania, pacjentki otrzymywał y 4 ampuł ki (300 lU) r-FSH w 3 dniu cyklu i nie podawano żadnej dalszej terapii przez następne 3 dni (dni cyklu od 4 do 6). Terapia r-FSH była wznawiana w 7 dniu cyklu przez podanie 1 ampułki na dzień r-FSH, po przeprowadzeniu odpowiedniego badania ultrasonograficznego jajników. Dawkę utrzymywano do 9 dnia cyklu (tzn. 1 tydzień od rozpoczę cia terapii) a następnie stosowano protokół , który był dokł adnie taki sam, jak ten w podejściu z niską dawką i zwiększaniem. Tak więc każda kobieta była swoją własną kontrolą dla funkcjonowania jajników i badania poziomu hormonów. Zastosowanie tego samego protokołu terapii dotyczyło różnych preparatów gonadotropin u tych samych pacjentek jak przeprowadzili to uprzednio Balasch i wsp., Hum. Reprod. 10:1678-1683 (1995); Balasch i wsp., J. Assist Reprod. Genet. 15:552-559 (1998); Couzinet i wsp., J. Glin. Endocrinol. Metab. 66:552-556 (1988); Shohamiwsp., Fertil. Steril. 56:1048-1053 (1991). Wydaje się być bardziej odpowiednim porównanie wyników, pod kątem zachowania się jajników i poziomów hormonów, a nie częstości ciąży.
Modyfikowany protokół ze zmniejszaniem był także badany u 20 normalnie owulujących bezpłodnych kobiet (grupa 2) mających normalną morfologię jajnika w badaniu ultrasonograficznym przez pochwę. Po ocenie drożności jajowodów za pomocą histerosalpingogramu lub laparoskopii, przeszły one pierwszy cykl zaplemnienia, w połączeniu z terapią gonadotropinami jajnikowymi, ze względu na nieoczekiwaną bezpłodność lub obniżoną płodność mężczyzn. Średni wiek pacjentek w grupie 2 wynosił 32,9 ± 2,0 lat a ich średni czas trwania bezpłodności wynosił 5,3 ± 1,2 lat. Odpowiedź jajników u obu grup pacjentek monitorowano za pomocą przezpochwowej ultrasonografii i pomiarów etradiolu. Dodatkowo analizowano wstecznie, średnio lutealne poziomy progesteronu w surowicy (7 dni po zastrzyku HCG), we wszystkich cyklach terapii dla pacjentek z grupy 1. Badanie to przeprowadzono w jednym przebiegu, stosują c zamroż one próbki surowicy przechowywane w -20°C. Hormony mierzono stosując handlowo dostępne zestawy, sposobami uprzednio opisanymi (Balasch i wsp., Hum. Reprod. 11:2591-2594 (1996)). Stężenia estradiolu i progesteronu w surowicy oceniano za pomocą bezpośredniego oznaczenia radioimmunologicznego (bioMerieux, Marcy l'Etoile, Francja dla estradiolu; Immunotech International, Marsylia, Francja dla progesteronu). Dla estradiolu, współczynniki zmienności wewnątrz i między oznaczeniami były odpowiednio < 4,5% i < 5,5%, a ten pierwszy dla progesteronu wynosił 6,5%.
Przeprowadzono seryjne badania ultrasonograficzne, aby określić wzrost pęcherzyków i ewentualne zmiany średnicy jajnika. Aby zaindukować owulację, gdy wiodący pęcherzyk osiągał > 17 mm, podano hCG (Profasi; Serono S.A.), 10000 lU i.m. Ultrasonograficzne badania przeprowadzano z 5 mHz dopochwowym transduktorem przyłączonym do skanera sektorowego Aloka (model SSD-620, Aloka,
Tokio).
Dane analizowano za pomocą oprogramowania statystycznego SPSS stosując resztę Wilcoxon dopasowanych par i podpisanych rzędów oraz test chi kwadrat, gdy było to odpowiednie. Wyniki wyrażono, jako średnie z SE.
Wyniki
Wszystkie cykle traktowane gonadotropiną włączone do tego przykładu były cyklami owulacyjnymi na podstawie danych ultrasonograficznych, zapisów podstawowej temperatury ciała, długości fazy lutealnej a dla pacjentek w grupie 1, także sródlutealnego stężenia progesteronu w surowicy > 10 ng/ml. Wśród pacjentek PCOS (grupa 1), była 1 ciąża w toku i 1 poronienie spontaniczne w pierwszym trymestrze, przy zmodyfikowanym podejściu ze zmniejszaniem. Porównywalne wyniki dwóch schematów terapii r-FSH dla tej grupy kobiet są posumowane w tabelach I i II. Całkowita ilość FSH stosowana do indukcji owulacji u pacjentek PCOS była wyższa w metodzie obniżania, mimo iż zarówno średni czas trwania terapii jak i dawka progowa, były podobne przy obu podejściach. Jednak częstość cykli wielopęcherzykowych (tzn. wiodący pęcherzyk > 17 mm i dwa lub więcej drugorzędowych pęcherzyków) był znacząco wyższy w protokole zwiększania, podczas gdy cykle jednopęcherzykowe (tzn. rozwijał się tylko jeden pęcherzyk, który osiągał > 17 mm średnicy) otrzymano w aż 80% cykli terapii w metodzie obniżania (tabela I). Dane o dynamice pęcherzyków i poziomach estradiolu w czasie terapii r-FSH w obu grupach badawczych podano w tabeli II. Selektywne odzyskiwanie oocytów przeprowadzono w dwóch cyklach wielopęcherzykowych, przed wstrzyknięciem HCG w tej ostatniej grupie terapeutycznej. W pobraniach tych uzyskano odpowiednio cztery i trzy oocyty (5 z nich niedojrzałych), ale nie próbowano przeprowadzić zapłodnienia in vitro, zgodnie z preferencjami par. Tak więc przy końcowym rozwoju pęcherzyków poziomy estradiolu w surowicy w dniu HCG były o 71% wyższe niż przy protokole
PL 211 113 B1 ze zwiększaniem (różnica wykazująca skłonność do statystycznego znaczenia, P = 0,1), podczas gdy poziom śródlutealny progesteronu w surowicy był znacząco wyższy (P < 0.05) (tabela I). Dla pacjentek w grupie poddanej stymulacji jajników gonadotropiną w cyklach zaplemnienia domacicznego, dni terapii gonadotropiną i liczba użytych ampułek r-FSH to odpowiednio 6,1 ± 1,2 i 9,0 ± 1,4. Skuteczna (progowa) dawka dzienna wynosiła 75 lU (1 ampułka), dla każdego cyklu terapii. Aż 15/20 (75%) cykli terapii było jednopęcherzykowych, podczas gdy drugorzędowy pęcherzyk towarzyszący pęcherzykowi wiodącemu w dniu HCG obserwowano, w pozostałych 5 przypadkach (25% przypadków z dwoma pęcherzykami) ale nie uzyskano rozwoju wielopęcherzykowego. Średnie poziomy estradiolu w surowicy w dniu 4 terapii i w dniu iniekcji HCG były odpowiednio 89,8 ± 14,7 pg/ml i 271 ± 29,7 pg/ml. Wśród 20 cykli terapii były trzy pojedyncze ciąże w toku (> 14 tygodni ciąży), dwie z nich nastąpiły w trakcie jednopęcherzykowych cykli.
Tabela I
| Parametr | Podwyższanie | Obniżanie | P | |
| Liczba wymaganych cykli terapii | 10 | 10 | ||
| RFSH reąuired | ||||
| Dni terapii (liczba.) | 15,7 ± 2,0 | 14,6 ± 2,0 | NS | |
| Ampułki (liczba ) | 16,6 ±2,8 | 19,1 ± 2,2 | <0,05 | |
| IU | 1245 ± 217 | 1436 ±167 | <0,05 | |
| Dawka progowa | 87,5 ± 8,8 | 86,2 ± 8 | NS | |
| Rozwój pęcherzyków w dniu HCG | ||||
| Cykle z 1 pęcherzykiem (%) | 60 | 80 | <0,05 | |
| Cykle z 2 pęcherzykami (%) Cykle z wieloma pęcherzykami (%) | 0 40 | 20 a) 0 | ► | |
| Estradiol w dniu HCG (pg/ml) | 474 ±90 | 277 ± 38 | NS | |
| Sródlutealny progesteron (pg/ml) | 19,2 ±2,1 | 16,4 ± 1,9 | <0,05 |
Wartości są średnią ± SE NS = nie znaczące a> Dwa cykle miały jeden drugorzędowy pęcherzyk o wymiarach średnicy odpowiednio 14 i 15 mm.
Tabela II
| Parametr | Dzień terapii | Podwyższanie | Obniżanie | P |
| Rosnące pęcherzyki (> 11 mm) | 4 | - | 0 | - |
| 8 | 1,1 ± 0,2 | 0,2 ±0,1 | <0,05 | |
| Estradiol (pg/ml) | 4 | - | 58,7 ± 8,9 | - |
| 8 | 106,7 ± 30,2 | 69,1 ± 8,8 | <0,01 |
Wartości są średnimi ± SE
Dyskusja
Obecny przykład wykazuje uderzająco wysoką częstość (80%) cykli jednopęcherzykowych, 100% częstość cykli z jednym lub dwoma pęcherzykami i brak rozwoju wielopęcherzykowego. Fakt ten wraz z niższymi poziomami estradiolu w surowicy w dniu HCG, sugeruje zmniejszone szanse na wielokrotne ciąże i nadstymulację jajników.
Randomizowane badania porównujące niskodawkowe zwiększanie dawki (18 pacjentek) i zmniejszane dawki (17 pacjentek), w pierwszym i drugim schemacie terapii, wykazały odpowiednio 56% i 88% jednopęcherzykowych cykli (van Sanbrink i Fauser, J. Glin. Endocrinol. Metab. 82:3597-3602 (1997)). Były to randomizowane badania, gdzie pacjentki mające przypuszczalnie to samo zaburzenie hormonalne otrzymywały losowo jedno z dwóch podejść terapeutycznych. Jednak PCOS jest stanem heterogennym z jasnymi cechami wewnątrzwydzielniczymi. Próg FSH zmienia się dla poszczególnych pacjentek, sugerując więc rozmaite zaburzenia (Fauser i wsp., Endocr. Rev. 18:71-106
PL 211 113 B1 (1997); Baird, (1996) (powyżej)). Dlatego, jak przedyskutowano powyżej, gdy celem badania jest porównanie działania jajników i poziomów hormonalnych a nie częstości ciąży, użycie tego samego leku gonadotropinowego, zastosowanego do innych protokołów, u tej samej pacjentki wydaje się być bardziej odpowiednim projektem badań. W obecnym przykładzie, każda kobieta była swoją własną kontrolą dla aktywności jajników i zmian hoinnonalnych. Zastosowanie każdej kobiety, jako jej własnej kontroli, wyklucza jakikolwiek efekt przenoszenia z poprzedniego cyklu, który mógłby wpłynąć na te wyniki gdyż każda pacjentka PCOS najpierw miała podejście z podwyższaniem. Dodatkowo odstęp czasu między cyklami terapii u każdej kobiety wynosił 1 do 3 miesięcy.
W badaniach van Santbrink i Fauser (van Santbrink i Fauser (1997) (powyżej)), po podaniu konwencjonalnej wstępnej dawki gonadotropiny stosowano stopniowe obniżanie dawki. Jednak w obecnym przykładzie stosowano okres wygaszenia (coasting). Wygaszenie jest możliwe, jako że okres półtrwania r-FSH jest około 36 godz. (Le Cotonnec i wsp., (1994) (powyżej); Le Cotonnec i wsp., Fertil. Steril. 61:669-678 (1994)). Sugerowano, że wygaszenie może ratować cykle podatne na rozwój hiperstymulacji jajników, wskazując że wyraźne obniżenie stężenia FSH w surowicy zapobiega dalszemu rozwojowi pęcherzyków średniej wielkości, podczas gdy duże pęcherzyki nadal dojrzewają (van Santbrink i wsp., (1995) (powyżej)). Jednak wiadomo także, że w czasie wygaszania może wystąpić gwałtowny spadek stężenia estradiolu, który prowadzi do wyłączenia cyklu (Sher i wsp., Hum. Reprod. 10:3107-3109 (1995); Aboulghar i wsp.. Hum. Reprod. 13 (Abstract Book l):243-244 (1998)). Obserwowano to zarówno przy indukcji owulacji u kobiet niecwałujących i w czasie kontrolowanej hiperstymulacji jajników. Aby uniknąć wyłączenia, w obecnym przykładzie stosowano wysoką dawkę startową, aby imitować naturalny cykl w ten sposób promując rekrutację pęcherzyków, po czym następowały, o ile potrzebne, niewielkie skokowe przyrosty, co może być krytyczne dla określania dojrzewania pęcherzyków (Franks i Hamilton-Fairley, (1996) (powyżej)).
Ogromna większość kobiet przechodzących terapię do zaplemnienia wewnątrzmacicznego owuluje i jak podkreślano, intensywność stosowanych protokołów stymulacji jajników do superowulacji, w cyklach zaplemnienia wewnątrzmacicznego jest związana z częstością ciąż mnogich (te Velde i Cohlen N. Engl. J. Med. 340:224-226 (1999)). Tak więc, są propagowane łagodne schematy stymulacji jajników gonadotropinami, które pozwolą osiągnąć akceptowalne poziomy sukcesu ale z niską częstością bliźniąt i brakiem ciąż z większą ilością płodów (Balasch i wsp., Hum. Reprod. 9:1863-1866 (1994); Cohlen i wsp., Hum. Reprod. 13:1553-1558 (1998)) (te Velde i Cohlen, (1999) (powyżej)). Schemat zmniejszania według wynalazku, stosowany do normalnie owulujących kobiet, stanowi nowe podejście w tej dziedzinie. Uzyskana u kobiet z grupy drugiej 100% częstość cykli z jednym lub dwoma pęcherzykami jest dalszym dowodem na pożyteczność tego podejścia, gdy rozwój wielu pęcherzyków nie jest pożądany przy indukcji owulacji.
Podsumowując może być bardziej odpowiednie, fizjologiczne podejście ze zmniejszaniem u pacjentek z PCOS, aby uzyskać cykle jednopęcherzykowe, niż podejście ze zwiększaniem. Także to zmodyfikowane podejście, wydaje się być pożyteczne by uzyskać rozwój pojedynczego pęcherzyka, u normalnie owulujących kobiet poddanych stymulacji jajników w cyklach zaplemnienia wewnątrzmacicznego.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie FSH do wytwarzania leku do stymulowania rozwoju wielokrotnych pęcherzyków w leczeniu bezpłodności u kobiet, przy czym lek jest do podawania w dawce w zakresie od 400 do 600 lU co trzeci dzień w pierwszych 6 dniach fazy stymulacji.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że dawka leku jest w zakresie od 400 do 500 lU.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że dawka leku jest w zakresie od 430 do 470 lU.
- 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że dawka wynosi około 450 lU.
- 5. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1 do 4, znamienne tym, że lek jest do podawania w dniach 114, dniach 2 i 5, albo dniach 3 16 fazy stymulacji.
- 6. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że FSH jest rekombinowanym FSH (r-FSH).
- 7. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że FSH jest ludzkim FSH (hFSH).
- 8. Zastosowanie FSH do wytwarzania leku do przyczyniania się do rozwoju monopęcherzyka i zmniejszania rozwoju wielokrotnych pęcherzyków w leczeniu bezpłodności u kobiet, przy czym lekPL 211 113 B1 jest do podawania we wstępnej dawce w zakresie od 100 do 350 lU, i przy czym druga dawka jest do podawania między trzecim a szóstym dniem po wstępnej dawce w fazie stymulacji, i przy czym druga dawka jest w zakresie od 50 do 300 lU.
- 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że wstępna dawka jest w zakresie od 250 do 350 lU.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że wstępna dawka wynosi około 300 lU.
- 11. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 8 do 10, znamienne tym, że druga dawka jest do podawania cztery dni po dawce wstępnej.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że druga dawka jest w zakresie od 70 do 100 U.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że druga dawka wynosi około 75 lU.
- 14. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 8 do 13, znamienne tym, że druga dawka jest do powtarzania codziennie przez 1 do 4 dni, korzystnie 2 dni.
- 15. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 8 do 14, znamienne tym, że wstępna dawka jest do podawania w dniu 1, 2, 4, lub korzystnie 3, fazy stymulacji.
- 16. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 8 do 15, znamienne tym, że FSH jest rekombinowanym FSH (r-FSH).
- 17. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 8 do 15, znamienne tym, że FSH jest ludzkim FSH (hFSH).
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00300591 | 2000-01-27 | ||
| EP00302840A EP1142582A1 (en) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Use of FSH for treating infertility |
| PCT/GB2001/000065 WO2001054715A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-09 | Use of fsh for treating infertility |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356925A1 PL356925A1 (pl) | 2004-07-12 |
| PL211113B1 true PL211113B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=26072975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356925A PL211113B1 (pl) | 2000-01-27 | 2001-01-09 | Zastosowanie FSH do leczenia bezpłodności |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7291593B2 (pl) |
| EP (2) | EP1442748A1 (pl) |
| JP (1) | JP5170928B2 (pl) |
| KR (2) | KR100871502B1 (pl) |
| CN (1) | CN1418107A (pl) |
| AR (1) | AR027287A1 (pl) |
| AT (1) | ATE267608T1 (pl) |
| AU (1) | AU783121B2 (pl) |
| BG (1) | BG65915B1 (pl) |
| BR (1) | BR0107881A (pl) |
| CA (1) | CA2397680A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302835B6 (pl) |
| DE (1) | DE60103503T3 (pl) |
| DK (1) | DK1250148T4 (pl) |
| EA (1) | EA004924B1 (pl) |
| EE (1) | EE05444B1 (pl) |
| ES (1) | ES2217113T5 (pl) |
| HR (1) | HRP20020630A2 (pl) |
| HU (1) | HU230833B1 (pl) |
| IL (2) | IL150837A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02007233A (pl) |
| NO (1) | NO324626B1 (pl) |
| PL (1) | PL211113B1 (pl) |
| PT (1) | PT1250148E (pl) |
| RS (1) | RS50805B (pl) |
| SI (1) | SI1250148T2 (pl) |
| SK (1) | SK287717B6 (pl) |
| TR (1) | TR200401810T4 (pl) |
| WO (1) | WO2001054715A1 (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005501919A (ja) * | 2001-09-12 | 2005-01-20 | アプライド リサーチ システムズ エーアールエス ホールディング ナームロゼ フェンノートシャップ | 制御下の過排卵刺激におけるｈＣＧ及びＬＨの使用 |
| MEP39208A (en) * | 2001-09-12 | 2011-02-10 | Merck Serono Sa | USE OF hCG IN CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION |
| AU2002324183B2 (en) * | 2001-09-12 | 2007-10-25 | Merck Serono Sa | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation |
| UA88879C2 (en) * | 2003-09-02 | 2009-12-10 | Эплайд Рисерч Системз Эрс Холдинг Н.В. | Fsh glycosylation mutant |
| US7481748B2 (en) * | 2005-09-22 | 2009-01-27 | Kurt Manufacturing Company, Inc. | Locking mechanism for a bicycle trainer |
| EP2150271A1 (en) * | 2007-05-11 | 2010-02-10 | The Texas A & M Univsersity System | Hormone normalization therapy and uses thereof |
| AR081755A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-10-17 | Hanmi Holdings Co Ltd | Formulacion de accion prolongada de la hormona estimuladora de los foliculos donde se usa un fragmento de inmunoglobulina, metodo de preparacion y metodo para tratar a un sujeto que sufre un trastorno reproductivo |
| WO2015089656A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Fertilify Inc. | Compositions comprising vitamin c, vitamin e, and coenzyme q10 and use thereof for promoting female fertility and reproductive health |
| CN111050787A (zh) * | 2017-09-01 | 2020-04-21 | 辉凌公司 | 用于受控的卵巢刺激的组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4725579A (en) * | 1985-02-21 | 1988-02-16 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization by a unique combination of gonadotropins |
-
2001
- 2001-01-09 EP EP04006375A patent/EP1442748A1/en not_active Withdrawn
- 2001-01-09 KR KR1020027009518A patent/KR100871502B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-09 SK SK1096-2002A patent/SK287717B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 ES ES01900491T patent/ES2217113T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 DK DK01900491T patent/DK1250148T4/da active
- 2001-01-09 BR BR0107881-0A patent/BR0107881A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-09 PL PL356925A patent/PL211113B1/pl unknown
- 2001-01-09 EP EP01900491A patent/EP1250148B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 WO PCT/GB2001/000065 patent/WO2001054715A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-09 IL IL15083701A patent/IL150837A0/xx unknown
- 2001-01-09 RS YUP-567/02A patent/RS50805B/sr unknown
- 2001-01-09 EA EA200200801A patent/EA004924B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 HU HU0204324A patent/HU230833B1/hu unknown
- 2001-01-09 TR TR2004/01810T patent/TR200401810T4/xx unknown
- 2001-01-09 CZ CZ20022555A patent/CZ302835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 CA CA002397680A patent/CA2397680A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-09 US US10/182,138 patent/US7291593B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 DE DE60103503T patent/DE60103503T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 KR KR1020077017998A patent/KR100871499B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-09 MX MXPA02007233A patent/MXPA02007233A/es active IP Right Grant
- 2001-01-09 SI SI200130111T patent/SI1250148T2/sl unknown
- 2001-01-09 AU AU25321/01A patent/AU783121B2/en not_active Expired
- 2001-01-09 EE EEP200200415A patent/EE05444B1/xx unknown
- 2001-01-09 PT PT01900491T patent/PT1250148E/pt unknown
- 2001-01-09 AT AT01900491T patent/ATE267608T1/de active
- 2001-01-09 CN CN01806573A patent/CN1418107A/zh active Pending
- 2001-01-09 JP JP2001554698A patent/JP5170928B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 AR ARP010100325A patent/AR027287A1/es unknown
-
2002
- 2002-07-11 NO NO20023354A patent/NO324626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 IL IL150837A patent/IL150837A/en active IP Right Grant
- 2002-07-23 BG BG106943A patent/BG65915B1/bg unknown
- 2002-07-25 HR HRP20020630 patent/HRP20020630A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4616999B2 (ja) | プログラム管理された卵巣刺激プロトコルのための方法 | |
| EP1250148B1 (en) | Use of fsh for treating infertility | |
| AU2003274929B2 (en) | Method of controlled ovarian hyperstimulation and pharmaceutical kit for use in such method | |
| JP2003520823A5 (pl) | ||
| JP2023527221A (ja) | 不妊症の処置における使用のためのｈｐ－ｈｍｇを含む組成物 | |
| AU2005203211B2 (en) | Use of FSH for treating infertility | |
| EP1142582A1 (en) | Use of FSH for treating infertility | |
| EP3932419A1 (en) | Methods of treating infertility | |
| Abae et al. | Comparable outcomes for pregnancy and implantation rates with day 3 and day 5 transfer using a transfer day crossover protocol for patients who repeated IVF cycles. |