KR20230018428A - 불임 치료에 사용하기 위한 hp-hmg를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자극의 마지막 날까지 역치 혈청 hCG 수준을 표적으로 하는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성을 위한 개선된 보조 생식 기술에 관한 것이다.
Description
본원에 기재된 발명은 보조 생식 기술에 관한 것이다. 구체적으로, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성에게 특히 유용할 수 있는 제어된 난소 자극 방법을 포함하는 불임 치료를 위한 조성물 및 방법이 본원에 기재되어 있다.
보조 생식 기술(ART) 절차는 일반적으로 난자 발달 및 성숙을 자극하고, 여성의 난소로부터 난자를 채취하고, 채취한 난자를 시험관내에서 정자와 결합하고, 정자와 결합한 난자를 여성의 자궁(공여자 또는 또 다른 여성)으로 이식하는 것을 포함한다. ART의 성공은 난소 과잉자극 증후군(OHSS) 및 자궁외 임신과 같은 난자 발달 및 성숙의 자극과 연관된 모체 및 주산기 위험에 의해 방해받는다. ART에서 발생하는 다른 문제는 진행 중인 임신율 및 생아출생률을 지원하기 위한 양질의 배아 및 정배수체 배반포의 생성이다.
성선자극호르몬, 예컨대 메노트로핀(예를 들어, 인간 갱년기 성선자극호르몬, 또는 hMG), 난포 자극 호르몬(FSH) 및 황체 형성 호르몬(LH)이 제어된 난소 자극(COS)에 사용되어 왔으며, 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG) 및 재조합 인간 FSH(rFSH)가 보다 최근에 사용되었다. HP-hMG는 주로 인간 융모막 성선자극호르몬(hCG)의 형태로 FSH 및 외인성 LH 활성을 제공한다. 난소 자극 프로토콜의 효능은 주기 제어를 위해 긴 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제를 사용하여 향상될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Devroey et al., Fertility and Sterility 97: 561-71 (2012)]을 참조한다. 문헌[Ziebe et al., Human Reproduction 22(9) 2404-13 (2007)]에는 HP-hMG 대 rFSH의 사용이 배아의 형태에 영향을 미칠 수 있다고 보고되어 있으며, 중국 햄스터 난소 세포(CHO 세포)-유래 rFSH (GONAL-F)와 비교하여 HP-hMG를 사용한 자극으로부터 유래된 최고 품질의 배아들(시각 평가 기준) 중에서 개선된 착상, 진행 중인 임신 및 생아출생률이 관찰되었다.
난소 자극에 대한 환자 반응이 광범위하게 다양하기 때문에, 치료는 종종 개별화된다. 예를 들어, 개별화는 불량, 정상 또는 높은 반응을 예측하는 성선자극호르몬 자극에 대한 예상되는 난소 반응을 기초로 할 수 있다. 높은 난소 대응체는 일반적으로 제어된 난소 자극(COS)의 표준 프로토콜에 따라 많은 수의 발달 중인 난포를 생성하는 여성으로 정의된다. 이러한 환자는 일반적으로 ART에 대한 양호한 후보자인 것으로 고려되지만, 높은 난소 반응은 정상적인 난소 반응과 비교하여 낮은 착상률 및 높은 유산율, 및 따라서, 성공적인 결과에 대한 가능성 감소와 연관이 있을 수 있다. 이러한 높은 대응체는 또한 OHSS 및 이와 연관된 합병증에 대한 위험이 더 크다.
예상되는 높은 대응체를 위한 개선된 ART 방법을 개발하기 위한 노력은 더 가벼운 자극 프로토콜을 탐색하는 것을 포함하였다. 예를 들어, 문헌[Rubio et al., Human Reproduction 25(9): 2290-97 (2010)]에는 높은 대응체에게 투여되는 성선자극호르몬 용량을 감소시키면, 투여량이 낮을수록 더 적은 수의 난모세포가 생성되기는 하지만, 수정률 및 배아 품질이 개선될 수 있다고 보고되어 있었다. 다른 노력은 사용된 특정 성선자극호르몬이 결과에 영향을 미치는 지의 여부를 고려하였다. 예를 들어, 문헌[La Marca et al., Fertility and Sterility O-169 (2012)]에는 예상되는 높은 대응체(AMH ≥ 5.2 ng/ml를 갖는 대상체) 중에서 CHO 세포-유래 rFSH(GONAL-F)로 자극받은 그룹이 HP-hMG로 자극받은 그룹과 비교하여, 상당히 더 많은 난모세포를 회수했지만, 주기 당 생아출생률이 상당히 낮았다고 보고되어 있었다(MERIT "긴 효능제" 임상 시험에서 20％ 대 33％; MEGASET "길항제" 시험에서 23％ 대 34％).
특히 제어된 난소 자극에 대해 높은 반응을 보일 것으로 예상되는 여성을 위한 개선된 보조 생식 기술 방법에 대한 요구가 남아있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법은, 높은-대응체로 예상되는 HP-hMG 처리된 대상체에서 자극 마지막 날에 혈청 hCG가 정상 출산 가능성의 중요한 예측 변수이며, 높은 혈청 hCG는 높은 정상 출산 가능성과 상관 관계가 있다는 놀라운 뜻밖의 발견으로부터 유래한다. 즉, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 자극의 중간-난포 단계에서 혈청 hCG를 결정하고, 자극 마지막 날에 표적 혈청 hCG를 달성하기 위해 HP-hMG 투여량을 조정하는 것이 정상 출산의 높은 확률과 연관이 있다는 놀라운 뜻밖의 발견으로부터 유래한다.
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; HP-hMG를 75 IU 내지 225 IU의 시작 일일 투여량으로 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료 방법이 본원에 제공된다. 통상적으로, 환자는 무배란성 환자가 아니다. 환자는 21 내지 35세이고, 치료 시작시 18 내지 30 kg/㎡의 BMI를 가질 수 있다. 방법은 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 때 HP-hMG의 일일 투여량을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 방법은 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 때 HP-hMG의 일일 투여량을 75 IU/일 만큼 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 방법은 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준일 때 HP-hMG의 일일 투여량을 유지시키는 것을 포함할 수 있다. 혈청 hCG의 표적 중간-난포 역치 수준은 ≥ 1.5 mIU/mL일 수 있다. 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계는 자극 5일째, 자극 6일째, 및 자극 7일째로부터 선택될 수 있다. HP-hMG의 시작 일일 투여량은 150 IU/일일 수 있다. 방법은 자극 6일째에 시작하여 성선자극호르몬-방출 호르몬 길항제(GnRH 길항제)를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 방법은 인간 융모막 성선자극호르몬(hCG), 또는 선택적으로 hCG로 보충된 성선자극호르몬-방출 호르몬 효능제(GnRH 효능제)를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함할 수 있다. 방법은 (a) 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, (선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택된) 신선한 배반포를 자궁에 이식하거나; (b) 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하거나; (c) 난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 난모세포(들)를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는 (d) 난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 더 포함할 수 있다.
또한, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; HP-hMG를 75 IU 내지 225 IU의 시작 일일 투여량으로 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 hCG를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료 방법이 본원에 제공된다. 방법은 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 때 hCG를 5 내지 60 IU/일의 일일 투여량으로 또는 이에 상응하게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; rFSH를 제어된 난소 자극에 효과적인 일일 투여량으로 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서 시작하여, hCG를 5 내지 60 IU/일의 일일 투여량으로 또는 이에 상응하게 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료 방법이 본원에 제공된다.
또한, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥1.5 mIU/mL)인지 결정하고; 환자의 혈청의 hCG의 수준이, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함한다. 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준은 1.5 내지 2.0 mIU/mL, 더 바람직하게는 1.8 mIU/mL로부터 선택될 수 있다.
또한, 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고; 환자의 혈청의 hCG의 수준이, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함한다. 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준은 1.5 내지 2.0 mIU/mL, 더 바람직하게는 1.8 mIU/mL로부터 선택될 수 있다.
또한, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 (예를 들어, 75 IU/일 만큼) 증가시키는 것을 포함한다.
또한, 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 (예를 들어, 75 IU/일 만큼) 증가시키는 것을 포함한다.
본원에서 제시된 용도를 위한 임의의 조성물에서, 환자는 치료/자극 전에 혈청 항뮐러(anti-Muellerian) 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 가질 수 있고; 치료는 자극 전에 환자가 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것을 확인하는 것을 더 포함할 수 있고; 환자는 무배란성 환자가 아니고; 환자는 21 내지 35세이고/이거나 환자는 치료 시작시 18 내지 30 kg/㎡의 BMI를 갖는다.
본원에서 제시된 용도를 위한 임의의 HP-hMG 조성물에서, 조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함할 수 있고, 제어된 난소 자극은 HP-hMG를 일일 75 내지 225 IU의 hMG, 바람직하게는 150 IU/일의 시작 투여량으로, 예를 들어 자극 1일째 내지 적어도 5일째에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본원에서 제시된 용도를 위한 임의의 HP-hMG 조성물에서, 불임 치료는 CHO 세포-유래 재조합 FSH를 사용한 치료와 비교하여 정상 출산의 확률을 증가시킬 수 있다.
본원에서 제시된 용도를 위한 임의의 조성물에서, 치료는 hCG 또는 선택적으로 hCG로 보충된 GnRH 효능제를 투여하고/하거나 자극 6일째에 시작하여 GnRH 길항제를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함할 수 있다.
본원에서 제시된 용도를 위한 임의의 조성물에서, 치료는 (a) 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 신선한 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는 (b) 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하거나; 또는 (c) 난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 난모세포(들)를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 배반포(선택적으로, 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는 (d) 난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 더 포함할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, 본원에 기재된 바와 같은 불임 치료에 사용하기 위한 hCG를 포함하는 조성물이 제공된다. 또한, 본원에 기재된 바와 같은 불임 치료에 사용하기 위한 rFSH를 포함하는 조성물이 제공된다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 불임 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 HP-hMG가 제공된다. 또한, 본원에 기재된 바와 같은 불임 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 hCG가 제공된다. 또한, 본원에 기재된 바와 같은 불임 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 rFSH가 제공된다.
상기 일반적인 설명은 예시적이고, 설명적인 것이며, 본 발명의 추가의 설명을 제공하로자 한다. 본 발명의 상세한 이해를 위하여, 다음의 상세한 설명을 참조한다. 다른 목적, 이점 및 신규 특징이 하기 상세한 설명으로부터 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다.
보조 생식 기술 방법, 예를 들어 불임 치료 방법이 본원에 기재되어 있다. 구체적으로, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성에게 특히 유용할 수 있는 제어된 난소 자극(COS) 방법이 본원에 기재되어 있다. 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 방법은 정상 출산의 확률을 증가시키는 데, 예를 들어 생아출생률을 증가시키는 데 유용하다.
본 발명은 높은 대응체인 것으로 예상되는 대상체에서, 제어된 난소 자극의 마지막 날에 혈청 hCG가 정상 출산의 확률의 유의미한 예측 변수이며, 높은 혈청 hCG가 높은 정상 출산의 가능성과 상관 관계가 있다는 본 발명자들에 의한 뜻밖의 발견에 기초한다. 하기 실시예 1에 보고된 바와 같이, hCG가 1 mIU/mL 증가할 때마다, HP-hMG 처리된 대상체에서 정상 출산의 가능성이 38％ 증가하였다. 이것은 예상되는 높은 대응체에서 이러한 효과에 대한 첫번째 보고서이다. 문헌[Arce and Smitz, Human Fertility, 14(3): 192-99 (2011)]에는 정상 성선자극성 무배란성 환자에서 치료 결과와 긍정적으로 연관되는 혈청 hCG가 자극의 종료 시 발견된, 저용량 스텝업 프로토콜에서 HP-hMG 또는 rFSH(GONAL-F)로 처리된 정상 성선자극성 무배란성 불임 환자의 후향 분석이 보고되어 있다. 문헌[Arce and Smitz, Gynecol. Endocrinol. 29(1): 46-50 (2013)]에는 환자 하위그룹에서 치료 결과와 긍정적으로 연관되는 혈청 hCG가 자극 6일째에 발견된, 21 내지 35일의 규칙적인 월경 주기 및 난관-인자 또는 설명되지 않는 불임을 갖는 여성 또는 가벼운 정액 이상이 있는 파트너에서 긴 GnRH 효능제 프로토콜의 HP-hMG 암(arm)의 후향 분석이 보고되어 있다. 그러나, 본 발명 전에, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 배란기 여성에 대해 치료 결과에 대한 혈청 hCG의 영향이 예측되거나 보고된 적은 없었다.
따라서, 일부 양태에 따라, HP-hMG 투여를 통해 자극의 마지막 날에 역치 혈청 hCG 수준을 표적화함으로써, 예컨대 HP-hMG로 자극의 중간-난포 단계에서 혈청 hCG를 결정하고, 자극의 마지막 날에 표적 혈청 hCG 수준을 달성하기 위하여 HP-hMG 투여를 조정함으로써 정상 출산의 확률을 증가시키기 위한 조성물 및 방법이 본원에 기재되어 있다. 이론에 의해 얽매이는 것을 원하는 것은 아니지만, 본원에서 논의된 결과는 HP-hMG로부터 유래된(예를 들어, HP-hMG에 의해 제공된) hCG가, 특히 성선자극호르몬으로서 CHO 세포-유래 rFSH로 처리된 환자와 비교하여, 예상되는 높은 대응체의 제어된 난소 자극에 사용될 때, 정상 출산의 가능성에 긍정적으로 기여한다는 것을 시사한다.
또한, hCG 투여를 통해 자극의 마지막 날에 역치 혈청 hCG 수준을 표적화함으로써, 예컨대 자극의 마지막 날에 표적 혈청 hCG 수준을 달성하기 위하여 HP-hMG 또는 rFSH를 사용한 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서 시작하여 hCG를 투여함으로써 정상 출산의 확률을 증가시키기 위한 조성물 및 방법이 본원에 기재되어 있다.
정의
본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 달리 정의되지 않는다면 본 발명이 관련된 보조 생식 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서 당업자에게 공지된 다양한 방법론에 대한 참조가 이루어졌다. 달리 명시되지 않는다면, 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 특정 물질 및 방법이 기재되어 있다. 하기 설명 및 실시예에서 언급된 물질, 시약 등은 달리 언급되지 않는다면, 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 단수만을 지정하는 것으로 명시적으로 언급되지 않는다면 단수 및 복수 둘 다를 지정한다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 숫자 또는 범위가 제시된 정확한 숫자 또는 범위에 제한되지 않고, 숫자 또는 범위가 사용된 문맥에 따라 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 언급된 숫자 또는 범위 주변의 범위를 포함함을 의미한다. 당업계에서 문맥 또는 관습으로부터 달리 명백하지 않는 한, "약"은 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 10％까지를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "무배란성" 또는 "무배란"은 월경 주기 동안 난소가 난모세포를 방출하지 않는 환자를 의미한다. 따라서, 배란이 일어나지 않는다. 만성 무배란은 불임의 일반적인 원인이다. 일반적으로, 본원에 기재된 조성물 및 방법을 위한 환자는 무배란성 환자가 아니다.
본원에서 사용된 "진행 중인 임신"은 임신 10 내지 11주, 예를 들어 배반포/배아 이식 후 8 내지 9주에 생존 가능한 태아 및 검출가능한 태아 심장 박동을 갖는 임신을 의미한다.
본원에서 사용된 "임상적 임신"은 임신 5 내지 6주, 예를 들어 배반포/배아 이식 후 3 내지 4주에 임신 및 검출가능한 태아 심장 박동을 의미한다.
본원에서 사용된 "여성"은 성인 여성 인간을 의미한다. 통상적으로, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 치료되는 여성은 35세 이하이고, 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 베크만-콜터 젠 2 분석(Beckmann-Coulter Gen 2 assay)을 사용하여 측정할 때 항뮐러 호르몬(AMH)의 혈청 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml) 또는 상이한 방법에 의해 평가된 등가의 AMH 수준 및 30 kg/㎡ 이하의 BMI를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 21 내지 35세인 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 35세 이하 또는 34세 이하인 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 21 내지 34세, 또는 21 내지 33세, 또는 21 내지 32세, 또는 21 내지 31세인 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 18 내지 30 kg/㎡의 BMI를 갖는 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 여성은 치료 전에 38 kg/㎡ 이하, 36 kg/㎡ 이하, 34 kg/㎡ 이하, 32 kg/㎡ 이하, 30 kg/㎡ 이하, 또는 28 kg/㎡ 이하의 BMI, 예컨대 18 내지 38, 18 내지 36, 18 내지 34, 18 내지 32, 18 내지 30, 또는 18 내지 28 kg/㎡의 BMI를 갖는 것으로 확인된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 치료되는 여성은 18 내지 25 kg/㎡, 18 내지 26 kg/㎡, 18 내지 27 kg/㎡, 18 내지 28 kg/㎡, 18 내지 29 kg/㎡, 또는 18 내지 30 kg/㎡의 BMI를 갖는 것으로 확인된다.
본원에서 사용된, "제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는" 것으로 또는 "예상되는 높은 대응체"로 분류되는 대상체는 제어된 난소 자극(COS)의 표준 프로토콜에 따라 다수의 난포 또는 난모세포를 발달시킬 수 있는 여성, 예컨대 15개 이상의 난모세포를 생성할 가능성이 평균보다 높은 여성을 의미한다. 여성은 이전 ART 주기에서, 예를 들어 이전 COS 치료에서 15개 이상의 난모세포를 생성한 경우 예상되는 높은 대응체인 것으로 확인될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 여성은 OHSS가 발생할 위험이 있는 것으로 간주될 경우, 예상되는 높은 대응체인 것으로 확인될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 여성은 항뮐러 호르몬(AMH)의 혈청 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 가질 경우, 예컨대 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 베크만-콜터 젠 2 분석을 사용하여 측정할 때, 혈청 AMH 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml) 또는 상이한 방법에 의해 평가된 등가의 AMH 수준을 가질 경우 예상되는 높은 대응체인 것으로 확인될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "메노트로핀"은 "고도로 정제된 메노트로핀" 또는 "HP-hMG"를 포함하는 인간 갱년기 성선자극호르몬 또는 "hMG"를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "고도로 정제된 메노트로핀" 및 "HP-hMG"는 황체 형성 호르몬(LH) 활성의 ≥90％, 또는 ≥ 95％가 인간 융모막 성선자극호르몬(hCG)에 의해 제공된 생성물을 포함하여 대부분의 LH 활성이 hCG에 의해 제공된 hMG 생성물을 포함하는 난포 자극 호르몬(FSH) 및 hCG-유도 LH 활성을 둘 다 포함하는 고도로 정제된 hMG 생성물을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Foutouh et al., Reproductive BioMed. Online, 14(2): 145-47 (2007); Wolfenson et al., Reprod. BioMed. Online, 10(4): 442-54 (2005)]을 참조한다. 일부 구현예에서, HP-hMG는 Ferring Pharmaceuticals, Inc.로부터 상표명 MENOPUR®로 이용가능한 HP-hMG 제품이며, 이것은 FSH 및 hCG-유도 LH 활성을 함유하고, 여기서 LH 활성의 ≥95％는 면역반응성에 의해 평가된 hCG(뇌하수체 hCG)에 의해 제공된다. 예를 들어, 문헌[Arce and Smitz, Human Fertility, 14(3): 192-99 (2011)]을 참조한다. 사용을 위해 재구성된 MENOPUR®(75 IU의 HP-hMG)의 1개의 바이알은 75 IU의 FSH 활성 및 75 IU의 LH 활성을 함유하며, 여기서 hCG는 약 70 IU의 LH 활성에 기여한다.
본원에서 사용된 용어 "GnRH 효능제"는 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 효능제, 예컨대 부세레린(예를 들어, SUPRECUR®), 레우프로렐린(예를 들어, 레우프롤리드 아세테이트, 예를 들어, LUPRON®), 나파렐린(예를 들어, SYNAREL®), 및 트리프토렐린(예를 들어, TRELSTAR®)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "GnRH 길항제"는 뇌하수체 생식선자극물에 대한 GnRH 수용체의 경쟁적 차단에 의해 GnRH의 작용을 차단하여 성선자극호르몬 생성/방출 및 조기 배란(난자의 방출)을 막는 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 길항제, 예컨대 가니렐릭스 아세테이트(예를 들어, ORGALUTRAN®) 및 세트로렐릭스 아세테이트(예를 들어, CETROTIDE®)를 포함한다.
본원에서 사용된 어구 "유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 약물이 투여되어 특정 약리학적 효과를 제공하도록 결정된 투여량을 의미한다. 치료적 유효량은 이러한 투여량이 당업자에 의해 치료적 유효량인 것으로 간주되더라도, 주어진 환자에서 본원에 기재된 병태를 치료하는 데 항상 효과적인 것은 아니라는 것이 강조된다. 단지 편의를 위하여, 예시적인 투여량 및 치료적 유효량이 성인 여성 인간 대상체를 참조하여 하기에 제공된다. 당업자는 특정 대상체 및/또는 병태/질환을 치료하는데 필요한 표준 관행에 따라 이러한 양을 조정할 수 있다.
보조 생식 기술 방법
본원에 기재된 치료 방법은 제어된 난소 자극(COS)을 포함하는 임의의 생식 기술 방법, 예컨대 세포질내 정자 주입(ICSI)에 의한 시험관내 수정을 포함하는 시험관내 수정, 수정란(예를 들어, 배반포/배아)의 신선한 이식을 포함하는 방법, 나중 이식을 위하여 수정란을 냉동시키는 것을 포함하는 방법, 및 나중 수정을 위해 수정되지 않은 난모세포를 냉동시키는 것을 포함하는 방법에 유용하다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 양태에 따라, 본 발명은 COS에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성에서 COS에 대한 성선자극호르몬으로서 FSH 및 hCG-유도 LH 활성 둘 다를 포함하는 고도로 정제된 메노트로핀(HP-hMG) 생성물을 사용하고 COS를 겪게하는 것을 포함하는 생식 기술 방법을 제공한다. 또한, 상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 조성물 및 방법의 목적 상, 여성은 이전 ART 주기에서, 예를 들어 이전 COS 치료에서 높은 난소 반응을 갖는 것을 기초로 또는 여성이 항뮐러 호르몬(AMH)의 혈청 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml), 예컨대 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 베크만-콜터 젠 2 분석을 사용하여 측정될 때 혈청 AMH 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml) 또는 상이한 방법에 의해 평가된 등가의 AMH 수준을 가질 경우, COS에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인될 수 있다. AMH의 혈청 수준은 기능적 난소 난포 예비력에 대한 대용 마커이고, AMH의 혈청 수준과 난소 반응(예를 들어, 난모세포 수율) 사이에 양의 상관 관계가 보고되었다. 본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라, 여성은 통상적으로 혈청 AMH 수준을 기초로 예상되는 높은 대응체인 것으로 확인된다.
따라서, 일부 양태에 따라, 본원에 기재된 보조 생식 기술 치료 방법은 HP-hMG를 사용하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 여성에서 제어된 난소 자극을 수행하여 난포 발달을 자극시키고, 자극 동안 혈청 hCG를 결정하고, 자극 마지막 날에 표적 혈청 hCG를 달성하기 위하여 HP-hMG 투여를 조정하는 것을 포함한다. 더 구체적으로, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 선택된 환자에게, 예를 들어 75 IU 내지 225 IU의 시작 일일 투여량으로 HP-hMG를 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료에 관한 것이다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, HP-hMG는 MENOPUR®일 수 있다.
치료 방법은 제어된 난소 자극을 수행하기 전에, 예컨대 베크만-콜터 젠 2 분석을 사용하여 측정될 때 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)의 혈청 AMH 수준 또는 상이한 방법에 의해 측정된 필적할 만한 AMH 수준을 가짐으로써, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 환자(예를 들어, 여성)를 확인하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 보조 생식 기술 치료 방법은 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 여성을 선택하고, 상기에 요약되고 하기에 더 상세하게 기재된 바와 같이 제어된 난소 자극을 수행하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 또한 제어된 난소 자극을 수행하기 전에, 예컨대 여성이 베크만-콜터 젠 2 분석을 사용하여 측정될 때 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)의 혈청 AMH 수준 또는 상이한 방법에 의해 측정된 필적할 만한 AMH 수준을 갖는다는 것을 결정함으로써 여성이 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상된다는 것을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 임의의 구현예에서, 여성은 베크만-콜터 젠 2 분석을 사용하여 측정될 때 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)의 혈청 AMH 수준 또는 상이한 방법에 의해 측정된 필적할 만한 AMH 수준을 갖거나, 이를 갖는 것으로 확인될 수 있다. 임의의 구현예에서, 환자(예를 들어, 여성)는 무배란성 여성이 아니다.
일부 양태에 따라, 방법은 HP-hMG를 난포 발달을 자극하기에 유효한 양으로, 예를 들어 150 IU/일 또는 225 IU/일을 포함하는 약 75 IU/일 내지 약 450 IU/일의 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. HP-hMG 투여는 통상적으로 환자의 월경 주기의 2일째 또는 3일째에 시작되어, 치료 1일째(본원에서 자극 1일째로 칭해짐)이 환자의 월경 주기의 2일째 또는 3일째에 일어난다. HP-hMG의 투여는 약 1 내지 약 20일의 총 자극 기간, 통상적으로 8 내지 12일의 총 자극 기간, 더 구체적으로는 통상적으로 약 9 내지 11일(약 10일을 포함함) 동안 난포 생성의 원하는 수준에 도달할 때까지 매일 계속된다.
HP-hMG는 75 IU/일, 150 IU/일, 225 IU/일, 300 IU/일, 375 IU/일 또는 450 IU/일을 포함하여 약 75 IU/일 내지 약 450 IU/일의 용량으로 투여될 수 있으며, 이것은 자극 기간 동안 조정될 수 있다. 통상적으로, HP-hMG의 시작 투여량은 150 IU/일이지만, 75 IU/일 내지 225 IU/일 범위일 수 있다. HP-hMG를 포함하는 제약 조성물은 피하 주사용으로 제제화된 Ferring Pharmaceuticals, Inc.에 의해 시판되는 MENOPUR® 제품과 같이 상업적으로 이용가능하다.
예를 들어 질경유 초음파(TVUS)에 의해 평가될 수 있는 대상체의 난소(난포) 반응 및 혈청 에스트라디올 수준을 기초로 자극 기간 동안 성선자극호르몬 투여를 조정(예를 들어, HP-hMG 또는 rFSH 투여를 증가 또는 감소)하는 것이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 환자의 혈청 에스트라디올 수준 및 12 mm 초과의 난포의 수 중 하나 또는 둘 다가 너무 낮거나 너무 높을 경우, 자극 기잔 동안 성선자극호르몬 투여를 조정하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 평가 및 조정은 자극 기간 동안, 통상적으로 자극의 중간-난포 단계 동안 통상적으로 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에 언제든지 이루어질 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 방법의 일부 양태에 따라, HP-hMG 투여는 자극 기간 동안(예를 들어 자극의 중간-난포 단계에) 환자의 혈청 hCG 수준을 기초로 (추가로 또는 대안적으로) 조정된다. 따라서, 환자의 혈청 hCG 수준은 자극 기간 동안 (예를 들어, 자극의 중간-난포 단계에) 결정되고, 혈청 hCG가 표적 수준 미만(예를 들어, 표적 중간-난포 수준 미만)일 경우, HP-hMG 투여량은 증가된다(예를 들어, 증가된 용량이 다른 안전 인자, 예컨대 높은 난소 반응에 의해 금기되지 않는 한). 이러한 평가 및 조정은 자극의 마지막 날에, 예컨대 자극의 중간-난포 단계에, 통상적으로 자극의 4 내지 6일 후에, 예컨대 자극의 5일째 또는 6일째 또는 7일째(자극 6일째 포함)에 혈청 hCG에 영향을 미치는 자극 기간 동안 언제든지 이루어질 수 있다.
혈청 hCG는 당업계에 공지된 바와 같은 효소-결합 면역흡착 측정법(ELISA) 또는 전기화학발광 면역분석법을 포함하여, 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 혈청 hCG는 0.5 mIU/mL의 hCG에 대한 검출 하한으로 ELISA에 의해 측정된다. 일부 구현예에서, 혈청 hCG는 0.1 mIU/mL의 hCG에 대한 검출 하한으로 전기화학발광 면역분석법에 의해 측정된다. 혈청 hCG는 통상적으로 HP-hMG의 가장 최근 투여량이 투여된 지 적어도 8시간 후에 환자로부터 취해진 혈액 샘플을 사용하여 측정된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 따라, 자극의 마지막 날에 표적 역치 혈청 hCG는 1.5 내지 2.0 mIU/mL일 수 있다. 표적 중간-난포 혈청 hCG 역치 수준은 자극의 마지막 날에 표적 마지막 날 혈청 hCG 역치 수준을 달성하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 자극의 마지막 날에 표적 역치 혈청 hCG는 ≥ 1.8 mIU/mL(1.8 IU/L)이다. 이러한 구현예와 일치하여, 표적 중간-난포 혈청 hCG(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에)는 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 역치 혈청 hCG를 달성하도록 선택되고, 따라서 예를 들어 ≥ 1.4 mIU/mL, ≥ 1.5 mIU/mL, ≥ 1.6 mIU/mL, 또는 ≥ 1.7 mIU/mL, 예컨대 ≥ 1.5 mIU/mL일 수 있다. 일부 구현예에서, 자극의 마지막 날에 표적 역치 혈청 hCG는 ≥ 2.0 mIU/mL(2.0 IU/L)이다. 이러한 구현예와 일치하여, 표적 중간-난포 혈청 hCG(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에)는 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 역치 혈청 hCG를 달성하도록 선택된, 예를 들어 ≥ 1.6 mIU/mL, ≥ 1.7 mIU/mL, ≥ 1.8 mIU/mL, 또는 ≥ 1.9 mIU/mL일 수 있다. 일부 구현예에서, 자극의 마지막 날에 표적 역치 혈청 hCG는 ≥ 1.5 mIU/mL(1.5 IU/L)이다. 이러한 구현예와 일치하여, 표적 중간-난포 혈청 hCG(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에)는 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 역치 혈청 hCG를 달성하도록 선택된, 예를 들어 ≥ 1.2 mIU/mL, ≥ 1.3 mIU/mL, 또는 ≥ 1.4 mIU/mL일 수 있다. 특정 구현예에서, 자극의 마지막 날에 표적 역치 혈청 hCG는 ≥ 1.8 mIU/mL(1.8 IU/L)이고, 표적 중간-난포 혈청 hCG(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에)는 ≥1.5 mIU/mL이다.
따라서, 일부 양태에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 보조 생식 기술 치료 방법은 난포 발달을 자극하기에 효과적인 HP-hMG의 일일 투여량을 투여함으로써 확인된 예상되는 높은 대응체에서 제어된 난소 자극을 수행하고, 자극 기간의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 6일에) 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예컨대, ≥ 1.5 mIU/mL)인지를 결정하고, 선택적으로 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가(예컨대, 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 경우 HP-hMG의 일일 투여량을 증가시킴)시키는 것을 포함한다. HP-hMG의 일일 투여량은 예를 들어, 37.5 IU/일 또는 75 IU/일의 증분으로, 통상적으로 75 IU/일의 증분으로 증가될 수 있다. 증가된 일일 투여량은 (예를 들어, 증가된 투여량을 계속하는 것이 다른 안전 인자, 예컨대 높은 난소 반응에 의해 금기되지 않는 한) 자극 기간의 나머지 기간 동안 계속될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자의 혈청 hCG 수준은 다시(예를 들어, 제1 결정 1 내지 3일 후) 측정될 수 있고, 방법은 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 수준인지의 여부에 기초하여 선택적으로 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키는 것을 더 포함하며, 여기서 후속 결정을 위한 표적 수준은 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 역치 혈청 hCG(예컨대, 1.8 mIU/mL의 표적 마지막 날 역치에 대해 ≥1.5, 또는 ≥ 1.6, 또는 ≥ 1.7 mIU/mL)를 달성하도록 선택된다. HP-hMG의 일일 투여량은 예를 들어, 37.5 IU/일 또는 75 IU/일의 증분으로, 통상적으로 75 IU/일의 증분으로 증가될 수 있다. 증가된 일일 투여량은 (예를 들어, 증가된 투여량을 계속하는 것이 다른 안전 인자, 예컨대 높은 난소 반응에 의해 금기되지 않는 한) 자극 기간의 나머지 기간 동안 계속될 수 있다.
선택적으로, 치료 방법은 자극 전 및/또는 자극의 마지막 날을 포함하는 자극 기간의 다른 단계에서 혈청 hCG 수준을 결정하는 것을 포함할 수 있다.
자극 기간의 중간-난포 단계에서 혈청 hCG 수준을 결정하고, 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 경우 HP-hMG의 일일 투여량을 증가시킴으로써, 본원에 기재된 치료 방법은 자극의 마지막 날에 표적 역치 혈청 hCG 수준을 달성하도록 설계되며, 본 발명자들은 정상 출산을 상당히 예측할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 실제로, 실시예 1에 보고된 결과를 바탕으로, 놀랍게도 뜻밖에 자극의 마지막 날에 혈청 hCG ≥ 1.8 mIU/mL를 갖는 예상되는 높은 대응체 환자의 정상 출산 확률이 85％ 초과인 반면, 자극의 마지막 날에 혈청 hCG < 1.8 mIU/mL를 갖는 환자의 정상 출산 확률이 25％ 미만이라는 것이 밝혀졌다. 추가로, 하기 실시예 1에 보고된 바와 같이, 놀랍게도 뜻밖에 자극의 마지막 날에 혈청 hCG에서 1 mIU/mL가 증가할 때마다 정상 출산의 가능성이 38％ 증가한다는 것이 밝혀졌다.
공지된 프로토콜에 따라, 성선자극호르몬(예를 들어, HP-hMG)은 난포 생성의 원하는 수준에 도달할 때까지 매일 투여된다. 예를 들어, 성선자극호르몬(예를 들어, HP-hMG)은 TVUS에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 3개의 난포가 17 mm 이상의 직경을 갖도록 발달될 때까지 투여될 수 있다. 통상적으로, 최대 성선자극호르몬 투여 기간(자극 기간)은 20일이며, 통상적인 투여 기간은 8 내지 12일, 보다 구체적으로는 통상적으로 약 9 내지 11일(약 10일 포함)이다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 성선자극호르몬(예를 들어, HP-hMG) 투여 기간의 일부 기간 동안 GnRH 길항제의 투여를 포함한다. 예를 들어, GnRH 길항제는 우세 난포가 직경 14 mm에 도달하면 투여될 수 있으며, 성선자극호르몬(예를 들어, HP-hMG) 투여 기간의 나머지 기간 동안 계속될 수 있다. 예를 들어, GnRH 길항제는 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째(예를 들어, 자극 6일째)에 시작하여 투여될 수 있고, 성선자극호르몬(예를 들어, HP-hMG) 투여 기간의 나머지 기간 동안 계속될 수 있다. GnRH 길항제가 가니렐릭스 아세테이트(예컨대, ORGALUTRAN®)일 경우, 통상적인 투여량은 피하 투여된 0.25 mg/일이다.
다른 구현예에서, 치료 방법은 제어된 난소 자극을 수행하기 전에 GnRH 효능제를 투여하는 것, 예컨대 제어된 난소 자극을 수행하기 전에 트리프토렐린(통상적으로 피하로 0.1 mg/일) 또는 레우프로렐린(예를 들어, 레우프롤리드 아세테이트, 예를 들어, LUPRON®)을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함한다. 예를 들어, 원하는 난포 생성 수준에 도달하면, 최종 난포 성숙의 촉발은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 인간 융모막 성선자극호르몬(hCG)의 일시 주사에 의해 자극될 수 있다. 예를 들어, 최종 난포 성숙의 촉발은 각각 직경이 17 mm 이상인 3개 이상의 난포 및 통상적으로, 에스트라디올(E2) 수준 <10,000 pmol/mL를 갖는 환자에서 자극될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 치료 방법은 hCG를 투여하여 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함할 수 있다. hCG의 투여량은 5,000 IU 내지 10,000 IU일 수 있다. 재조합 hCG(예컨대, OVITRELLE®, Merck)의 통상적인 투여량은 일반적으로 단일 피하 주사에 의해 투여되는 250 μg(6,500 IU의 hCG 활성)이다.
GnRH 효능제는 최종 난포 성숙을 촉발시키기 위한 hCG의 사용에 대한 대안으로 사용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 치료 방법은 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH 효능제)을 투여하여 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함할 수 있다. GnRH 효능제는, COS 치료 후에 직경이 12 mm 이상인 25개 초과의 난포 또는 혈청 에스트라디올(E2) 수준 ≥ 5,000 pmol/L을 갖거나, 또는 직경이 12mm 이상인 30개 초과의 난포 또는 혈청 에스트라디올(E2) 수준 ≥ 5,000 pmol/L 또는 에스트라디올(E2) 수준 ≥ 10,000 pmol/L, 또는 직경이 12 mm 이상인 20개 이상의 난포 또는 에스트라디올(E2) 수준 ≥ 15,000 pmol/L을 갖는 환자에서와 같이, 예를 들어 과도한 반응의 경우에 최종 난포 성숙을 촉발시키기 위하여 사용될 수 있다. GnRH 효능제는 통상적으로 예를 들어 1 내지 4 mg의 투여량으로 사용되는 레우프롤리드 아세테이트, 예를 들어, LUPRON®일 수 있다. GnRH 효능제는 통상적으로 예를 들어 0.2 mg의 투여량으로 사용되는 트리프토렐린 아세테이트, 예를 들어, DECAPEPTYL®일 수 있다. 최종 난포 성숙을 촉발시키기 위하여 GnRH 효능제가 사용될 경우, 소량의 hCG, 예컨대 500 내지 3000 IU의 hCG가 또한 사용될 수 있다. 최종 난포 성숙을 촉발시키기 위하여 GnRH 효능제가 사용될 경우, 예를 들어 안전상의 이유로 통상적으로 "모두 냉동" 프로토콜(하기에 논의됨)을 따른다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 난모세포를 회수하고, 당업계에 공지된 방법, 예컨대 ICSI에 의해 난모세포를 수정시키는 것을 더 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 신선한 이식 방법이다. 신선한 이식 방법을 위하여, 1개 이상의 배반포가 이식을 위해 선택된다. 남아있는 배반포는 향후 이식(유리화 포함)을 위하여 당업계에 공지된 방법에 의해 냉동될 수 있다. 따라서, 신선한 이식 구현예에서, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 배반포(들)를 회수하고, 선택적으로 품질/형태의 평가를 기초로 배반포(들)를 선택하고, 신선한 배반포(예를 들어, 품질/형태의 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 단일 배반포 이식 프로토콜에 사용되고, 여기서 단일 배반포는 신선한 이식을 위해 선택된다. 이러한 구현예에 따라, 남아있는 배반포는 향후 이식을 위하여 당업계에 공지된 방법에 의해 냉동될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 냉동 이식 방법이다. 냉동 이식 구현예에서, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 포함한다. 냉동 및 "모두 냉동" 방법을 위하여, 선택된 배반포는 향후 착상/이식을 위하여 당업계에 공지된 방법에 의해 냉동된다.
일부 구현예에서, 수정되지 않은 난모세포는 냉동된다. 이러한 구현예에서, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 1개 이상 또는 모든 회수된 난모세포를 향후 수정을 위하여 당업계에 공지된 방법에 의해 냉동시키는 것을 포함한다. 이러한 구현예에서, 방법은 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 품질/형태의 평가를 기초로 배반포(들)를 선택하고, 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 1개 이상 또는 모든 회수된 난모세포를 향후 수정을 위하여 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 배반포(들)의 염색체 평가를 수행하고, 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 포함할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 일부 구현예에서, 방법은 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하거나 염색체 평가를 기초로 배반포(들)를 선택하는 것을 포함한다. 이것은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 이수배수체에 대한 착상 전 유전자 검사(PGS로도 공지된 PGT-A) 또는 착상전 유전자 진단(PGD)에 의해 수행될 수 있으며, 이것은 유전자 및 염색체 정보에 대해 배반포(배아)를 시험하기 위하여 사용된다. PGS 또는 PGD가 사용될 경우, 모든 염색체가 평가될 수 있고, 염색체 이상 위험이 낮은 것으로 확인된 배반포만이 배아 이식(자궁내 착상)을 위해 선택된다. 이것은 배아가 인큐베이터에서 3 또는 5일의 발달 후 현미경하에 그의 모양에 따라 선택되는 전통적인 방법에 대한 대안이다.
상기 제시된 바와 같이, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 특히 성선자극호르몬으로서 CHO 세포-유래 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)(예를 들어, GONAL-F, EMD Serono)을 사용하는 유사한 방법에 비해, 예를 들어 시험관내 수정 및 신선한 또는 냉동 이식 후 정상 출산 확률의 증가에 유용한다.
따라서, 일부 구현예에 따라, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 제어된 난소 자극 선택된 환자에게 HP-hMG를 예를 들어 75 IU 내지 225 IU, 예컨대 150 IU/일의 시작 일일 투여량으로 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째로부터 선택됨), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예컨대, ≥ 1.5 mIU/mL)인지를 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가(예컨대, 75 IU/일 만큼)시키는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 제어된 난소 자극에 의한 불임 치료 방법이 제공된다. 또한, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 선택된 환자에게 HP-hMG를 예를 들어 75 IU 내지 225 IU, 예컨대 150 IU/일의 시작 일일 투여량으로 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째로부터 선택됨), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예컨대, ≥1.5 mIU/mL)인지를 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가(예컨대, 75 IU/일 만큼)시키는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 시험관내 수정 및 신선한 또는 냉동 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키는 방법이 제공된다. 상기 논의된 바와 같이, 환자는 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)의 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준을 가질 수 있고; 선택적으로, 방법은 환자가 35.7 ± 0.5 pmol/L 이상(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)의 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준을 갖는지를 결정하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 방법은 예를 들어 자극 6일에 시작하여 성선자극호르몬-방출 호르몬 길항제(GnRH 길항제)를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 방법은 인간 융모막 성선자극호르몬(hCG) 또는 성선자극호르몬-방출 호르몬 효능제(GnRH 효능제)(선택적으로 hCG로 보충됨)를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 배반포(들)를 회수하고, 선택적으로 품질/형태의 평가를 기초로 배반포를 선택하고, 신선한 배반포를 자궁에 이식하는 것을 더 포함하는 신선한 이식 방법일 수 있다. 대안적으로, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동 냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 더 포함하는 냉동 이식 방법일 수 있다. 대안적으로, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 1개 이상 또는 모든 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포(들)를 해동시키고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 품질/형태의 평가를 기초로 배반포(들)를 선택하고, 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 1개 이상 또는 모든 수정되지 않은 난모세포를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포(들)를 해동시키고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 배반포(들)의 염색체 평가를 수행하고, 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 또한 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자(예를 들어, 여성)에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물(예를 들어, 제약 조성물)이 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터(예를 들어, 환자의 월경 주기의 2일째 또는 3일째로부터) 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예컨대, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고; 환자의 혈청의 hCG의 수준이 정상 출산의 확률의 증가를 초래하는 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 이상일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함한다. 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준은 1.5 내지 2 mIU/mL, 더 바람직하게는 1.8 mIU/mL일 수 있다.
본 발명에 따라, 또한 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자(예를 들어, 여성)에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP=hMG를 포함하는 조성물(예를 들어, 제약 조성물)이 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터(예를 들어, 환자의 월경 주기의 2일째 또는 3일째로부터) 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예컨대, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고; 환자의 혈청의 hCG의 수준이 정상 출산의 확률의 증가를 초래하는 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 이상일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함한다. 정상 출산의 확률의 증가를 초래하는 최종 난포 성숙의 촉발의 날에 혈청 hCG의 명시된 역치 수준은 1.5 내지 2 mIU/mL. 더 바람직하게는 1.8 mIU/mL일 수 있다.
본 발명에 따라, 또한 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자(예를 들어, 여성)에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물(예를 들어, 제약 조성물)이 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터(예를 들어, 환자의 월경 주기의 2일째 또는 3일째로부터) 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지를 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가(예를 들어, 75 IU/일의 증분으로)시키는 것을 포함한다. 혈청 hCG의 표적 중간-난포 수준은 1.3 내지 1.7 mIU/mL일 수 있고, 더 바람직하게는 1.5 mIU/mL이다.
환자는 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 가질 수 있다. 치료는 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml), 예컨대 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 베크만-콜터 젠 2 분석을 사용하여 측정될 때 AMH 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml) 또는 상이한 방법에 의해 평가된 등가의 AMH 수준을 갖는 환자를 식별하는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 환자는 무배란성 환자가 아니다.
조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG, 예컨대 MENOPUR®를 포함할 수 있다. 불임 치료는 난포 생성의 원하는 수준에 도달할 때까지, 약 1 내지 약 20일의 총 자극 기간(치료 기간) 동안, 통상적으로 8 내지 12일, 보다 구체적으로는 통상적으로 약 9 내지 11일(약 10일 포함)의 총 자극 기간 동안 일일 75 내지 450 IU의 HP-hMG의 투여량(75 IU/일, 150 IU/일, 225 IU/일, 300 IU/일, 375 IU/일 또는 450 IU/일 포함)(자극 기간 동안 조정될 수 있음)을 (환자에게) 투여하는 것을 포함할 수 있다.
치료는 우세 난포의 직경이 14 mm에 도달하면 및/또는 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째(예를 들어, 자극 6일째)에 시작하여 HP-hMG 투여의 나머지 기간 동안 계속되는 GnRH 길항제를 투여하는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 불임 치료는 특히 성선자극호르몬으로서 CHO 세포-유래 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)(예를 들어, GONAL-F, EMD Serono)을 사용하는 유사한 치료 방법과 비교하여, 정상 출산의 더 높은 확률과 관련이 있다.
치료는 상기 기재된 바와 같이 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함할 수 있다. 따라서, 치료는 hCG(예를 들어, 재조합 hCG) 또는 GnRH 효능제를 투여하여 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, GnRH 효능제를 사용하여 최종 난포 성숙을 촉발시킬 때, 소량의 hCG가 또한 사용될 수 있다.
치료는 난모세포(들)를 회수(예를 들어, 채취)하고; 난모세포(들)를 수정(예를 들어, 정액주입)시키고; 수정된 난모세포가 배반포 단계로 발달하도록 하는 것을 더 포함할 수 있다. 수정(예를 들어, 정액주입)은 시험관내 수정, 선택적으로 세포질내 정자 주입(ICSI)일 수 있다.
치료는 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 배반포(들)를 회수하고, 선택적으로 품질/형태의 평가를 기초로 배반포(들)를 선택하고, 신선한 배반포를(예를 들어, 품질/형태의 평가를 기초로 선택됨) 자궁에 이식하는 것을 포함하는 신선한 이식 방법일 수 있다. 치료는 단일 배반포가 신선한 이식을 위해 선택되는 단일 배반포 이식 프로토콜일 수 있다. 선택적으로, 나머지 배반포는 향후 이식을 위하여 당업계에 공지된 방법에 의해 냉동될 수 있다.
방법은 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 포함하는 냉동 이식 방법일 수 있다. 냉동 및 "모두 냉동" 방법을 위하여, 선택된 배반포는 향후 착상/이식을 위하여 당업계에 공지된 방법에 의해 냉동된다.
방법은 수정되지 않은 난모세포를 냉동시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 1개 이상 또는 모든 회수된 난모세포를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 품질/형태의 평가를 기초로 배반포(들)를 선택하고, 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 1개 이상 또는 모든 회수된 난모세포를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 배반포(들)의 염색체 평가를 수행하고, 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 포함할 수 있다.
한 예에서, 치료는 치료 1일째부터 일일 150 IU의 HP-hMG의 투여량을 (환자에게) 투여하고, 치료 6일째에 환자의 hCG의 혈청 수준이 ≥ 1.5 mIU/mL인지를 결정하고, 선택적으로 환자의 hCG의 혈청 수준이 ≥ 1.5 mIU/mL인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키고(예를 들어, 75 IU/일의 증분으로), 예컨대 환자의 hCG의 혈청 수준이 < 1.5 mIU/mL일 경우 HP-hMG의 일일 투여량을 75 IU/일 증가시키는 것을 포함한다.
본 발명에 따라, 또한 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자(예를 들어, 여성)에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물(예를 들어, 제약 조성물)이 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고(예를 들어, 환자의 월경 주기의 2일째 또는 3일째로부터); 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지를 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가(예를 들어, 75 IU/일의 증분으로)시키는 것을 포함한다. 혈청 hCG의 표적 중간-난포 역치 수준은 1.3 내지 1.7 mIU/mL일 수 있고, 더 바람직하게는 1.5 mIU/mL이다.
환자는 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 가질 수 있다. 치료는 치료/자극 전에 예컨대 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 베크만-콜터 젠 2 분석을 사용하여 측정될 때 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml) 또는 상이한 방법에 의해 평가된 등가의 AMH 수준을 갖는 환자를 식별하는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 환자는 무배란성 환자가 아니다.
조성물은 75 내지 450 IU의 HP-hMG, 예컨대 MENOPUR®를 포함할 수 있다. 불임 치료는 난포 생성의 원하는 수준에 도달할 때까지, 약 1 내지 약 20일의 총 자극 기간(치료 기간) 동안, 통상적으로 8 내지 12일, 보다 구체적으로는 통상적으로 약 9 내지 11일(약 10일 포함)의 총 자극 기간 동안 (환자에게) 일일 75 내지 450 IU의 HP-hMG의 투여량(75 IU/일, 150 IU/일, 225 IU/일, 300 IU/일, 375 IU/일 또는 450 IU/일 포함)(자극 기간 동안 조정될 수 있음)을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
치료는 우세 난포의 직경이 14 mm에 도달하면 및/또는 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째(예를 들어, 자극 6일)에 시작하여 HP-hMG 투여의 나머지 기간 동안 계속되는 GnRH 길항제를 투여하는 추가의 단계를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 불임 치료는 특히 성선자극호르몬으로서 CHO 세포-유래 재조합 난포 자극 호르몬(rFSH)(예를 들어, GONAL-F, EMD Serono)을 사용하는 유사한 치료 방법과 비교하여 정상 출산의 더 높은 확률과 관련이 있다.
치료는 상기 기재된 바와 같이 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함할 수 있다. 따라서, 치료는 hCG(예를 들어, 재조합 hCG) 또는 GnRH 효능제를 투여하여 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, GnRH 효능제를 사용하여 최종 난포 성숙을 촉발시킬 때, 소량의 hCG가 또한 사용될 수 있다.
치료는 난모세포(들)를 회수(예를 들어, 채취)하고; 난모세포(들)를 수정(예를 들어, 정액주입)시키고; 수정된 난모세포가 배반포 단계로 발달하도록 하는 것을 더 포함할 수 있다. 수정(예를 들어, 정액주입)은 시험관내 수정, 선택적으로 세포질내 정자 주입(ICSI)일 수 있다.
치료는 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 배반포(들)를 회수하고, 선택적으로 품질/형태의 평가를 기초로 배반포(들)를 선택하고, 신선한 배반포를(예를 들어, 품질/형태의 평가를 기초로 선택됨) 자궁에 이식하는 것을 포함하는 신선한 이식 방법일 수 있다. 치료는 단일 배반포가 신선한 이식을 위해 선택되는 단일 배반포 이식 프로토콜일 수 있다. 선택적으로, 남아있는 배반포는 향후 이식을 위하여 당업계에 공지된 방법에 의해 냉동될 수 있다.
방법은 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 포함하는 냉동 이식 방법일 수 있다. 냉동 및 "모두 냉동" 방법을 위하여, 선택된 배반포는 향후 착상/이식을 위하여 당업계에 공지된 방법에 의해 냉동된다.
방법은 수정되지 않은 난모세포를 냉동시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 1개 이상 또는 모든 회수된 난모세포를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 품질/형태의 평가를 기초로 배반포(들)를 선택하고, 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로, 방법은 난모세포(들)를 회수하고, 1개 이상 또는 모든 회수된 난모세포를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 배반포(들)의 염색체 평가를 수행하고, 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 포함할 수 있다.
한 예에서, 치료는 치료 1일째부터 일일 150 IU의 HP-hMG의 투여량으로 (환자에게) 투여하고, 치료 6일째에 환자의 hCG의 혈청 수준이 ≥ 1.5 mIU/mL인지를 결정하고, 선택적으로 환자의 hCG의 혈청 수준이 ≥ 1.5 mIU/mL인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가(예를 들어, 75 IU/일의 증분으로)시키고, 예컨대 환자의 hCG의 혈청 수준이 < 1.5 mIU/mL일 경우 HP-hMG의 일일 투여량을 75 IU/일 증가시키는 것을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법은 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 수준 미만일 때 hCG를 투여하는 것, 예를 들어 HP-hMG를 hCG로 보충하는 것을 포함한다. NOVAREL®(Ferring Pharmaceuticals, Inc.), PREGNYL®(Merck), 및 OVIDREL®(EMD Serono)을 포함하여 적합한 hCG 제품은 상업적으로 이용가능하다. 이러한 목적을 위하여 사용될 경우, hCG는 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 역치 혈청 hCG 수준을 달성하도록 선택된 투여량으로, 예컨대 5 내지 60 IU/일(또는 마이크로그램으로 투여되는 OVIDREL®의 등가량, 예를 들어, 0.20 내지 2.3 μg/일)의 투여량으로 투여된다.
이러한 구현예에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 보조 생식 기술 치료 방법은 난포 발달을 자극하기에 효과적인 HP-hMG의 일일 투여량을 투여함으로써 확인된 예상되는 높은 대응체에서 제어된 난소 자극을 수행하고, 자극 기간의 중간-난포 단계에(예컨대, 예를 들어 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에) 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예컨대, ≥ 1.5 mIU/mL)인지를 결정하고, 선택적으로 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지의 여부에 기초하여 hCG를 (예를 들어, 5 내지 60 IU/일의 투여량으로) 투여하는 것을 포함할 수 있다. hCG 보충은 나머지 자극 기간 내내 계속될 수 있다.
이러한 구현예에 따라, hCG 보충은 HP-hMG의 일일 투여량을 증가시키는 것 이외에 또는 이에 대한 대안으로서 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준이 아닐 경우, hCG가 투여될 수 있고, 선택적으로, HP-hMG의 일일 투여량이 증가될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자의 혈청 hCG 수준이 다시(예를 들어, 제1 결정 1 내지 3일 후) 결정될 수 있고, 방법은 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 수준인지의 여부에 기초하여 선택적으로 (i) HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키고 및/또는 (ii) hCG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키는 것을 더 포함할 수 있고, 여기서 후속 결정을 위한 표적 수준은 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 역치 혈청 hCG를 달성하도록 선택된다(예컨대, 1.8 mIU/mL의 표적 마지막 날 역치에 대해 ≥ 1.5, 또는 ≥ 1.6, 또는 ≥ 1.7 mIU/mL).
상기 논의된 HP-hMG 구현예의 변형에서, HP-hMG의 일일 투여량은 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예컨대, ≥ 1.5 mIU/mL)이 아니라는 제1 결정 후 증가될 수 있고, hCG 보충은 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 역치 수준이 아니거나, 그 반대라는 후속 결정 후 시작될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고; 선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 hCG를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 방법은 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 때 hCG를 5 내지 60 IU/일의 일일 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
추가의 대안적인 구현예에서, 본원에 기재된 치료 방법은 예컨대 당업계에 공지된 프로토콜에 따라 제어된 난소 자극을 위한 성선자극호르몬으로서 FSH(예컨대, rFSH)를 사용한다. 본원에서 사용된 "rFSH"는 제어된 난소 자극에 사용하도록 승인된 재조합 인간 FSH 생성물, 예컨대 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에서 발현되는 폴리트로핀 알파(GONAL-F, Merck Serono/EMD Serono) 및 폴리트로핀 베타(PUREGON® 및 폴리스팀®, MSD/Schering-Plough), 뿐만 아니라 인간 세포주에서 발현되는 폴리트로핀 델타(REKOVELLE®, Ferring)를 포함한다. 예를 들어, CHO 세포-유래 rFSH 생성물은 75 내지 225 IU/일, 예컨대 150 IU/일 또는 225 IU/일, 통상적으로 150 IU/일의 통상적인 시작 투여량으로 75 내지 450 IU/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 인간 세포-유래 rFSH 생성물, 예컨대 REKOVELLE®는 12 내지 15 μg/일의 통상적인 시작 투여량으로 6 내지 24 μg의 일일 투여량으로 마이크로그램 기초로 투여될 수 있다.
이러한 구현예에 따라, 제어된 난소 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 혈청 hCG 수준(예를 들어, ≥1.8 mIU/mL)을 달성하기 위하여 hCG 보충이 중간-난포 단계에서 시작된다. 이러한 목적을 위하여 사용될 때, hCG(예를 들어, NOVAREL®, Ferring Pharmaceuticals, Inc.; PREGNYL®, Merck; 또는 OVIDREL®, EMD Serono)는 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 역치 혈청 hCG 수준을 달성하도록 선택된 투여량으로, 예컨대 5 내지 60 IU/일(또는 마이크로그램으로 투여되는 OVIDREL®의 등가량, 예를 들어 0.20 내지 2.3 μg/일)의 투여량으로 투여된다.
이러한 구현예에 따라, 본원에 기재된 바와 같은 보조 생식 기술 치료 방법은 난포 발달을 자극하기에 효과적인 rFSH의 일일 투여량을 투여함으로써 확인된 예상되는 높은 대응체에서 제어된 난소 자극을 수행하고, 자극 기간의 중간-난포 단계에(예컨대, 예를 들어 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에) hCG를 (예를 들어, 5 내지 60 IU/일의 투여량으로) 투여하는 것을 포함할 수 있다. hCG 보충은 나머지 자극 기간 내내 계속될 수 있다. 일부 구현예에서, 환자의 혈청 hCG 수준은 hCG 보충의 시작 후 1 내지 3일에 결정될 수 있고, 방법은 선택적으로 환자의 혈청 hCG 수준이 표적 수준인지의 여부에 기초하여 hCG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키는 것을 더 포함할 수 있고, 여기서 후속 결정을 위한 표적 수준은 자극의 마지막 날까지 표적 마지막 날 역치 혈청 hCG(예컨대, ≥ 1.8 mIU/mL의 표적 마지막 날 역치에 대해 ≥ 1.5, 또는 ≥ 1.6, 또는 ≥ 1.7 mIU/mL)를 달성하도록 선택된다.
따라서, 본 발명에 따라 추가의 양태에서, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 rFSH를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 난포 발달을 자극하기에 효과적인 rFSH의 일일 투여량(예를 들어, CHO 세포-유래 rFSH 생성물에 대해 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일, 또는 인간 세포주-유래 rFSH 생성물에 대해 6 내지 24 μg/일, 바람직하게는 12 내지 15 μg/일)을 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서 시작하여(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에 시작하여) hCG를 환자에게 5 내지 60 IU/일의 일일 투여량으로 투여하는 것을 포함한다.
관련된 양태에서, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 hCG를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 난포 발달을 자극하기에 효과적인 rFSH의 일일 투여량(예를 들어, CHO 세포-유래 rFSH 생성물에 대해 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일 또는 인간 세포주-유래 rFSH 생성물에 대해 6 내지 24 μg/일, 바람직하게는 12 내지 15 μg/일)을 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서 시작하여(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에 시작하여), 환자에서 hCG를 5 내지 60 IU/일의 일일 투여량으로 투여하는 것을 포함한다.
관련된 양태에서, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 rFSH 및 hCG를 (예를 들어, 별도의 용기에) 포함하는 생성물이 제공되며, 여기서 치료는 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고; 치료 1일째부터 난포 발달을 자극하기에 효과적인 rFSH의 일일 투여량(예를 들어, CHO 세포-유래 rFSH 생성물에 대해 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일 또는 인간 세포주-유래 rFSH 생성물에 대해 6 내지 24 μg/일, 바람직하게는 12 내지 15 μg/일)을 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고; 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서 시작하여(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에 시작하여), hCG를 5 내지 60 IU/일의 일일 투여량으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 방법의 또 다른 양태가 하기 실시예에 예시되어 있으며, 어떠한 점에서도 이에 제한되지 않는다.
실시예
실시예 1 - MEGASET HR 임상 실험 및 후향 분석
다음은 세포질내 정자 주입 및 단일 배반포 이식(신선한 이식)을 겪은, BMI 18 내지 30 kg/㎡ 및 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) ≥ 35.7 pmol/L을 갖는 21 내지 35세의 620명의 여성에서 다기관, 무작위, 평가자-맹검, 제어된 비열등성 시험에서 수집된 데이터의 후향 분석이 기재되어 있다. 시험의 제목은 "높은 대응체 대상체 집단에서 단일-배반포 이식을 이용한 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 길항제 주기에서 MENOPUR®(MEGASET HR)"(ClinicalTrials.gov identifier NCT02554279)였다. 또한, 상세한 설명은 문헌[clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02554279 and in Witz et al., Fertility and Sterility, in press (published on line March 29, 2020)]에서 알 수 있다.
1. 연구 집단
주요 포함 기준은 임신을 원하는 18 내지 30 kg/㎡의 체질량 지수(BMI)를 갖는 21 내지 45일의 규칙적인 배란 월경 주기를 갖는 21 내지 35세의 여성에 대한 것이었다. 환자/대상체는 선별 검사에서 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) ≥ 5 ng/mL(35.71 pmol/L)를 갖는 대상체로서 정의된 예상되는-높은 대응체였다. 대상체는 1 내지 12 IU/L(포함)의 월경 주기 2일 또는 3일 혈청 FSH 수준을 갖는 불임 이력의 기록을 가졌다(예를 들어, 적어도 12개월 동안 또는 공여자 정자를 받은 경우 적어도 6개월 동안 임신할 수 없음).
배제 기준은 공지된 III-IV기 자궁내막증; 정상 출산이 뒤따르지 않는 재발성 유산의 병력(재발성은 2회 이상의 연이은 유산으로 정의됨); 및 성선자극호르몬에 대한 불량한 반응으로 인한 이전 시험관내 수정(IVF) 또는 보조 생식 기술(ART) 실패(불량한 반응은 2개 이하의 성숙 난포의 발달 또는 불량한 반응으로 인해 난모세포 회수 전에 2번의 이전에 실패한 주기 취소의 병력으로 정의됨)였다. 무배란성 여성이 또한 배제되었다.
2. 연구 프로토콜
이것은 미국에서 높은 대응체 대상체 집단에서 GnRH 길항제 주기에서 HP-hMG 및 rFSH를 강제적인 단일-배반포 이식(신선한 이식)과 비교하는 다기관, 무작위, 평가자-맹검 IV상 임상 실험이었다. 이 연구의 목적은 HP-hMG가 IVF/ICSI 치료를 받는 잠재적인 높은-대응체에서 진행 중인 임신율(OPR)과 관련하여 적어도 rFSH보다 열등하지 않다는 것을 입증하는 것이었다.
대상체는 베크만 콜터-DSL 분석(미국 미네소타주 채스카 소재)으로부터의 물질 및 시약을 사용하는 단일 참조 실험실(ReproSource, Inc., 미국 매사추세츠주 워번 소재)을 사용하여 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 베크만-콜터 젠 2 분석에 의한 AMH ≥ 5.0 ng/ml(예를 들어, ≥35.7 pmol/L)의 혈청 수준에 기초하여 잠재적인 높은 난소 대응체로 분류되었다.
대상체는 1:1로 무작위 배정되어 GnRH 길항제 주기에서 성선자극호르몬으로서 150 IU 용량의 HP-hMG(N=311; MENOPUR®, Ferring Pharmaceuticals, Inc.) 또는 rFSH(N=309; GONAL-F, EMD Serono)로 COS를 받았다. 치료는 처음 5일 동안 150 IU의 용량의 HP-hMG 또는 rFSH로 월경 주기 2일째 또는 3일째에 개시되었다. 자극 6일째 이후부터, TVUS에 의해 평가된 난포 반응에 기초하여 조정 당 75 IU씩 필요에 따라 매일 투여량이 조정될 수 있다. 그러나, 최대 성선자극호르몬 투여량은 300 IU/일이었다. 성선자극호르몬 투여는 최대 20일 동안 계속될 수 있었으며, 코스팅(coasting)은 금지되었다.
우세 난포의 직경이 14 mm 초과일 때, GnRH 길항제(가니렐릭스 아세테이트)는 0.25 mg의 일일 투여량으로 시작하여 성선자극호르몬 치료 기간 내내 계속되었다.
직경 17 mm 이상의 3개의 난포가 TVUS에서 관찰되자마자 최종 난포 성숙을 유도하기 위하여 250 μg의 hCG(융모성선자극호르몬 알파)의 1회 주사가 투여되었다. 그러나, 대상체가 과도한 난소 반응(각각 ≥12 mm 및/또는 에스트라디올(E2) 수준 ≥ 5,000 pg/mL인 30개 초과의 난포)을 가질 경우, 마지막 GnRH 길항제를 투여한 지 12시간 이상 후에 GnRH 효능제(4 mg의 레우프롤리드 아세테이트)를 투여하고, 신선한 이식을 취소하고, 모든 배반포를 생검하고; 생존 가능한 배반포를 OHSS의 위험을 감소시키기 위하여 후속 이식 주기에서 사용하기 위해 냉동시켰다.
난모세포 회수는 hCG 또는 GnRH 효능제 투여 후 약 36시간 후에 이루어졌다. 난모세포는 회수 후 4±1시간 후에 ICSI에 의해 파트너 정자를 사용하여 수정되었다. 난모세포, 배아 및 배반포 품질을 평가하였다. ICSI 후 5일째에 형태학적(가드너(Gardner) 및 스쿨크래프트(Schoolcraft) 척도)으로 최고 품질의 단일 배반포를 이식하고(신선한 이식); 모든 나머지 배반포를 유리화 방법을 사용하여 냉동시켰다.
난모세포 회수 후 , 질내 프로게스테론 삽입물(1일 2회 100 mg - ENDOMETRIN®; Ferring)을 황체기 지원을 위해 시작하고, 이것은 β-hCG 시험 일까지 계속되었다(배반포/배아 이식 후 10 내지 15일). 황체 지원은 진행 중인 임신이 확인될 때까지 계속될 수 있었다.
배반포 이식 후 약 2주 후에 양성 β-hCG 시험에 의해 생화학적 임신이 확인되었다. 임상적 임신은 임신 5 내지 6주에 태아 심장 박동과 함께 적어도 1개의 자궁 내 임신낭을 나타내는 TVUS에 의해 확인되었다. 진행 중인 임신은 임신 10 내지 11주에 적어도 1개의 자궁 내 생존 태아에 의해 확인되었다.
신선한 주기로 임신이 진행되지 않는 대상체에 대해, 시험에서 대상체가 무작위 배정된 후 6개월 이내에 단일 냉동 배반포 이식이 시작될 수 있었다. PGS 결과는 냉동 이식을 위한 정배수체 배반포를 선택하는데 사용될 수 있었다. 배반포 이식 정보, β-hCG 시험, 임상적 임신, 진행 중인 임신, 임신 손실률 및 정상 출산을 포함하여 냉동-해동 배아 이식 주기 데이터를 수집하였다.
시험 후 후속 조치는 분만 정보(정상 출산 및 신생아 건강)의 수집을 포함하였으며, 이는 신선한 주기 또는 1년 무작위화 후 냉동-해동 배아 대체 주기에서 임신이 진행 중인 모든 대상체에 대해 수집되었다. 신선한 주기 후 생아출생률 및 신선하고 6개월 무작위화 후 냉동-해동 배아 대체 주기 후 누적 생아출생률을 시험 후 후속 조치의 일부로서 평가하였다.
사용된 HP-hMG는 건조 HP-hMG(75 IU의 FSH 활성 및 75 IU의 LH 활성(hCG에 의해 제공되는 LH 활성 포함)을 제공하는 75 IU의 HP-hMG)를 함유하는 바이알 및 재구성용 용매를 함유하는 바이알로서 제공되는 MENOPUR®(Ferring Pharmaceuticals, Inc.에 의해 제공됨)였다. 재구성 후, 각각의 바이알은 75 IU의 FSH 활성 및 75 IU의 LH 활성(hCG에 의해 제공되는 LH 활성 포함)을 함유하였다.
사용된 FSH는 주사용 용액으로 제공되는 재조합 FSH(GONAL-F, EMD Serono)였다.
사용된 다른 약물은 다음과 같았다:
· 0.25 mg의 가니렐릭스를 전달하는 미리 채워진 주사기(0.5 mL)로 제공되는, Merck에 의해 제조된 가니렐릭스 아세테이트 인젝션. 우세 난포가 ≥ 14 mm로 측정되고/거나 혈청 E2 수준이 ≥300 pg/mL이면, 가니렐릭스 아세테이트를 0.25 mg의 일일 투여량으로 시작하여 성선자극호르몬 치료 기간 내내 계속하였다.
· 직경이 ≥17 mm인 3개의 난포가 TVUS에서 관찰되자마자 1회 주사로 투여되는, 250 μg의 융모성선자극호르몬 알파를 전달하는 미리 채워진 주사기(0.5 mL)로 제공되는, EMD Serono에 의해 제조된 OVIDREL®(융모성선자극호르몬 알파).
· 각각 100 mg(200 mg/일)을 전달하는 일일 2회 투여되는 삽입물로서 제공되는, Ferring에 의해 제조된 ENDOMETRIN®(프로게스테론).
1차 평가변수는 진행 중인 임신율로, 진행 중인 임신은 임신 10 내지 11주에 검출가능한 태아 심장 박동을 갖는 생존 가능한 태아가 있는 적어도 1회의 자궁 내 임신의 존재로 정의하였다. 2차 평가변수는 다음을 포함하였다:
· 생화학적 임신율(양성 β-hCG 시험)
· 임상적 임신율(임신 5 내지 6주에 태아 심장 박동과 함께 적어도 1개의 자궁 내 임신낭을 보여주는 질경유 초음파 검사)
· 조기 임신 손실(신선한 주기에서 임신 10 내지 11주에 진행 중인 임신이 없는 2개의 양성 β-hCG 시험으로 정의됨.)
· 생아출생률
· TVUS로 평가된 난포 발달, 난포 수준(난포의 총 수, ≤9mm, 10 내지 11 mm, 12 내지 14 mm, 15 내지 16 mm, 및 ≥ 17 mm인 난포의 수) 및 대상체 수준(가장 큰 난포 크기, 평균 난포 크기, 3개의 가장 큰 난포의 평균 크기 및 ≥17 mm, ≥15 mm, 및 ≥12 mm인 난포의 평균 수)
· 내분비 프로필(혈청 에스트라디올[E2], 프로게스테론[P4], hCG, LH)
· 회수된 난모세포, 수정률, 및 배아 품질
3. 혈청 분석
자극 시작 전, 자극 6일째 및 자극의 마지막 날을 포함하여 자극 기간 전 및 자극 기간 내내 혈액 샘플을 취하였다. 혈청은 AMH(베크만 콜터 젠 2), FSH, LH, 및 hCG에 대해 ELISA를 사용하여, 에스트라디올에 대해 탠덤 질량 분석법을 사용한 2개의 2차원 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여, 및 프로게스테론 및 테스토스테론에 대해 탠덤 질량 분석법을 사용한 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다. 검출 하한은 다음과 같았다: FSH 0.017 mIU/mL; LH 0.005 mIU/mL; βhCG 0.5 mIU/mL; 에스트라디올 1.0 pgl/mL, 프로게스테론 10 ng/dL, 및 테스토스테론 2.5 ng/dL.
4. 결과 및 후향 분석
진행 중인 임신의 1차 평가변수에 대한 비열등성 목표가 충족되었다. HP-hMG는 rFSH에 대해 수치적으로 더 높은 진행 중인 임신율과 관련이 있었다(35.5％ 대 30.7％, P>0.05). rFSH 암(22.2±11.54)에서 환자 당 평균 난모세포 수(±SD)는 hMG 암(15.1±10.12)에서보다 높았으며, 이는 OHSS 비율의 통계적으로 유의미한 증가를 동반한 난소 반응의 차이였다(21.4％ 대 9.7％; p<0.05).
본 발명의 후향 분석을 위하여, 무작위 배정 6개월 이내에 발생하는 모든 신선한 이식 및 임의의 냉동 이식으로 인한 정상 출산 결과를 수집하였다. 로지스틱 회귀를 수행하여 각각의 인자(적절할 경우, 방문 당)와 생아출생률 사이의 관계를 별도로 확인하였다. 인자와 치료군(HP-hMG, rFSH)의 상호작용 효과를 조사하였다. 결과를 상응하는 p-값과 함께 교차비(OR) 및 95％ 신뢰 구간(CI)으로 보고하였다.
후향 분석은 HP-hMG 치료된 대상체에서 자극의 마지막 날에 혈청 hCG가 1.38의 교차비(CI: 1.00, 1.89)(p-값: 0.048)로 정상 출산의 확률에 유의미한 영향을 미쳤다는 것을 보여주었다. hCG가 1 mIU/mL 증가할 때마다, 정상 출산 확률이 38％ 증가하였다. 자극 6일째에 혈청 hCG는 HP-hMG 군에서 정상 출산의 통계적으로 유의미한 예측 변수가 아니었다(p=0.73). hCG는 rFSH 치료된 대상체의 혈청에서 검출될 수 없었다.
또한, 후향 분석은 6일째에 치료 군에 의한 유의미한 혈청 FSH 상호작용을 보여주었다. 혈청 FSH가 1 IU/mL 증가할 때마다, 정상 출산의 교차비는 0.87의 교차비(CI: 0.77, 0.98)(p-값: 0.020)로 HP-hMG 치료된 대상체와 비교하여 rFSH-치료된 대상체에서 13％ 감소하였다. 치료 군 간의 이러한 차이는 HP-hMG가 FSH 활성을 포함하는 경우에도 나타났으며, 이는 rFSH-치료된 대상체에서 보여진 효과가 hCG에 의해 상쇄되지 않은 FSH로 인한 것일 수 있다는 것을 나타내었다.
평가된 시점/파라미터에서 정상 출산에 대한 다른 유의미한 관계는 발견되지 않았다.
이론에 의해 얽매이는 것을 원하는 것은 아니지만, 본 분석은 HP-hMG(예를 들어, HP-hMG에 의해 제공됨)로부터 유래된 hCG가 예상되는-높은 대응체의 제어된 난소 자극에서 사용될 때 정상 출산의 가능성에 긍정적으로 기여함을 시사하였다. 이러한 관계의 원인은 명확하지 않았다. 그러나, rFSH-치료된 군과 비교하여 HP-hMG-치료된 군에서 유사한 누적 정상 출산 결과에 도달하기 위하여 더 적은 신선한 및 냉동 이송이 요구되었다.
실시예 2
예상되는-높은 대응체를 위한 예시적인 불임 치료 방법이 하기에 요약되어 있다. HP-hMG 투여를 통해 COS의 마지막 날에 혈청 hCG 역치 수준을 표적으로 하는 불임 치료는 정상 출산의 더 높은 확률과 관련이 있었다.
통상적으로, 의사(예를 들어, 의사)가 불임 치료를 감독할 것이다. 환자는 예컨대 혈청 AMH 시험, 예를 들어 문헌[Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)]에 기재된 바와 같은 베크만-콜터 젠 2 분석에 의한 AMH의 혈청 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml) 또는 상이한 방법에 의해 결정된 등가의 혈청 AMH 수준을 갖는 것에 기초하여 예상되는-높은 대응체로 진단되거나 진단되었을 것이다.
높은 대응체(예를 들어, 치료 전 AMH의 혈청 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L 또는 ≥5.0 ± 0.2 ng/ml을 가짐)인 것으로 예상되는 환자를 선택하고, HP-hMG(예를 들어, Ferring Pharmaceuticals, Inc.로부터 이용가능한 MENOPUR®)를 투여하였다. 상기 논의된 바와 같이, MENOPUR®는 hCG-유도 LH 활성을 포함하기 때문에 본원에 특히 이로운 것으로 생각된다.
제어된 난소 자극은 환자의 월경 주기 2 또는 3일째에("자극 1일째") 시작되었다. 치료는 치료 1일째(자극 1일째) 내지 적어도 5째일(자극 5일째)에 주사에 의해 MENOPUR®의 일일 투여량, 예컨대 150 IU/일을 투여하는 것을 포함하였다. 하기에 논의되는 바와 같이, 투여량은 (예를 들어, 환자의 난소 반응 및/또는 혈청 hCG에 따라) 450 IU의 hMG의 최대 일일 투여량 또는 75 IU의 hMG의 최소 일일 투여량으로 상향 또는 하향(예를 들어,75 IU의 hMG의 증분으로) 조정될 수 있다. 치료는 최대 20일 동안(자극 20일까지 포함) 계속될 수 있지만, 통상적으로 약 10일을 포함하여 8 내지 12일 동안이었다.
TVUS에 의해 평가된 바와 같이 우세 난포 직경이 14 mm 초과일 경우, GnRH 길항제(가니렐릭스 아세테이트)가 0.25 mg의 일일 투여량으로 시작하여 성선자극호르몬 자극 치료 기간 내내 계속될 수 있다.
자극 기간 동안, 중간-난포 단계에서(예컨대, 예를 들어 자극 6일째에), 환자의 혈청 hCG 수준을 결정하고(예를 들어, 적어도 0.5 mIU/mL의 검출 한계를 갖는 ELISA에 의해), 환자의 혈청 hCG 수준이 중간-난포 표적 수준인지의 여부를 결정하였다. 이러한 결정을 위하여, 혈액은 통상적으로 이전 성선자극호르몬을 투여한 지 적어도 8시간 후에 수집하였다. 혈청 hCG 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만(예컨대, 1.5 mIU/mL 미만)일 경우, HP-hMG의 일일 투여량을 증가시켰다(예를 들어, 75 IU/일 만큼). 증가된 일일 투여량은 자극의 마지막에 hCG의 표적 역치 수준을 달성하는 것을 목적으로(예를 들어, 직경이 17 mm 이상인 난포 3개가 TVUS에 관찰될 때까지 ≥ 1.8 mIU/mL) 나머지 자극 기간 내내 (예를 들어, 증가된 투여량을 계속하는 것이 안전 인자, 예컨대 높은 난소 반응에 의해 금지되지 않는 한) 계속되었다. 방법은 선택적으로 자극의 마지막 날에 혈청 hCG를 결정하는 것을 포함할 수 있지만, 그 때는 수준이 원하는 표적 역치 수준보다 낮을 경우 개입하기에 너무 늦다.
최종 난포 성숙은 hCG 또는 GnRH 효능제로 촉발시켰다. 직경 17 mm 이상의 3개의 난포가 TVUS에서 관찰되지마자 최종 난포 성숙을 유도하기 위하여 250 μg의 hCG(융모성선자극호르몬 알파)의 1회 주사를 투여할 수 있다. 대안적으로, 예컨대 COS에 대해 과도한 반응이 있는 경우, 예컨대 COS 치료 후 직경 12 mm 이상의 30개 초과의 난포 또는 혈청 에스트라디올(E2) 수준 ≥ 5,000 pg/ml을 갖는 환자에서 최종 난포 성숙을 촉발시키기 위하여 GnRH 효능제가 사용될 수 있다. GnRH 효능제가 사용될 때, 그것은 예를 들어, 1 내지 4 mg의 투여량의 예를 들어, 레우프롤리드 아세테이트, 예를 들어, LUPRON®일 수 있다.
방법은 상기 기재된 프로토콜 및 당업계에 공지된 그의 변형에 따라, 난모세포 회수(일반적으로 최종 난포 성숙을 촉발시킨 지 약 36시간 후), 수정, 및 배반포(들)를 회수하고, 신선한 배반포를 자궁에 이식하는 것을 포함하는 후속 절차를 더 포함한다.
하기 번호가 매겨진 단락에 의해 정의된 조성물, 용도를 위한 조성물, 용도 및 방법은 상기에 개시되었다:
1. 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이며, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
환자의 혈청의 hCG의 수준이, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함하는, 조성물.
2. 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이며, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
환자의 혈청의 hCG의 수준이, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함하는, 조성물.
3. 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준이 1.5 내지 2.0 mIU/mL, 더 바람직하게는 1.8 mIU/mL로부터 선택된 단락 1 또는 2에 따라 사용하기 위한 조성물.
4. 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이며, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 (예를 들어, 75 IU/일 만큼) 증가시키는 것을 포함하는, 조성물.
5. 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물이며, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 (예를 들어, 75 IU/일 만큼) 증가시키는 것을 포함하는, 조성물.
6. 환자가 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 단락 1 내지 5 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
7. 치료가 자극 전에, 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것으로 환자를 식별하는 것을 더 포함하는, 단락 1 내지 6 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
8. 환자가 무배란성이 아닌, 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
9. 환자가 21 내지 35세이고, 치료 시작시 18 내지 30 kg/㎡의 BMI를 갖는, 단락 1 내지 8 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
10. 75 내지 450 IU의 HP-hMG를 포함하는, 단락 1 내지 9 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
11. 제어된 난소 자극이 예를 들어 자극 1일 내지 적어도 5일에 일일 75 내지 225 IU의 hMG의 시작 투여량으로, 바람직하게는 150 IU/일로 HP-hMG를 투여하는 것을 포함하는, 단락 1 내지 10 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
12. 불임 치료가 CHO 세포-유래 재조합 FSH를 사용한 치료와 비교하여 정상 출산의 확률을 증가시키는, 단락 1 내지 11 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
13. 치료가 hCG 또는 선택적으로 hCG로 보충된 GnRH 효능제를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함하는, 단락 1 내지 12 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
14. 치료가 자극 6일에 시작하여 GnRH 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는, 단락 1 내지 13 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
15. 치료가
난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 신선한 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 난모세포(들)를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 더 포함하는, 단락 1 내지 14 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 조성물.
16. 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
HP-hMG를 75 IU 내지 225 IU의 시작 일일 투여량으로 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 제어된 난소 자극에 의해 불임을 치료하는 방법.
17. 단락 16에 있어서, 환자가 무배란성이 아닌 방법.
18. 단락 16에 있어서, 환자가 21 내지 35세이고, 치료 시작시 18 내지 30 kg/㎡의 BMI를 갖는 것인 방법.
19. 단락 16에 있어서, 방법이 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 때 HP-hMG의 일일 투여량을 증가시키는 것을 포함하는 방법.
20. 단락 16에 있어서, 방법이 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 때 HP-hMG의 일일 투여량을 75 IU/일 만큼 증가시키는 것을 포함하는 방법.
21. 단락 16에 있어서, 방법이 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준일 때 HP-hMG의 일일 투여량을 유지시키는 것을 포함하는 방법.
22. 단락 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 혈청 hCG의 표적 중간-난포 역치 수준이 ≥ 1.5 mIU/mL인 방법.
23. 단락 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 제어된 난소 자극의 중간-난포 단계가 자극 5일, 자극 6일, 및 자극 7일로부터 선택된 것인 방법.
24. 단락 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, HP-hMG의 시작 일일 투여량이 150 IU/일인 방법.
25. 단락 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 자극 6일에 시작하여 성선자극호르몬-방출 호르몬 길항제(GnRH 길항제)를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
26. 단락 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 인간 융모막 성선자극호르몬(hCG) 또는 선택적으로 hCG로 보충된 성선자극호르몬-방출 호르몬 효능제(GnRH 효능제)를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함하는 방법.
27. 단락 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서,
(a) 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 신선한 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는
(b) 난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하거나; 또는
(c) 난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 난모세포(들)를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는
(d) 난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 더 포함하는 방법.
28. 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
HP-hMG를 75 IU 내지 225 IU의 시작 일일 투여량으로 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준인지 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 hCG를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 제어된 난소 자극에 의해 불임을 치료하는 방법.
29. 단락 28에 있어서, 방법이 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 미만일 때 hCG를 5 내지 60 IU/일의 일일 투여량으로 또는 이에 상응하게 투여하는 것을 포함하는 방법.
30. 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
rFSH를 제어된 난소 자극에 효과적인 일일 투여량으로 선택된 환자에게 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서 시작하여, hCG를 5 내지 60 IU/일의 일일 투여량으로 또는 이에 상응하게 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 제어된 난소 자극에 의해 불임을 치료하는 방법.
Claims (29)
- 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 선택된 환자에게 75 내지 450 IU의 HP-hMG의 일일 투여량을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에, 환자의 hCG의 혈청 수준이 1.5 mIU/mL 이상의 표적 중간-난포 역치 수준인지를 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서, 치료가 환자의 혈청의 hCG의 수준이 1.5 내지 2.0 mIU/mL, 바람직하게는 1.8 mIU/mL의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 (예를 들어, 75 IU/일 만큼) 증가시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
환자의 혈청의 hCG의 수준이, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 제4항에 있어서, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준이 1.5 내지 2.0 mIU/mL, 더 바람직하게는 1.8 mIU/mL로부터 선택된 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 자극 전에, 환자가 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것을 확인하는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 무배란성이 아니고/아니거나 환자가 21 내지 35세이고, 치료 시작시 18 내지 30 kg/㎡의 BMI를 갖는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제어된 난소 자극이 예를 들어 자극 1일 내지 적어도 5일에 HP-hMG를 일일 75 내지 225 IU의 hMG, 바람직하게는 150 IU/일의 시작 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 불임 치료가 CHO 세포-유래 재조합 FSH를 사용한 치료와 비교하여 정상 출산의 확률을 증가시키는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 hCG 또는 선택적으로 hCG로 보충된 GnRH 효능제를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 자극 6일째에 시작하여 GnRH 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
환자의 혈청의 hCG의 수준이, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
제어된 난소 자극에 대해 높은 난소 반응을 가질 것으로 예상되는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 중간-난포 단계에서(예를 들어, 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에), 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 (예를 들어, 75 IU/일 만큼) 증가시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가
난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 신선한 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 난모세포(들)를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 더 포함하는 것인, 조성물. - 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 선택된 환자에게 75 내지 450 IU의 HP-hMG의 일일 투여량을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에, 환자의 hCG의 혈청 수준이 1.5 mIU/mL 이상의 표적 중간-난포 역치 수준인지를 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 증가시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 제16항에 있어서, 치료가 환자의 혈청의 hCG의 수준이 1.5 내지 2.0 mIU/mL, 바람직하게는 1.8 mIU/mL의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 (예를 들어, 75 IU/일 만큼) 증가시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
환자의 혈청의 hCG의 수준이, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 제19항에 있어서, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준이 1.5 내지 2.0 mIU/mL, 더 바람직하게는 1.8 mIU/mL로부터 선택된 것인, 조성물.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 자극 전에, 환자가 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것을 확인하는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 무배란성이 아니고/아니거나 환자가 21 내지 35세이고, 치료 시작시 18 내지 30 kg/㎡의 BMI를 갖는 것인, 조성물.
- 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제어된 난소 자극이, 예를 들어 자극 1일 내지 적어도 5일에 HP-hMG를 일일 75 내지 225 IU의 hMG, 바람직하게는 150 IU/일의 시작 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 조성물.
- 제16항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 불임 치료가 CHO 세포-유래 재조합 FSH를 사용한 치료와 비교하여 정상 출산의 확률을 증가시키는 것인, 조성물.
- 제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 hCG 또는 선택적으로 hCG로 보충된 GnRH 효능제를 투여함으로써 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 제16항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 자극 6일째에 시작하여 GnRH 길항제를 투여하는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
- 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
환자의 혈청의 hCG의 수준이, 정상 출산의 확률을 증가시키는 최종 난포 성숙시 혈청 hCG의 명시된 역치 수준 또는 그 초과일 때 최종 난포 성숙을 촉발시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 신선한 또는 냉동 배아 이식 후 정상 출산의 확률을 증가시키기 위하여 치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 환자에서 불임 치료에 사용하기 위한 HP-hMG를 포함하는 조성물로서, 여기서 치료는
치료/자극 전에 혈청 항뮐러 호르몬(AMH) 수준 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L(≥5.0 ± 0.2 ng/ml)를 갖는 것으로 확인된 환자를 선택하고;
치료 1일째부터 선택된 환자에게 HP-hMG의 일일 투여량(예를 들어, 75 내지 450 IU/일, 바람직하게는 75 내지 225 IU/일, 더 바람직하게는 150 또는 225 IU/일, 가장 바람직하게는 150 IU/일)을 투여함으로써 제어된 난소 자극을 수행하고;
제어된 난소 자극의 자극 5일째 또는 6일째 또는 7일째에, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준(예를 들어, ≥ 1.5 mIU/mL)인지 결정하고;
선택적으로, 환자의 hCG의 혈청 수준이 표적 중간-난포 역치 수준 또는 그 미만인지의 여부에 기초하여 HP-hMG의 일일 투여량을 유지 또는 (예를 들어, 75 IU/일 만큼) 증가시키는 것을 포함하는 것인, 조성물. - 제16항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가
난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 신선한 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 난모세포(들)를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 품질/형태를 평가하고, 배반포(선택적으로 예를 들어 품질/형태의 시각적 평가를 기초로 선택됨)를 자궁에 이식하거나; 또는
난모세포(들)를 회수하고, 수정되지 않은 난모세포(들)를 냉동시키고, 이후에 1개 이상의 냉동 난모세포를 해동시키고, 1개 이상 또는 모든 해동 난모세포(들)를 수정시키고, 수정된 난모세포(들)를 배반포 단계로 발달하도록 하고, 선택적으로 배반포(들)의 염색체 품질을 평가하고, 1개 이상 또는 모든 배반포(들)를 냉동시키고, 해동-냉동 배반포(예를 들어, 염색체 평가를 기초로 선택된 정배수체 배반포)를 자궁에 이식하는 것을 더 포함하는 것인, 조성물.
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