HU230833B1 - FSH alkalmazása terméketlenség kezelésére - Google Patents
FSH alkalmazása terméketlenség kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HU230833B1 HU230833B1 HU0204324A HUP0204324A HU230833B1 HU 230833 B1 HU230833 B1 HU 230833B1 HU 0204324 A HU0204324 A HU 0204324A HU P0204324 A HUP0204324 A HU P0204324A HU 230833 B1 HU230833 B1 HU 230833B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dose
- treatment
- fsh
- day
- days
- Prior art date
Links
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title claims description 14
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title claims description 13
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 20
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 18
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 15
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 15
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 13
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 11
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 9
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 208000034702 Multiple pregnancies Diseases 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 4
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 4
- 108010006578 follitropin alfa Proteins 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229940057854 gonal f Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 4
- 208000035002 Pregnancy of unknown location Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 3
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 2
- -1 bacterial statics Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241001459693 Dipterocarpus zeylanicus Species 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029378 Follistatin-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101001062535 Homo sapiens Follistatin-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 101100425947 Mus musculus Tnfrsf13b gene Proteins 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011707 Ovulation disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010020661 Profasi Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 208000034790 Twin pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- CJPQIRJHIZUAQP-MRXNPFEDSA-N benalaxyl-M Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1N([C@H](C)C(=O)OC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 CJPQIRJHIZUAQP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- AIXMJTYHQHQJLU-UHFFFAOYSA-N chembl210858 Chemical compound O1C(CC(=O)OC)CC(C=2C=CC(O)=CC=2)=N1 AIXMJTYHQHQJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003826 endocrine responses Effects 0.000 description 1
- 201000000740 endocrine-cerebro-osteodysplasia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002458 fetal heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002294 pubertal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000011120 smear test Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
FSH a lkad utazása termékeffenség kezelésére
A találmány tárgya a gonsdotroplnok alkalmazása a női szublertilItás és meddőség kezelésére.
Az ovulációit zavaruk a meddőségi vizsgálatra jelentkező párok 15-25%-ánál megtalálhatók [Hűli, Gynecoi. Budocrinoi. !, 235-245. old. (1987); Speroff és mísai.. Cítnscal öynecologte Endoerinology arai Itiferdltiy, 5. kiadás, Williams and Wilkins, Baltimore (1994)], A legtöbb meddő páciens, akinél az ovuláció hiánya észlelhető, a WHO üres csoportba sorolható [WHO Seientlnc Group Report,( 8. Lunenfeld, elnök), WHÖ Teehn. Rop. Ser. 514, :1-28, old. (1973)], és ezen nők legnagyobb részénél policisztós óváriam szindrómát (FCOS) diagnosztizálták (Hill ésntísas., Gynecoiőgic Ettdoerínoiogv ami htíéftiljty, 147-i6Ö. old., Szerk.: AC Wenta, CM Hírben 111. Hó HtU. kiad Wtihauts and & síkún Rahhuote t 1988), Speroft'es mre.it, ( httteai Gynecotogíé Btdoermofegy and htfertihty, 5, kiadás, kiad.: Williams and Wilkins (1994)}.
Ezen páciensek esetében az ovuláció indukcióját első körben antiösztrogéu, pl. kiesniféneitrát kezeléssel érjük cl, de azok a nők, akiknél az, ismételt kiomiféncítrát-kezelés hatására nem következik he ovuláció (kb. 20%-ufc klöimfénreziszíens) vagy fogamzás, ahenuttivakéní gonadoíroptn - terápiában részesülnek (Franks és GiHing-Smith, Curr, Opin. Obstet. Gynecol. 6» 13-6-140. old. (1996); az ESHRE Capri Workshop, Bum. Repród,, ki, 1775-1867. old. (1996)]:. Bár a vizelet-gonadotropínok alkalmasnak bizonyultak RCO szmdrómás páciensekben az ovuláció indukciójára (Baiásch és misei., I Assisi. Repród. Génét, 13, 551-556, old. (1996);: Hamiíton - Faíríey és mtsai., Hunt. Repród. 6, 1095-1099. old. (1991); White és mtsai., J, Gin. Endocrlnoi. Méták 81, 3821--3824, old. (1996)], napjainkban e célra az r-ESH Is sikeresen alkalmazható, nagyobb hatékonysága miatt [ Öáteseh és mísai,, id. fent; Coelíng - Henriink és mísak, Pert!?. Steril. 69. 19-25. old (1998)].
Az ovuláció tndúkeiójánák alapelve a íiziológiáshoz legjobban közelítő ciklikus petefészek működés helyreállítása, előnyösen egyetlen tőszó ovulációjának kiváltása. A többszörös tíiszöérés az exogén gonadotropíhokkal történő indukcióra jellemző szövődmény, különösén PCO szmdrómás nőkben, akik gonadotropin stimulációra nagyon érzékenyek (Franks és Guíing-Sutith (I996t, id. fent]. Tulajdonképpen a jatrogén mulíttotáhs terhességek 75%-aér! felelős az ovuláció indukció. a fennmaradó 25% az asszisztál', reproduktív módszerek következménye (beesne és mtsat,, Br. J. Obstet. Gynaecol., 99, 607-613, old. (1992); Hecht, Assisi. Repród. Rév., 3, 75-87. old. (1993); Evans és mtsai., Áru. J. Obstet. Gynecoi., 172, 1756-1755. old. (1995); Corchia és mtsai., Am. J. Public Health, 86, 851-854. old. (1996)}. A PCOS tehát a petefészekhíperstimnlációs szindróma fő rízikőfekíora (Scheuker, Hűm. Repród., 8,653-659. old, (1993)].
Á szub térti ittas és infe-rtíhíás kezelése asszisztált reproduktív módszerekkel (ART), mint pl. IVF és etnbnórranszfér (FT) lekötelezi a petefészek-stimulációt, ezáltal emelkedik a női g&mőták száma és nő a sikeres kezelés valószínűsége (í-tealy és tnísal., Láncét, .343, 1539-1544, old. (1994)]. Jelenleg a peíeíészek-stirnuíáeíö standard sántája magában foglal egy deszcnzitizációs fázist, melyben az endogén iuíemtzátó hormont (EH) GnS.H (gonadotropía releashtg hora?on)-agott istával szuporunáiiuk, majd az ezt követő stimulációs fázisban többszörös tüszőérést indukálunk exogén foilíkutusz -slttntdáló hormon (F SH) aaps adagolásával. Egy másik alternatíva szerint a stimuláció spontán vagy indukált menstruációt követően icttemk, ezáltal megelőzhető a nemktvám l.K felszabadulás, amelyet a GsRH-antagoaísta adagolása okozott. Mintán a tüszők elérték a megfelelő érettségi fokot, «gyeden adag, vizeletből származó humán choriogönadotfopin (u-hCG) beadásával, az endogén 1..H felszabadulást utánozva kiválthatjuk a peteérést (Lmtmaye és mtsai., Humán Repreduetími kípdate 1,188-199, old. (1995)}.
Áktaszátntsnk: 97282-12247 A.T..T
A szokásos terápia szerint az FSH-t napi dózisban a megfelelő peíe&szekvátasz eléréséig adagoljuk. Ennek eredményekért! a pácienst tartósan magas FSH szinteknek tesszük tó, amelyek meggátolhatják domináns érett tőszó szelekcióját, és mind az elsődleges, mind a másodlagos tüszőket stimulálva többszörös tüszőérését eredményezhetnek (Salat-Baroux és mtsai.. közlésre leadva 1998-ban a Humán Reproductioo c. kiadványnak). Az utóbbi néhány évben a kezelési módok fejlődésével párhuzamosan az IVF kapcsát) alkalmazott FSH kezdődózisa fokozatosan csökkent (kezdetben pl. az első 5 napon 2.25 NE-t kaptok a páciensek, atnií dózisadaptáciő követett, később 150 NE-t kaptak az első fs napon, amit dózisadaptáció követett)
Az elmúlt évtizedben az alacsony dóziső gíuradoíropinokat szeles körben aikahnazíák tartós, lépcsőzetes kezelésre, melyben az. ESI! kezdödózísa 75 NE naponta, ezt fokozatosan, 1 -2 heterde napi fel ampullával emeljük, lassan és óvatosan, hogy túlhaladjuk a iőüifeuláris „reeruitment'’ egyéni FSH küszöbét [Ealaseh és mtsai., I, Assisi, Repród. Génét. 13, 551 -556. old. (1996); Hamiltort-Fairiey és mtsaí. (1991), Id, fent, White és mtsaí. (1996), Id. fent; Buvat és mtsai., Eertil. Steril. 52, 553-559, old. (1989); Ságié és masai., Eerttl. Sterik 55, Ső-óÖ. old.(1991); Skodám és mtsaí,, Ferid, Steril., 55, 1051-1056. old. 11991): Hombtng és mtsai., Feriik Steril., 63, 729-733, old. (1995)]; Mindamellett, FGO stóadrótnás páciensekben az aiaestnty dózísú, fokozatosan emelkedő (síep-üp) gonadolröpi» adagolás is eredményezhet: többszörös tüszSéréssei járó, túlsimmlált ciklusokat (Hennán és mtsai., Hűm. Repród, 8,39-34. öld. (1:993). A legnagyobb kisérieísöfozat, melyet ezidáig közöltek, egy kiváló orvosesoporiléiszármazik [Hamllttm-Falriey és mtsai. (1991), ló. fent; Whtto és mtsai. (1996), Id. font], 934 kezelési ciklusos alapszik, melyeknek 20%-a abbamaradt a kezelés befejezése előtt, az esetek zömében azért, mert több mint 3 nagy tüsző fejlődött ki, A ciklusok 72%-áhan bekövetkezett a túszöérés, az esetek 776foáfean ez egyetlen tüsző érését Jelenteje. Általánosságban ezek az: adatok azt mutatják, begy egyetlen, domináns tüsző érése az elkezdett gonadotz-opln-kezefosí ciklusok mindössze 50%-ában valósult meg píamiitonFaírley és mtsai. (19911, id. font; Whito és mtsai. (1996), Id. fönt].
Ugyanakkor leírtak egy olyan, alacsony dózisa, fokozatosan csökkenő (siep-down) gonaóotröpínadagolási sémát is, mely szerint kezdetben, az első 2-3 napon nagydozísá, 150-225 NE gonadotroplnt adnak annak érdekében, hogy utánozzák az endogén FSH fiziológiás termelődését [Mtzunutna és mtsai., í-'ertil, Steril. 55, Ü9V-1P6 otd (194»), VanSandumk és mtsai, ltom Rcp«od 10, 1018-1053 old (1995)] Ezt követheti akár a stop ttp protokollhoz hasonló kezelés [Mizaóutna és mtsai. (1991), id. fosni, akár a fokozatosan (bannadsaponta) csökkenő dózisokkal történő kezelés, mely abban áll, hogy a napi FSH dózist 75 NE dózisminimnmig csökkentsük, annak érdekében, hogy elérjük azt a küszöbérték alatti dózist, mely lehetővé teszi, hogy csak a legnagyobb tüsző növekedését tartsuk fenn (van Sambrink és mist)!. 11995), mint font]. Az. első választás mindössze az esetek 35%-ában eredményezte egyetlen domináns rüsző fejlődését [Mtzutmma. és mtsai. (1991), mint fent), niig a második esetben az arány, 234 kezelési ciklusra vonatkoztatva 02%-os volt [vau Santhrmk és mtsai. (1995), mint font), ami megkövetelte az intenzivebb monlforizálásí [Frauks ás HamBöa-Faíriey, Övulation Induetíon: Gooadotropins. vzerk: Adasld Ey, Rock .1./5., Rosenwaks 22, Reproduelive Endocrinoiogy, Surgery, and Technology, 1207-1223, old. (1996), kiad,: Lippincott Ravon, Philadelphia], és nehezen reprodukálható, főleg az FSH készítmények hosszú .féléletideje .miatt [Batrd, Use oföonadotroplns te Indnee Övulafton in Eolyeysric Óvatlan Synároms,, szeric: Filicorí M. és Flmrugm C., „The Ovary: Regnlation, Dysfenetion and Treatmenf', 39ΜΘΙ. old., kiad,: Eisevier Science B.V., Amsterdam (1996)].
Más FSH adagolási sémákat Is kipróbáltak. Sharma és: mtsai. [Hűm. Repród. 2, 553-556, old. (198?)], összehasonlították naponta ül. mástxlnaponto beadott 15Ö NE SH-ra adott választ a ínásodoaponta beadott, 3ÖÖ
KB FSH-ra aáött válasszál GnKH-val előkezeli pácíéaseknél. Mindenesetre, a. tanatmónyba viszonylag kevés pácienst vontak be, így az eredményekből nem lehet következtetéseket levenni. Ráadásul a tanulmányt 1987ben végezték, amikor csak vizeiéiből származó FSH készítmények álltak rendelkezésre.
Nemrégiben Reddy és mtsai. (Ahsíraets of the 12* Annoai Meeting pl the ESHKE (1996)] vizsgálták egy „páeísnsfearát”, másnaposba alkalmazott, fokozatosan csökkenő· adagolást mód biztonságát és hatékonyságát egv egyesült királyságbeli többközpontú tanulmány során. A stimuláció SC Gonal-F®-el (humán rekombináns FSH) történt, melyet első és harmadik napon 45Ö NE/nap kezdődözisban, 5-ifc naptól 30Ő NE napi dózisban alkalmaztak.. A. kezelés a másnaposba adott: 3bÖ NE-nyi adaggal addig tartott, amíg a bCG kritériumokat teljesítették. A Gonai-F* kezelés átlagos időtartama tt) nap, átlagdőzisa 1800 NE volt (mely 24, egyenként 75 NE-i tartalmazó ampullát jelent),és a. páciensek 83,7%-a a 12, napon kaphatta a liCG-t. .A kezelés átlag 8,6 olyan tőszót eredményezett, melyek átmérőié> 14mm. volt a bCö adagolásának napján. Következésképpen az egyszerűsített, másnaponta alkalmazott, csökkenő dózisé adagolási mód javasolható, mert egyesíti a jó toforálhaíöságot és a csökkent gonadoíropln felhasználást olyan terhességi aránnyal, mely összehasonlítható a hagyományos kezelési sémákkal. Mindamellett a tanulmányban nm szerepel hagyományos IVE terápiában részesített kontrollcsoport, mely lehetővé tenné az adatok összehasonlító értékelését.
költs és mtsai. ÍFertii. Steril. 63, 1273-1277. old, (1995)1 kimutatták, hogy egészséges nők esetében á korai folliknláris fázisban intramuszkolárísan adott egyszeri, nagy dözisú FSH bólusz 3 napos szérum -FSH koncenírációemelkedést okozott, mely megfelelően stimulálta a többszörös túszöérést. Azonban a domináns tüsző kivételével ezek a tüszők képtelenek voltak az ösz-rogéníerfnelést fenntartani, és fiziológiás FSH koncentrációk mellett bizonyos méretet meghaladni. Amikor a tüszőket erősebb FSH síimolos érte a szérum FSH- kortcestráelójának emelkedése révén, melyet a közápső-és kései főlltkuláris fázisban adott extra dözbü FSíí-val értek el, a szérmn-ösztradiol (Eri szint tartós emelkedését és a preovuíaíoríkus tüszők számának arányos növekedését Egyelték meg.
Bár ezek a tanulmányok hosszabb időközönként nagyobb dözisú FSH alkalmazását javasolják, ugyanakkor felvetik, hogy' a napi 300 NE túllépése nem ajánlott.
kasben: és mtsai, J, Assisi. Kaprod, and Génét. 15, 438-443, old. (1998) különböző FSH adagolási rendeket matat be, ahol a alacsony dózis, például 150 NE vagy attól kisebb dőzixú adagolástól a nagy dózisát 40Ö ÍU/hap adagolási rendig számtalan tehetőséget tár fél a meddőség kezelésére.
Az US 4725579 számú szabadéi mi írat termékenységet elősegítő módszert: tár fel, ahol FSH illetve annak analógjai felhasználásával, ovulációt idéznek elő meddőségi zavarokkal küzdő nőkben. Az FSH adagolása a menstruációs periódus első napjaiban 300 ÍU majd azt:kővetően 2-3 nappal.később 150 1U.
Heikoop J. C. és mtsai., Journal okBioteehrsology, Nk, Etsevier Science Eubiisber, Ámsterdans, ói, (1998), 233-236. old. rekombináns illetve humán FSH használatát tárja fel az ovuláció stimnlálására.
Búvár 3. és mtsai., Fertlb'ty and Sterility, HSA, Elsevier Science ING, New York, 52, (1989), 553-559. old. különböző FSH adagolási rendeket tár fel, amelyek közül az egyik napi 75 NE-ben határozza meg. az FSH adagolását.
Szükséges tehát az ovaláeiő-símsuláciős protokollok tökéletesítése.
Á találmány első megvalósítási módja szerint a találmány tárgya az FSH és/vagy biológiailag aktfv analógjának alkalmazása női meddőség kezelésében multítbllfkuláris fejlődés stítmdáíására alkalmas gyógyszer előállítására, melyet 4ÖÖ-ÖÓŐ NE dózisban alkalmazónk a srimülációs fázis első 6 napjának minden 3. napján.
-4A találmány második megvalósítási módja szerint a találmány tárgya az. FSH és/vagy biológiailag aktív analógjának alkalmazása női meddőség kezelésében monoíbltikuláris fejlődés elősegítésére és muitifoiliknlárig fejlődés csökkentésére alkalmas gyógyszer előállítására, amely gyógyszer kezdödöziss 19Ö-350 NE tartomány* fenn adandó be, maid 3-ő nappal a kezdődózss níásva stimuíáeiós fázisban egy második dózis adandó, amely második dózis az 50-209 NE tartományba esik.
Az egyszerűség kedvéért az. FSH megnevezés az alábbiakban a biológiailag aktív analógokra is utal.
A találmány szerint a „stímulációs fázis” az asszisztált reprodukciós eiklusuakí' melynek célja lehetővé tenni szabiért ilis vagy meddő asszony teherbe esését) azt a pontját jelöli, amelynél az orvos megítélése szerint a lüszőérés indukálandó, Ez történhet akikor, amikör az endogén EH megfelelően sznpprimá tódon (ámít általában G«8M agomsta beadásával idézünk elő), pí. amikor az ősztradiol szint értéke 290 pmol és/vagy ultrahanggal nem detektálható ífiszőnövekedés és/vagy az éndometrium vékony.
Máskor ez történhet spontán vagy indukált messöatáeiót követően, CínRH-uniagenista egyidejű alkáitnazósávai, hogy megakadályozzuk a nem megfelelő időpontban bekövetkező LH felszabadulást,
A találmány szerint a „meddő kifejezés azokia a nőkre \ unatkozik, akiknél nem következik be ovuláció, ECO szindrómában szenvednek vagy normális ovuláció mellett nem esnek teherbe.
A találmány szerinti FSH alkalmazás lehetővé teszi egyetlen tüsző kifejlődését, és csökkenti a többszörös tüszőérést, ezáltal a többszörös ikerterhesség bekövetkeztének esélyét is. Ezenfelül ez az adagolási mód magasabb terhességi arányt eredményezhet, viszont kevesebb injekcióra van szükség, ami a páciens számára komoly előnyt jelent. Az injekciókat a páciens saját magának adhatja be, és űri vel kevesebb injekcióra van szükség, csökken a lehetősége annak, hogy a kihagyott injekciók miatt a kezelés eredménytelen iesz.
A találmány szerinti alkalmazás akkor is előnyős, ha az ínjefceióí orvos vagy nővér adja be a páciensnek akár annak otthonában, tikár egy klinikán, mert a ritkább alkalmazás kevesebb utánajárást igényel.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint az FSH-t 409-690 NE dózisban adagoljuk harrnadnaponta. a. stímulációs fázis első ő napján. A beadott dózis előnyösen 400-508 NE, még előnyösebb, ha 438-479,. legelőnyösebb, ha 459 NE körűi van. Ez a megvalósítási mód olyan eredményekéi: tesz lehetővé, amelyek a tüszöérésre vonatkoztatva legalább megegyeznek a hagyomáayas adagolással (ISO NE/nap) elért eredményekkel és ténylegesen magasabb terhességi rátát eredményezhetnek. A fentebb tárgyaltak szerint kevesebb injekcióra van szükség (2~re a hagyományos adagolás szerinti 6 helyett).
A találmány ezen megvalósítási módja szerint az FSH-t a stímnláeiós fázisban harrnadnaponta adjuk, előnyösen az 1, -és 4, napon, bar a 2. és 5, vagy 3, és 6, napon is beadható.
A sfimuláeíós fázis első 6 napját követően, a .megfelelő tüszőérést eredményező FSH adagot az orvos határozza meg.
Adekvút pete fészek válasz esetén pl. a napi adag 159 NE lehet, vagy 225 NE, ha nem megíeleiő. Szükség esetén ezek az FSH dózisok növelhetők, pl. napi 75 NE-vel.
A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a kezdődózss 100-350 NE tartományban helyezkedik el, a második dózist, amely a 59-290 NE tartományban helyezkedik el és 3-6, előnyösen 4 nap múlva adjuk, A kezdödózis előnyösen 259-359 NE, legelőnyösebben 380 NE körül van.
E megvalósítás! mód szerint a második dózis 70-100 NE, legelőnyösebben 75 NE körül. Ez a megvalósítási mód különösen hatékonyan segíti elő a monofóllíkuláris tüszőérést, ugyanakkor csökkenti a. multifollikuláris tüszőérés előíbíduiásáL A második adagot 1-4 napon keresztül előnyösen naponta, legelŐnyö5 .sebben kétnaponta ismételjük, ezt követően az FS1Í adagját, mely az adekvát tüszőéréshez szükséges, az orvos határozza meg, Ez lehet pl, 75 NE, ha a pefefeszekváiasz megfelelő, vagy szükség esetéit ezt a dózist fokozatosan emeljük pl. napi 37,5 NE-vel,
A találmány ezen megvalósítást módja szerint előnyös, ha a kezdödózis a 3. napon kerül beadásra, bár ez történhet az ;2. vagy 4. napon is.
A megfelelő tüszoérést követően egyetlen dózis u-hCG, r-hCG vagy r-hLH adható, mely kiváhjá a peteérést, Ez történhet akkor, amikor a legnagyobb tüsző átmérője legalább 18 mm vagy legalább 2 olyan tüszőnk van. melyek átlagos áhuérője > 16 mm, és az E2 szint a tüszők számához viszonyítva elfogadható tartományban van,
A találmány egyik alkalmazási módja a többszojós tüszöérés stímalákfea, előnyösen fo váró fertilizáeiö’. (IVE) vagy íntracítopiazmartkus spenoainjekdót (ICS1) megelőzően, bár ez történhet a természetes fertliizáció előtt is.
Az I..H, fSE és hCG előállítható természetes forrásból, pl. vizeletből, hipofízisből vagy planétáéból, vagy rekontbináns DNS technológiával fid. a 85/0HAS sz. Nemzetközt Közzétételi Iratot valamint Loumaye és mtsai., Humán Repród, 11, 95-107. old, (1996)1, A biológiailag aktív analógok közé tartoznak a műiéinek, pepiid analógok, nem peptid-analőgok és kimérák. Példákat megfelelő ESl-f- kimérákra a 9Ő/898Ö0, 93/06844, 91/16922 és 522/22568 sz. Nemzetközi Közzétételi iratban találunk, A találmány szerint előnyösen hantán FSN-i alkalmazónk.
Á gyógyszer csomagolható egyxégdőzis-íariálybn, pl. fiolába, mely csak a szükséges FSH mennyiséget tartalmazza, bár lehetséges az PSH-t napi 2 vagy több alkalommal is adagolni-foiteve, hogy az osztott adagok megfelelnek a szükséges napi dózisnak- és a gyógyszert ennek megfelelően pl, multídózis-tartályba esontagolnt. A szükséges adag és az adagolás módjának megválasztása, figyelembe véve a páciens testtömeg indexét íBMl), a kórtőrténefet, a kezelésre adott választ, a gyógyszer féléfetidejét és egyéb paramétereket, a kezelőorvos feladata.
A találmány szerint alkalmazható vegyületek. olyan kiszerelésben állíthatók elő, amelyik bármilyen hagyományos ütőn bejuttatható a szervezetbe, gyakran olyan hordozóanyaggal társítva, mely gyögyászatiiag és/vagy álhitgyógyászatilag elfogadott. Előnyösen a vegyületek kiszerelése parenteráils bejuttatásra alkaitnas.
Előnyös, ha az FS1.-1 beadása szobkntán, az elülső hasfalba történik,
Λ pareotetáhs beadásra szánt kiszerelések általába’? sterilek, ide tartoznak a vizes vagy nem-vizes, steril, injektábilis oldatok, melyek antioxlóánsokat, paffereket, bakteri «sztatikus anyagokat és a kiszerelést a reespiens vérével ízotóníássá tevő oldott anyagokat tartalmaznak; valamim a vizes vagy nem-vizes, steril szuszpeuziók, amelyek xzüszpendáió és slirttö ágenseket tartalmazhatnak - ezek valamennyien a találmány oltalmi körébe tartoznak. A kiszerelés egységdőzis- vagy többszörös dózis formájában, pl. lezárt ampullákban és fiolákban történik, és fagyasztva szárttort(iiofilizált)áliapotban tárolható, melyből a beadandó vegyületet a steril folyékony hordozó, pl. injektálásra alkalmas vfz hozzáadásával állítjuk elő, közvetlenül alkalmazás előtt, .Az azonnal felhasználandó injektábilis oldatok és szuszpersziók steril porokból, granulumökból és tablettákból állíthatók elő, A kiszerelések beadhatók élőtökön fecskendővel, autoinjekíorral vagy muhidózisautöinjektorral.
Az orális vagy egyéb enterálís hton alkalmazható készü menyeknél sterilitásra nincs szükség, kiszerelésük egységdózis vagy többszörös dózis formájában történhet, Orális beadásra gikahnas kiszerelések lehetnek
6szitárd halmazai iapotúak, mint amilyenek a porok, gratmiumok, tabletták, kapszulák (pl. kemény vagy lágy zseIníiteapsznlák), pasztillák; vagy folyékonyak, mint amilyenek a szirupok vagy elixírek. Töltő- és/vagy bordozóanyagök szükség szerte alkahnazhatők, és a gyógyászati kiszerelésekben jártas szakember számára ismertek azok a további, vagy alternatív kötőanyagok, amelyekre szükség lehet, ilyenek pl. az ízesítőszerek. Valamennyi, szájon át beadható kiszerelésnek az emésztőnedvekkel szemben ellenállónak kell lennie azért, hogy elősegítse a készítmény bejutására vékortybéibe, elkerülve vagy csökkentve annak lehetőségén hogy a vegyidet tt gyomorban vagy a vékonybél proxiutális részében megemésztődjön. A tablettákat és kapszulákat szokásos módszerekkel enterikus bevonattal láthatjuk el. A folyékony kiszerelések hatékony enterorezisztenciája ágy biztosítható, hogy összetételéten megfelelő ágens, pl. közepes láncú tnglicet id szerepel, vagy azzal együtt adjuk.
Az, egyéb enterális készítmények közül megemlítjük a rektális készítményeket, pl. kúpokat. A köpök rendszerint kúpaiapanyagot, pl. kakaóvajat tartalmazhatnak. A hatóanyagot tartalmazó sajátos kisz,ereiésekef a gyógyászati kiszerelések terén jártas szakember a szokásos módon állíthatja elő,
Egy másik megvalósítási mőd szerint a taláhnáíty tárgya olyan eljárás mély szuhfertilis és meddő nőkben alkalmas tttszőérés Indukciójára, és amely szerint a páciensnek T'Sid-t és/vagy biológiailag aktív asöatógjáí árijuk be IÖÖ-őÖÖ NE kezdődözisban, melyet legalább 3 nappal később, a stimulácíős fázisban, egy újabb dózis követ.
az egyes megvalósítási módok előnyös fontiái, csakúgy, tttte minden más megvalósítási siód esetén a szükséges változtatásokkal értendők.
Az összes szabadalom és szakirodalmi dokumentum, amelyre ebben a leírásban hivatkozunk, a törvény által megengedett legtágabb értelemben a kitanitás részét képezi.
A továbbiakban példákon keresztül illusztráljak a találmányt, de az oltalmi kört nem kivárjuk: ezekre korlátozni.
1, példa
A vizsgálat célja a következő volt: (a) a többszörös ttiszöerés értékelése r-bFSH adagolását kővetően, melyet a stimuláció első 6 papja alatt hamtadnaponta, 7. naptól kezdve naponta adagolunk, összehasonlítva a sttenláeíó első napjától elkezdett és naponta végzett r-hFSH kezelés hatékonyságával, a hatékonyság kritériumaiként pl. a slímnlációs fázisban beadott injekciók száma, a kumulatív r-hFSH dózis és az r-hFSH kezelés időtartama szerepeltek; (b) annak bizonyítása, hogy az intermiífálö kezelés klinikai hatékonysága legalábbis megegyezik a naponta alkalmazott kezelésével- az értékelés kritériumaiként pl. a kezelés 7. napján és a hCG beadásának napján mért >. 1 ínam és > M mm-es töszönagyság és a kinyert petesejtek szama szerepeitek.
Összefoglalásképpen, a vizsgálatba olyan meddő nőket vonniuk be, akik legalább 1 éve nem estek teherbe annak ellenére, hogy nem védekeztek, és akiknél indokolt az. ART(IVF. iCSl.t-re, feltéve, hogy megfelelnek bizonyos, az alábbiakban részletezte kritériumoknak.
A hipofízis deszenzitizáeioját úgy értük el, hogy az r~hFSÍ4 kezelést megeiözéerr GrtRTl agonistát adagoltunk, A slímnlációs fázis 1 -6 napján alkalmazott r-bFSfl adagolási sémát a fontiekben ismertettük, Megjegyzendő, hogy az 1. naptól kezdve a ö, nappal bezárólag valamennyi páciens 9üö NE fix összdózisá FSH-t kapott. A 7. naptól az alkalmazott dózist az egyéni petefoszekválasz határozta megi maximálisan napi 450 NE). A 7, naptól kezdve az FSH dózisát az egyéni peteíeszekváfeszhoz igazítottak addig, amíg a petefészek ultrahang és a szémm-ósztradiol (1A) koncentráció alapján a tüszőfej lödést megfelelőnek ítéltük. Annak érdekében, hogy a peteste-aspirációf (GPH) megelőzően etetjük a végső tüszöraéretet, 5ŐÖÖ NE humán vlzefét-cborfongonatfotropint adtunk egyetlen dózisban. Figyelemmel kísértük az r-bFSH^ra adott endokrin választ ügy, hogy sörozatös vérmlntákből mértük az: E?- FSH, LH és F,< szémmsziatjét, és a slimuláeiós fázisban rendszeres peíefészekuiírahartgvitegálaiot végeztünk. A hatékonyság kritériumát közül tnegemlítjük a beadott injekciók számát, a teljes kumulatív dózist, a kezelés időtartamát, a kezelés 7. napján és a feCö beadásának napján mért > 11 saa és >14 mm-es tüszőnagyságot és az így nyert petesejtek számát.
A páciensek kiválasztása:
A vizsgálatba 68 pácienst vontunk he, akik megfeleltek az alábbi kritériumoknak:
* Meddő nőbeteg, akinél a kívánt terhesség néni következett be annak ellenére, hogy legalább egy éve nem védekezett. A meddőség oka legalább I az alábbiak közöl, és indokolja az IVE-E Γ kezelést::
Pete vezetővel kapcsolatos tényezők. Bevonási kritériumok.
Enyhe endometriözis (az American Eeríiitty Socieiy osztályozása szerinti 1 vagy 11 stádium).
Férfi meddőség (feltételeit ki. alább)
Megmagyarázhatatlan « A férftpartner ondóvízsgálata szerint az yiakuíúrm motills spertnaíozöopjainak száma az simáit 6 hónapban > S X U)É:mi(a raotiktás foka A és 8) és a petesejtek fertifizációs rátája egy előző 1VF kísértei során >20%. Ha ezek a kritériumok teljesülnek, alkalmazható a hagyományo/s inszemmáeiő vagy intrácitoplazuiatikos spermainjekció (ICSl), fia ezek a kritériumok nem teljesülnek, a páciens bevonható a vizsgálatba, de kizárólag IC$1 alkalmazása esetén:, « Életkor 18-38 év.
« Terhesség kizárása orális fogiimzásgátló és/vagy GnSIí-agooista kezelést megelőzően.
« Spontán peteéréssel járó, 25-35 napos menstruációs ciklus.
» A korai foliikuláris fázis (2-4 napi hormon-szérumszintjei az alábbi tartományokban:
FSH kevesebb, mint IP NE/1
i.H kevesebb, mint 13,5 NE/1 FRL kevesebb, mint 800 NE/I « Mindkét óváriam megléte.
♦ Az anamnézisben nem több, mint 3 ART ciklus, vagy az utolsó terbesség óta nem több, mint 3 ART cikhis.
* Rendelkezik az utolsó ARÍ-t követően legalább 1 „wash out” ciklussal és/vagy klorniíeneitrát-vagy gonadotropin kezelésben részesült a stimuláció első napját megeiőzöenfsl j korábbi kezelés Wasb-ont ciklus Találmány szerinti ciklus
* Az előzményekben nem szerepel olyan ART ciklus, mely a gonadotropin stimulációra adott gyenge válasszal (ami <2 iüszŐ érését jeléiül) jellemezhető.
» A kórelőzméuyben nem szerepel enyhe vagy súlyos hiperstímulációs szindrómafOHSS}:.
• A stimuládós ciklus első napját megelőző 3 éven beiül a méh üregében altrnhtmggtd (US), hiszteroszkópiávai (HS) vagy hlsztsroszalpingográfiával (H'SG) nem Igazoltak olyan kőrös eltérést, mely akadályozná az embrió megiapadásáí vagy a terhesség alakulását.
♦: Nincs Ismeri allergiája vagy túlérzékenysége a humán gonadotropin-készftményekkel szentben.
• A méhnyak P AP kenete normál i$(hu az előző 12 hónap során nem történt kenetvizsgálat, el kell végezni}
Az alábbi ki itérintnok kizárják a vizsgálatban való részvételt:
♦ A teherbeesés és a tettesség kihordásának bármilyen elíenjavallata.
* Méhen kívüli terhesség az elmúlt 3 hónapban.
» Klifokallag jelentős tünetekkel bíró szisztémás betegség « A testtőmegíndex > 31), ennék kiszámítása úgy történik, hogy a testsúlyt (kg) elosztják a testmagasság négyzetével (ia2).
* Olyan gyógyászati kőrühnények, amelyek befolyásolhatják az FSH felszívódását, eloszlását, anyagcseréjét vagy kiválasztását.
« Rendellenes nőg\ 0g\ as *atí vérzés.
* Az elmúlt 5 é\ ö? ek'zntéityébeü szereplő drog, gyógyszer vagy alkoltölabaznx.
Maximum ő hónappal a deszenzitizácló elindítása előtt (OnRHa kezelés) felmértük a következőket: demográfiai adatok: születés dátuma, magasság, testsúly, rassz,
Előző betegségek, az aktuálisan alkalmazott gyógyszeres kezelés, fizikális vizsgálat, beleértve a vérnyomás, szívritmus és általános egészségi állapot vizsgálatát. A dohányzási szokások feljegyzése, ^gyógyászati és szülészeti kőrelózmény áttekintése, beleértve valamennyi előző ART ciklus történéseit
Nőgyógyászati vizsgálat, beleértve a cervix PAP kenetvizsgálatát is, ha az elmúlt 3 évben menj történt meg,
Diagnosztikus ultrahangvizsgálat. A korai íbhikulárís fázisban kismedeneei (vagsnálís) ultrahangvizsgálatot végeztünk, melynek: során felmértük a petefészkek állapotát, méretét 3 irányban, a legnagyobb keresztmetszetben található, .< ló mm-es tüszők szamát, valamennyi, .> 11 tnm-es tüsző és esetleges ciszta nagyságát. Rögzítettük továbbá a méh nagyságát (hosszúság, magasság, szélesség) és állapotát.
Laboratóriumi vizsgálatok: 2 ml vért vettünk a páciensektől és a helyi laborba küldtük, ahol meghatározták a korai Mikaláris fázisra (a spontán mensteáesós ciklus 2-4. napja) jellemző FSíf, PRL és LH koncentrációt.
öaáóanalízis:: a férfipartner ondóvízsgálstát is elvégeztük.
A pácienseket egy számítógép-generáha randomizációs lista alapján .2 csoportba osztottak. Áz 1. csoportba 33 páciens kerüií(napi 150 NE), a második csoportba pedig 35 páciens (450 NE harmadnaponta).
ÓOyógyszérelés, adagolás módja es moniforozás
Az agyalapi mirigy gonadötrőp sejtjeinek dsszenzsíizálásáru Leuprorelirt aeetáfot (Gno-Eoantoe®y Tukeda) alkalmaztunk, amit naponta egyszer, a eorafeőa adtok be szubkután, 0,1 ml (0,5 mg) dózisban, kezdve a menstruációs ciklus Ideális fázisának közepétől egészen az o-hCö injekció beadásának napjáig. A« agyalapi mirigy deszenzítizációjái ukrahangös vizsgálattal és az E2 szint meghatározásával igazoltuk legkorábban 10 nappal a kezelés indítását köveiden. Ha a dsszenzitlzáéiő ekkor még nem következett be, á Leuprofélin adagolását további 15 napig folytattuk, Valamennyi esetben a szupetovníáeiős kezelést igazolt sleszenzitlzáelót követően kezdtük el.
Miután a deszenzítizáciöt igazoltok, elkezdtük az r~bFSH kezelést (Gonal-F*, Serono). A Gonal-F® naponta vagy harmadnapén!» került beadásra szubkntán míraabdomioális injekció formájában. Az ESH kezdődőzása (az S í . napon) napi 150 NE vagy harmadnaponta 4SÜ NE volt, a 6. nappal bezárólag, 7 nappal az r-ÍtFSl-1 kezelés elkezdése után (S7) a dózist az ultrahanggal és a szérum E2 szint követésével monitsrizálí petefészekválasznak megfelelően állítottuk be. Ebből a megfontolásból az SÍ, S5, S7-ik napon vagy minden olyan alkalommal, amikor a pácienst vizsgálatra visszarendeltük, beleértve az u-feCG beadásának napját is, vérmintát vettünk.
centrifugáltuk, majd 2' ml szérumból a helyi laboratóriumban azonnal meghatároztuk az E2, P.<, FSH és LH szintet. Az Ej vizsgálat aapjáft vaginába ufizabasg, is történt, melynek sorárt mértük a > 11 mm-es tüszőket.
A Gonal-E® kiszerelése lioftlizálf formában történik, egy ampulla 150 NE FSiR 30 rag szaeehatózt és foszfáípufíért tartalmaz. A napi adagot tartalmazó, megfelelő számú ampulla tartalmát Injektálásra alkalmas vízzel oldottuk fel, és közvetlenül utána szabkután adtok be, A beadott dózis előállításához szükséges hígiíást?kat az 1, táblázatban ismertetjük :
1, Táblázat
| öórisjATy | .GWG50.\'/B Miivaibík SZÓífiet (ml) | Oldószer mennyisége (mi) | hyekesó térfogffia (mi) |
| ISO | 1 | 1 | 1 |
| 225 | ·*> A | 1,33 | 1 |
| 300 | Ύ | 1 | 1 |
| 3^5 | 3 | 1,2 | 1 |
| 450 | A Al | 1 | i |
A kezelés 7, napján az ES.fl dózisát a petefészek válasznak megfelelően állítottuk be. fia ez megfelelő volt, mindkét csoport páciensei 150 NE-i kaptak, Ha a petefészekválasz nem volt megfelelő, mindkét csoportnál 225 NE-t alkahnszUmk, A továbbiakban, ka a dózist emeinllnk kellett, ez mindössze napi 75 NE-vsl volt több az előzőhöz képest, így a napi dózisok a következőképpen alakultak: 150,225,300, 375 és 450 NÉ ESH.
Az utolsó adag r-hESl1 és GnRI-t agonlsta beadását követően 5009 NE u-hCG-t (Eroíasí'T Serono) adtunk szubkután, egyetlen adagban, ha a legnagyobb tüsző elérte a legalább 18 rara-es átmérőt, legalább 2 másik olyan, tüszőt találtunk, amelyek átmérője > Ibmrn és az E2; színt a tüszők számához viszonyítva elfogadható tartományban volt. A Prof&st8 ampullák SÖ0O NE n-bCG-t és iömg laktőzf tartalmaznak fagyasztva szárított por
- 10 formájában, sznbkután alkalmazásra. Egy ampulla tartalmát 1 ,ö ml fiziológiás sőoldattal hígítva áz 1 mlrnyi injekció azonnal beadásra került.
34-38 órával a® a-hCO beadásai követőén petesejt aspirációi végeztünk abdomináíis vagy vaginális ütőn, ulűahungós ellenőrzés mellett. Az oocitákat /» νότο fsríilizálíuk, majd 2-3 nap múlva nem több. mint 3 embriót beültettünk. A kővetkező adatokat rögzítettük:
Oociták száma: az oociták teljes számát, beleértve a törött vagy éretlen sejtekét is;
Oociták settmagi érettsége: az oociták sejtmagjának érettségét minden lehetséges alkatommal rögzítettük és osztályoztak: germinális vexíkulam (a humán ooeitáaál ez töhbé-fcevéshé gömb alakú, és rendszerint egyetlen, excentrikusán elhelyezkedő sejtmagot tartalmaz. Maga a gcrmisráira vezikaíam fiatal, éretlen oocifákban az ooplazma központi részén helyezkedik el, és megrepedéséig egyre esoeeníriknsabbá válik); a metafázis 1-ooelía (jellemzője, hogy nem kapcsolódik sem az első poláris testhez, sem a germinális vezikalmnboz. Fénymikroszkóppal vizsgálva a típusos metafázis í-oocitábau megfigyelhető az első poláris fest és a germinális vezíkulum hiánya és a kerek, valamint a kerek, sima citoplazma, mely általában világos színű, néha enyhén szemcsézeií): a metafázis Π (érett, preovalatorlkus) ooeíta, melyre jellemző a megnyúlt első poláris test és a kerek, sima, világos színű, enyhén szemcsézett ooplazma.
Regeneratív vagy sorvadt (életképtelen) oociták; Regeneratív vagy sorvadt (életképtelen j oociták jelenlétét is rögzítettük. A degenerativ oociták a lent ismertetett stádiumok bármelyikét matathatják. A degeneráció és atrézia a tüszőérés folyamatának bármely pontján bekövetkezhet, a korai, éretlen stádiumtól kezdve a túlérett stádiumig. A degeneráció következtében az aspirált ooettákban több kóros morfológiai elváltozás jöhet létre, a sötét és vakuolizált eitoplazmáíól a szupportra struktiírák, főleg a zóna pelíncids íragilüásáíg. A degenerativ vagy sorvadt ooéitákat talán a legkönnyebb azonosítani, feltűnően kóros kinézetük miatt. Fénymikroszkóppal vizsgálva a degeneráit vagy atréziás oocitákbats a sejtmagra jellemző bármelyik áílapotformát fellelhetjük (poláris fest, germinális veztkaium, mindkettő hiányzik vagy azonosíthatatlan), az ooplazma formája teljésen szabálytalan, száné barnától a lékeiéig ferfedhek
Kőgzttettök továbbá a megtermékeny ített oociták számát.
Ondó j^jeg^felü!é^.és.gjnegjennékgnyit^aipn^ Rögzítettük az ondó jellegzetességeit és a megtermékenyítés típusát (hagyományos vagy íCSl), Hagyományos megtermékenyítésnél rögzítettük a mozgó ondósejtek sűrűségét a fertiíizációs edényben, intracitoplazmafikus spermainjekdó(lGSÍ) esetén pedig az ondösejtek eredetéttejakuíámm. mellékltére, here).
fertilizáció....és...ernbrlóü(jlpdé«: A petesejtaspfráció (OPV) utáni első napon megállapítottuk a fértihzáeiő bekövetkeztét, és rögzítettük a mono- di~ és multipronukleáh peték számát. Az OPU utáni második napon dokumentáltuk a megtapadt és a visszahelyezett embriók számát, valamennyi embrió fejlődési síádinmát és morfológiai besorolását az embriótranszfér idején, valamint az: összes embrió további sorsái(transzfer, fogyasztás, kidobás r
Áz osztályozást rendszer a következő volt;
A osztályt az embriók biasztomerjei egyforma nagyságúak, csaknem gömb alakúak, enyhe fénytörő képességűek (vagyis nem túl sötét), a zóna peíiuclda érintetlen. Figyelembe kell venni a blasstomerek kinézeténél azt, hogy éppen osztódnak vagy osztódásuk az egyidejűleg osztódó többi sejttel aszinkron módon történt, pl,
3,5,6 vagy 7 embriósejtre. Ezek lehet, hogy nem egyformák, de teljesen noonálssak.
B osztály; Ezek az embriók több, különböző alakú és nagyságú blasztomert tartalmaznak,a fénytöröképesség enyhe eltérésével, és a bíasztómerek kevesebb, mist 10%-a fragísjentált,
C osztály; Üzen embriók blasztomeijet maximum 50%-ban fisgamntáliak, A fmmmmáó 50%-nak legalább elfogadható áliapotbanfS osztály) kell lennie, arai feltételezi a égnek megfelelő reEáktifitással társult életképességet és az intakt zóna pethmidát
Ö osztály: Ezekben az embriókban a bíasztómerek több, mint 50%-har Eagmentáít&k, egyesek refeíktilitása erősen eltérő lehet. A fennmaradó biasztomereknek életképesnek kód idomé
Az OPÖ-t követben, a fuíeális fázis elősegítésére természetes progeszteronl (I ítrogcstan*} adagoltunk mhavagináiisan, 3X2Ö6 rag napi dózisban a menstruációig, vagy ha a páciens terhes lett, legalább a terhesség első 3 hetében.
A terhességet az alábbiakban ismertetett módon, diagnosztizáltuk. Ha. a páciens sem menstruált, kb. 15 nappal az n-hCG beadása után vért vettünk szérum-hCö meghatározásra. Ha ennek értéke > lö bíE/l volt, a h€G meghatározását a 23-25. napon megismételtük. Az o-hCG beadását követő 35. és 42. napon valamennyi terhes páciensnél ultrahangvizsgálatot végeztünk, ha időközben nem következett be vetélés. A vizsgálat során rögzítettük az etnbriózsákök számát és a magzati szívműködést..
A. kezelés ideje alatt végzett méréseket a 2, táblázatban ismertetjük.
| Terh. teszt | e. | US | Szérum-hCG | FSll | E< | 1,1-1 | |
| ön&R-agonísta | X | ||||||
| Hipofízis gátlás GnKH 10-25. «apja között | X | X | X | X | X | ||
| Sí (r-bESII-start) | X | X | X | X | X | ||
| S5 | X | X | X | X | X | ||
| S7 | X | X | X | X | X | ||
| Sn | X | X | X | X | X | ||
| hCG-aap | X | X | X | X | X | ||
| 15-20. nap (ha nem menstruál) | X | ||||||
| 23-25, nap* | fxf | ||||||
| 35-42. nap (terhes)** | X** |
* hasiz 1, Szérum-hCG glöNE/1 ** ha terhes
A szérummintákat az alábbiak szerint állítottuk elő és tároltak: a táblázatban megadott időpontokban, standard eljárásnak megfelelően a páciensektől minimum 7 ml vénás vért. vettünk, melyből 3,5 síi szérumot nyertünk. A vérmintákat szobahőmérsékleten, I órán keresztül alvadni hagytuk. majd centrifugáltuk és & szérumot egy 2,5 mf-es és iml-es ahkvotha osztottuk szét(5ml-es Vaeut&iner csőbe). A 2,5 mi-es alikvotbői, rögtön az elkészítése utat? paraméter-analízist végeztünk, a fennmaradó 1 rnl-es tartalék mintát ·28°€'-οη fagyasztottuk és tároltuk, A szérum mélyfagyasztása a eentrifugálást kővető, lehető legrövidebb időn belül, de max, 4 órával a mintavétel után történt.
Az FSí-í mintavétel a következőképpen történt: 3 ml vért vettünk a 2. táblázatban megadott Időpontokban és a fent leírtak szerint jártunk eb A szérumot 2., leglább 5ÖöpÍ-es alikvotba osztottuk, egyiket ~20'Χ-ο:η eltároltuk, mint tartalék mintát A hormooszintek meghatározására az alábbi módszereket alkalmaztuk:
E>. ÁCS i 80 Chiron Chemilnmimseent, E1..ISA
Py ÁCS ISO Chiron Cbemíbmuniscem, E1..ISA
FSM: ÁCS 18Ö Chiron Chemiiummiseent, BUSA
LH; ÁCS ISO Chiron Chemilmmmseenk ELÍSA ?KL: ÁCS ISO Chiron Chemiluminiscent, ELÍSA &ivOífe«yeA·
A tanulmány eredményeit az alábbi táblázatokban ismertetjük. A statisztikai analízist a Serono Cotporate Btometrics végezte, SAS statisztikai szoftver (SAS tostitute, NC, USA) alkalmazásával.
Mindkét kezelési csoport összehasonlítható demográfiai adatokkal rendelkezett, A komplett stimoláeiós kezeléshez szükséges ESI 1 teljes kumulatív dózisa is nagymértékben összehasonlítható volt, bár a megfelelő stimulációt eredményező injekciók száma statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott (p: 0,9001). A kontrollcsoportban átlagosan 10,5 injekciót alkalmaztunk (s.d. 2,4),míg az intermittáíó dózisokkal kezelt csoportban ez a szárít 6,9 volt (s.d. 2,2).
Mindkét kezelési csoportból összehasonliíhaló számú oocilái nyertünk, mely a megtermékenyített oociíak összehasonlítható szántában nyilvánul meg; ennek átlaga a kontrollcsoportban 7,7 (s.d. 5,2), az intermiítáló kezelésben részesített csoportban 6,9 (s.d. 3,1). A fagyasztott és az életképes embriók száma statisztikailag jelentősen különbözött a kontrollcsoport javára (sorrendben p: 0,0238 és 0,0319). Minőségét tekintve azonban az intermittáíó kezelésben részesített csoportban a transzferált embriók nagyobb szántban tartoztak az A csoportba, búr ez nem volt statisztikailag jelentős az eddig kezeit páciensek számához viszonyítva , Mindenesetre, a beágyazódást arány statisztikailag jelentősen magasabb az intermittáíó dózisokkal kezelt esoporthanfp: Ό.9561),átlagosan 18% a kontrollcsoportban mért 5%-boz képest.
Klíníkaiiag a legsz,embetünóbb fid. 5, láblázat-hlokémiai és klinikai terhességek) a biokémiai terhességek számában jelentkező, statisztikailag jelentős különbség (p: 0,9938) az intermittáíó kezelési tód javára: ebben a csoportba» a biokémiai terhességek átlagos száma 3 9,45 «.szemben a kontrol Sesoportban mért 8,ő%~kak Ez ugyancsak statisztikai jelentőséggel bíró klinikai terhességi rálát eredményezett (p: 0,0! 05) az Intermittáíó dózisokkal kezelt csoport javára: az átlagos klinikai terhességi ráta 30,3% volt, szemben a ko«trollcse(xu-tban elért 5,9%-al Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy az új kezelési móddal elért FSL1 profil jobb minőségű, életképesebb oöc iíákai: eredményez.
p értékek az ANOVA-tól
-14 ~
4, táblázat: az. egyes osztályokba tartozó, transzferre került embriók eloszlása
| Randomiz ----- : | ált kezelés ----- | |
| Embriók osztályozása* | N % | N %: |
| A. oszt, embriók száma B oszt, embriók száma € oszt. embriók szánta | 8 13,3 38 63,3 14 23,3 | 19 26,8 39 54,9 13 (8,3 |
| Összeg | 60 100 | 71 föl) |
♦Nem fordult elő D osztályó embrió
5. táblázat: biokémiát és kíittikal terhességek
| Randomizált kezelés | |||||
| 150 ΝΈ | 450 NE | ||||
| Biokémiai terhesség | N | % | N | % | p-érték |
| igen | 3 | 8,6 | 13 | 39,4 | 0,0038 |
| nem | 32 | 91,4 | 20 | 60,6 | |
| összes | 35 | 100,0 | 33 100,0 |
| Randomizáli kezelés | |||||
| 150 NE | 450 NE | ||||
| Klinikai terhesség | N | % | N | % | p-érték |
| igen | 2 | 5,7 | lö | 30,3 | 0,0105 |
| nem | 33 | 94,3 | 23 | 69,7 | |
| Összes | 35 | 100,0 | 33 | 100 0 | |
| * p-énékek Pisher-fole egzttkt teszi! | >61 |
6, táblázat - Összegező statisztika
| Gonal-F 450 NE 3 naponta 6 napon keresztül {beleértve 6. nap) | ||||||
| Változók | N | Hiányzó | Közép | SD | Min. | Max. |
| Kor (év) | 33 | 0 | 31,1 | 3,4 | 23 | 38 |
| Az infertíiMs idöOtrt, (hőóap) | 32 | 1 | 47,0 | 29,0 | 13 | 125 |
| Előző AKT ciklusok száma | 33 | Ö | 0,7 | 0,9 | 0 | 3 |
| Kumulatív l’SH dózis (NE) | 33 | 0 | 1743,2 | 538,3 | 1050 | 3675 |
| injekciók száma | 33 | 0 | 6,9 | ··> '>· | 3 | 13 |
| >14mm-es tüszők száma. | 33 | 0 | 9,0 | 2,5 | Í5 | 14 |
| Klinikai terhesség | n -10 {30,338) |
7. tóbiázat ~ összegező statisztika
-16Az eredményekből látható, hogy a harmadnapo«ia adagolt ,450 NB-nyi FSB (bár kevesebb injekciót adtmkjjegalábbis hasonló tüsző fejlődést eredményez és magasabb terhességi rátában nyilvánulhat meg.
2, példa
Az alábbi példában Összehasonlítjuk a petefész«xk stimulációt követő petefészek-működést és hormonszinteket pöileisztás óváriam szindrómában (FCOSjszenvedő pácienseknél, rekombináns folHkslusz-sttotdsló hormon (r-FSK) alkalmazása «tán, amit: két egymást követő ciklusban, két különböző, alacsony dőzisá: gonadoíropm-protökoil szerbit adagoltak: a hagyományos, „step-öp” protokoll és egy módosítod „step-öovva” protokoll. Utóbbit nonnáÚsan ovuláló nőknél is alkalmazzák első inirauterin isszemináeiös ciklusuk során.
Anyag és módszer
A vizsgálatba összesen 30, primer meddőségben szenvedő asszonyt vontunk be, Tizet (1, csop.), akiknek POO szHidrómája volt. 2« kezelési cikluson át tanulmányoztunk. A páciensek átlagéletkorait. SE)31,8i 1,2 év, meddőségük átlagos időtartama pedig 4,1-t 1,5 év volt. A pácienseknél oligo- vagy amenotreát találtunk, a banális LH/ESH arány átlagértéke 2,8*0,35 volt, a banális anárosztendion kőzépértéke és a szabad teszmszteron szint sorrendben 305* 3óng/dl <N érték 66-201) ng /dl) és ?,?ő ± 3,81%(N érték 0,3-3,8%) volt. Átlagos testtőmegísdexnek 26,4 4 1,6-ot martak, és nitmbangg.ai valamennyieknél policiszlás ovárínmkép igazolódott [Adams ás mtsai., 13« Med, ,k 203, 355-350. oki. (1986)j. Valamennyi páciens nyilvánvaló endogén ősztrogénaktívrtással rendelkezett, mait a 93,741:0,1: pg/rnl átlagos· bazális ösztradiolszinl és a progcsztm provokációs tesztre adott pozitív válasz igazolt ( normális megvonásos vérzés, p.os adott, napi 10 mg ntedrosiprogeszterön aceíáttai, 5 napon kérésztől). További jellemzők: a fértlparmer normális ondoparaméteres:, normál hiszteroszaiphtgogram vagy laparoszkópos lelet, a kőrelőzmósyben az ovuláció-indukciót megelőzően nem szerepeit kismedencci műtét vagy gyulladás. Egyik páciensnél sem jött létre ovuláció klömiféneitrát hatására vagy nem esett teherbe legalább 3 olyan ovuiáeíős ciklust kővetően, amelyet 5 napon keresztül adagolt, < 200 mg/nap váltottak ki.
A POO szindróiuás pácienseket szubkutáo adagolt r-FSfl-val (GÖN.AL-F, Serono S.Á., Madrid, Spanyolország) kezeltük, egy korábban közölt standard, alacsonydőzisú protokoll szerint (Bálaseb és nrtsak, í. Assisi. Repród, Ge.net. 13, 551-556. old. (199ó)j az első kezelési ciklusban, majd ezt követte egy módosított ,,$tep-döw’ ptoiököil: a második gohadmropin-kezelési ciklusban. A kezelések közötti Időintervallum minden asszonynál i-től 3 hónapig terjedt. Az r-FSH kezelést spontán ciklus vagy indukált tnetForrágis 3. napján kezdtük el. Mivel az összehasonlítás tárgyát nem a terhességi ráta, hanem a potefoszék-aktlvifás és a hotmonszínték képezik, a tanulmányba bevontunk további tó PCOS-pactenst, adok az, első kezelesí ciklusban nem estek teherbe.
A hosszú távú, alacsony dözisú „step-up” protokoll során 75 NE r-FSli kezdődózissal indítottunk, amit szükség esetén naponta emeltünk .37,5 NE FSK-val. Az első dözisemelés 14 napos kezelést követően történt, de csak ha Ul-i vizsgálattal nem tudtunk semmilyen peteíészekválaszt kimutatni (vagyis nem latiunk egyetlen >10 mm átmérőjű tüszőt sem). Szükség eseten 7 nap múlva újabb dözísadaptáeió következett, A lépcsőzetes: dózisemelési addig folytattuk, míg az ÜK vizsgálat petefészek-aktivitás jeleit mutatta, ezt követően az utolsó hatásos dőzisttküszöbdózisi} adagoltuk addig, amíg a tüszők mérete elérte a > 17 mrn-t.
-17Λ módosítóit „step-down” protokoll szerint a páciensek 4 ampulla (3ÖÖ NE) r-ESH-t kaptak a ciklus 3, napján, majd 3 nap szünet következett. A ciklus 7. napján a petefészkek UH vizsgálatát kővetően újraindítottuk a terápiát napi 1 ampulla r-FSH-vai, Ezt á dózist fenntartottuk a ciklus 9. napjáigf vagyis 1 hétig a kezelés első napjától számítva), majd az alacsony dózisa ,.step-up protokollban megadott dózisokat alkalmaztuk. így minden asszony önmaga kontrolija volt a petefészek-aktivitás és a hormonszintek vizsgálata szempontjából. Az ugyanannál a páciensnél ugyanazon protokoll szerint adagolt különböző gonadotropinok alkalmazása, amint azt Balaseh és mtsai, elvégeztek [Elunt. Repród, 19, 3S78-1ÓS3, old, (1995); Baíasch és mísai., J, Assisi. Repród, Génét, 15, 553-559. old. (1998); Couzinet és mtsai., J. Clin. Endoerinol, Metab. óh, 552-55(5. old, (19118); Slipbam és rotsal., Feriik Steril. 5ő, 1048-1953. old, (1991)1, megfelelőbb -.vizsgálatnak fenik, amikor az összehasonlítandó szempontok a petefészek aktivitása és a hoononszímek, nem pedig a terhességi arány.
A módosított „step-down” protokollt 29, normálisan ovtdáló meddő asszonyon is kipróbáltuk (2. esop.), akiknek petefészek-morfológiája és vagináit® ührahaugíelefe normális volt. Ezek a nők az első intrauieno ínsemináciés ciklussal párhuzamosan ovaríális gonadoíropm-kezelésí kaptak ismeretlen eredetű meddőség vagy a fárfipartner szubfertílításs miatt, azt kővetően, hogy a petevezeték átjárhatőságáí hiszírosznlpingogrtmmsai vagy laproszkópiávai igazoltuk. A 2. Csoport pácienseinek átlagéletkora 32,9 A 2. év volt. a meddőség átlagos Időtartama pedig 5,3 * 1,2 év.
Mindkét csoport pácienseinél a petefeszekváiaszí vaginálís Ilid vizsgálattal és az. Psztradiol szint meghatározásával mönitorizálbtk. Ráadásul az 1. csoport pácienséinél a középső löteális fázis (a BCG injekció beadása után 7 nappal) széruinprogeszteron-szmtjét visszamenőleg is meghatároztuk valamennyi kezelési ciklusban, a ~2ÖöC-on tárolt szérummintákból, amelyeket egy mérésben vizsgáltunk, A hormonszmieket korábban közzétett eljárások szerint [Baíasch és mtsai,, Hútn. Repród. 11, 2591-2594. old. (Í99Ő)j, kereskedelmi forgalomban kapható reagenskészlaíek alkalmazásával mértük. A szérum ösztradtól és progeszteron koncentrációiénak meghatározása radioaktív inmmdolőgim vizsgálati eljárással. (RIA) történt (az öszíradíóí esetében bioMérieux, xMsreyrEteiie, Franciaország, a progeszteron esetében immunotoch Iníernatíonsk Marseille, Franciaország). Az ösztradioí intra- és interassay variációs koefficiense sorrendben < 4,5% és <5,5% volt.
A tüszők növekedését és a petefészek-átmérő esetleges változásait sorozatos UH vizsgálattal követtük. Mintán a domináns tüsző elérte; a >17 mm-es nagyságot, ovmláció-indukciöra 10000NE hCG-t íProfasi, Serono
S.A„Spanyolország) adtunk im.
Aa; ultrahang-vizsgálatkat 5 mHz-es vaginálís trtmszdncer segítségévei végeztük, amelyet Áloka székíorszkermerhez csat lakozf»tíunk(SSD-62Ö-ns modell, A toka, Tokyo).
Az adatokat SPSS statisztikai szoftverrel analizáltuk, Wilcoxon-fele „matehed-paírs signed-ranks” feszt és a ehí“ teszi segítségévek A;z eredmények átlagát és szórását adjuk meg.
Eredmények
A tanulmányban szereplő valamennyi, gouadotropinnaí kezelt ciklusban bekövetkezett az ovuláció, amit a kővetkező adatokkal támasztottunk alá: sorozatos UH vizsgálat eredménye, nsagbömérsékfet-mérés, a lufeáhs fázis hosszúsága, valamint az 1. csoport páciensei esetében, a középső htteálts fázisban mért szérumprogeszteron-koncentrácíó (> 1 öng/ml).
A RCÖS csoportban (1, escsp.) a módosítóit „step-downS protokoll mellett 1 zajló terhességet és 1, cd ső írimeszíerbeli spontán vetélést észleltünk. A csoportnál alkalmazott, kétféle r-f Sí 1 kezelési mód Összehasonlító
-18eredmőnysit az I. és 2. táblázatban összesítettük, PCO szlndrómás pácienseknél az ovuláció-indukciót eredményező ESH dózis magasabb volt a ,,sfep-dotvn!’ protolíoii esetén, annak ellenére, hogy a kezelés átlagos időtartama és a küszőhdózis mindkét esetben egyforma volt. Mindeneseire, a múltifoiiikuSáris ciklusok arányai vagyis 1 dötnisáus tüsző, mely >l?tmn és 2 vagy több másodlagos tőszó) jelentősen magasabb volt a „step-up” protokollal, míg a „step-down” módszerei a ciklusok kb. Sö%-a unifoUikuláris volt vagyis egyetlen, >!7mtn-es átmérőjű tüsző fejlődöd ki (1. táblázat), A 0. táblázatban matatjuk be a 2. csoportban, a íbiHkuláris dinamikára és az. öszteliobszlníekre kapott eredményeket az r-FSH kezelés ideje alatt. Az oocitákat 2 dtilollikuláris ciklusban, szelektíven nyertük ki, utóbbi kezelési ciklusban a 1 ICC injekció alkalmazása előtt.
Sorrendben 4 és 3 oocitát nyertünk kifezék közül 5 éretlen volt), de a párok kivánságának megfelelőén, nem végeztünk IVF-et. A tüszöfejlődés végső szakaszának rnegfeteíöem a H€G beadásának napján 71%-»! magasabb szérömöszíradieí-sz.ffitet regisztráltunk a „step-up” protokollal (a különbség a statisztikai sztgniilkanda irányába mutat, p™0,i), míg a. középső Inteábs fázis széramprogszteron-éríéke szignifikánsan magasabb vo!t(p<0,Ö5), amint azt az. 1. táblázatban bemutatjuk,
A 2, csoport pácienseinél, akiket intraulerin inszemináeiós ciklus sora» peíefészek-stunuládö céljából gonadotröpmnal kezeltünk, a kezelési napok száma és az r-FSH ampullák száma sorrendben 4,341,2 és 9,04 1,4 értéket mutafott. A napi hatásos (küszöb) dózis minden kezelési ciklusra 75 NE (1 ampulla) volt. 26 kezelt cikInából hozzávetőleg i 5(75%) lett unifellikuláris. a fennmaradó 5 esethen(2S%): a domináns tüszőt kísérő másodlagos íüsző jelenlétét tudtuk kimutatni a HCG kezelés napján. Multifollíkuiáris fejlődést egyetlen esetben, sem értünk el. A kezelés 4. Napján és a HCG injekció beadásának napján a szerumösztradiol-sziníre sorrendben 89,8 ± 14,7 pg/'mi és 271.429,7 pg/ml értékeket kaptuk. 20 kezdési ciklus során 3 zajló, egyes terhesség jött létre (>14 gesz.táciő.s bét), ebbő! 2 tahíollikidáris ciklus során.
táblázat
| Paramétet | Step-up | Step-down | P |
| Kezdési ciklusok száma | 10 Szükséges Kf'Stí | 10 | |
| Kezdést napok száma | 15,7 i 2,0 | 14,04 2,0 | NS |
| Ampullák száma | í ő.ő 4 2,8 | 19,14 2,2 | <0,05 |
| íü | 12454217 | 14364 lő? | < 0,05 |
| Küszöbdózis | 87,5 4.8,8 | 86,2 4 8 | NS |
FoHikuláfls fejlődés a HCG napon
| Untfollikuláris ciklusok0/» | ŐÖ | 80 | |
| öilollikuláris Ciklusok1^ | 0 | 208í | <0,05 |
| Mdtífbiliktdárís ciklusok% | 40 | 0 | |
| Öszttudlol HCG aapon (pg/ml) | 474 4 90 | 2774 38 | NS |
| Középső iuteális fázis progeszteron (pgőnl) | 19,242,3 | 16,4 4 1,9 | <Ö,Ö5 |
-19Középértékeket x szórási adtunk meg
NS ;== nen- szíguiBkáús 8ΐkei ciklusban egy-egy .ötósoátegos tüszőt nyertünk, melyek átmérője sorrendben 14 és 15 nsn
11. táblázat
| Paraméter | Kezelési nap | Step-up | Step-down | F |
| Növekvő tüszők (>11 mm) | 4 | - | 0 | - |
| 8 | 1,1x0,2 | 0,2X0,1 | <0,05 | |
| Ösztrtidiöl (pg/mll | 4 | .. | 54,7X8,9 | - |
| 8 | 196,7x30,2 | 09,1x8.8 | <9,91 |
Középértékekei és szórást adtunk meg
Blszkstssziő
Összegezve & tannlmásry eredményeik feltűnően magsts(8ö%) a monolbllikuláris eiklusok előfordulása; a móno- és biIbiIlkaiáris ciklusok előfordulása. 109%, mnbifolbkuiáris ciklus nem fordult elő. Ez a tény a BCG beadásának napján tűért alacsonyabb ösztradiol-szitiíekkel együtt ama utal, hogy a többes terhesség és a petefészek- hipersíimaláciő előfordulása csökken.
Az alacsony dózisé ,,step-up’' (18 páciens) és „step-down” protokollokat összehasonlító rándomtzált vizsgálat sorrendben 56% és 88% monofollikülátis ciklust mutatott az előző és utóbbi kezelési módok kapcsán [ven Sanhrink és Eanser, í. Cím. Endocrinol. Méták 82,3597-3602.. old. (1997)]. Ez elvan randoínizálf vizsgálat volt, melyben a feltételezhetően azonos endokrin eltéréssel rendelkező páciensek véieílettszerüen részesültek a kétfajta kezelési protokoll egyikében. Mindenesetre a ECÖS heterogén kórkép, mely határozott endokrin sajátságokkal rendelkezik. Az FSH küszöb egyénenként változik, ami különböző eltérésekre utal [Fanser és mtsai., Endocr. Rév. 1.8,71-106. old. (1997); Báírd (1996), mint fent). Ezért a fent leírtak értelmében a legjobb kezelési szemléletnek az tűnik, hogy abban az cselben, ba az összehasonlítás tárgya nem a terhességi ráta, hanem a petefészek aktivitása és a bortnonszimek, ugyanazon betegnél ugyanazon gonadofeepm-készltményt 2 különböző protokoll szerint alkalmazni. Tanulmányunk értelmében minden asszony önmaga kontrolija volt, ami eleve kizárja bármilyen hatás átvitelét az előző ciklusból, mely befolyásolhatja ezeket az eredményeket, mivel valamennyi páciens először a „step-up” kezelésben részesült. Ezenkívül a kezelési ciklusok közötti intervallum 1 -tői 3 hónapig terjedi minden asszonynál.
Van Sanhrink és: Eauser(1997) Id. fent) tanulmánya szerint a gon&doíropíot először hagyományos kézáödözisban adagolták, majd fokozatosan csökkentették. A mi tamshnányunkban viszont lecsengést (coasting) periódust alkalmaztunk, atal azért lehetséges, mert az r-ERB felezési ideje 36 óra körül van [Le Cotonnec és mtsai. (1994), id. fent; Le Cötöúnée és mtsaL, Ferii 1. Steril, 61, 66X678. old. (1994)]. Úgy tűnik, a coasting kivédheti a peíeféSzek-biperstimuláeióra váló hajlamot, ami azt mutatja, hogy a szérum-ESlí koncentráció markáns csökkenése megakadályozza a közepes méretű tüszők további fejlődését, míg a nagy tüszők tovább érhetnek [Van Sanfbrink és mtsai, (1995), Id. fent]. Mindamellett ismert tény, hogy a coasting során hirtelen eshet az ősziradiol-koneedíráeiö, ami a ciklus megszakadását ereőményezi.[Sb«f és mtsai,, Hűm. Repród, 1.9,3107-1109.
2Ö· éld. (1995); Aboulghar és mtsáí,, Bum. Repród, 13 (Abstraet Beolt 1), 243-244, old. (1998)]. Ezt megfigyelték ovulációra képleten nők Ovuláció-indukciója és kontrollált peíeiészek-hipersfimnláeió során egyaránt. Ezért annak érdekében, hogy elkerülj ük a ciklus megszakadását, a találmány szerint magas kezdödózisí alkaímaztunk, mely utánozta a természetes ciklust és elősegítette a tüsző növekedését, majd később, ka szükség volt rá, lökőzaíosán csökkend dózisokét adtunk, amelyek döntő módon befolyásolhatják a td»zöérést[Franks és HamiltonFairley (1996), mim fent].
Az mtraulerin inszemináclös kezelésben részesített asszonyok döntő többsége normálisan ovulál, és kihangsúlyoztuk, hogy az mlrauterin ínszemínáesö során a szuperovuláclő kiváltására alkalmazott peíet'észeksiimnlációs protokollok összefüggnek a többes terhességi rátávaljíe Velde es Cofeen, N. Engl. I Med. 340, 224226. old. (1999)}. Ebből a megfontolásból javasoljuk azokat a kezelési módokat, melyek enyhe gonadotropínstimuhteiót biztosítanak és elfogadható sikeraránnyal rendelkeznek, viszont alkalmazásukkal alacsony az ikerterhességek száma és nem jön létre többszörös terhesség [Balasch és tntsai., Hutn. Repród 9, 1863-1866. old. i!994): Cohen és nitsai,, Httnn Repród. 13, 1533-1558. old. (1998); te Velde és Cohlen (1999), mint fenti- A „step-down „ protokoll, amelyet jelen találnia; ív szerint normálisait ovuláló nőknél alkalmaztunk, e tekintetben új szemléletet képvisel, A 2. csoportban elért ii)ö%-os mono/bifolbknláris dklasráta további bizonyíték ezen szemlélet hatékonyságát illetően olyan esetekben, amikor az ovuláció-indukció kapcsán a többszörös íúszőfejlődés nem kívánatos.
Összegezésképpen^ fiziológiái: „stop-dow· protokoll PCO szindrómát; betegek ovuládó-mdukdójara a „step-np” protokollnál előnyösebben alkalmazható annak érdekében, hogy monofoilíkulárís ciklusokat nyerjünk. .A módosított szemlélet hasznos lehet továbbá anlfollikniárís tüszőleilődés stimoiálásáta normálisan ovuláló asszonyoknál, imatöeria loszemináciős ciklus során.
Claims (14)
- Szaba;lalmt Igénypontok '1. FEH és/vagy biológiailag aktív analógjának alkalmazása sói meddőség kezeiásébón multifoljiknláfis fejlődés sbnndáiására alkalmas gyógyszer előállítására, amely gyógyszer 400-600 \! v . v i!'/' ' X1! I vé \0».tv , M só « tg <m-k n \c( *
- 2. Az L Igénypont szerinti áikalprazás 400-500 NE tarionsirtyban beadandó gyógyszer élőéi lírására.
- 3. A 2. Igénypont szerinti alkalmazás 43(1-470 NE imtonságyhan beadaírdo gyógyszer előáliitására.
- 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás 450 NE dózisban beadandó gyógyszer előállítására.
- 5. Az I -4. igénypontok bármelyike szerinti alktdutazás a stinndaeiós fázis 1. és -4-, 3. és5. vagy 3,. és
- 6. napján beadandó gyógyszer '«lőálfftására.ő, FSH és/vagy blolégizsiag aktív analógjának nlkaltnazása női meddőség kezeRseben íOonöfolítteddris iéjiodés elősegítésére és innitiRílbkaláris fejlődés csökkentésére alkalmas gyógyszer előállítására, amely gyógyszer kezdódéízisa 100-350 NE iartotnánybsct! adandó be, majd 3-6 nappal a kezdödőzis «tán is sbmuláeíös fázisban egy második dózis adandó, amelymásodik dózis az 50200 NI: ínrtooriaybs esik.
- 7, A ti. igénypont szerinti tdkabnazás 250-350 NE teszdődőzlsban beadandó gyógyszer előállítására.
- 8. A 7, igénypont szerinti alkalmazás 3Ö0 NE kezdődőztsban beadandó gyógyszer esőailitására.0. A ő-k. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a második dózis 4 nappal a kezdödőzis után adandó be.
- 10, A é, igénypont szerinti aikstlntazás, ahol második dózisként 70-100 NE adandó be.
- 11, A 10, Igénypont szedőit alkalmazás, ahol második dózisként 75 NE adandó be.
- 12, A Ö-l i, igénypontok 'bármelyike szerinti, alkalmazás, ahol a második dózis 1-4 napon keresztül előnyösen naponta, legelőnyösebben kétnaponta megriméielendö.
- 13, A 6-12, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a kezdödőzis a stinmláeb ös fázis I .2.,,4, vagy előnyösen 3, napján adandó ne,
- 14, Az 1Ί3, igénypontok bármnlyike szerinti alkalmazás, ahol az FSH rakontbtnáns I SII (r-FSH).
- 15, Az 1-14, igénypontok, bárntelyiks szerinti alkalmazás, ahol az FSH humán bkií ritESH).
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00300591 | 2000-01-27 | ||
| EP00300591.5 | 2000-01-27 | ||
| EP00302840.4 | 2000-04-04 | ||
| EP00302840A EP1142582A1 (en) | 2000-04-04 | 2000-04-04 | Use of FSH for treating infertility |
| PCT/GB2001/000065 WO2001054715A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-09 | Use of fsh for treating infertility |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0204324A2 HUP0204324A2 (en) | 2003-05-28 |
| HUP0204324A3 HUP0204324A3 (en) | 2004-12-28 |
| HU230833B1 true HU230833B1 (hu) | 2018-07-30 |
Family
ID=26072975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0204324A HU230833B1 (hu) | 2000-01-27 | 2001-01-09 | FSH alkalmazása terméketlenség kezelésére |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7291593B2 (hu) |
| EP (2) | EP1442748A1 (hu) |
| JP (1) | JP5170928B2 (hu) |
| KR (2) | KR100871499B1 (hu) |
| CN (1) | CN1418107A (hu) |
| AR (1) | AR027287A1 (hu) |
| AT (1) | ATE267608T1 (hu) |
| AU (1) | AU783121B2 (hu) |
| BG (1) | BG65915B1 (hu) |
| BR (1) | BR0107881A (hu) |
| CA (1) | CA2397680A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ302835B6 (hu) |
| DE (1) | DE60103503T3 (hu) |
| DK (1) | DK1250148T4 (hu) |
| EA (1) | EA004924B1 (hu) |
| EE (1) | EE05444B1 (hu) |
| ES (1) | ES2217113T5 (hu) |
| HR (1) | HRP20020630A2 (hu) |
| HU (1) | HU230833B1 (hu) |
| IL (2) | IL150837A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02007233A (hu) |
| NO (1) | NO324626B1 (hu) |
| PL (1) | PL211113B1 (hu) |
| PT (1) | PT1250148E (hu) |
| RS (1) | RS50805B (hu) |
| SI (1) | SI1250148T2 (hu) |
| SK (1) | SK287717B6 (hu) |
| TR (1) | TR200401810T4 (hu) |
| WO (1) | WO2001054715A1 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003022302A2 (en) * | 2001-09-12 | 2003-03-20 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | USE OF hCG IN CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION |
| AU2002324183B2 (en) * | 2001-09-12 | 2007-10-25 | Merck Serono Sa | Use of hCG and LH in controlled ovarian hyperstimulation |
| PL369021A1 (en) * | 2001-09-12 | 2005-04-18 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Use of hcg and lh in controlled ovarian hyperstimulation |
| UA88879C2 (en) * | 2003-09-02 | 2009-12-10 | Эплайд Рисерч Системз Эрс Холдинг Н.В. | Fsh glycosylation mutant |
| US7481748B2 (en) * | 2005-09-22 | 2009-01-27 | Kurt Manufacturing Company, Inc. | Locking mechanism for a bicycle trainer |
| WO2008140794A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | The Texas A & M University System | Hormone normalization therapy and uses thereof |
| AR081755A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-10-17 | Hanmi Holdings Co Ltd | Formulacion de accion prolongada de la hormona estimuladora de los foliculos donde se usa un fragmento de inmunoglobulina, metodo de preparacion y metodo para tratar a un sujeto que sufre un trastorno reproductivo |
| CA2934579A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Fertilify Inc. | Compositions comprising vitamin c, vitamin e, and coenzyme q10 and use thereof for promoting female fertility and reproductive health |
| AU2018326556A1 (en) * | 2017-09-01 | 2020-03-05 | Ferring B.V. | Composition for controlled ovarian stimulation |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4725579A (en) * | 1985-02-21 | 1988-02-16 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization by a unique combination of gonadotropins |
-
2001
- 2001-01-09 CA CA002397680A patent/CA2397680A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-09 CN CN01806573A patent/CN1418107A/zh active Pending
- 2001-01-09 AT AT01900491T patent/ATE267608T1/de active
- 2001-01-09 EP EP04006375A patent/EP1442748A1/en not_active Withdrawn
- 2001-01-09 ES ES01900491T patent/ES2217113T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 PT PT01900491T patent/PT1250148E/pt unknown
- 2001-01-09 DK DK01900491T patent/DK1250148T4/da active
- 2001-01-09 TR TR2004/01810T patent/TR200401810T4/xx unknown
- 2001-01-09 EA EA200200801A patent/EA004924B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 IL IL15083701A patent/IL150837A0/xx unknown
- 2001-01-09 SI SI200130111T patent/SI1250148T2/sl unknown
- 2001-01-09 US US10/182,138 patent/US7291593B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 WO PCT/GB2001/000065 patent/WO2001054715A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-09 KR KR1020077017998A patent/KR100871499B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-09 MX MXPA02007233A patent/MXPA02007233A/es active IP Right Grant
- 2001-01-09 EE EEP200200415A patent/EE05444B1/xx unknown
- 2001-01-09 EP EP01900491A patent/EP1250148B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 RS YUP-567/02A patent/RS50805B/sr unknown
- 2001-01-09 CZ CZ20022555A patent/CZ302835B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 DE DE60103503T patent/DE60103503T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-09 HU HU0204324A patent/HU230833B1/hu unknown
- 2001-01-09 AU AU25321/01A patent/AU783121B2/en not_active Expired
- 2001-01-09 KR KR1020027009518A patent/KR100871502B1/ko active IP Right Grant
- 2001-01-09 SK SK1096-2002A patent/SK287717B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-09 BR BR0107881-0A patent/BR0107881A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-09 PL PL356925A patent/PL211113B1/pl unknown
- 2001-01-09 JP JP2001554698A patent/JP5170928B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 AR ARP010100325A patent/AR027287A1/es unknown
-
2002
- 2002-07-11 NO NO20023354A patent/NO324626B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-22 IL IL150837A patent/IL150837A/en active IP Right Grant
- 2002-07-23 BG BG106943A patent/BG65915B1/bg unknown
- 2002-07-25 HR HRP20020630 patent/HRP20020630A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7157108B2 (ja) | 不妊症の処置方法 | |
| US20090137478A1 (en) | Hormone normalization therapy and uses therefor | |
| EA011213B1 (ru) | Способ индуцирования овуляции с использованием ингибитора изоформы фосфодиэстеразы 4 (pde4) | |
| HU230833B1 (hu) | FSH alkalmazása terméketlenség kezelésére | |
| AU2003274929B2 (en) | Method of controlled ovarian hyperstimulation and pharmaceutical kit for use in such method | |
| AU2005203211B2 (en) | Use of FSH for treating infertility | |
| Zarkawi | Factors affecting age of puberty and the response of Syrian female Awassi sheep to FGA and eCG treatment | |
| Owen | Growth hormone co-treatment in superovulation programmes | |
| EP1142582A1 (en) | Use of FSH for treating infertility | |
| Zuluaga Velez | Pre-and post-synchronization methodologies to enhance the efficiency of fixed timed artificial insemination in pharmacologically-controlled breeding systems with Bos indicus-influenced cattle |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: LABORATOIRES SERONO SA, CH Free format text: FORMER OWNER(S): APPLIED RESEARCH SYSTEMS ARS HOLDING N.V., NL |