JP7157108B2 - 不妊症の処置方法 - Google Patents
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Description
い卵巣応答のリスクがある女性に特に有用であり得る調節卵巣刺激法を含む不妊症を処置
するための方法が本明細書に記載されている。
性の卵巣から卵子を採取し、インビトロでそれらを精子と結合させ、それらを女性(ドナ
ーまたは別の女性)の子宮に移植することを含む。ARTの成功は、卵巣過剰刺激症候群
(OHSS)および子宮外妊娠などの、卵の産生の刺激に関連した母体および周産期のリ
スクによって阻まれる。ARTにおいて生じる他の懸念は、継続妊娠率および生児出生率
を支える、良質の胚および正倍数体胚盤胞の産生である。
(FSH)、および黄体形成ホルモン(LH)などのゴナドトロピンは、調節卵巣刺激(
COS)に広く用いられており、高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)および
組換えヒトFHS(r-hFSH)は、より最近になって、用いられている。卵巣刺激プ
ロトコールの効力は、周期調節のための長期ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)ア
ゴニストまたはGnRHアンタゴニストを用いて増強され得る。例えば、Devroey
ら、Fertility and Sterility 97:561~71(2012
)参照。
例えば、個別化は、低い、正常な、または高い応答を予測する、ゴナドトロピン刺激に対
する卵巣応答の予想に基づき得る。高い卵巣応答者は、通常、調節卵巣刺激(COS)の
標準プロトコール後に多数の発育濾胞を生じる女性として定義される。これらの患者は、
一般的に、ARTの良い候補と考えられるが、高い卵巣応答は、正常な卵巣応答と比較し
て、より低い着床率およびより高い流産率、したがって、成功を収める結果の確率の減少
と関連し得る。これらの高い応答者はまた、OHSSおよびそれに関連した合併症のリス
クがより高い。
性)により評価されるような、胚の質に全体的なマイナスの影響を生じ得るとの仮説が立
てられてきた。例えば、Hamdineら、「Ovarian Stimulation
for IVF:Mild Approaches」、Human Fertilit
y:Methods and Protocols,Methods in Molec
ular Biology、1154巻、Springer Science+Busi
ness Media、New York(2014)参照。さらに、Haafら、Fe
rtility and Sterility 91(3):733~38(2009)
は、高い卵母細胞産出量が染色体エラー率の増加と関連することを報告した。しかしなが
ら、Fatemiら、Human Reproduction 28(2) 442~5
2(2013)は、高い卵巣応答が、継続妊娠率を危うくせず、むしろ、累積妊娠率を増
加させることを報告した。
ルを探求することに関与している。例えば、Rubioら、Human Reprodu
ction 25(9):2290~2010(2010)は、高応答者に投与されるゴ
ナドトロピン用量を減少させることが、より低い用量では卵母細胞数の減少を生じるが、
受精率および胚の質を向上させ得ることを報告した。他の試みは、用いられる特定のゴナ
ドトロピンが結果に影響するかどうかを考慮している。例えば、Ziebeら、Huma
n Reproduction 22(9)2404~13(2007)は、rFSHに
対するHP-hMGの使用が、胚の形態に影響を与えることができ、rFSHと比較して
、HP-hMGでの刺激に由来した最高の質の胚の間で、着床率、継続妊娠率、および生
児出生率の向上を観察したと報告した。しかしながら、Ziebeらの所見は、回収後3
日目における卵母細胞/胚の視覚的評価に基づいており、染色体分析に基づいていなかっ
たことは留意されるべきである。下記で明確に述べられているように、3日目におけるそ
のような視覚的評価によって、異数性を検出することは不可能である。同じように、La
Marcaら、Fertility and Sterility O-169(20
12)は、推定の高応答者(AMH≧5.2ng/mlを有する対象)の間で、rFSH
で刺激された群は、HP-hMGで刺激された群と比較して、回収された卵母細胞が有意
により多く、周期あたりの生児出生率が有意により低かったことを報告した。
れた補助生殖医療方法の必要性が依然として存在する。
えば、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性)の処置における使用のた
めの、メノトロピン(ヒト閉経期ゴナドトロピンまたはhMG)を含む組成物(例えば、
医薬組成物)が提供され、その処置は:
処置/刺激の前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5n
g/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)[例えば、Arceら、Fertil
ity and Sterility 99:1644~53(2013)に記載されて
いるようなBeckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される
場合、または異なる方法により評価された等価のAMHレベル(±それの変動係数)]を
有する患者を同定すること;および
処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり75~300IU hMGの用量
またはそれと等価の用量を投与するステップ
を含む。その用量は、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり100~30
0IU hMGまたはそれと等価であり得る。
.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計され
た胞状卵胞数(AFC)≧10を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/
刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(
例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(A
FC)≧15を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中
抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2
±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧18を有
する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホル
モン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/m
l)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧20を有する患者を同定す
ることを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レ
ベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣
における合計10以上の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定することを含み得る。
処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.
5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣における合計8以上
の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定することを含み得る。
胞の割合/パーセンテージと比較して、正倍数体胚盤胞の割合/パーセンテージを増加さ
せ得る。将来の胚盤胞移植のための正倍数体胚盤胞の発生を促進するための処置は、異数
性率を低下させ得る。異数性率は下記で論じられている。
まで、例えば、処置の1日目から14日目まで、例えば、処置の1日目から20日目まで
、1日あたり100~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与すること
を含み得る。
ピンとして組換え卵胞刺激ホルモン(rFSH)を用いる同様の方法と比較して、正倍数
体胚盤胞の発生を促進し得る(例えば、異数体胚盤胞の割合/パーセンテージと比較して
正倍数体胚盤胞の割合/パーセンテージを増加させる)。
に含み得る。
ば、授精させる)こと;および受精卵母細胞が胚盤胞期に発育するのを可能にすることを
さらに含み得る。受精(例えば、授精)は、体外受精〔in vitro fertilization〕、任意
選択で、卵細胞質内精子注入(ICSI)であり得る。
卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の染色体の質を評価することをさらに含み得る。処置
は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚盤胞の移植(例えば、新鮮移
植)をさらに含み得る。処置は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚
盤胞を凍結することをさらに含み得る。
200IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップ、例
えば、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり150IU HP-hMGの
用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含み得る。処置は、処置の6日
目にGnRHアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得る。
卵性ではないことが好ましい。
胞の発生を促進することにおける使用のための、メノトロピン(ヒト閉経期ゴナドトロピ
ンまたはhMG)を含む組成物が提供され、その処置は:
処置/刺激の前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5n
g/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)[例えば、Arceら、Fertil
ity and Sterility 99:1644~53(2013)に記載されて
いるようなBeckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される
場合、または異なる方法により評価された等価のAMHレベル(±それの変動係数)]を
有する患者を同定すること;および
処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり75~300IU hMGの用量
またはそれと等価の用量を投与すること
を含む。その用量は、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり100~30
0IU hMGまたはそれと等価であり得る。
.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計され
た胞状卵胞数(AFC)≧10を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/
刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(
例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(A
FC)≧15を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中
抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2
±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧18を有
する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホル
モン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/m
l)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧20を有する患者を同定す
ることを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レ
ベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣
における合計10以上の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定することを含み得る。
処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.
5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣における合計8以上
の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定することを含み得る。
割合/パーセンテージと比較して正倍数体胚盤胞の割合/パーセンテージを増加させ得る
。
まで、例えば、処置の1日目から14日目まで、例えば、処置の1日目から20日目まで
、1日あたり75~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与することを
含み得る。
として組換え卵胞刺激ホルモン(rFSH)を用いる同様の方法と比較して、正倍数体胚
盤胞の割合/パーセンテージの増加をもたらし得る。
に含み得る。
ば、授精させる)こと;および受精卵母細胞が胚盤胞期に発育するのを可能にすることを
さらに含み得る。受精(例えば、授精)は、体外受精、任意選択で、卵細胞質内精子注入
(ICSI)であり得る。
卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の染色体の質を評価することをさらに含み得る。処置
は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚盤胞の移植(例えば、新鮮移
植)をさらに含み得る。処置は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された胚盤胞を凍
結することをさらに含み得る。
00IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップ、例え
ば、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり150IU HP-hMGの用
量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含み得る。処置は、処置の6日目
にGnRHアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得る。
卵性ではないことが好ましい。
発生させるための不妊症の処置(例えば、調節卵巣刺激)における使用のための、メノト
ロピン(ヒト閉経期ゴナドトロピンまたはhMG)を含む組成物が提供され、その処置は
:
処置/刺激の前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5n
g/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)[例えば、Arceら、Fertil
ity and Sterility 99:1644~53(2013)に記載されて
いるようなBeckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される
場合、または異なる方法により評価された等価のAMHレベル(±それの変動係数)]を
有する患者を同定すること;および
処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり75~300IU hMGの用量
またはそれと等価の用量を投与すること
を含む。その用量は、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり100~30
0IU hMGまたはそれと等価であり得る。
.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計され
た胞状卵胞数(AFC)≧10を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/
刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(
例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(A
FC)≧15を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中
抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2
±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧18を有
する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホル
モン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/m
l)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧20を有する患者を同定す
ることを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レ
ベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣
における合計10以上の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定することを含み得る。
処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.
5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣における合計8以上
の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定することを含み得る。
割合/パーセンテージと比較して正倍数体胚盤胞の割合/パーセンテージを増加させ得る
。
まで、例えば、処置の1日目から14日目まで、例えば、処置の1日目から20日目まで
、1日あたり75~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与することを
含み得る。
として組換え卵胞刺激ホルモン(rFSH)を用いる同様の方法と比較して、正倍数体胚
盤胞の発生を増加させ得る(例えば、異数体胚盤胞の割合/パーセンテージと比較して正
倍数体胚盤胞の割合/パーセンテージを増加させ得る)。
に含み得る。
ば、授精させる)こと;および受精卵母細胞が胚盤胞期に発育するのを可能にすることを
さらに含み得る。受精(例えば、授精)は、体外受精、任意選択で、卵細胞質内精子注入
(ICSI)であり得る。
卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の染色体の質を評価することをさらに含み得る。処置
は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚盤胞の移植(例えば、新鮮移
植)をさらに含み得る。処置は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚
盤胞を凍結することをさらに含み得る。
0IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップ、例えば
、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり150IU HP-hMGの用量
またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含み得る。処置は、処置の6日目に
GnRHアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得る。
卵性ではないことが好ましい。
がある女性における不妊症の処置における使用のための、メノトロピン(ヒト閉経期ゴナ
ドトロピンまたはhMG)を含む組成物が提供され、その処置は:
処置/刺激の前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5n
g/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)[例えば、Arceら、Fertil
ity and Sterility 99:1644~53(2013)に記載されて
いるようなBeckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される
場合、または異なる方法により評価された等価のAMHレベル(±それの変動係数)]お
よび両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧10を有する患者を同定すること
;ならびに
処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり75~300IU hMGの用量
またはそれと等価の用量を投与すること
を含む。その用量は、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり100~30
0IU hMGまたはそれと等価であり得る。
.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計され
た胞状卵胞数(AFC)≧15を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/
刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(
例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(A
FC)≧18を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中
抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2
±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧20を有
する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホル
モン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/m
l)および両卵巣における合計10以上の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定する
ことを含み得る。処置は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベ
ル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣に
おける合計8以上の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定することを含み得る。
まで、例えば、処置の1日目から14日目まで、例えば、処置の1日目から20日目まで
、1日あたり75~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与することを
含み得る。
に含み得る。
ば、授精させる)こと;および受精卵母細胞が胚盤胞期に発育するのを可能にすることを
さらに含み得る。受精(例えば、授精)は、体外受精、任意選択で、卵細胞質内精子注入
(ICSI)であり得る。
卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の染色体の質を評価することをさらに含み得る。処置
は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚盤胞の移植(例えば、新鮮移
植)をさらに含み得る。処置は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚
盤胞を凍結することをさらに含み得る。
卵性ではないことが好ましい。
00IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップ、例え
ば、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり150IU HP-hMGの用
量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含み得る。処置は、処置の6日目
にGnRHアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得る。処置は、FSHでの
等価の処置と比較して、(例えば、処置に起因する)減数第二分裂中期卵母細胞の数を増
加させ得る。減数第二分裂中期卵母細胞の数は、下記で論じられているように当技術分野
において周知の方法により評価される。
モン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/m
l)[例えば、Arceら、Fertility and Sterility 99:
1644~53(2013)に記載されているようなBeckmann-Coulter
Gen 2アッセイを用いて測定される場合、または異なる方法により評価された等価
のAMHレベル(±それの変動係数)]を有すると同定され、かつ任意選択で、処置/刺
激の前に、両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧10を有すると同定された
患者(例えば、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性)における将来の
胚盤胞移植のための正倍数体胚盤胞の発生を促進する不妊症の処置における使用のための
、メノトロピン(ヒト閉経期ゴナドトロピンまたはhMG)を含む組成物(例えば、医薬
組成物)が提供され、その処置が、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり
75~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与することを含む。用量は
、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり100~300IU hMGまた
はそれと等価であり得る。
.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計され
た胞状卵胞数(AFC)≧10を有すると同定され得る。患者は、処置/刺激前に、血清
中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.
2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧15を
有すると同定され得る。患者は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH
)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両
卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧18を有すると同定され得る。患者は、
処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/
ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣において合計された胞状卵胞
数(AFC)≧20を有すると同定され得る。患者は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラ
ー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5
ng/ml)および両卵巣における合計10以上の胞状卵胞数(AFC)を有すると同定
され得る。患者は、処置/刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5
.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)および両卵巣における
合計8以上の胞状卵胞数(AFC)を有すると同定され得る。
胞の割合/パーセンテージと比較して、正倍数体胚盤胞の割合/パーセンテージを増加さ
せ得る。将来の胚盤胞移植のための正倍数体胚盤胞の発生を促進するための処置は、異数
性率を低下させ得る。異数性率は下記で論じられている。
まで、例えば、処置の1日目から14日目まで、例えば、処置の1日目から20日目まで
、1日あたり100~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与すること
を含み得る。
ピンとして組換え卵胞刺激ホルモン(rFSH)を用いる同様の方法と比較して、正倍数
体胚盤胞の発生を促進し得る(例えば、異数体胚盤胞の割合/パーセンテージと比較して
正倍数体胚盤胞の割合/パーセンテージを増加させ得る)。
に含み得る。
ば、授精させる)こと;および受精卵母細胞が胚盤胞期に発育するのを可能にすることを
さらに含み得る。受精(例えば、授精)は、体外受精、任意選択で、卵細胞質内精子注入
(ICSI)であり得る。
卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の染色体の質を評価することをさらに含み得る。処置
は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚盤胞の移植(例えば、新鮮移
植)をさらに含み得る。処置は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚
盤胞を凍結することをさらに含み得る。
200IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップ、例
えば、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり150IU HP-hMGの
用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含み得る。処置は、処置の6日
目にGnRHアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得る。
卵性ではないことが好ましい。
発明のさらなる説明を提供することを意図される。本発明の詳細にわたる理解のために、
添付の図面と共に挙げられた、特定の実施形態の以下の詳細な記載が参照される。本発明
の以下の詳細な記載から、他の目的、利点、および新規な特徴は、当業者に容易に明らか
であろう。
に、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性に特に有用であり得る、調節
卵巣刺激(COS)方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、方法は
、COSに対する卵巣応答を最適化し、胚の質を向上させ、調節卵巣刺激後の体外受精に
より生じる正倍数体胚盤胞の割合を増加させ、調節卵巣刺激後の体外受精により生じる異
数体胚盤胞の割合を減少させ、例えば調節卵巣刺激後の、異数性率を減少させ、継続妊娠
率を増加させ、および/または生児出生率を増加させるのに有用である。
れたメノトロピン(HP-hMG)の使用が、卵巣応答を最適化し、胚の質を向上させ、
正倍数体胚盤胞の割合を増加させ、異数体胚盤胞の割合を減少させ、ならびに継続妊娠率
を向上させ、および生児出生率を増加させ得るという、本発明者らによる予期しない発見
に基づく。
本明細書で用いられる技術的および科学的用語は、他に規定がない限り、本発明が属す
る補助生殖医療の分野における当業者によって一般的に理解されている意味を有する。当
業者に公知の様々な方法論が、本明細書において参照される。当業者に公知の任意の適切
な材料および/または方法が、本発明を実行するのに利用することができる。しかしなが
ら、特定の材料および方法が記載されている。以下の説明および実施例において言及され
る試薬などは、他に指示がない限り、商業的供給源から入手できる。
の〔the〕」は、その単数形のみを表すと明確に述べられていない限り、単数と複数の両
方を表す。
の数または範囲に限定されず、その数または範囲が用いられている文脈に応じて、当業者
により理解されるような、列挙された数または範囲を取り巻く範囲を包含することを意味
する。文脈または当技術分野における慣例から明らかな別な意味がない限り、「約」は、
その特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
胞、約8~15個の発育濾胞、約8~14個の発育濾胞、または約11個の発育濾胞など
の最適な数の発育濾胞に達するように、COSに対する卵巣応答を最適化することを指す
。
受精を含むARTの単一周期において生じる正倍数体胚盤胞(例えば、正しい数の染色体
を有する胚盤胞)の割合を増加させ、および/または異数体胚盤胞(例えば、正しくない
数の染色体を有する胚盤胞)の割合を減少させることを指す。
/胚移植後8~9週間目において、生存胎児および検出可能な胎児心拍を有する妊娠を指
す。
植後3~4週間目における、妊娠および検出可能な胎児心拍を指す。
において、本明細書に記載された方法に従って処置される女性は、35歳以下と同定され
、または34歳以下と同定される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された
方法に従って処置される女性は、(処置前に)21~38歳であると同定され、または2
1~37歳であると同定され、または21~36歳であると同定され、または21~34
歳であると同定され、または21~32歳であると同定され、または21~31歳である
と同定される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された方法に従って処置さ
れる女性は、18~38、18~36、18~34、18~32、18~30、または1
8~28kg/m2のBMIなどの38kg/m2以下、36kg/m2以下、34kg
/m2以下、32kg/m2以下、30kg/m2以下、または28kg/m2以下のB
MIを有すると(処置前に)同定される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載
された方法に従って処置される女性は、18~25kg/m2、18~26kg/m2、
18~29kg/m2、18~30kg/m2、18~32kg/m2、18~34kg
/m2、18~36kg/m2、または18~38kg/m2のBMIを有すると同定さ
れる。
分類される対象は、15個以上の卵母細胞を生じる見込みが平均より高い女性などの、調
節卵巣刺激(COS)の標準プロトコール後に多数の卵胞または卵母細胞を発生すると見
込まれる女性を指す。女性は、以前のART周期、例えば、以前のCOS処置において1
5個以上の卵母細胞を生じている場合には、リスクがあると同定され得る。追加的に、ま
たは代替的に、女性は、OHSSを発症するリスクがあると考えられる場合には、リスク
があると同定され得る。追加的に、または代替的に、女性は、本明細書において下で記載
されているように評価されるとき、約5.0ng/ml以上(例えば、約5.2ng/m
l以上など)(または異なる方法により評価されるときの等価のレベル)の抗ミュラー管
ホルモン(AMH)の血清中レベルを有する場合には、リスクがあると同定され得る。追
加的に、または代替的に、女性は、刺激前に、両卵巣において合計15以上、18以上、
または20以上の胞状卵胞数(AFC)を有する場合には、リスクがあると同定され得る
。
はhMGを含む。本明細書で用いられる場合、用語「高度に精製されたメノトロピン」は
、卵胞刺激ホルモン(FSH)とヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)誘導性〔driven〕
黄体形成ホルモン(LH)活性の両方を含有する、Ferring B.V.製の商標M
ENOPUR(登録商標)として入手可能なHP-hMGを含む。
uprecur(登録商標))、リュープロレリン(例えば、Lupron(登録商標)
)、ナファレリン(例えば、Synarel(登録商標))、およびトリプトレリン(例
えば、Trelstar(登録商標))などのゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)
アゴニストを含む。
(例えば、Orgalutran(登録商標))および酢酸セトロレリクス(例えば、C
etrotide(登録商標))などのゴナドトロピンホルモン放出ホルモン(GnRH
)アンタゴニストを含み、それらは、GnRH受容体の競合的ブロックによりGnRHの
下垂体ゴナドトロピン産生細胞への作用をブロックし、それによって、ゴナドトロピン産
生および卵子の成熟前の放出を防ぐ。
る対象に投与されて、特定の薬理学的効果を与える用量を指す。治療的有効量は、そのよ
うな用量が当業者により治療的有効量であると見なされているとしても、本明細書に記載
された状態を処置するのに必ずしも有効であるとは限らないことは強調しておく。便宜上
としてのみ、例示的な用量および治療的有効量が、成体の雌ヒト対象に関して下記で提供
される。当業者は、特定の対象および/または状態/疾患を処置するのに必要とされる場
合、標準的技法に従ってそのような量を調整することができる。
、かつCOSを受ける女性において、高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)を
用いることを含む生殖医療方法を提供する。同じく上記で述べられているように、本明細
書に開示された方法の目的のために、女性は、Arceら、Fertility and
Sterility 99:1644~53(2013)に記載されているようなBe
ckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される場合、5.0±
0.5ng/ml以上、例えば、約5.2±0.5ng/ml以上などの約5.0ng/
ml以上の抗ミュラー管ホルモン(AMH)の血清中レベル、または異なる方法により評
価された等価のAMHレベル(±それの変動係数)を有するならば、COSに対する高い
卵巣応答のリスクがあると同定され得る。AMHの血清中レベルは、機能性卵胞予備能に
ついての代替マーカーであり、AMHの血清中レベルと卵巣応答(例えば、卵母細胞産出
量)の間の正相関が報告されている。同上。しかしながら、Arceらによれば、AMH
レベルは胚の質と相関していなかった。同上。
た方法の目的のために、女性は、刺激前に、両卵巣において合計15以上、18以上、ま
たは20以上の胞状卵胞数(AFC)を有するならば、COSに対する高い卵巣応答のリ
スクがあると同定され得る。胞状卵胞は、経腟超音波により可視化および測定することが
できる小さな卵胞(直径約2~8mm)である。胞状卵胞は、卵巣予備能についてのもう
一つのマーカーであり、AFCは、COSに対する卵巣応答を予測するために、例えば、
所定の対象が、低応答者か、正常な応答者か、または高応答者かを予測するために(他の
マーカーと共に)用いられている。しかしながら、AFCは、胚の質と相関していなかっ
た。
本明細書に記載された方法は、受精卵(例えば、胚盤胞/胚)の新鮮移植を含む方法、
および後の移入のために受精卵(例えば、胚盤胞/胚)を凍結することを含む方法を含め
、卵細胞質内精子注入(ICSI)を含む体外受精のためなどの調節卵巣刺激(COS)
を含む、任意の生殖医療方法において有用である。
クがある。特定の実施形態おいて、対象は、Arceら、Fertility and
Sterility 99:1644~53(2013)に記載されているようなBec
kmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される場合、5.0±0
.5ng/ml以上、例えば、約5.2±0.5ng/ml以上などの約5.0ng/m
l以上のAMHの血清中レベル、または異なる方法により評価された等価のAMHレベル
(±それの変動係数)を有することにより同定される。
において合計15以上、18以上、または20以上のAFCを有することにより同定され
る。いくつかの実施形態において、対象は、刺激前に、両卵巣において合計8未満または
10未満のAFCを有する場合には、本明細書に記載された方法による処置から除外され
る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された方法により処置される対象は、
刺激前に、両卵巣において合計少なくとも10(≧10)のAFCを有する(有すると同
定される)。
おいて、15個以上の卵母細胞を産生している場合、および/またはOHSSを発症する
リスクがあるとみなされる場合には、リスクがあると同定され得る。
対象に投与することを含む。いくつかの実施形態において、HP-hMGは、少なくとも
5日間などの約1日間~約20日間、約75IUもしくは100IU/日から約300I
U/日まで、または約75IU/日から約200IU/日まで、または約100IU/日
から約200IU/日までの用量で投与される。HP-hMGを含む医薬組成物は市販さ
れており、例えば、皮下注射用に製剤化されている、Ferring B.V.により販
売されるMENOPUR(登録商標)製品がある。典型的には、開始用量は、最初の5日
間、150IU/日であり、その後(例えば、6日目以後)、例えば経腟超音波(TVU
S)により、評価され得る対象の卵巣(卵胞)応答に基づいて調整され得る。例えば、主
席卵胞が直径>12mmに達したならば、用量は、調整あたり75IUずつ、調整するこ
とができる。典型的には、用量は、血清中エストラジオールレベルと12mmより大きい
卵胞の数の両方が、刺激の6日目において低すぎるか、または高すぎるかのいずれかであ
る場合、上に、または下に調整される。HP-hMGは、卵胞産生の望ましいレベルに達
するまで毎日、投与される。例えば、HP-hMGは、3個の卵胞が、発育して、TVU
Sによって決定される場合、17mmより長い直径を有するまで、投与され得る。典型的
には、HP-hMG最長投与期間は20日間である。
アンタゴニストの投与を含む。例えば、GnRHアンタゴニストは、主席卵胞が直径14
mmに達した時点で投与され、HP-hMG投与の期間の残りの間中、継続され得る。G
nRHアンタゴニストがガニレリクス酢酸塩(例えば、Orgalutran(登録商標
))である場合、典型的な用量は、皮下投与される0.25mg/日である。
リプトレリン(典型的には、皮下に0.1mg/日)またはリュープロレリン(例えば、
Lupron(登録商標))の投与を含む。
G)のボーラス注射によるなどの、当技術分野において公知の方法により刺激することが
できる。組換えhCG(例えば、Ovitrelle(登録商標))の典型的な用量は、
通常、単回の皮下注射により投与される、250μg(6,500IUのhCG活性)で
ある。その後、卵母細胞を回収し、ICSIなどの、当技術分野において公知の方法によ
り受精させる。
を移植のために選択する。残りの胚盤胞は、将来の移植のために当技術分野において公知
の方法(ガラス化を含む)により凍結することができる。特定の実施形態おいて、本明細
書に記載された方法は、単一の胚盤胞が新鮮移植のために選択される、単回の胚盤胞移植
プロトコールに用いられる。それらの実施形態に従って、残りの胚盤胞は、将来の移植の
ために当技術分野において公知の方法により凍結することができる。
野において公知の方法により凍結される。
態学的な胚盤胞の質は、Gardner胚盤胞グレード評価システムに従って、胚盤胞拡
張および孵化状態、内部細胞塊グレード評価、ならびに栄養外胚葉グレード評価を決定す
ることにより評価することができる。例えば、Van den Abbeelら、Rep
roductive Biomed. OnLine 27:353~61(2013)
参照。例えば、胚盤胞拡張および孵化状態4、5、または6、内部細胞塊グレード評価A
、ならびに栄養外胚葉グレード評価AまたはBを有する胚盤胞は、「優秀な」質とみなさ
れ得、一方、胚盤胞拡張および孵化状態3、4、5、または6、内部細胞塊グレード評価
AまたはB、ならびに栄養外胚葉グレード評価AまたはBを有する胚盤胞は、「良い」質
とみなされ得る。
ング(例えば、着床前遺伝子スクリーニング、またはPGS)を含む染色体分析によって
評価される。いくつかの実施形態において、染色体分析は、例えば、Formanら、F
ertility and Sterility 100:718~24(2013)に
記載されているような包括的染色体スクリーニング(CCS)を含む。この論文に報告さ
れているように、CCSは、新鮮移植の前、または将来の移植のための胚盤胞凍結の前に
行うことができる。
ル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)[および、任意
選択で、処置/刺激の前に、両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧10、例
えば、両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧15]を有すると同定された患
者における、生じる胚盤胞における異数性率を低下させるための不妊症の処置における使
用のための、メノトロピンを含む組成物が提供され、その処置は、処置の1日目から少な
くとも5日目まで、1日あたり75~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量
を投与することを含む。
ンテージとして定義され、胚盤胞の総数に対する異数体胚盤胞の数の比率の100倍とし
て計算される。異数体胚盤胞の数は、例えば、上記の方法(例えば、PGS、CCSなど
の染色体分析)により、決定され得る。胚盤胞の総数は、例えば、当技術分野において周
知の方法により(例えば、下記の実施例2に記載および言及された方法により)、決定さ
れ得る。
、その処置に起因する胚盤胞における異数性率を低下させる(例えば、その処置により生
成された胚盤胞の総数に対する、その処置により生成された異数体胚盤胞の数を効果的に
低下させる)ことを意味する。処置は、FSHでの等価の処置と比較して、異数性率を低
下させ得る。
0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)、および両卵巣において合計
された胞状卵胞数(AFC)≧15を有すると同定され得る。患者は、処置/刺激の前に
、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、
≧5.2±0.5ng/ml)、および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)
≧18を有すると同定され得る。患者は、処置/刺激の前に、血清中抗ミュラー管ホルモ
ン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml
)、および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧20を有すると同定され得
る。患者は、処置/刺激の前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0
±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)、および両卵巣における合
計10以上の胞状卵胞数(AFC)を有すると同定され得る。患者は、処置/刺激の前に
、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、
≧5.2±0.5ng/ml)、および両卵巣における合計8以上の胞状卵胞数(AFC
)を有すると同定され得る。
まで、例えば、処置の1日目から14日目まで、例えば、処置の1日目から20日目まで
、1日あたり75~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与することを
含み得る。
に含み得る。
ば、授精させる)こと;および受精卵母細胞が胚盤胞期に発育するのを可能にすることを
さらに含み得る。受精(例えば、授精)は、体外受精、任意選択で、卵細胞質内精子注入
(ICSI)であり得る。
卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の染色体の質を評価することをさらに含み得る。処置
は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚盤胞の移植(例えば、新鮮移
植)をさらに含み得る。処置は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚
盤胞を凍結することをさらに含み得る。
00IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップ、例え
ば、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり150IU HP-hMGの用
量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含み得る。処置は、処置の6日目
にGnRHアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得る。
ける異数性率を低下させるための(患者における)不妊症の処置における使用のための、
メノトロピンを含む組成物が提供され、その処置は:
血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、
≧5.2±0.5ng/ml)[および、任意選択で、処置/刺激の前に、両卵巣におい
て合計された胞状卵胞数(AFC)≧10、例えば、両卵巣において合計された胞状卵胞
数(AFC)≧15]を有する患者を同定すること;および
処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり75~300IU hMGの用量
またはそれと等価の用量を投与すること
を含む。
0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)、および両卵巣において合計
された胞状卵胞数(AFC)≧15を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処
置/刺激の前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/
ml(例えば、≧5.2±0.5ng/ml)、および両卵巣において合計された胞状卵
胞数(AFC)≧18を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激の前
に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば
、≧5.2±0.5ng/ml)、および両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC
)≧20を有する患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激の前に、血清中抗
ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±
0.5ng/ml)、および両卵巣における合計10以上の胞状卵胞数(AFC)を有す
る患者を同定することを含み得る。処置は、処置/刺激の前に、血清中抗ミュラー管ホル
モン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/ml(例えば、≧5.2±0.5ng/m
l)、および両卵巣における合計8以上の胞状卵胞数(AFC)を有する患者を同定する
ことを含み得る。
まで、例えば、処置の1日目から14日目まで、例えば、処置の1日目から20日目まで
、1日あたり75~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与することを
含み得る。
に含み得る。
ば、授精させる)こと;および受精卵母細胞が胚盤胞期に発育するのを可能にすることを
さらに含み得る。受精(例えば、授精)は、体外受精、任意選択で、卵細胞質内精子注入
(ICSI)であり得る。
卵母細胞の受精後に得られた胚盤胞の染色体の質を評価することをさらに含み得る。処置
は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚盤胞の移植(例えば、新鮮移
植)をさらに含み得る。処置は、胚盤胞の染色体の質の評価により同定された正倍数体胚
盤胞を凍結することをさらに含み得る。
卵性ではないことが好ましい。
00IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップ、例え
ば、処置の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり150IU HP-hMGの用
量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含み得る。処置は、処置の6日目
にGnRHアンタゴニストを投与するさらなるステップを含み得る。
ールに従って、卵母細胞回収の翌日から胚盤胞/胚移植の10~15日後まで、および/
または胚盤胞/胚移植の日から継続妊娠の確認まで、プロゲステロン腟挿入剤などのプロ
ゲステロンの投与によりもたらされる。
から3~4週間後)にTVUSによって確認される。いくつかの実施形態において、継続
妊娠は、妊娠10~11週目(例えば、胚盤胞/胚移植から8~9週間後)にTVUSに
よって確認される。
新生児の健康を評価するために追跡される。
え卵胞刺激ホルモン(rFSH)を用いる同様の方法と比較して、胚の質を向上させ、正
倍数体胚盤胞の割合を増加させ、異数体胚盤胞の割合を減少させ、継続妊娠率を増加させ
、および/または生児出生率を増加させるのに有用である。特に、本明細書に記載された
方法は、ゴナドトロピンとしてrFSHを用いる同様の方法と比較して、正倍数体胚盤胞
の割合の増加(例えば、異数性胚盤胞の割合の減少)を生じ得る。本明細書に記載された
方法はまた、ゴナドトロピンとしてrFSHを用いる同様の方法と比較して、継続妊娠率
の増加および/または生児出生率の増加、例えば、8%または10%またはそれ以上の継
続妊娠率の増加および/または生児出生率の増加を生じ得る。いくつかの実施形態におい
て、方法は、ゴナドトロピンとしてrFSHを用いる同様の方法と比較して、より少ない
卵子であるが、より高い割合の正倍数体胚盤胞を生じる。
施例は、いかなる点においても限定するものではない。
HP-hMGまたは組換えFSHでの刺激、続いて長期GnRHアゴニストプロトコー
ル(Anckaertら、Human Reproduction 27:1829~3
9(2012))またはGnRHアンタゴニストプロトコール(Arceら、Ferti
lity and Sterility、99:1644~53(2013))を受けた
患者における処置成績を比較する2つの無作為化対照臨床試験において収集されたデータ
の後向き分析を行った。
長期アゴニスト試験についての主要な組み入れ基準は、IVFの主要な適応症(例えば
、卵管因子不妊症、原因不明の不妊症、または軽度男性因子不妊症)、正常範囲(1~1
2IU/L)内のFSHレベル、18~29のBMI、および排卵性であると推定される
21~35日間の規則的な月経周期を有する21~37歳の女性であった。アンタゴニス
ト試験についての主要な組み入れ基準は、原因不明の不妊症または軽度男性因子不妊症の
一次不妊症診断、1~12IU/LのFSHレベル、18~25のBMI、および24~
35日間の規則的な月経周期を有する21~34歳の女性であった。
長期アゴニストプロトコールにおいて、トリプトレリン(0.1mg/日)(Deca
peptyl(登録商標)、Ferring Pharmaceuticals A/S
)の使用を、次の月経の推定される始まりの5~7日前に開始して、ゴナドトロピン投与
の終わりまで継続することで、下方制御を実施した。ゴナドトロピン(HP-hMGまた
はrFSH)を最初の5日間、225IU/日で投与し、その後、卵巣応答に従って調整
した。
)を最初の5日間、150IU/日で投与し、その後、6日目から卵巣応答に従って調整
した。6日目において、GnRHアンタゴニスト(ガニレリクス、Orgalutran
、MSD)を0.25mg/日で開始し、ゴナドトロピン処置の間中、継続した。
50μg hCG(絨毛性ゴナドトロピンアルファ、Ovitrelle、Merck
Serono)を投与し、36±2時間後、卵母細胞回収を行った。
ンタゴニストプロトコールにおいて、5日目に、1個の胚盤胞を移植した。
AMHを、酵素結合性免疫吸着アッセイにより分析した(長期アゴニスト試験:Imm
unotech Beckman Coulter AMH ELISA;アンタゴニス
ト試験:Beckman Coulter Gen 2 ELISA;1ng/ml=7
.14pmol/L)。AMHアッセイは、Immunotech Beckman C
oulterおよびBeckman Coulter Gen 2、それぞれにおいて、
0.35ng/mlおよび0.08ng/mlの感度、ならびに<9.5および<7.7
の不正確性の合計(%変動係数)を有した。FSH、エストラジオール、およびプロゲス
テロンを、電気化学発光イムノアッセイ(Roche-Diagnostics ECL
IA)により分析した。
合計すると、2つの試験は1372人の女性を含んだ。後向き分析において、最初のA
MHが、観察されたAMH分布の最高位の四分位範囲(75パーセンタイル)にある場合
には、女性を潜在的高応答者と分類した。両方のプロトコールにおいて、75パーセンタ
イルは同じであった(5.0ng/ml=37.4pmol/l)。後向き分析において
、長期GnRHアゴニストプロトコールにおいて処置された155人の女性(HP-hM
G群およびrFSH群、それぞれにおいて76人および79人)およびGnRHアンタゴ
ニストプロトコールにおける188人の女性(HP-hMG群およびrFSH群、それぞ
れにおいて87人および101人)が、潜在的高応答者と分類された。
び胚データを、刺激1日目におけるAMH値に従ってグループ化された女性の間で比較し
た(75未満パーセンタイル対75以上パーセンタイル)。各プロトコール内のゴナドト
ロピン処置(HP-hMG対rFSH)を比較する同様の分析を、潜在的高応答者につい
て実施した。連続データおよびカテゴリーデータを、それぞれ、ウィルコクソン検定およ
びカイ二乗検定またはフィッシャー直接確率検定を用いて、比較した。潜在的高応答者に
ついて、高応答(15個以上の卵母細胞が回収される)のリスクおよび生児出生の確率を
、カイ二乗検定を用いて、処置間で比較した。ゴナドトロピン処置群間の生児出生率の観
察された差を、それらが、ベースライン特性または刺激終了時点の変数に起因し得るかど
うかを決定するために、両方のプロトコールからの潜在的高応答者のプールされた集団に
おいてさらに分析した。各変数について、処置群および線形予測における問題の変数を含
む、ロジスティック回帰モデルをフィッティングした。新鮮処置周期のみが、本データセ
ットに含まれた。
高AMHカテゴリー対高くないAMHカテゴリー
長期アゴニストプロトコールおよびアンタゴニストプロトコールの両方において、高A
MHカテゴリーにおける女性は、高くないAMHカテゴリーにおける女性より、刺激の開
始時点において、より若い年齢、より長い月経周期長、より高いAFC、より低いFSH
、およびより大きい卵巣体積によって特徴づけられた(各変数についてp≦0.003)
。これらの特徴は表1に示されている。
刺激の終了時点で、有意に(各変数についてp<0.001)、より高いエストラジオー
ルおよびプロゲステロンの血清中レベル、並びに12mm以上の発育卵胞の数の増加を示
すことが明らかにされた。さらに、高AMHを有する女性は、有意に(各変数についてp
≦0.003)、より多い卵母細胞の回収、高応答の発生の増加、より高い頻度の早期O
HSS、および過剰応答のための治療介入を有した。長期アゴニストプロトコールにおい
て、卵巣の過剰応答による周期中止は、高AMHカテゴリーにおける女性の間でより頻繁
に起こった(p=0.001)。刺激の終了時点において、2つのAMHカテゴリーの間
で、子宮内膜の厚さまたはエコー輝度パターンの臨床的に関連した差は認められなかった
。高AMHを有する女性において、有意により多い、3日目における胚(長期アゴニスト
プロトコール:p=0.029)または5日目における胚盤胞(アンタゴニストプロトコ
ール:p<0.001)が利用可能であったが、最高の質の胚または良い質の胚盤胞を有
する女性の割合は、2つのAMHカテゴリーにおいて類似していた。
各プロトコール内において、下記の表2に示されているように、高AMHカテゴリーに
おける2つのゴナドトロピン処置群間で、個体群統計学、受胎能歴、および卵巣予備能の
マーカーに関して、臨床的に関連する差はなかった。BMIは、rFSH処置された女性
において有意により低かったが、臨床的に関連するとは考えられなかった。(しかしなが
ら、より高いBMIが卵巣応答を鈍らせ得ることはあり得る。)刺激の終了時点において
、アンタゴニストプロトコールおよび長期アゴニストプロトコール、それぞれにおいて、
HP-hMGに関して、より高いエストラジオールレベル(p=0.012)およびより
低いプロゲステロンレベル(p<0.001)が観察された。
いて、回収された、より少ない卵母細胞数の中央値と関連していることが明らかにされた
(長期アゴニストプロトコール:-3 卵母細胞、p=0.007;アンタゴニストプロ
トコール:-2 卵母細胞、p=0.033)。両方のプロトコールにおいて、高い卵巣
応答を有する女性のパーセンテージは、rFSHと比較して、HP-hMGについて有意
に低かった(長期アゴニストプロトコール:33%対51%、p=0.025;アンタゴ
ニストプロトコール:31%対49%、p=0.015)(図1A参照)。したがって、
高応答のリスクは、HP-hMGで、それぞれ、35%および37%、低下した。いずれ
のプロトコールにおいても、過剰な応答、早期の中等度/重度OHSSによる周期中止、
または過剰な応答のための治療介入に関して、2つのゴナドトロピン群間で明らかな差は
なかった。
の間で、受精率、移植に利用可能な胚/胚盤胞の数、最高の質の胚/良い質の胚盤胞を有
する女性、および移植を受けた女性のパーセンテージは類似していた。しかしながら、両
方のプロトコールにおいて、rFSHと比較して、HP-hMGについて、開始された周
期あたりの生児出生率の向上についての統計的傾向(p<0.10)が、観察された(図
1B参照)。胚移植を受けた女性に制限した場合、HP-hMGとrFSHの間での生児
出生率の差は、アンタゴニストプロトコールにおいて統計的に有意(p=0.043)で
あった。
G処置は、rFSH処置と比較して、有意により低い高応答の発生率(32%(52/1
63)対49%(89/180)、p<0.001)、開始された周期あたり(34%(
55/163)対22%(39/180)、p=0.012)ならびに胚移植周期あたり
(41%(55/133)対26%(39/148)、p=0.008)の生児出生率の
増加と関連した。ロジスティック回帰分析(下記の表3)は、HP-hMGとrFSHの
間での生児出生率の差が、調整された分析において有意(p=0.012)のままであっ
たため、GnRHプロトコールの型によって説明されないことを示した。移植のための最
高の質の胚/良い質の胚盤胞の利用可能性と共に、生児出生の可能性が有意に増加したが
(p<0.001)、刺激の終了時点におけるプロゲステロンレベルの増加(p=0.0
42)およびプロゲステロン/エストラジオール比の増加(p=0.042)が、生児出
生の可能性を有意に減少させた(下記の表3)。しかしながら、全ての調整された分析に
おいて、2つのゴナドトロピン調製物間の差は有意のままであり(p<0.05)、高A
MHを有し、かつHP-hMGで刺激された女性におけるより高い生児出生率は、調べら
れたベースラインと刺激の終了時点の変数における差に起因し得ないことを示した。
関する患者の罹患率が、長期GnRHアゴニストプロトコールおよびGnRHアンタゴニ
ストプロトコールのどちらにおいても、高くないAMHカテゴリーの女性においてより、
高AMH(≧5.2ng/ml)を有する女性において、およそ3倍、高いことが示され
ている。高AMHを有する女性は、アンタゴニストプロトコールおよび長期アゴニストプ
ロトコールのどちらにおいても、卵巣の過剰応答を示したが、HP-hMGでの卵巣刺激
は、rFSHでの刺激より実質的に低い高応答率と関連した。したがって、過剰な応答が
予測される場合の高応答を生じるリスクは、GnRHアンタゴニストプロトコールにおい
てさえも、調節卵巣刺激のためにFSHの代わりにHP-hMGを用いることにより、お
よそ3分の1、低下し得る。
でのより穏やかな卵巣応答、およびその結果としての、HP-hMGでの過剰応答のリス
クの低下は、HP-hMGとrFSHの異なるFSHアイソフォームのプロファイルに少
なくとも一部、起因しているかもしれず、そのFSHアイソフォームプロファイルが、ヒ
トにおけるインビボ生物作用能、およびそれにより、潜在的高応答者の間での高い卵巣応
答率に影響するかもしれない。他の寄与因子は、rFSHに存在しない、HP-hMGに
より供給されるLH活性、およびHP-hMGのFSH活性に見出される閉経後FSHア
イソフォームプロファイルであるかもしれない。
での異なる生児出生率を説明するいかなる特定の変数も同定しなかったが、刺激の終了時
点でのプロゲステロンレベルおよびプロゲステロン/エストラジオール比、ならびに最高
の質の胚/良い質の胚盤胞(形態学的に評価された場合;異数性は評価されなかった)の
利用可能性が、生児出生率に影響することを示した。
ら、Human Reproduction 22(9)2404~13(2007)参
照]が異数性のいかなる指標も与えないことを見出している。実際、本出願人らは、(3
日目における視覚的評価に基づいた)「一番良い見た目」の卵母細胞/胚が、(染色体分
析/遺伝子スクリーニング後、)異数体であることが見出され、失敗の結果をもたらすこ
とはまれではないこと見出している。したがって、卵母細胞/胚の視覚的評価の重視を減
らすために、正倍数体胚盤胞を発生させる見込みを高める(異数体胚盤胞の割合/パーセ
ンテージを減少させる)技術の必要性がある。
質の向上に直接的な効果を生じて、異数性率を低下させ得ることが本発明者らに示唆され
、プロゲステロン、プロゲステロン/エストラジオール比、および胚の質が、高い血清中
AMHレベルに基づいた過剰応答のリスクがある患者において、処置成績に役割を果たす
ことが示されている。
高応答者対象集団における強制的単一胚盤胞移植に関して、GnRHアンタゴニスト周
期におけるHP-hMGとrFSHを比較する、無作為化の、評価者盲検〔assessor-bli
nd〕第IV相臨床試験を、米国で計画している。この研究の目的は、IVF/ICSI処
置を受ける潜在的高応答者において、継続妊娠率(OPR)に関して、HP-hMGが、
rFSHより少なくとも劣らないことを実証することである。対象は、Beckman
Coulter-DSLアッセイ(Chaska、MN)からの材料および試薬を利用す
る単一の参照試験所(ReproSource,Inc.、Woburn、MA)を用い
て、Arceら、Fertility and Sterility 99:1644~
53(2013)に記載されているようなBeckmann-Coulter Gen
2アッセイによるAMHの血清中レベル≧5.0ng/ml(例えば、≧5.2ng/m
l)に基づいた、潜在的な高い卵巣応答者として前向きに分類される。
いて、およそ25~30箇所の不妊症センターで行われる。およそ600人の女性が登録
される。対象は、21~35日間、さらに45日間まで(21~45日間)の規則的な排
卵性月経周期、18~32kg/m2または18~30kg/m2の間の肥満度指数(B
MI)、1年以上の間の原因不明または軽度の男性因子不妊症を有し、研究者によればI
CSIに適格であり、AMH≧5.0ng/ml(例えば、≧5.2ng/ml)を有す
る、21歳から36歳までであることを予定している。追加の組み入れ基準は、両卵巣に
おいて合計したAFC≧10、≧15、≧18、または≧20を有することであり得る。
主要な除外基準には、子宮内膜症I~IV、重度男性因子不妊症、多嚢胞性卵巣症候群(
PCOS)、および以前の、COS周期に対する不良な応答を挙げられる。追加の除外基
準は、両卵巣において合計したAFC<8または<10を有することであり得る。
に開始される混合型経口避妊薬(COCP)を、最長21日間、継続する。対象は、Gn
RHアンタゴニスト周期においてHP-hMGかまたはrFSHのいずれかでのCOSを
受けるのに1:1に無作為化される。COCPを中止した後、ゴナドトロピン(HP-h
MGかまたはrFSHのいずれか)を、消退出血の3日目であるが、COCPの中止後5
日目になるとすぐに、開始する。ゴナドトロピン用量は、最初の5日間、150IUで開
始される。刺激の6日目以後、TVUSによって評価される卵胞応答に基づいて、投薬は
、必要に応じて毎日、調整あたり75IUずつ、調整することができる。しかしながら、
最高ゴナドトロピン用量は、300IU/日である;ゴナドトロピン投薬は、最長20日
間、継続することができる。コースティング法〔coasting〕は禁止される。
塩)を、0.25mgの一日量で開始し、ゴナドトロピン処置期間を通して継続する。T
VUSで直径17mm以上の3個の卵胞が観察されるとすぐに、最終の卵胞成熟を誘導す
るために250μg hCG(絨毛性ゴナドトロピンアルファ)の単回注射を投与する。
対象が、25個より多い卵胞を有する場合には、彼女はGnRHアゴニストのトリガーを
受け、全ての生じた胚盤胞を、栄養外胚葉生検後、ガラス化し、OHSSのリスクを減少
させるために新鮮な胚移植を行わない。
ICSIによりパートナーの精子を用いて卵母細胞を授精させる。卵母細胞、胚、および
胚盤胞の質を、卵母細胞回収後5日間、毎日、評価する。ICSI後5日目、利用可能な
最良の質の単一の胚盤胞を移植する;全ての残りの胚盤胞を、ガラス化法を用いて凍結す
る。
で次世代シーケンシング(NGS)テクノロジーを用いて、拡張した胚盤胞の5日目また
は6日目にレーザーで行うが、結果は、新鮮移植のための胚盤胞の選択を決定するために
は用いない。
1日2回 - Endometrin(登録商標);Ferring)を開始し、β-h
CG検査の日(胚盤胞/胚移植から10~15日後)まで継続する。黄体サポートは、継
続妊娠が確認されるまで継続され得る。
。臨床妊娠は、妊娠5~6週目における、胎児心拍と共に、少なくとも1つの子宮内胎嚢
を示すTVUSによって確認される。継続妊娠は、妊娠10~11週目における少なくと
も1つの子宮内生存胎児によって確認される。
に単一の凍結胚盤胞移植を始めることができる。PGS結果を用いて、凍結移植のための
正倍数体胚盤胞を選択する。胚盤胞移植情報、β-hCG検査、臨床妊娠、および継続妊
娠を含む、凍結融解胚移植周期データを収集する。
その情報は、新鮮周期、または無作為化から1年の凍結融解胚移植周期において、継続妊
娠を有する全対象について収集される。新鮮周期後の生児出生率、ならびに新鮮周期およ
び無作為化から1年の凍結融解胚移植周期後の累積生児出生率は、試験後フォローアップ
の一部として評価される。
を含むバイアルおよび(それぞれ、1.1mLを含有する)溶媒を含む2つのプレフィル
ドシリンジとして提供される、Menopurである。再構成後、各バイアルは、75I
UのFSH活性および75IUのLH活性を与える。
、または900IUのいずれかのFSH活性を有する溶液で充填されたカートリッジとし
て提供される、組換えFSH(GONAL-F)である。
・0.25mgガニレリクスを与えるプレフィルドシリンジ(0.5mL)として提供さ
れる、Merckにより製造された、ガニレリクス酢酸塩注射剤。0.25mgの一日量
が、ゴナドトロピン処置期間を通して継続される。
・直径17mm以上の3個の卵胞がTVUSにおいて観察されるとすぐに、単回注射とし
て投与される、250μg絨毛性ゴナドトロピンアルファを与えるプレフィルドシリンジ
(0.5mL)として提供される、EMD Seronoにより製造された、Ovidr
el(絨毛性ゴナドトロピンアルファ)。
・Ferringにより製造されたEndometrin(プロゲステロン)は、1日2
回、腟内に投与されるカプセルとして提供され、それぞれ100mgのプロゲステロン(
200mg/日)を与える。
る生存胎児を有する、少なくとも1つの子宮内妊娠の存在として定義される継続妊娠率で
ある。セカンダリーエンドポイントは以下を含む。
・生化学的妊娠率(β-hCG陽性)
・臨床妊娠率(経腟超音波検査が、妊娠5~6週目において胎児心拍を有する、少なくと
も1つの子宮内胎嚢を示す)
・初期妊娠損失(β-hCG検査結果が2回陽性であるが、新鮮周期において妊娠10~
11週目に継続妊娠がないこととして定義される)
・生児出生率
・TVUS、卵胞レベル(卵胞の総数、9mm以下、10~11mm、12~14mm、
15~16mm、および17mm以上の卵胞の数)、および対象レベル(最大卵胞サイズ
、平均卵胞サイズ、3個の最大卵胞の平均サイズ、ならびに17mm以上、15mm以上
、および12mm以上の卵胞の平均数)により評価される場合の卵胞発育
・内分泌プロフィール(血清中エストラジオール[E2]、プロゲステロン[P4]、h
CG、LH)
・回収された卵母細胞、受精率、および胚の質
PN)卵母細胞の数は、度数分布および各処置群についての記述統計学により要約される
。
数第一分裂中期、減数第二分裂中期、退行、またはその他として分類される。
対する受精した2PN卵母細胞の数の比率の100倍として計算される。
テーションの度合、および多核細胞化の視覚的徴候により評価する。
塊グレード評価、ならびに栄養外胚葉グレード評価により評価する。胚盤胞レベルにおい
て各処置群について、度数分布が提供される。対象レベルにおける、卵母細胞回収から5
日後の最良の質の胚盤胞は、記述統計学を用いて、処置により別々に、優秀な質の胚盤胞
および良い質の胚盤胞について要約される。
・異数性率
異数性率は、各対象についてのパーセンテージとして表され、胚盤胞の総数に対する異
数体胚盤胞の数の比率の100倍として計算される。異数体胚盤胞の数は、例えば上記の
方法(例えば、PGS、CCSなどの染色体分析)により、決定され得る。
・TVUSによる子宮内膜評価
子宮内膜の厚さおよびエコー輝度パターンは、刺激の6日目、刺激の最終日、および新
鮮周期における胚盤胞移植の時点において、各処置群について、それぞれに見合った、度
数分布および記述統計学により要約される。
3日目における胚の数および質
各胚を、授精後3日目に評価する。質の評価は、卵割期および胚の形態学的パラメータ
(卵割球均一性、細胞サイズ、フラグメンテーションの度合、および多核細胞化の視覚的
徴候)の評価からなる。
卵割期は、卵割球の数によって定義される。
卵割球均一性は、同じサイズの卵割球、またはサイズが同じではない卵割球(最小卵割
球と比較して平均直径が25%より長い、最大卵割球)として分類される。
細胞サイズは、期に特異的な細胞サイズ、または期に特異的ではない細胞サイズとして
分類される。
フラグメンテーションの度合は、以下のうちの1つとして分類される:0%、1~10
%、11~20%、21~25%、26~30%、31~50%、もしくは50%超のフ
ラグメンテーション、または全体的にフラグメンテーションされている(認識される卵割
球がない)。
多核細胞化の視覚的徴候は、「はい」、または「いいえ」として評価される。
胚盤胞拡張および孵化状態、胚盤胞内部細胞塊グレード評価、ならびに栄養外胚葉グレー
ド評価
卵母細胞回収後5日目における胚盤胞の質の評価は、3つのパラメータの評価:胚盤胞
拡張および孵化状態、胚盤胞内部細胞塊グレード評価、ならびに栄養外胚葉グレード評価
からなる。そのスコアリングは、内部細胞塊および栄養外胚葉についてのD-カテゴリー
を加えた、Gardner & Schoolcraft、1999[Gardner
DK、Schoolcraft WB.In vitro culture of hu
man blastocysts.Towards reproductive cer
tainty(Jansen R & Mortimer D編)。The plena
ry proceedings of the 11th world congres
s on in vitro fertilization and human re
productive genetics.The Parthenon Publis
hing Group.1999.378~88]による分類システムに基づいている。
1:初期胚盤胞、胞胚腔が胚の体積の半分未満の体積である
2:体積が胚の体積の半分、または半分より大きい胞胚腔を有する胚盤胞
3:胞胚腔が胚を完全に満たしている、胚盤胞
4:胞胚腔体積が初期胚の体積より大きく、薄くなった帯を有する、拡張胚盤胞
5:栄養外胚葉が帯を通って脱出し始めている、孵化中胚盤胞
6:胚盤胞が帯から完全に抜け出している、孵化後胚盤胞
よび栄養外胚葉グレード評価が評価される。
胚盤胞内部細胞塊グレード評価は、以下のうちの1つとして評価される。
A:密集した、多数の細胞
B:緩く群れをなす、数個の細胞
C:非常に少ない細胞
D:退行した内部細胞塊、または内部細胞塊がない
栄養外胚葉グレード評価は、以下のうちの1つとして評価される。
A:粘着性上皮を形成する多数の細胞
B:緩い上皮を形成する少数の細胞
C:非常に数が少なく、大きい細胞
D:退行した、または非常に大きい細胞
化状態、内部細胞塊、ならびに栄養外胚葉)を組み合わせたスコアを有する;例えば、胚
盤胞拡張および孵化状態4、内部細胞塊グレード評価A、ならびに栄養外胚葉グレード評
価Bについては4AB。
5日目における全体的な胚盤胞の質は、胚盤胞拡張および孵化状態、内部細胞塊グレー
ド評価、ならびに栄養外胚葉グレード評価に基づいている。
ド評価A、ならびに栄養外胚葉グレード評価AまたはBを有するものとして定義される。
5日目における優秀な質の胚盤胞の数およびパーセンテージはセカンダリーエンドポイン
トである。これは、授精後5日目の評価の最良の全体的な質のスコアに基づいている。
ード評価AまたはB、ならびに栄養外胚葉グレード評価AまたはBを有するものとして定
義される。5日目における良い質の胚盤胞の数およびパーセンテージは、最良の全体的な
質のスコアに基づいている。
算される。5日目の形態に基づいた最良の胚盤胞が移植される。
5日目において胚盤胞期に達していないが、桑実胚である胚もまた、評価する。桑実胚
は、以下の3つの選択肢のうちの1つとして分類される。
緊密化している:完全な緊密化。しっかりと緊密化した細胞。個々の細胞膜はもはや目に
見えない。
緊密化中:初期。細胞は区別することができる。
異常な緊密化:局所的または部分的緊密化、または少数の細胞(<8)が緊密化している
。
5日目の桑実胚は、医療の研究者/サイトの基準により、培養の延長が考慮され得る。
6日目の胚は、その後、栄養外胚葉生検およびガラス化を受けることができる、または
廃棄することができる。6日目の胚の質は、上記の方法と類似した方法で評価されて、e
CRF上に記録されるべきである。
新鮮および凍結胚盤胞移植についての累積生児出生率(妊娠21週目を超す、少なくとも
1つの実行可能な生児出生を有する対象の割合として定義される);
新鮮な胚盤胞移植についての生児出生率(妊娠21週目を超す、少なくとも1つの実行可
能な生児出生を有する対象の割合として定義される);
凍結胚盤胞移植における初期妊娠損失率は、β-hCG検査結果が2回陽性であるが、凍
結周期における妊娠10~11週目での継続妊娠なしとして定義される;
後期妊娠損失率(継続妊娠が確認されたが、妊娠21週目を超える、実行可能な生児出生
がないこととして定義される);ならびに
凍結胚盤胞移植についてのβ-hCG陽性率、臨床妊娠率、および継続妊娠率。
HP-hMGでの刺激が、ゴナドトロピンとして組換え卵胞刺激ホルモン(rFSH)を
用いる同様の方法と比較して、胚の質を向上させ、正倍数体胚盤胞の割合を増加させ、異
数体胚盤胞の割合を減少させ、異数性率を減少させ、継続妊娠率を増加させ、および/ま
たは生児出生率を増加させることを示すだろうと考えている。例えば、本発明者らは、こ
の研究が、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性のHP-hMGでの刺
激が、ゴナドトロピンとしてrFSHを用いる同様の方法と比較して、より少ない卵子で
あるが、より高い割合の正倍数体胚盤胞を生じることを示すだろうと考えている。さらに
、本発明者らは、この研究が、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性の
HP-hMGでの刺激が、ゴナドトロピンとしてrFSHを用いる同様の方法と比較して
、より少ない卵子であるが、より低い異数性率を生じることを示すだろうと考えている。
1.Beckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される場合
、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗
ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または異なる方法により測定された同等のAMH
レベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性を選択すること
;および
選択された女性に、卵胞発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン
(HP-hMG)を投与すること
を含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性において、調節卵巣刺激
後の体外受精により産生される胚の質を向上させるための方法。
2.調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがあるとして選択された女性に、卵胞
発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)を投与す
ることを含み、ここで、その選択された女性は、Beckmann-Coulter G
en 2アッセイを用いて測定される場合、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5
.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または
異なる方法により測定された同等のAMHレベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵
巣応答のリスクがある女性において、調節卵巣刺激後の体外受精により産生される胚の質
を向上させるための方法。
3.Beckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される場合
、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗
ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または異なる方法により測定された同等のAMH
レベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性を選択すること
;および
選択された女性に、卵胞発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン
(HP-hMG)を投与すること
を含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性において、調節卵巣刺激
後の体外受精により産生される正倍数体胚盤胞の割合を増加させるための方法。
4.調節卵巣刺激に対する高応答のリスクがあるとして選択された女性に、卵胞発育を
刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)を投与すること
を含み、ここで、その選択された女性は、Beckmann-Coulter Gen
2アッセイを用いて測定される場合、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5.2±
0.5ng/ml以上)の血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または異なる
方法により測定された同等のAMHレベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答
のリスクがある女性において、調節卵巣刺激後の体外受精により産生される正倍数体胚盤
胞のパーセンテージを増加させるための方法。
5.Beckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される場合
、(i)5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5.2±0.5ng/ml以上)の血
清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または異なる方法により測定された同等の
AMHレベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性を選択す
ること;および
選択された女性に、卵胞発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン
(HP-hMG)を投与すること
を含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性において、不妊症を処置
するための方法。
6.調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがあるとして選択された女性に、卵胞
発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)を投与す
ることを含み、ここで、その選択された女性が、Beckmann-Coulter G
en 2アッセイを用いて測定される場合、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5
.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または
異なる方法により測定された同等のAMHレベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵
巣応答のリスクがある女性において、不妊症を処置するための方法。
7.Beckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される場合
、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗
ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または異なる方法により測定された同等のAMH
レベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性を選択すること
;および
選択された女性に、卵胞発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン
(HP-hMG)を投与すること
を含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性において、調節卵巣刺激
をもたらすための方法。
8.調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがあるとして選択された女性に、卵胞
発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)を投与す
ることを含み、ここで、その選択された女性が、Beckmann-Coulter G
en 2アッセイを用いて測定される場合、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5
.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または
異なる方法により測定された同等のAMHレベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵
巣応答のリスクがある女性において、調節卵巣刺激をもたらすための方法。
9.Beckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される場合
、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗
ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または異なる方法により測定された同等のAMH
レベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性を選択すること
;および
選択された女性に、卵胞発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン
(HP-hMG)を投与すること
を含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性において、継続妊娠率を
増加させるための方法。
10.調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがあるとして選択された女性に、卵
胞発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)を投与
することを含み、ここで、その選択された女性が、Beckmann-Coulter
Gen 2アッセイを用いて測定される場合、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、
5.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、また
は異なる方法により測定された同等のAMHレベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い
卵巣応答のリスクがある女性において、継続妊娠率を増加させるための方法。
11.Beckmann-Coulter Gen 2アッセイを用いて測定される場
合、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、5.2±0.5ng/ml以上)の血清中
抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、または異なる方法により測定された同等のAM
Hレベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性を選択するこ
と;および
選択された女性に、卵胞発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン
(HP-hMG)を投与すること
を含む、調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがある女性において、生児出生率を
増加させるための方法。
12.調節卵巣刺激に対する高い卵巣応答のリスクがあるとして選択された女性に、卵
胞発育を刺激するのに有効な量の高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)を投与
することを含み、ここで、その選択された女性が、Beckmann-Coulter
Gen 2アッセイを用いて測定される場合、5.0±0.5ng/ml以上(例えば、
5.2±0.5ng/ml以上)の血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル、また
は異なる方法により測定された同等のAMHレベルを有する、調節卵巣刺激に対する高い
卵巣応答のリスクがある女性において、生児出生率を増加させるための方法。
13.女性が、刺激前に、両卵巣における合計で10以上の胞状卵胞数(AFC)を有
する、前の項のいずれか一項に記載の方法。
14.女性が、刺激前に、両卵巣における合計で15以上の胞状卵胞数(AFC)を有
する、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
15.ゴナドトロピンとして組換え卵胞刺激ホルモン(rFSH)を用いる同様の方法
と比較して、正倍数体胚盤胞の割合の増加を生じる、項1~12のいずれか一項に記載の
方法。
16.継続妊娠率の増加を生じる、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
17.生児出生率の増加を生じる、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
18.投与されるHP-hMGの量が、約1日間~約20日間、1日あたり75~30
0IUである、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
19.投与されるHP-hMGの量が、約1日間~約20日間、1日あたり75~20
0IUである、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
20.HP-hMGが少なくとも5日間投与される、項1~12のいずれか一項に記載
の方法。
21.ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニストを投与することをさらに含
む、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
22.GnRHアンタゴニストを投与することをさらに含む、項1~12のいずれか一
項に記載の方法。
23.排卵を誘発するのに有効な量のhCGを投与することをさらに含む、項1~12
のいずれか一項に記載の方法。
24.女性から卵母細胞を採取することをさらに含む、項23に記載の方法。
25.採取された卵母細胞の体外受精をさらに含む、項25に記載の方法。
26.体外受精が卵細胞質内精子注入(ICSI)を含む、項25に記載の方法。
27.女性から採取された卵母細胞の体外受精後、女性から得られた胚盤胞の染色体の
質を評価することをさらに含む、項1~12のいずれか一項に記載の方法。
28.正倍数体胚盤胞であると決定された胚盤胞の胚盤胞移植をさらに含む、項27に
記載の方法。
29.移植が新鮮移植である、項28に記載の方法。
30.正倍数体胚盤胞であると決定された胚盤胞を凍結することをさらに含む、項27
に記載の方法。
Claims (7)
- 将来の胚盤胞移植のための正倍数体胚盤胞の発生を促進するための女性における使用のための、メノトロピン(ヒト閉経期ゴナドトロピンまたはhMG)を含む組成物であって、前記使用が、
刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.0±0.5ng/mlおよび両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧10を有する女性を、前記使用のための患者として選択すること;ならびに
選択された女性に、使用の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり75~300IU hMGの用量またはそれと等価の用量を投与すること
を含む、組成物。 - 前記使用が、刺激前に、血清中抗ミュラー管ホルモン(AMH)レベル≧5.2±0.5ng/mlおよび両卵巣において合計された胞状卵胞数(AFC)≧10を有する女性を、前記使用のための患者として選択することを含む、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記使用が、排卵を誘発するためにhCGを投与することをさらに含む、請求項1または2に記載の使用のための組成物。
- 前記メノトロピンが高度に精製されたメノトロピン(HP-hMG)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記使用が、使用の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり75~200IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含む、請求項4に記載の使用のための組成物。
- 前記使用が、使用の1日目から少なくとも5日目まで、1日あたり150IU HP-hMGの用量またはそれと等価の用量を患者に投与するステップを含む、請求項4または5に記載の使用のための組成物。
- 使用の6日目にGnRHアンタゴニストを投与するさらなるステップを含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
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