CN116490202A - 用于治疗多囊卵巢综合征患者的不孕症的hp-hmg - Google Patents

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Abstract

描述了使用高度纯化的促配子成熟激素(HP‑hMG)刺激卵泡发育的辅助生殖技术组合物和方法，特别地在已被诊断患有排卵过少和/或PCOS并被预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女中。

Description

用于治疗多囊卵巢综合征患者的不孕症的HP-HMG
技术领域
本文所述的发明涉及辅助生殖技术。特别地，本文描述了用于治疗不孕症的组合物和方法，包括可对经历排卵过少和/或患有多囊卵巢综合征(PCOS)并预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女特别有用的受控的卵巢刺激方法。
背景技术
辅助生殖技术(ART)程序一般包括刺激卵子发育和成熟，从妇女卵巢中收获卵子，将其与精子体外结合并转移到妇女的子宫(供体或另一妇女)。与刺激卵子发育和成熟相关的母体和围产期风险阻碍了ART的成功，如卵巢过度刺激综合征(OHSS)和异位妊娠。ART中出现的其他关注是产生高质量胚胎和整倍体囊胚，以支持持续妊娠率和活产率。
促性腺激素，如促配子成熟激素(如人类绝经期促性腺激素，或hMG)、促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)，已被用于受控的卵巢刺激(COS)，并且高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)和重组人FSH(rFSH)最近被使用。HP-hMG主要以人绒毛膜促性腺激素(hCG)的形式提供FSH和外源性LH活性。使用长促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂进行周期控制可增强卵巢刺激方案的功效。参见，例如，Devroey等人,Fertility andSterility[生育与不育]97:561-71(2012)。Ziebe等人,Human Reproduction[人类生殖]22(9)2404-13(2007)报告称，使用HP-hMG与rFSH相比可能影响胚胎的形态，并且观察到，与中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)来源的rFSH(GONAL-F)相比，使用HP-hMG刺激获得的优质胚胎(基于视觉评估)的植入率、持续妊娠率和活产率均有改善。
由于患者对卵巢刺激的应答千差万别，治疗往往是个体化的。例如，个体化可能基于预测的卵巢对促性腺激素刺激的应答，其预测了较差、正常或高应答。高卵巢应答者通常被定义为在受控的卵巢刺激(COS)的标准方案下产生大量发育卵泡的妇女。虽然这些患者通常被认为是ART的良好候选人，但高卵巢应答可能与低植入率和高流产率相关，因此与正常卵巢应答相比，成功结局的机会减少。这些高应答者患OHSS及相关并发症的风险更大。
为预测的高应答者开发改进的ART方法的努力包括探索更温和的刺激方案。例如，Rubio等人,Human Reproduction[人类生殖]25(9):2290-97(2010)报告称，减少施用给高应答者的促性腺激素剂量可以提高受精率和胚胎质量，尽管较低剂量会导致较少的卵母细胞。其他努力考虑了所使用的特定促性腺激素是否会影响结果。例如Arce等人,Gyn.Endocrin.[妇科内分泌学]30(6):444-50(2014)报告称，在预测的高应答者(AMH≥5.2ng/ml的受试者)中，与HP-hMG刺激的组相比，CHO细胞来源的rFSH(GONAL-F)刺激的组取回的卵母细胞明显更多，但每个周期的活产率明显更低(MERIT“长激动剂”临床试验中为20％相比于33％；MEGASET“拮抗剂”试验中为23％相比于34％)；还参见La Marca等人,Fertility and Sterility[生育与不育]O-169(2012)(同上)。
具有平均月经周期的妇女典型地每月，约在她周期的一半时排卵或释放成熟卵子一次，。排卵过少是指排卵不频繁或不规律地发生，并且通常被分类为一年中有八(8)个或更少个月经周期(月经期)。排卵过少是女性不孕症最常见的原因之一。
因此，需要改进的辅助生殖技术方法，特别是对于经历排卵过少和/或患有多囊卵巢综合征(PCOS)并预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女。
发明内容
本文所述的组合物和方法源于令人惊讶且出乎意料的发现，即与经历使用rFSH作为促性腺激素的受控的卵巢刺激方案的不孕症治疗的那些患者相比，经历排卵过少的患者，包括经历由于PCOS的排卵过少的妇女，以及预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答(例如，预测为高应答者)并且经历使用hMG作为促性腺激素的受控的卵巢刺激方案的不孕症治疗的妇女具有显著更高的持续妊娠率。换句话说，本文所述的组合物和方法源于令人惊讶且出乎意料的发现，即被诊断为排卵过少的患者(包括被诊断为排卵过少和PCOS的妇女)(这些患者被预测为使用HP-hMG而不是rFSH作为促性腺激素的受控的卵巢刺激不孕症治疗的高应答者(包括如本文所披露的AMH、雌二醇、LH和/或睾酮的基线水平升高的患者))的选择可能与较高的持续妊娠率有关。
本文提供了用于在治疗患有多囊卵巢综合征(PCOS)的患者的不孕症中使用的组合物，该治疗任选地通过受控的卵巢刺激，这些组合物包含高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)，其中该患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)。
本文还提供了用于在治疗患有由多囊卵巢综合征(PCOS)引起的排卵过少的患者的不孕症中使用的组合物，该治疗任选地通过受控的卵巢刺激，这些组合物包含高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)，其中该患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)。
在任何实施例中，使用的组合物可以包含75至450IU HP-hMG。在任何实施例中，不孕症的治疗可以包括任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
在任何实施例中，不孕症的治疗可以包括鉴定(例如，诊断)患者，该患者(a)在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)且(b)在治疗/刺激之前的血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)，并且任选地还具有以下中的一者或两者：(c)在治疗/刺激之前的血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，和(d)在治疗/刺激之前的血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)；以及任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
还提供了用于在治疗患者的不孕症中使用的组合物，该治疗任选地通过受控的卵巢刺激，这些组合物包含高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)，该患者患有多囊卵巢综合征(PCOS)并且在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，该治疗包括鉴定(例如，诊断)患有PCOS的患者，该患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)；以及任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
还提供了用于在治疗患者的不孕症中使用的组合物，该治疗任选地通过受控的卵巢刺激，这些组合物包含高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)，该患者患有多囊卵巢综合征(PCOS)引起的排卵过少并且在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，该治疗包括鉴定(例如，诊断)患有PCOS引起的排卵过少的患者，该患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)；以及任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
在任何实施例中，不孕症的治疗可以包括鉴定(例如，诊断)患者，该患者(a)在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)且(b)在治疗/刺激之前的血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)，并且任选地还具有以下中的一者或两者：(c)在治疗/刺激之前的血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，和(d)在治疗/刺激之前的血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)；以及任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
关于如本文所披露的使用的组合物，与用重组促卵泡激素(rFSH)的治疗相比，如本文所披露的不孕症的治疗提高了持续妊娠率。
在本文所披露的使用的组合物的任何实施例中，治疗可以进一步包括通过施用hCG或GnRH激动剂(任选地补充有hCG)来触发最终卵泡成熟。
在本文所披露的使用的组合物的任何实施例中，治疗可以是新鲜转移方法，该新鲜转移方法进一步包括取回一个或多个卵母细胞，使该一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估该一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中。
在本文所披露的使用的组合物的任何实施例中，治疗可以是冷冻转移方法，该冷冻转移方法进一步包括取回一个或多个卵母细胞，使该一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
在本文所披露的使用的组合物的任何实施例中，治疗可以进一步包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估该一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估该一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
在本文所披露的使用的组合物的任何实施例中，治疗可以进一步包括从治疗的第6天开始施用GnRH拮抗剂的步骤。
在本文所披露的使用的组合物的任何实施例中，患者不是无排卵的，年龄为21-35岁，并且在治疗开始时的BMI为18-30kg/m2。
还提供了用于治疗妇女的辅助生殖技术方法，该妇女被诊断患有排卵过少和PCOS中的一种或两种并且被预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答，这些方法包括鉴定被诊断患有排卵过少和PCOS中的一种或两种并且血清抗苗勒管激素(AMH)水平35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的妇女，并且通过向所鉴定妇女施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)来进行受控的卵巢刺激。在一些实施例中，妇女被鉴定为被诊断患有排卵过少。在一些实施例中，妇女被鉴定为被诊断患有由PCOS引起的排卵过少。在一些实施例中，妇女被鉴定为被诊断患有PCOS。在一些实施例中，妇女被鉴定为被诊断患有排卵过少和PCOS。这些方法可以进一步包括鉴定妇女具有以下中的一个或多个：(i)在治疗/刺激之前血清促黄体激素(LH)水平大于或等于7U/L，(ii)在治疗/刺激之前血清睾酮水平大于或等于1.10nmol/L，以及(iii)在治疗/刺激之前血清雌二醇水平大于或等于145pmol/L。与通过施用重组促卵泡激素(rFSH)进行治疗/受控的卵巢刺激相比，这些方法有效提高体外受精后的持续妊娠率。
HP-hMG可以以每天75至450IU hMG的剂量施用。HP-hMG可以以每天150IU hMG的剂量施用，例如从治疗的第1天至至少第5天。
这些方法可以进一步包括在治疗/刺激的第6天开始施用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)。
这些方法可以进一步包括通过施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)或促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)(任选地补充有hCG)来触发最终的卵泡成熟。
这些方法可以进一步包括以下之一：(a)取回一个或多个卵母细胞，使该一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估该一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或(b)取回一个或多个卵母细胞，使该一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估该一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；或(c)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估该一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或(d)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估该一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
妇女可能不是无排卵的，年龄为21-35岁，并且在治疗开始时BMI为18-30kg/m2。
本文还提供了HP-hMG在制造用于治疗妇女的不孕症的药物中的用途，该妇女被鉴定为被诊断患有排卵过少和/或PCOS，在治疗/刺激之前的血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，其中该治疗包括向所鉴定的妇女施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)。治疗可以进一步包括在施用之前，鉴定妇女具有以下中的一个或多个：(i)在治疗/刺激之前血清促黄体激素(LH)水平大于或等于7U/L，(ii)在治疗/刺激之前血清睾酮水平大于或等于1.10nmol/L，以及(iii)在治疗/刺激之前血清雌二醇水平大于或等于145pmol/L。与通过施用重组促卵泡激素(rFSH)进行治疗/刺激相比，该治疗有效提高体外受精后的持续妊娠率。
前述一般描述是示例性和说明性的，并且旨在提供对本发明的进一步说明。为了对本发明的详细理解，请参考以下详细描述。根据以下详细描述，其他目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
具体实施方式
本文描述了被诊断患有排卵过少和/或PCOS的患者中的辅助生殖技术方法，例如用于治疗不孕症的方法。特别地，本文描述了受控的卵巢刺激(COS)方法，这些方法可能特别适用于被诊断患有排卵过少和/或PCOS的妇女(包括经历由于PCOS的排卵过少或被诊断患有排卵过少和PCOS的妇女)，和预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女(例如，预测为高应答者)，包括具有如本文披露的AMH、雌二醇、LH和/或睾酮基线水平的妇女。如实例1所示，这些方法可用于提高持续妊娠率。
本发明基于发明人的意外发现，即使用高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)通过COS治疗被预测为高应答者的患者提高了持续妊娠率，这些患者被诊断患有排卵过少(包括经历由于PCOS的排卵过少的妇女)。如以下实例1中报告的，与用rFSH作为促性腺激素治疗的那些患者(N＝56)相比，诊断为患有排卵过少(包括经历由于PCOS的排卵过少的妇女)并用HP-hMG作为促性腺激素治疗的预测为高应答者的患者(N＝50)的持续妊娠率高19.2％(95％置信区间1.2％-37.3％)。这些患者的AMH基线血清水平≥35.7pmol/L(≥5.0ng/ml)，LH基线血清水平≥7U/L，睾酮基线血清水平≥1.10nmol/L并且基线血清雌二醇水平≥145pmol/L。如以下实例1中所讨论的，基于例如其血清AMH、雌二醇、LH和睾酮水平，此患者群体可能包括患有PCOS的患者，例如排卵过少是由于PCOS的患者。基于这些发现，本文披露的组合物和方法基于对被诊断患有排卵过少和/或PCOS的预测高应答患者的选择，包括被诊断患有排卵过少和/或PCOS的预测高应答患者，这些患者的AMH基线血清水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，雌二醇基线血清水平≥145pmol/L，LH基线血清水平≥7U/L和/或睾酮基线血清水平≥1.10nmol/L，以用于用HP-hMG而不是FSH治疗，以实现更高的持续妊娠率。
定义
除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属的辅助生殖技术领域中的普通技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域普通技术人员已知的各种方法。除非另有说明，否则本领域普通技术人员已知的任何适合的材料和/或方法可用于实施本发明。然而，描述了特定的材料和方法。除非另有说明，在以下描述和实例中参考的材料、试剂等可从商业来源获得。
如本文所用，单数形式“一个或一种(a/an)”和“所述/该(the)”既表示单数也表示复数，除非明确指出仅表示单数。
如本文所用，术语“约”意指将如本领域中普通技术人员所理解的，取决于所使用数字或范围的上下文，该数字或范围不限于所阐述的确切数字或范围，而是涵盖所列举的数字或范围附近的范围。除非从本领域的上下文或惯例中另外显而易见，否则“约”是指特定术语的正或负10％。
如本文所用，术语“排卵过少”是指每年共八(8)个或更少个月经周期(月经期)的不频繁或不规律排卵，包括周期≥31天的妇女。如本文所用，短语“被鉴定为患有排卵过少”或“被诊断患有排卵过少”的患者和“患有排卵过少”的患者可互换使用，是指一年中具有8个或更少个月经周期(月经期)的患者，并且不包括无排卵患者。排卵过少是女性不孕症最常见的原因之一。
如本文所用，术语“无排卵的”或“无排卵”是指卵巢在月经周期内不释放卵母细胞的患者。因此，不发生排卵。慢性无排卵是不孕症的常见原因。通常，针对本文所述的组合物和方法的患者不是无排卵的患者。
如本文所用，“多囊卵巢综合征”或“PCOS”是指特征在于睾酮水平升高、多囊卵巢和排卵功能障碍(如月经周期不频繁、不规律和/或延长)中的两种或更多种的激素障碍。可根据鹿特丹标准，基于(i)高雄激素血症、(ii)排卵功能障碍和(iii)多囊卵巢中至少两种的存在(排除高雄激素血症或排卵功能障碍的其他原因)诊断PCOS。
如本文所用，“持续的妊娠”是指在妊娠的10-11周，例如在囊胚/胚胎移植后的8-9周，具有活的胎儿和可检测的胎儿心跳的妊娠。
如本文所用，“临床妊娠”是指在妊娠5-6周，例如在囊胚/胚胎移植后3-4周，妊娠和可检测的胎儿心跳。
如本文所用，“妇女”是指成年女性。典型地，根据本文所述的组合物和方法治疗的妇女年龄在35岁或更年轻，且抗苗勒管激素(AMH)的血清水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平，且BMI为30kg/m2或更低。在一些实施例中，根据本文所述的组合物和方法治疗的妇女在治疗之前被鉴定为21-35岁。在一些实施例中，根据本文所述的组合物和方法治疗的妇女在治疗之前被鉴定为35岁或更年轻，或者34岁或更年轻。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的妇女在治疗前被鉴定为21-34岁、或21-33岁、或21-32岁、或21-31岁。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的妇女在治疗前被鉴定为具有18-30kg/m2的BMI。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的妇女在治疗前被鉴定为具有38kg/m2或更小、36kg/m2或更小、34kg/m2或更小、32kg/m2或更小、30kg/m2或更小或28kg/m2或更小的BMI，例如18-38、18-36、18-34、18-32、18-30或18-28kg/m2的BMI。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的妇女被鉴定为具有18-25kg/m2、18-26kg/m2、18-27kg/m2、18-28kg/m2、18-29kg/m2或18-30kg/m2的BMI。
如本文所用，被分类为“预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答”或分类为“预测的高应答者”的受试者是指按照标准的受控的卵巢刺激(COS)方案可能发展出大量卵泡或卵母细胞的妇女，例如产生15个或更多卵母细胞的可能性大于平均水平的妇女。如果妇女在先前的ART周期(例如在先前的COS治疗中)产生了15个或更多卵母细胞，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果认为妇女有发展OHSS的危险，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果妇女的抗苗勒管激素(AMH)血清水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，例如血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平，则可以被鉴定为预测的高应答者。
如本文所用，术语“促配子成熟激素”包括人类绝经期促性腺激素或“hMG”，包括“高度纯化的促配子成熟激素”或“HP-hMG”。如本文所用，术语“高度纯化的促配子成熟激素”和“HP-hMG”是指高度纯化的hMG产品，其包括卵泡刺激素(FSH)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)驱动的促黄体激素(LH)活性，包括其中大多数LH活性由hCG提供的hMG产品，包括其中≥90％或≥95％ LH活性由hCG提供的产品。参见例如，Foutouh等人,ReproductiveBioMed.Online[生殖生物医学在线],14(2):145-47(2007)；Wolfenson等人,Reprod.BioMed.Online[生殖生物医学在线],10(4):442-54(2005)。在一些实施例中，HP-hMG是可购自菲林制药公司(Ferring Pharmaceuticals,Inc.)的商标为的HP-hMG产品，其含有FSH和hCG驱动的LH活性，其中≥95％的LH活性由hCG提供(脑垂体hCG)，如通过免疫反应性评估。参见，例如Arce和Smitz,Human Fertility[人类生育],14(3):192-99(2011)。重新使用时，一个小瓶的/>(75IU HP-hMG)含有75IU FSH活性和75IU LH活性，其中hCG贡献了约70IU的LH活性。
如本文所用，术语“GnRH激动剂”包括促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，例如布舍瑞林(例如，)，亮丙瑞林(例如，乙酸亮丙瑞林，例如，/>)，那法瑞林(例如，/>)和曲普瑞林(例如/>)。
如本文所用，术语“GnRH拮抗剂”包括促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，例如乙酸加尼瑞克(例如，)和乙酸西曲瑞克(例如，/>)，其通过竞争性阻断垂体促性腺物种上的GnRH受体来阻断GnRH的作用，从而阻止促性腺激素的产生/释放和过早排卵(卵的释放)。
如本文所用，短语“有效量”是指确定的剂量以提供在需要这种治疗的受试者中施用药物的特定药理作用。要强调的是，即使本领域技术人员认为这种剂量是治疗有效量，治疗有效量也不总是有效地治疗给定患者中本文所述的病症。仅出于方便起见，下面参考成年女性受试者提供示例性剂量和治疗有效量。本领域技术人员可以根据治疗特定受试者和/或病症/疾病所需的标准实践来调整此类量。
辅助生殖技术方法
本文所述的治疗方法可用于涉及受控的卵巢刺激(COS)的任何生殖技术方法，例如用于体外受精，包括通过胞浆内精子注射(ICSI)进行的体外受精，涉及受精卵(例如囊胚/胚胎)的新鲜转移的方法，涉及冷冻受精卵以供以后植入的方法以及涉及冷冻未受精卵母细胞以供以后受精的方法。
如上所述，本发明提供了生殖技术组合物和方法，其涉及使用高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)作为患有排卵过少和/或PCOS的妇女(包括经历由于PCOS导致的排卵过少的妇女或被诊断患有排卵过少和PCOS的妇女)中COS的促性腺激素，该妇女被预测对COS具有高卵巢应答并正在进行COS。同样如上所述，出于本文公开的组合物和方法的目的，可以基于以下将妇女鉴定为预测对COS具有高卵巢应答：在先前的ART周期(例如先前的COS治疗)中具有高卵巢应答，或者如果妇女的抗苗勒管激素(AMH)血清水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，如血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平。血清AMH水平是功能性卵巢卵泡储备的替代标志物，并且已经报道AMH血清水平与卵巢应答(例如卵母细胞产量)之间呈正相关。Id.根据本文所述的组合物和方法，典型地基于血清AMH水平将妇女鉴定为预测的高应答者。
应当理解，在本发明的任何实例中或在本文披露的组合物和方法的任何实施例中，鉴定(例如，诊断)在治疗/刺激之前血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的患者的步骤可以被以下步骤替代或增强：在治疗/刺激之前鉴定患者在先前的ART周期(例如，在先前的COS治疗中)中产生了15个或更多个卵母细胞的步骤或在治疗/激励之前鉴定被认为有发生OHSS风险的患者的步骤。
如本文所述的辅助生殖技术方法包括通过使用HP-hMG刺激卵泡发育来对被诊断患有排卵过少和/或PCOS(包括经历由于PCOS的排卵过少的妇女和被诊断患有排卵过少和PCOS的妇女)并预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女进行受控的卵巢刺激。在本文描述的任何实施例中，HP-hMG可以是
治疗方法可以包括，在进行受控的卵巢刺激之前，妇女被鉴定为被诊断患有排卵过少和/或PCOS(包括由于PCOS的排卵过少)。因此，在一些实施例中，将妇女鉴定为被诊断患有排卵过少，在一些实施例中，将妇女鉴定为被诊断患有由PCOS引起的排卵过少，在一些实施例中，将妇女鉴定为被诊断患有PCOS，并且在一些实施例中，将妇女鉴定为被诊断患有排卵过少和PCOS。
治疗方法可以进一步包括，在进行受控的卵巢刺激之前，妇女被鉴定为预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答。因此，本文所述的辅助生殖技术方法可以包括选择被诊断患有排卵过少和/或PCOS的妇女，并且在进行受控的卵巢刺激之前，妇女被鉴定为预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答，如通过当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时，确定妇女具有大于或等于35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清AMH水平，或通过不同方法测量的可比较的AMH水平。在任何实施例中，妇女可以具有或被鉴定为具有血清AMH水平大于或等于35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(使用Beckmann-Coulter Gen 2测定进行测量时)，或通过不同方法测量的可比较的AMH水平。在任何实施例中，患者(例如，妇女)不是无排卵的妇女。
另外地或可替代地，在任何实施例中，妇女可具有或可被鉴定为在治疗/刺激之前血清雌二醇水平≥145pmol/L，或在治疗/刺激之前血清雌二醇水平≥150pmol/L。另外地或可替代地，在任何实施例中，妇女可具有或被鉴定为具有在治疗/刺激之前血清促黄体激素(LH)水平大于或等于7U/L(或在治疗/刺激之前血清促黄体激素≥7.55U/L)和在治疗/刺激之前血清睾酮水平大于或等于1.10nmol/L(或在治疗/刺激之前血清睾酮水平≥1.14nmol/L)中的一个或多个。
因此，在任何实施例中，妇女在治疗/刺激之前可具有或可被鉴定为具有以下中的一个或多个或全部：(a)血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)；(b)血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)；(c)血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，以及(d)血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)。在一些实施例中，妇女在治疗/刺激之前可具有或可被鉴定为具有(a)血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)和(b)血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)。在一些实施例中，妇女在治疗/刺激之前可具有或可被鉴定为具有(a)血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)和(b)血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)，以及任选地以下中的一者或两者：(c)血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，和(d)血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)。
这些方法包括以有效刺激卵泡发育的量例如约75IU/天至约450IU/天，包括75IU/天、150IU/天、225IU/天、300IU/天、375IU/天或450IU/天向受试者施用HP-hMG。典型地，HP-hMG的起始剂量为150IU/天，但范围可能为75IU/天至225IU/天。HP-hMG的施用典型地在患者月经周期的第2天或第3天开始，使得治疗第1天(此处也称为刺激第1天)发生在患者月经周期的第2天或第3天。如上所述，包含HP-hMG的药物组合物可商购，例如由菲林制药公司出售的产品，其被配制用于皮下注射。每天持续施用HP-hMG，直到达到所期望的卵泡生成水平为止，总刺激时间为约1至约20天，典型地总刺激时间为8至12天，更特别地典型地为约9天-11天，包括约10天。
在本领域中已知基于受治疗者的卵巢(卵泡)应答来调整刺激期间的促性腺激素给药(例如，增加或减少HP-hMG或rFSH给药)，这可以例如通过经阴道超声(TVUS)和血清雌二醇水平来评估。例如，已知当患者的血清雌二醇水平和>12mm的卵泡数之一或两者太低或太高时，在刺激期间会调整促性腺激素给药。这样的评估和调整可以在刺激期间的任何时间进行，典型地在刺激的卵泡中期进行，典型地在刺激的第5天或第6天或第7天进行。因此，治疗可以包括从治疗的第1天(刺激第1天)至例如至少第5天(刺激第5天)通过注射以75至450IU/天，如150IU/天的起始日剂量施用HP-hMG(如)的日剂量。此后，可以将剂量向上或向下(例如，以75IU hMG的增量)调节(例如，取决于患者的卵巢应答)至300或450IU hMG的最大日剂量或75IU hMG的最小日剂量。
如上所述，每天持续施用HP-hMG直到达到所需的卵泡生成水平。例如，可以施用HP-hMG，直到三个直径≥17mm的卵泡已经发育，如TVUS可以确定的那样。典型地，最大HP-hMG给药期为20天，典型的给药期为8-12天，更特别地典型地约9-11天，包括约10天。
在一些实施例中，治疗方法包括在促性腺激素(例如，HP-hMG)施用期的一部分期间施用GnRH拮抗剂。例如，一旦先导卵泡直径达到14mm，就可以施用GnRH拮抗剂，并在促性腺激素(例如HP-hMG)施用期的剩余时间继续进行。例如，可以在刺激的第5或第6或第7天(例如，刺激第6天)开始施用GnRH拮抗剂，持续促性腺激素(例如HP-hMG)施用期的剩余时间。当GnRH拮抗剂为乙酸加尼瑞克(如)时，典型剂量为皮下施用0.25mg/天。
在其他实施例中，治疗方法包括在进行受控的卵巢刺激之前施用GnRH激动剂，如施用曲普瑞林(典型地以0.1mg/天皮下施用)或亮丙瑞林(例如乙酸亮丙瑞林，例如)。
在一些实施例中，治疗方法进一步包括触发最终卵泡成熟。例如，一旦达到所期望的卵泡生成水平，就可以通过本领域已知的方法，例如通过推注人绒毛膜促性腺激素(hCG)，刺激最终卵泡成熟的触发。例如，在具有≥3个各自直径≥17mm的卵泡且典型地雌二醇(E2)水平<10000pmol/mL的患者中可以刺激最终卵泡成熟的触发。因此，在一些实施例中，治疗方法可包括施用hCG以触发最终卵泡成熟。hCG的剂量可以为5,000IU至10,000IU。重组hCG(如默克公司(Merck))的典型剂量为250μg(hCG活性为6,500IU)，通常通过单次皮下注射施用。
GnRH激动剂可用作hCG的替代，以触发最终卵泡成熟。因此，在一些实施例中，治疗方法可包括施用促性腺激素释放激素(GnRH激动剂)以触发最终卵泡成熟。GnRH激动剂可用于触发最终卵泡成熟，例如在过度应答的情况下，如在COS治疗后具有>25个直径≥12mm的卵泡或血清雌二醇(E2)水平≥5000pmol/L，或具有>30个直径≥12mm的卵泡或血清雌二醇(E2)水平≥5000pmol/L，或雌二醇(E2)水平≥10000pmol/L，或≥20个直径≥12mm的卵泡或雌二醇(E2)水平≥15000pmol/L的患者中。GnRH激动剂可以是乙酸亮丙瑞林，例如典型地以例如1-4mg的剂量使用。GnRH激动剂可以是乙酸曲普瑞林，例如典型地以例如0.2mg的剂量使用。当使用GnRH激动剂触发最终卵泡成熟时，也可以使用少量hCG，例如500-3000IU hCG。当GnRH激动剂用于触发最终卵泡成熟时，典型地遵循“全部冷冻”方案(下文讨论)，例如出于安全原因。
在一些实施例中，处理方法进一步包括通过本领域已知的方法(如ICSI)取回卵母细胞和使卵母细胞受精。
在一些实施例中，治疗方法是新鲜转移方法。对于新鲜转移方法，选择一个或多个囊胚进行移植。剩余的囊胚可以通过本领域已知的方法进行冷冻，以用于将来的转移(包括玻璃化)。因此，在新鲜转移实施例中，这些方法包括取回一个或多个卵母细胞，使该一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，取回一个或多个囊胚，任选地基于质量/形态的评估选择一个或多个囊胚，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如质量/形态的评估选择)植入子宫中。在特定实施例中，本文所述的组合物和方法用于单个囊胚转移方案，其中单个囊胚被选择用于新鲜转移。根据这些实施例，剩余的囊胚可以通过本领域已知的方法冷冻以用于将来的转移。
在一些实施例中，该方法是冷冻转移方法。在冷冻转移实施例中，这些方法包括取回一个或多个卵母细胞，使该一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估该一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。对于冷冻和“全部冷冻”方法，通过本领域已知的方法将选定的囊胚冷冻以用于将来的植入/转移。
在一些实施例中，未受精的卵母细胞被冷冻。在这样的实施例中，这些方法包括取回一个或多个卵母细胞和通过本领域已知的方法冷冻一个或多个或所有取回的卵母细胞以用于将来的受精。在这样的实施例中，这些方法随后可以包括解冻一个或多个冷冻卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地基于质量/形态的评估选择一个或多个囊胚，并且将囊胚(任选地基于例如质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中。可替代地，这些方法可以包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部取回的卵母细胞以用于将来受精，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，进行一个或多个囊胚的染色体评估，冷冻一个或多个囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
如上所述，在一些实施例中，这些方法包括评估一个或多个囊胚的染色体质量或基于染色体评估选择囊胚。这可以通过本领域已知的方法来完成，例如非整倍体的植入前遗传学检测(PGT-A，也称为PGS)或植入前遗传学诊断(PGD)，其用于检测囊胚(胚胎)的遗传信息和染色体信息。当使用PGS或PGD时，可以评估所有染色体，并且只选择染色体异常风险低的囊胚进行胚胎转移(在子宫内植入)。这是传统方法的替代，在传统方法中胚胎在培养箱中发育三五天后，根据其在显微镜下的外观来选择。
如上所述，与使用重组卵泡刺激素(rFSH)作为促性腺激素的可比方法相比，本文所述的方法可用于提高持续妊娠率。特别地，与使用rFSH(例如，GONAL-F)作为促性腺激素的可比方法相比，本文所述的方法导致持续妊娠率提高。如实例1中所报告，本文所述的方法可导致15％或19％或更高的持续妊娠率。
因此，根据一些实施例，提供了用于治疗妇女的辅助生殖技术方法，该妇女被诊断患有排卵过少和PCOS中的一种或两种并被预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答，这些方法包括鉴定被诊断患有排卵过少和PCOS中的一种或两种并且血清抗苗勒管激素(AMH)水平35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的妇女，并通过向所鉴定妇女施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)来进行不孕症治疗，例如受控的卵巢刺激。这些方法可以进一步包括鉴定妇女具有以下中的一个或多个：(i)治疗前血清促黄体激素(LH)水平例如大于或等于7U/L，(ii)治疗前血清睾酮水平例如大于或等于1.10nmol/L，和(iii)治疗前血清雌二醇水平例如大于或等于145pmol/L。HP-hMG可以以75至450IU hMG/天的剂量，如以150IU hMG/天的剂量施用，典型地从治疗的第1天至例如至少第5天，此时可以根据患者的应答向上或向下调节剂量(例如以75IU HP-hMG的增量)，直到达到期望的卵泡成熟水平以触发最终卵泡成熟。这些方法可以进一步包括例如在治疗的第6天开始施用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)。这些方法可以进一步包括通过施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)或促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)(任选地补充有hCG)来触发最终的卵泡成熟。如上文讨论和下文实例1中所示，与通过施用重组促卵泡激素(rFSH)的治疗(例如，受控的卵巢刺激)相比，这些方法有效地提高体外受精后的持续妊娠率。
在一个实例中，该方法包括鉴定被诊断患有排卵过少和PCOS(包括由PCOS引起的排卵过少)中的一种或两种且血清抗苗勒管激素(AMH)水平35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的妇女，并通过从治疗的第1天至例如治疗的至少第5天以例如150IU/天的剂量向所鉴定的妇女施用HP-hMG，此时可以根据患者的应答向上或向下调节剂量(例如以75IUHP-hMG的增量)，直到达到期望的卵泡成熟水平以触发最终卵泡成熟。在此实例中，最大日剂量为300或450IU HP-hMG，并且最小日剂量为75IU HP-hMG。施用HP-hMG直到达到所需的卵泡生成水平，总治疗期(刺激期)为约1至约20天，典型地总治疗(刺激)期为8至12天，更特别地典型地为约9-11天，包括约10天。
根据本发明，还提供了用于在治疗患有(例如，被鉴定或诊断患有)PCOS的患者(例如，妇女)的不孕症中使用的组合物(例如，药物组合物)，该组合物包含HP-hMG，该患者在治疗/刺激之前血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)。(患者不是无排卵患者。)不孕症的治疗可以是通过受控的卵巢刺激的不孕症的治疗。组合物可包含75至450IUHP-hMG。治疗可包括任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。HP-hMG的日剂量可以在刺激期期间调节，例如基于患者的应答，例如在从治疗的第1天至例如第5天的起始剂量的治疗后，直到达到期望的卵泡生成水平，总治疗期(刺激期)为约1至约20天，典型地总治疗(刺激)期为8至12天，更特别地典型地为约9-11天，包括约10天。
根据本发明，还提供了用于在治疗患有(例如，被鉴定或诊断患有)PCOS引起的排卵过少的患者(例如，妇女)的不孕症中使用的组合物(例如，药物组合物)，该组合物包含HP-hMG，该患者在治疗/刺激之前血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)。(患者不是无排卵患者。)不孕症的治疗可以是通过受控的卵巢刺激的不孕症的治疗。组合物可包含75至450IU HP-hMG。治疗可包括任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。HP-hMG的日剂量可以在刺激期期间调节，例如基于患者的应答，例如在从治疗的第1天至例如第5天的起始剂量的治疗后，直到达到期望的卵泡生成水平，总治疗期(刺激期)为约1至约20天，典型地总治疗(刺激)期为8至12天，更特别地典型地为约9-11天，包括约10天。
在任何实施例中，组合物可以用于治疗在治疗/刺激之前血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)和在治疗/刺激之前血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)的患者。血清雌二醇水平可通过本领域熟知的方法测量，如实例1中所示。在任何实施例中，治疗可以包括另一步骤：在治疗/刺激之前，鉴定患者血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，如AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平。
在任何实施例中，治疗可以包括另一步骤：在治疗/刺激之前，鉴定患者具有如上披露的血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)和血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)。
在任何实施例中，组合物可用于治疗具有在治疗/刺激之前血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)和/或在治疗/刺激之前血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)中的一种或多种的患者。血清LH和睾酮水平可通过本领域熟知的方法测量，如实例1中所示。因此，在任何实施例中，治疗可包括另一步骤：鉴定在治疗/刺激之前血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)和/或在治疗/刺激之前血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)的患者。
在任何实施例中，治疗可以包括鉴定(诊断)患者，该患者(a)在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)且(b)在治疗/刺激之前的血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)，并且任选地还具有以下中的一者或两者：(c)在治疗/刺激之前的血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，和(d)在治疗/刺激之前的血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)；以及任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
根据本发明，还提供了用于在治疗患者(例如，妇女)的不孕症中使用的组合物(例如，药物组合物)，该组合物包含HP-hMG，该患者患有(例如，被鉴定或诊断患有)PCOS(非无排卵患者)并且在治疗/刺激之前的血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，该治疗包括：
鉴定(例如，诊断)PCOS患者，该患者在治疗/刺激之前的血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(如当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平；以及
任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，(向患者)施用75至450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。日剂量可以在刺激期期间调节，例如基于患者的应答，例如在从治疗的第1天至例如第5天的起始剂量治疗后，直到达到期望的卵泡生成水平，总刺激期(治疗期)为约1至约20天，典型地总刺激期为8至12天，更特别地典型地为约9-11天，包括约10天。不孕症的治疗可以是通过受控的卵巢刺激的不孕症的治疗。组合物可包含75至450IU HP-hMG。
根据本发明，还提供了用于在治疗患者(例如，妇女)的不孕症中使用的组合物(例如，药物组合物)，该组合物包含HP-hMG，该患者患有(例如，被鉴定或诊断患有)PCOS引起的排卵过少(非无排卵患者)并且在治疗/刺激之前的血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，该治疗包括：
鉴定(例如，诊断)患有由PCOS引起的排卵过少的患者，该患者在治疗/刺激之前的血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(例如当使用Beckmann-Coulter Gen2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平；以及
任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，(向患者)施用75至450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。日剂量可以在刺激期期间调节，例如基于患者的应答，例如在从治疗的第1天至例如第5天的起始剂量治疗后，直到达到期望的卵泡生成水平，总刺激期(治疗期)为约1至约20天，典型地总刺激期为8至12天，更特别地典型地为约9-11天，包括约10天。不孕症的治疗可以是通过受控的卵巢刺激的不孕症的治疗。组合物可包含75至450IU HP-hMG。
在任何实施例中，治疗可以包括鉴定(例如，诊断)患者，该患者(a)在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)且(b)在治疗/刺激之前的血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)，并且任选地还具有以下中的一者或两者：(c)在治疗/刺激之前的血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，和(d)在治疗/刺激之前的血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)；以及任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
根据本发明，在另一方面，提供了HP-hMG在制造用于治疗患者(例如妇女)的不孕症的药物中的用途，该患者患有(例如，被鉴定或诊断患有)排卵过少和/或PCOS(包括患有由PCOS引起的排卵过少的妇女)(例如非无排卵妇女)，该患者在治疗/刺激之前的血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)。不孕症的治疗可以是通过受控的卵巢刺激的不孕症的治疗。组合物可包含75至450IU HP-hMG。治疗可包括鉴定患者，该患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(例如当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平。治疗可包括另一步骤：在治疗/刺激之前鉴定血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)的患者。治疗可另外地包括另一步骤：鉴定在治疗/刺激之前的血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)和/或在治疗/刺激之前的血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)的患者。不孕症的治疗可包括以75至450IU hMG/天的剂量施用HP-hMG，直到达到期望的卵泡生成水平。
如上所述，与使用重组促卵泡激素(rFSH)作为促性腺激素的可比较的治疗方法相比，如本文所披露的不孕症的治疗(即根据本文披露的各种实施例中的每一个)与较高的持续妊娠率相关。
如上所述，在任何实施例中，组合物可包含75至450IU HP-hMG，如
如上所述，在任何实施例中，不孕症的治疗可包括(向患者)施用75至450IU HP-hMG/天，包括75IU/天、150IU/天、225IU/天、300IU/天、375IU/天或450IU/天的剂量(其可在刺激期期间调节，例如基于患者的应答，例如在从治疗的第1天至例如第5天的起始剂量治疗后)，直到达到期望的卵泡生成水平，总刺激期(治疗期)为约1至约20天，典型地总刺激期为8至12天，更特别地典型地为约9-11天，包括约10天。因此，在任何实施例中，治疗可以包括任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向患者施用75-450IU/天，优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
在一个实例中，治疗包括从治疗的第1天至至少第5天(向患者)施用150IU HP-hMG/天的剂量。剂量可以从例如治疗的第6天向上或向下调节(例如，根据患者的应答)(例如，以75IU hMG的增量)。在此实例中，最大日剂量为300或450IU hMG，最小日剂量为75IUhMG。
在任何实施例中，治疗可包括另一步骤，即在先导卵泡直径达到14mm时和/或在刺激的第5天或第6天或第7天(例如，刺激第6天)开始施用GnRH拮抗剂，并持续HP-hMG施用期的剩余时间。
在任何实施例中，治疗可以进一步包括触发最终卵泡成熟，如上所述。因此，治疗可包括施用hCG(例如重组hCG)或GnRH激动剂以触发最终卵泡成熟。如上所述，当GnRH激动剂用于触发最终卵泡成熟时，也可以使用少量的hCG。
在任何实施例中，治疗可以进一步包括取回(例如收获)一个或多个卵母细胞；使该一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；并且允许受精的卵母细胞发育到囊胚阶段。受精(例如，人工授精)可以是体外受精，任选地是胞浆内精子注射(ICSI)。
在任何实施例中，治疗可以是新鲜转移方法，该新鲜转移方法包括取回一个或多个卵母细胞，使该一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，取回一个或多个囊胚，任选地基于质量/形态的评估选择一个或多个囊胚，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如质量/形态的评估选择)植入子宫中。治疗可以是单个囊胚转移方案，其中选择单个囊胚进行新鲜转移。任选地，剩余的囊胚可以通过本领域已知的方法进行冷冻，以用于将来的转移。
在任何实施例中，方法可以是冷冻转移方法，该冷冻转移方法包括取回一个或多个卵母细胞，使该一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。对于冷冻和“全部冷冻”方法，通过本领域已知的方法将选定的囊胚冷冻以用于将来的植入/转移。
在任何实施例中，方法可以涉及冷冻未受精的卵母细胞。因此，这些方法可以包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部取回的卵母细胞，随后融化一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地基于质量/形态的评估选择囊胚，并且将囊胚(任选地基于例如质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中。可替代地，这些方法可以包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部取回的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，进行一个或多个囊胚的染色体评估，冷冻一个或多个囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
在下面的实例中说明了本文描述的方法的其他方面，这些方面在任何方面都没有限制。
实例
实例1-MEGASET HR临床试验和回顾性分析
以下描述的是对一项多中心、随机、评估者盲、对照的非劣效性试验中收集的620名妇女的数据的回顾性分析，这些妇女21-35岁，BMI为18-30kg/m2并且血清抗苗勒管激素(AMH)≥35.7pmol/L，接受卵胞浆内精子注射和单个囊胚转移(新鲜转移)。该试验名为“in a Gonadotropin-Releasing Hormone(GnRH)Antagonist Cycle WithSingle-Blastocyst Transfer in a High Responder Subject Population(MEGASET HR)[在高应答受试者群体中通过单个囊胚转移情况下在促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂循环中的/>(MEGASET HR)]”(ClinicalTrials.gov标识符NCT02554279)。了解更多详情，请访问clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02554279和Witz等人,Fertility and Sterility[生育与不育],正在出版(2020年3月29日线上公开)。
1.研究群体
主要纳入标准为女性，年龄21至35岁、有规律排卵月经周期21至45天、体重指数(BMI)在18至30kg/m2之间，想怀孕。患者/受试者为预测的高应答者，即定义为筛查时血清抗苗勒管激素(AMH)≥5ng/mL(35.71pmol/L)的受试者。受试者有记录在案的不育史(例如，接受供体精子情况下，至少12个月不能受孕或至少6个月不能受孕)，月经周期第2天或第3天血清FSH水平在1至12IU/L(含)之间。
排除标准是已知III-IV期子宫内膜异位症；有反复流产史而未活产(反复流产定义为两次或更多次连续流产)；以及以往因促性腺激素应答不良而导致的体外受精(IVF)或辅助生殖技术(ART)失败(不良应答定义为发育≤2个成熟卵泡或因不良应答而在取回卵母细胞前有2次失败的周期取消史)。无排卵的妇女也被排除在外。
2.研究方案
这是一项多中心、随机、评估者盲的IV期临床试验，在美国的高应答受试者群体中比较具有强制单个囊胚转移(新鲜转移)的GnRH拮抗剂周期中的HP-hMG和rFSH。此研究的目的是证明在接受IVF/ICSI治疗的潜在高应答者中，HP-hMG在持续妊娠率(OPR)方面至少不低于rFSH。
通过以下根据血清AMH水平≥5.0ng/ml(例如≥35.7pmol/L)将受试者分类为潜在的高卵巢应答者：Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述)，使用单一参考实验室(瑞博源公司(ReproSource,Inc.)，沃本(Woburn)，马萨诸塞州)，利用Beckman Coulter-DSL测定(查斯卡市(Chaska)，明尼苏达州)的材料和试剂。
受试者按1:1随机进行COS，其中在GnRH拮抗剂周期中使用150IU剂量HP-hMG(n＝311；菲林制药公司)或rFSH(n＝309；GONAL-F，EMD雪兰诺公司)作为促性腺激素。治疗开始于月经周期的第2天或第3天，前5天剂量为150IU HP-hMG或rFSH。从刺激第6天开始，根据TVUS评估的卵泡应答，每天可根据需要调整剂量，每次调整75IU。然而促性腺激素最大剂量为300IU/天。促性腺激素给药最多可以持续20天，并禁止平缓。
当先导卵泡直径>14mm时，开始使用GnRH拮抗剂(乙酸加尼瑞克)，日剂量为0.25mg，并在整个促性腺激素治疗期间持续使用。
一旦在TVUS上观察到3个直径≥17mm的卵泡，即施用250μghCG(绒毛膜促性腺激素α)的单次注射，以诱导最终卵泡成熟。然而，如果受试者卵巢应答过度(>30个卵泡，每个卵泡≥12mm和/或雌二醇(E2)水平≥5,000pg/mL)，在最后一次GnRH拮抗剂剂量后≥12小时施用GnRH激动剂(4mg乙酸亮丙瑞林)，取消新鲜转移，所有囊胚进行活检；并且将存活的囊胚冷冻用于随后的转移周期，以降低OHSS的风险。
卵母细胞取回发生在施用hCG或GnRH激动剂后约36小时。取回后4±1小时，通过ICSI使用配偶精子对卵母细胞进行受精。对卵母细胞、胚胎和囊胚质量进行评估。ICSI后第5天，转移(新鲜转移)形态学上质量最好的单个囊胚(Gardner和Schoolcraft分级)；将所有剩余囊胚用玻璃化法冷冻。
在卵母细胞取回后的第二天，开始使用阴道孕酮插入剂(100mg，每天两次菲林制药公司)，以进行黄体期支持，并且这一直持续到β-hCG测试的那天(囊胚/胚胎移植后10至15天)。黄体支持可以持续直到确认持续妊娠。
囊胚转移后约2周，β-hCG检测呈阳性，证实生化妊娠。经TVUS证实为临床妊娠，提示妊娠5至6周时至少有一个宫内妊娠囊伴胎心搏动。妊娠10至11周时至少有一个宫内活胎证实为持续妊娠。
对于新鲜周期中没有持续妊娠的受试者，可在试验中受试者随机化的6个月内启动单个冷冻囊胚转移。PGS结果可用于选择用于冷冻转移的整倍体囊胚。收集冷冻-解冻胚胎转移周期数据，包括囊胚转移信息、β-hCG检测、临床妊娠、持续妊娠、妊娠丢失率和活产。
试验后随访包括收集分娩信息(活产和新生儿健康)，针对新鲜周期或随机化后1年冷冻-解冻胚胎置换周期持续妊娠的所有受试者进行收集。作为试验后随访的一部分，评估新鲜周期后的活产率以及新鲜周期和随机化后6个月冷冻-解冻胚胎置换周期的累积活产率。
所使用的HP-hMG是(由菲林制药公司提供)，作为以下提供：含有干燥HP-hMG的小瓶(75IU HP-hMG，提供75IU FSH活性和75IU LH活性，包括由hCG提供的LH活性)和含有用于重构的溶剂的小瓶。重构后，每个小瓶含有75IU的FSH活性和75IU的LH活性，包括hCG提供的LH活性。
使用的FSH是重组FSH(GONAL-F，EMD雪兰诺公司)，以注射溶液提供。
使用的其他药物是：
·默克公司制造的乙酸加尼瑞克注射液，作为预填充的注射器(0.5mL)提供，可递送0.25mg加尼瑞克。一旦测得先导卵泡≥14mm和/或血清E2水平≥300pg/mL，便开始0.25mg的日剂量的乙酸加尼瑞克，并在整个促性腺激素治疗期间持续。
·由EMD雪兰诺公司制造的(绒毛膜促性腺激素α)，作为预填充的注射器(0.5mL)提供，递送250μg绒毛膜促性腺激素α，一旦在TVUS上观察到3个直径≥17mm的卵泡，即作为单次注射施用。
·(孕酮)，由菲林制药公司制造，以插入物形式提供，每天阴道施用2次，每次递送100mg(200mg/天)。
主要终点是持续妊娠率，持续妊娠定义为至少存在一次宫内妊娠，在妊娠10-11周时有可检测到胎儿心跳的存活胎儿。次要终点包括：
·生化妊娠率(β-hCG试验阳性)
·临床妊娠率(经阴道超声检查显示至少有一个宫内妊娠囊，在妊娠5-6周时有胎儿心跳)
·早期妊娠丢失(定义为2次β-hCG检测阳性，但在新鲜周期妊娠10-11周时没有持续妊娠)
·活产率
·根据TVUS评估的卵泡发育、卵泡水平(总卵泡数、≤9mm、10-11mm、12-14mm、15-16mm和≥17mm的卵泡的数量)和受试者水平(最大卵泡大小，平均卵泡大小，3个最大卵泡的平均大小和≥17mm、≥15mm和≥12mm的卵泡的平均数量)
·内分泌状况(血清雌二醇[E2]、孕酮[P4]、hCG、LH)
·取回的卵母细胞、受精率和胚胎质量
3.血清测定
在刺激前和整个刺激期，包括刺激开始前、刺激第6天和刺激最后一天，采集血液样品。血清中AMH(Beckman Coulter Gen 2)、FSH、LH和hCG用ELISA分析，雌二醇用二维高效液相色谱法与串联质谱法分析，并且孕酮和睾酮用液相色谱与串联质谱法分析。检测下限如下：FSH 0.017mIU/mL；LH 0.005mIU/mL；βhCG 0.5mIU/mL；雌二醇1.0pgl/mL，孕酮10ng/dL和睾酮2.5ng/dL。
4.结果与回顾性分析
达到了持续妊娠这一主要终点的非劣效性目标。相比于rFSH，HP-hMG与数字上更高的持续妊娠率相关联(35.5％相比于30.7％，P>0.05)。rFSH组平均每个患者的卵母细胞数(±SD)(22.2±11.54)高于hMG组(15.1±10.12)，卵巢应答的差异伴随着OHSS率的统计学显著增加(21.4％相比于9.7％；P<0.05)。
调整的意向治疗人群(接受至少1剂促性腺激素的所有随机受试者)的回顾性分析包括通过不孕症诊断评估主要终点率。通过不孕症诊断的回顾性分析显示，在诊断患有子宫内膜异位症、男性因素、输卵管不孕症、特发性或其他疾病的那些患者中，治疗组之间的持续妊娠率没有显著差异。然而，在被诊断患有排卵过少的那些患者中，HP-hMG治疗(N＝50)的持续妊娠率意外地比rFSH治疗(N＝56)的高19.2％(95％置信区间1.2％，37.3％)，持续妊娠率分别为46.0％和26.8％。
如下表所示，相对于其他试验人群，尽管FSH和BMI相似，但患有排卵过少的那些患者具有更高的平均基线AMH(60.95相比于52.10pmol/L，p<0.001)、促黄体激素(7.55相比于6.45U/L，p＝0.007)、睾酮(1.13相比于1.00nmol/L，p＝0.006)和雌二醇(167.04相比于135.46pmol/L，p＝0.001)。使用t检验(连续参数)或Fisher精确检验(分类参数)进行患有和不患有排卵过少的人群之间的比较。
受试者人口统计资料：
基于升高的血清AMH、LH、睾酮和雌二醇水平(和孕酮升高的趋势)，排卵过少患者人群可能包括患有PCOS的患者，例如排卵过少是由于PCOS的患者。这是因为AMH、LH、睾酮、雌二醇和孕酮水平升高是PCOS的标志，并且因为排卵过少的其他常见原因(如卵巢衰竭、高催乳素血症、甲状腺功能障碍和肾上腺功能障碍)可能已被研究入选和排除标准排除。
受试者对不孕症原因的应答：
受试者对治疗的应答：
因此，本发明人令人惊讶地发现，与用rFSH作为COS的促性腺激素治疗的那些患者(N＝56)相比，被诊断患有排卵过少(包括由PCOS引起的排卵过少)并用HP-hMG作为COS的促性腺激素治疗的被预测为高应答者的患者(N＝50)新鲜转移后的持续妊娠率高19.2％(95％置信区间1.2％-37.3％)。这大于预测的高应答者的总人群中与HP-hMG治疗(参考FSH)相关的持续妊娠率的改进(35.5％相对于30.7％，P>0.05)。
因此，本发明人发现，选择被诊断患有排卵过少(包括由PCOS引起的排卵过少)的预测高应答患者接受用hMG而不是FSH作为COS的促性腺激素的治疗可能与较高的持续妊娠率有关。因此，本文所述的发明涉及根据多种标准选择的受试者，这些标准包括以下中的一种或多种或所有：排卵过少诊断；PCOS诊断；血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(通过Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述))，或通过不同方法测定的等效血清AMH水平；基线血清雌二醇≥145pmol/L，基线血清LH≥7U/L，和基线血清睾酮≥1.10nmol/L。
实例2
以下概述预测为高应答者的排卵过少和/或PCOS患者(包括由PCOS引起的排卵过少)的不孕症治疗的示例性方法。包括用HP-hMG而不是FSH作为促性腺激素的COS的不孕症治疗与较高的持续妊娠率有关。
典型地，执业医生将监督不孕症的治疗。典型地，患者将被或已经被执业医师诊断患有排卵过少和/或PCOS(包括由PCOS引起的排卵过少)。患者也可被诊断为或已经被诊断为预测的高应答者，如通过血清AMH测试，例如基于血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(通过Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)中所述))，或通过不同方法测定的等效血清AMH水平。另外地或可替代地，患者可以被或已经被鉴定为具有以下中的一种或多种：(i)在受控的卵巢刺激之前血清促黄体激素(LH)水平大于或等于7U/L，(ii)在受控的卵巢刺激之前血清睾酮水平大于或等于1.10nmol/L，和(iii)在受控的卵巢刺激之前血清雌二醇水平大于或等于145pmol/L。
选择被诊断患有排卵过少和/或PCOS(包括由PCOS引起的排卵过少)，并在治疗前(任选地被鉴定)血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L或≥5.0±0.2ng/ml，以及任选地被鉴定具有以下中的一种或多种的患者：(i)在受控的卵巢刺激之前血清促黄体激素(LH)水平大于或等于7U/L，(ii)在受控的卵巢刺激之前血清睾酮水平大于或等于1.10nmol/L，和(iii)在受控的卵巢刺激之前血清雌二醇水平大于或等于145pmol/L，来进行用HP-hMG(例如可购自菲林制药公司(Ferring Pharmaceuticals))作为促性腺激素的COS。如上所述，重新使用时，每小瓶/>含有75IU FSH活性和75IU LH活性，包括hCG驱动的LH活性。
受控的卵巢刺激在患者月经周期的第2天或第3天开始(“刺激第1天”)。该治疗包括从治疗的第1天(刺激第1天)至至少第5天(刺激第5天)通过注射施用的日剂量，如150IU/天。可以将剂量向上或向下(例如，以75IU hMG的增量)调节(例如，取决于患者的卵巢应答)至300或450IU hMG的最大日剂量或75IU hMG的最小日剂量。治疗可持续多达20天(直至并包括刺激第20天)，但典型地为8-12天，包括约10天。
如通过TVUS评估，当先导卵泡直径>14mm时，可以开始使用GnRH拮抗剂(乙酸加尼瑞克)，日剂量为0.25mg，并在整个促性腺激素刺激治疗期间持续。
hCG或GnRH激动剂触发最终卵泡成熟。一旦在TVUS上观察到3个直径≥17mm的卵泡，即施用250μg hCG(绒毛膜促性腺激素α)的单次注射以诱导最终卵泡成熟。可替代地，GnRH激动剂可用于触发最终卵泡成熟，例如在对COS产生过度应答的情况下，如在COS治疗后有>30个直径≥12mm的卵泡或血清雌二醇(E2)水平≥5000pg/ml的患者中。当使用GnRH激动剂时，其可以是例如1-4mg的剂量的乙酸亮丙瑞林，例如
根据上述方案及其本领域已知的变型，该方法进一步包括卵母细胞取回(一般在触发最终卵泡成熟后约36小时)、受精和随后的程序，包括回收一个或多个囊胚和将新鲜囊胚植入子宫中。

Claims (27)

1.一种用于在治疗患有多囊卵巢综合征(PCOS)的患者的不孕症中使用的组合物，所述治疗任选地通过受控的卵巢刺激，所述组合物包含高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)，其中所述患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)。
2.一种用于在治疗患有由多囊卵巢综合征(PCOS)引起的排卵过少的患者的不孕症中使用的组合物，所述治疗任选地通过受控的卵巢刺激，所述组合物包含高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)，其中所述患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述使用的组合物，其包含75至450IU HP-hMG。
4.根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述不孕症的治疗包括任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向所述患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
5.根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述不孕症的治疗包括：
鉴定(例如，诊断)患者，所述患者(a)在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)且(b)在治疗/刺激之前的血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)，并且任选地还具有以下中的一者或两者：(c)在治疗/刺激之前的血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，和(d)在治疗/刺激之前的血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)；以及
任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向所述患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
6.一种用于在治疗患者的不孕症中使用的组合物，所述治疗任选地通过受控的卵巢刺激，所述组合物包含高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)，所述患者患有多囊卵巢综合征(PCOS)并且在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，所述治疗包括：
鉴定(例如，诊断)患有PCOS的患者，所述患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)；以及
任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向所述患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
7.一种用于在治疗患者的不孕症中使用的组合物，所述治疗任选地通过受控的卵巢刺激，所述组合物包含高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)，所述患者患有由多囊卵巢综合征(PCOS)引起的排卵过少并且在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，所述治疗包括：
鉴定(例如，诊断)患有由PCOS引起的排卵过少的患者，所述患者在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)；以及
任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向所述患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
8.根据权利要求6或7所述使用的组合物，其中所述不孕症的治疗包括：
鉴定(例如，诊断)患者，所述患者(a)在治疗/刺激之前的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)且(b)在治疗/刺激之前的血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)，并且任选地还具有以下中的一者或两者：(c)在治疗/刺激之前的血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，和(d)在治疗/刺激之前的血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)；以及
任选地从治疗的第1天至治疗的至少第5天，向所述患者施用75-450IU/天、优选75-225IU/天、更优选150或225IU/天、最优选150IU/天的HP-hMG日剂量。
9.根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中与用重组促卵泡激素(rFSH)的治疗相比，所述不孕症的治疗提高了持续妊娠率。
10.根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗进一步包括通过施用hCG或任选地补充有hCG的GnRH激动剂来触发最终卵泡成熟。
11.根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗是新鲜转移方法，所述新鲜转移方法进一步包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中。
12.根据权利要求1-10中任一项所述使用的组合物，其中所述治疗是冷冻转移方法，所述冷冻转移方法进一步包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
13.根据权利要求1-10中任一项所述使用的组合物，其中所述治疗进一步包括：
取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或
取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
14.根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其进一步包括从治疗的第6天开始施用GnRH拮抗剂的步骤。
15.根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述患者不是无排卵的，年龄为21-35岁，并且治疗开始时的BMI为18-30kg/m2。
16.一种用于治疗妇女的辅助生殖技术方法，所述妇女被诊断患有排卵过少和PCOS中的一种或两种并且被预测对受控的卵巢刺激具有高卵巢应答，所述方法包括：
鉴定被诊断患有排卵过少和PCOS中的一种或两种并且在治疗前血清抗苗勒管激素(AMH)水平为35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的妇女，以及
通过向所鉴定妇女施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)来进行受控的卵巢刺激。
17.根据权利要求16所述的方法，其进一步包括鉴定所述妇女具有以下中的一个或多个：(i)在治疗/刺激之前血清促黄体激素(LH)水平大于或等于7U/L，(ii)在治疗/刺激之前血清睾酮水平大于或等于1.10nmol/L，以及(iii)在治疗/刺激之前血清雌二醇水平大于或等于145pmol/L。
18.根据权利要求16-17中任一项所述的方法，其中所述妇女被鉴定为被诊断患有排卵过少。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中所述HP-hMG以每天75至450IU hMG的剂量施用。
20.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中从治疗的第1天至至少第5天以每天150IU hMG的剂量施用所述HP-hMG。
21.根据权利要求16-20中任一项所述的方法，其中与通过施用重组促卵泡激素(rFSH)的受控的卵巢刺激相比，所述方法有效提高体外受精后的持续妊娠率。
22.根据权利要求16-21中任一项所述的方法，其进一步包括在治疗/刺激的第6天开始施用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)。
23.根据权利要求16-22中任一项所述的方法，其进一步包括通过施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)或任选地补充有hCG的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)来触发最终的卵泡成熟。
24.根据权利要求16-23中任一项所述的方法，其进一步包括
(a)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或
(b)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；或
(c)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或
(d)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
25.根据权利要求16-24中任一项所述的方法，其中所述妇女不是无排卵的，年龄为21-35岁，并且在治疗开始时的BMI为18-30kg/m2。
26.HP-hMG在制造用于治疗妇女的不孕症的药物中的用途，所述妇女被鉴定为被诊断患有排卵过少和/或PCOS，治疗前的血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，其中所述治疗包括向所鉴定妇女施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述妇女在治疗前被鉴定为在治疗/刺激之前的血清雌二醇水平≥145pmol/L(例如，血清雌二醇水平≥150pmol/L)，并且任选地还具有以下中的一者或两者：在治疗/刺激之前的血清睾酮水平≥1.10nmol/L(例如，血清睾酮水平≥1.14nmol/L)，和在治疗/刺激之前的血清促黄体激素(LH)水平≥7U/L(例如，血清促黄体激素≥7.55U/L)。
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