CN115803046A - 用于治疗不育症的包含hp-hmg的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女的改进的辅助生殖技术，所述改进的辅助生殖技术包括到刺激的最后一天达到目标阈值血清hCG水平。

Description

用于治疗不育症的包含HP-HMG的组合物
技术领域
本文所述的发明涉及辅助生殖技术。特别地，本文描述了用于治疗不育症的组合物和方法，包括可对预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女特别有用的受控卵巢刺激方法。
背景技术
辅助生殖技术(ART)程序一般包括刺激卵子发育和成熟，从妇女卵巢中收获卵子，将其与精子体外结合并转移到妇女的子宫(供体或另一妇女)。与刺激卵子发育和成熟相关的母体和围产期风险阻碍了ART的成功，如卵巢过度刺激综合征(OHSS)和异位妊娠。ART中出现的其他关注是产生高质量胚胎和整倍体囊胚，以支持持续的妊娠率和活产率。
促性腺激素，如促配子成熟激素(如人绝经期促性腺激素，或hMG)、促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)，已被用于受控卵巢刺激(COS)，并且高纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)和重组人FSH(rFSH)最近被使用。HP-hMG主要以人绒毛膜促性腺激素(hCG)的形式提供FSH和外源性LH活性。使用长促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂进行周期控制可增强卵巢刺激方案的功效。参见，例如，Devroey等人,Fertility and Sterility[生育与不育]97:561-71(2012)。Ziebe等人,Human Reproduction[人类生殖]22(9)2404-13(2007)报告称，使用HP-hMG与rFSH相比可能影响胚胎的形态，并且观察到，与中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)来源的rFSH(GONAL-F)相比，使用HP-hMG刺激获得的优质胚胎(基于视觉评估)的植入率、持续妊娠率和活产率均有改善。
由于患者对卵巢刺激的应答千差万别，治疗往往是个体化的。例如，个体化可能基于预测的卵巢对促性腺激素刺激的应答，其预测了较差、正常或高应答。高卵巢应答者通常被定义为在受控卵巢刺激(COS)的标准方案下产生大量发育卵泡的妇女。虽然这些患者通常被认为是ART的良好候选人，但高卵巢应答可能与低植入率和高流产率相关，因此与正常卵巢应答相比，成功结局的机会减少。这些高应答者患OHSS及相关并发症的风险更大。
为预测的高应答者开发改进的ART方法的努力包括探索更温和的刺激方案。例如，Rubio等人,Human Reproduction[人类生殖]25(9):2290-97(2010)报告说，减少施用给高应答者的促性腺激素剂量可以提高受精率和胚胎质量，尽管较低剂量会导致较少的卵母细胞。其他努力考虑了所使用的特定促性腺激素是否会影响结果。例如La Marca等人,Fertility and Sterility[生育与不育]O-169(2012)报道称，在预测的高应答者(AMH≥5.2ng/ml的受试者)中，与HP-hMG刺激的组相比，CHO细胞来源的rFSH(GONAL-F)刺激的组取回的卵母细胞明显更多，但每个周期的活产率明显更低(MERIT“长激动剂”临床试验中为20％相比于33％；MEGASET“拮抗剂”试验中为23％相比于34％)。
仍然需要改进的辅助生殖技术方法，特别是对于预计对受控卵巢刺激有高应答的妇女。
发明内容
本文所述的组合物和方法源于令人惊讶和意想不到的发现，即在被预测为高应答者的HP-hMG治疗的受试者中，在刺激最后一天的血清hCG是活产概率的显著预测因子，较高的血清hCG与较高的活产概率相关。换句话说，本文所述的组合物和方法源于令人惊讶和意想不到的发现，即在刺激的卵泡中期测定血清hCG并调节HP-hMG剂量以在刺激的最后一天达到目标血清hCG与更高的活产概率相关。
本文提供了在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症的方法，所述方法包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过向所选患者施用开始日剂量为75IU至225IU的HP-hMG来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量。典型地，患者不是无排卵患者。患者可以是21-35岁，在开始治疗时BMI可以是18-30kg/m2。所述方法可以包括当患者的血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平时，增加HP-hMG的日剂量。所述方法可以包括当患者的血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平时，将HP-hMG的日剂量增加75IU/天。所述方法可以包括当患者的血清hCG水平达到目标卵泡中期阈值水平时，维持HP-hMG的日剂量。血清hCG的目标卵泡中期阈值水平可以≥1.5mIU/mL。受控卵巢刺激的卵泡中期可从刺激第5天、刺激第6天和刺激第7天中选择。HP-hMG的开始日剂量可以是150IU/天。所述方法可还包括在刺激的第6天开始施用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)。所述方法可以还包括通过施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)或任选地补充有hCG的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)来触发最终的卵泡成熟。所述方法可还包括(a)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；(b)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；(c)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或(d)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
本文还提供了在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症的方法，所述方法包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过向所选患者施用开始日剂量为75IU至225IU的HP-hMG来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，对患者施用hCG。所述方法可以包括当患者的血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平时，以日剂量5-60IU/天或相当于5-60IU/天施用hCG。
本文还提供了在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症的方法，所述方法包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过以对受控卵巢刺激有效的日剂量向所选患者施用rFSH来进行受控卵巢刺激；从受控卵巢刺激的卵泡中期开始，以日剂量5-60IU/天或相当于5-60IU/天向所述患者施用hCG。
本文还提供了包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。最终卵泡成熟时导致活产概率增加的指定的血清hCG阈值水平可选自1.5-2.0mIU/mL，更优选1.8mIU/mL。
本文还提供了包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎移植后活产概率，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。最终卵泡成熟时导致活产概率增加的指定的血清hCG阈值水平可选自1.5-2.0mIU/mL，更优选1.8mIU/mL。
本文还提供了包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如增加75IU/天)。
本文还提供了包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎移植后活产概率，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如增加75IU/天)。
在本文所述的任何使用的组合物中，患者在治疗/刺激之前可具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平；所述治疗还可以包括：在刺激之前，将患者鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平；患者不是无排卵患者；患者是21-35岁，和/或患者在开始治疗时的BMI为18-30kg/m2。
在本文所述使用的任何HP-hMG组合物中，所述组合物可包含75至450IU HP-hMG，并且受控卵巢刺激可包括以每天75至225IU hMG，优选150IU/天的起始剂量施用HP-hMG，例如从刺激的第1天到至少第5天。
在本文所述使用的任何HP-hMG组合物中，与用CHO细胞来源的重组FSH治疗相比，对不育症的治疗可增加活产概率。
在本文所述使用的任何组合物中，所述治疗可还包括通过刺激的第6天开始施用hCG或GnRH激动剂(任选地补充有hCG)和/或施用GnRH拮抗剂来触发最终的卵泡成熟。
在本文所述使用的任何组合物中，所述治疗可还包括(a)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或(b)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；或(c)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或(d)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
还提供了包含HP-hMG的组合物，其用于治疗本文所述的不育症。还提供了包含hCG的组合物，其用于治疗本文所述的不育症。还提供了包含rFSH的组合物，其用于治疗本文所述的不育症。
还提供了用于制备本文所述的治疗不育症的药物的HP-hMG。还提供了用于制备本文所述的治疗不育症的药物的hCG。还提供了用于制备本文所述的治疗不育症的药物的rFSH。
前述一般描述是示例性和说明性的，并且旨在提供对本发明的进一步说明。为了对本发明的详细理解，请参考以下详细描述。根据以下详细描述，其他目的、优点和新颖特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
具体实施方式
本文描述了辅助生殖技术方法，例如治疗不育症的方法。特别地，本文描述了受控卵巢刺激(COS)方法，其对于被预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女可能特别有用。如实例1所示，这些方法对于增加活产概率是有用的，例如，用于增加活产率。
本发明基于发明人的出乎意料的发现，即在被预测为高应答者的治疗的受试者中，在受控卵巢刺激最后一天的血清hCG是活产概率的显著预测因子，较高的血清hCG与较高的活产概率相关。如以下实例1中报道的，hCG每增加1mIU/mL，经HP-hMG治疗的受试者的活产几率增加38％。这是在预测的高应答者中这种作用的首次报道。Arce和Smitz,HumanFertility[人类生育],14(3):192-99(2011)报道了一项对低剂量步升方案中用HP-hMG或rFSH(GONAL-F)治疗的正常促性腺激素性无排卵的不育患者的回顾性分析，发现在正常促性腺激素性无排卵的不育患者中在刺激结束时血清hCG与治疗结局正相关。Arce和Smitz,Gynecol.Endocrinol.29(1):46-50(2013)报道了对月经周期为21-35天、输卵管因素或不明原因不育或伴侣轻度精液异常的妇女的长GnRH激动剂方案的HP-hMG组的回顾性分析，发现刺激第6天的血清hCG与该患者亚组的治疗结局正相关。然而，在本发明之前，尚无预测或报道对于排卵妇女而言血清hCG对治疗结局的影响，所述排卵妇女被预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答。
因此，根据一些方面，本文描述的是用于通过以下来增加活产概率的组合物和方法：通过HP-hMG给药在刺激的最后一天达到阈值血清hCG水平，例如通过在HP-hMG刺激的卵泡中期时确定血清hCG并且调整HP-hMG给药以在刺激的最后一天达到目标血清hCG水平。尽管不希望受到理论的束缚，但是本文讨论的结果表明，当用于预测的高应答者的受控卵巢刺激中时，源自HP-hMG的(例如由HP-hMG提供的)hCG对活产的可能性有积极的贡献，特别是与以CHO细胞来源的rFSH作为促性腺激素治疗的患者相比。
本文还描述了用于通过以下来增加活产概率的组合物和方法：通过hCG给药在刺激的最后一天达到目标阈值血清hCG水平，例如在HP-hMG或rFSH的受控卵巢刺激的卵泡中期开始施用hCG，以在刺激的最后一天达到目标血清hCG水平。
定义
除非另有定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属的辅助生殖技术领域中的普通技术人员通常所理解的含义。本文参考了本领域普通技术人员已知的各种方法。除非另有说明，否则本领域普通技术人员已知的任何适合的材料和/或方法可用于实施本发明。然而，描述了特定的材料和方法。除非另有说明，在以下描述和实例中参考的材料、试剂等可从商业来源获得。
如本文所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”既表示单数也表示复数，除非明确指出仅表示单数。
如本文所使用的，术语“约”意指将如本领域中普通技术人员所理解的，取决于所使用数字或范围的上下文，该数字或范围不限于所阐述的确切数字或范围，而是涵盖所列举的数字或范围附近的范围。除非从本领域的上下文或惯例中另外显而易见，否则“约”是指特定术语的正或负10％。
如本文所用，术语“无排卵的”或“无排卵”是指其卵巢在月经周期内不释放卵母细胞的患者。因此，不发生排卵。慢性无排卵是不育的常见原因。通常，针对本文所述的组合物和方法的患者不是无排卵的患者。
如本文所用，“持续的妊娠”是指在妊娠的10-11周，例如在囊胚/胚胎移植后的8-9周，具有活的胎儿和可检测的胎儿心跳的妊娠。
如本文所用，“临床妊娠”是指在妊娠5-6周，例如在囊胚/胚胎移植后3-4周，妊娠和可检测的胎儿心跳。
如本文所用，“妇女”是指成年女性。典型地，根据本文所述的组合物和方法治疗的妇女年龄在35岁或更年轻，且抗苗勒管激素(AMH)的血清水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平，且BMI为30kg/m2或更低。在一些实施例中，根据本文所述的组合物和方法治疗的妇女在治疗之前被鉴定为21-35岁。在一些实施例中，根据本文所述的组合物和方法治疗的妇女在治疗之前被鉴定为35岁或更年轻，或者34岁或更年轻。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的妇女在治疗前被鉴定为21-34岁、或21-33岁、或21-32岁、或21-31岁。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的妇女在治疗前被鉴定为具有18-30kg/m2的BMI。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的妇女在治疗前被鉴定为具有38kg/m2或更小、36kg/m2或更小、34kg/m2或更小、32kg/m2或更小、30kg/m2或更小或28kg/m2或更小的BMI，例如18-38、18-36、18-34、18-32、18-30或18-28kg/m2的BMI。在一些实施例中，根据本文所述方法治疗的妇女被鉴定为具有18-25kg/m2、18-26kg/m2、18-27kg/m2、18-28kg/m2、18-29kg/m2或18-30kg/m2的BMI。
如本文所用，被分类为“预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答”或分类为“预测的高应答者”的受试者是指按照标准的受控卵巢刺激(COS)方案可能发展出大量卵泡或卵母细胞的妇女，例如产生15个或更多卵母细胞的可能性大于平均水平的妇女。如果妇女在先前的ART周期(例如在先前的COS治疗中)产生了15个或更多卵母细胞，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果认为妇女有发展OHSS的危险，则可以将她们鉴定为预测的高应答者。另外地或可替代地，如果妇女的抗苗勒管激素(AMH)血清水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，例如血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平，则可以被鉴定为预测的高应答者，。
如本文所用，术语“促配子成熟激素”包括人绝经期促性腺激素或“hMG”，包括“高纯化的促配子成熟激素”或“HP-hMG”。如本文中所使用的，术语“高度纯化的促配子成熟激素”和“HP-hMG”是指高度纯化的hMG产品，其包括卵泡刺激素(FSH)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)驱动的促黄体激素(LH)活性，包括其中大多数LH活性由hCG提供的hMG产品，包括其中≥90％或≥95％LH活性由hCG提供的产品。参见，例如，Foutouh等人,ReproductiveBioMed.[生殖生物医学]在线,14(2):145-47(2007)；Wolfenson等人,Reprod.BioMed.[生殖生物医学]在线,10(4):442-54(2005)。在一些实施例中，HP-hMG是可购自菲林制药公司(Ferring Pharmaceuticals,Inc.)的商标为
Figure BDA0003949114750000111
的HP-hMG产品，其包含FSH和hCG驱动的LH活性，其中≥95％的LH活性由hCG提供(脑垂体hCG)，如通过免疫反应性评估。参见，例如Arce和Smitz,Human Fertility[人类生育],14(3):192-99(2011)。重新使用时，一个小瓶的
Figure BDA0003949114750000112
(75IU HP-hMG)含有75IU FSH活性和75IU LH活性，其中hCG贡献了约70IU的LH活性。
如本文所用，术语“GnRH激动剂”包括促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，例如布舍瑞林(例如，
Figure BDA0003949114750000113
)，亮丙瑞林(例如，乙酸亮丙瑞林，例如，
Figure BDA0003949114750000114
)，那法瑞林(例如，
Figure BDA0003949114750000116
)和曲普瑞林(例如
Figure BDA0003949114750000115
)。
如本文所用，术语“GnRH拮抗剂”包括促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，例如乙酸加尼瑞克(例如，
Figure BDA0003949114750000117
)和乙酸西曲瑞克(例如，
Figure BDA0003949114750000118
)，其通过竞争性阻断垂体促性腺物种上的GnRH受体来阻断GnRH的作用，从而阻止促性腺激素的产生/释放和过早排卵(卵的释放)。
如本文所用，短语“有效量”是指确定的剂量以提供在需要这种治疗的受试者中施用药物的特定药理作用。要强调的是，即使本领域技术人员认为这种剂量是治疗有效量，治疗有效量也不总是有效地治疗给定患者中本文所述的病症。仅出于方便起见，下面参考成年女性受试者提供示例性剂量和治疗有效量。本领域技术人员可以根据治疗特定受试者和/或病症/疾病所需的标准实践来调整此类量。
辅助生殖技术方法
本文所述的治疗方法可用于涉及受控卵巢刺激(COS)的任何生殖技术方法，例如用于体外受精，包括通过胞浆内精子注射(ICSI)进行的体外受精，涉及受精卵(例如囊胚/胚胎)的新鲜转移的方法，涉及冷冻受精卵以供以后植入的方法以及涉及冷冻未受精卵母细胞以供以后受精的方法。
如上所述，根据一些方面，本发明提供了生殖技术方法，其涉及使用高度纯化的促配子成熟激素(HP-hMG)产物(其包括FSH和hCG驱动的LH活性的)作为妇女(预测其对COS以及经受COS具有高卵巢应答)中COS的促性腺激素。同样如上所述，出于本文公开的组合物和方法的目的，可以基于以下将妇女鉴定为预测对COS具有高卵巢应答：在先前的ART周期(例如先前的COS治疗)中具有高卵巢应答，或者如果妇女的抗苗勒管激素(AMH)血清水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，例如血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平。血清AMH水平是功能性卵巢卵泡储备的替代标志物，并且已经报道AMH血清水平与卵巢应答(例如卵母细胞产量)之间呈正相关。Id.根据本文所述的组合物和方法，典型地基于血清AMH水平将妇女鉴定为预测的高应答者。
因此，根据一些方面，本文所述的辅助生殖技术治疗方法包括使用HP-hMG刺激卵泡发育对预期对妇女(预测其对受控卵巢刺激具有高卵巢应答)进行受控卵巢刺激，在刺激过程中确定血清hCG，并在刺激的最后一天调整HP-hMG给药，以达到目标血清hCG。更具体地，本文所述的组合物和方法涉及在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症，包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过向所选患者施用开始日剂量为，例如，75IU至225IU的HP-hMG来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量。在本文描述的任何实施例中，HP-hMG可以是
Figure BDA0003949114750000121
所述治疗方法可以包括，在进行受控卵巢刺激之前，鉴定患者(例如女性)为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答，例如通过血清AMH水平大于或等于35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(使用Beckmann-Coulter Gen 2测定进行测量时)，或通过不同方法测量的可比较的AMH水平。因此，本文所述的辅助生殖技术治疗方法可以包括选择鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的妇女，并进行如上文所概述并在下文中更详细地描述的受控卵巢刺激。所述方法可以还包括，在进行受控卵巢刺激之前，确定妇女被预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答，例如通过确定妇女的血清AMH水平大于或等于35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(使用Beckmann-Coulter Gen 2测定进行测量时)，或通过不同方法测量的可比较的AMH水平。在任何实施例中，妇女具有或被鉴定为具有血清AMH水平大于或等于35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(使用Beckmann-Coulter Gen 2测定进行测量时)，或通过不同方法测量的可比较的AMH水平。在任何实施例中，患者(例如，妇女)不是无排卵的妇女。
根据一些方面，所述方法包括以有效刺激卵泡发育的量，例如从约75IU/天至约450IU/天，包括150IU/天或225IU/天，向受试者施用HP-hMG。HP-hMG的施用典型地在患者月经周期的第2天或第3天开始，使得治疗第1天(此处也称为刺激第1天)发生在患者月经周期的第2天或第3天。每天持续施用HP-hMG，直到达到所期望的卵泡生成水平为止，总刺激时间为约1至约20天，典型地总刺激时间为8至12天，更具体地典型地为约9天-11天，包括约10天。
HP-hMG可以约75IU/天至约450IU/天的剂量施用，包括75IU/天、150IU/天、225IU/天、300IU/天、375IU/天或450IU/天，其可以在刺激期间进行调整。典型地，HP-hMG的起始剂量为150IU/天，但范围可能为75IU/天至225IU/天。包含HP-hMG的药物组合物可商购，例如由菲林制药公司出售的
Figure BDA0003949114750000131
产品，其被配制用于皮下注射。
在本领域中已知基于受治疗者的卵巢(卵泡)应答来调整刺激期间的促性腺激素给药(例如，增加或减少HP-hMG或rFSH给药)，这可以例如通过经阴道超声(TVUS)和血清雌二醇水平来评估。例如，已知当患者的血清雌二醇水平和>12mm的卵泡数之一或两者太低或太高时，在刺激期间会调整促性腺激素给药。这样的评估和调整可以在刺激期间的任何时间进行，典型地在刺激的卵泡中期进行，典型地在刺激的第5天或第6天或第7天进行。
根据本文公开的组合物和方法的某些方面，在刺激期间(例如，在刺激的卵泡中期)基于患者的血清hCG水平调整HP-hMG给药(另外地或可替代地)。因此，在刺激期间(例如，在刺激的卵泡中期)确定患者的血清hCG水平，并且如果血清hCG低于目标水平(例如，低于目标卵泡中期水平)，则HP-hMG剂量增加(例如，只要增加的剂量不被其他安全因素所禁止，例如高卵巢应答)。这样的评估和调整可以在刺激期间将影响在刺激的最后一天的血清hCG的任何时间进行，如在刺激的卵泡中期阶段，典型地在刺激4-6天后，如在刺激的第5天或第6天或第7天，包括刺激第6天。
血清hCG可以通过本领域已知的任何方法来确定，包括通过本领域已知的酶联免疫吸附测定(ELISA)或电化学发光免疫测定。在一些实施例中，通过ELISA测量血清hCG，其中hCG的检测下限为0.5mIU/mL。在一些实施例中，通过电化学发光免疫测定法测量血清hCG，其中hCG的检测下限为0.1mIU/mL。典型地在施用最新剂量的HP-hMG后至少8小时使用取自患者的血液样品来测量血清hCG。
根据本文所述的组合物和方法，刺激的最后一天的目标阈值血清hCG可以为1.5至2.0mIU/mL。选择目标卵泡中期血清hCG阈值水平以在刺激的最后一天达到目标最后一天血清hCG阈值水平。在一些实施例中，刺激的最后一天的目标阈值血清hCG为≥1.8mIU/mL(1.8IU/L)。与这样的实施例一致，选择目标卵泡中期hCG(例如，在刺激第5天或第6天或第7天)以在刺激的最后一天达到目标最后一天阈值血清hCG，并且因此可以是例如≥1.4mIU/mL，≥1.5mIU/mL，≥1.6mIU/mL或≥1.7mIU/mL，例如≥1.5mIU/mL。在一些实施例中，刺激的最后一天的目标阈值血清hCG为≥2.0mIU/mL(2.0IU/L)。与这样的实施例一致，目标卵泡中期hCG(例如，在刺激第5天或第6天或第7天)可以是例如≥1.6mIU/mL，≥1.7mIU/mL，≥1.8mIU/mL或≥1.9mIU/mL，选择以在刺激的最后一天达到目标最后一天血清hCG阈值。在一些实施例中，刺激的最后一天的目标阈值血清hCG为≥1.5mIU/mL(1.5IU/L)。与这样的实施例一致，目标卵泡中期hCG(例如，在刺激第5天或第6天或第7天)可以是例如≥1.2mIU/mL，≥1.3mIU/mL或≥1.4mIU/mL，选择以在刺激的最后一天达到目标最后一天血清hCG阈值。在特定的实施例中，刺激的最后一天的目标阈值血清hCG为≥1.8mIU/mL(1.8IU/L)，并且目标卵泡中期血清hCG(例如，在刺激第5天或第6天或第7天)≥1.5mIU/mL。
因此，根据一些方面，如本文所述的辅助生殖技术治疗方法包括通过施用有效刺激卵泡发育的HP-hMG的日剂量在鉴定的预测的高应答者中进行受控卵巢刺激，并且在刺激期的卵泡中期(例如，在刺激第6天)，确定患者血清hCG水平是否处于目标卵泡中期阈值水平(如≥1.5mIU/mL)，以及，任选地，基于患者血清hCG水平是否处于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如，如果患者血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平，则增加HP-hMG的日剂量)。HP-hMG的日剂量可以以例如37.5IU/天或75IU/天的增量增加，典型地以75IU/天的增量增加。增加的日剂量可在整个刺激期的剩余时间内继续(例如，只要继续增加的剂量不被其他安全因素所禁止，如高卵巢应答)。
在一些实施例中，可再次测定患者的血清hCG水平(例如，在第一次测定后1-3天)，所述方法可还包括基于患者血清hCG水平是否处于目标水平而任选地维持或增加HP-hMG的日剂量，其中选择用于后续测定的目标水平以在刺激的最后一天达到目标最后一天阈值血清hCG(例如针对1.8mIU/mL的目标最后一天阈值，≥1.5、或≥1.6或≥1.7mIU/mL)。HP-hMG的日剂量可以以例如37.5IU/天或75IU/天的增量增加，典型地以75IU/天的增量增加。增加的日剂量可在整个刺激期的剩余时间内继续(例如，只要继续增加的剂量不被其他安全因素所禁止，如高卵巢应答)。
任选地，所述治疗方法可包括在刺激期的其他阶段，包括在刺激之前和/或在刺激的最后一天，测定血清hCG水平。
通过在刺激期的卵泡中期测定血清hCG水平并在血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平的情况下增加HP-hMG的日剂量，本文所述的治疗方法被设计成在刺激的最后一天达到目标阈值血清hCG水平，本发明人已确定所述目标阈值血清hCG水平显著预测活产。的确，基于实例1中报告的结果，令人惊讶和出乎意料地确定，在刺激的最后一天血清hCG≥1.8mIU/mL的预测的高应答者患者具有大于85％的活产概率，而在刺激的最后一天血清hCG<1.8mIU/mL的患者具有小于25％的活产概率。另外，如下文实例1中报告的，令人惊讶和出乎意料地发现，在刺激的最后一天血清hCG每增加1mIU/mL，活产的机会增加38％。
根据已知的方案，每天施用促性腺激素(例如，HP-hMG)，直到达到所期望的卵泡生产水平。例如，可以施用促性腺激素(如HP-hMG)，直到三个直径≥17mm的卵泡已经发育，如TVUS可以确定的那样。典型地，促性腺激素最大给药期(刺激期)为20天，典型的给药期为8-12天，更具体地典型地约9-11天，包括约10天。
在一些实施例中，治疗方法包括在促性腺激素(例如，HP-hMG)施用期的一部分期间施用GnRH拮抗剂。例如，一旦先导卵泡直径达到14mm，就可以施用GnRH拮抗剂，并在促性腺激素(例如HP-hMG)施用期的剩余时间继续进行。例如，可以在刺激的第5或第6或第7天(例如，刺激第6天)开始施用GnRH拮抗剂，持续促性腺激素(例如HP-hMG)施用期的剩余时间。当GnRH拮抗剂为乙酸加尼瑞克(如
Figure BDA0003949114750000161
)时，典型剂量为皮下注射0.25mg/天。
在其他实施例中，治疗方法包括在进行受控卵巢刺激之前施用GnRH激动剂，例如施用曲普瑞林(典型地以0.1mg/天皮下施用)或亮丙瑞林(例如乙酸亮丙瑞林，例如
Figure BDA0003949114750000171
)。
在一些实施例中，治疗方法还包括触发最终卵泡成熟。例如，一旦达到所期望的卵泡水平，就可以通过本领域已知的方法，例如通过推注人绒毛膜促性腺激素(hCG)，刺激最终卵泡成熟的触发。例如，在具有≥3个各自直径≥17mm的卵泡且典型地雌二醇(E2)水平<10000pmol/mL的患者中可以刺激最终卵泡成熟的触发。因此，在一些实施例中，治疗方法可包括施用hCG以触发最终卵泡成熟。hCG的剂量可以为5,000IU至10,000IU。重组hCG(例如
Figure BDA0003949114750000172
默克公司(Merck))的典型剂量为250μg(hCG活性为6,500IU)，通常通过单次皮下注射施用。
GnRH激动剂可作为hCG的替代，以触发最终卵泡成熟。因此，在一些实施例中，治疗方法可包括施用促性腺激素释放激素(GnRH激动剂)以触发最终卵泡成熟。GnRH激动剂可用于触发最终卵泡成熟，例如在过度应答的情况下，例如在COS治疗后具有>25个直径≥12mm的卵泡或血清雌二醇(E2)水平≥5000pmol/L，或具有>30个直径≥12mm的卵泡或血清雌二醇(E2)水平≥5000pmol/L，或雌二醇(E2)水平≥10000pmol/L，或≥20个直径≥12mm的卵泡或雌二醇(E2)水平≥15000pmol/L的患者中。GnRH激动剂可以是乙酸亮丙瑞林，例如
Figure BDA0003949114750000173
典型地以例如1-4mg的剂量使用。GnRH激动剂可以是乙酸曲普瑞林，例如
Figure BDA0003949114750000174
典型地以例如0.2mg的剂量使用。当GnRH激动剂用于触发最终卵泡成熟时，也可以使用少量hCG，例如500-3000IU hCG。当GnRH激动剂用于触发最终卵泡成熟时，典型地遵循“全部冷冻”方案(下文讨论)，例如出于安全原因。
在一些实施例中，处理方法还包括通过本领域已知的方法(例如ICSI)取回卵母细胞和使卵母细胞受精。
在一些实施例中，治疗方法是新鲜转移方法。对于新鲜移植方法，选择一个或多个囊胚进行移植。剩余的囊胚可以通过本领域已知的方法进行冷冻，以用于将来的转移(包括玻璃化)。因此，在新鲜转移实施例中，所述方法包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，取回一个或多个囊胚，任选地基于质量/形态的评估选择一个或多个囊胚，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如质量/形态的评估选择)植入子宫中。在特定实施例中，本文所述的组合物和方法用于单个囊胚转移方案，其中单个囊胚被选择用于新鲜转移。根据这些实施例，剩余的囊胚可以通过本领域已知的方法冷冻以用于将来的转移。
在一些实施例中，所述方法是冷冻转移方法。在冷冻转移实施例中，所述方法包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。对于冷冻和“全部冷冻”方法，通过本领域已知的方法将选定的囊胚冷冻以用于将来的植入/转移。
在一些实施例中，未受精的卵母细胞被冷冻。在这样的实施例中，所述方法包括取回一个或多个卵母细胞和通过本领域已知的方法冷冻一个或多个或所有取回到的卵母细胞以用于将来的受精。在这样的实施例中，所述方法随后可以包括解冻一个或多个冷冻卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地基于质量/形态的评估选择一个或多个囊胚，并且将囊胚(任选地基于例如质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中。可替代地，所述方法可以包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部取回的卵母细胞以用于将来受精，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，进行一个或多个囊胚的染色体评估，冷冻一个或多个囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
如上所述，在一些实施例中，所述方法包括评估一个或多个囊胚的染色体质量或基于染色体评估选择囊胚。这可以通过本领域已知的方法来完成，例如非整倍体的植入前遗传学检测(PGT-A，也称为PGS)或植入前遗传学诊断(PGD)，其用于检测囊胚(胚胎)的遗传信息和染色体信息。当使用PGS或PGD时，可以评估所有染色体，并且只选择染色体异常风险低的囊胚进行胚胎转移(在子宫内植入)。这是传统方法的替代，在传统方法中胚胎在培养箱中发育三五天后，根据其在显微镜下的外观来选择。
如上所述，本文所述的组合物和方法可用于增加活产概率，例如体外受精或新鲜转移或冷冻转移后的活产概率，特别是与使用CHO细胞来源的重组卵泡刺激素(rFSH)(例如，GONAL-F，EMD雪兰诺公司(EMD Serono))作为促性腺激素的可比方法相比较。
因此，根据一些实施例，提供了在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症的方法，所述方法包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过向所选患者施用开始日剂量为，例如，75IU至225IU，例如150IU/天的HP-hMG来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如选自刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如增加75IU/天)。还提供了在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中增加体外受精和新鲜或冷冻转移后活产概率的方法，所述方法包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过向所选患者施用开始日剂量为，例如，75IU至225IU，例如150IU/天的HP-hMG来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如选自刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如增加75IU/天)。如上所述，患者的血清抗苗勒管激素(AMH)水平可能大于或等于35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)；任选地，所述方法可以还包括确定患者的血清抗苗勒管激素(AMH)水平大于或等于35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)。如上所述，所述方法可还包括例如在刺激的第6天开始施用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)。如上所述，所述方法可以还包括通过施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)或促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)(任选地补充有hCG)来触发最终的卵泡成熟。如上所述，所述方法可以是新鲜的转移方法，其还包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，取回一个或多个囊胚，任选地基于质量/形态的评估选择囊胚并且将新鲜囊胚植入子宫中。可替代地，所述方法可以是冷冻转移方法，其还包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。可替代地，所述方法可包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部未受精的卵母细胞，随后融化一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地基于质量/形态的评估选择囊胚，并且将囊胚(任选地基于例如质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中。可替代地，所述方法可以包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，进行一个或多个囊胚的染色体评估，冷冻一个或多个囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
根据本发明，还提供了包含HP-hMG的组合物(例如，药物组合物)，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者(例如妇女)的不育症，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如从患者月经周期的第2天或第3天开始)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如≥1.5mIU/mL)；以及当所述患者血清中的hCG水平在或超过指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。最终卵泡成熟时导致活产概率增加的指定的血清hCG阈值水平可以是1.5至2mIU/mL，更优选1.8mIU/mL。
根据本发明，还提供了包含HP＝hMG的组合物(例如，药物组合物)，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者(例如妇女)的不育症以增加新鲜或冷冻的胚胎移植后的活产概率，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如从患者月经周期的第2天或第3天开始)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如≥1.5mIU/mL)；以及当所述患者血清中的hCG水平在或超过指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。最终卵泡成熟触发当天导致活产概率增加的指定的血清hCG阈值水平可以是1.5至2mIU/mL，更优选1.8mIU/mL。
根据本发明，还提供了包含HP-hMG的组合物(例如，药物组合物)，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者(例如妇女)的不育症，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如从患者月经周期的第2天或第3天开始)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如，以75IU/天的增量)。血清hCG的目标卵泡中期水平可以为1.3至1.7mIU/mL，并且更优选为1.5mIU/mL。
患者在治疗/刺激之前可具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。所述治疗可包括进一步在治疗/刺激之前鉴定患者，所述患者的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)，例如AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平。
在本发明的实例中，患者不是无排卵患者。
所述组合物可包含75至450IU HP-hMG，例如
Figure BDA0003949114750000221
不育症的治疗可包括每天(对患者)施用75至450IU HP-hMG的剂量，包括75IU/天，150IU/天，225IU/天，300IU/天，375IU/天或450IU/天(其可在刺激期间进行调整)，直到达到所期望的卵泡生产水平为止，整个刺激期间(治疗期间)为约1至约20天，典型地为整个刺激期间8至12天，更具体地典型地为约9-11天，包括约10天。
所述治疗可包括进一步的步骤，即在先导卵泡直径达到14mm时和/或在刺激的第5天或第6天或第7天(例如，刺激第6天)开始施用GnRH拮抗剂，并持续HP-hMG施用期的剩余时间。
本文所述的不育症治疗与更高的活产概率相关，特别是与使用CHO细胞来源的重组卵泡刺激素(rFSH)(例如，GONAL-F，EMD雪兰诺公司)作为促性腺激素的可比治疗方法相比。
所述治疗可还包括触发最终卵泡成熟，如上所述。因此，所述治疗可包括施用hCG(例如重组hCG)或GnRH激动剂以触发最终卵泡成熟。如上所述，当GnRH激动剂用于触发最终卵泡成熟时，也可以使用少量的hCG。
所述治疗可还包括取回(例如收获)一个或多个卵母细胞；使所述一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；并且允许受精的卵母细胞发育到囊胚阶段。受精(例如，人工授精)可以是体外受精，任选地是胞浆内精子注射(ICSI)。
所述治疗可以是新鲜转移方法，其包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，取回一个或多个囊胚，任选地基于质量/形态的评估选择一个或多个囊胚，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如质量/形态的评估选择)植入子宫中。所述治疗可以是单个囊胚转移方案，其中选择单个囊胚进行新鲜转移。任选地，剩余的囊胚可以通过本领域已知的方法进行冷冻，以用于将来的转移。
所述方法可以是冷冻转移方法，其包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估一个或多个囊胚的染色体质量一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。对于冷冻和“全部冷冻”方法，通过本领域已知的方法将选定的囊胚冷冻以用于将来的植入/转移。
所述方法可以涉及冷冻未受精的卵母细胞。因此，所述方法可包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部取回的卵母细胞，随后融化一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地基于质量/形态的评估选择囊胚，并且将囊胚(任选地基于例如质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中。可替代地，所述方法可以包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部取回的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，进行一个或多个囊胚的染色体评估，冷冻一个或多个囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
在一个实例中,所述治疗包括从治疗的第1天起每天施用150IU HP-hMG的剂量(给患者)，在治疗的第6天确定所述患者的血清hCG水平是否≥1.5mIU/mL，以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否≥1.5mIU/mL，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如，以75IU/天的增量)，例如，如果所述患者的血清hCG水平<1.5mIU/mL，则将HP-hMG的日剂量增加75IU/天。
根据本发明，还提供了包含HP-hMG的组合物(例如，药物组合物)，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者(例如妇女)的不育症以增加新鲜或冷冻的胚胎移植后的活产概率，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如从患者月经周期的第2天或第3天开始)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如，以75IU/天的增量)。血清hCG的目标卵泡中期阈值水平可以为1.3至1.7mIU/mL，并且更优选为1.5mIU/mL。
患者在治疗/刺激之前可具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。所述治疗可包括进一步在治疗/刺激之前鉴定患者，所述患者的血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(例如当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)进行测量时)，或通过不同方法评估的等效AMH水平。
在本发明的实例中，患者不是无排卵患者。
所述组合物可包含75至450IU HP-hMG，例如
Figure BDA0003949114750000241
不育症的治疗可包括每天(对患者)施用75至450IU HP-hMG的剂量，包括75IU/天，150IU/天，225IU/天，300IU/天，375IU/天或450IU/天(其可在刺激期间进行调整)，直到达到所期望的卵泡生产水平为止，整个刺激期间(治疗期间)为约1至约20天，典型地为整个刺激期间8至12天，更具体地典型地为约9-11天，包括约10天。
所述治疗可包括进一步的步骤，即在先导卵泡直径达到14mm时和/或在刺激的第5天或第6天或第7天(例如，刺激第6天)开始施用GnRH拮抗剂，并持续HP-hMG施用期的剩余时间。
本文所述的不育症治疗与更高的活产概率相关，特别是与使用CHO细胞来源的重组卵泡刺激素(rFSH)(例如，GONAL-F，EMD雪兰诺公司)作为促性腺激素的可比治疗方法相比。
所述治疗可还包括触发最终卵泡成熟，如上所述。因此，所述治疗可包括施用hCG(例如重组hCG)或GnRH激动剂以触发最终卵泡成熟。如上所述，当GnRH激动剂用于触发最终卵泡成熟时，也可以使用少量的hCG。
所述治疗可还包括取回(例如收获)一个或多个卵母细胞；使所述一个或多个卵母细胞受精(例如，人工授精)；并且允许受精的卵母细胞发育到囊胚阶段。受精(例如，人工授精)可以是体外受精，任选地是胞浆内精子注射(ICSI)。
所述治疗可以是新鲜转移方法，其包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，取回一个或多个囊胚，任选地基于质量/形态的评估选择一个或多个囊胚，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如质量/形态的评估选择)植入子宫中。所述治疗可以是单个囊胚转移方案，其中选择单个囊胚进行新鲜转移。任选地，剩余的囊胚可以通过本领域已知的方法进行冷冻，以用于将来的转移。
所述方法可以是冷冻转移方法，其包括取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估一个或多个囊胚的染色体质量一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。对于冷冻和“全部冷冻”方法，通过本领域已知的方法将选定的囊胚冷冻以用于将来的植入/转移。
所述方法可以涉及冷冻未受精的卵母细胞。因此，所述方法可包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部取回的卵母细胞，随后融化一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地基于质量/形态的评估选择囊胚，并且将囊胚(任选地基于例如质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中。可替代地，所述方法可以包括取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个或全部取回的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，进行一个或多个囊胚的染色体评估，冷冻一个或多个囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
在一个实例中,所述治疗包括从治疗的第1天起每天施用150IU HP-hMG的剂量(给患者)，在治疗的第6天确定所述患者的血清hCG水平是否≥1.5mIU/mL，以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否≥1.5mIU/mL，维持或增加HP-hMG的日剂量(例如，以75IU/天的增量)，例如，如果所述患者的血清hCG水平<1.5mIU/mL，则将HP-hMG的日剂量增加75IU/天。
在替代实施例中，本文所述的治疗方法包括当患者的血清hCG水平低于目标水平时施用hCG，例如用hCG补充HP-hMG。合适的hCG产品是可商购的，包括
Figure BDA0003949114750000261
(菲林制药公司)、
Figure BDA0003949114750000262
(默克公司)和
Figure BDA0003949114750000263
(EMD雪兰诺公司)。当用于此目的时，hCG以选定的剂量施用，以在刺激的最后一天达到目标最后一天阈值血清hCG水平，例如以5-60IU/天的剂量(或以微克为单位施用的等量的
Figure BDA0003949114750000264
例如0.20-2.3μg/天)。
根据这样的实施例，本文所述的辅助生殖技术治疗方法可包括通过施用有效刺激卵泡发育的HP-hMG的日剂量在鉴定的预测的高应答者中进行受控卵巢刺激，并且在刺激期的卵泡中期(例如，在刺激第5或第6天或第7天)，确定患者血清hCG水平是否处于目标卵泡中期阈值水平(如≥1.5mIU/mL)，以及，任选地，基于患者血清hCG水平是否处于目标卵泡中期阈值水平施用hCG(例如，以5-60IU/天的剂量)。hCG补充可在整个刺激期的剩余时间内持续。
根据这些实施例，除了增加HP-hMG的日剂量之外或作为增加HP-hMG日剂量的替代方案，还可以进行hCG补充。因此，例如，如果患者的血清hCG水平不在目标卵泡中期阈值水平，则可以施用hCG，并且任选地，可以增加HP-hMG的日剂量。
在一些实施例中，可再次测定患者的血清hCG水平(例如，在第一次测定后1-3天)，所述方法可还包括任选地(i)维持或增加HP-hMG的日剂量和/或(ii)基于患者的血清hCG水平是否处于目标水平来维持或增加hCG的日剂量，其中选择用于后续测定的目标水平以在刺激的最后一天达到目标最后一天阈值血清hCG(例如针对1.8mIU/mL的目标最后一天阈值，≥1.5、或≥1.6或≥1.7mIU/mL)。
在上述HP-hMG实施例的变体中，HP-hMG的日剂量可以在第一次确定患者的血清hCG水平不在目标卵泡中期阈值水平(例如≥1.5mIU/mL)之后增加，并且可以在随后确定患者的血清hCG水平不在目标阈值水平之后开始hCG补充，或者反之亦然。
因此，根据本发明，提供了包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于目标卵泡中期阈值水平，对患者施用hCG。所述方法可以包括当患者的血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平时，以日剂量5-60IU/天施用hCG。
在另外的替代实施例中，本文所述的治疗方法包括使用FSH(例如rFSH)作为促性腺激素用于受控卵巢刺激，例如根据本领域已知的方案。本文所用“rFSH”包括批准用于受控卵巢刺激的重组人FSH产品，例如在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中表达的促卵泡素α(GONAL-F，默克雪兰诺公司(Merck Serono)/EMD雪兰诺公司)和促卵泡素β(
Figure BDA0003949114750000271
和
Figure BDA0003949114750000272
MSD/先灵葆雅公司(Schering-Plough))以及在人细胞系中表达的促卵泡素δ(
Figure BDA0003949114750000281
菲林制药公司)。例如，可以75-450IU/天的剂量施用CHO细胞来源的rFSH产品，典型的起始剂量为75-225IU/天，例如150IU/天或225IU/天，典型地为150IU/天。人体细胞来源的rFSH产品，如
Figure BDA0003949114750000282
可按微克给药，日剂量为6-24μg，典型地起始剂量为12-15μg/天。
根据这些实施例，在卵泡中期开始hCG补充，以便在受控卵巢刺激的最后一天达到目标最后一天血清hCG水平(例如≥1.8mIU/mL)。当用于此目的时，hCG(例如
Figure BDA0003949114750000283
(菲林制药公司)；
Figure BDA0003949114750000284
(默克公司)；或
Figure BDA0003949114750000285
(EMD雪兰诺公司))以选定的剂量施用，以在刺激的最后一天达到目标最后一天阈值血清hCG水平，例如以5-60IU/天的剂量(或以微克为单位施用的等量的
Figure BDA0003949114750000286
例如0.20-2.3μg/天)。
根据这样的实施例，本文所述的辅助生殖技术治疗方法可包括通过施用有效刺激卵泡发育的rFSH的日剂量在鉴定的预测的高应答者中进行受控卵巢刺激，并且在刺激期的卵泡中期(例如，在刺激第5或第6天或第7天)，施用hCG(例如，以5-60IU/天的剂量)。hCG补充可在整个刺激期的剩余时间内持续。在一些实施例中，可以在开始hCG补充后1-3天确定患者的血清hCG水平，并且所述方法可还包括基于患者血清hCG水平是否处于目标水平而任选地维持或增加hCG的日剂量，其中选择用于后续测定的目标水平以在刺激的最后一天达到目标最后一天阈值血清hCG(例如针对≥1.8mIU/mL的目标最后一天阈值，≥1.5、或≥1.6或≥1.7mIU/mL)。
因此，根据本发明的另一方面，提供了包含rFSH的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始起向所选患者施用有效刺激卵泡发育的rFSH的日剂量(例如，对于CHO细胞来源的rFSH产品，75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选从150或225IU/天，最优选150IU/天，或对于人细胞系来源的rFSH产品，6-24μg/天，优选12-15μg/天)进行受控卵巢刺激；并且，从受控卵巢刺激的卵泡中期开始(例如，在刺激第5天或第6天或第7天开始)，以5-60IU/天的日剂量给患者施用hCG。
在相关方面，提供了包含hCG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始起向所选患者施用有效刺激卵泡发育的rFSH的日剂量(例如，对于CHO细胞来源的rFSH产品，75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选从150或225IU/天，最优选150IU/天，或对于人细胞系来源的rFSH产品，6-24μg/天，优选12-15μg/天)进行受控卵巢刺激；并且，从受控卵巢刺激的卵泡中期开始(例如，在刺激第5天或第6天或第7天开始)，以5-60IU/天的日剂量给患者施用hCG。
在相关方面，提供了包含rFSH和hCG的产品(例如在单独的容器中)，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；通过从治疗的第一天开始起向所选患者施用有效刺激卵泡发育的rFSH的日剂量(例如，对于CHO细胞来源的rFSH产品，75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选从150或225IU/天，最优选150IU/天，或对于人细胞系来源的rFSH产品，6-24μg/天，优选12-15μg/天)进行受控卵巢刺激；并且，从受控卵巢刺激的卵泡中期开始(例如，在刺激第5天或第6天或第7天开始)，以5-60IU/天的日剂量给患者施用hCG。
在下面的实例中说明了本文描述的方法的其他方面，这些方面在任何方面都没有限制。
实例
实例1-MEGASET HR临床试验和回顾性分析
以下描述的是对一项多中心、随机、评估者盲、对照的非劣效性试验中收集的620名妇女的数据的回顾性分析，所述妇女21-35岁、BMI为18-30kg/m2、血清抗苗勒管激素(AMH)≥35.7pmol/L，接受卵胞浆内精子注射和单个囊胚转移(新鲜转移)。该试验名为“
Figure BDA0003949114750000301
in a Gonadotropin-Releasing Hormone(GnRH)Antagonist CycleWith Single-Blastocyst Transfer in a High Responder Subject Population(MEGASET HR)[在高应答受试者群体中通过单个囊胚转移情况下在促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂循环中的
Figure BDA0003949114750000302
(MEGASET HR)]”(ClinicalTrials.gov标识符NCT02554279)。了解更多详情，请访问clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02554279和Witz等人,Fertility and Sterility[生育与不育],正在出版(2020年3月29日线上公开)。
1.研究群体
主要纳入标准为女性，年龄21至35岁、有规律排卵月经周期21至45天、体重指数(BMI)在18至30kg/m2之间，想怀孕。患者/受试者为预测的高应答者，即定义为筛查时血清抗苗勒管激素(AMH)≥5ng/mL(35.71pmol/L)的受试者。受试者有记录在案的不育史(例如，接受供体精子情况下，至少12个月不能受孕或至少6个月不能受孕)，月经周期第2天或第3天血清FSH水平在1至12IU/L(含)之间。
排除标准是已知III-IV期子宫内膜异位症；有反复流产史而未活产(反复流产定义为两次或更多次连续流产)；以及以往因促性腺激素应答不良而导致的体外受精(IVF)或辅助生殖技术(ART)失败(不良应答定义为发育≤2个成熟卵泡或因不良应答而在取回卵母细胞前有2次失败的周期取消史)。无排卵的妇女也被排除在外。
2.研究方案
这是一项多中心、随机、评估者盲的IV期临床试验，在美国的高应答受试者群体中比较具有强制单个囊胚转移(新鲜转移)的GnRH拮抗剂周期中的HP-hMG和rFSH。本研究的目的是证明在接受IVF/ICSI治疗的潜在高应答者中，HP-hMG在持续妊娠率(OPR)方面至少不低于rFSH。
通过以下根据血清AMH水平≥5.0ng/ml(如≥35.7pmol/L)的受试者被分类为潜在的卵巢高应答者：Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述)，使用单一参考实验室(瑞博源公司(ReproSource,Inc.),沃本(Woburn),马萨诸塞州)，利用Beckman Coulter-DSL测定(查斯卡市(Chaska)，明尼苏达州)的材料和试剂。
受试者按1:1随机进行COS，其中在GnRH拮抗剂周期中使用150IU剂量HP-hMG(n＝311；
Figure BDA0003949114750000311
菲林制药公司)或rFSH(n＝309；GONAL-F，EMD雪兰诺公司)作为促性腺激素。治疗开始于月经周期的第2天或第3天，前5天剂量为150IU HP-hMG或rFSH。从刺激第6天开始，根据TVUS评估的卵泡应答，每天可根据需要调整剂量，每次调整75IU。然而促性腺激素最大剂量为300IU/天。促性腺激素给药最多可以持续20天，并禁止平缓。
当先导卵泡直径>14mm时，开始使用GnRH拮抗剂(乙酸加尼瑞克)，日剂量为0.25mg，并在整个促性腺激素治疗期间持续使用。
一旦在TVUS上观察到3个直径≥17mm的卵泡，即施用250μg hCG(绒毛膜促性腺激素α)的单次注射诱导最终卵泡成熟。然而，如果受试者卵巢应答过度(>30个卵泡，每个卵泡≥12mm和/或雌二醇(E2)水平≥5,000pg/mL)，在最后一次GnRH拮抗剂剂量后≥12小时施用GnRH激动剂(4mg乙酸亮丙瑞林)，取消新鲜转移，所有囊胚进行活检；并且将存活的囊胚冷冻用于随后的转移周期，以降低OHSS的风险。
卵母细胞取回发生在施用hCG或GnRH激动剂后约36小时。取回后4±1小时，采用ICSI法将卵母细胞进行配偶精子受精。对卵母细胞、胚胎和囊胚质量进行评估。ICSI后第5天，转移(新鲜转移)形态学上质量最好的单个囊胚(Gardner和Schoolcraft分级)；所有剩余囊胚用玻璃化法冷冻。
在卵母细胞取回后的第二天，开始使用阴道黄体酮插入剂(100mg，每天两次-
Figure BDA0003949114750000321
菲林制药公司)进行黄体期支持，这一直持续到β-hCG测试的那天(囊胚/胚胎移植后10至15天)。黄体支持可以持续直到确认持续妊娠。
囊胚转移后约2周，β-hCG检测呈阳性，证实生化妊娠。经TVUS证实为临床妊娠，提示妊娠5至6周时至少有一个宫内妊娠囊伴胎心搏动。妊娠10至11周时至少有一个宫内活胎证实为持续妊娠。
对于新鲜周期中没有持续妊娠的受试者，可在试验中受试者随机化的6个月内启动单个冷冻囊胚转移。PGS结果可用于选择用于冷冻转移的整倍体囊胚。收集冷冻-解冻胚胎转移周期数据，包括囊胚转移信息、β-hCG检测、临床妊娠、持续妊娠、妊娠丢失率和活产。
试验后随访包括收集分娩信息(活产和新生儿健康)，针对新鲜周期或随机化后1年冷冻-解冻胚胎置换周期持续妊娠的所有受试者进行收集。作为试验后随访的一部分，评估新鲜周期后的活产率以及新鲜周期和随机化后6个月冷冻-解冻胚胎置换周期的累积活产率。
所使用的HP-hMG是
Figure BDA0003949114750000322
(由菲林制药公司提供)，作为以下提供：含有干燥HP-hMG的小瓶(75IU HP-hMG，提供75IU FSH活性和75IU LH活性，包括由hCG提供的LH活性)和含有用于重构的溶剂的小瓶。重建后，每个小瓶含有75IU的FSH活性和75IU的LH活性，包括hCG提供的LH活性。
使用的FSH是重组FSH(GONAL-F，EMD雪兰诺公司)，以注射溶液提供。
使用的其他药物是：
·默克公司制造的乙酸加尼瑞克注射液，作为预填充的注射器(0.5mL)提供，可递送0.25mg加尼瑞克。一旦测得先导卵泡≥14mm和/或血清E2水平≥300pg/mL，便开始0.25mg的日剂量的乙酸加尼瑞克，并在整个促性腺激素治疗期间持续。
·由EMD雪兰诺公司制造的
Figure BDA0003949114750000323
(绒毛膜促性腺激素α)，作为预填充的注射器(0.5mL)提供，递送250μg绒毛膜促性腺激素α，一旦在TVUS上观察到3个直径≥17mm的卵泡，即作为单次注射施用。
·
Figure BDA0003949114750000331
(孕酮)，由菲林制药公司制造，以插入物形式提供，每天阴道施用2次，每次递送100mg(200mg/天)。
主要终点是持续妊娠率，持续妊娠定义为至少存在一次宫内妊娠，在妊娠10-11周时有可检测到胎儿心跳的存活胎儿。次要终点包括：
·生化妊娠率(β-hCG试验阳性)
·临床妊娠率(经阴道超声检查显示至少有一个宫内妊娠囊，在妊娠5-6周时有胎儿心跳)
·早期妊娠丢失(定义为2次β-hCG检测阳性，但在新鲜周期妊娠10-11周时没有持续妊娠)
·活产率
·根据TVUS评估的卵泡发育、卵泡水平(总卵泡数、≤9mm、10-11mm、12-14mm、15-16mm和≥17mm的卵泡的数量)和受试者水平(最大卵泡大小、平均卵泡大小、3个最大卵泡的平均大小和≥17mm、≥15mm和≥12mm的卵泡的平均数量)
·内分泌状况(血清雌二醇[E2]、孕酮[P4]、hCG、LH)
·取回的卵母细胞、受精率和胚胎质量
3.血清测定
在刺激前和整个刺激期，包括刺激开始前、刺激第6天和刺激最后一天，采集血液样品。血清中AMH(Beckman Coulter Gen 2)、FSH、LH和hCG用ELISA分析，雌二醇用二维高效液相色谱与串联质谱法分析，孕酮和睾酮用液相色谱与串联质谱法分析。检测下限如下：FSH 0.017mIU/mL；LH 0.005mIU/mL；βhCG 0.5mIU/mL；雌二醇1.0pgl/mL，孕酮10ng/dL和睾酮2.5ng/dL。
4.结果与回顾性分析
达到了持续妊娠这一主要终点的非劣效性目标。HP-hMG相比于rFSH与数字上更高的持续妊娠率相关联(35.5％相比于30.7％，P>0.05)。rFSH组平均每个患者的卵母细胞数(±SD)(22.2±11.54)高于hMG组(15.1±10.12)，卵巢应答的差异伴随着OHSS率的统计上显著增加(21.4％相比于9.7％；P<0.05)。
就目前的回顾性分析而言，收集随机化6个月内发生的所有新鲜转移和任何冷冻转移的活产结局。进行逻辑回归分析，单独鉴定每个因素(每次就诊，合适情况下)与活产率之间的关系。研究了因素与治疗组(HP-hMG，rFSH)的相互作用。结果报告为比值比(OR)和95％置信区间(CI)以及相应的p值。
回顾性分析显示，HP-hMG治疗的受试者中在刺激最后一天的血清hCG对活产概率有显著影响，优势比为1.38(CI：1.00，1.89)(p值：0.048)。hCG每增加1mIU/mL，活产几率增加38％。刺激的第6天的血清hCG在HP-hMG组中不是具有统计学显著性的活产预测因子(p＝0.73)。经rFSH治疗的受试者血清中不能检测到hCG。
回顾性分析还显示治疗组在第6天的显著血清FSH相互作用。血清FSH每增加1IU/mL，rFSH治疗的受试者的活产优势比相比于HP-hMG治疗的受试者(其优势比是0.87)降低13％(CI：0.77，0.98)(p值：0.020)。即使HP-hMG包括FSH活性，也可以看到治疗组之间的这种差异，这表明在rFSH治疗的受试者中看到的作用可能是由于没有被hCG抵消的FSH。
在所评估的时间点/参数中没有发现与活产的其他显著关系。
尽管不希望受到理论的束缚，但本分析表明，当用于可预测的高应答者的受控卵巢刺激中时，源自HP-hMG的hCG(例如，由HP-hMG提供)对活产的可能性有积极的贡献。这种关系的原因尚不清楚。然而，与rFSH治疗组相比，HP-hMG治疗组需要较少的新鲜和冷冻转移以达到相似的累积活产结局。
实例2
下面概述了用于预测的高应答者的示例性不育症治疗方法。通过HP-hMG给药在COS的最后一天以血清hCG阈值水平为目标的不育症治疗与更高的活产概率有关。
典型地，执业医生(例如，医师)将监督不育症的治疗。患者将被诊断为或已经被诊断为预测的高应答者，例如通过血清AMH测试，例如基于具有血清AMH水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)(通过Beckmann-Coulter Gen 2测定(如Arce等人,Fertility and Sterility[生育与不育]99:1644-53(2013)所述))，或通过不同方法测定的等效血清AMH水平。
选择被预测为高应答者的患者(例如，在治疗之前AMH血清水平≥35.7±0.5pmol/L或≥5.0±0.2ng/ml)并施用HP-hMG(例如
Figure BDA0003949114750000351
可从菲林制药公司获得)。如上所述，认为
Figure BDA0003949114750000352
在本应用中特别有利，因为它包括hCG驱动的LH活性。
受控卵巢刺激在患者月经周期的第2天或第3天开始(“刺激第1天”)。所述治疗包括从治疗的第1天(刺激第1天)到至少第5天(刺激第5天)通过注射施用
Figure BDA0003949114750000353
的日剂量，例如150IU/天。如下文所述，剂量可向上或向下(例如，以75IU hMG的增量)调整(例如，取决于患者的卵巢应答和/或血清hCG)至450IU hMG的最大日剂量或75IU hMG的最小日剂量。治疗可持续多达20天(直至并包括刺激第20天)，但典型地为8-12天，包括约10天。
如通过TVUS评估，当先导卵泡直径>14mm时，可以开始使用GnRH拮抗剂(乙酸加尼瑞克)，日剂量为0.25mg，并在整个促性腺激素刺激治疗期间持续。
在刺激期间，在卵泡中期(例如，在刺激第6天)，测定患者的血清hCG水平(例如，通过检测极限至少为0.5mIU/mL的ELISA)，并确定患者的血清hCG水平是否处于卵泡中期目标水平。为了进行这一测定，典型地在前一次促性腺激素剂量后至少8小时采集血液。如果血清hCG水平低于目标卵泡中期阈值水平(例如低于1.5mIU/mL)，则HP-hMG的日剂量增加(例如增加75IU/天)。增加的日剂量在整个刺激期的剩余时间内继续(例如，只要继续增加的剂量不被其他安全因素所禁止，如高卵巢应答)，目的是在刺激结束时达到hCG的目标阈值水平(如在TVUS上观察到3个直径≥17mm的卵泡时≥1.8mIU/mL)。所述方法可任选地包括在刺激的最后一天测定血清hCG，尽管到那时，如果水平低于期望的目标阈值水平，进行干预已为时已晚。
hCG或GnRH激动剂触发最终卵泡成熟。一旦在TVUS上观察到3个直径≥17mm的卵泡，即施用250μg hCG(绒毛膜促性腺激素α)的单次注射诱导最终卵泡成熟。可替代地，GnRH激动剂可用于触发最终卵泡成熟，例如在对COS产生过度应答的情况下，例如在COS治疗后有>30个直径≥12mm的卵泡或血清雌二醇(E2)水平≥5000pg/ml的患者中。当使用GnRH激动剂时，其可以是例如1-4mg的剂量的乙酸亮丙瑞林，例如
Figure BDA0003949114750000361
根据上述方案及其本领域已知的变型，所述方法还包括卵母细胞取回(一般在触发最终卵泡成熟后约36小时)、受精和随后的步骤，包括回收一个或多个囊胚和将新鲜囊胚植入子宫中。
上文已经披露了由下列编号的段落所定义的组合物、使用的组合物、用途和方法：
1.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及
当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。
2.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎转移后活产概率，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及
当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。
3.用于根据段落1-2中任一项所述使用的组合物，其中最终卵泡成熟时导致活产概率增加的指定的血清hCG阈值水平选自1.5-2.0mIU/mL，更优选1.8mIU/mL。
4.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及，
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量(例如增加75IU/天)。
5.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎转移后活产概率，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及，
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量(例如增加75IU/天)。
6.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中所述患者在治疗/刺激之前具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。
7.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中所述治疗还包括在刺激之前将所述患者鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。
8.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中所述患者不是无排卵的。
9.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中所述患者为21-35岁并且在治疗开始时具有18-30kg/m2的BMI。
10.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，所述组合物包含75至450IU HP-hMG。
11.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中所述受控卵巢刺激包括以每天75至225IU hMG的起始剂量施用HP-hMG，优选150IU/天，例如从刺激的第1天到至少第5天。
12.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中不育症的所述治疗与用CHO细胞来源的重组FSH的治疗相比增加了活产概率。
13.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中所述治疗还包括通过施用hCG或任选地补充hCG的GnRH激动剂来触发最终卵泡成熟。
14.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中所述治疗还包括从刺激的第6天开始施用GnRH拮抗剂。
15.用于根据任一前述段落所述使用的组合物，其中所述治疗还包括：
取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
16.一种在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症的方法，所述方法包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过向所选患者施用开始日剂量为75IU至225IU的HP-hMG来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平；以及
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量。
17.根据段落16所述的方法，其中所述患者不是无排卵的。
18.根据段落16所述的方法，其中所述患者为21-35岁并且在治疗开始时具有18-30kg/m2的BMI。
19.根据段落16所述的方法，其中所述方法包括当所述患者的血清hCG水平低于所述目标卵泡中期阈值水平时，增加HP-hMG的所述日剂量。
20.根据段落16所述的方法，其中所述方法包括当患者的hCG血清水平低于目标卵泡中期阈值水平时，将HP-hMG的日剂量增加75IU/天。
21.根据段落16所述的方法，其中所述方法包括当患者的hCG血清水平达到目标卵泡中期阈值水平时，维持HP-hMG的日剂量。
22.根据段落16-21中任一项所述的方法，其中血清hCG的所述目标卵泡中期阈值水平≥1.5mIU/mL。
23.根据段落16-21中任一项所述的方法，其中受控卵巢刺激的卵泡中期从刺激第5天、刺激第6天和刺激第7天中选择。
24.根据段落16-21中任一项所述的方法，其中HP-hMG的所述开始日剂量是150IU/天。
25.根据段落16-21中任一项所述的方法，所述方法包括在刺激的第6天开始施用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)。
26.根据段落16-21中任一项所述的方法，所述方法还包括通过施用人绒毛膜促性腺激素(hCG)或任选地补充有hCG的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)来触发最终的卵泡成熟。
27.根据段落16-21中任一项所述的方法，所述方法还包括：
(a)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者
(b)取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；或者
(c)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者
(d)取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
28.一种在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症的方法，所述方法包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过向所选患者施用开始日剂量为75IU至225IU的HP-hMG来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平；以及
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，向所述患者施用hCG。
29.根据段落28所述的方法，其中所述方法包括当患者的hCG血清水平低于目标卵泡中期阈值水平时，以日剂量5-60IU/天或相当于5-60IU/天施用hCG。
30.一种在预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者中通过受控卵巢刺激治疗不育症的方法，所述方法包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过以对受控卵巢刺激有效的日剂量向所选患者施用rFSH来进行受控卵巢刺激；以及
从受控卵巢刺激的卵泡中期开始，以日剂量5-60IU/天或相当于5-60IU/天向所述患者施用hCG。

Claims (29)

1.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所选患者施用75-450IU HP-hMG的日剂量来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，确定所述患者的血清hCG水平是否在≥1.5mIU/mL的目标卵泡中期阈值水平；以及，
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量。
2.用于根据权利要求1所述使用的组合物，其中所述治疗还包括：当所述患者血清中的hCG水平在或高于1.5-2.0mIU/mL，优选1.8mIU/mL的指定阈值水平时，触发最终卵泡成熟。
3.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及，
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量(例如增加75IU/天)。
4.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及
当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。
5.用于根据权利要求4所述使用的组合物，其中最终卵泡成熟时导致活产概率增加的指定的血清hCG阈值水平选自1.5-2.0mIU/mL，更优选1.8mIU/mL。
6.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述患者在治疗/刺激之前具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。
7.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗还包括在刺激之前将所述患者鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。
8.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述患者不是无排卵的，和/或其中所述患者为21-35岁并且在治疗开始时具有18-30kg/m2的BMI。
9.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述受控卵巢刺激包括以每天75至225IU hMG的起始剂量施用HP-hMG，优选150IU/天，例如从刺激的第1天到至少第5天。
10.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中不育症的所述治疗与用CHO细胞来源的重组FSH的治疗相比增加了活产概率。
11.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗还包括通过施用hCG或任选地补充hCG的GnRH激动剂来触发最终卵泡成熟。
12.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗还包括从刺激的第6天开始施用GnRH拮抗剂。
13.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎转移后活产概率，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及
当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。
14.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎转移后活产概率，其中所述治疗包括：
选择被鉴定为预测对受控卵巢刺激具有高卵巢应答的患者；
通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的卵泡中期时(例如在刺激第5天或第6天或第7天)，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及，
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量(例如增加75IU/天)。
15.用于根据任一前述权利要求所述使用的组合物，其中所述治疗还包括：
取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
16.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗在治疗/刺激之前血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的患者的不育症，其中所述治疗包括：
选择在治疗/刺激之前被鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平的患者；
通过从治疗的第一天开始向所选患者施用75-450IU HP-hMG的日剂量来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，确定所述患者的血清hCG水平是否在≥1.5mIU/mL的目标卵泡中期阈值水平；以及，
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量。
17.用于根据权利要求16所述使用的组合物，其中所述治疗还包括：当所述患者血清中的hCG水平在或高于1.5-2.0mIU/mL，优选1.8mIU/mL的指定阈值水平时，触发最终卵泡成熟。
18.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗在治疗/刺激之前血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的患者的不育症，其中所述治疗包括：
选择在治疗/刺激之前被鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平的患者；
通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及，
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量(例如增加75IU/天)。
19.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗在治疗/刺激之前血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的患者的不育症，其中所述治疗包括：
选择在治疗/刺激之前被鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平的患者；
通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及
当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。
20.用于根据权利要求19所述使用的组合物，其中最终卵泡成熟时导致活产概率增加的指定的血清hCG阈值水平选自1.5-2.0mIU/mL，更优选1.8mIU/mL。
21.用于根据权利要求16至20中任一项所述使用的组合物，其中所述治疗还包括在刺激之前将所述患者鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平。
22.用于根据权利要求16至21中任一项所述使用的组合物，其中所述患者不是无排卵的，和/或其中所述患者为21-35岁并且在治疗开始时具有18-30kg/m2的BMI。
23.用于根据权利要求16至22中任一项所述使用的组合物，其中所述受控卵巢刺激包括以每天75至225IU hMG的起始剂量施用HP-hMG，优选150IU/天，例如从刺激的第1天到至少第5天。
24.用于根据权利要求16至23中任一项所述使用的组合物，其中不育症的所述治疗与用CHO细胞来源的重组FSH的治疗相比增加了活产概率。
25.用于根据权利要求16至24中任一项所述使用的组合物，其中所述治疗还包括通过施用hCG或任选地补充hCG的GnRH激动剂来触发最终卵泡成熟。
26.用于根据权利要求16至25中任一项所述使用的组合物，其中所述治疗还包括从刺激的第6天开始施用GnRH拮抗剂。
27.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗在治疗/刺激之前血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎转移后活产概率，其中所述治疗包括：
选择在治疗/刺激之前被鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平的患者；
通过从治疗的第一天开始向所述患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及
当所述患者血清中的hCG水平在或超过最终卵泡成熟时指定的血清hCG阈值水平时，触发最终卵泡成熟，所述指定的血清hCG阈值水平导致活产概率增加。
28.一种包含HP-hMG的组合物，用于治疗在治疗/刺激之前血清抗苗勒管激素(AMH)水平≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的患者的不育症以增加新鲜或冷冻胚胎转移后活产概率，其中所述治疗包括：
选择在治疗/刺激之前被鉴定为具有≥35.7±0.5pmol/L(≥5.0±0.2ng/ml)的血清抗苗勒管激素(AMH)水平的患者；
通过从治疗的第一天开始向所选患者施用HP-hMG的日剂量(例如75-450IU/天，优选75-225IU/天，更优选150或225IU/天，最优选150IU/天)来进行受控卵巢刺激；
在受控卵巢刺激的刺激第5天或第6天或第7天，确定所述患者的血清hCG水平是否在目标卵泡中期阈值水平(例如，≥1.5mIU/mL)；以及，
任选地，根据所述患者的血清hCG水平是否处于或低于所述目标卵泡中期阈值水平，维持或增加HP-hMG的所述日剂量(例如增加75IU/天)。
29.用于根据权利要求16至28中任一项所述使用的组合物，其中所述治疗还包括：
取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将新鲜囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，使所述一个或多个卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的质量/形态，并且将囊胚(任选地基于例如对质量/形态的视觉评估选择)植入子宫中；或者
取回一个或多个卵母细胞，冷冻一个或多个未受精的卵母细胞，随后解冻一个或多个冷冻的卵母细胞，使一个或多个或全部解冻的卵母细胞受精，允许一个或多个受精的卵母细胞发育到囊胚阶段，任选地评估所述一个或多个囊胚的染色体质量，冷冻一个或多个或全部囊胚，并且将解冻-冷冻的囊胚(例如，基于染色体评估选择的整倍体囊胚)植入子宫中。
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