ES2968102T3 - Menotropina para el tratamiento de la infertilidad - Google Patents
Menotropina para el tratamiento de la infertilidad Download PDFInfo
- Publication number
- ES2968102T3 ES2968102T3 ES16709720T ES16709720T ES2968102T3 ES 2968102 T3 ES2968102 T3 ES 2968102T3 ES 16709720 T ES16709720 T ES 16709720T ES 16709720 T ES16709720 T ES 16709720T ES 2968102 T3 ES2968102 T3 ES 2968102T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- treatment
- day
- blastocysts
- hmg
- stimulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 245
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title claims description 31
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title claims description 31
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title claims description 18
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 claims description 209
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 102
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 60
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 50
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 46
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 42
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 42
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 claims description 40
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 20
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 claims description 18
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 70
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 69
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 67
- 230000004044 response Effects 0.000 description 55
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 39
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 33
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 32
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 32
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 31
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 31
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 31
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 27
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 27
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 27
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 27
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 22
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 22
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 22
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 22
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 21
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 16
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 16
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 16
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 15
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 15
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 13
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 13
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 13
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 13
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 13
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 13
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 10
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 9
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 9
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 8
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 8
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 8
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 8
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 8
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 8
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 8
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 5
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 5
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 5
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 5
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 5
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 5
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 4
- 210000004952 blastocoel Anatomy 0.000 description 4
- 229960004681 choriogonadotropin alfa Drugs 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 4
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 4
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 4
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 4
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- -1 Suprecur®) Chemical compound 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 3
- 229960000406 ganirelix acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 3
- 229940032750 menopur Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 3
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 2
- 208000035002 Pregnancy of unknown location Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 210000004703 blastocyst inner cell mass Anatomy 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 2
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000001667 gestational sac Anatomy 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010072194 Ovidrel Proteins 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940112106 cetrotide Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229940109107 endometrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 210000000472 morula Anatomy 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N nafarelin acetate hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 229940112876 ovidrel Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009523 phase IV clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940086546 synarel Drugs 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/42—Gynaecological or obstetrical instruments or methods
- A61B17/425—Gynaecological or obstetrical instruments or methods for reproduction or fertilisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
- C12N5/0604—Whole embryos; Culture medium therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0608—Germ cells
- C12N5/0609—Oocytes, oogonia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
Description
DESCRIPCIÓN
Menotropina para el tratamiento de la infertilidad
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención descrita en el presente documento se refiere a la tecnología de reproducción asistida. En particular, en el presente documento se describen métodos para el tratamiento de la infertilidad, incluyendo métodos de estimulación ovárica controlada, que pueden ser particularmente útiles para mujeres en riesgo de una respuesta ovárica elevada a la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los procedimientos de tecnología de reproducción asistida (ART) implican generalmente la estimulación de la producción de óvulos, la extracción de óvulos de los ovarios de una mujer, la combinación de los mismos con espermatozoides in vitro y su transferencia al úteros de una mujer (la donante u otra mujer). El éxito de la ART se ve obstaculizado por los riesgos maternos y perinatales asociados a la estimulación de la producción de óvulos, como el síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS) y el embarazo ectópico. Otras preocupaciones que surgen en la ART son la producción de embriones y blastocistos euploides de calidad para apoyar las tasas de embarazo y las tasas de nacimientos vivos.
Las gonadotropinas, como la menotropina (por ejemplo la gonadotropina menopáusica humana o hMG), la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), se han utilizado ampliamente para la estimulación ovárica controlada (COS), y más recientemente se han utilizado menotropina altamente purificada (HP-hMG) y FSH humana recombinante (r-hFSH). La eficacia de los protocolos de estimulación ovárica puede mejorarse utilizando agonistas de la hormona liberadora de hormona gonadotropina larga (GnRH) o antagonistas de GnRH para el control del ciclo.Véase, por ejemplo,Devroey et al. Fertility and Sterility 97: 561-71 (2012).
Debido a la las respuestas de las pacientes a la estimulación ovárica varían ampliamente, los tratamientos son individualizados con frecuencia. Por ejemplo, la individualización puede basarse en la predicción de la respuesta ovárica a la estimulación de gonadotropina, que pronostica una respuesta deficiente, normal o elevada. Las mujeres con alta respuesta ovárica suelen definirse como aquellas que producen un gran número de folículos en desarrollo siguiendo un protocolo estándar de estimulación ovárica controlada (COS). Aunque estas pacientes se consideran generalmente buenas candidatas para la ART, una respuesta ovárica elevada puede estar asociada a unas tasas de implantación más bajas y a unas tasas de aborto espontáneo más elevada y, por lo tanto, una menor probabilidad de resultado exitoso en comparación con una respuesta ovárica normal. Estas pacientes con respuesta elevada tienen también un mayor riesgo de OHSS y las complicaciones asociadas al mismo.
Se ha planteado la hipótesis de que la estimulación ovárica puede tener un impacto negativo general en la calidad embrionaria, como se evalúa mediante parámetros morfológicos y/o análisis cromosómicos (por ejemplo euploidía frente a aneuploidía).Véase, por ejemplo,Hamdine et al., "Ovarian Stimulation for IVF: Mild Approaches" en Human Fertility: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 1154, Springer Science+Business Media, New York (2014). Además, Haaf et al., Fertility and Sterility 91(3): 733-38 (2009), informaron que un elevado rendimiento de ovocitos se asocia a una mayor tasa de error cromosómico. Sin embargo, Fatemi et al., Human Reproduction 28(2) 442-52 (2013), informaron de que una respuesta ovárica elevada no pone en peligro las tasas de embarazo en curso, sino que aumenta las tasas de embarazo acumulativas.
Los esfuerzos para desarrollar métodos de ART mejorada han implicado la exploración de protocolos de estimulación más suaves. Por ejemplo, Rubio et al., Human Reproduction 25(9): 2290-2010 (2010), informaron de que el disminución de la dosis de gonadotropina administrada a las pacientes con respuesta elevada podría mejorar las tasas de fecundación y la calidad embrionaria, aunque las dosis más bajas resultaron en una disminución del número de ovocitos. Otros esfuerzos han considerado si la gonadotropina específica utilizada afecta los resultados. Por ejemplo, Ziebe et al., Human Reproduction 22(9) 2404-13 (2007), informaron de que el uso de HP-hMG frente a rFSH podría afectar la morfología de embriones y observaron una mejora de las tasas de implantación, embarazo en curso y nacimientos vivos entre los embriones de calidad elevada derivados de la estimulación con HP-hMG en comparación con rFSH. Sin embargo, cabe señalar que los hallazgos de Ziebeet al.se basaron en una evaluación visual del ovocito/embrión en el tercer día después de la extracción, y no en el análisis cromosómico. Como se expone a continuación, una evaluación visual de este tipo al tercer día no permite la detección de aneuploidía. En la misma línea, La Marca et al., Fertility and Sterility 0-169 (2012), informaron de que, entre las pacientes con respuesta elevada (sujetos con una AMH > 5,2 ng/ml), el grupo estimulado con rFSH tuvo significativamente más ovocitos recuperados, pero una tasa de nacimientos vivos por ciclo significativamente menor en comparación con el grupo estimulado con HP-hMG.
Amer et al, Reproduct Biol Endocrinol, GB, Vol 11, no. 1, diciembre de 2013, no describen un recuento de folículos antrales (AFC) en sus métodos. Arce et al, Fertil Steril, vol. 99, no. 6, página 1644, divulga un análisis retrospectivo de pacientes tratadas con FSH y hMG, pero no identifican un paso de selección específico basado en AMH y AFC.
Por lo tanto, siguen siendo necesarios métodos de tecnología de reproducción asistida mejorados, en particular para mujeres en riesgo de una respuesta elevada a la estimulación ovárica controlada.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Según la presente invención, se proporciona una composición (por ejemplo una composición farmacéutica) que comprende menotropina (gonadotropina menopáusica humana o hMG) para uso en el tratamiento de una paciente (por ejemplo una mujer en riesgo de respuesta ovárica elevada a la estimulación ovárica controlada) para promover así el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos a dicha paciente, comprendiendo el tratamiento:
identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AHM)
> 5,2 ± 0,5 ng/ml antes de tratamiento/estimulación [por ejemplo cuando se mide mediante una prueba de Beckmann-Coulter Gen 2 como se describe en Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013), o un nivel equivalente de AMH evaluado mediante un método diferente (± su coeficiente de variabilidad)]; y un recuento de folículos antrales (AFC) de > 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación, y
administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. La dosis puede ser, o ser equivalente a 100 a 300 IU de hMG por día desde el tratamiento 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. cualquier referencia a "tratamiento" en lo sucesivo tiene la intención de referirse al uso de la composición descrita en el presente documento para dicho tratamiento.
El tratamiento comprende la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) >_ 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH)
> 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) >_ 15 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) >_ 18 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC)> 20 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH)
> 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 8 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación.
El tratamiento para promover el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos puede aumentar la proporcion/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con la proporción/el porcentaje de blastocistos aneuploides. El tratamiento para promover el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos puede reducir la tasa de aneuploidías. La tasa de aneuploidías se discute a continuación.
El tratamiento puede comprender la administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 100 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 10 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 14 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 20 de tratamiento.
El tratamiento para promover el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos puede promover el desarrollo de blastocistos euploides (por ejemplo aumentar la proporción/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con la proporción/el porcentaje de blastocistos aneuploides) en comparación con un método comparable que utiliza la hormona foliculoestimulante recombinante (rFSH) como la gonadotropina.
El tratamiento puede comprender además la administración de hCG (por ejemplo hCG recombinante) para desencadenar la ovulación.
El tratamiento puede comprender además: la recuperación (por ejemplo la extracción) de ovocito(s); la fecundación (por ejemplo la inseminación) de ovocito(s); y permitir que los ovocitos fecundados se desarrollen hasta la etapa de blastocisto. La fecundación (por ejemplo la inseminación) puede ser fecundaciónin vitro,opcionalmente inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).
El tratamiento puede comprender además la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos obtenidos tras la fecundación de los ovocitos extraídos (por ejemplo para identificar uno o más blastocistos euploides). El tratamiento puede comprender además la transferencia de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos (por ejemplo, transferencia en fresco). El tratamiento puede comprender además la congelación de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos.
La menotropina puede ser menotropina altamente purificada (HP-hMG).
En un ejemplo, el tratamiento puede comprender un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 100 a 200 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 150 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. El tratamiento puede comprender un paso adicional de administración de un antagonista de GnRH el día 6 de tratamiento.
La paciente (sujeto) es preferentemente una paciente ovulatoria. Es decir, es preferible que la paciente (sujeto) no sea anovulatoria.
Según otro aspecto se proporciona una composición que comprende menotropina (gonadotropina menopáusica humana o hMG) para uso en la promoción del desarrollo de blastocistos euploides (para uso en el tratamiento de la infertilidad), comprendiendo el tratamiento:
la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) antes de tratamiento/estimulación [por ejemplo cuando se mide mediante una prueba de Beckmann-Coulter Gen 2 como se describe en Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013), o un nivel equivalente de AMH evaluado mediante un método diferente (± su coeficiente de variabilidad)]; y
administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. La dosis puede ser, o ser equivalente a 100 a 300 IU de hMG por día desde el tratamiento 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento.
El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 15 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 18 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 20 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/m (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/m (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 8 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación.
La promoción del desarrollo de blastocistos euploides (para uso en el tratamiento de la infertilidad) puede aumentar la proporcion/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con la proporción/el porcentaje de blastocistos aneuploides.
El tratamiento puede comprender la administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 10 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 14 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 20 de tratamiento.
La promoción del desarrollo de blastocistos euploides (para uso en el tratamiento de la infertilidad) puede conducir a aumento en la proporción/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con un método comparable que utiliza la hormona foliculoestimulante (rFSH) como la gonadotropina.
El tratamiento puede comprender además la administración de hCG (por ejemplo hCG recombinante) para desencadenar la ovulación.
El tratamiento puede comprender además: la recuperación (por ejemplo la extracción) de ovocito(s); la fecundación (por ejemplo la inseminación) de ovocito(s); y permitir que los ovocitos fecundados se desarrollen hasta la etapa de blastocisto. La fecundación (por ejemplo la inseminación) puede ser fecundaciónin vitro,opcionalmente inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI).
El tratamiento puede comprender además la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos obtenidos tras la fecundación de los ovocitos extraídos (por ejemplo para identificar uno o más blastocistos euploides). El tratamiento puede comprender además la transferencia de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos (por ejemplo, transferencia en fresco). El tratamiento puede comprender además la congelación de un blastocisto identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos.
La menotropina puede ser menotropina altamente purificada (HP-hMG).
En un ejemplo, el tratamiento puede comprender un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 200 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 150 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. El tratamiento puede comprender un paso adicional de administración de un antagonista de GnRH el día 6 de tratamiento.
La paciente (sujeto) es preferentemente una paciente ovulatoria. Es decir, es preferible que la paciente (sujeto) no sea anovulatoria.
Según otro aspecto, se proporciona una composición que comprende menotropina (gonadotropina menopáusica humana o hMG) para uso en el tratamiento de la infertilidad (por ejemplo estimulación ovárica controlada) para desarrollar blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos, comprendiendo el tratamiento:
identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AHM) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) antes de tratamiento/estimulación [por ejemplo cuando se mide mediante una prueba de Beckmann-Coulter Gen 2 como se describe en Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013), o un nivel equivalente de AMH evaluado mediante un método diferente (± su coeficiente de variabilidad)]; y
administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. La dosis puede ser, o ser equivalente a 100 a 300 IU de hMG por día desde el tratamiento 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento.
El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 15 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 18 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 20 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/m (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/m (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 8 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación.
El tratamiento para desarrollar blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos puede aumentar la proporcion/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con la proporción/el porcentaje de blastocistos aneuploides.
El tratamiento puede comprender la administración de una dosis, o de una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 10 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 14 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 20 de tratamiento.
El tratamiento para desarrollar blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos puede aumentar el desarrollo de blastocistos euploides (por ejemplo aumentar la proporción/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con la proporción/el porcentaje de blastocistos aneuploides) en comparación con un método comparable que utiliza la hormona foliculoestimulante recombinante (rFSH) como la gonadotropina.
El tratamiento puede comprender además la administración de hCG (por ejemplo hCG recombinante) para desencadenar la ovulación.
El tratamiento puede comprender además: la recuperación (por ejemplo la extracción) de ovocito(s); la fecundación (por ejemplo la inseminación) de ovocito(s); y permitir que los ovocitos fecundados se desarrollen hasta la etapa de blastocisto. La fecundación (por ejemplo la inseminación) puede ser fecundaciónin vitro,opcionalmente inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI).
El tratamiento puede comprender además la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos obtenidos tras la fecundación de los ovocitos extraídos (por ejemplo para identificar uno o más blastocistos euploides). El tratamiento puede comprender además la transferencia de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos (por ejemplo, transferencia en fresco). El tratamiento puede comprender además la congelación de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos.
La menotropina puede ser menotropina altamente purificada (HP-hMG).
En un ejemplo, el tratamiento puede comprender un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 200 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 150 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. El tratamiento puede comprender un paso adicional de administración de un antagonista de GnRH el día 6 de tratamiento.
La paciente (sujeto) es preferentemente una paciente ovulatoria. Es decir, es preferible que la paciente (sujeto) no sea anovulatoria.
Según otro aspecto, se proporciona una composición que comprende menotropina (gonadotropina menopáusica humana o hMG) para uso en el tratamiento de la infertilidad en una mujer en riesgo de respuesta ovárica elevada a la estimulación ovárica controlada, comprendiendo el tratamiento:
identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) [por ejemplo cuando se mide mediante una prueba de Beckmann-Coulter Gen 2 como se describe en Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013), o un nivel equivalente de AMH evaluado mediante un método diferente (± su coeficiente de variabilidad)] y un recuento de folículos antrales (AFC) > 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación, y
administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. La dosis puede ser, o ser equivalente a 100 a 300 IU de hMG por día desde el tratamiento 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento.
El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 15 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 18 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) > 20 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/m (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. El tratamiento puede comprender la identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,0 ± 0,5 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ± 0,5 ng/ml) y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 8 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación.
El tratamiento puede comprender la administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 10 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 14 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 20 de tratamiento.
El tratamiento puede comprender además la administración de hCG (por ejemplo hCG recombinante) para desencadenar la ovulación.
El tratamiento puede comprender además: la recuperación (por ejemplo la extracción) de ovocito(s); la fecundación (por ejemplo la inseminación) de ovocito(s); y permitir que los ovocitos fecundados se desarrollen hasta la etapa de blastocisto. La fecundación (por ejemplo la inseminación) puede ser fecundaciónin vitro,opcionalmente inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).
El tratamiento puede comprender además la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos obtenidos tras la fecundación de los ovocitos extraídos (por ejemplo para identificar uno o más blastocistos euploides). El tratamiento puede comprender además la transferencia de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos (por ejemplo, transferencia en fresco). El tratamiento puede comprender además la congelación de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos.
La menotropina puede ser menotropina altamente purificada (HP-hMG).
La paciente (sujeto) es preferentemente una paciente ovulatoria. Es decir, es preferible que la paciente (sujeto) no sea anovulatoria.
En un ejemplo, el tratamiento puede comprender un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 200 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 150 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. El tratamiento puede comprender un paso adicional de administración de un antagonista de GnRH el día 6 de tratamiento.
El tratamiento puede aumentar el número de ovocitos en metafase II (por ejemplo resultante del tratamiento) en comparación con el tratamiento equivalente con FSH. El número de ovocitos en metafase II se evaluará mediante métodos bien conocidos en la técnica, como se discute a continuación.
Según la presente invención, en otro aspecto se proporciona una composición (por ejemplo una composición farmacéutica) que comprende menotropina (gonadotropina menopáusica humana o hMG) para uso en el tratamiento de la infertilidad para promover el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos en una paciente (por ejemplo una mujer en riesgo de respuesta ovárica elevada a la estimulación ovárica controlada) identificada como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml [por ejemplo cuando se mide mediante una prueba de Beckmann-Coulter Gen 2 como se describe en Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013), o un nivel equivalente de AMH evaluado mediante un método diferente (± su coeficiente de variabilidad)] antes de tratamiento/estimulación e identificada como portadora de un recuento de folículos antrales (AFC) > 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación; comprendiendo el tratamiento la administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. La dosis puede ser, o ser equivalente a 100 a 300 IU de hMG por día desde el tratamiento 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento.
La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) > 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) > 15 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH)
> 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) > 18 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) > 20 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH)
> 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación.
El tratamiento para promover el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos puede aumentar la proporcion/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con la proporción/el porcentaje de blastocistos aneuploides. El tratamiento para promover el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos puede reducir la tasa de aneuploidías. La tasa de aneuploidías se discute a continuación.
El tratamiento puede comprender la administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 100 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 10 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 14 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 20 de tratamiento.
El tratamiento para promover el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos puede promover el desarrollo de blastocistos euploides (por ejemplo aumentar la proporción/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con la proporción/el porcentaje de blastocistos aneuploides) en comparación con un método comparable que utiliza la hormona foliculoestimulante recombinante (rFSH) como la gonadotropina.
El tratamiento puede comprender además la administración de hCG (por ejemplo hCG recombinante) para desencadenar la ovulación.
El tratamiento puede comprender además: la recuperación (por ejemplo la extracción) de ovocito(s); la fecundación (por ejemplo la inseminación) de ovocito(s); y permitir que los ovocitos fecundados se desarrollen hasta la etapa de blastocisto. La fecundación (por ejemplo la inseminación) puede ser fecundaciónin vitro,opcionalmente inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI).
El tratamiento puede comprender además la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos obtenidos tras la fecundación de los ovocitos extraídos (por ejemplo para identificar uno o más blastocistos euploides). El tratamiento puede comprender además la transferencia de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos (por ejemplo, transferencia en fresco). El tratamiento puede comprender además la congelación de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos.
La menotropina puede ser menotropina altamente purificada (HP-hMG).
En un ejemplo, el tratamiento puede comprender un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 100 a 200 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 150 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. El tratamiento puede comprender un paso adicional de administración de un antagonista de GnRH el día 6 de tratamiento.
La paciente (sujeto) es preferentemente una paciente ovulatoria. Es decir, es preferible que la paciente (sujeto) no sea anovulatoria.
La anterior descripción general y la descripción detallada son ejemplares explicativas y tienen por objeto proporcionar una explicación adicional de la invención. Para una comprensión detallada de la invención, se hace referencia a la siguiente descripción de realizaciones específicas, tomada en conjunto con las figuras adjuntas. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra (A) la incidencia de una respuesta ovárica elevada (>15 ovocitos recuperados) y (B) tasas de nacimientos vivos (LBR) entre mujeres clasificadas como poseedoras de una respuesta elevada potencialmente por un nivel inicial elevado de hormona antimulleriana (AMH). Los valores dentro de barras son n/total. Los valores p se basan en el test de Chi-cuadrado. El porcentaje de mujeres con una respuesta ovárica elevada es significativamente menor para HP-hMG en comparación con rFSH tanto en el protocolo de agonistas de acción larga como en el de antagonistas.
La Figura 2 presenta un diagrama de flujo del diseño del estudio para el ensayo clínico del Ejemplo 2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En el presente documento se describen composiciones de reproducción asistida para uso en métodos tecnológicos, por ejemplo métodos para del tratamiento de la infertilidad. En particular, en el presente documento se describen métodos de estimulación ovárica controlada (COS), que pueden ser particularmente útiles para mujeres en riesgo de una respuesta ovárica elevada a la estimulación ovárica controlada. En algunas realizaciones, los métodos son útiles para la optimización de la respuesta ovárica a la COS, la mejora de la calidad embrionaria, el aumento de la proporción de blastocistos euploides producidos mediante fertilizaciónin vitrodespués de la estimulación ovárica controlada, el descenso de la tasa de aneuploidía, por ejemplo tras la estimulación ovárica controlada, el aumento de las tasas de embarazo en curso y/o el aumento de tasas de nacimientos vivos.
La presente invención se basa en el hallazgo inesperado por parte de los inventores de que el uso de menotropina altamente purificada (HP-hMG) en pacientes con respuesta ovárica elevada potencialmente sometidas a estimulación ovárica controlada (COS) puede optimizar la respuesta ovárica, mejorar la calidad embrionaria, aumentar la proporción de blastocistos euploides, disminuir la proporción de blastocistos euploides y mejorar las tasas de embarazo en curso y aumentar las tasas de nacimientos vivos.
Definiciones
Los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen los significados comúnmente entendidos por un experto en la materia de tecnología de reproducción asistida a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina lo contrario. Se hace referencia en esta memoria a diversas metodologías conocidas por los expertos ordinarios en la materia. Cualquier material y/o método adecuado conocido por los expertos ordinarios en la materia se puede utilizar para llevar a cabo la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y métodos específicos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y ejemplos se pueden obtener de fuentes comerciales, a menos que se indique lo contrario.
Tal como se utilizan en esta memoria, las formas en singular "un", "una" y "el", "la" designan tanto el singular como el plural, a menos que se indique expresamente que designen únicamente el singular.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" significa que el número o intervalo no está limitado al número o intervalo exacto establecido, sino que abarca intervalos alrededor del número o intervalo citado, según lo entiendan las personas ordinariamente expertas en la materia dependiendo del contexto en el que se utilice el número o intervalo. A menos que se desprenda lo contrario del contexto o la convención en la técnica, "aproximadamente" significa hasta más o menos 10 % del término particular.
Tal como se utiliza en el presente documento, la "optimización de la respuesta ovárica" se refiere a la optimización de la respuesta ovárica al COS para conseguir un número óptimo de folículos en desarrollo, como de 4-15 folículos en desarrollo; aproximadamente 8-15 folículos en desarrollo, aproximadamente 8-14 folículos en desarrollo, o aproximadamente 11 folículos en desarrollo.
Tal como se utiliza en el presente documento, la "mejora de la calidad embrionaria" se refiere al aumento de la proporción de blastocistos euploides (por ejemplo blastocistos que tienen el número correcto de cromosomas) y/o el descenso de la proporcion de blastocistos aneuploides (por ejemplo blastocistos que tienen un número incorrecto de cromosomas) producidos en un solo ciclo de ART que implica COS seguido de fertilizaciónin vitro.
Tal como se utiliza en el presente documento, "embarazo en curso" se refiere al embarazo con un feto viable y latidos cardíacos fetales detectables a las 10-11 semanas de gestación, por ejemplo a las 8-9 semanas de la transferencia de blastocisto/embrión.
Tal como se utiliza en el presente documento, "embarazo clínico" se refiere al embarazo con un y latidos cardíacos fetales detectables a las 5-6 semanas de gestación, por ejemplo a las 3-4 semanas de la transferencia de blastocisto/embrión.
Tal como se utiliza en el presente documento, "mujer" se refiere a un humano de sexo femenino adulto. En algunas realizaciones, una mujer tratada según los métodos descritos en el presente documento se identifica con una edad de 35 años o menor, o se identifica con una edad de 34 años o menor. En algunas realizaciones, una mujer tratada según los métodos descritos en el presente documento se identifica con una edad de 21 -38 años o menor, o se identifica con una edad de 21-37 años o menor, o se identifica con una edad de 21-36 años o menor, o se identifica con una edad de 21-34 años o menor, o se identifica con una edad de 21-32 años o menor, o se identifica con una edad de 21-31 años o menor (antes del tratamiento). En algunas realizaciones, una mujer tratada según los métodos descritos en el presente documento se identifica como portadora de un BMI de 38 kg/m2 o menos, 36 kg/m2 o menos, 34 kg/m2 o menos, 32 kg/m2 o menos, 30 kg/m2 o menos, o 28 kg/m2 o menos, como un BMI de 18-38, 18-36, 18-34, 18-32, 18 30 o 18-28 kg/m2. En algunas realizaciones, una mujer tratada según los métodos descritos en el presente documento se identifica como portadora de un BMI de 18-25 kg/m2, 18-26 kg/m2, 18-29 kg/m2, 18-30 kg/m2, 18-32 kg/m2, 18-34 kg/m2, 18-36 kg/m2 o 18-38 kg/m2.
Tal como se utiliza en el presente documento, los sujetos clasificados "en riesgo de una respuesta ovárica elevada a la estimulación ovárica controlada" se refieren a las mujeres que tienen probabilidades de desarrollar un gran número de folículos u ovocitos siguiendo un protocolo estándar de estimulación ovárica controlada (COS), como mujeres con una probabilidad superior a la media de producir 15 o más ovocitos. Se puede identificar que las mujeres están en riesgo si han generado 15 o más ovocitos en un ciclo de ART previo, por ejemplo en un tratamiento con COS previo. Además o alternativamente, se puede identificar que las mujeres están en riesgo si se considera que están en riesgo de desarrollar OHSS. Además o alternativamente, se puede identificar que las mujeres están en riesgo si tienen un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) mayor o igual a
aproximadamente 5,2 ng/ml cuando se evalúa como se describe a continuación (o un nivel equivalente cuando se evalúa mediante un método diferente). Además, las mujeres pueden ser identificadas en riesgo si tienen un recuento de folículos antrales (AFC) mayor o igual a 15, mayor o igual a 18 o mayor o igual a 20 en ambos ovarios combinados, antes de la estimulación.
El término "menotropina", tal como se utiliza en el presente documento, incluye gonadotropina menopáusica humana o hMG. El término "menotropina altamente purificada", tal como se utiliza en el presente documento, incluye HP-hMG disponible bajo la marca comercial MENOPUR® de Ferring B.V., que contiene tanto la hormona foliculoestimulante (FSH) como la actividad de la hormona luteinizante (LH) impulsada por la gonadotropina coriónica humana (hCG).
El término "agonista de GnRH", tal como se utiliza en el presente documento, incluye agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como la buserelina (por ejemplo Suprecur®), leuprorelina (por ejemplo Lupron®), nafarelina (por ejemplo Synarel®), y triptorelina (por ejemplo Trelstar®).
El término "antagonista de GnRH", tal como se utiliza en el presente documento, incluye antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) como el acetato de ganirelix (por ejemplo Orgalutran®) y el acetato de cetrorelix (por ejemplo Cetrotide®), que bloquean la acción de GnRH mediante bloqueo competitivo de los receptores de GnRH en gonadótropos pituitarios y, por lo tanto, evitan la producción de gonadotropina y la liberación prematura de óvulos.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad efectiva" se refiere a la dosis que proporciona el efecto farmacológico específico para el que se administra el medicamento en un sujeto que necesita tal tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente efectiva no siempre será efectiva en el tratamiento de las condiciones descritas en el presente documento, aunque dicha dosis se considere como una cantidad terapéuticamente efectiva por aquellos expertos en la materia. Solo para una mayor comodidad, a continuación se proporcionan dosis ejemplares y cantidades terapéuticamente efectivas con referencia a sujetos humanos de sexo femenino adultos. Los expertos en la materia pueden ajustar dichas cantidades de acuerdo con las prácticas estándar según sea necesario para tratar un sujeto y/o afección/enfermedad específicos.
Como se ha señalado anteriormente, la presente invención proporciona composiciones para uso en métodos de tecnología de reproducción que implican el uso de menotropina altamente purificada (HP-hMG) en mujeres en riesgo de una respuesta ovárica elevada a
COS y en proceso de COS. Como también se ha señalado anteriormente, a los efectos de los métodos divulgados en el presente documento, se puede identificar que las mujeres están en riesgo de una respuesta ovárica elevada a COS si tienen un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) mayor o igual a aproximadamente
5,2 ± 0,5 ng/ml cuando se mide mediante una prueba de Beckmann-Coulter Gen 2 como se describe en Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013), o un nivel equivalente de AMH evaluado mediante un método diferente (± su coeficiente de variabilidad). Los niveles séricos de a Mh son un marcador sustituto de la reserva funcional de folículos ováricos, y se ha informado de una correlación positiva entre niveles séricos de AMH y respuesta ovárica (por ejemplo rendimiento ovocitario).Id.Sin embargo, según Arceet al., los niveles deAMH no se han correlacionado con la calidad embrionaria.Id.
Además, como también se ha señalado anteriormente, a los efectos de los métodos divulgados en el presente documento, las mujeres pueden ser identificadas en riesgo de una respuesta ovárica elevada a COS si tienen un recuento de folículos antrales (AFC) mayor o igual a 15, mayor o igual a 18 o mayor o igual a 20 en ambos ovarios combinados, antes de la estimulación. Los folículos antrales son folículos pequeños (aproximadamente 2-8 mm de diámetro) que pueden visualizarse y medirse a través de ecografía transvaginal. Los folículos antrales son otro marcador de la reserva ovárica y el<a>F<c>se ha utilizado (junto con otros marcadores) para predecir la respuesta ovárica a la COS, por ejemplo para predecir si un sujeto determinado será de respuesta baja, normal o elevada. Sin embargo, el AFC no se ha correlacionado con la calidad embrionaria.
Métodos de tecnología de reproducción asistida
Los métodos descritos en el presente documento son útiles en cualquier método de tecnología de reproducción que implique la estimulación ovárica controlada (COS), como la fertilizaciónin vitro,incluyendo la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), incluyendo métodos que implican la transferencia fresca de óvulos fecundados (por ejemplo blastocistos/embriones) para su posterior implantación.
En realizaciones específicas, el sujeto sometido a COS está en riesgo de una respuesta ovárica elevada a COS. En la invención, el sujeto se identifica como portador de un nivel sérico de AMH mayor o igual a
aproximadamente 5,2 ± 0,5 ng/ml cuando se mide mediante una prueba de Beckmann-Coulter Gen 2 como se describe en Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013), o un nivel equivalente de AMH evaluado mediante un método diferente (± su coeficiente de variabilidad).
En algunas realizaciones, el sujeto puede ser identificado en riesgo si tiene un recuento de folículos AFC o igual a 15, mayor o igual a 18 o mayor o igual a 20 en ambos ovarios combinados, antes de la estimulación. En algunas realizaciones, el sujeto se excluye del tratamiento mediante los métodos descritos en el presente documento si el sujeto tiene un AFC de menos de 8 o menos de 10, en varios ovarios combinados, antes de la estimulación. En algunas realizaciones, los sujetos tratados mediante los métodos descritos anteriormente tienen (se han identificados como portadores de) un AF<c>de al menos 10 (>10) en ambos ovarios combinados, antes de la estimulación.
Se puede identificar que el sujeto está en riesgo además o alternativamente si ha generado 15 o más ovocitos en un ciclo de ART previo, por ejemplo en un tratamiento con COS previo, y/o si se considera en riesgo de desarrollar OHSS.
En realizaciones específicas, los métodos incluyen la administración de HP-hMG al sujeto en una cantidad efectiva para estimular el desarrollo de folículos. En algunas realizaciones, se administra HP-hMG en una dosis de aproximadamente 75 IU o 100 IU a aproximadamente 300 IU/día, o de aproximadamente 75 a aproximadamente 200 IU/día, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 IU/día, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 20 días, como por ejemplo durante al menos 5 días. Las composiciones farmacéuticas que comprenden HP-hMG están disponibles comercialmente, como el producto MENOPUR® vendido por Ferring B.V., que está formulado para inyección subcutánea. Típicamente, una dosis inicial es 150 lU/día durante los primeros 5 días, que puede ajustarse a partir de entonces (por ejemplo a partir del día 6) en función de la respuesta ovárica (folicular) del sujeto, que puede evaluarse, por ejemplo, mediante ecografía transvaginal (TVUS). Por ejemplo, una vez que el folículo principal alcanza > 12 mm de diámetro, la dosis se puede ajustar en 75 IU mediante ajuste. Normalmente, la dosis se ajusta hacia arriba o hacia abajo cuando tanto el nivel sérico de estradiol como el número de folículos > 12 mm son demasiado bajos o demasiado altos en el 6° día de estimulación. HP-hMG se administra diariamente hasta que se ha alcanzado el nivel deseado de producción de folículos. Por ejemplo, se puede administrar HP-hMG hasta que se hayan desarrollado tres folículos con un diámetro de > 17 mm, según lo determine mediante TVUS. Normalmente, el periodo máximo de dosificación de HP-hMG es de 20 días.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen la administración de un antagonista de GnRH durante una parte del periodo de administración de HP-hMG. Por ejemplo, se puede administrar un antagonista de GnRH una vez que el folículo principal alcanza los 14 mm de diámetro y se continúa durante el resto del periodo de administración de HP-hMG. Cuando el antagonista de GnRH es acetato de ganirelix (como Orgalutran®), una dosis típica es 0,25 mg/día administrada por vía subcutánea.
En otras realizaciones, los métodos incluyen la administración de un agonista de GnRH antes de la estimulación ovárica, como la administración de triptorelina (normalmente a 0,1 mg/día por vía subcutánea) o leuprorelina (por ejemplo Lupron®).
Una vez que se alcanza el nivel deseado de producción de folículos, la ovulación puede estimularse mediante métodos conocidos en la técnica, como una inyección de bolo de gonadotropina coriónica humana (hCG). Una dosis típica de hCG recombinante (tal como Ovitrelle®) es 250 pg (6.500 IU de actividad de hCG), administrada generalmente mediante una única inyección subcutánea. Después se recuperan y se fecundan los ovocitos mediante métodos conocidos en la técnica, como ICSI.
Para los métodos de transferencia en fresco se seleccionan uno o más blastocistos para la transferencia unos días después de la fertilización (por ejemplo después de 5 días). Los blastocistos restantes pueden congelarse mediante métodos conocidos en la técnica para la futura transferencia (incluyendo vitrificación). En realizaciones específicas, los métodos descritos en el presente documento se utilizan en un protocolo de transferencia de un único blastocisto, en donde se selecciona un único blastocisto para la transferencia en fresco. Según estas realizaciones, los blastocistos restantes pueden congelarse mediante métodos conocidos en la técnica para la futura transferencia.
Para los métodos de "congelación total", los blastocistos seleccionados se congelan mediante métodos conocidos en la técnica para la futura transferencia.
En realizaciones específicas, la selección de blastocistos está guiada por el análisis morfológico. Por ejemplo, la calidad morfológica del blastocisto se puede evaluar mediante determinación del estado de expansión y eclosión del blastocisto, la calificación de la masa celular interna y la calificación del trofoectodermo según el sistema de calificación de blastocistos de Gardner.Véase, por ejemplo,Van den Abbeel et al., Reproductive Biomed. OnLine 27: 353-61 (2013). Por ejemplo, los blastocistos con estado de expansión y eclosión del blastocisto 4, 5 o 6, masa celular interna calificación A y trofoectodermo calificación A o B pueden considerarse de calidad "excelente", mientras que los blastocistos con estado de expansión y eclosión del blastocisto 3, 4, 5 o 6, masa celular interna calificación A o B y trofoectodermo calificación A o B pueden considerarse de "buena" calidad.
Además o alternativamente, la calidad de los blastocistos se evalúa mediante análisis cromosómicos, incluyendo cribado genético (por ejemplo cribado genético preimplantacional o PGS) para detectar aneuploidía. En algunas realizaciones, el análisis cromosómico incluye cribado cromosómico completo (CCS) como se describe, por ejemplo, en Forman et al., Fertility and Sterility 100: 718-24 (2013). Como se informa en este documento, se puede realizar CCS antes de la transferencia en fresco o antes de la congelación del blastocisto para una transferencia futura.
Según la presente invención, en un aspecto adicional se proporciona una composición que comprende menotropina para uso en el tratamiento de la infertilidad con el fin de reducir la tasa de aneuploidía en blastocistos resultantes en una paciente identificada como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) >_ 10 en ambos ovarios combinados, por ejemplo un recuento de folículos antrales (AFC) >_ 15 en ambos ovarios combinados antes de tratamiento/estimulación, comprendiendo el tratamiento la administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento.
En el presente documento, el término "tasa de aneuploidía" se define como un porcentaje [por ejemplo para un sujeto (paciente)] y se calcula como 100 veces la relación entre el número de blastocistos aneuploides y el número total de blastocistos. El número de blastocistos aneuploides se puede determinar, por ejemplo, mediante los métodos descritos anteriormente (por ejemplo análisis cromosómico como PGS, CCS). El número total de blastocistos puede determinarse, por ejemplo, mediante métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo mediante los descritos y mencionados en el Ejemplo 2 a continuación).
Por "tratamiento de la infertilidad para reducir la tasa de aneuploidía en los blastocistos resultantes" se entiende que el tratamiento reduce la tasa de aneuploidía en blastocistos que resultan del tratamiento (por ejemplo reduce efectivamente el número de blastocistos aneuploides producidos mediante el tratamiento respecto al número total de blastocistos producidos mediante el tratamiento). El tratamiento puede reducir la tasa de aneuploidía en comparación con el tratamiento equivalente con FSH.
La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH)
> 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) > 15 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) > 18 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH)
> 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) > 20 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación. La paciente se puede identificar como portadora de un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC) no menor que 10 en ambos ovarios combinados, antes de tratamiento/estimulación.
El tratamiento puede comprender la administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 10 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 14 de tratamiento, por ejemplo desde el día 1 hasta el día 20 de tratamiento.
El tratamiento puede comprender además la administración de hCG (por ejemplo hCG recombinante) para desencadenar la ovulación.
El tratamiento puede comprender además: la recuperación (por ejemplo la extracción) de ovocito(s); la fecundación (por ejemplo la inseminación) de ovocito(s); y permitir que los ovocitos fecundados se desarrollen hasta la etapa de blastocisto. La fecundación (por ejemplo la inseminación) puede ser fecundaciónin vitro,opcionalmente inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI).
El tratamiento puede comprender además la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos obtenidos tras la fecundación de los ovocitos extraídos (por ejemplo para identificar uno o más blastocistos euploides). El tratamiento puede comprender además la transferencia de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos (por ejemplo, transferencia en fresco). El tratamiento puede comprender además la congelación de un blastocisto euploide identificado mediante la evaluación de la calidad cromosómica de los blastocistos.
La menotropina puede ser menotropina altamente purificada (HP-hMG).
En un ejemplo, el tratamiento puede comprender un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 200 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento, por ejemplo un paso de administración a la paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 150 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento. El tratamiento puede comprender un paso adicional de administración de un antagonista de GnRH el día 6 de tratamiento.
Según la presente invención, en otro aspecto, la composición es útil para reducir la tasa de aneuploidía en los blastocistos resultantes para la futura transferencia de blastocistos.
En algunas realizaciones, el apoyo de la fase lútea se proporciona mediante la administración de progesterona, como los insertos vaginales de progesterona, desde el día después de la extracción del ovocito hasta 10-15 días después de la transferencia de blastocisto/embrión y/o desde el día de la transferencia de blastocisto/embrión hasta la confirmación del embarazo en curso, según protocolos conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones, el embarazo clínico se confirma mediante TVUS a las 5-6 semanas de gestación (por ejemplo 3-4 semanas después de la transferencia de blastocisto/embrión). En algunas realizaciones, el embarazo en curso se confirma mediante TVUS a las 10-11 semanas de gestación (por ejemplo 8-9 semanas después de la transferencia de blastocisto/embrión).
En algunas realizaciones, se sigue al sujeto para evaluar el resultado del embarazo (por ejemplo nacimiento vivo) y/o la salud neonatal.
Como se ha establecido anteriormente, los métodos descritos en el presente documento son útiles para mejorar la calidad embrionaria, aumentar la proporción de blastocistos euploides, disminuir la proporción de blastocistos aneuploides, aumentar las tasas de embarazo en curso y/o aumentar las tasas de nacimientos vivos en comparación con métodos comparables que utilizan la hormona foliculoestimulante recombinante (rFSH) como la gonadotropina.
En particular, los métodos descritos en el presente documento pueden dar lugar a una proporción incrementada de blastocistos euploides (por ejemplo una proporción disminuida de blastocistos de aneuploidía) en comparación con métodos comparables que utilizan rFSH como la gonadotropina. Los métodos descritos en el presente documento también pueden dar como resultado tasas de embarazo en curso incrementadas y/o tasas de nacimientos vivos incrementadas en comparación con métodos comparables que utilizan rFSH como la gonadotropina, como un 8 % o 10 % o un aumento mayor en las tasas de embarazo en curso y/o un aumento en las tasas de nacimientos vivos. En algunas realizaciones, los métodos dan como resultado menos óvulos pero una proporción más elevada de blastocistos euploides en comparación con métodos comparables que utilizan rFSH como la gonadotropina.
En los siguientes ejemplos se ilustran otros aspectos de los métodos descritos en el presente documento, que no son limitantes en ningún sentido.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Análisis retrospectivo
Se realizó un análisis retrospectivo de los datos recogidos en dos ensayos clínicos controlados aleatorizados que comparaban el resultado del tratamiento en pacientes sometidas a estimulación con HP-hMG o FSH recombinante siguiendo un protocolo de agonista de GnRH de acción larga (Anckaert et al., Human Reproduction 27: 1829-39 (2012)) o un protocolo de antagonista de GnRH (Arce et al., Fertility and Sterility, 99: 1644-53 (2013).
1. Poblaciones de estudio
Los principales criterios de inclusión para el ensayo de agonistas de acción larga fueron mujeres de 21-37 años con indicaciones importantes para IVF (como infertilidad por factor tubárico, infertilidad inexplicable o infertilidad masculina leve), niveles de FSH dentro de los límites normales (1 -12 IU/L), BMI de 18-29, y ciclos menstruales regulares de 21 -35 días que se suponían ovulatorios. Los principales criterios de inclusión para el ensayo de agonistas de acción larga fueron mujeres de 21-34 años con un diagnóstico de infertilidad primaria, de infertilidad inexplicable o infertilidad masculina leve, niveles de FSH de 1-12 IU/L, BMI de 18-25, y ciclos menstruales regulares de 24-35 días.
2. Protocolos de estudio
En el protocolo de agonistas de acción larga, la regulación a la baja se realizó utilizando triptorelina (0,1 mg/día) (Decapeptyl®, Ferring Pharmaceuticals A/S) iniciada 5-7 días antes del inicio estimado de la siguiente menstruación y continuada hasta el final de la administración de gonadotropina. Se administró gonadotropina (HP-hMG o rFSH) a 225 IU/día durante los primeros 5 días y después se ajustó según la respuesta ovárica.
En el protocolo de antagonista se administró gonadotropina (HP-hMG o rFSH) a 150 IU/día durante los primeros 5 días y después se ajustó según la respuesta ovárica a partir del día 6. El día 6 se inició el tratamiento con antagonista de GnRH (ganirelix, Orgalutran, MSD) a 0,25 mg/día y se continuó durante todo el tratamiento con gonadotropinas. En ambos protocolos se administraron 250 gg de hCG (coriogonadotropina alfa, Ovitrelle, Merck Serono) al observar tres folículos de > 17 mm de diámetro y la recuperación de ovocitos tuvo lugar 36 ± 2 horas más tarde.
Se proporcionó apoyo de la fase lútea mediante administración vaginal de progesterona.
En el protocolo de agonista de acción larga se transfirieron 1 o 2 embriones el día 3. En el protocolo de antagonista se transfirió 1 blastocisto el día 5.
Se definió nacimiento vivo como el parto de (al menos) un neonato nacido vivo.
3. Ensayos séricos
Se analizó AMH mediante prueba de inmunoabsorción ligada a enzimas (ensayo de agonista de acción larga: Immunotech Beckman Coulter AMH ELISA; ensayo de antagonista: Beckman Coulter Gen 2 ELISA; 1 ng/ml = 7,14 pmol/L). Las pruebas de AMH tenían una sensibilidad de 0,35 y 0,08 ng/ml y una imprecisión total (% de coeficiente de variación) de < 9,5 y < 7,7 en Immunotech Beckman Coulter y Beckman Coulter Gen 2, respectivamente. Se analizaron FSH, estradiol y progesterona mediante prueba inmunológica de electroquimioluminiscencia (Roche-Diagnostics ECLIA).
4. Análisis estadísticos
En total, los dos ensayos incluyeron 1372 mujeres. En el análisis retrospectivo, las mujeres se clasificaron como poseedoras de respuesta elevada potencialmente si la AMH estaba en el cuartil superior (75° percentil) de la distribución de AMH observada. En ambos protocolos, el 75° percentil era idéntico (5,0 ng/ml = 37,4 pmol/1). En el análisis retrospectivo, ciento cincuenta y cinco mujeres tratadas en el protocolo de agonista de antagonista de GnRH de acción larga (76 y 79 en los grupos de HP-hMG y rFSH respectivamente) y 188 mujeres en el protocolo de antagonista de GnRH (87 y 101 en los grupos de HP-hMG y rFSH respectivamente) se clasificaron como poseedoras de respuesta elevada potencialmente.
En cada protocolo se compararon características basales, datos de fin de estimulación, respuesta ovárica y datos embrionarios entre las mujeres agrupadas según su valor de AMH el día 1 de estimulación (>75° frente a <75° percentil). Se realizaron análisis similares para las pacientes poseedoras de respuesta elevada potencialmente, comparando tratamientos con gonadotropina (HP-hMG frente a rFSH) dentro de cada protocolo. Se compararon datos continuos y categóricos mediante el test de Wilcoxon y el test de Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher, respectivamente. Para las pacientes poseedoras de respuesta elevada potenciales se comparó el riesgo de respuesta elevada (>15 ovocitos recuperados) y la probabilidad de nacimiento vivo entre tratamientos utilizando el test de Chicuadrado. Las diferencias observadas en las tasas de nacimientos vivos entre los grupos de tratamiento con gonadotropinas se analizaron adicionalmente en la población agrupada de pacientes poseedoras de respuesta elevada potenciales a partir de ambos protocolos para determinar si podrían atribuirse a las características basales o a las variables de fin de estimulación. Para cada variable se ajustó un modelo de regresión logística que incluía el grupo de tratamiento y la variable en cuestión en el predictor lineal. En el presente conjunto de datos se incluyeron solo ciclos de tratamiento frescos.
5. Resultados
Categoría de AMH elevada frente a categoría de AMH no elevada
Tanto en el protocolo de agonista de acción larga como en el protocolo de antagonista, las mujeres en la categoría de AMH elevada se caracterizaban por una edad menor, mayor duración de ciclo menstrual, AFC más elevado, menor FSH y mayor volumen ovárico al inicio de la estimulación que las mujeres de la categoría de AMH no elevada(p <0,003 para cada variable). Estas características se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Datos demográficos y basales, fin de estimulación, datos de ovocitos y embriones de las mujeres agrupadas por la concentración de AMH al inicio de la estimulación cuartiles 1 -3 frente a cuartil 4.
El análisis retrospectivo reveló que, independientemente del protocolo utilizado, las mujeres con AMH elevada presentaban niveles séricos significativamente más elevados (p < 0,001 para cada variable) de estradiol y progesterona, así como un mayor número de folículos en crecimiento >12 mm al final de la estimulación. Además, las mujeres con AMH elevada tenían significativamente (p < 0,003 para cada variable) más ovocitos recuperados, mayor incidencia de respuesta elevada, mayor frecuencia de OHSS e intervenciones para la hiperrespuesta. En el protocolo de agonista de acción larga, la cancelación de ciclo debido a la hiperrespuesta ovárica tuvo una incidencia más frecuente entre mujeres en la categoría de AMH elevada (p = 0,001). Al final de la estimulación no se observaron diferencias clínicamente relevantes en el grosor endometrial o en patrones de ecogenicidad entre las dos categorías de AMH. Un número de embriones significativamente mayor el día 3 (protocolo de agonista de acción larga:p= 0,029) o blastocistos el día 5 (protocolo de antagonista:p< 0,001) estaba disponible en mujeres con AMH elevada, pero la proporción de mujeres con embrión (embriones) de máxima calidad o blastocisto(s) de buena calidad era similar en las dos categorías de AMH.
6. Estimulación con HP-hMG frente a rFSH en categoría de AMH elevada
Dentro de cada protocolo no hubo diferencias clínicamente relevantes entre los dos grupos de tratamiento con gonadotropinas en la categoría de AMH elevada con respecto a la demografía, el historial de fertilidad y los marcadores de reserva ovárica, como se muestra en la Tabla 2 a continuación. El BMI era significativamente menor en mujeres tratadas con rFSH, pero no se consideró clínicamente relevante. (Sin embargo, es posible que un BMI más elevado pueda atenuar la respuesta ovárica). Al final de la estimulación se observaron niveles más elevados de estradiol (p = 0,012) y niveles más bajos de progesterona (p < 0,001) con HP-hMG en el protocolo de antagonista y agonista de acción larga, respectivamente.
Tabla 2. Comparación de características basales, fin de estimulación, de ovocitos y embriones entre mujeres tratadas con HP-hMG rFSH con potencial de respuesta elevada por una AMH elevada al inicio de la estimulación.
El análisis retrospectivo reveló que la HP-hMG estaba asociada a un menor número medio de ovocitos recuperados en mujeres con AMH elevada en comparación con rFSH (protocolo de agonista de acción larga: -3 ovocitos,p= 0,007; protocolo de antagonista: -2 ovocitos,p= 0,033). En ambos protocolos, el porcentaje de mujeres con una respuesta ovárica elevada era significativamente menor para HP-hMG en comparación con rFSH (protocolo de agonista de acción larga: 33 % frente a 51 %,p= 0,025; protocolo de antagonista: 31 % frente a 49 %,p= 0,015)(véaseFigura 1A). Por lo tanto, el riesgo de respuesta elevada se redujo con HP-hMG en 35 y 37 %, respectivamente. No hubo diferencias aparentes entre los dos grupos de gonadotropina respecto a las cancelaciones de ciclo debidas a una respuesta excesiva, un OHSS temprano moderado/grave o intervenciones por respuesta excesiva en ninguno de los protocolos.
Dentro de cada protocolo, la tasa de fecundación, el número de embriones/blastocistos disponible para la transferencia, las mujeres con embrión (embriones) de máxima calidad/blastocisto(s) de buena calidad y porcentajes de mujeres con transferencia eran similares entre los grupos HP-hMG y rFSH en la categoría de AMH elevada. Sin embargo, en ambos protocolos se observó una tendencia estadística (p < 0,10) para la mejora de la tasa de nacimientos vivos por ciclo iniciado para HP-hMG en comparación con rFSH(véaseFigure 1B). Cuando se restringió a mujeres con transferencia embrionaria, la diferencia en la tasa de nacimientos vivos entre HP-hMG y rFSH era estadísticamente significativa (p = 0,043) en el protocolo de antagonista.
Cuando se integraron los datos de mujeres con AMH elevada de ambos protocolos, el tratamiento con HP-hMG se asoció a una incidencia significativamente menor de respuesta elevada (32 % (52/163) frente a 49 % (89/180),p< 0,001) y una tasa aumentada de nacimientos vivos por ciclo iniciado (34 % (55/163) frente a 22 % (39/180),p= 0,012), así como por ciclo de transferencia embrionaria (41 % (55/133) frente a 26 % (39/148),p= 0,008) en comparación con tratamiento con rFSH. El análisis de regresión logística (Tabla 3 a continuación) indicaba que el tipo de protocolo de GnRH no explica la diferencia en las tasas de nacimientos vivos entre HP-hMG y rFSH, al seguir siendo significativa (p = 0,012) en el análisis ajustado. La probabilidad de un nacimiento vivo aumentó significativamente con la disponibilidad de un embrión de máxima calidad/blastocisto de buena calidad para transferencia (p < 0,001), mientras que un nivel incrementado de progesterona (p = 0,042) y una relación incrementada de progesterona/estradiol (p = 0,042) al final de la estimulación disminuían significativamente la probabilidad de nacimiento vivo (Tabla 3 a continuación). Sin embargo, en todos los análisis ajustados, la diferencia entre las dos preparaciones de gonadotropina seguía siendo significativa (p < 0,05), lo que indica que la tasa de nacimientos vivos más elevada en mujeres con AMH elevada y estimuladas con HP-hMG no se pudo atribuir a diferencias en las variables basales y al final de la estimulación.
Tabla 3. Análisis de regresión logística de la tasa de nacimientos vivos mediante ajuste por características basales o variables al final de la estimulación.
Estos resultados muestran muestran que la prevalencia de pacientes con una respuesta ovárica elevada (es decir, >15 ovocitos recuperados era aproximadamente tres veces mayor en mujeres con AMH elevada (> 5,2 ng/ml) que en mujeres en la categoría de AMH no elevada tanto en el protocolo de agonista de GnRH de acción larga como en el protocolo de antagonista de GnRH. Aunque las mujeres con AMH elevada mostraron hiperrespuesta ovárica tanto en el protocolo de antagonista como en el de agonista de acción larga, la estimulación ovárica con HP-hMG se asoció a una tasa de respuesta elevada sustancialmente menor que con la estimulación con rFSH. Por lo tanto, el riesgo de desarrollar una respuesta elevada cuando se predice una respuesta excesiva puede reducirse en aproximadamente un tercio mediante el uso de HP-hMG en lugar de FSH para la estimulación ovárica controlada, incluso en el protocolo de antagonista de GnRH.
Sin vincularse a ninguna teoría, es posible que la respuesta ovárica más moderada con HP-hMG, y el consiguiente riesgo reducido de hiperrespuesta con HP-hMG en comparación con rFSH, pueda atribuirse al menos en parte a los diferentes perfiles de isoforma de FSH de HP-hMG y rFSH, que pueden influir en la biopotenciain vivoen humanos y, por lo tanto, en la tasa de respuesta ovárica elevada entre las posibles pacientes poseedoras de respuesta elevada. Otros factores contribuyentes pueden ser la actividad de LH proporcionada por HP-hMG que no está presente en rFSH, y el perfil de isoforma de FSH postmenopáusico hallado en la actividad de FSH de HP-hMG.
Los análisis de regresión logística en la población general no identificaron ninguna variable específica que explicara las diferentes tasas de nacimientos vivos entre estimulación con HP-hMG y rFSH, pero indicaron que los niveles de progesterona y las relaciones de progesterona/estradiol al final de la estimulación y la disponibilidad de embriones de máxima calidad/blastocistos de buena calidad (evaluados morfológicamente; no se evaluó la aneuploidía) influían en las tasas de nacimientos vivos.
Las solicitantes han constatado que la evaluación visual del ovocito/embrión al tercer día de la extracción [véase, por ejemplo, Ziebe et al., Human Reproduction 22(9) 2404-13 (2007)] no da ninguna indicación de aneuploidía. De hecho, las solicitantes han llegado a la conclusión de que el ovocito/embrión "más atractivo" (en base a la evaluación visual al tercer día) es un aneuploide (tras el análisis cromosómico/cribado genético) y conduce a un resultado infructuoso. Por lo tanto, existe la necesidad de una técnica que aumente la probabilidad de desarrollar blastocistos euploides (disminuir la proporción/porcentaje de blastocistos aneuploides), para reducir el énfasis en la evaluación visual del ovocito/embrión.
Un análisis adicional de los resultados sugirió a los inventores que el uso de HP-hMG para la estimulación ovárica controlada tiene un efecto directo en la calidad de ovocitos mejorada y puede reducir la tasa de aneuploidía, e indica que la progesterona, la relación de progesterona/estradiol y la calidad embrionaria desempeñan un papel en el resultado del tratamiento en pacientes con riesgo de hiperrespuesta debida a los elevados niveles séricos de AMH.
Ejemplo 2 - Ensayo clínico prospectivo
Está previsto que en los Estados Unidos se lleve a cabo un ensayo clínico aleatorizado de fase IV ciego para el evaluador comparando HP-hMG y rFSH en un ciclo de antagonista de GnRH con la transferencia obligatoria de un único blastocisto en una población de sujetos con respuesta elevada. El objetivo de este estudio es demostrar que la HP-hMG al menos no es inferior a la rFSH respecto a la tasa de embarazo en curso (OPR) en potenciales pacientes con respuesta elevada que se someten a tratamiento de IVF/ICSI. Los sujetos se clasificarán prospectivamente como posibles poseedores de respuesta ovárica elevada en base a un nivel sérico de AMH > 5,0 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ng/ml) mediante la prueba de Beckmann-Coulter Gen 2 como se describe en Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644 53 (2013), mediante un único laboratorio de referencia (ReproSource, Inc., Woburn, MA) utilizando materiales y reactivos para la prueba de Beckman Coulter-DSL (Chaska, MN).
El estudio de fase IV aleatorizado, abierto, ciego para el evaluador, de grupos paralelos y multicéntrico se llevará a cabo en aproximadamente 25-30 centros de infertilidad en los Estados Unidos. Se inscribirán aproximadamente 600 mujeres. Los sujetos deben tener entre 21 y 36 años de edad con ciclos menstruales ovulatorios regulares de 21 a 35 días, incluso hasta 45 días (21 a 45 días), con un índice de masa corporal (BMI) entre 18 y 32 kg/m2, o 18 y 30 kg/m2, infertilidad masculina inexplicable o leve durante un periodo de >1 año, elegible para ICSI según el investigador, y AMH > 5,0 ng/ml (por ejemplo > 5,2 ng/ml). Los criterios de inclusión adicionales pueden tener un AFC >10 , >15, >18 o >20 en ambos ovarios combinados. Los criterios clave de exclusión incluyen endometriosis en etapa I-IV, infertilidad masculina grave, síndrome de ovario poliquístico (PCOS), y respuesta deficiente previa a un ciclo de COS. Los criterios de exclusión adicionales pueden tener un AFC< 8 o < 10 en ambos ovarios combinados.
El protocolo básico se describe en la Figura 2. Opcionalmente, las píldoras anticonceptivas orales en combinación (COCPs) iniciadas en el ciclo menstrual anterior se continuarán durante un máximo de 21 días. Los sujetos serán aleatorizados 1:1 para someterse a COS con HP-hMG o rFSH en un ciclo de antagonista de GnRH. Después de interrumpir las COCPs, las gonadotropinas (ya sea HP-hMG o rFSH) se iniciarán el 3° día de la hemorragia por abstinencia, pero no antes del 5° día después de la interrupción de COCPs. La dosis de gonadotropina se iniciará a 150 IU durante los primeros 5 días. A partir del día 6 de estimulación, en función de la respuesta folicular evaluada mediante TVUS, la dosis se puede ajustar todos los días en 75 IU por ajuste si es necesario. Sin embargo, la dosis de gonadotropina máxima será 300 lU/día; la dosificación de gonadotropina puede continuar durante un máximo de 20 días. Está prohibido el Coasting.
Cuando el folículo principal tiene > 14 mm de diámetro, el antagonista de GnRH (acetato de ganirelix) se iniciará a una dosis diaria de 0,25 mg y se continuará durante todo el periodo de tratamiento con gonadotropinas. Se administrará una única inyección de 250 gg de hCG (coriogonadotropina alfa) para inducir la maduración folicular final tan pronto se observen 3 folículos de > 17 mm de diámetro en TVUS. Si el sujeto tiene >25 folículos, recibirá un desencadenante agonista de GnRH y todos los blastocistos resultantes serán vitrificados después de la biopsia del trofoectodermo, sin transferencia de embriones frescos para disminuir el riesgo de OHSS.
La extracción de ovocitos tendrá lugar aproximadamente 36 horas después de la administración de hCG. Los ovocitos se inseminarán utilizando espermatozoides de la pareja mediante ICSI 4±1 horas después de la recuperación. La calidad de ovocitos, embriones y blastocistos se evaluará diariamente durante los 5 días siguientes a la recuperación de ovocitos. El día 5 siguiente a la ICSI se transferirá un único blastocisto de la mejor calidad disponible; todos los blastocistos restantes se congelarán mediante el método de vitrificación.
La biopsia de trofoectodermo (TE) para el cribado genético preimplantacional (PGS), opcionalmente con tecnología de secuenciación de nueva generación (NGS), se realizará con láser el día 5 o el día 6 del blastocisto expandido, pero los resultados no se utilizarán para determinar la selección de un blastocisto para la transferencia en fresco.
Al día siguiente de la recuperación de ovocitos, se iniciarán insertos de progesterona vaginal (100 mg dos veces al día - Endometrin®; Ferring) para el soporte de la fase lútea y se continuará hasta el día del test de p-hCG (10 a 15 días después de la transferencia de blastocisto/embrión). El soporte lúteo se puede continuar hasta que se confirme el embarazo en curso.
El embarazo bioquímico se confirmará mediante un resultado positivo de p-hCG aproximadamente 2 semanas después de la transferencia de blastocisto. El embarazo clínico se confirmará mediante TVUS que indica al menos un saco gestacional intrauterino con latido cardíaco fetal a las 5 a 6 semanas de gestación. El embarazo en curso se confirmará por al menos un feto viable intrauterino a las 10 a 11 semanas de gestación.
Para sujetos sin embarazo en curso en el ciclo fresco, las transferencias de blastocistos congelados individuales se podrán iniciar dentro de 1 año del inicio del tratamiento de cada sujeto. Los resultados de PGS se utilizarán para seleccionar los blastocistos euploides para la transferencia congelada. Se recopilarán datos del ciclo de reemplazo de embriones congelados-descongelados, incluyendo la información de transferencia de blastocistos, el test de p-hCG, el embarazo clínico y el embarazo en curso.
El seguimiento posterior al ensayo incluirá la recopilación de información sobre el parto (nacimiento vivo y salud neonatal), que se recopilará para todos los sujetos con un embarazo en curso en el ciclo fresco o en los ciclos de reemplazo de embriones congelados-descongelados posteriores a la aleatorización de 1 año. Como parte del seguimiento posterior al ensayo, se evaluará la tasa de nacimientos vivos después del ciclo fresco y la tasa de nacimientos vivos acumulativa después del ciclo fresco y de reemplazo de embriones congelados y descongelados después de la aleatorización de 1 año.
La HP-hMG utilizada será Menopur, suministrada como un vial con polvo (75 IU de actividad de FSH y 75 IU de actividad de LH) y 2 jeringas precargadas con disolvente (conteniendo cada una 1,1 mL). Después de la reconstitución, cada vial proporciona 75 IU de actividad de FSH y 75 IU de actividad de LH.
La FSH utilizada será FSH recombinante (GONAL-F), suministrada como pluma y cartuchos llenos de 300, 450 o 900 IU de actividad de FSH/1,08 mL de disolución para inyección.
Los otros fármacos utilizados serán:
• inyección de acetato de ganirelix, fabricada por Merck, suministrada como jeringa precargada (0,5 mL) que administra 0,25 mg de ganirelix. Se continuará con una dosis diaria de 0,25 mg durante todo el periodo de tratamiento con gonadotropinas.
• Ovidrel (coriogonadotropina alfa), fabricada por EMD Serono, suministrada como jeringa precargada (0,5 mL) que suministra 250 pg coriogonadotropina alfa, a administrar como una única inyección tan pronto como se observen 3 folículos de > 17 mm diámetro en TVUS.
• endometrina (progesterona), fabricada por Ferring, se suministrará como cápsulas a administrar vaginalmente 2 veces al día, administrando cada una de ellas 100 mg de progesterona (200 mg/día).
El criterio principal de valoración es la tasa de embarazo en curso, definida como la presencia de al menos un embarazo intrauterino con un feto viable con un latido cardíaco fetal detectable a las 10-11 semanas de gestación. Los criterios de valoración secundarios incluyen:
• tasa de embarazo bioquímico (p-hCG positivo)
• tasa de embarazo clínico (ecografía transvaginal que muestra al menos un saco gestacional intrauterino con latido cardíaco fetal a las 5-6 semanas de gestación)
• pérdida temprana de embarazo (definida como 2 test de p -hCG positivos pero sin embarazo en curso a las 10-11 semanas de gestación en el ciclo fresco)
• tasa de nacimientos vivos
• desarrollo folicular evaluado mediante TVUS, nivel de folículos (número total de folículos <9 mm, 10-11 mm, 12-14 mm, 15-16 mm y >17 mm) y nivel de sujeto (tamaño del folículo más grande, tamaño medio de folículo, tamaño medio de los 3 folículos más grandes y número medio de folículos >17 mm, >15 mm y >12 mm)
• perfil endocrino (estradiol sérico [E2], progesterona [P4], hCG, LH)
• ovocitos recuperados, tasa de fecundación y calidad embrionaria
El número de ovocitos recuperados, el número de ovocitos en metafase II y el número de ovocitos fecundados normalmente (2PN) se resumirán mediante la distribución de frecuencias y mediante estadísticas descriptivas para cada grupo de tratamiento.
Se evaluará la etapa de madurez de ovocitos antes de someterse a la ICSI. La etapa de madurez se clasificará como vesícula germinal, metafase I, metafase II, degenerada u otra.
La tasa de fecundación se expresará como porcentaje para cada sujeto y se calculará como 100 veces la relación entre el número de ovocitos fecundados de 2PN y el número de ovocitos recuperados.
La calidad de los embriones 3 días después de la recuperación del ovocito se evaluará mediante la etapa de escisión, la uniformidad de blastómeros, el tamaño celular, el grado de fragmentación y los signos visuales de multinucleación.
La calidad de los blastocistos 5 días después de la recuperación del ovocito se evaluará mediante el estado de expansión y eclosión del blastocisto, la calificación de la masa celular interna del blastocisto y la calificación del trofoectodermo. Se proporcionarán distribuciones de frecuencia para cada grupo de tratamiento a nivel de blastocisto. La mejor calidad de blastocisto 5 días después de la recuperación del ovocito a nivel de sujeto se resumirá para blastocistos de excelente calidad y blastocistos de buena calidad pro separado mediante tratamiento por medio de estadísticas descriptivas.
• Tasa de aneuploidía
La tasa de aneuploidía se expresará como porcentaje para cada sujeto y se calculará como 100 veces la relación entre el número de blastocistos aneuploides y el número total de blastocistos. El número de blastocistos aneuploides se puede determinar, por ejemplo, mediante los métodos descritos anteriormente (por ejemplo análisis cromosómico como PGS, CCS).
• Evaluación endometrial mediante TVUS
El grosor endometrial y el patrón de ecogenicidad se resumirán mediante la distribución de frecuencias y mediante estadísticas descriptivas, según corresponda, para cada grupo de tratamiento el día 6 de estimulación, el último día de estimulación y en el momento de la transferencia de blastocisto en el ciclo fresco.
rue as e em r ones y as ocs os.
Número y calidad de embriones el día 3
Cada embrión será evaluado el día 3 después de la inseminación. La evaluación de la calidad consistirá en la valoración de la etapa de escisión y parámetros morfológicos embrionarios (uniformidad de blastómeros, tamaño celular, grado de fragmentación y signos visuales de multinucleación). La etapa de escisión se definirá por el número de blastómeros.
La uniformidad de blastómeros se clasificará como blastómeros del mismo tamaño o blastómeros de diferente tamaño (blastómero más grande > 25 % más grande en diámetro medio en comparación con el blastómero más pequeño). El tamaño celular se clasificará como tamaño celular específico de la etapa o tamaño celular no específico de la etapa. El grado de fragmentación se clasificará como 1 de los siguientes: 0 %, 1 -10 %, 11 -20 %, 21 -25 %, 26-30 %, 31 -50 % o >50 % de fragmentación, o totalmente fragmentado (no se reconocen blastómeros).
El signo visual de multinucleación se evaluará como sí o no.
Número y calidad de blastocistos el día 5
Estado de expansión y eclosión del blastocisto, calificación de masa celular interna del blastocisto y calificación del trofoectodermo
La evaluación de calidad de los blastocistos 5 días después de la recuperación del ovocito consistirá en la valoración de 3 parámetros: estado de expansión y eclosión del blastocisto, calificación de la masa celular interna del blastocisto y calificación del trofoectodermo. La puntuación se basa en el sistema de clasificación de Gardner & Schoolcraft, 1999 [Gardner DK, Schoolcraft WB. In vitro culture of human blastocysts. En: Towards reproductive certainty (Eds Jansen R & Mortimer D). The plenary proceedings of the 11th world congress on in vitro fertilization and human reproductive genetics. The Parthenon Publishing Group. 1999. 378- 88.], con la adición de categorías D para la masa celular interna y el trofoectodermo.
Se evaluarán el estado de la expansión y eclosión del blastocisto como 1 de los siguientes:
1: un blastocisto temprano, siendo el blastocele menos de la mitad del volumen del embrión.
2: Un blastocisto con un blastocele cuyo volumen es la mitad o más de la mitad del volumen del embrión.
3: Un blastocisto con un blastocele que llena completamente el embrión.
4: Un blastocisto expandido con un volumen de blastocele mayor que el del embrión temprano con una zona de adelgazamiento.
5: Un blastocisto eclosionado con el trofoectodermo comenzando a herniarse a través de la zona.
6: Un blastocisto eclosionado, en el que el blastocisto ha escapado completamente de la zona.
Para blastocistos con estado de expansión y eclosión 3-6 se evaluará la calificación de masa celular interna del blastocisto y la clasificación del trofoectodermo.
Se evaluará la calificación de la masa celular interna como 1 de los siguientes:
A: muy apretada, muchas células.
B: agrupadas libremente, varias células.
C: muy pocas células.
D: degenerativa o sin masa celular interna.
Se evaluará la calificación del trofoectodermo como 1 de los siguientes:
A: muchas células formando un epitelio cohesivo.
B: pocas células formando un epitelio suelto.
C: muy pocas células grandes.
D: células degenerativas o muy grandes.
Los blastocistos con estado de expansión y eclosión 3-6 tendrán una puntuación que combina los 3 parámetros (estado de expansión y eclosión de blastocisto, masa celular interna y trofoectodermo); por ejemplo, 4AB para un blastocisto con estado de expansión y eclosión del blastocisto 4, calificación de la masa celular interna A y calificación del trofoectodermo B.
Calidad general del blastocisto el día 5
La calidad general del blastocisto el día 5 se basa en el estado de expansión y eclosión del blastocisto, la calificación de la masa celular interna y la calificación del trofoectodermo.
Los blastocistos de excelente calidad se definen como aquellos con estado de expansión y eclosión de blastocistos 4, 5 o 6, calificación de la masa celular interna A y calificación del trofoectodermo A o B. El número y el porcentaje de blastocistos de excelente calidad el día 5 es un parámetro secundario. Esto se basará en la mejor puntuación de calidad general de las evaluaciones del día 5 posterior a la inseminación.
Los blastocistos de buena calidad se definen como aquellos con estado de expansión y eclosión de blastocistos 3, 4, 5 o 6, calificación de la masa celular interna A o B y calificación del trofoectodermo A o B. El número y el porcentaje de blastocistos de buena calidad el día 5 se basará en la mejor puntuación de calidad general.
Se calculará el número y el porcentaje de blastocistos de excelente calidad y blastocistos de buena calidad el día 5. Se transferirá el mejor blastocisto basado en la morfología del día 5.
Evaluación de la compactación en mórulas
También se evaluarán los embriones que no hayan alcanzado la etapa de blastocisto el día 5, pero que sean mórulas. Las mórulas se categorizarán como 1 de las siguientes 3 opciones:
compactadas: compactación completa. Células muy compactadas. Las membranas celulares individuales ya no son visibles.
Compactación: etapa temprana. Se pueden distinguir células.
Compactación anormal: compactación regional o parcial, pocas células (< 8) en compactación.
Las mórulas del día 5 se pueden considerar para cultivo expendido según el estándar de atención del investigador/sitio.
Los embriones del día 6 se pueden someter a una biopsia y a vitrificación de trofoectodermo o ser descartados. La calidad de los embriones del día 6 debe evaluarse y registrarse en el eCRF de una manera similar a la anterior.
Los parámetros posteriores al ensayo incluyen:
tasa acumulativa de nacimientos vivos para la transferencia de blastocistos frescos y congelados (definida como la proporción de sujetos con al menos 1 nacimiento vivo viable mayor > 21 semanas de gestación);
tasa de nacimientos vivos para la transferencia de blastocistos frescos (definida como la proporción de sujetos con al menos 1 nacimiento vivo viable mayor > 21 semanas de gestación);
pérdida temprana de embarazo en la transferencia de blastocistos frescos se define como 2 test de p -hCG positivos pero sin embarazo en curso a las 10-11 semanas de gestación en el ciclo congelado;
tasa de pérdida tardía de embarazo (definida como un embarazo en curso confirmado pero sin nacimiento vivo viable > 21 semanas de gestación); y tasa de p -hCG positivo, tasa de embarazo clínico y tasa de embarazo en curso para transferencias de blastocistos congelados.
Los presentes inventores creen que este estudio demostrará que la estimulación de mujeres en riesgo de respuesta ovárica elevada a la estimulación ovárica controlada con HP-hMG mejora la calidad embrionaria, aumenta la proporción de blastocistos euploides, disminuye la proporción de blastocistos aneuploides, disminuye la tasa de aneuploidía, aumenta la tasa de embarazos en curso y/o aumenta la tasa de nacimientos vivos en comparación con métodos comparables que utilizan la hormona foliculoestimulante (rFSH) como la gonadotropina. Por ejemplo, los presentes inventores creen que este estudio demostrará que la estimulación de mujeres en riesgo de una respuesta ovárica elevada a la estimulación ovárica controlada con HP-hMG da como resultado menos óvulos pero una proporción más elevada de blastocistos euploides en comparación con métodos comparables que utilizan rFSH como la gonadotropina. Además, los presentes inventores creen que este estudio demostrará que la estimulación de mujeres en riesgo de una respuesta ovárica elevada a la estimulación ovárica controlada con HP-hMG da como resultado menos óvulos pero una tasa de aneuploidía más baja en comparación con métodos comparables que utilizan rFSH como la gonadotropina.
Claims (7)
1. Una composición que comprende menotropina para uso en el tratamiento de la infertilidad en una paciente para promover así el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos a la paciente, comprendiendo el tratamiento:
identificación de una paciente con un nivel sérico de hormona antimulleriana (AMH) > 5,2 ± 0,5 ng/ml y un recuento de folículos antrales (AFC)> 10 en ambos ovarios combinados antes de tratamiento/estimulación; y administración de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 300 IU de hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento.
2. Una composición para uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento para promover el desarrollo de blastocistos euploides para la futura transferencia de blastocistos aumenta la proporcion/el porcentaje de blastocistos euploides en comparación con la proporción/el porcentaje de blastocistos aneuploides.
3. Una composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde el tratamiento comprende además: administración de hCG para desencadenar la ovulación.
4. Una composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde la menotropina es menotropina altamente purificada (HP-hMG).
5. Una composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde el tratamiento comprende un paso de administración a una paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 75 a 200 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento.
6. Una composición para uso según cualquier reivindicación precedente, en donde el tratamiento comprende un paso de administración a una paciente de una dosis de, o una dosis equivalente a 150 IU de HP-hMG por día desde el día 1 hasta al menos el día 5 de tratamiento.
7. Una composición para uso según cualquier reivindicación precedente, que comprende un paso adicional de administración de un antagonista de GnRH el día 6 de tratamiento.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562121113P | 2015-02-26 | 2015-02-26 | |
| US201562121131P | 2015-02-26 | 2015-02-26 | |
| EP15157661 | 2015-03-04 | ||
| EP15185191 | 2015-09-15 | ||
| PCT/EP2016/053934 WO2016135221A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-02-25 | Methods of treating infertility |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2968102T3 true ES2968102T3 (es) | 2024-05-07 |
Family
ID=56787937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16709720T Active ES2968102T3 (es) | 2015-02-26 | 2016-02-25 | Menotropina para el tratamiento de la infertilidad |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10413592B2 (es) |
| EP (2) | EP4289477A3 (es) |
| JP (2) | JP7163027B2 (es) |
| KR (1) | KR102618298B1 (es) |
| CN (2) | CN107257690A (es) |
| AU (1) | AU2016223496B2 (es) |
| CA (1) | CA2976032A1 (es) |
| DK (1) | DK3261661T3 (es) |
| ES (1) | ES2968102T3 (es) |
| FI (1) | FI3261661T3 (es) |
| HK (1) | HK1246655A1 (es) |
| HR (1) | HRP20240013T1 (es) |
| HU (1) | HUE064604T2 (es) |
| LT (1) | LT3261661T (es) |
| MA (1) | MA41758B1 (es) |
| MD (1) | MD3261661T2 (es) |
| MX (1) | MX2017010320A (es) |
| PH (1) | PH12017501493A1 (es) |
| PL (1) | PL3261661T3 (es) |
| RS (1) | RS65096B1 (es) |
| RU (1) | RU2723098C2 (es) |
| SG (1) | SG11201706693QA (es) |
| SI (1) | SI3261661T1 (es) |
| WO (1) | WO2016135221A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201705489B (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI3261661T1 (sl) | 2015-02-26 | 2024-03-29 | Ferring B.V. | Menotropin za zdravljenje neplodnosti |
| CA3073624A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Ferring B.V. | Composition for controlled ovarian stimulation |
| CN109602394B (zh) * | 2018-12-12 | 2020-01-17 | 北京大学第三医院 | 评估受试者卵巢储备功能的系统 |
| CN110491505B (zh) * | 2019-08-22 | 2021-06-01 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 预测受试者卵巢刺激过程中获得的卵母细胞数量的系统 |
| TW202210096A (zh) * | 2020-05-29 | 2022-03-16 | 荷蘭商菲林公司 | 治療不育症之方法 |
| EP3932419A1 (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-05 | Ferring B.V. | Methods of treating infertility |
| CN116490202A (zh) * | 2020-06-26 | 2023-07-25 | 辉凌有限公司 | 用于治疗多囊卵巢综合征患者的不孕症的hp-hmg |
| KR102498267B1 (ko) | 2021-01-13 | 2023-02-13 | 주식회사 아이웍스 | 마이크로버블 생성 혼합 수중 에어레이터 회전분사 조립체 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4725579A (en) * | 1985-02-21 | 1988-02-16 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization by a unique combination of gonadotropins |
| PT1169349E (pt) | 1999-04-16 | 2007-06-18 | Inst Massone S A | Composições de gonadotropina de altamente purificada e processo para a sua preparação |
| CN100376289C (zh) | 2001-09-12 | 2008-03-26 | 应用研究系统Ars股份公司 | 人绒毛膜促性腺激素和黄体生成激素在控制性超排卵中的应用 |
| US20140235540A1 (en) | 2008-05-20 | 2014-08-21 | Norbert Gleicher | Androgen and gonadotropin treatment in females |
| RU2466724C1 (ru) * | 2011-05-31 | 2012-11-20 | Фатима Якубовна Богатырева | Способ лечения больных бесплодием, обусловленным поликистозом яичников, яичникового генеза на фоне хронического и острого воспаления органов малого таза |
| US9404908B2 (en) * | 2013-04-29 | 2016-08-02 | The Board of Truestees of the Leland Stanford Junior University | Non-invasive imaging to the blastocyst stage for the detection of human embryonic aneuploidy |
| SI3261661T1 (sl) | 2015-02-26 | 2024-03-29 | Ferring B.V. | Menotropin za zdravljenje neplodnosti |
-
2016
- 2016-02-25 SI SI201631789T patent/SI3261661T1/sl unknown
- 2016-02-25 CN CN201680011732.8A patent/CN107257690A/zh active Pending
- 2016-02-25 EP EP23195379.5A patent/EP4289477A3/en active Pending
- 2016-02-25 RU RU2017131129A patent/RU2723098C2/ru active
- 2016-02-25 LT LTEPPCT/EP2016/053934T patent/LT3261661T/lt unknown
- 2016-02-25 DK DK16709720.3T patent/DK3261661T3/da active
- 2016-02-25 CA CA2976032A patent/CA2976032A1/en active Pending
- 2016-02-25 RS RS20240071A patent/RS65096B1/sr unknown
- 2016-02-25 CN CN202111138328.6A patent/CN113769069A/zh active Pending
- 2016-02-25 EP EP16709720.3A patent/EP3261661B1/en active Active
- 2016-02-25 JP JP2017545238A patent/JP7163027B2/ja active Active
- 2016-02-25 MD MDE20180026T patent/MD3261661T2/ro unknown
- 2016-02-25 AU AU2016223496A patent/AU2016223496B2/en active Active
- 2016-02-25 HU HUE16709720A patent/HUE064604T2/hu unknown
- 2016-02-25 FI FIEP16709720.3T patent/FI3261661T3/fi active
- 2016-02-25 MA MA41758A patent/MA41758B1/fr unknown
- 2016-02-25 SG SG11201706693QA patent/SG11201706693QA/en unknown
- 2016-02-25 ES ES16709720T patent/ES2968102T3/es active Active
- 2016-02-25 MX MX2017010320A patent/MX2017010320A/es unknown
- 2016-02-25 KR KR1020177026095A patent/KR102618298B1/ko active IP Right Grant
- 2016-02-25 PL PL16709720.3T patent/PL3261661T3/pl unknown
- 2016-02-25 US US15/053,116 patent/US10413592B2/en active Active
- 2016-02-25 WO PCT/EP2016/053934 patent/WO2016135221A1/en active Application Filing
- 2016-02-25 HR HRP20240013TT patent/HRP20240013T1/hr unknown
-
2017
- 2017-08-14 ZA ZA2017/05489A patent/ZA201705489B/en unknown
- 2017-08-17 PH PH12017501493A patent/PH12017501493A1/en unknown
-
2018
- 2018-05-11 HK HK18106172.7A patent/HK1246655A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-29 US US16/555,688 patent/US11351228B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-20 JP JP2020139478A patent/JP7157108B2/ja active Active
- 2020-12-10 US US17/117,643 patent/US11679145B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-05 US US18/144,046 patent/US20240009278A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2968102T3 (es) | Menotropina para el tratamiento de la infertilidad | |
| Edwards | IVF, IVM, natural cycle IVF, minimal stimulation IVF–time for a rethink | |
| Sekhon et al. | Endometrial preparation before the transfer of single, vitrified-warmed, euploid blastocysts: does the duration of estradiol treatment influence clinical outcome? | |
| Cheung et al. | Identification and treatment of men with phospholipase Cζ–defective spermatozoa | |
| Guo et al. | Effect of natural cycle endometrial preparation for frozen-thawed embryo transfer in patients with advanced endometriosis | |
| Teramoto et al. | Pregnancy and neonatal outcomes of small follicle–derived blastocyst transfer in modified natural cycle in vitro fertilization | |
| Çiray et al. | Outcome of 1114 ICSI and embryo transfer cycles of women 40 years of age and over | |
| US20230210955A1 (en) | Composition comprising hp-hmg for use in treating infertility | |
| Otsuki et al. | Timed IVM followed by ICSI in a patient with immature ovarian oocytes | |
| Ma et al. | Effects of inactivated COVID‐19 vaccinations on the IVF/ICSI‐ET live birth rate and pregnancy complication in a population of southern China: A retrospective cohort study | |
| Spitzer et al. | Prediction of oocyte number for take-home baby rate in fresh ART cycles | |
| US20230248807A1 (en) | Hp-hmg for use in the treatment of infertility in a patient with polycystic ovary syndrome | |
| Monteleone et al. | One plus one is better than two. The best choice for embryo transfer: A retrospective cohort study | |
| Zaitoun et al. | DAY 3 VERSUS DAY 5 EMBRYO TRANSFER A PROSPECTIVE RANDOMIZED STUDY | |
| EP3932419A1 (en) | Methods of treating infertility |