KR20230028368A - 다낭성 난소 증후군 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 hp-hmg - Google Patents

다낭성 난소 증후군 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 hp-hmg Download PDF

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Abstract

특히 희소배란 및/또는 PCOS로 진단되었고 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성에서, 난포 발달을 자극하기 위해 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 사용하는 보조 생식술 조성물 및 방법이 기재되어 있다.

Description

다낭성 난소 증후군 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 HP-HMG
본원에 기재된 발명은 보조 생식술에 관한 것이다. 특히, 희소배란을 경험하고/하거나 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 앓고 있으며 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성에게 특히 유용할 수 있는 제어된 난소 자극 방법을 포함한 불임 치료용 조성물 및 방법이 본원에 기재되어 있다.
보조 생식술(ART) 절차에는 일반적으로 난자 발달 및 성숙을 자극하고, 여성의 난소에서 난자를 채취하고, 체외에서 이를 정자와 결합시키고, 이를 여성의 자궁(공여자 또는 다른 여성)에 이식하는 것이 포함된다. ART의 성공은 난소 과자극 증후군(OHSS) 및 자궁외 임신과 같은 난자 발달 및 성숙의 자극과 관련된 모계 및 주산기 위험으로 인해 방해를 받는다. ART에서 발생하는 다른 문제는 지속 임신율과 생아 출생률을 뒷받침하기 위한 양질의 배아 및 정배수체 배반포의 생산이다.
메노트로핀(예를 들어, 인간 폐경 성선 자극 호르몬 또는 hMG), 난포 자극 호르몬(FSH) 및 황체 형성 호르몬(LH)과 같은 성선 자극 호르몬이 제어된 난소 자극(COS)에 사용되었고, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG) 및 재조합 인간 FSH(rFSH)가 보다 최근에 사용되어 왔다. HP-hMG는 주로 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG)의 형태로 FSH 및 외인성 LH 활성을 제공한다. 난소 자극 프로토콜의 효능은 주기 조절을 위해 긴 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제를 사용하여 증진될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Devroey et al., Fertility and Sterility 97: 561-71 (2012)] 참조. 문헌[Ziebe et al., Human Reproduction 22(9) 2404-13 (2007)]에서는, rFSH 대비 HP-hMG의 사용은 배아의 형태에 영향을 미칠 수 있고, 중국 햄스터 난소 세포(CHO 세포) 유래 rFSH(GONAL-F)와 비교하여 HP-hMG를 사용한 자극에서 유래한 상위의 양질의 배아(시각적 평가 기준)에서 개선된 착상, 지속 임신율 및 생아 출생률을 관찰했음이 보고되었다.
난소 자극에 대한 환자의 반응은 매우 다양하기 때문에, 치료는 종종 개별화된다. 예를 들어, 개별화는 성선 자극 호르몬 자극에 대한 예상된 난소 반응을 기반으로 할 수 있는데, 이는 저반응, 정상 반응 또는 고반응을 예상한다. 난소 고반응자는 일반적으로 제어된 난소 자극(COS)의 표준 프로토콜에 따라 발달 중인 난포를 많이 생성하는 여성으로 정의된다. 이러한 환자들은 일반적으로 ART에 대한 좋은 후보자로 간주되지만, 높은 난소 반응은 낮은 착상률 및 높은 유산율과 관련이 있을 수 있으므로, 정상적인 난소 반응에 비해 성공적인 결과의 기회가 감소한다. 이러한 고반응자에서는 또한 OHSS 및 이와 관련된 합병증이 발생할 위험이 매우 크다.
예상되는 고반응자를 위한 개선된 ART 방법을 개발하려는 노력에는 더 가벼운 자극 프로토콜을 탐색하는 것이 포함되었다. 예를 들어, 문헌[Rubio et al., Human Reproduction 25(9): 2290-97 (2010)]에서는 고반응자에게 투여된 성선 자극 호르몬 용량을 감소시키면 수정률과 배아의 질을 개선할 수 있지만, 낮은 용량은 더 적은 난모세포를 초래한다고 보고되어 있다. 다른 노력은 사용된 특정 성선 자극 호르몬이 결과에 영향을 미치는지를 고려했다. 예를 들어, 문헌[Arce et al., Gyn. Endocrin. 30(6): 444-50 (2014)]에서는 예상된 고반응자(AMH가 5.2 ng/ml 이상인 대상체) 중에서 CHO 세포 유래 rFSH(GONAL-F)로 자극된 군은 상당히 더 많은 난모세포를 회수했지만, HP-hMG로 자극된 군과 비교하여 주기당 생아 출생률은 상당히 낮았다고 보고하였다(MERIT "긴 효능제" 임상 시험에서 20% 대 33%; MEGASET "길항제" 시험에서 23% 대 34%); 또한, 문헌[La Marca et al., Fertility and Sterility O-169 (2012)](동일) 참조.
평균 월경 주기를 가진 여성은 일반적으로 한 달에 한 번 주기의 중간쯤에 배란하거나 성숙한 난자를 배출한다. 희소배란은 배란이 드물게 또는 불규칙하게 일어나는 경우를 말하며, 일반적으로 1년에 월경 주기(기간)가 8회 이하인 것으로 분류된다. 희소배란은 여성의 불임의 가장 흔한 원인 중 하나이다.
특히 희소배란을 경험하고/하거나 다낭성 난소 증후군(PCOS)이 있고 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성을 위한 개선된 보조 생식술 방법이 필요하다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은 PCOS로 인해 희소배란을 경험하고 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되며(예를 들어, 고반응자로 예상되며) 성선 자극 호르몬으로서 hMG를 사용하는 제어된 난소 자극 프로토콜로 불임 치료를 받는 여성을 포함한, 희소배란을 경험하는 환자가 성선 자극 호르몬으로서 rFSH를 사용하는 제어된 난소 자극 프로토콜로 불임 치료를 받는 환자에 비해 유의하게 더 높은 지속 임신율을 나타낸다는 놀랍고도 예상치 못한 발견으로부터 유래한 것이다. 즉, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 성선 자극 호르몬으로서 rFSH보다는 HP-hMG를 사용한 제어된 난소 자극 불임 치료에 대해, 예상되는 고반응자(본원에 개시된 바와 같이 상승된 기준선 수준의 AMH, 에스트라디올, LH 및/또는 테스토스테론을 나타내는 환자 포함)인 희소배란으로 진단된 환자(희소배란 및 PCOS로 진단된 여성 포함)를 선택하는 것이 더 높은 지속 임신율과 관련이 있을 수 있다는 놀랍고도 예상치 못한 발견으로부터 유래한 것이다.
고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 포함하는 조성물로서, 다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자에서, 선택적으로 제어된 난소 자극에 의해, 불임 치료에 사용하기 위한 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)이다.
또한, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 포함하는 조성물로서, 다낭성 난소 증후군(PCOS)으로 인한 희소배란 환자에서, 선택적으로 제어된 난소 자극에 의해, 불임 치료에 사용하기 위한 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)이다.
임의의 구현예에서, 조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함할 수 있다. 임의의 구현예에서, 불임 치료는 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 불임 치료는 (a) 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준, (b) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖고, 또한 선택적으로 (c) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준), 및 (d) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 또는 둘 다를 갖는 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 포함하는 조성물로서, 다낭성 난소 증후군(PCOS) 및 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준을 갖는 환자에서, 선택적으로 제어된 난소 자극에 의해, 불임 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 치료는 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준을 갖는 PCOS 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 포함하는 조성물로서, 다낭성 난소 증후군(PCOS)으로 인한 희소배란 및 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준을 갖는 환자에서, 선택적으로 제어된 난소 자극에 의해, 불임 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 치료는 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준을 갖는 PCOS로 인한 희소배란 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 불임 치료는 (a) 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준, (b) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖고, 또한 선택적으로 (c) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준), 및 (d) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 또는 둘 다를 갖는 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이 사용하기 위한 조성물과 관련하여, 본원에 개시된 바와 같은 불임 치료는 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 사용한 치료와 비교하여 지속 임신율을 증가시킨다.
본원에 개시된 사용하기 위한 조성물의 임의의 구현예에서, 치료는 hCG 또는 선택적으로 hCG로 보충되는 GnRH 효능제를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 유발하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 사용하기 위한 조성물의 임의의 구현예에서, 치료는 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계를 추가로 포함하는 신선 이식 방법일 수 있다.
본원에 개시된 사용하기 위한 조성물의 임의의 구현예에서, 치료는 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 추가로 포함하는 동결 이식 방법일 수 있다.
본원에 개시된 사용하기 위한 조성물의 임의의 구현예에서, 치료는 난모세포(들)를 회수하는 단계, 수정되지 않은 난모세포(들)를 동결시키는 단계, 이어서 하나 이상의 난모세포(들)를 해동시키는 단계, 하나 이상의 또는 모든 해동된 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계; 또는 난모세포(들)를 회수하는 단계, 수정되지 않은 난모세포(들)를 동결시키는 단계, 이어서 하나 이상의 동결된 난모세포를 해동시키는 단계, 하나 이상의 또는 모든 해동된 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 사용하기 위한 조성물의 임의의 구현예에서, 치료는 치료 제6일에 시작하는 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 사용하기 위한 조성물의 임의의 구현예에서, 환자는 무배란성이 아니고, 21 내지 35세이고, 치료 시작 시 BMI가 18~30 kg/m2이다.
또한, 희소배란 및 PCOS 중 하나 또는 둘 다로 진단되고 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성을 치료하는 보조 생식술 방법으로서, 희소배란 및 PCOS 중 하나 또는 둘 다로 진단되고 35.7 ± 0.5 pmol/L(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준을 갖는 여성을 확인하는 단계 및 확인된 여성에게 난포 발달을 자극하기에 유효한 양의 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 여성은 희소배란으로 진단된 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 여성은 PCOS로 인한 희소배란으로 진단된 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 여성은 PCOS로 진단된 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 여성은 희소배란 및 PCOS로 진단된 것으로 확인된다. 방법은 (i) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준, (ii) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준 및 (iii) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준 중 하나 이상을 갖는 여성을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법은 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)의 투여에 의한 치료/제어된 난소 자극과 비교하여 체외 수정 후 지속 임신율을 증가시키는 데 효과적이다.
HP-hMG는 1일당 75 내지 450 IU hMG의 용량으로 투여될 수 있다. HP-hMG는 1일당 150 IU hMG의 용량으로, 예를 들어 치료 제1일부터 적어도 제5일까지 투여될 수 있다.
방법은 치료/자극 제6일에 시작하는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항제(GnRH 길항제)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
방법은 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG) 또는 선택적으로 hCG로 보충되는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 효능제(GnRH 효능제)를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 유발하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
방법은 (a) 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계; 또는 (b) 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계; 또는 (c) 난모세포(들)를 회수하는 단계, 수정되지 않은 난모세포(들)를 동결시키는 단계, 이어서 하나 이상의 난모세포(들)를 해동시키는 단계, 하나 이상의 또는 모든 해동된 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계; 또는 (d) 난모세포(들)를 회수하는 단계, 수정되지 않은 난모세포(들)를 동결시키는 단계, 이어서 하나 이상의 동결된 난모세포를 해동시키는 단계, 하나 이상의 또는 모든 해동된 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계 중 하나를 추가로 포함할 수 있다.
여성은 비 무배란성, 21 내지 35세, 치료 시작 시 BMI가 18~30 kg/m2일 수 있다.
또한, 치료/자극 전에 혈청 AMH 수준이 35.7±0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 희소배란 및/또는 PCOS로 진단된 것으로 확인된 여성의 불임 치료용 의약의 제조에 있어서 HP-hMG의 용도로서, 치료는 확인된 여성에게 난포 발달을 자극하기에 유효한 양의 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 투여하는 단계를 포함하는 것인 용도가 본원에 제공된다. 치료는 투여하는 단계 전에, (i) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준, (ii) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준 및 (iii) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준 중 하나 이상을 갖는 여성을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 치료는 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)의 투여에 의한 치료/자극과 비교하여 체외 수정 후 지속 임신율을 증가시키는 데 효과적이다.
전술한 일반적인 설명은 예시적이고 설명적이며 본 발명의 추가 설명을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 상세한 이해를 위해, 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 참조한다. 다른 목적, 이점 및 신규한 특징은 다음의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용으로부터 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다.
보조 생식술 방법, 예를 들어, 희소배란 및/또는 PCOS로 진단된 환자에서 불임을 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 특히, 희소배란 및/또는 PCOS로 진단되고(PCOS로 인해 희소배란을 경험하거나 희소배란 및 PCOS로 진단된 여성 포함) 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는(예를 들어, 고반응자일 것으로 예상되는) 여성(본원에 개시된 바와 같은 기준선 수준의 AMH, 에스트라디올, LH 및/또는 테스토스테론을 갖는 여성 포함)에게 유용할 수 있는 제어된 난소 자극(COS) 방법이 본원에 기재되어 있다. 실시예 1에 제시된 바와 같이, 방법은 지속 임신율을 증가시키는 데 유용하다.
본 발명은 희소배란으로 진단된 고반응자로 예상되는 환자(PCOS로 인해 희소배란을 경험하는 여성 포함)의 COS에 의한 치료를 위한 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)의 사용이 지속 임신율을 개선한다는 본 발명자에 의한 예상치 못한 발견을 기초로 한다. 하기 실시예 1에 보고된 바와 같이, 희소배란으로 진단되고(PCOS로 인해 희소배란을 경험하는 여성 포함) 성선 자극 호르몬으로서 HP-hMG로 치료한 고반응자로 예상된 환자(N=50)는 성선 자극 호르몬으로서 rFSH로 치료한 환자(N=56)와 비교하여 지속 임신율이 19.2% 더 높았다(95% 신뢰 구간 1.2%~37.3%). 이 환자들은 기준선 혈청 수준이 AMH ≥ 35.7 pmol/L(≥ 5.0 ng/ml), LH ≥ 7 U/L, 테스토스테론 ≥ 1.10 nmol/L, 기준선 혈청 에스트라디올 수준이 ≥ 145 pmol/L였다. 하기 실시예 1에서 논의된 바와 같이, 예를 들어 이들의 혈청 AMH, 에스트라디올, LH 및 테스토스테론 수준에 기초하여, 이 환자 모집단은 PCOS 환자, 예를 들어 희소배란이 PCOS로 인한 환자를 포함할 가능성이 있다. 이러한 발견에 기초하여, 본원에 개시된 조성물 및 방법은 더 높은 지속 임신율을 달성하기 위해, FSH보다는 HP-hMG를 사용한 치료를 위해, 기준선 혈청 수준이 AMH ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml), 에스트라디올 ≥ 145 pmol/L, LH ≥ 7 U/L, 및/또는 테스토스테론 ≥ 1.10 nmol/L인, 희소배란 및/또는 PCOS로 진단된 예상 고반응자 환자를 포함하는, 희소배란 및/또는 PCOS로 진단된 예상되는 고반응자 환자의 선택에 기초한다.
정의
본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 보조 생식술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론이 본원에서 참조된다. 달리 명시되지 않는 한, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 재료 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는 데 이용될 수 있다. 그러나 특정 재료 및 방법이 기재되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은 상업적 공급처로부터 입수 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은 단수형만을 나타내는 것으로 명백하게 언급되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 그 수 또는 범위가 개시된 정확한 수 또는 범위로 한정되지 않고 인용된 수 또는 범위 주위의 범위를 포함함을 의미하며, 이는 그 수 또는 범위가 사용되는 문맥에 따라 당업자에 의해 이해되는 바와 같다. 당업계에서의 문맥 또는 관례에서 달리 명백하지 않는 한, "약"은 특정 용어의 ±10%까지를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "희소배란"은 주기가 31일 이상인 여성을 포함하여 연간 8회 이하의 월경 주기(기간)에 해당하는 드물거나 불규칙한 배란을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "희소배란으로 확인된" 또는 "희소배란으로 진단된" 환자 및 "희소배란 환자"라는 어구는 1년에 8회 이하의 월경 주기(기간)를 갖는 환자를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용되며, 무배란 환자는 제외한다. 희소배란은 여성의 불임의 가장 흔한 원인 중 하나이다.
본원에서 사용되는 용어 "무배란성" 또는 "무배란"은 월경 주기 동안 난소에서 난자가 배출되지 않는 환자를 의미한다. 따라서, 배란이 일어나지 않는다. 만성 무배란은 불임의 흔한 원인이다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 대한 환자는 무배란 환자가 아니다.
본원에서 사용되는 "다낭성 난소 증후군" 또는 "PCOS"는 상승된 수준의 테스토스테론, 다낭성 난소 및 배란 기능 장애(예를 들어, 드문, 불규칙한 및/또는 연장된 월경 주기) 중 2가지 이상을 특징으로 하는 호르몬 장애를 의미한다. PCOS는 (i) 안드로겐 과다증, (ii) 배란 기능 장애 및 (iii) 다낭성 난소 중 적어도 두 가지의 존재를 기준으로 로테르담 기준에 따라 진단할 수 있으며, 다른 원인의 안드로겐 과다증 또는 배란 기능 장애는 배제된다.
본원에서 사용되는 "지속 임신"은 임신 10~11주, 예를 들어 배반포/배아 이식 후 8~9주에 생존 가능한 태아 및 검출 가능한 태아 심장박동이 있는 임신을 의미한다.
본원에서 사용되는 "임상 임신"은 임신 및 임신 5~6주, 예를 들어 배반포/배아 이식 후 3~4주에 검출 가능한 태아 심장박동을 의미한다.
본원에서 사용되는 "여성"은 성인 여성을 지칭한다. 전형적으로, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 치료되는 여성은 35세 이하이고, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 이용하여 측정 시 항-뮐러 호르몬(AMH)의 혈청 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)이거나, 상이한 방법에 의해 평가한 균등한 AMH 수준 및 30 kg/m2 이하의 BMI를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 21~35세인 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 35세 이하 또는 34세 이하인 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 21~34세, 또는 21~33세, 또는 21~32세, 또는 21~31세인 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 18~30 kg/m2의 BMI를 갖는 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 BMI가 38 kg/m2 이하, 36 kg/m2 이하, 34 kg/m2 이하, 32 kg/m2 이하, 30 kg/m2 이하, 또는 28 kg/m2 이하, 예를 들어, BMI가 18~38, 18~36, 18~34, 18~32, 18~30 또는 18~28 kg/m2인 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 여성은 BMI가 18~25 kg/m2, 18~26 kg/m2, 18~27 kg/m2, 18~28 kg/m2, 18~29 kg/m2, 또는 18~30 kg/m2인 것으로 확인된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 갖는 것으로 예상되는" 또는 "예상되는 고반응자"로 분류되는 대상체는 제어된 난소 자극(COS)의 표준 프로토콜에 따라 많은 수의 난포 또는 난모세포를 발달시킬 가능성이 있는 여성, 예컨대, 15개 이상의 난모세포를 생산할 가능성이 평균보다 높은 여성을 지칭한다. 여성은 이전 ART 주기, 예를 들어, 이전 COS 치료에서 15개 이상의 난모세포를 생성한 경우 예상되는 고반응자로 확인될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, OHSS가 발생할 위험이 있는 것으로 간주되는 경우 여성은 예상되는 고반응자로 확인될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 이용하여 측정 시 항-뮐러 호르몬(AMH)의 혈청 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)이거나, 상이한 방법에 의해 평가한 균등한 AMH 수준인 경우 예상되는 고반응자로 확인될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "메노트로핀"은 "고도로 정제된 메노트로핀" 또는 "HP-hMG"를 포함하는, 인간 폐경 성선 자극 호르몬 또는 "hMG"를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "고도로 정제된 메노트로핀" 및 "HP-hMG"는, 난포 자극 호르몬(FSH) 및 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG) 유도 황체 형성 호르몬(LH) 활성을 모두 포함하는, hMG 생성물을 포함한, 고도로 정제된 hMG 생성물을 지칭하며, 여기서 LH 활성의 90% 이상, 또는 95% 이상은 hCG에 의해 제공된다. 예를 들어, 문헌[Foutouh et al., Reproductive BioMed. Online, 14(2): 145-47 (2007)]; [Wolfenson et al., Reprod. BioMed. Online, 10(4): 442-54 (2005)] 참조. 일부 구현예에서, HP-hMG는 FSH 및 hCG 유도성 LH 활성을 함유하는 Ferring Pharmaceuticals, Inc.의 상표명 MENOPUR®로 입수 가능한 HP-hMG 제품이며, 여기서 LH 활성의 95% 이상은 면역반응성에 의해 평가 시, hCG(뇌하수체 hCG)에 의해 제공된다. 예를 들어, 문헌[Arce and Smitz, Human Fertility, 14(3): 192-99 (2011)] 참조. 사용을 위해 재구성된 MENOPUR®(75 IU HP-hMG) 바이알 1개에는 75 IU의 FSH 활성 및 75 IU의 LH 활성이 포함되며, 여기서 hCG는 약 70 IU의 LH 활성에 기여한다.
본원에서 사용되는 용어 "GnRH 효능제"는 부세렐린(예를 들어, SUPRECUR®), 류프로렐린(예를 들어, 류프로라이드 아세테이트, 예를 들어, LUPRON®), 나파렐린(예를 들어, SYNAREL®), 및 트립토렐린(예를 들어, TRELSTAR®)과 같은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 효능제를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "GnRH 길항제"는 가니렐릭스 아세테이트(예를 들어, ORGALUTRAN®) 및 세트로렐릭스 아세테이트(예를 들어, CETROTIDE®)와 같은 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 길항제를 포함하며, 이들은 뇌하수체 성선 자극 세포 상의 GnRH 수용체의 경쟁적 차단에 의해 GnRH의 작용을 차단하며, 따라서 성선 자극 호르몬 생성/분비 및 미성숙 배란(난자 배출)을 방지한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 어구 "유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 약물이 투여되는 경우 특정한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 결정된 투여량을 지칭한다. 치료적 유효량은 주어진 환자에서 본원에 기재된 병태를 치료하는 데 항상 효과적인 것은 아니지만, 이러한 투여량은 당업자에 의해 치료적 유효량인 것으로 간주됨이 강조된다. 단지 편의상, 예시적인 투여량 및 치료적 유효량은 성인 여성 대상체와 관련하여 하기에 제공된다. 당업자는 특정 대상체 및/또는 병태/질환을 치료하는 데 필요한 경우 표준 관행에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다.
보조 생식술 방법
본원에 기재된 치료 방법은 세포질내 정자 주입(ICSI)에 의한 체외 수정을 포함하는 체외 수정, 수정란(예를 들어, 배반포/배아)의 신선 이식을 포함하는 방법, 나중에 이식하기 위해 수정란을 동결시키는 단계를 포함하는 방법 및 나중에 수정시키기 위해 수정되지 않은 난모세포를 동결시키는 단계를 포함하는 방법과 같은 제어된 난소 자극(COS)을 수반하는 임의의 생식술 방법에 유용하다.
위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 COS에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되고 COS를 겪고 있는 희소배란 및/또는 PCOS가 있는 여성(PCOS로 인해 희소배란을 경험하는 여성 및 희소배란 및 PCOS로 진단된 여성 포함)에서 COS에 대해 성선 자극 호르몬으로서 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 사용하는 단계를 수반하는 생식술 조성물 및 방법을 제공한다. 또한 상기 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 조성물 및 방법의 목적을 위해, 여성은 이전 ART 주기, 예를 들어 이전 COS 치료에서 높은 난소 반응을 갖는 것에 기초하여, 또는 이들이 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 이용하여 측정 시 항-뮐러 호르몬(AMH)의 혈청 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)이거나, 상이한 방법에 의해 평가한 균등한 AMH 수준인 경우, COS에 대한 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성으로 확인될 수 있다. AMH의 혈청 수준은 기능적 난포 예비력에 대한 대리 마커이며, AMH의 혈청 수준과 난소 반응(예를 들어, 난모세포 수율) 사이에 양의 상관관계가 보고되었다. Id. 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따르면, 여성은 전형적으로 혈청 AMH 수준에 기초하여 예상되는 고반응자로 확인된다.
본 발명의 임의의 예 또는 본원에 개시된 조성물 및 방법의 임의의 구현예에서, 치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계는, 치료/자극 전에 이전 ART 주기, 예를 들어, 이전 COS 치료에서, 15개 이상의 난모세포를 생성한 환자를 확인하는 단계, 또는 치료/자극 전에 OHSS 발병 위험이 있는 것으로 간주되는 환자를 확인하는 단계를 대체할 수 있거나, 또는 이에 의해 증강될 수 있음이 이해될 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 보조 생식술 방법은 난포 발달을 자극하기 위해 HP-hMG를 사용하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되고 희소배란 및/또는 PCOS로 진단된 여성(PCOS로 인해 희소배란을 경험하는 여성 및 희소배란 및 PCOS로 진단된 여성 포함)에서 제어된 난소 자극을 수행하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, HP-hMG는 MENOPUR®일 수 있다.
치료 방법은 제어된 난소 자극을 수행하는 단계 전에, 여성이 희소배란 및/또는 PCOS(PCOS로 인한 희소배란 포함)로 진단된 여성임을 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 여성은 희소배란으로 진단된 것으로 확인되고, 일부 구현예에서 여성은 PCOS로 인한 희소배란으로 진단된 것으로 확인되고, 일부 구현예에서 여성은 PCOS로 진단된 것으로 확인되고, 일부 구현예에서 여성은 희소배란 및 PCOS로 진단된 것으로 확인된다.
치료 방법은 제어된 난소 자극을 수행하는 단계 전에, 여성이 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성임을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 보조 생식술 방법은 희소배란 및/또는 PCOS로 진단된 여성을 선택하는 단계 및 제어된 난소 자극을 수행하기 전에, 예컨대, Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 사용하여 측정 시 여성의 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml이상)이거나 상이한 방법으로 측정한 비슷한 AMH 수준인지를 결정함으로써, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성을 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 임의의 구현예에서, 여성은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 사용하여 측정 시 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 AMH 수준을 갖거나, 상이한 방법으로 측정한 비슷한 AMH 수준을 가질 수 있거나, 또는 갖는 것으로 확인될 수 있다. 임의의 구현예에서, 환자(예를 들어, 여성)는 무배란 여성이 아니다.
추가로 또는 대안적으로, 임의의 구현예에서, 여성은 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준, 또는 치료/자극 전에 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준을 가질 수 있거나, 또는 갖는 것으로 확인될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 임의의 구현예에서, 여성은 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(또는 치료/자극 전에 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 및 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(또는 치료/자극 전에 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준) 중 하나 이상을 가질 수 있거나, 또는 갖는 것으로 확인될 수 있다.
따라서, 임의의 구현예에서, 여성은 치료/자극 전에, (a) 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준; (b) 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준); (c) 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준) 및 (d) 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 이상 또는 모두를 가질 수 있거나, 또는 갖는 것으로 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 여성은 치료/자극 전에, (a) 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준 및 (b) 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 가질 수 있거나, 또는 갖는 것으로 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 여성은 치료/자극 전에, (a) 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준 및 (b) 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준), 및, 선택적으로 (c) 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준) 및 (d) 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 또는 둘 다를 가질 수 있거나, 또는 갖는 것으로 확인될 수 있다.
방법은 예를 들어, 75 IU/일, 150 IU/일, 225 IU/일, 300 IU/일, 375 IU/일 또는 450 IU/일을 포함하는, 약 75 IU/일 내지 약 450 IU/일의 난포 발달을 자극하기에 효과적인 양으로 대상체에게 HP-hMG를 투여하는 단계를 포함한다. 일반적으로 HP-hMG의 시작 용량은 150 IU/일이지만, 75 IU/일 내지 225 IU/일의 범위일 수 있다. HP-hMG 투여는 전형적으로 환자의 월경 주기의 제2일 또는 제3일에 시작되어 치료 제1일(본원에서 자극 제1일이라고도 함)이 환자의 월경 주기의 제2일 또는 제3일에 발생한다. 위에서 언급한 바와 같이 HP-hMG를 포함하는 제약 조성물은 예를 들어 Ferring Pharmaceuticals, Inc.에서 판매하는 MENOPUR® 제품과 같이 상업적으로 입수할 수 있으며, 이는 피하 주사용으로 제형화된다. HP-hMG의 투여는 약 1일 내지 약 20일의 총 자극 기간 동안, 일반적으로 8일 내지 12일의 총 자극 기간 동안, 더 구체적, 일반적으로는 약 10일을 포함하는, 약 9 내지 11일 동안, 원하는 수준의 난포 생성에 이를 때까지 매일 계속된다.
예를 들어, 경질 초음파(TVUS)에 의해 평가될 수 있는 대상체의 난소(난포) 반응 및 혈청 에스트라디올 수준에 기초하여 자극 기간 동안 성선 자극 호르몬 투여량을 조정하는 것(예를 들어, HP-hMG 또는 rFSH 투여량을 증가 또는 감소시키는 것)은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 환자의 혈청 에스트라디올 수준과 12 mm 초과의 난포 수 중 하나 또는 둘 모두가 너무 낮거나 너무 높은 경우, 자극 기간 동안 성선 자극 호르몬 투여량을 조정하는 것은 알려져 있다. 이러한 평가 및 조정은 자극 기간 동안 언제든지, 일반적으로 자극의 중간 난포 단계 동안, 일반적으로 자극 제5일 또는 제6일 또는 제7일에 이루어질 수 있다. 따라서, 치료는 제1일(자극 제1일)부터 예를 들어, 치료 제5일(자극 제5일)까지 주사에 의해 75 내지 450 IU/일, 예를 들어 150 IU/일의 시작 일일 용량으로 HP-hMG(예를 들어, MENOPUR®)의 일일 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 그 후, 용량은 300 또는 450 IU hMG의 최대 일일 용량 또는 75 IU hMG의 최소 일일 용량까지 (예를 들어, 대상체의 난소 반응에 따라) 상향 또는 하향(예를 들어, 75 IU hMG 증분으로) 조정될 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이 HP-hMG 투여는 원하는 수준의 난포 생성에 도달할 때까지 매일 계속된다. 예를 들어, HP-hMG는 TVUS에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 직경이 17 mm 이상인 3개의 난포가 발달할 때까지 투여될 수 있다. 전형적으로, 최대 HP-hMG 투여 기간은 20일이고, 전형적인 투여 기간은 8 내지 12일, 더욱 구체적, 전형적으로 약 10일을 포함한, 약 9 내지 11일이다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 성선 자극 호르몬(예를 들어, HP-hMG) 투여 기간의 일부 동안 GnRH 길항제의 투여를 포함한다. 예를 들어, GnRH 길항제는 리드 난포가 직경 14 mm에 도달하면 투여될 수 있고, 성선 자극 호르몬(예를 들어, HP-hMG) 투여의 나머지 기간 동안 계속될 수 있다. 예를 들어, GnRH 길항제는 자극 제5일 또는 제6일 또는 제7일(예를 들어, 자극 제6일)에 시작하여 투여될 수 있고, 성선 자극 호르몬(예를 들어, HP-hMG) 투여 기간의 나머지 기간 동안 계속될 수 있다. GnRH 길항제가 가니렐릭스 아세테이트(예를 들어, ORGALUTRAN®)인 경우 일반적인 용량은 피하 투여되는 0.25 mg/일이다.
다른 구현예에서, 치료 방법은 제어된 난소 자극을 수행하기 전에 GnRH 효능제의 투여, 예컨대 제어된 난소 자극을 수행하기 전에 트립토렐린(일반적으로 피하로 0.1 mg/일) 또는 류프로렐린(예를 들어, 류프로라이드 아세테이트, 예를 들어, LUPRON®)의 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 최종 난포 성숙을 유발하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, 원하는 수준의 난포 생성에 도달하면 최종 난포 성숙 유발자는 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG)의 볼루스 주사와 같은, 당업계에 공지된 방법에 의해 자극될 수 있다. 예를 들어, 각각 직경이 17 mm 이상인 난포가 3개 이상 있고 일반적으로 에스트라디올(E2) 수준이 10,000 pmol/mL 미만인 환자에서 최종 난포 성숙 유발자가 자극될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 치료 방법은 hCG를 투여하여 최종 난포 성숙을 유발하는 단계를 포함할 수 있다. hCG의 용량은 5,000 IU 내지 10,000 IU일 수 있다. 재조합 hCG(예를 들어, OVITRELLE®, Merck)의 일반적인 용량은 250 μg(6,500 IU의 hCG 활성)이며, 일반적으로 단일 피하 주사로 투여된다.
GnRH 효능제는 최종 난포 성숙을 유발하기 위한 hCG 사용의 대안으로 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 치료 방법은 최종 난포 성숙을 유발하기 위해 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH 효능제)을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. GnRH 효능제는 예를 들어, COS 치료 후, 직경이 12 mm 이상인 난포가 25개 초과이거나 혈청 에스트라디올(E2) 수준이 5,000 pmol/L 이상, 또는 직경이 12 mm 이상인 난포가 30개 초과이거나 혈청 에스트라디올(E2) 수준이 5,000 pmol/L 이상, 또는 에스트라디올(E2) 수준이 10,000 pmol/L 이상, 또는 직경이 12 mm 이상인 난포가 20개 이상이거나 에스트라디올(E2) 수준이 15,000 pmol/L 이상인 환자에서와 같이, 과도한 반응의 경우, 최종 난포 성숙을 유발하는 데 사용될 수 있다. GnRH 효능제는 전형적으로 예를 들어 1~4 mg의 용량으로 사용되는 류프로라이드 아세테이트, 예를 들어 LUPRON®일 수 있다. GnRH 효능제는 전형적으로 예를 들어 0.2 mg의 용량으로 사용되는 트립토렐린 아세테이트, 예를 들어 DECAPEPTYL®일 수 있다. GnRH 효능제가 최종 난포 성숙을 유발하는 데 사용되는 경우, 예를 들어 500 내지 3000 IU hCG와 같은 소량의 hCG도 사용될 수 있다. GnRH 효능제가 최종 난포 성숙을 유발하는 데 사용되는 경우, 예를 들어 안전상의 이유로 일반적으로 "모두 동결" 프로토콜(아래에서 논의됨)을 따른다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 난모세포를 회수하는 단계 및 ICSI와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 난모세포를 수정시키는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 신선 이식 방법이다. 신선 이식 방법의 경우, 하나 이상의 배반포가 이식을 위해 선택된다. 남아있는 배반포는 향후 이식(유리화 포함)을 위해 당업계에 공지된 방법에 의해 동결될 수 있다. 따라서, 신선 이식 구현예에서 방법은 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 배반포(들)를 회수하는 단계, 선택적으로 품질/형태 평가에 기초하여 배반포(들)를 선택하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 단일 배반포 이식 프로토콜에서 사용되며, 여기서 단일 배반포는 신선 이식을 위해 선택된다. 이러한 구현예에 따르면, 남아있는 배반포는 향후 이식을 위해 당업계에 공지된 방법에 의해 동결될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 동결 이식 방법이다. 동결 이식 구현예에서, 방법은 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 포함한다. 동결 및 "모두 동결" 방법의 경우, 선택된 배반포는 향후 착상/이식을 위해 당업계에 공지된 방법으로 동결된다.
일부 구현예에서, 수정되지 않은 난모세포는 동결된다. 이러한 구현예에서, 방법은 난모세포(들)를 회수하는 단계 및 당업계에 공지된 방법에 의한 향후 수정을 위해 하나 이상의 또는 모든 회수된 난모세포를 동결시키는 단계를 포함한다. 이러한 구현예에서, 방법은 이후에 하나 이상의 동결된 난모세포를 해동시키는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 품질/형태 평가에 기초하여 배반포(들)를 선택하는 단계 및 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계를 포함할 수 있다. 대안적으로, 방법은 난모세포(들)를 회수하는 단계, 향후 수정을 위해 하나 이상의 또는 모든 회수된 난모세포를 동결시키는 단계, 이후에 하나 이상의 동결된 난모세포를 해동시키는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 배반포(들)의 염색체 평가를 수행하는 단계, 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 구현예에서, 방법은 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계 또는 염색체 평가에 기초하여 배반포(들)를 선택하는 단계를 포함한다. 이는 유전 및 염색체 정보에 대해 배반포(배아)를 테스트하는 데 사용되는 이배수체에 대한 착상 전 유전 검사(PGS로도 알려진 PGT-A) 또는 착상 전 유전 진단(PGD)과 같은 당업계에 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. PGS 또는 PGD가 사용되는 경우, 모든 염색체가 평가될 수 있으며, 염색체 이상 위험이 낮은 것으로 확인된 배반포만 배아 이식(자궁 내 착상)을 위해 선택된다. 이는 인큐베이터에서 3일 또는 5일의 발달 후 현미경으로 배아의 모양을 기준으로 배아를 선택하는 전통적인 방법의 대안이다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 방법은 성선 자극 호르몬으로서 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 사용하는 비슷한 방법과 비교하여, 지속 임신율을 증가시키는 데 유용하다. 특히, 본원에 기재된 방법은 성선 자극 호르몬으로서 rFSH(예를 들어, GONAL-F)를 사용하는 비슷한 방법과 비교하여, 증가된 지속 임신율을 초래한다. 실시예 1에 보고된 바와 같이, 본원에 기재된 방법은 15% 또는 19% 이상의 지속 임신율을 초래할 수 있다.
따라서, 일부 구현예에 따르면, 희소배란 및 PCOS 중 하나 또는 둘 다로 진단되고 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성을 치료하는 보조 생식술 방법으로서, 희소배란 및 PCOS 중 하나 또는 둘 다로 진단되고 35.7 ± 0.5 pmol/L(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준을 갖는 여성을 확인하는 단계 및 확인된 여성에게 난포 발달을 자극하기에 유효한 양의 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 투여함으로써 불임 치료, 예를 들어, 제어된 난소 자극을 수행하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 방법은 (i) 치료 전에 예를 들어, 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준, (ii) 치료 전에 예를 들어, 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준 및 (iii) 치료 전에 예를 들어, 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준 중 하나 이상을 갖는 여성을 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. HP-hMG는 1일당 75 내지 450 IU hMG의 용량, 예컨대 1일당 150 IU hMG의 용량으로, 전형적으로 치료 제1일 내지 적어도 예를 들어, 치료 제5일까지 투여될 수 있으며, 이때 최종 난포 성숙을 유발하기 위해 원하는 수준의 난포 성숙에 도달할 때까지 용량을 환자의 반응에 따라 상향 또는 하향(예를 들어, 75 IU HP-hMG 증분으로) 조정할 수 있다. 방법은 예를 들어, 치료 제6일에 시작하는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항제(GnRH 길항제)를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법은 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG) 또는 선택적으로 hCG로 보충되는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 효능제(GnRH 효능제)를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 유발하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 위에서 논의되고 하기 실시예 1에 제시된 바와 같이, 방법은 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)의 투여에 의한 치료(예를 들어, 제어된 난소 자극)와 비교하여 체외 수정 후 지속 임신율을 증가시키는 데 효과적이다.
예에서, 방법은 희소배란 및 PCOS(PCOS로 인한 희소배란 포함) 중 하나 또는 둘 다로 진단되고 35.7 ± 0.5 pmol/L(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준을 갖는 여성을 확인하는 단계 및 확인된 여성에게 HP-hMG를 예를 들어, 1일당 150 IU의 용량으로, 전형적으로 치료 제1일 내지 적어도 예를 들어, 치료 제5일까지 투여함으로써, 불임 치료, 예를 들어, 제어된 난소 자극을 수행하는 단계를 포함하고, 이때 최종 난포 성숙을 유발하기 위해 원하는 수준의 난포 성숙에 도달할 때까지 용량은 환자의 반응에 따라 상향 또는 하향(예를 들어, 75 IU HP-hMG 증분으로) 조정될 수 있다. 이 예에서 최대 일일 용량은 300 또는 450 IU의 HP-hMG이고 최소 일일 용량은 75 IU의 HP-hMG이다. HP-hMG는 약 1일 내지 약 20일의 총 치료 기간(자극 기간) 동안, 전형적으로 8일 내지 12일의 총 치료(자극) 기간 동안, 더 구체적, 일반적으로는 약 10일을 포함하는, 약 9 내지 11일 동안, 원하는 수준의 난포 생성에 이를 때까지 투여될 것이다.
본 발명에 따르면, 치료/자극 전에 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인, PCOS를 앓는(예를 들어, 확인되거나 진단된) 환자(예를 들어, 여성)의 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물(예를 들어, 제약 조성물)이 또한 제공된다. (환자는 무배란 환자가 아니다.) 불임 치료는 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료일 수 있다. 조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함할 수 있다. 치료는 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. HP-hMG의 1일 용량은 원하는 수준의 난포 생성에 이를 때까지, 약 1일 내지 약 20일의 총 치료 기간(자극 기간) 동안, 전형적으로 8일 내지 12일의 총 치료(자극) 기간 동안, 더 구체적, 일반적으로는 약 10일을 포함하는, 약 9 내지 11일 동안, 자극 기간 동안 예를 들어 환자의 반응에 기초하여, 예를 들어 치료 제1일부터 예를 들어 치료 제5일까지의 시작 용량으로 치료 후 조정될 수 있다.
본 발명에 따르면, 치료/자극 전에 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인, PCOS로 인한 희소배란이 있는(예를 들어, 확인되거나 진단된) 환자(예를 들어, 여성)의 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물(예를 들어, 제약 조성물)이 또한 제공된다. (환자는 무배란 환자가 아니다.) 불임 치료는 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료일 수 있다. 조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함할 수 있다. 치료는 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. HP-hMG의 1일 용량은 원하는 수준의 난포 생성에 이를 때까지, 약 1일 내지 약 20일의 총 치료 기간(자극 기간) 동안, 전형적으로 8일 내지 12일의 총 치료(자극) 기간 동안, 더 구체적, 일반적으로는 약 10일을 포함하는, 약 9 내지 11일 동안, 자극 기간 동안 예를 들어 환자의 반응에 기초하여, 예를 들어 치료 제1일부터 예를 들어 치료 제5일까지의 시작 용량으로 치료 후 조정될 수 있다.
임의의 구현예에서, 조성물은 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 AMH 수준 및 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖는 환자의 치료를 위한 것일 수 있다. 혈청 에스트라디올 수준은 실시예 1에 예시된 바와 같이 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 임의의 구현예에서, 치료는 치료/자극 전에, 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상), 예컨대, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 이용하여 측정 시 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)이거나, 상이한 방법에 의해 평가한 균등한 AMH 수준인 환자를 확인하는 추가 단계를 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 치료는 치료/자극 전에, 상기 개시된 바와 같이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 AMH 수준 및 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖는 환자를 확인하는 추가 단계를 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 조성물은 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 및/또는 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준) 중 하나 이상을 갖는 환자의 치료를 위한 것일 수 있다. 혈청 LH 및 테스토스테론 수준은 실시예 1에 예시된 바와 같이 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 임의의 구현예에서 치료는 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 및/또는 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준)을 갖는 환자를 확인하는 추가 단계를 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 치료는 (a) 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준, (b) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖고, 또한 선택적으로 (c) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준), 및 (d) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 또는 둘 다를 갖는 환자를 확인(진단)하는 단계; 및 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, PCOS를 앓는(예를 들어, 확인되거나 진단된) 환자(예를 들어, 여성)(비-무배란성 환자)이고 치료/자극 전에 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물(예를 들어, 제약 조성물)이 또한 제공되며, 치료는
치료/자극 전에, 예컨대, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 이용하여 측정 시 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)이거나, 상이한 방법에 의해 평가한 균등한 AMH 수준인 PCOS 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및
선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 1일당 75 내지 450 IU, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 (환자에게) 투여하는 단계를 포함한다. 1일 용량은 원하는 수준의 난포 생성에 이를 때까지, 약 1일 내지 약 20일의 총 자극 기간(치료 기간) 동안, 전형적으로 8일 내지 12일의 총 자극 기간 동안, 더 구체적, 일반적으로는 약 10일을 포함하는, 약 9 내지 11일 동안, 자극 기간 동안 예를 들어 환자의 반응에 기초하여, 예를 들어 치료 제1일부터 예를 들어 치료 제5일까지의 시작 용량으로 치료 후 조정될 수 있다. 불임 치료는 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료일 수 있다. 조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, PCOS로 인한 희소배란이 있는(예를 들어, 확인되거나 진단된) 환자(예를 들어, 여성)(비-무배란성 환자)이고 치료/자극 전에 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물(예를 들어, 제약 조성물)이 또한 제공되며, 치료는
치료/자극 전에, 예컨대, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 이용하여 측정 시 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)이거나, 상이한 방법에 의해 평가한 균등한 AMH 수준인 PCOS로 인한 희소배란 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및
선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 1일당 75 내지 450 IU, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 (환자에게) 투여하는 단계를 포함한다. 1일 용량은 원하는 수준의 난포 생성에 이를 때까지, 약 1일 내지 약 20일의 총 자극 기간(치료 기간) 동안, 전형적으로 8일 내지 12일의 총 자극 기간 동안, 더 구체적, 일반적으로는 약 10일을 포함하는, 약 9 내지 11일 동안, 자극 기간 동안 예를 들어 환자의 반응에 기초하여, 예를 들어 치료 제1일부터 예를 들어 치료 제5일까지의 시작 용량으로 치료 후 조정될 수 있다. 불임 치료는 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료일 수 있다. 조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 치료는 (a) 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준, (b) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖고, 또한 선택적으로 (c) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준), 및 (d) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 또는 둘 다를 갖는 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
추가 양태에서 본 발명에 따르면, 치료/자극 전에 혈청 AMH 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인, 희소배란 및/또는 PCOS를 앓는(예를 들어, 확인 또는 진단된) 환자(예를 들어, 여성)(PCOS로 인한 희소배란이 있는 여성 포함)(예를 들어, 비-무배란성 환자)의 불임 치료용 의약(예를 들어, 제약 조성물)의 제조에 있어서 HP-hMG의 용도가 제공된다. 불임 치료는 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료일 수 있다. 조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함할 수 있다. 치료는 치료/자극 전에 (예를 들어, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법을 이용하여 측정 시) 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 (또는 상이한 방법에 의해 평가한 균등한 AMH 수준인) 환자를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 치료는 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖는 환자를 확인하는 추가 단계를 포함할 수 있다. 치료는 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 및/또는 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준)을 갖는 환자를 확인하는 추가 단계를 추가로 포함할 수 있다. 불임 치료는 원하는 수준의 난포 생성에 도달할 때까지 1일당 75 내지 450 IU hMG의 용량으로 HP-hMG를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 불임 치료는, 즉, 본원에 개시된 다양한 구현예 각각에 따르면, 성선 자극 호르몬으로서 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 사용하는 비슷한 방법과 비교하여 더 높은 지속 임신율과 관련이 있다.
상기 언급된 바와 같이, 임의의 구현예에서 조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG, 예컨대 MENOPUR®를 포함할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 임의의 구현예에서, 불임 치료는 (환자에게) 75 IU/일, 150 IU/일, 225 IU/일, 300 IU/일, 375 IU/일 또는 450 IU/일을 포함하는, 1일당 75 내지 450 IU HP-hMG의 용량(이는 자극 기간 동안, 예를 들어 환자의 반응에 기초하여, 예를 들어 치료 제1일부터 예를 들어 치료 제5일까지의 시작 용량으로 치료 후, 조정될 수 있음)을 원하는 수준의 난포 생성에 이를 때까지, 약 1일 내지 약 20일의 총 자극 기간(치료 기간) 동안, 전형적으로 8일 내지 12일의 총 자극 기간 동안, 더 구체적, 일반적으로는 약 10일을 포함하는, 약 9 내지 11일 동안 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 임의의 구현예에서, 치료는 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
예에서, 치료는 치료 제1일부터 적어도 제5일까지 1일당 150 IU의 HP-hMG의 용량을 (환자에게) 투여하는 단계를 포함한다. 용량은 (예를 들어, 환자의 반응에 따라) 예를 들어, 치료 제6일부터 (예를 들어, 75 IU hMG 증분으로) 상향 또는 하향 조정될 수 있다. 이 예에서 최대 일일 용량은 300 또는 450 IU의 hMG이고 최소 일일 용량은 75 IU의 hMG이다.
임의의 구현예에서, 치료는, 리드 난포의 직경이 14 mm에 도달하면 시작하고/하거나 자극 제5일 또는 제6일 또는 제7일(예를 들어, 자극 제6일)에 시작하여 HP-hMG 투여의 나머지 기간 동안 계속되는, GnRH 길항제를 투여하는 추가 단계를 포함할 수 있다.
임의의 구현예에서, 치료는 위에 기재된 바와 같이 최종 난포 성숙을 유발하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 치료는 최종 난포 성숙을 유발하기 위해 hCG(예를 들어, 재조합 hCG) 또는 GnRH 효능제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 위에서 논의된 바와 같이, GnRH 효능제가 최종 난포 성숙을 유발하는 데 사용되는 경우, 소량의 hCG도 사용될 수 있다.
임의의 구현예에서, 치료는 난모세포(들)를 회수(예를 들어, 수확)하는 단계; 난모세포(들)를 수정시키는(예를 들어, 정자를 주입하는) 단계; 및 수정된 난모세포를 배반포 단계로 발달시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 수정(예를 들어, 정자 주입)은 체외 수정, 선택적으로 세포질내 정자 주입(ICSI)일 수 있다.
임의의 구현예에서, 치료는 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 배반포(들)를 회수하는 단계, 선택적으로 품질/형태 평가에 기초하여 배반포(들)를 선택하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계를 포함하는 신선 이식 방법일 수 있다. 치료는 단일 배반포 이식 프로토콜일 수 있고, 여기서 단일 배반포는 신선 이식을 위해 선택된다. 선택적으로, 남아있는 배반포는 향후 이식을 위해 당업계에 공지된 방법에 의해 동결될 수 있다.
임의의 구현예에서, 치료는 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 포함하는 동결 이식 방법일 수 있다. 동결 및 "모두 동결" 방법의 경우, 선택된 배반포는 향후 착상/이식을 위해 당업계에 공지된 방법으로 동결된다.
임의의 구현예에서, 방법은 수정되지 않은 난모세포를 동결시키는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 방법은 난모세포(들)를 회수하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 회수된 난모세포를 동결시키는 단계, 이후에 하나 이상의 동결된 난모세포를 해동시키는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 품질/형태 평가에 기초하여 배반포(들)를 선택하는 단계 및 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계를 포함할 수 있다. 대안적으로, 방법은 난모세포(들)를 회수하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 회수된 난모세포를 동결시키는 단계, 이후에 하나 이상의 동결된 난모세포를 해동시키는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 배반포(들)의 염색체 평가를 수행하는 단계, 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법의 추가 양태는 하기 실시예에서 설명되며, 이는 어떠한 측면에서도 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1 - MEGASET HR 임상 시험 및 후향적 분석
다음은 세포질내 정자 주입 및 단일 배반포 이식(신선 이식)을 받는, BMI가 18~30 kg/m2이고 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH)이 35.7 pmol/L 이상인 21~35세 여성 620명을 대상으로 한 다기관, 무작위화, 평가자 맹검, 통제된 비열등성 시험에서 수집된 데이터의 후향적 분석을 설명한다. 시험의 제목은 "고반응자 피험자 모집단(MEGASET HR)에서 단일 배반포 이식을 통한 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 길항제 주기의 MENOPUR®"(ClinicalTrials.gov 식별번호 NCT02554279)이다. 자세한 내용은 clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02554279 및 문헌[Witz et al., Fertility and Sterility, 인쇄 중(2020년 3월 29일에 온라인 공개됨)]에서 확인할 수 있다.
1. 연구 모집단
주요 포함 기준은 임신을 원하는, 21~45일의 규칙적인 배란 월경 주기를 가지며 체질량 지수(BMI)가 18~30 kg/m2인, 21~35세의 여성이었다. 환자/피험자는 스크리닝 시 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH)이 5 ng/mL(35.71 pmol/L) 이상인 피험자로 정의된, 예상 고반응자였다. 피험자는 월경 주기 제2일 또는 제3일의 혈청 FSH 수준이 1~12 IU/L인 문서화된 불임(예를 들어, 적어도 12개월, 또는 공여자 정자를 받은 경우 적어도 6개월 동안 임신 불능) 병력이 있었다.
제외 기준은 알려진 3기~4기 자궁내막증; 생아 출생이 뒤따르지 않는 재발성 유산 병력(재발성 유산은 2회 이상의 연속 유산으로 정의됨); 및 성선 자극 호르몬에 대한 낮은 반응으로 인한 이전 체외 수정(IVF) 또는 보조 생식술(ART) 실패(낮은 반응은 2개 이하의 성숙한 난포의 발달 또는 낮은 반응으로 인해 난모세포 회수 이전의 2회의 이전 실패한 주기 취소의 이력으로 정의됨)였다. 무배란 여성도 제외되었다.
2. 연구 프로토콜
이는 미국의 고반응자 피험자 모집단을 대상으로 하는 GnRH 길항제 주기의 HP-hMG 및 rFSH를 강제 단일 배반포 이식(신선 이식)과 비교하는 다기관, 무작위화, 평가자 맹검 4상 임상 시험이었다. 이 연구의 목적은 HP-hMG가 IVF/ICSI 치료를 받는 잠재적인 고반응자에서 지속 임신율(OPR)과 관련하여 적어도 rFSH보다 열등하지 않다는 것을 입증하는 것이었다.
피험자를 Beckman Coulter-DSL 분석(Chaska, MN)의 재료 및 시약을 이용하는 단일 기준 실험실(ReproSource, Inc., Woburn, MA)을 사용하여 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법에 의해 5.0 ng/ml 이상(예를 들어, 35.7 pmol/L 이상)의 AMH의 혈청 수준을 기초로 잠재적인 난소 고반응자로 분류하였다.
피험자를 1:1로 무작위 배정하여 GnRH 길항제 주기에서 성선 자극 호르몬으로서 150 IU 용량의 HP-hMG(N=311; MENOPUR®, Ferring Pharmaceuticals, Inc.) 또는 rFSH(N=309; GONAL-F, EMD Serono)를 이용한 COS를 받게 하였다. 처음 5일 동안 150 IU 용량의 HP-hMG 또는 rFSH로 월경 주기의 제2일 또는 제3일에 치료를 시작했다. 자극 제6일 이후부터, TVUS에 의해 평가된 난포 반응에 기초하여, 조정당 75 IU씩 필요에 따라 매일 투여량을 조정할 수 있었다. 그러나 성선 자극 호르몬의 최대 용량은 300 IU/일이었다. 성선 자극 호르몬 투약은 최대 20일 동안 계속될 수 있었고, 코스팅(coasting)은 금지되었다.
리드 난포의 직경이 14 mm 초과일 때 GnRH 길항제(가니렐릭스 아세테이트)를 0.25 mg의 일일 용량으로 시작하여 성선 자극 호르몬 치료 기간 내내 계속했다.
TVUS에서 직경이 17 mm 이상인 3개의 난포가 관찰되자마자 최종 난포 성숙을 유도하기 위해 250 μg의 hCG(융모성 성선 자극 호르몬 알파)를 단일 주사로 투여하였다. 그러나 피험자가 과도한 난소 반응(각각 12 mm 이상의 난포 30개 초과 및/또는 5,000 pg/mL 이상의 에스트라디올(E2) 수준)을 보이는 경우, GnRH 효능제(4 mg의 류프로라이드 아세테이트)를 마지막 용량 후 12시간 이후에 투여하고, 신선 이식을 취소하고, 모든 배반포를 생검하였다; 생존 가능한 배반포는 OHSS의 위험을 줄이기 위해 후속 이식 주기에서 사용하기 위해 동결시켰다.
난모세포 회수는 hCG 또는 GnRH 효능제 투여 후 약 36시간 후에 이루어졌다. 난모세포는 회수 후 4±1시간 후에 ICSI에 의해 파트너의 정자를 사용하여 정자 주입을 수행하였다. 난모세포, 배아 및 배반포 품질을 평가했다. ICSI 후 제5일에, 형태학적으로 최고 품질의 단일 배반포(Gardner 및 Schoolcraft 척도)를 이식하였다(신선 이식); 나머지 모든 배반포는 유리화 방법을 사용하여 동결시켰다.
난모세포 회수 다음 날, 황체기 보강요법을 위해 질 프로게스테론 삽입물(1일 2회 100 mg - ENDOMETRIN®; Ferring)을 시작했으며 이는 β-hCG 검사일(배반포/배아 이식 후 10~15일)까지 계속되었다. 지속 임신이 확인될 때까지 황체기 보강요법은 계속할 수 있었다.
생화학적 임신은 배반포 이식 약 2주 후 양성 β-hCG 검사로 확인되었다. 임상 임신은 임신 5~6주에 태아 심장 박동과 함께 적어도 하나의 자궁 내 임신낭을 나타내는 TVUS에 의해 확인되었다. 지속 임신은 임신 10~11주에 적어도 하나의 자궁 내 생존 태아에 의해 확인되었다.
신선한 주기에서 지속 임신이 되지 않는 피험자의 경우, 시험에서 피험자가 무작위 배정된 후 6개월 이내에 단일 동결 배반포 이식을 시작할 수 있었다. PGS 결과는 동결 이식을 위한 정배수체 배반포를 선택하는 데 사용될 수 있었다. 배반포 이식 정보, β-hCG 검사, 임상 임신, 지속 임신, 임신 손실률 및 생아 출생을 포함한, 동결 해동된 배아 이식 주기 데이터를 수집했다.
시험 후 추적조사에는 분만 정보(생아 출생 및 신생아 건강) 수집이 포함되었으며, 이는 신선한 주기 또는 무작위화 후 1년의 동결 해동 배아 대체 주기에서 지속 임신 중인 모든 피험자에 대해 수집되었다. 신선한 주기 후의 생아 출생률, 및 신선한 및 무작위화 6개월 후의 동결-해동 배아 교체 주기 후의 누적 생아 출생률을 시험 후 추적조사의 일부로서 평가했다.
사용된 HP-hMG는 건조 HP-hMG(75 IU의 HP-hMG, 75 IU의 FSH 활성 및 75 IU의 LH 활성 제공, hCG에 의해 제공된 LH 활성 포함)를 함유하는 바이알 및 재구성용 용매를 함유하는 바이알로서 제공된 MENOPUR®(Ferring Pharmaceuticals, Inc.이 제공함)였다. 재구성 후, 각 바이알에는 75 IU의 FSH 활성과 75 IU의 LH 활성(hCG에 의해 제공되는 LH 활성 포함)이 들어 있다.
사용된 FSH는 주사용 용액으로 제공된, 재조합 FSH(GONAL-F, EMD Serono)였다.
사용된 다른 약물은 다음과 같다:
· Merck에서 제조하였고, 0.25 mg의 가니렐릭스를 전달하는 사전충전된 시린지(0.5 mL)로 제공된 가니렐릭스 아세테이트 주사제. 리드 난포 측정치가 14 mm 이상이고/이거나 혈청 E2 수준이 300 pg/mL 이상인 경우, 가니렐릭스 아세테이트를 일일 용량 0.25 mg으로 시작하여 성선 자극 호르몬 치료 기간 내내 계속했다.
· EMD Serono에서 제조하였고, 250 μg의 융모성 성선 자극 호르몬 알파를 전달하는 사전충전된 시린지(0.5 mL)로 제공되며, 직경이 17 mm 이상인 3개의 난포가 TVUS에서 관찰되자마자 단일 주사로 투여되는 OVIDREL®(융모성 성선 자극 호르몬 알파).
· Ferring에서 제조하였고, 매일 2회 질내 투여되는 삽입물로 제공되며, 각각 100 mg(200 mg/일)을 전달하는 ENDOMETRIN®(프로게스테론).
1차 종점은 지속 임신율이었는데, 지속 임신은 임신 10~11주에 태아 심장박동이 감지되는 생존 가능한 태아가 있는 자궁 내 임신이 적어도 1회 이상 있는 경우로 정의되었다. 2차 종점은 다음을 포함하였다:
· 생화학적 임신율(양성 β-hCG 검사)
· 임상 임신율(임신 5~6주에 태아 심장박동과 함께 적어도 하나의 자궁 내 임신낭을 나타내는 경질 초음파 검사)
· 조기 임신 손실(2회의 양성 β-hCG 검사, 그러나 신선한 주기에서 임신 10~11주에 지속 임신이 아닌 것으로 정의됨)
· 생아 출생률
· TVUS, 난포 수준(난포의 총 수, 9 mm 이하, 10~11 mm, 12~14 mm, 15~16 mm 및 17 mm 이상인 난포의 수) 및 피험자 수준(가장 큰 난포 크기, 평균 난포 크기, 가장 큰 난포 3개의 평균 크기 및 17 mm 이상, 15 mm 이상 및 12 mm 이상인 난포의 평균 수)에 의해 평가된 난포 발달
· 내분비 프로파일(혈청 에스트라디올[E2], 프로게스테론[P4], hCG, LH)
· 회수된 난모세포, 수정율 및 배아 품질
3. 혈청 분석
혈액 샘플은 자극 시작 전, 자극 제6일 및 자극 마지막 날을 포함하여 자극 기간 전과 자극 기간 내내 채취하였다. 혈청은 AMH(Beckman Coulter Gen 2), FSH, LH 및 hCG의 경우 ELISA를 사용하여, 에스트라디올의 경우 탠덤 질량 분석법이 있는 2차원 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여, 프로게스테론 및 테스토스테론의 경우 탠덤 질량 분석법이 있는 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. 검출 하한은 다음과 같았다: FSH 0.017 mIU/mL; LH 0.005 mIU/mL; βhCG 0.5 mIU/mL; 에스트라디올 1.0 pgl/mL, 프로게스테론 10 ng/dL, 및 테스토스테론 2.5 ng/dL.
4. 결과 및 후향적 분석
지속 임신의 1차 종점에 대한 비열등성 목적이 충족되었다. HP-hMG는 rFSH에 비해 수치상 더 높은 지속 임신율과 관련이 있었다(35.5% 대 30.7%, P>0.05). rFSH 암(22.2±11.54)에서 환자당 평균 난모세포 수(±SD)는 hMG 암(15.1±10.12)보다 높았으며, 이는 OHSS 비율의 통계적으로 유의미한 증가를 동반한 난소 반응의 차이이다(21.4% 대 9.7%; p<0.05).
수정된 치료 의향 모집단(적어도 1 용량의 성선 자극 호르몬을 투여받은 모든 무작위화된 피험자)의 후향적 분석에는 불임 진단에 의한 1차 종점 평가가 포함되었다. 불임 진단에 의한 후향적 분석은 자궁내막증, 남성 인자, 난관 불임, 특발성 또는 기타로 진단된 환자에서 치료군 간에 지속 임신율의 유의한 차이를 보여주지 않았다. 그러나 희소배란으로 진단된 환자들 중에서, HP-hMG 치료(N=50)는 예상외로 rFSH 치료(N=56)보다 19.2% 더 높은 지속 임신율과 관련이 있었고(95% 신뢰 구간 1.2%, 37.3%), 지속 임신율은 각각 46.0% 대 26.8%였다.
아래 표에 제시된 바와 같이, 나머지 시험 모집단에 비해, 희소배란 환자는 더 높은 평균 기준선 AMH(60.95 대 52.10 pmol/L, p<0.001), 황체 형성 호르몬(7.55 대 6.45 U/L, p=0.007), 테스토스테론(1.13 대 1.00 nmol/L, p=0.006) 및 에스트라디올(167.04 대 135.46 pmol/L, p=.001)을 가졌으나, FSH와 BMI는 비슷했다. 희소배란이 있는 모집단과 없는 모집단 간의 비교는 t-검정(연속 매개변수) 또는 Fisher의 정확 검정(범주 매개변수)을 사용하여 이루어졌다.
피험자 인구 통계:
Figure pct00001
상승된 혈청 AMH, LH, 테스토스테론 및 에스트라디올 수준(및 프로게스테론 상승 경향)을 고려하면, 희소배란 환자 모집단은 PCOS 환자, 예를 들어, PCOS로 인한 희소배란을 경험하는 환자를 포함하였을 것이다. 이는 상승된 AMH, LH, 테스토스테론, 에스트라디올 및 프로게스테론 수준이 PCOS의 특징이며, 다른 일반적인 희소배란 원인(예를 들어, 난소 부전, 고프로락틴혈증, 갑상선 기능 장애 및 부신 기능 장애)은 연구 포함 및 제외 기준에서 제외되었을 가능성이 높기 때문이다.
불임의 원인에 따른 피험자 반응:
Figure pct00002
치료에 따른 피험자 반응:
Figure pct00003
따라서, 본 발명자는 놀랍게도 희소배란(PCOS로 인한 희소배란 포함)으로 진단되고 COS에 대한 성선 자극 호르몬으로서 HP-hMG로 치료된, 고반응자로 예상되는 환자(N=50)가 COS에 대한 성선 자극 호르몬으로서 rFSH로 치료된 환자(N=56)와 비교하여 신선 이식 후에 19.2% 더 높은 지속 임신율을 나타냄을 발견했다(95% 신뢰 구간 1.2%~37.3%). 이는 예상된 고반응자 전체 모집단에서의 (FSH와 관련하여) HP-hMG 치료와 관련된 지속 임신율의 개선보다 크다(35.5% 대 30.7%, P>0.05).
따라서, 본 발명자는 COS에 대한 성선 자극 호르몬으로서 FSH보다는 hMG로 치료하기 위한 희소배란(PCOS로 인한 희소배란 포함)으로 진단된 예상 고반응자 환자의 선택이 더 높은 지속 임신율과 관련될 수 있음을 발견했다. 따라서, 본원에 기재된 발명은 희소배란 진단; PCOS 진단; 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법에 의한 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 AMH의 혈청 수준, 또는 상이한 방법에 의해 평가한 균등한 혈청 AMH 수준; 기준선 혈청 에스트라디올 145 pmol/L 이상, 기준선 혈청 LH 7 U/L 이상 및 기준선 혈청 테스토스테론 1.10 nmol/L 이상 중 하나 이상 또는 모두를 포함하는, 여러 기준에 따라 선택된 대상체에 관한 것이다.
실시예 2
예상되는 고반응자인 희소배란 및/또는 PCOS 환자(PCOS로 인한 희소배란 포함)에 대한 불임 치료의 예시적인 방법이 아래에 요약되어 있다. 성선 자극 호르몬으로서 FSH가 아닌 HP-hMG와 함께 COS를 포함하는 불임 치료는 더 높은 지속 임신율과 관련이 있다.
전형적으로, 의사가 불임 치료를 감독할 것이다. 전형적으로, 환자는 의사에 의해 희소배란 및/또는 PCOS(PCOS로 인한 희소배란 포함)로 진단받게 될 것이거나, 진단받았을 것이다. 환자는 또한 혈청 AMH 검사에 의해서와 같이, 예를 들어, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 Beckmann-Coulter Gen 2 분석법에 의해 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 AMH의 혈청 수준 또는 상이한 방법에 의해 결정한 균등한 혈청 AMH 수준을 갖는 것에 기초하여, 예상되는 고반응자로 진단될 수 있거나, 진단되었을 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 환자는 (i) 제어된 난소 자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준, (ii) 제어된 난소 자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준 및 (iii) 제어된 난소 자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인될 수 있거나 확인되었을 수 있다.
희소배란 및/또는 PCOS(PCOS로 인한 희소배란 포함)를 앓는 것으로 진단되고, 치료 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상 또는 5.0 ± 0.2 ng/ml 이상의 AMH의 혈청 수준을 갖는 것으로 진단되고(선택적으로 갖는 것으로 확인되고) 선택적으로, (i) 제어된 난소 자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준, (ii) 제어된 난소 자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준 및 (iii) 제어된 난소 자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준 중 하나 이상을 갖는 것으로 확인된 환자는 성선 자극 호르몬으로서 HP-hMG(예를 들어, Ferring Pharmaceuticals로부터 입수 가능한 MENOPUR®)를 이용한 COS를 위해 선택된다. 위에서 언급된 바와 같이, 사용을 위해 재구성된 MENOPUR®의 각 바이알에는 hCG 유도 LH 활성을 포함한, 75 IU의 FSH 활성 및 75 IU의 LH 활성이 들어 있다.
제어된 난소 자극은 환자의 월경 주기의 제2일 또는 제3일에 시작된다("자극 제1일"). 치료는 치료 제1일(자극 제1일)부터 적어도 치료 제5일(자극 제5일)까지 주사에 의해 150 IU/일과 같은 MENOPUR®의 일일 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 용량은 300 또는 450 IU hMG의 최대 일일 용량 또는 75 IU hMG의 최소 일일 용량까지 (예를 들어, 대상체의 난소 반응에 따라) 상향 또는 하향(예를 들어, 75 IU hMG 증분으로) 조정될 수 있다. 치료는 최대 20일 동안(자극 제20일까지 포함) 계속될 수 있지만, 전형적으로 약 10일을 포함하는, 8~12일 동안 진행된다.
TVUS로 평가 시 리드 난포의 직경이 14 mm 초과인 경우, GnRH 길항제(가니렐릭스 아세테이트)를 0.25 mg의 일일 용량으로 시작하여 성선 자극 호르몬 자극 치료 기간 내내 투여할 수 있다.
최종 난포 성숙은 hCG 또는 GnRH 효능제로 유발된다. TVUS에서 직경이 17 mm 이상인 3개의 난포가 관찰되자마자 최종 난포 성숙을 유도하기 위해 250 μg의 hCG(융모성 성선 자극 호르몬 알파)를 단일 주사로 투여할 수 있다. 대안적으로 GnRH 효능제는 COS 치료 후, 직경이 12 mm 이상인 난포가 30개를 초과하거나 혈청 에스트라디올(E2) 수준이 5,000 pg/ml 이상인 환자에서와 같이, COS에 대한 과도한 반응의 경우, 최종 난포 성숙을 유발하는 데 사용될 수 있다. GnRH 효능제가 사용되는 경우, 이는 예를 들어 1 내지 4 mg의 용량의 류프로라이드 아세테이트, 예를 들어 LUPRON®일 수 있다.
방법은 전술한 프로토콜 및 당업계에 공지된 이의 변형에 따라, 난모세포 회수(일반적으로 최종 난포 성숙을 유발한 후 약 36시간 후), 수정 및 후속 절차(배반포(들) 회수 포함) 및 자궁에 신선한 배반포를 착상시키는 단계를 추가로 포함한다.

Claims (27)

  1. 다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자에서, 선택적으로 제어된 난소 자극에 의해, 불임 치료에 사용하기 위한, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 포함하는 조성물로서, 환자는 치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인, 조성물.
  2. 다낭성 난소 증후군(PCOS)으로 인한 희소배란 환자에서, 선택적으로 제어된 난소 자극에 의해, 불임 치료에 사용하기 위한, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 포함하는 조성물로서, 환자는 치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 불임 치료는 선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 불임 치료는
    (a) 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준, (b) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖고, 또한 선택적으로 (c) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준), 및 (d) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 또는 둘 다를 갖는 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및
    선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물.
  6. 치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자에서, 선택적으로 제어된 난소 자극에 의해, 불임 치료에 사용하기 위한, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 포함하는 조성물로서, 치료는
    치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 PCOS 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및
    선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물.
  7. 치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 다낭성 난소 증후군(PCOS)으로 인한 희소배란 환자에서, 선택적으로 제어된 난소 자극에 의해, 불임 치료에 사용하기 위한, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 포함하는 조성물로서, 치료는
    치료/자극 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 PCOS로 인한 희소배란 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및
    선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 불임 치료는
    (a) 치료/자극 전에 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)의 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준, (b) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖고, 또한 선택적으로 (c) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준), 및 (d) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 또는 둘 다를 갖는 환자를 확인(예를 들어, 진단)하는 단계; 및
    선택적으로 치료 제1일부터 적어도 치료 제5일까지, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더욱 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일의 HP-hMG의 1일 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 불임 치료는 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)을 사용한 치료와 비교하여 지속 임신율을 증가시키는 것인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 hCG 또는 선택적으로 hCG로 보충되는 GnRH 효능제를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 유발하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계를 추가로 포함하는 신선 이식 방법인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 추가로 포함하는 동결 이식 방법인, 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는
    난모세포(들)를 회수하는 단계, 수정되지 않은 난모세포(들)를 동결시키는 단계, 이어서 하나 이상의 난모세포(들)를 해동시키는 단계, 하나 이상의 또는 모든 해동된 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계; 또는
    난모세포(들)를 회수하는 단계, 수정되지 않은 난모세포(들)를 동결시키는 단계, 이어서 하나 이상의 동결된 난모세포를 해동시키는 단계, 하나 이상의 또는 모든 해동된 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 제6일에 시작하는 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 무배란성이 아니고, 21 내지 35세이고, 치료 시작 시 BMI가 18~30 kg/m2인, 조성물.
  16. 희소배란 및 PCOS 중 하나 또는 둘 다로 진단되고 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성을 치료하기 위한 보조 생식술 방법으로서,
    희소배란 및 PCOS 중 하나 또는 둘 다로 진단되고 치료 전에 혈청 항-뮐러 호르몬(AMH) 수준이 35.7 ± 0.5 pmol/L(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 여성을 확인하는 단계, 및
    확인된 여성에게 난포 발달을 자극하기에 유효한 양의 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, (i) 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준, (ii) 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준 및 (iii) 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준 중 하나 이상을 갖는 여성을 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 여성은 희소배란으로 진단된 것으로 확인되는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, HP-hMG는 1일당 75 내지 450 IU hMG의 용량으로 투여되는, 방법.
  20. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, HP-hMG는 1일당 150 IU hMG의 용량으로, 치료 제1일부터 적어도 제5일까지 투여되는, 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)의 투여에 의한 제어된 난소 자극과 비교하여 체외 수정 후 지속 임신율을 증가시키는 데 효과적인, 방법.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 치료/자극 제6일에 시작하는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 길항제(GnRH 길항제)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 융모성 성선 자극 호르몬(hCG) 또는 선택적으로 hCG로 보충되는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 효능제(GnRH 효능제)를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 유발하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계; 또는
    (b) 난모세포(들)를 회수하는 단계, 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계; 또는
    (c) 난모세포(들)를 회수하는 단계, 수정되지 않은 난모세포(들)를 동결시키는 단계, 이어서 하나 이상의 난모세포(들)를 해동시키는 단계, 하나 이상의 또는 모든 해동된 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하는 단계 및 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가에 기초하여 선택됨)를 자궁에 착상시키는 단계; 또는
    (d) 난모세포(들)를 회수하는 단계, 수정되지 않은 난모세포(들)를 동결시키는 단계, 이어서 하나 이상의 동결된 난모세포를 해동시키는 단계, 하나 이상의 또는 모든 해동된 난모세포(들)를 수정시키는 단계, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달시키는 단계, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하는 단계, 하나 이상의 또는 모든 배반포(들)를 동결시키는 단계 및 해동된 동결 배반포(예를 들어, 염색체 평가에 기초하여 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 착상시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 여성은 무배란성이 아니고, 21 내지 35세이고, 치료 시작 시 BMI가 18~30 kg/m2인, 방법.
  26. 치료 전에 혈청 AMH 수준이 35.7± 0.5 pmol/L 이상(5.0 ± 0.2 ng/ml 이상)인 희소배란 및/또는 PCOS로 진단된 것으로 확인된 여성의 불임 치료용 의약의 제조에 있어서 HP-hMG의 용도로서, 치료는 확인된 여성에게 난포 발달을 자극하기에 유효한 양의 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG)을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 용도.
  27. 제26항에 있어서, 여성은 치료/자극 전에 145 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준(예를 들어, 150 pmol/L 이상의 혈청 에스트라디올 수준)을 갖고, 선택적으로 또한 치료/자극 전에 1.10 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준(예를 들어, 1.14 nmol/L 이상의 혈청 테스토스테론 수준), 및 치료/자극 전에 7 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬(LH) 수준(예를 들어, 7.55 U/L 이상의 혈청 황체 형성 호르몬) 중 하나 또는 둘 다를 갖는 것으로 치료 전에 확인되는, 용도.
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Vishwakarma Pratibha Vishwakarma*, Kundavi Shankar, Indumathi Joy, Thankam R. Varma