TW202210096A

TW202210096A - 治療不育症之方法

Info

Publication number: TW202210096A
Application number: TW110118525A
Authority: TW
Inventors: 派翠克凱瑟; 艾利克佛斯特
Original assignee: 荷蘭商菲林公司
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2021-05-21
Publication date: 2022-03-16
Also published as: CL2022003372A1; KR20230018428A; JP2023527221A; CO2022017203A2; MX2022015031A; US20230210955A1; IL298550A; CA3182102A1; WO2021239961A1; BR112022023176A2; EP4157323A1; AU2021281055A1; CN115803046A

Abstract

本發明關於用於預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的婦女的改進的輔助生殖技術，該改進的輔助生殖技術包括到刺激的最後一天達到目標閾值血清hCG水平。

Description

治療不育症之方法

本文所述之發明關於輔助生殖技術。特別地，本文描述了用於治療不育症之組成物及方法，包括可對預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的婦女特別有用的受控卵巢刺激方法。

輔助生殖技術（ART）程序一般包括刺激卵子發育和成熟，從婦女卵巢中收穫卵子，將其與精子體外結合並轉移到婦女的子宮（供體或另一婦女）。與卵子發育和成熟相關的母體和圍產期風險阻礙了ART之成功，如卵巢過度刺激綜合症（OHSS）和異位妊娠。ART中出現的其他關注係產生高品質胚胎和整倍體囊胚，以支持持續的妊娠率和活產率。

促性腺激素，如促配子成熟激素（如人絕經期促性腺激素，或hMG）、促卵泡激素（FSH）和促黃體激素（LH），已被用於受控卵巢刺激（COS），並且高純化的促配子成熟激素（HP-hMG）和重組人FSH（rFSH）最近被使用。HP-hMG主要以人絨毛膜促性腺激素（hCG）的形式提供FSH和外源性LH活性。使用長促性腺激素釋放激素（GnRH）促效劑或GnRH拮抗劑進行週期控制可增強卵巢刺激方案之功效。參見，例如，Devroey等人,Fertility and Sterility [生育與不育]97 : 561-71 (2012)。Ziebe等人,Human Reproduction [人類生殖] 22 (9) 2404-13 (2007) 報告稱，使用HP-hMG與rFSH相比可能影響胚胎的形態，並且觀察到，與中國倉鼠卵巢細胞（CHO細胞）來源的rFSH（GONAL-F）相比，使用HP-hMG刺激獲得的優質胚胎（基於視覺評估）的植入率、持續妊娠率和活產率均有改善。

由於患者對卵巢刺激的反應千差萬別，治療往往係個體化的。例如，個體化可能基於預測的卵巢對促性腺激素刺激的反應，其預測了較差、正常或高反應。高卵巢反應者通常被定義為在受控卵巢刺激（COS）的標準方案下產生大量發育卵泡的婦女。雖然該等患者通常被認為係ART的良好候選人，但高卵巢反應可能與低植入率和高流產率相關，因此與正常卵巢反應相比，成功結局的機會減少。該等高反應者患OHSS及相關併發症的風險更大。

為預測的高反應者開發改進的ART方法的努力包括探索更溫和的刺激方案。例如，Rubio等人,Human Reproduction [人類生殖] 25 (9): 2290-97 (2010) 報告說，減少投與給高反應者的促性腺激素劑量可以提高受精率和胚胎品質，儘管較低劑量會導致較少的卵母細胞。其他努力考慮了所使用的特定促性腺激素是否會影響結果。例如La Marca等人,Fertility and Sterility [生育與不育] O-169 (2012) 報導稱，在預測的高反應者（AMH ≥ 5.2 ng/ml的受試者）中，與HP-hMG刺激的組相比，CHO細胞來源的rFSH（GONAL-F）刺激的組取回的卵母細胞明顯更多，但每個週期的活產率明顯更低（MERIT「長促效劑」臨床試驗中為20%相比於33%；MEGASET「拮抗劑」試驗中為23%相比於34%）。

仍然需要改進的輔助生殖技術方法，特別是對於預計對受控卵巢刺激有高反應的婦女。

本文所述之組成物和方法源於令人驚訝和意想不到的發現，即在被預測為高反應者的HP-hMG治療的受試者中，在刺激最後一天的血清hCG係活產概率的顯著預測因子，較高的血清hCG與較高的活產概率相關。換句話說，本文所述之組成物和方法源於令人驚訝和意想不到的發現，即在刺激的卵泡中期測定血清hCG並調節HP-hMG劑量以在刺激的最後一天達到目標血清hCG與更高的活產概率相關。

本文提供了在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中藉由受控卵巢刺激治療不育症之方法，該方法包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應之患者；藉由向所選患者投與開始日劑量為75 IU至225 IU的HP-hMG來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量。典型地，患者不是無排卵患者。患者可以是21-35歲，在開始治療時BMI可以是18-30 kg/m² 。該方法可以包括當患者的血清hCG水平低於目標卵泡中期閾值水平時，增加HP-hMG的日劑量。該方法可以包括當患者的血清hCG水平低於目標卵泡中期閾值水平時，將HP-hMG的日劑量增加75 IU/天。該方法可以包括當患者的血清hCG水平達到目標卵泡中期閾值水平時，維持HP-hMG的日劑量。血清hCG的目標卵泡中期閾值水平可以 ≥ 1.5 mIU/mL。受控卵巢刺激的卵泡中期可從刺激第5天、刺激第6天和刺激第7天中選擇。HP-hMG的開始日劑量可以是150 IU/天。該方法可還包括在刺激的第6天開始投與促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH拮抗劑）。該方法可以還包括藉由投與人絨毛膜促性腺激素（hCG）或視需要補充有hCG的促性腺激素釋放激素促效劑（GnRH促效劑）來觸發最終的卵泡成熟。該方法可還包括 (a) 取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將新鮮囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；(b) 取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中；(c) 取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或 (d) 取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。

本文還提供了在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中藉由受控卵巢刺激治療不育症之方法，該方法包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由向所選患者投與開始日劑量為75 IU至225 IU的HP-hMG來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於目標卵泡中期閾值水平，對患者投與hCG。該方法可以包括當患者的血清hCG水平低於目標卵泡中期閾值水平時，以日劑量5-60 IU/天或相當於5-60 IU/天投與hCG。

本文還提供了在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中藉由受控卵巢刺激治療不育症之方法，該方法包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由以對受控卵巢刺激有效的日劑量向所選患者投與rFSH來進行受控卵巢刺激；從受控卵巢刺激的卵泡中期開始，以日劑量5-60 IU/天或相當於5-60 IU/天向該患者投與hCG。

本文還提供了包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過最終卵泡成熟時指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。最終卵泡成熟時導致活產概率增加的指定的血清hCG閾值水平可選自1.5-2.0 mIU/mL，更較佳的是1.8 mIU/mL。

本文還提供了包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症以增加新鮮或冷凍胚胎移植後活產概率，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過最終卵泡成熟時指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。最終卵泡成熟時導致活產概率增加的指定的血清hCG閾值水平可選自1.5-2.0 mIU/mL，更較佳的是1.8 mIU/mL。

本文還提供了包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量（例如增加75 IU/天）。

本文還提供了包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症以增加新鮮或冷凍胚胎移植後活產概率，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量（例如增加75 IU/天）。

在本文所述之任何使用的組成物中，患者在治療/刺激之前可具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平；該治療還可以包括：在刺激之前，將患者鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平；患者不是無排卵患者；患者係21-35歲，和/或患者在開始治療時的BMI為18-30 kg/m² 。

在本文所述使用的任何HP-hMG組成物中，該組成物可包含75至450 IU HP-hMG，並且受控卵巢刺激可包括以每天75至225 IU hMG，較佳的是150 IU/天的起始劑量投與HP-hMG，例如從刺激的第1天到至少第5天。

在本文所述使用的任何HP-hMG組成物中，與用CHO細胞來源的重組FSH治療相比，對不育症的治療可增加活產概率。

在本文所述使用的任何組成物中，該治療可還包括藉由刺激的第6天開始投與hCG或GnRH促效劑（視需要補充有hCG）和/或投與GnRH拮抗劑來觸發最終的卵泡成熟。

在本文所述使用的任何組成物中，該治療可還包括 (a) 取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將新鮮囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或 (b) 取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中；或 (c) 取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或 (d) 取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。

還提供了包含HP-hMG的組成物，其用於治療本文所述之不育症。還提供了包含hCG的組成物，其用於治療本文所述之不育症。還提供了包含rFSH的組成物，其用於治療本文所述之不育症。

還提供了用於製備本文所述之治療不育症的藥物的HP-hMG。還提供了用於製備本文所述之治療不育症的藥物的hCG。還提供了用於製備本文所述之治療不育症的藥物的rFSH。

前述一般描述係示例性和說明性的，並且旨在提供對本發明之進一步說明。為了對本發明之詳細理解，請參考以下詳細描述。根據以下詳細描述，其他目的、優點和新穎特徵對於熟悉該項技術者將是顯而易見的。

本文描述了輔助生殖技術方法，例如治療不育症之方法。特別地，本文描述了受控卵巢刺激（COS）方法，其對於被預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的婦女可能特別有用。如實例1所示，該等方法對於增加活產概率係有用的，例如，用於增加活產率。

本發明基於發明人的出乎意料的發現，即在被預測為高反應者的治療的受試者中，在受控卵巢刺激最後一天的血清hCG係活產概率的顯著預測因子，較高的血清hCG與較高的活產概率相關。如以下實例1中報導的，hCG每增加1 mIU/mL，經HP-hMG治療的受試者的活產幾率增加38%。這係在預測的高反應者中這種作用的首次報導。Arce和Smitz,Human Fertility [人類生育], 14 (3): 192-99 (2011) 報導了一項對低劑量步升方案中用HP-hMG或rFSH（GONAL-F）治療的正常促性腺激素性無排卵的不育患者的回顧性分析，發現在正常促性腺激素性無排卵的不育患者中在刺激結束時血清hCG與治療結局正相關。Arce和Smitz,Gynecol. Endocrinol. 29 (1): 46-50 (2013) 報導了對月經週期為21-35天、輸卵管因素或不明原因不育或伴侶輕度精液異常的婦女的長GnRH促效劑方案的HP-hMG組的回顧性分析，發現刺激第6天的血清hCG與該患者亞組的治療結局正相關。然而，在本發明之前，尚無預測或報導對於排卵婦女而言血清hCG對治療結局的影響，該排卵婦女被預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應。

因此，根據一些方面，本文描述的是用於藉由以下來增加活產概率之組成物及方法：藉由HP-hMG給藥在刺激的最後一天達到閾值血清hCG水平，例如藉由在HP-hMG刺激的卵泡中期時確定血清hCG並且調整HP-hMG給藥以在刺激的最後一天達到目標血清hCG水平。儘管不希望受到理論的束縛，但是本文討論的結果表明，當用於預測的高反應者的受控卵巢刺激中時，源自HP-hMG的（例如由HP-hMG提供的）hCG對活產的可能性有積極的貢獻，特別是與以CHO細胞來源的rFSH作為促性腺激素治療的患者相比。

本文還描述了用於藉由以下來增加活產概率之組成物及方法：藉由hCG給藥在刺激的最後一天達到目標閾值血清hCG水平，例如在HP-hMG或rFSH的受控卵巢刺激的卵泡中期開始投與hCG，以在刺激的最後一天達到目標血清hCG水平。定義

除非另有定義，否則本文所用的技術和科學術語具有本發明所屬的輔助生殖技術領域中的普通技術人員通常所理解之含義。本文參考了熟悉該項技術者已知的各種方法。除非另有說明，否則熟悉該項技術者已知的任何適合的材料和/或方法可用於實施本發明。然而，描述了特定的材料和方法。除非另有說明，在以下描述和實例中參考的材料、試劑等可從商業來源獲得。

如本文所使用的，單數形式「一個」、「一種」和「該」既表示單數也表示複數，除非明確指出僅表示單數。

如本文所使用的，術語「約」意指將如熟悉該項技術者所理解的，取決於所使用數字或範圍的上下文，該數字或範圍不限於所闡述的確切數字或範圍，而是涵蓋所列舉的數字或範圍附近的範圍。除非從本領域的上下文或慣例中另外顯而易見，否則「約」係指特定術語的正或負10%。

如本文所用，術語「無排卵的」或「無排卵」係指其卵巢在月經週期內不釋放卵母細胞的患者。因此，不發生排卵。慢性無排卵係不育的常見原因。通常，針對本文所述之組成物和方法的患者不是無排卵的患者。

如本文所用，「持續的妊娠」係指在妊娠的10-11週，例如在囊胚/胚胎移植後的8-9週，具有活的胎兒和可檢測的胎兒心跳的妊娠。

如本文所用，「臨床妊娠」係指在妊娠5-6週，例如在囊胚/胚胎移植後3-4週，妊娠和可檢測的胎兒心跳。

如本文所用，「婦女」係指成年女性。典型地，根據本文所述之組成物和方法治療的婦女年齡在35歲或更年輕，且抗苗勒管激素（AMH）的血清水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人,Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或藉由不同方法評估的等效AMH水平，且BMI為30 kg/m² 或更低。在一些實施方式中，根據本文所述之組成物和方法治療的婦女在治療之前被鑒定為21-35歲。在一些實施方式中，根據本文所述之組成物和方法治療的婦女在治療之前被鑒定為35歲或更年輕，或者34歲或更年輕。在一些實施方式中，根據本文所述方法治療的婦女在治療前被鑒定為21-34歲、或21-33歲、或21-32歲、或21-31歲。在一些實施方式中，根據本文所述方法治療的婦女在治療前被鑒定為具有18-30 kg/m² 的BMI。在一些實施方式中，根據本文所述方法治療的婦女在治療前被鑒定為具有38 kg/m² 或更小、36 kg/m² 或更小、34 kg/m² 或更小、32 kg/m² 或更小、30 kg/m² 或更小或28 kg/m² 或更小的BMI，例如18-38、18-36、18-34、18-32、18-30或18-28 kg/m² 的BMI。在一些實施方式中，根據本文所述方法治療的婦女被鑒定為具有18-25 kg/m² 、18-26 kg/m² 、18-27 kg/m² 、18-28 kg/m² 、18-29 kg/m² 或18-30 kg/m² 的BMI。

如本文所用，被分類為「預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應」或分類為「預測的高反應者」的受試者係指按照標準的受控卵巢刺激（COS）方案可能發展出大量卵泡或卵母細胞的婦女，例如產生15個或更多卵母細胞的可能性大於平均水平的婦女。如果婦女在先前的ART週期（例如在先前的COS治療中）產生了15個或更多卵母細胞，則可以將她們鑒定為預測的高反應者。另外地或可替代地，如果認為婦女有發展OHSS的危險，則可以將她們鑒定為預測的高反應者。另外地或可替代地，如果婦女的抗苗勒管激素（AMH）血清水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml），例如血清AMH水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人,Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或藉由不同方法評估的等效AMH水平，則可以被鑒定為預測的高反應者。

如本文所用，術語「促配子成熟激素」包括人絕經期促性腺激素或「hMG」，包括「高純化的促配子成熟激素」或「HP-hMG」。如本文中所使用的，術語「高度純化的促配子成熟激素」和「HP-hMG」係指高度純化的hMG產品，其包括卵泡刺激素（FSH）和人絨毛膜促性腺激素（hCG）驅動的促黃體激素（LH）活性，包括其中大多數LH活性由hCG提供的hMG產品，包括其中 ≥ 90%或 ≥ 95% LH活性由hCG提供的產品。參見，例如，Foutouh等人,Reproductive BioMed. [生殖生物醫學]線上 , 14 (2): 145-47 (2007); Wolfenson等人, Reprod. BioMed. [生殖生物醫學]線上 , 10 (4): 442-54 (2005)。在一些實施方式中，HP-hMG係可購自菲林製藥公司（Ferring Pharmaceuticals, Inc.）的商標為MENOPUR®的HP-hMG產品，其包含FSH和hCG驅動的LH活性，其中 ≥ 95%的LH活性由hCG提供（腦垂體hCG），如藉由免疫反應性評估。參見，例如Arce和Smitz,Human Fertility [人類生育], 14 (3): 192-99 (2011)。重新使用時，一個小瓶的MENOPUR®（75 IU HP-hMG）含有75 IU FSH活性和75 IU LH活性，其中hCG貢獻了約70 IU的LH活性。

如本文所用，術語「GnRH促效劑」包括促性腺激素釋放激素（GnRH）促效劑，例如布舍瑞林（例如，SUPRECUR®），亮丙瑞林（例如，乙酸亮丙瑞林，例如，LUPRON®），那法瑞林（例如，SYNAREL®）和曲普瑞林（例如TRELSTAR®）。

如本文所用，術語「GnRH拮抗劑」包括促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，例如乙酸加尼瑞克（例如，ORGALUTRAN®）和乙酸西曲瑞克（例如，CETROTIDE®），其藉由競爭性阻斷垂體促性腺物種上的GnRH受體來阻斷GnRH的作用，從而阻止促性腺激素的產生/釋放和過早排卵（卵的釋放）。

如本文所用，短語「有效量」係指確定的劑量以提供在需要這種治療的受試者中投與藥物的特定藥理作用。要強調的是，即使熟悉該項技術者認為這種劑量係治療有效量，治療有效量也不總是有效地治療給定患者中本文所述之病症。僅出於方便起見，下面參考成年女性受試者提供示例性劑量和治療有效量。熟悉該項技術者可以根據治療特定受試者和/或病症/疾病所需的標準實踐來調整此類量。輔助生殖技術方法

本文所述之治療方法可用於關於受控卵巢刺激（COS）的任何生殖技術方法，例如用於體外受精，包括藉由胞漿內精子注射（ICSI）進行的體外受精，關於受精卵（例如囊胚/胚胎）的新鮮轉移之方法，關於冷凍受精卵以供以後植入之方法以及關於冷凍未受精卵母細胞以供以後受精之方法。

如上所述，根據一些方面，本發明提供了生殖技術方法，其關於使用高度純化的促配子成熟激素（HP-hMG）產物（其包括FSH和hCG驅動的LH活性的）作為婦女（預測其對COS以及經受COS具有高卵巢反應）中COS的促性腺激素。同樣如上所述，出於本文揭露之組成物及方法的目的，可以基於以下將婦女鑒定為預測對COS具有高卵巢反應：在先前的ART週期（例如先前的COS治療）中具有高卵巢反應，或者如果婦女的抗苗勒管激素（AMH）血清水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml），例如血清AMH水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人,Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或藉由不同方法評估的等效AMH水平。血清AMH水平係功能性卵巢卵泡儲備的替代標誌物，並且已經報導AMH血清水平與卵巢反應（例如卵母細胞產量）之間呈正相關。Id. 根據本文所述之組成物和方法，典型地基於血清AMH水平將婦女鑒定為預測的高反應者。

因此，根據一些方面，本文所述之輔助生殖技術治療方法包括使用HP-hMG刺激卵泡發育對預期對婦女（預測其對受控卵巢刺激具有高卵巢反應）進行受控卵巢刺激，在刺激過程中確定血清hCG，並在刺激的最後一天調整HP-hMG給藥，以達到目標血清hCG。更具體地，本文所述之組成物和方法關於在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中藉由受控卵巢刺激治療不育症，包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由向所選患者投與開始日劑量為，例如，75 IU至225 IU的HP-hMG來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量。在本文描述的任何實施方式中，HP-hMG可以是MENOPUR®。

該治療方法可以包括，在進行受控卵巢刺激之前，鑒定患者（例如女性）為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應，例如藉由血清AMH水平大於或等於35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（使用Beckmann-Coulter Gen 2測定進行測量時），或藉由不同方法測量的可比較的AMH水平。因此，本文所述之輔助生殖技術治療方法可以包括選擇鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的婦女，並進行如上文所概述並在下文中更詳細地描述的受控卵巢刺激。該方法可以還包括，在進行受控卵巢刺激之前，確定婦女被預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應，例如藉由確定婦女的血清AMH水平大於或等於35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（使用Beckmann-Coulter Gen 2測定進行測量時），或藉由不同方法測量的可比較的AMH水平。在任何實施方式中，婦女具有或被鑒定為具有血清AMH水平大於或等於35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（使用Beckmann-Coulter Gen 2測定進行測量時），或藉由不同方法測量的可比較的AMH水平。在任何實施方式中，患者（例如，婦女）不是無排卵的婦女。

根據一些方面，該方法包括以有效刺激卵泡發育的量，例如從約75 IU/天至約450 IU/天，包括150 IU/天或225 IU/天，向受試者投與HP-hMG。HP-hMG的投與典型地在患者月經週期的第2天或第3天開始，使得治療第1天（此處也稱為刺激第1天）發生在患者月經週期的第2天或第3天。每天持續投與HP-hMG，直到達到所期望的卵泡生成水平為止，總刺激時間為約1至約20天，典型地總刺激時間為8至12天，更具體地典型地為約9天-11天，包括約10天。

HP-hMG可以約75 IU/天至約450 IU/天的劑量投與，包括75 IU/天、150 IU/天、225 IU/天、300 IU/天、375 IU/天或450 IU/天，其可以在刺激期間進行調整。典型地，HP-hMG的起始劑量為150 IU/天，但範圍可能為75 IU/天至225 IU/天。包含HP-hMG的藥物組成物可商購，例如由菲林製藥公司出售的MENOPUR®產品，其被配製用於皮下注射。

在本領域中已知基於受治療者的卵巢（卵泡）反應來調整刺激期間的促性腺激素給藥（例如，增加或減少HP-hMG或rFSH給藥），這可以例如藉由經陰道超音波（TVUS）和血清雌二醇水平來評估。例如，已知當患者的血清雌二醇水平和＞ 12 mm的卵泡數之一或兩者太低或太高時，在刺激期間會調整促性腺激素給藥。這樣的評估和調整可以在刺激期間的任何時間進行，典型地在刺激的卵泡中期進行，典型地在刺激的第5天或第6天或第7天進行。

根據本文揭露之組成物及方法的某些方面，在刺激期間（例如，在刺激的卵泡中期）基於患者的血清hCG水平調整HP-hMG給藥（另外地或可替代地）。因此，在刺激期間（例如，在刺激的卵泡中期）確定患者的血清hCG水平，並且如果血清hCG低於目標水平（例如，低於目標卵泡中期水平），則HP-hMG劑量增加（例如，只要增加的劑量不被其他安全因素所禁止，例如高卵巢反應）。這樣的評估和調整可以在刺激期間將影響在刺激的最後一天的血清hCG的任何時間進行，如在刺激的卵泡中期階段，典型地在刺激4-6天後，如在刺激的第5天或第6天或第7天，包括刺激第6天。

血清hCG可以藉由本領域已知的任何方法來確定，包括藉由本領域已知的酶聯免疫吸附測定（ELISA）或電化學發光免疫測定。在一些實施方式中，藉由ELISA測量血清hCG，其中hCG的檢測下限為0.5 mIU/mL。在一些實施方式中，藉由電化學發光免疫測定法測量血清hCG，其中hCG的檢測下限為0.1 mIU/mL。典型地在投與最新劑量的HP-hMG後至少8小時使用取自患者的血液樣本來測量血清hCG。

根據本文所述之組成物和方法，刺激的最後一天的目標閾值血清hCG可以為1.5至2.0 mIU/mL。選擇目標卵泡中期血清hCG閾值水平以在刺激的最後一天達到目標最後一天血清hCG閾值水平。在一些實施方式中，刺激的最後一天的目標閾值血清hCG為 ≥ 1.8 mIU/mL（1.8 IU/L）。與這樣的實施方式一致，選擇目標卵泡中期hCG（例如，在刺激第5天或第6天或第7天）以在刺激的最後一天達到目標最後一天閾值血清hCG，並且因此可以是例如 ≥ 1.4 mIU/mL，≥ 1.5 mIU/mL，≥ 1.6 mIU/mL或 ≥ 1.7 mIU/mL，例如 ≥ 1.5 mIU/mL。在一些實施方式中，刺激的最後一天的目標閾值血清hCG為 ≥ 2.0 mIU/mL（2.0 IU/L）。與這樣的實施方式一致，目標卵泡中期hCG（例如，在刺激第5天或第6天或第7天）可以是例如 ≥ 1.6 mIU/mL，≥ 1.7 mIU/mL，≥ 1.8 mIU/mL或 ≥ 1.9 mIU/mL，選擇以在刺激的最後一天達到目標最後一天血清hCG閾值。在一些實施方式中，刺激的最後一天的目標閾值血清hCG為 ≥ 1.5 mIU/mL（1.5 IU/L）。與這樣的實施方式一致，目標卵泡中期hCG（例如，在刺激第5天或第6天或第7天）可以是例如 ≥ 1.2 mIU/mL，≥ 1.3 mIU/mL或 ≥ 1.4 mIU/mL，選擇以在刺激的最後一天達到目標最後一天血清hCG閾值。在特定的實施方式中，刺激的最後一天的目標閾值血清hCG為 ≥ 1.8 mIU/mL（1.8 IU/L），並且目標卵泡中期血清hCG（例如，在刺激第5天或第6天或第7天）≥ 1.5 mIU/mL。

因此，根據一些方面，如本文所述之輔助生殖技術治療方法包括藉由投與有效刺激卵泡發育的HP-hMG的日劑量在鑒定的預測的高反應者中進行受控卵巢刺激，並且在刺激期的卵泡中期（例如，在刺激第6天），確定患者血清hCG水平是否處於目標卵泡中期閾值水平（如 ≥ 1.5 mIU/mL），以及，視需要，基於患者血清hCG水平是否處於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量（例如，如果患者血清hCG水平低於目標卵泡中期閾值水平，則增加HP-hMG的日劑量）。HP-hMG的日劑量可以以例如37.5 IU/天或75 IU/天的增量增加，典型地以75 IU/天的增量增加。增加的日劑量可在整個刺激期的剩餘時間內繼續（例如，只要繼續增加的劑量不被其他安全因素所禁止，如高卵巢反應）。

在一些實施方式中，可再次測定患者的血清hCG水平（例如，在第一次測定後1-3天），該方法可還包括基於患者血清hCG水平是否處於目標水平而視需要維持或增加HP-hMG的日劑量，其中選擇用於後續測定的目標水平以在刺激的最後一天達到目標最後一天閾值血清hCG（例如針對1.8 mIU/mL的目標最後一天閾值，≥ 1.5、或 ≥ 1.6或 ≥ 1.7 mIU/mL）。HP-hMG的日劑量可以以例如37.5 IU/天或75 IU/天的增量增加，典型地以75 IU/天的增量增加。增加的日劑量可在整個刺激期的剩餘時間內繼續（例如，只要繼續增加的劑量不被其他安全因素所禁止，如高卵巢反應）。

視需要，該治療方法可包括在刺激期的其他階段，包括在刺激之前和/或在刺激的最後一天，測定血清hCG水平。

藉由在刺激期的卵泡中期測定血清hCG水平並在血清hCG水平低於目標卵泡中期閾值水平的情況下增加HP-hMG的日劑量，本文所述之治療方法被設計成在刺激的最後一天達到目標閾值血清hCG水平，本發明人已確定該目標閾值血清hCG水平顯著預測活產。的確，基於實例1中報告的結果，令人驚訝和出乎意料地確定，在刺激的最後一天血清hCG ≥ 1.8 mIU/mL的預測的高反應者患者具有大於85%的活產概率，而在刺激的最後一天血清hCG ＜ 1.8 mIU/mL的患者具有小於25%的活產概率。另外，如下文實例1中報告的，令人驚訝和出乎意料地發現，在刺激的最後一天血清hCG每增加1 mIU/mL，活產的機會增加38%。

根據已知的方案，每天投與促性腺激素（例如，HP-hMG），直到達到所期望的卵泡生產水平。例如，可以投與促性腺激素（如HP-hMG），直到三個直徑 ≥ 17 mm的卵泡已經發育，如TVUS可以確定的那樣。典型地，促性腺激素最大給藥期（刺激期）為20天，典型的給藥期為8-12天，更具體地典型地約9-11天，包括約10天。

在一些實施方式中，治療方法包括在促性腺激素（例如，HP-hMG）投與期的一部分期間投與GnRH拮抗劑。例如，一旦先導卵泡直徑達到14 mm，就可以投與GnRH拮抗劑，並在促性腺激素（例如HP-hMG）投與期的剩餘時間繼續進行。例如，可以在刺激的第5或第6或第7天（例如，刺激第6天）開始投與GnRH拮抗劑，持續促性腺激素（例如HP-hMG）投與期的剩餘時間。當GnRH拮抗劑為乙酸加尼瑞克（ganirelix）（如ORGALUTRAN®）時，典型劑量為皮下注射0.25 mg/天。

在其他實施方式中，治療方法包括在進行受控卵巢刺激之前投與GnRH促效劑，例如投與曲普瑞林（典型地以0.1 mg/天皮下投與）或亮丙瑞林（例如乙酸亮丙瑞林，例如LUPRON®）。

在一些實施方式中，治療方法還包括觸發最終卵泡成熟。例如，一旦達到所期望的卵泡水平，就可以藉由本領域已知之方法，例如藉由推注人絨毛膜促性腺激素（hCG），刺激最終卵泡成熟的觸發。例如，在具有 ≥ 3個各自直徑 ≥ 17 mm的卵泡且典型地雌二醇（E2）水平＜ 10000 pmol/mL的患者中可以刺激最終卵泡成熟的觸發。因此，在一些實施方式中，治療方法可包括投與hCG以觸發最終卵泡成熟。hCG的劑量可以為5,000 IU至10,000 IU。重組hCG（例如OVITRELLE®，默克公司（Merck））的典型劑量為250 µg（hCG活性為6,500 IU），通常藉由單次皮下注射投與。

GnRH促效劑可作為hCG的替代，以觸發最終卵泡成熟。因此，在一些實施方式中，治療方法可包括投與促性腺激素釋放激素（GnRH促效劑）以觸發最終卵泡成熟。GnRH促效劑可用於觸發最終卵泡成熟，例如在過度反應的情況下，例如在COS治療後具有＞25個直徑 ≥ 12 mm的卵泡或血清雌二醇（E2）水平 ≥ 5000 pmol/L，或具有＞ 30個直徑 ≥ 12 mm的卵泡或血清雌二醇（E2）水平 ≥ 5000 pmol/L，或雌二醇（E2）水平 ≥ 10000 pmol/L，或 ≥ 20個直徑 ≥ 12 mm的卵泡或雌二醇（E2）水平 ≥ 15000 pmol/L的患者中。GnRH促效劑可以是乙酸亮丙瑞林，例如LUPRON®，典型地以例如1-4 mg的劑量使用。GnRH促效劑可以是乙酸曲普瑞林，例如DECAPEPTYL®，典型地以例如0.2 mg的劑量使用。當GnRH促效劑用於觸發最終卵泡成熟時，也可以使用少量hCG，例如500-3000 IU hCG。當GnRH促效劑用於觸發最終卵泡成熟時，典型地遵循「全部冷凍」方案（下文討論），例如出於安全原因。

在一些實施方式中，處理方法還包括藉由本領域已知之方法（例如ICSI）取回卵母細胞和使卵母細胞受精。

在一些實施方式中，治療方法係新鮮轉移方法。對於新鮮移植方法，選擇一個或多個囊胚進行移植。剩餘的囊胚可以藉由本領域已知之方法進行冷凍，以用於將來的轉移（包括玻璃化）。因此，在新鮮轉移實施方式中，該方法包括取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，取回一個或多個囊胚，視需要基於品質/形態的評估選擇一個或多個囊胚，並且將新鮮囊胚（視需要基於例如品質/形態的評估選擇）植入子宮中。在特定實施方式中，本文所述之組成物和方法用於單個囊胚轉移方案，其中單個囊胚被選擇用於新鮮轉移。根據該等實施方式，剩餘的囊胚可以藉由本領域已知之方法冷凍以用於將來的轉移。

在一些實施方式中，該方法係冷凍轉移方法。在冷凍轉移實施方式中，該方法包括取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體質量，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。對於冷凍和「全部冷凍」方法，藉由本領域已知之方法將選定的囊胚冷凍以用於將來的植入/轉移。

在一些實施方式中，未受精的卵母細胞被冷凍。在這樣的實施方式中，該方法包括取回一個或多個卵母細胞和藉由本領域已知之方法冷凍一個或多個或所有取回到的卵母細胞以用於將來的受精。在這樣的實施方式中，該方法隨後可以包括解凍一個或多個冷凍卵母細胞，使一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要基於品質/形態的評估選擇一個或多個囊胚，並且將囊胚（視需要基於例如品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中。可替代地，該方法可以包括取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個或全部取回的卵母細胞以用於將來受精，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，進行一個或多個囊胚的染色體評估，冷凍一個或多個囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。

如上所述，在一些實施方式中，該方法包括評估一個或多個囊胚的染色體品質或基於染色體評估選擇囊胚。這可以藉由本領域已知之方法來完成，例如非整倍體的植入前遺傳學檢測（PGT-A，也稱為PGS）或植入前遺傳學診斷（PGD），其用於檢測囊胚（胚胎）的遺傳資訊和染色體資訊。當使用PGS或PGD時，可以評估所有染色體，並且只選擇染色體異常風險低的囊胚進行胚胎轉移（在子宮內植入）。這係傳統方法的替代，在傳統方法中胚胎在培養箱中發育三五天後，根據其在顯微鏡下的外觀來選擇。

如上所述，本文所述之組成物和方法可用於增加活產概率，例如體外受精或新鮮轉移或冷凍轉移後的活產概率，特別是與使用CHO細胞來源的重組卵泡刺激素（rFSH）（例如，GONAL-F，EMD雪蘭諾公司（EMD Serono））作為促性腺激素的可比方法相比較。

因此，根據一些實施方式，提供了在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中藉由受控卵巢刺激治療不育症之方法，該方法包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由向所選患者投與開始日劑量為，例如，75 IU至225 IU，例如150 IU/天的HP-hMG來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如選自刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否處於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量（例如增加75 IU/天）。還提供了在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中增加體外受精和新鮮或冷凍轉移後活產概率之方法，該方法包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由向所選患者投與開始日劑量為，例如，75 IU至225 IU，例如150 IU/天的HP-hMG來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如選自刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否處於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量（例如增加75 IU/天）。如上所述，患者的血清抗苗勒管激素（AMH）水平可能大於或等於35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）；視需要，該方法可以還包括確定患者的血清抗苗勒管激素（AMH）水平大於或等於35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）。如上所述，該方法可還包括例如在刺激的第6天開始投與促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH拮抗劑）。如上所述，該方法可以還包括藉由投與人絨毛膜促性腺激素（hCG）或促性腺激素釋放激素促效劑（GnRH促效劑）（視需要補充有hCG）來觸發最終的卵泡成熟。如上所述，該方法可以是新鮮的轉移方法，其還包括取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，取回一個或多個囊胚，視需要基於品質/形態的評估選擇囊胚並且將新鮮囊胚植入子宮中。可替代地，該方法可以是冷凍轉移方法，其還包括取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。可替代地，該方法可包括取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個或全部未受精的卵母細胞，隨後融化一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要基於品質/形態的評估選擇囊胚，並且將囊胚（視需要基於例如品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中。可替代地，該方法可以包括取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個或全部未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，進行一個或多個囊胚的染色體評估，冷凍一個或多個囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。

根據本發明，還提供了包含HP-hMG的組成物（例如，藥物組成物），用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者（例如婦女）的不育症，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如從患者月經週期的第2天或第3天開始）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如 ≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。最終卵泡成熟時導致活產概率增加的指定的血清hCG閾值水平可以是1.5至2 mIU/mL，更較佳的是1.8 mIU/mL。

根據本發明，還提供了包含HP=hMG的組成物（例如，藥物組成物），用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者（例如婦女）的不育症以增加新鮮或冷凍的胚胎移植後的活產概率，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如從患者月經週期的第2天或第3天開始）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如 ≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。最終卵泡成熟觸發當天導致活產概率增加的指定的血清hCG閾值水平可以是1.5至2 mIU/mL，更較佳的是1.8 mIU/mL。

根據本發明，還提供了包含HP-hMG的組成物（例如，藥物組成物），用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者（例如婦女）的不育症，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如從患者月經週期的第2天或第3天開始）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量（例如，以75 IU/天的增量）。血清hCG的目標卵泡中期水平可以為1.3至1.7 mIU/mL，並且更較佳的是為1.5 mIU/mL。

患者在治療/刺激之前可具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平。該治療可包括進一步在治療/刺激之前鑒定患者，該患者的血清抗苗勒管激素（AMH）水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml），例如AMH水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人,Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或藉由不同方法評估的等效AMH水平。

在本發明之實例中，患者不是無排卵患者。

該組成物可包含75至450 IU HP-hMG，例如MENOPUR®。不育症的治療可包括每天（對患者）投與75至450 IU HP-hMG的劑量，包括75 IU/天，150 IU/天，225 IU/天，300 IU/天，375 IU/天或450 IU/天（其可在刺激期間進行調整），直到達到所期望的卵泡生產水平為止，整個刺激期間（治療期間）為約1至約20天，典型地為整個刺激期間8至12天，更具體地典型地為約9-11天，包括約10天。

該治療可包括進一步的步驟，即在先導卵泡直徑達到14 mm時和/或在刺激的第5天或第6天或第7天（例如，刺激第6天）開始投與GnRH拮抗劑，並持續HP-hMG投與期的剩餘時間。

本文所述之不育症治療與更高的活產概率相關，特別是與使用CHO細胞來源的重組卵泡刺激素（rFSH）（例如，GONAL-F，EMD雪蘭諾公司）作為促性腺激素的可比治療方法相比。

該治療可還包括觸發最終卵泡成熟，如上所述。因此，該治療可包括投與hCG（例如重組hCG）或GnRH促效劑以觸發最終卵泡成熟。如上所述，當GnRH促效劑用於觸發最終卵泡成熟時，也可以使用少量的hCG。

該治療可還包括取回（例如收穫）一個或多個卵母細胞；使該一個或多個卵母細胞受精（例如，人工授精）；並且允許受精的卵母細胞發育到囊胚階段。受精（例如，人工授精）可以是體外受精，視需要係胞漿內精子注射（ICSI）。

該治療可以是新鮮轉移方法，其包括取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，取回一個或多個囊胚，視需要基於品質/形態的評估選擇一個或多個囊胚，並且將新鮮囊胚（視需要基於例如品質/形態的評估選擇）植入子宮中。該治療可以是單個囊胚轉移方案，其中選擇單個囊胚進行新鮮轉移。視需要，剩餘的囊胚可以藉由本領域已知之方法進行冷凍，以用於將來的轉移。

該方法可以是冷凍轉移方法，其包括取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估一個或多個囊胚的染色體品質一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。對於冷凍和「全部冷凍」方法，藉由本領域已知之方法將選定的囊胚冷凍以用於將來的植入/轉移。

該方法可以關於冷凍未受精的卵母細胞。因此，該方法可包括取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個或全部取回的卵母細胞，隨後融化一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要基於品質/形態的評估選擇囊胚，並且將囊胚（視需要基於例如品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中。可替代地，該方法可以包括取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個或全部取回的卵母細胞，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，進行一個或多個囊胚的染色體評估，冷凍一個或多個囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。

在一個實例中，該治療包括從治療的第1天起每天投與150 IU HP-hMG的劑量（給患者），在治療的第6天確定該患者的血清hCG水平是否 ≥ 1.5 mIU/mL，以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否 ≥ 1.5 mIU/mL，維持或增加HP-hMG的日劑量（例如，以75 IU/天的增量），例如，如果該患者的血清hCG水平＜ 1.5 mIU/mL，則將HP-hMG的日劑量增加75 IU/天。

根據本發明，還提供了包含HP-hMG的組成物（例如，藥物組成物），用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者（例如婦女）的不育症以增加新鮮或冷凍的胚胎移植後的活產概率，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如從患者月經週期的第2天或第3天開始）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的日劑量（例如，以75 IU/天的增量）。血清hCG的目標卵泡中期閾值水平可以為1.3至1.7 mIU/mL，並且更較佳的是為1.5 mIU/mL。

患者在治療/刺激之前可具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平。該治療可包括進一步在治療/刺激之前鑒定患者，該患者的血清抗苗勒管激素（AMH）水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（例如當使用Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人,Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）進行測量時），或藉由不同方法評估的等效AMH水平。

在本發明之實例中，患者不是無排卵患者。

在替代實施方式中，本文所述之治療方法包括當患者的血清hCG水平低於目標水平時投與hCG，例如用hCG補充HP-hMG。合適的hCG產品係可商購的，包括NOVAREL®（菲林製藥公司）、PREGNYL®（默克公司）和OVIDREL®（EMD雪蘭諾公司）。當用於此目的時，hCG以選定的劑量投與，以在刺激的最後一天達到目標最後一天閾值血清hCG水平，例如以5-60 IU/天的劑量（或以微克為單位投與的等量的OVIDREL®，例如0.20-2.3 µg/天）。

根據這樣的實施方式，本文所述之輔助生殖技術治療方法可包括藉由投與有效刺激卵泡發育的HP-hMG的日劑量在鑒定的預測的高反應者中進行受控卵巢刺激，並且在刺激期的卵泡中期（例如，在刺激第5或第6天或第7天），確定患者血清hCG水平是否處於目標卵泡中期閾值水平（如 ≥ 1.5 mIU/mL），以及，視需要，基於患者血清hCG水平是否處於目標卵泡中期閾值水平投與hCG（例如，以5-60 IU/天的劑量）。hCG補充可在整個刺激期的剩餘時間內持續。

根據該等實施方式，除了增加HP-hMG的日劑量之外或作為增加HP-hMG日劑量的替代方案，還可以進行hCG補充。因此，例如，如果患者的血清hCG水平不在目標卵泡中期閾值水平，則可以投與hCG，並且視需要，可以增加HP-hMG的日劑量。

在一些實施方式中，可再次測定患者的血清hCG水平（例如，在第一次測定後1-3天），該方法可還包括視需要 (i) 維持或增加HP-hMG的日劑量和/或 (ii) 基於患者的血清hCG水平是否處於目標水平來維持或增加hCG的日劑量，其中選擇用於後續測定的目標水平以在刺激的最後一天達到目標最後一天閾值血清hCG（例如針對1.8 mIU/mL的目標最後一天閾值，≥ 1.5、或 ≥ 1.6或 ≥ 1.7 mIU/mL）。

在上述HP-hMG實施方式的變體中，HP-hMG的日劑量可以在第一次確定患者的血清hCG水平不在目標卵泡中期閾值水平（例如 ≥ 1.5 mIU/mL）之後增加，並且可以在隨後確定患者的血清hCG水平不在目標閾值水平之後開始hCG補充，或者反之亦然。

因此，根據本發明，提供了包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於目標卵泡中期閾值水平，對患者投與hCG。該方法可以包括當患者的血清hCG水平低於目標卵泡中期閾值水平時，以日劑量5-60 IU/天投與hCG。

在另外的替代實施方式中，本文所述之治療方法包括使用FSH（例如rFSH）作為促性腺激素用於受控卵巢刺激，例如根據本領域已知的方案。本文所用「rFSH」包括批准用於受控卵巢刺激的重組人FSH產品，例如在中國倉鼠卵巢（CHO）細胞系中表現的促卵泡素α（GONAL-F，默克雪蘭諾公司（Merck Serono）/EMD雪蘭諾公司）和促卵泡素β（PUREGON®和FOLLISTIM®，MSD/先靈葆雅公司（Schering-Plough））以及在人細胞系中表現的促卵泡素δ（REKOVELLE®，菲林製藥公司）。例如，可以75-450 IU/天的劑量投與CHO細胞來源的rFSH產品，典型的起始劑量為75-225 IU/天，例如150 IU/天或225 IU/天，典型地為150 IU/天。人體細胞來源的rFSH產品，如REKOVELLE®，可按微克給藥，日劑量為6-24 µg，典型地起始劑量為12-15 μg/天。

根據該等實施方式，在卵泡中期開始hCG補充，以便在受控卵巢刺激的最後一天達到目標最後一天血清hCG水平（例如 ≥ 1.8 mIU/mL）。當用於此目的時，hCG（例如NOVAREL®（菲林製藥公司）；PREGNYL®（默克公司）；或OVIDREL®（EMD雪蘭諾公司））以選定的劑量投與，以在刺激的最後一天達到目標最後一天閾值血清hCG水平，例如以5-60 IU/天的劑量（或以微克為單位投與的等量的OVIDREL®，例如0.20-2.3 µg/天）。

根據這樣的實施方式，本文所述之輔助生殖技術治療方法可包括藉由投與有效刺激卵泡發育的rFSH的日劑量在鑒定的預測的高反應者中進行受控卵巢刺激，並且在刺激期的卵泡中期（例如，在刺激第5或第6天或第7天），投與hCG（例如，以5-60 IU/天的劑量）。hCG補充可在整個刺激期的剩餘時間內持續。在一些實施方式中，可以在開始hCG補充後1-3天確定患者的血清hCG水平，並且該方法可還包括基於患者血清hCG水平是否處於目標水平而視需要維持或增加hCG的日劑量，其中選擇用於後續測定的目標水平以在刺激的最後一天達到目標最後一天閾值血清hCG（例如針對 ≥ 1.8 mIU/mL的目標最後一天閾值，≥ 1.5、或 ≥ 1.6或 ≥ 1.7 mIU/mL）。

因此，根據本發明之另一方面，提供了包含rFSH的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天起向所選患者投與有效刺激卵泡發育的rFSH的日劑量（例如，對於CHO細胞來源的rFSH產品，75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是從150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天，或對於人細胞系來源的rFSH產品，6-24 µg/天，較佳的是12-15 µg/天）進行受控卵巢刺激；並且，從受控卵巢刺激的卵泡中期開始（例如，在刺激第5天或第6天或第7天開始），以5-60 IU/天的日劑量給患者投與hCG。

在相關方面，提供了包含hCG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天起向所選患者投與有效刺激卵泡發育的rFSH的日劑量（例如，對於CHO細胞來源的rFSH產品，75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是從150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天，或對於人細胞系來源的rFSH產品，6-24 µg/天，較佳的是12-15 µg/天）進行受控卵巢刺激；並且，從受控卵巢刺激的卵泡中期開始（例如，在刺激第5天或第6天或第7天開始），以5-60 IU/天的日劑量給患者投與hCG。

在相關方面，提供了包含rFSH和hCG的產品（例如在單獨的容器中），用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天起向所選患者投與有效刺激卵泡發育的rFSH的日劑量（例如，對於CHO細胞來源的rFSH產品，75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是從150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天，或對於人細胞系來源的rFSH產品，6-24 µg/天，較佳的是12-15 µg/天）進行受控卵巢刺激；並且，從受控卵巢刺激的卵泡中期開始（例如，在刺激第5天或第6天或第7天開始），以5-60 IU/天的日劑量給患者投與hCG。

在下面的實例中說明了本文描述之方法的其他方面，該等方面在任何方面都沒有限制。實例實例1-MEGASET HR臨床試驗和回顧性分析

以下描述的是對一項多中心、隨機、評估者盲、對照的非劣效性試驗中收集的620名婦女的數據的回顧性分析，該婦女21-35歲、BMI為18-30 kg/m² 、血清抗苗勒管激素（AMH）≥ 35.7 pmol/L，接受卵胞漿內精子注射和單個囊胚轉移（新鮮轉移）。該試驗名為「MENOPUR® in a Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Antagonist Cycle With Single-Blastocyst Transfer in a High Responder Subject Population (MEGASET HR) [在高反應受試者群體中藉由單個囊胚轉移情況下在促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑循環中的MENOPUR®（MEGASET HR）]」（ClinicalTrials.gov識別符NCT 02554279）。瞭解更多詳情，請接入clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02554279和Witz等人,Fertility and Sterility [生育與不育], 正在出版（2020年3月29日線上公開）。1. 研究群體

主要納入標準為女性，年齡21至35歲、有規律排卵月經週期21至45天、體重指數（BMI）在18至30 kg/m² 之間，想懷孕。患者/受試者為預測的高反應者，即定義為篩查時血清抗苗勒管激素（AMH）≥ 5 ng/mL（35.71 pmol/L）的受試者。受試者有記錄在案的不育史（例如，接受供體精子情況下，至少12個月不能受孕或至少6個月不能受孕），月經週期第2天或第3天血清FSH水平在1至12 IU/L（含）之間。

排除標準係已知III-IV期子宮內膜異位症；有反復流產史而未活產（反復流產定義為兩次或更多次連續流產）；以及以往因促性腺激素反應不良而導致的體外受精（IVF）或輔助生殖技術（ART）失敗（不良反應定義為發育 ≤ 2個成熟卵泡或因不良反應而在取回卵母細胞前有2次失敗的週期取消史）。無排卵的婦女也被排除在外。2. 研究方案

這係一項多中心、隨機、評估者盲的IV期臨床試驗，在美國的高反應受試者群體中比較具有強制單個囊胚轉移（新鮮轉移）的GnRH拮抗劑週期中的HP-hMG和rFSH。本研究的目的是證明在接受IVF/ICSI治療的潛在高反應者中，HP-hMG在持續妊娠率（OPR）方面至少不低於rFSH。

藉由以下根據血清AMH水平 ≥ 5.0 ng/ml（如 ≥ 35.7 pmol/L）的受試者被分類為潛在的卵巢高反應者：Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人,Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述），使用單一參考實驗室（瑞博源公司（ReproSource, Inc.）, 沃本（Woburn）, 麻塞諸塞州），利用Beckman Coulter-DSL測定（查斯卡市（Chaska），明尼蘇達州）的材料和試劑。

受試者按1 : 1隨機進行COS，其中在GnRH拮抗劑週期中使用150 IU劑量HP-hMG（n = 311；MENOPUR®，菲林製藥公司）或rFSH（n = 309；GONAL-F，EMD雪蘭諾公司）作為促性腺激素。治療開始於月經週期的第2天或第3天，前5天劑量為150 IU HP-hMG或rFSH。從刺激第6天開始，根據TVUS評估的卵泡反應，每天可根據需要調整劑量，每次調整75 IU。然而促性腺激素最大劑量為300 IU/天。促性腺激素給藥最多可以持續20天，並禁止平緩。

當先導卵泡直徑＞ 14 mm時，開始使用GnRH拮抗劑（乙酸加尼瑞克），日劑量為0.25 mg，並在整個促性腺激素治療期間持續使用。

一旦在TVUS上觀察到3個直徑 ≥ 17 mm的卵泡，即投與250 μg hCG（絨毛膜促性腺激素α）的單次注射誘導最終卵泡成熟。然而，如果受試者卵巢反應過度（＞ 30個卵泡，每個卵泡 ≥ 12 mm和/或雌二醇（E2）水平 ≥ 5,000 pg/mL），在最後一次GnRH拮抗劑劑量後 ≥ 12小時投與GnRH促效劑（4 mg乙酸亮丙瑞林），取消新鮮轉移，所有囊胚進行生檢；並且將存活的囊胚冷凍用於隨後的轉移週期，以降低OHSS的風險。

卵母細胞取回發生在投與hCG或GnRH促效劑後約36小時。取回後4±1小時，採用ICSI法將卵母細胞進行配偶精子受精。對卵母細胞、胚胎和囊胚品質進行評估。ICSI後第5天，轉移（新鮮轉移）形態學上品質最好的單個囊胚（Gardner和Schoolcraft分級）；所有剩餘囊胚用玻璃化法冷凍。

在卵母細胞取回後的第二天，開始使用陰道黃體酮插入劑（100 mg，每天兩次-ENDOMETRIN®；菲林製藥公司）進行黃體期支持，這一直持續到β-hCG測試的那天（囊胚/胚胎移植後10至15天）。黃體支持可以持續直到確認持續妊娠。

囊胚轉移後約2週，β-hCG檢測呈陽性，證實生化妊娠。經TVUS證實為臨床妊娠，提示妊娠5至6週時至少有一個宮內妊娠囊伴胎心搏動。妊娠10至11週時至少有一個宮內活胎證實為持續妊娠。

對於新鮮週期中沒有持續妊娠的受試者，可在試驗中受試者隨機化的6個月內啟動單個冷凍囊胚轉移。PGS結果可用於選擇用於冷凍轉移的整倍體囊胚。收集冷凍-解凍胚胎轉移週期數據，包括囊胚轉移資訊、β-hCG檢測、臨床妊娠、持續妊娠、妊娠丟失率和活產。

試驗後跟蹤包括收集分娩資訊（活產和新生兒健康），針對新鮮週期或隨機化後1年冷凍-解凍胚胎置換週期持續妊娠的所有受試者進行收集。作為試驗後跟蹤的一部分，評估新鮮週期後的活產率以及新鮮週期和隨機化後6個月冷凍-解凍胚胎置換週期的累積活產率。

所使用的HP-hMG係MENOPUR®（由菲林製藥公司提供），作為以下提供：含有乾燥HP-hMG的小瓶（75 IU HP-hMG，提供75 IU FSH活性和75 IU LH活性，包括由hCG提供的LH活性）和含有用於重構的溶劑的小瓶。重建後，每個小瓶含有75 IU的FSH活性和75 IU的LH活性，包括hCG提供的LH活性。

使用的FSH係重組FSH（GONAL-F，EMD雪蘭諾公司），以注射溶液提供。

使用的其他藥物係： • 默克公司製造的乙酸加尼瑞克注射液，作為預填充的注射器（0.5 mL）提供，可遞送0.25 mg加尼瑞克。一旦測得先導卵泡 ≥ 14 mm和/或血清E2水平 ≥ 300 pg/mL，便開始0.25 mg的日劑量的乙酸加尼瑞克，並在整個促性腺激素治療期間持續。 • 由EMD雪蘭諾公司製造的OVIDREL®（絨毛膜促性腺激素α），作為預填充的注射器（0.5 mL）提供，遞送250 μg絨毛膜促性腺激素α，一旦在TVUS上觀察到3個直徑 ≥ 17 mm的卵泡，即作為單次注射投與。 • ENDOMETRIN®（孕酮），由菲林製藥公司製造，以插入物形式提供，每天陰道投與2次，每次遞送100 mg（200 mg/天）。

主要終點係持續妊娠率，持續妊娠定義為至少存在一次宮內妊娠，在妊娠10-11週時有可檢測到胎兒心跳的存活胎兒。次要終點包括： • 生化妊娠率（β-hCG試驗陽性） • 臨床妊娠率（經陰道超音波檢查顯示至少有一個宮內妊娠囊，在妊娠5-6週時有胎兒心跳） • 早期妊娠丟失（定義為2次β-hCG檢測陽性，但在新鮮週期妊娠10-11週時沒有持續妊娠） • 活產率 • 根據TVUS評估的卵泡發育、卵泡水平（總卵泡數、≤ 9 mm、10-11 mm、12-14 mm、15-16 mm和 ≥ 17 mm的卵泡的數量）和受試者水平（最大卵泡大小、平均卵泡大小、3個最大卵泡的平均大小和 ≥ 17mm、≥ 15mm和 ≥ 12mm的卵泡的平均數量） • 內分泌狀況（血清雌二醇[E2]、孕酮[P4]、hCG、LH） • 取回的卵母細胞、受精率和胚胎品質3. 血清測定

在刺激前和整個刺激期，包括刺激開始前、刺激第6天和刺激最後一天，採集血液樣本。血清中AMH（Beckman Coulter Gen 2）、FSH、LH和hCG用ELISA分析，雌二醇用二維高效液相層析與串聯質譜法分析，孕酮和睾酮用液相層析與串聯質譜法分析。檢測下限如下：FSH 0.017 mIU/mL；LH 0.005 mIU/mL；βhCG 0.5 mIU/mL；雌二醇1.0 pgl/mL，孕酮10 ng/dL和睾酮2.5 ng/dL。4. 結果與回顧性分析

達到了持續妊娠這一主要終點的非劣效性目標。HP-hMG相比於rFSH與數字上更高的持續妊娠率相關聯（35.5%相比於30.7%，P ＞ 0.05）。rFSH組平均每個患者的卵母細胞數（± SD）（22.2 ± 11.54）高於hMG組（15.1 ± 10.12），卵巢反應的差異伴隨著OHSS率的統計上顯著增加（21.4%相比於9.7%；P ＜ 0.05）。

就目前的回顧性分析而言，收集隨機化6個月內發生的所有新鮮轉移和任何冷凍轉移的活產結局。進行邏輯回歸分析，單獨鑒定每個因素（每次就診，合適情況下）與活產率之間的關係。研究了因素與治療組（HP-hMG，rFSH）的相互作用。結果報告為比值比（OR）和95%置信區間（CI）以及相應的p值。

回顧性分析顯示，HP-hMG治療的受試者中在刺激最後一天的血清hCG對活產概率有顯著影響，優勢比為1.38（CI：1.00，1.89）（p值：0.048）。hCG每增加1 mIU/mL，活產幾率增加38%。刺激的第6天的血清hCG在HP-hMG組中不是具有統計學顯著性的活產預測因子（p = 0.73）。經rFSH治療的受試者血清中不能檢測到hCG。

回顧性分析還顯示治療組在第6天的顯著血清FSH相互作用。血清FSH每增加1 IU/mL，rFSH治療的受試者的活產優勢比相比於HP-hMG治療的受試者（其優勢比係0.87）降低13%（CI：0.77，0.98）（p值：0.020）。即使HP-hMG包括FSH活性，也可以看到治療組之間的這種差異，這表明在rFSH治療的受試者中看到的作用可能是由於沒有被hCG抵消的FSH。

在所評估的時間點/參數中沒有發現與活產的其他顯著關係。

儘管不希望受到理論的束縛，但本分析表明，當用於可預測的高反應者的受控卵巢刺激中時，源自HP-hMG的hCG（例如，由HP-hMG提供）對活產的可能性有積極的貢獻。這種關係的原因尚不清楚。然而，與rFSH治療組相比，HP-hMG治療組需要較少的新鮮和冷凍轉移以達到相似的累積活產結局。實例 2

下面概述了用於預測的高反應者的示例性不育症治療方法。藉由HP-hMG給藥在COS的最後一天以血清hCG閾值水平為目標的不育症治療與更高的活產概率有關。

典型地，執業醫生（例如，醫師）將監督不育症的治療。患者將被診斷為或已經被診斷為預測的高反應者，例如藉由血清AMH測試，例如基於具有血清AMH水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）（藉由Beckmann-Coulter Gen 2測定（如Arce等人,Fertility and Sterility [生育與不育] 99: 1644-53 (2013) 所述）），或藉由不同方法測定的等效血清AMH水平。

選擇被預測為高反應者的患者（例如，在治療之前AMH血清水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L或 ≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）並投與HP-hMG（例如MENOPUR®，可從菲林製藥公司獲得）。如上所述，認為MENOPUR®在本應用中特別有利，因為它包括hCG驅動的LH活性。

受控卵巢刺激在患者月經週期的第2天或第3天開始（「刺激第1天」）。該治療包括從治療的第1天（刺激第1天）到至少第5天（刺激第5天）藉由注射投與MENOPUR®的日劑量，例如150 IU/天。如下文所述，劑量可向上或向下（例如，以75 IU hMG的增量）調整（例如，取決於患者的卵巢反應和/或血清hCG）至450 IU hMG的最大日劑量或75 IU hMG的最小日劑量。治療可持續多達20天（直至並包括刺激第20天），但典型地為8-12天，包括約10天。

如藉由TVUS評估，當先導卵泡直徑＞ 14 mm時，可以開始使用GnRH拮抗劑（乙酸加尼瑞克），日劑量為0.25 mg，並在整個促性腺激素刺激治療期間持續。

在刺激期間，在卵泡中期（例如，在刺激第6天），測定患者的血清hCG水平（例如，藉由檢測極限至少為0.5 mIU/mL的ELISA），並確定患者的血清hCG水平是否處於卵泡中期目標水平。為了進行這一測定，典型地在前一次促性腺激素劑量後至少8小時採集血液。如果血清hCG水平低於目標卵泡中期閾值水平（例如低於1.5 mIU/mL），則HP-hMG的日劑量增加（例如增加75 IU/天）。增加的日劑量在整個刺激期的剩餘時間內繼續（例如，只要繼續增加的劑量不被其他安全因素所禁止，如高卵巢反應），目的是在刺激結束時達到hCG的目標閾值水平（如在TVUS上觀察到3個直徑 ≥ 17 mm的卵泡時 ≥ 1.8 mIU/mL）。該方法可視需要包括在刺激的最後一天測定血清hCG，儘管到那時，如果水平低於期望的目標閾值水平，進行干預已為時已晚。

hCG或GnRH促效劑觸發最終卵泡成熟。一旦在TVUS上觀察到3個直徑 ≥ 17 mm的卵泡，即投與250 μg hCG（絨毛膜促性腺激素α）的單次注射誘導最終卵泡成熟。可替代地，GnRH促效劑可用於觸發最終卵泡成熟，例如在對COS產生過度反應的情況下，例如在COS治療後有＞ 30個直徑 ≥ 12 mm的卵泡或血清雌二醇（E2）水平 ≥ 5000 pg/ml的患者中。當使用GnRH促效劑時，其可以是例如1-4 mg的劑量的乙酸亮丙瑞林，例如LUPRON®。

根據上述方案及其本領域已知的變型，該方法還包括卵母細胞取回（一般在觸發最終卵泡成熟後約36小時）、受精和隨後的步驟，包括回收一個或多個囊胚和將新鮮囊胚植入子宮中。

上文已經揭露了由下列編號的段落所定義的組成物、使用的組成物、用途和方法：

1. 一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過最終卵泡成熟時指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。

2. 一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症以增加新鮮或冷凍胚胎轉移後活產概率，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過最終卵泡成熟時指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。

3. 用於根據段落1-2中任一項所述使用之組成物，其中最終卵泡成熟時導致活產概率增加的指定的血清hCG閾值水平選自1.5-2.0 mIU/mL，更較佳的是1.8 mIU/mL。

4. 一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及，視需要，根據該患者的血清hCG水平是否處於或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量（例如增加75 IU/天）。

5. 一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症以增加新鮮或冷凍胚胎轉移後活產概率，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及，視需要，根據該患者的血清hCG水平是否處於或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量（例如增加75 IU/天）。

6. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該患者在治療/刺激之前具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平。

7. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該治療還包括在刺激之前將該患者鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平。

8. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該患者不是無排卵的。

9. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該患者為21-35歲並且在治療開始時具有18-30 kg/m² 的BMI。

10. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，該組成物包含75至450 IU HP-hMG。

11. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該受控卵巢刺激包括以每天75至225 IU hMG的起始劑量投與HP-hMG，較佳的是150 IU/天，例如從刺激的第1天到至少第5天。

12. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中不育症的該治療與用CHO細胞來源的重組FSH的治療相比增加了活產概率。

13. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該治療還包括藉由投與hCG或視需要補充hCG的GnRH促效劑來觸發最終卵泡成熟。

14. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該治療還包括從刺激的第6天開始投與GnRH拮抗劑。

15. 用於根據任一前述段落所述使用之組成物，其中該治療還包括：取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將新鮮囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。

16. 一種在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中藉由受控卵巢刺激治療不育症之方法，該方法包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由向所選患者投與開始日劑量為75 IU至225 IU的HP-hMG來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量。

17. 根據段落16所述之方法，其中該患者不是無排卵的。

18. 根據段落16所述之方法，其中該患者為21-35歲並且在治療開始時具有18-30 kg/m² 的BMI。

19. 根據段落16所述之方法，其中該方法包括當該患者的血清hCG水平低於該目標卵泡中期閾值水平時，增加HP-hMG的該日劑量。

20. 根據段落16所述之方法，其中該方法包括當患者的hCG血清水平低於目標卵泡中期閾值水平時，將HP-hMG的日劑量增加75 IU/天。

21. 根據段落16所述之方法，其中該方法包括當患者的hCG血清水平達到目標卵泡中期閾值水平時，維持HP-hMG的日劑量。

22. 根據段落16-21中任一項所述之方法，其中血清hCG的該目標卵泡中期閾值水平 ≥ 1.5 mIU/mL。

23. 根據段落16-21中任一項所述之方法，其中受控卵巢刺激的卵泡中期從刺激第5天、刺激第6天和刺激第7天中選擇。

24. 根據段落16-21中任一項所述之方法，其中HP-hMG的該開始日劑量係150 IU/天。

25. 根據段落16-21中任一項所述之方法，該方法包括在刺激的第6天開始投與促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH拮抗劑）。

26. 根據段落16-21中任一項所述之方法，該方法還包括藉由投與人絨毛膜促性腺激素（hCG）或視需要補充有hCG的促性腺激素釋放激素促效劑（GnRH促效劑）來觸發最終的卵泡成熟。

27. 根據段落16-21中任一項所述之方法，該方法還包括： (a) 取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將新鮮囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或者 (b) 取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中；或者 (c) 取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或者 (d) 取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。

28. 一種在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中藉由受控卵巢刺激治療不育症之方法，該方法包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由向所選患者投與開始日劑量為75 IU至225 IU的HP-hMG來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平；以及視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於該目標卵泡中期閾值水平，向該患者投與hCG。

29. 根據段落28所述之方法，其中該方法包括當患者的hCG血清水平低於目標卵泡中期閾值水平時，以日劑量5-60 IU/天或相當於5-60 IU/天投與hCG。

30. 一種在預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者中藉由受控卵巢刺激治療不育症之方法，該方法包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由以對受控卵巢刺激有效的日劑量向所選患者投與rFSH來進行受控卵巢刺激；以及從受控卵巢刺激的卵泡中期開始，以日劑量5-60 IU/天或相當於5-60 IU/天向該患者投與hCG。

Claims

一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天開始向所選患者投與75-450 IU HP-hMG的日劑量來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，確定該患者的血清hCG水平是否在 ≥ 1.5 mIU/mL的目標卵泡中期閾值水平；以及，視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量。
如請求項1所述使用之組成物，其中該治療還包括：當該患者血清中的hCG水平在或高於1.5-2.0 mIU/mL，較佳的是1.8 mIU/mL的指定閾值水平時，觸發最終卵泡成熟。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及，視需要，根據該患者的血清hCG水平是否處於或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量（例如增加75 IU/天）。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過最終卵泡成熟時指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。
如請求項4所述使用之組成物，其中最終卵泡成熟時導致活產概率增加的指定的血清hCG閾值水平選自1.5-2.0 mIU/mL，更較佳的是1.8 mIU/mL。
如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該患者在治療/刺激之前具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平。
如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該治療還包括在刺激之前將該患者鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平。
如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該患者不是無排卵的，和/或其中該患者為21-35歲並且在治療開始時具有18-30 kg/m² 的BMI。
如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該受控卵巢刺激包括以每天75至225 IU hMG的起始劑量投與HP-hMG，較佳的是150 IU/天，例如從刺激的第1天到至少第5天。
如任一前述請求項所述使用之組成物，其中不育症的該治療與用CHO細胞來源的重組FSH的治療相比增加了活產概率。
如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該治療還包括藉由投與hCG或視需要補充hCG的GnRH促效劑來觸發最終卵泡成熟。
如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該治療還包括從刺激的第6天開始投與GnRH拮抗劑。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症以增加新鮮或冷凍胚胎轉移後活產概率，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過最終卵泡成熟時指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者的不育症以增加新鮮或冷凍胚胎轉移後活產概率，其中該治療包括：選擇被鑒定為預測對受控卵巢刺激具有高卵巢反應的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期時（例如在刺激第5天或第6天或第7天），確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及，視需要，根據該患者的血清hCG水平是否處於或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量（例如增加75 IU/天）。
如任一前述請求項所述使用之組成物，其中該治療還包括：取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將新鮮囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療在治療/刺激之前血清抗苗勒管激素（AMH）水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的患者的不育症，其中該治療包括：選擇在治療/刺激之前被鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平的患者；藉由從治療的第一天開始向所選患者投與75-450 IU HP-hMG的日劑量來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，確定該患者的血清hCG水平是否在 ≥ 1.5 mIU/mL的目標卵泡中期閾值水平；以及，視需要，根據該患者的血清hCG水平是否在或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量。
如請求項16所述使用之組成物，其中該治療還包括：當該患者血清中的hCG水平在或高於1.5-2.0 mIU/mL，較佳的是1.8 mIU/mL的指定閾值水平時，觸發最終卵泡成熟。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療在治療/刺激之前血清抗苗勒管激素（AMH）水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的患者的不育症，其中該治療包括：選擇在治療/刺激之前被鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及，視需要，根據該患者的血清hCG水平是否處於或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量（例如增加75 IU/天）。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療在治療/刺激之前血清抗苗勒管激素（AMH）水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的患者的不育症，其中該治療包括：選擇在治療/刺激之前被鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過最終卵泡成熟時指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。
如請求項19所述使用之組成物，其中最終卵泡成熟時導致活產概率增加的指定的血清hCG閾值水平選自1.5-2.0 mIU/mL，更較佳的是1.8 mIU/mL。
如請求項16至20中任一項所述使用之組成物，其中該治療還包括在刺激之前將該患者鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平。
如請求項16至21中任一項所述使用之組成物，其中該患者不是無排卵的，和/或其中該患者為21-35歲並且在治療開始時具有18-30 kg/m² 的BMI。
如請求項16至22中任一項所述使用之組成物，其中該受控卵巢刺激包括以每天75至225 IU hMG的起始劑量投與HP-hMG，較佳的是150 IU/天，例如從刺激的第1天到至少第5天。
如請求項16至23中任一項所述使用之組成物，其中不育症的該治療與用CHO細胞來源的重組FSH的治療相比增加了活產概率。
如請求項16至24中任一項所述使用之組成物，其中該治療還包括藉由投與hCG或視需要補充hCG的GnRH促效劑來觸發最終卵泡成熟。
如請求項16至25中任一項所述使用之組成物，其中該治療還包括從刺激的第6天開始投與GnRH拮抗劑。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療在治療/刺激之前血清抗苗勒管激素（AMH）水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的患者的不育症以增加新鮮或冷凍胚胎轉移後活產概率，其中該治療包括：選擇在治療/刺激之前被鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平的患者；藉由從治療的第一天向該患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及當該患者血清中的hCG水平在或超過最終卵泡成熟時指定的血清hCG閾值水平時，觸發最終卵泡成熟，該指定的血清hCG閾值水平導致活產概率增加。
一種包含HP-hMG的組成物，用於治療在治療/刺激之前血清抗苗勒管激素（AMH）水平 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的患者的不育症以增加新鮮或冷凍胚胎轉移後活產概率，其中該治療包括：選擇在治療/刺激之前被鑒定為具有 ≥ 35.7 ± 0.5 pmol/L（≥ 5.0 ± 0.2 ng/ml）的血清抗苗勒管激素（AMH）水平的患者；藉由從治療的第一天向所選患者投與HP-hMG的日劑量（例如75-450 IU/天，較佳的是75-225 IU/天，更較佳的是150或225 IU/天，最較佳的是150 IU/天）來進行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，確定該患者的血清hCG水平是否在目標卵泡中期閾值水平（例如，≥ 1.5 mIU/mL）；以及，視需要，根據該患者的血清hCG水平是否處於或低於該目標卵泡中期閾值水平，維持或增加HP-hMG的該日劑量（例如增加75 IU/天）。
如請求項16至28中任一項所述使用之組成物，其中該治療還包括：取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將新鮮囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，使該一個或多個卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的品質/形態，並且將囊胚（視需要基於例如對品質/形態的視覺評估選擇）植入子宮中；或者取回一個或多個卵母細胞，冷凍一個或多個未受精的卵母細胞，隨後解凍一個或多個冷凍的卵母細胞，使一個或多個或全部解凍的卵母細胞受精，允許一個或多個受精的卵母細胞發育到囊胚階段，視需要評估該一個或多個囊胚的染色體品質，冷凍一個或多個或全部囊胚，並且將解凍-冷凍的囊胚（例如，基於染色體評估選擇的整倍體囊胚）植入子宮中。