CN107257690A - 治疗不育的方法 - Google Patents

治疗不育的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107257690A
CN107257690A CN201680011732.8A CN201680011732A CN107257690A CN 107257690 A CN107257690 A CN 107257690A CN 201680011732 A CN201680011732 A CN 201680011732A CN 107257690 A CN107257690 A CN 107257690A
Authority
CN
China
Prior art keywords
treatment
blastocyst
day
hmg
hormone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680011732.8A
Other languages
English (en)
Inventor
霍安·卡洛斯·阿尔塞塞斯
简·鲁曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring BV filed Critical Ferring BV
Priority to CN202111138328.6A priority Critical patent/CN113769069A/zh
Publication of CN107257690A publication Critical patent/CN107257690A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/42—Gynaecological or obstetrical instruments or methods
    • A61B17/425—Gynaecological or obstetrical instruments or methods for reproduction or fertilisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
    • C12N5/0604—Whole embryos; Culture medium therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0608—Germ cells
    • C12N5/0609—Oocytes, oogonia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)

Abstract

本发明涉及改进的辅助生殖技术，其使用高度纯化的促卵泡激素(HP‑hMG)来刺激控制卵巢刺激、特别是处于针对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的危险的女性中的卵泡发育。

Description

治疗不育的方法
发明领域
本文描述的发明涉及辅助生殖技术。具体地，本文所述的是用于治疗不育的方法，包括控制的卵巢刺激方法，其可以特别用于处于对其有高卵巢响应的女性。
发明背景
辅助生殖技术(Assisted reproductive technology，ART)方法通常包括刺激卵生成，从女性卵巢采集卵，在体外将卵与精子组合，并且将它们转移到女性子宫(捐卵者或另一位女性)中。ART的成功受到与刺激卵生成相关的母系和围产期风险的阻碍，所述风险诸如卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)和异位妊娠(ectopic pregnancy)。ART引起的其他关注是产生质量好的胚胎和整倍体胚泡，以支持继续妊娠率和活产率。
促性腺素类，如促卵泡激素(例如，人绝经期促性腺激素，或hMG)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和促黄体激素(luteinizing hormone，LH)，已经广泛用于控制的卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)，并且最近以来已经使用高度纯化的促卵泡激素(highly purified menotropin，HP-hMG)和重组人FSH(recombinant human FSH，r-hFSH)。卵巢刺激流程的功效可以使用用于周期控制的长期促性腺激素释放激素(gonadotropin hormone releasing hormone，GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂提高。例如，参见Devroey等人.Fertility and Sterility97：561-71(2012)。
由于患者对卵巢刺激的响应广泛不同，治疗通常是个性化的。例如，个性化可以基于预测的对促性腺素刺激的卵巢响应，其预告差的、正常的或高的响应。高排卵响应通常定义为女性在标准的控制卵巢刺激(COS)流程后产生大量的发育中的卵泡。尽管通常认为这些患者是良好的ART候选人，但是高卵巢响应可能与更低的植入率和更高的流产率相关，因此与正常的卵巢响应相比，具有减少的成功结果的机会。这些高响应者还处于较大的OHSS和与其相关的并发症的风险中。
已经提议卵巢刺激可能对胚胎质量具有普遍不利的影响，如通过形态学参数和/或染色体分析(例如，整倍体相对于非整倍体)测定的。例如，参见Hamdine等人.，“OvarianStimulation for IVF：Mild Approaches(用于IVF的卵巢刺激：温和方法)”在HumanFertility：Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology(人生育力：方法和流程，分子生物学方法)中，Vol.1154，Springer Science+Business Media，New York(2014)。另外，Haaf等人.，Fertility and Sterility 91(3)：733-38(2009)，报道了高卵母细胞产量与增加的染色体出错率相关。然而，Fatemi等人.，Human Reproduction 28(2)442-52(2013)，报道了高卵巢响应不危害继续妊娠率，而是相反增加累计的妊娠率。
开发改善的ART方法的尝试已经包括研究较温和的刺激流程。例如，Rubio等人.，Human Reproduction 25(9)：2290-2010(2010)，报道了减少施用给高响应者的促性腺素剂量可以提高受精率和胚胎质量，尽管较低的剂量导致减少的卵母细胞数量。其他的尝试已经考虑了所用的特定促性腺素是否影响该结果。例如，Ziebe等人.，Human Reproduction22(9)2404-13(2007)，报道了相对于rFSH，使用HP-hMG可能影响胚胎的形态，并且，与rFSH相比，在来源于使用HP-hMG刺激的高质量胚胎中，观察到提高的植入、继续妊娠和活产率。然而，应该注意到，Ziebe等人的发现是基于在获得后第三天的卵母细胞/胚胎的视觉评估，而不是基于染色体分析。如下文所述，在第三天的这样的视觉评估不允许检测非整倍体。沿着同一条线索，La Marca等人.，Fertility andSterility O-169(2012)，报道了在预测的高响应者(具有AMH≥5.2ng/ml的受试者)中，与用HP-hMG刺激的组相比，用rFSH组刺激的组具有显著更多的获得的卵母细胞，但是显著更低的每周期活产率。
因此，对于改进的辅助生殖技术方法存在需求，特别是对于处于对控制的卵巢刺激高响应的危险中的女性。
发明概述
按照本发明，提供一种包含促卵泡激素(human menopausal gonadotropin，人绝经期促性腺激素或hMG)的组合物(例如，药物组合物)，其用于治疗患者(例如，处于对控制的卵巢刺激高卵巢响应的风险中的女性)，由此促进整倍体胚泡的发育，以用于将来胚泡转移，所述治疗包括：
鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(antimullerian hormone，AMH)水平的患者[例如，当使用Arce等人.，Fertilityand Sterility 99：1644-53(2013)中所述的Beckmann-Coulter Gen 2测定测量的，或通过不同方法测定的等价AMH水平(±其可变性系数)]；并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。从治疗的第1天到至少第5天，所述剂量可以是，或等价于，100-300IU hMG/天。
所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激之前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激之前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(antralfollicle count，AFC)≥15个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激之前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥18个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激之前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥20个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激之前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于10个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激之前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于8个的患者。
与非整倍体胚泡比例/百分数相比，所述促进整倍体胚泡发育以用于将来胚泡转移的治疗可以增加整倍体胚泡的比例/百分数。促进整倍体胚泡发育以用于将来胚泡转移的治疗可以降低非整倍体率。非整倍体率在下文中讨论。
从治疗的第1天到至少第5天，例如，从治疗的第1天到第10天，例如，从治疗的第1天到第14天，例如，从治疗的第1天到第20天，治疗可以包括施用100-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
与使用重组的促卵泡激素(rFSH)作为促性腺素的可比较的方法相比，促进整倍体胚泡发育以用于将来胚泡转移的治疗可以促进整倍体胚泡的发育(例如，与非整倍体胚泡的比例/百分数相比，增加整倍体胚泡的比例/百分数)。
治疗可以进一步包括施用hCG(例如重组hCG)来引发排卵。
治疗可以进一步包括：获得(例如，采集)一个或多个卵母细胞；使所述卵母细胞受精(例如，使其人工受精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚泡期。受精(例如，人工受精)可以是体外受精，任选地是细胞质内精子注射(ICSI)。
治疗可以进一步包括评估对采集的卵母细胞受精后得到的胚泡的染色体顾量(例如，以鉴定一个或多个整倍体胚泡)。治疗可以进一步包括通过评估胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡的转移(例如，新鲜转移(flesh transfer))。治疗可以进一步包括将通过评估胚泡染色体质量鉴定的整倍体胚泡冷冻。
促卵泡激素可以是高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
在一个实例中，治疗可以包括从治疗第1天到至少第5天向患者施用100-200IUHP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤，例如，从治疗第1天到至少第5天向患者施用150IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。治疗可以包括在治疗第6天施用GnRH拮抗剂的另一个步骤。
患者(受试者)优选是排卵患者。换言之，优选地，所述患者(受试者)不是不排卵的。
按照本发明，在另一方面，提供包含促卵泡激素(人绝经期促性腺激素或hMG)的组合物，其用于促进整倍体胚泡的发育(以用于不育治疗)，所述治疗包括：
鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平的患者[例如，当使用Arce等人.，Fertility and Sterility 99：1644-53(2013)中所述的Beckmann-Coulter Gen 2测定测量的，或通过不同方法测定的等价AMH水平(±其可变性系数)]；并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。从治疗的第1天到至少第5天，所述剂量可以是，或等价于，100-300IU hMG/天。
所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥15个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥18个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥20个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于10个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于8个的患者。
促进整倍体胚泡发育(以用于不育治疗)可以与非整倍体胚泡的比例/百分数相比增加整倍体胚泡的比例/百分数。
从治疗的第1天到至少第5天，例如，从治疗的第1天到第10天，例如，从治疗的第1天到第14天，例如，从治疗的第1天到第20天，治疗可以包括施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
与使用重组的促卵泡激素(rFSH)作为促性腺素的可比较的方法相比，促进整倍体胚泡发育(以用于不育治疗)可以导致整倍体胚泡比例/百分数的增加。
治疗可以进一步包括施用hCG(例如重组hCG)来引发排卵。
治疗可以进一步包括：获得(例如，采集)一个或多个卵母细胞；使所述卵母细胞受精(例如，使其人工受精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚泡期。受精(例如，人工受精)可以是体外受精，任选地是细胞质内精子注射(ICSI)。
治疗可以进一步包括评估对采集的卵母细胞受精后得到的胚泡的染色体质量(例如，以鉴定一个或多个整倍体胚泡)。治疗可以进一步包括通过评估胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡的转移(例如，新鲜转移)。治疗可以进一步包括将通过评估胚泡染色体质量鉴定的整倍体胚泡冷冻。
促卵泡激素可以是高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
在一个实例中，治疗可以包括从治疗第1天到至少第5天向患者施用75-200IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤，例如，从治疗第1天到至少第5天向患者施用150IUHP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。治疗可以包括在治疗第6天施用GnRH拮抗剂的另一个步骤。
患者(受试者)优选是排卵患者。换言之，优选地，所述患者(受试者)不是不排卵的。
按照本发明，在另一方面，提供包含促卵泡激素(人绝经期促性腺激素或hMG)的组合物，其用于不育治疗(例如，控制的卵巢刺激)，以发育整倍体胚泡用于将来胚泡转移，所述治疗包括：
鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/m1)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平的患者[例如，当使用Arce等人.，Fertility and Sterility99：1644-53(2013)中所述的Beckmann-Coulter Gen2测定测量的，或通过不同方法测定的等价AMH水平(±其可变性系数)]；并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。从治疗的第1天到至少第5天，所述剂量可以是，或等价于，100-300IU hMG/天。
所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥15个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥18个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥20个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于10个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于8个的患者。
与非整倍体胚泡的比例/百分数相比，发育整倍体胚泡以用于将来胚泡转移的治疗可以增加整倍体胚泡的比例/百分数。
从治疗的第1天到至少第5天，例如，从治疗的第1天到第10天，例如，从治疗的第1天到第14天，例如，从治疗的第1天到第20天，治疗可以包括施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
与使用重组的促卵泡激素(rFSH)作为促性腺素的可比较的方法相比，发育整倍体胚泡以用于将来胚泡转移的治疗可以增加整倍体胚泡的发育(例如，与非整倍体胚泡的比例/百分数相比，增加整倍体胚泡的比例/百分数)
治疗可以进一步包括施用hCG(例如重组hCG)来引发排卵。
治疗可以进一步包括：获得(例如，采集)一个或多个卵母细胞；使所述卵母细胞受精(例如，使其人工受精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚泡期。受精(例如，人工受精)可以是体外受精，任选地是细胞质内精子注射(ICSI)。
治疗可以进一步包括评估对采集的卵母细胞受精后得到的胚泡的染色体质量(例如，以鉴定一个或多个整倍体胚泡)。治疗可以进一步包括通过评估胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡的转移(例如，新鲜转移)。治疗可以进一步包括将通过评估胚泡染色体质量鉴定的整倍体胚泡冷冻。
促卵泡激素可以是高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
在一个实例中，治疗可以包括从治疗第1天到至少第5天向患者施用75-200IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤，例如，从治疗第1天到至少第5天向患者施用150IUHP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。治疗可以包括在治疗第6天施用GnRH拮抗剂的另一个步骤。
患者(受试者)优选是排卵患者。换言之，优选地，所述患者(受试者)不是不排卵的。
按照本发明，在另一方面，提供包含促卵泡激素(人绝经期促性腺激素或hMG)的组合物，其用于处于对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性的不育治疗，所述治疗包括：
鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平[例如，当使用Arce等人.，Fertility and Sterility 99：1644-53(2013)中所述的Beckmann-Coulter Gen2测定测量的，或通过不同方法测定的等价AMH水平(±其可变性系数)]且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个的患者；并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。从治疗的第1天到至少第5天，所述剂量可以是，或等价于，100-300IU hMG/天。
所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥15个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥18个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥20个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于10个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于8个的患者。
从治疗的第1天到至少第5天，例如，从治疗的第1天到第10天，例如，从治疗的第1天到第14天，例如，从治疗的第1天到第20天，治疗可以包括施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
治疗可以进一步包括施用hCG(例如重组hCG)来引发排卵。
治疗可以进一步包括：获得(例如，采集)一个或多个卵母细胞；使所述卵母细胞受精(例如，使其人工受精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚泡期。受精(例如，人工受精)可以是体外受精，任选地是细胞质内精子注射(ICSI)。
治疗可以进一步包括评估对采集的卵母细胞受精后得到的胚泡的染色体质量(例如，以鉴定一个或多个整倍体胚泡)。治疗可以进一步包括通过评估胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡的转移(例如，新鲜转移)。治疗可以进一步包括将通过评估胚泡染色体质量鉴定的整倍体胚泡冷冻。
促卵泡激素可以是高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
患者(受试者)优选是排卵患者。换言之，优选地，所述患者(受试者)不是不排卵的。
在一个实例中，治疗可以包括从治疗第1天到至少第5天向患者施用75-200IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤，例如，从治疗第1天到至少第5天向患者施用150IUHP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。治疗可以包括在治疗第6天施用GnRH拮抗剂的另一个步骤。与使用FSH的等价治疗相比，治疗可以增加分裂中期II卵母细胞(例如，由所述治疗导致)的数目。分裂中期II卵母细胞的数目将通过本文公知的方法测定，如下文所讨论的。
按照本发明，在另一方面，提供包含促卵泡激素(人绝经期促性腺激素或hMG)的组合物，其用于治疗不育，以由此促进整倍体胚泡发育，以用于患者(例如，处于对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性)中将来胚泡转移，所述患者鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平[例如，当使用Arce等人.，Fertility and Sterility99：1644-53(2013)中所述的Beckmann-CoulterGen2测定测量的，或通过不同方法测定的等价AMH水平(±其可变性系数)]，并且任选地鉴定为在治疗/刺激前具有两个卵巢中合计≥10个的窦卵泡计数(AFC)；所述治疗包括从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。从治疗的第1天到至少第5天，所述剂量可以是，或等价于，100-300IU hMG/天。
所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计≥10个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计≥15个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计≥18个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计≥20个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计不小于10个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且在两个卵巢中合计不小于8个的窦卵泡计数(AFC)。
与非整倍体胚泡的比例/百分数相比，促进整倍体胚泡发育以用于将来胚泡转移的治疗可以增加整倍体胚泡的比例/百分数。促进整倍体胚泡发育以用于将来胚泡转移的治疗可以降低非整倍体率。非整倍体率在下文中讨论。
从治疗的第1天到至少第5天，例如，从治疗的第1天到第10天，例如，从治疗的第1天到第14天，例如，从治疗的第1天到第20天，治疗可以包括施用100-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
与使用重组的促卵泡激素(rFSH)作为促性腺素的可比较的方法相比，促进整倍体胚泡发育以用于将来胚泡转移的治疗可以促进整倍体胚泡的发育(例如，与非整倍体胚泡的比例/百分数相比，增加整倍体胚泡的比例/百分数)。
治疗可以进一步包括施用hCG(例如重组hCG)来引发排卵。
治疗可以进一步包括：获得(例如，采集)一个或多个卵母细胞；使所述卵母细胞受精(例如，使其人工受精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚泡期。受精(例如，人工受精)可以是体外受精，任选地是细胞质内精子注射(ICSI)。
治疗可以进一步包括评估对采集的卵母细胞受精后得到的胚泡的染色体质量(例如，以鉴定一个或多个整倍体胚泡)。治疗可以进一步包括通过评估胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡的转移(例如，新鲜转移)。治疗可以进一步包括将通过评估胚泡染色体质量鉴定的整倍体胚泡冷冻。
促卵泡激素可以是高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
在一个实例中，治疗可以包括从治疗第1天到至少第5天向患者施用100-200IUHP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤，例如，从治疗第1天到至少第5天向患者施用150IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。治疗可以包括在治疗第6天施用GnRH拮抗剂的另一个步骤。
患者(受试者)优选是排卵患者。换言之，优选地，所述患者(受试者)不是不排卵的。
前述一般描述和详细描述是示例性的和解释性的，并且旨在提供对本发明的进一步解释。关于对本发明的详细理解，结合附图，参考下述具体实施方案的详细描述。从本发明的下述详细描述中，本领域技术人员容易明白其他目的、优点和新颖特征。
附图简述
图1显示(A)高卵巢响应(≥15个获得的卵母细胞)的发生，(B)在按照高初始抗副中肾管激素(anti-Müllerian hormone)(AMH)水平分类为潜在的高响应者的女性中的活产率(LBR)。在柱内的数值是n/总数。p值是基于卡方检验。在两个长期激动剂和拮抗剂流程中，与rFSH相比，对于HP-hMG，具有高卵巢响应的女性的百分数显著更低。
图2描述实施例2的临床试验研究设计的流程图。
详述
本文所述的是辅助生殖技术方法，例如，用于治疗不育的方法。具体地，本文所述的是控制的卵巢刺激(COS)方法，其可以特别用于处于对控制的卵巢刺激高卵巢响应的风险中的女性。在一些实施方案中，所述方法用于优化对COS的卵巢响应，提高胚胎质量，增加在控制的卵巢刺激后通过体外受精产生的整倍体胚泡的比例，减少在控制的卵巢刺激后通过体外受精产生的非整倍体胚泡的比例，降低例如在控制的卵巢刺激后的非整倍体率，提高继续妊娠率和/或提高活产率。
本发明是基于本发明人出人意料的发现，即，在进行控制的卵巢刺激(COS)的潜在高卵巢响应者中使用高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)可以优化卵巢响应，提高胚胎质量，增加整倍体胚泡的比例，减少非整倍体胚泡的比例，并且提高继续妊娠率以及提高活产率。
定义
除非另外定义，本文所用的技术和科学术语具有本发明所属的辅助生殖技术领域的普通技术人员通常所理解的意义。本文参考本领域普通技术人员已知的多种方法论。可以使用本领域普通技术人员已知的任意适当的材料和/或方法来进行本发明。然而，描述了具体的材料和方法。除非另外注明，在下述描述和实施例中进行参考的材料、试剂等可从商业来源获得。
用于本文时，单数形式“一个(‘a，’‘an，’)”和“这个(‘the’)”指示单数和复数，除非明确阐明仅指示单数。
用于本文时，术语“约”意指数量或范围不限于所列出的准确的数字或范围，而是包括在所引用的数字或范围附近的范围，取决于所述数字或范围所用的上下文，本领域普通技术人员应该有此理解。除非另外由上下文或本领域的惯例清楚显现，“约”意指多至具体术语加减10％。
用于本文时，“优化卵巢响应”是指优化对COS的卵巢响应，从而获得最佳数量的发育中的卵泡，诸如4-15个发育中的卵泡，约8-15个发育中的卵泡，约8-14个发育中的卵泡，或约11个发育中的卵泡。
用于本文时，“改善胚胎质量”是指增加在包括COS然后体外受精的单周期ART后产生的整倍体胚泡(例如，具有正确的染色体数目的胚泡)的比例和/或减少非整倍体胚泡(例如，具有不正确的染色体数目的胚泡)的比例。
用于本文时，“继续妊娠”是指在孕期10-11周，例如，在胚泡/胚胎转移后8-9周，具有能活胎儿和可检测到的胎儿心跳的妊娠。
用于本文时，“临床妊娠”是指孕期和在孕期5-6周，例如，在胚泡/胚胎转移后3-4周有可检测到的胎儿心跳。
用于本文时，“女性”是指成年女人。在一些实施方案中，按照本文所述的方法治疗的女性被鉴定为35岁以下，或被鉴定为34岁以下。在一些实施方案中，按照本文所述的方法治疗的女性被鉴定为21-38岁，或被鉴定为21-37岁，或被鉴定为21-36岁，或被鉴定为21-34岁，或被鉴定为21-32岁，或被鉴定为21-31岁(在治疗前)。在一些实施方案中，按照本文所述的方法治疗的女性被鉴定为(在治疗前)具有38kg/m2以下，36kg/m2以下，34kg/m2以下，32kg/m2以下，30kg/m2以下，或28kg/m2以下的BMI，诸如18-38，18-36，18-34，18-32，18-30或18-28kg/m2的BMI。在一些实施方案中，按照本文所述的方法治疗的女性被鉴定为具有18-25kg/m2，18-26kg/m2，18-29kg/m2，18-30kg/m2，18-32kg/m2，18-34kg/m2，18-36kg/m2或18-38kg/m2的BMI。
用于本文时，分类为处于“对控制的卵巢刺激高卵巢响应的风险中”的受试者是指在标准的控制卵巢刺激(COS)流程后可能发展大量的卵泡或卵母细胞的女性，诸如大于产生15个以上的卵母细胞的平均可能性的女性。如果她们在之前的ART周期中(例如，在之前的COS治疗中)已经产生15个以上的卵母细胞，则女性可以被鉴定为处在风险中。另外或备选地，如果她们被认为处在发展OHSS的风险中，则女性可以被鉴定为处在风险中。另外或备选地，如果当如本文下文所述测定时她们具有大于或等于约5.0ng/ml(如大于或等于约5.2ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平(或当通过不同方法测定时的等价水平)，则女性被鉴定为处在风险中。另外或备选地，如果她们在刺激之前在两个卵巢中合计具有大于或等于15个、大于或等于18个或大于或等于20个窦卵泡计数(AFC)，则女性被鉴定为处在风险中。
术语“促卵泡激素”用在本文中包括人绝经期促性腺激素或hMG。术语“高度纯化的促卵泡激素”用在本文中包括以的商标可从辉凌制药(Ferring B.V.)获得的HP-hMG，其包含促卵泡激素(FSH)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)-来源的促黄体激素(LH)-活性。
术语“GnRH激动剂”用在本文中包括促性腺素释放素(GnRH)激动剂，诸如布舍瑞林(buserelin)(例如，)，亮丙瑞林(leuprorelin)(例如，)，那法瑞林(nafarelin)(例如，)，和曲普瑞林(triptorelin)(例如，)。
术语“GnRH拮抗剂”用在本文中包括促性腺素-释放素(GnRH)拮抗剂，诸如醋酸加尼瑞克(ganirelixacetate)(例如，)和醋酸西曲瑞克(cetrorelix acetate)(例如，)，其通过竞争性阻断脑垂体促性腺细胞上的GnRH受体而阻断GnRH作用，并且由此防止促性腺素生成和卵子的不成熟释放。
用于本文时，短语“有效量”是指在需要此类治疗的受试者中施用的药物提供特定药理学效果的剂量。其强调治疗有效量将不总是在治疗本文所述的病况中是有效的，即使本领域技术人员认为所述剂量是治疗有效量。仅出于便利性，在下文中参照成年女性人受试者提供示例性的剂量和治疗有效量。本领域技术人员可以按照治疗特定的受试者和/或病况/疾病所需要的标准实践调整所述量。
如上文注意到的，本发明提供生殖技术方法，其包括对处在对COS的高卵巢响应的风险中并且正在进行COS的女性使用高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。如上文所注意到的，为了本文所公开的方法，如果她们使用Arce等人.，Fertility and Sterility 99：1644-53(2013)所述的Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时具有大于或等于约5.0ng/ml，诸如大于或等于5.0±0.5ng/ml，诸如大于或等于约5.2±0.5ng/ml的血清抗副中肾管激素(AMH)水平，或通过不同的方法测定的等价AMH水平(±其可变性系数)，则女性可以被鉴定为处在对COS高卵巢响应的风险中。血清AMH水平是功能性卵巢卵泡储藏的替代标记，并且已经报道了血清AMH水平和卵巢响应(例如，卵母细胞产量)之间的正相关性。同前所述(Id)。然而，按照Arce等人.，AMH水平不与胚胎质量相关。同前所述(Id)。
另外或备选地，也与上文所注意到的，为了本文所公开的方法，如果在刺激前她们在两个卵巢中合计具有大于或等于15个、大于或等于18个或大于或等于20个窦卵泡计数(AFC)，则女性可以被鉴定为处在对COS的高卵巢响应的风险中。窦卵泡是可以通过经阴道超声显现和测量的小卵泡(直径约2-8mm)。窦卵泡是卵巢储藏的另一个标记，并且AFC已经用于(与其他标记一起)预测对COS的卵巢响应，例如，以预测给定的受试者是否是低、正常或高响应者。然而，AFC还没有与胚胎质量相关联。
辅助生殖技术方法
本文所述的方法可用于任意包括控制的卵巢刺激(COS)的生殖技术方法中，诸如用于体外受精，包括细胞质内精子注射(ICSI)，包括涉及受精卵(例如，胚泡/胚胎)的新鲜转移的方法和涉及冷冻受精卵(例如，胚泡/胚胎)用于以后植入的方法。
在具体的实施方案中，进行COS的受试者处在对COS高卵巢响应的风险中。在具体的实施方案中，通过使用Arce等人.，Fertility and Sterility 99：1644-53(2013)所述的Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时具有大于或等于约5.0ng/ml，如大于或等于5.0±0.5ng/ml，如大于或等于约5.2±0.5ng/ml ng/ml的血清AMH水平或通过不同的方法测定的等价的AMH水平(±其可变性系数)鉴定受试者。
在一些实施方案中，另外或备选地，在刺激前，通过在两个卵巢中合计具有大于或等于15个、大于或等于18个或大于或等于20个的AFC鉴定受试者。在一些实施方案中，如果在刺激前受试者在两个卵巢中合计具有小于8个或小于10个的AFC，则将所述受试者由通过本文所述的方法的治疗中排除。在一些实施方案中，通过本文所述的方法治疗的受试者在刺激前杂两个卵巢中合计具有(被鉴定具有)至少10个(≥10)的AFC。
如果她们在之前的ART周期中(流，在之前的COS治疗中)已经产生15个以上的卵母细胞，和/或如果她们被认为处在发展OHSS的风险中，则受试者可以另外或备选地被鉴定为处在风险中。
在具体的实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效刺激卵泡发育的量的HP-hMG。在一些实施方案中，HP-hMG以约75IU或100IU至约300IU/天或约75至约200IU/天或约100至约200IU/天的剂量施用约1至约20天，诸如至少5天。包含HP-hMG的药物组合物可商购获得，诸如由辉凌制药(Ferring B.V.)销售的产品，其配制用于皮下注射。典型地，前5天的起始剂量是150IU/天，此后(例如，在第6天往后)可以基于受试者的卵巢(卵泡)响应进行调节，例如，所述卵巢(卵泡)响应可以通过经阴道超声(TVUS）测定。例如，一旦主卵泡(lead follicle)直径达到＞12mm时，可以通过每次调节75IU调节剂量。典型地，当在刺激的第6天，血清雌二醇水平和＞12mm的卵泡的数目都太低或太高时，经剂量调高或调低。例如，可以施用HP-hMG直到已经发育三个直径＞17mm的卵泡，如可以通过TVUS确定的。典型地，最大HP-hMG剂量给药期间是20天。
在一些实施方案中，所述方法包括在HP-hMG施用期间的一部分中施用GnRH拮抗剂。例如，当主卵泡直径达到14mm时，可以施用GnRH拮抗剂，并且在HP-hMG施用期间的其余时间持续施用。当GnRH拮抗剂为醋酸加尼瑞克(如)时，典型的剂量是皮下施用的0.25mg/天。
在其他实施方案中，所述方法包括在卵巢刺激之前施用GnRH激动剂，诸如施用曲普瑞林(典型地以皮下0.1mg/天)或亮丙瑞林(例如，)。
一旦达到需要的卵泡产生水平，可以通过本领域已知的方法刺激排卵，诸如通过人绒毛膜促性腺素(hCG)的推注注射进行。重组hCG(如)的典型剂量为250μg(6,500IU hCG活性)，通常通过单次皮下注射施用。然后，获得卵母细胞，并通过本领域已知的方法，如ICSI，进行受精。
对于新鲜转移方法，可以选择一个或多个胚泡用于在受精后数天(例如，5天后)进行转移。其余的胚泡可以通过本领域已知的方法进行冷冻以用于将来的转移(包括玻璃化(vitrification))。在具体的实施方案中，本文所述的方法用于单个胚泡转移流程，其中选择单个胚泡用于新鲜转移。按照这些实施方案，其余的胚泡可以通过本领域已知的方法冷冻以用于将来的转移。
对于“全部冷冻”方法，将选择的胚泡通过本领域已知的方法冷冻以用于将来的转移。
在具体的实施方案中，通过形态学分析指导胚泡的选择。例如，可以通过按照Gardner胚泡分析系统确定胚泡扩大和孵化状态、内部细胞群分级和滋养外胚层分级测定形态学胚泡质量。例如，参见Van den Abbeel等人.，Reproductive Biomed.OnLine 27：353-61(2013)。例如，具有胚泡扩大和孵化状态4、5或6，内部细胞群等级A和滋养外胚层等级A或B的胚泡可以视为是“极好的”质量，而具有胚泡扩大和孵化状态3、4、5或6，内部细胞群等级A或B和滋养外胚层等级A或B的胚泡可以视为是“良好的”质量。
另外或备选地，通过染色体分析评估胚泡质量，包括遗传筛选(例如，植入前遗传筛选，或PGS)以检测非整倍体。在一些实施方案中，染色体分析包括综合染色体筛选(CCS)，例如，如在Forman等人.，Fertility and Sterility 100：718-24(2013)中所述。如在该论文中报道的，可以在新鲜转移之前或在胚泡冷冻用于将来的转移之前进行CCS。
按照本发明，在另一方面，提供包含促卵泡激素的组合物，其用于治疗不育，以减少鉴定具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平[并且，任选地，在治疗/刺激前，两个卵巢合计窦卵泡计数(AFC)≥10个，例如，两个卵巢合计窦卵泡计数(AFC)≥15个]的患者中产生的胚泡的非整倍体率，所述治疗包括从治疗的第1天到至少第5天施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
本文中，术语“非整倍体率”定义为百分数[例如，关于受试者(患者)]，并且计算为100乘非整倍体胚泡数目/胚泡总数的比例。例如，非整倍体胚泡的数目可以通过上文所述的方法(例如，染色体分析，如PGS，CCS)确定。例如，胚泡总数可以通过本领域公知的方法(例如，通过下文实施例2中所述和引用的那些方法)确定。
“治疗不育以降低得到的胚泡中的非整倍体率”意指治疗降低由所述治疗产生的胚泡中的非整倍体率(例如，相对于通过所述治疗产生的胚泡总数，有效减少通过所述所述治疗产生的非整倍体胚泡数目)。相对于使用FSH的等价治疗，所述治疗可以降低非整倍体率。
所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平和在两个卵巢中合计≥15个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平和在两个卵巢中合计≥18个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/m1)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平和在两个卵巢中合计≥20个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平和在两个卵巢中合计不小于10个的窦卵泡计数(AFC)。所述患者可以被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平和在两个卵巢中合计不小于8个的窦卵泡计数(AFC)。
从治疗的第1天到至少第5天，例如从治疗的第1天到第10天，例如从治疗的第1天到第14天，例如从治疗的第1天到第20天，所述治疗可以包括施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
治疗可以进一步包括施用hCG(例如重组hCG)来引发排卵。
治疗可以进一步包括：获得(例如，采集)一个或多个卵母细胞；使所述卵母细胞受精(例如，使其人工受精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚泡期。受精(例如，人工受精)可以是体外受精，任选地是细胞质内精子注射(ICSI)。
治疗可以进一步包括评估对采集的卵母细胞受精后得到的胚泡的染色体质量(例如，以鉴定一个或多个整倍体胚泡)。治疗可以进一步包括通过评估胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡的转移(例如，新鲜转移)。治疗可以进一步包括将通过评估胚泡染色体质量鉴定的整倍体胚泡冷冻。
促卵泡激素可以是高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
在一个实例中，治疗可以包括从治疗第1天到至少第5天向患者施用75-200IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤，例如，从治疗第1天到至少第5天向患者施用150IUHP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。治疗可以包括在治疗第6天施用GnRH拮抗剂的另一个步骤。
按照本发明，在另一方面，提供包含促卵泡激素的组合物，其用于治疗(患者中的)不育，以降低所产生的用于将来胚泡转移的胚泡中的非整倍体率，所述治疗包括：
鉴定具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平[并且，任选地，在治疗/刺激前，两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个，例如，两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥15个]的患者；并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥15个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥18个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥20个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于10个的患者。所述治疗可以包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)不少于8个的患者。
从治疗的第1天到至少第5天，例如，从治疗的第1天到第10天，例如，从治疗的第1天到第14天，例如，从治疗的第1天到第20天，治疗可以包括施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
治疗可以进一步包括施用hCG(例如重组hCG)来引发排卵。
治疗可以进一步包括：获得(例如，采集)一个或多个卵母细胞；使所述卵母细胞受精(例如，使其人工受精)；并且允许受精的卵母细胞发育到胚泡期。受精(例如，人工受精)可以是体外受精，任选地是细胞质内精子注射(ICSI)。
治疗可以进一步包括评估对采集的卵母细胞受精后得到的胚泡的染色体质量(例如，以鉴定一个或多个整倍体胚泡)。治疗可以进一步包括通过评估胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡的转移(例如，新鲜转移)。治疗可以进一步包括将通过评估胚泡染色体质量鉴定的整倍体胚泡冷冻。
促卵泡激素可以是高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
患者(受试者)优选是排卵患者。换言之，优选地，所述患者(受试者)不是不排卵的。
在一个实例中，治疗可以包括从治疗第1天到至少第5天向患者施用75-200IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤，例如，从治疗第1天到至少第5天向患者施用150IUHP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。治疗可以包括在治疗第6天施用GnRH拮抗剂的另一个步骤。
在一些实施方案中，从卵母细胞获得那天到胚泡/胚胎转移后10-15天，和/或从胚泡/胚胎转移那天到确认继续妊娠，按照本领域已知的流程，通过施用孕酮，如阴道孕酮插入物，提供黄体期支持。
在一些实施方案中，在孕期5-6周(例如，胚泡/胚胎转移后3-4周)通过TVUS确认临床妊娠。在一些实施方案中，在孕期10-11周(例如，胚泡/胚胎转移后8-9周)，通过TVUS确认继续妊娠。
在一些实施方案中，受试者接下来测定妊娠结果(例如，婴儿安全出生)和/或新生儿健康。
如上文所述，与使用重组促卵泡激素(rFSH)作为促性腺素的可比较的方法相比，本文所述的方法可用于提高胚胎质量，增加整倍体胚泡比例，降低非整倍体胚泡比例，提高继续妊娠率和/或提高活产率。特别地，与使用rFSH作为促性腺素的可比较的方法相比，本发明所述的方法可以产生提高比例的整倍体胚泡(例如，降低比例的非整倍体胚泡)。与使用rFSH作为促性腺素的可比较的方法相比，本文所述的方法也可以导致提高的继续妊娠率和/或提高的活产率，诸如继续妊娠率8％或10％以上的增加和/或提高的活产率。在一些实施方案中，与使用rFSH作为促性腺素的可比较的方法相比，所述方法导致更少的卵子但是更高比例的整倍体胚泡。
在下述实施例中举例说明本文所述的方法的其他方面，其在任何方面都不是限制性的。
实施例
实施例1-回顾分析
进行在两个随机对照临床试验中收集的数据的回顾分析，以比较按照长期GnRH激动剂流程(Anckaert等人.，Human Reproduction 27：1829-39(2012))或GnRH拮抗剂流程(Arce等人.，Fertility and Sterility，99：1644-53(2013))使用HP-hMG或重组FSH进行刺激的患者中的治疗结果。
1.研究群体
长期激动剂试验的主要纳入标准是年龄为21-37岁具有主要的IVF指征(如输卵管原因不育(tubal factor infertility)、不能解释的不育或轻度男性性征不育(mild malefactor infertility))、正常界限(1-12IU/L)内的FSH水平、18-29的BMI和21-35天的规律月经周期(推定排卵)的女性。拮抗剂试验的主要纳入标准是年龄为21-34岁的具有不能解释的不育或轻度男性性征不育的初步不育诊断、1-12IU/L的FSH水平、18-25的BMI和24-35天的规律月经周期的女性。
2.研究流程
在长期激动剂流程中，在估测的下一次月经开始前5-7天起始使用曲普瑞林(0.1mg/天)(辉凌制药A/S(Ferring Pharmaceuticals A/S))进行下调，并且持续到促性腺素施用结束。在前5天，促性腺素(HP-hMG或rFSH)以225IU/天施用，然后按照卵巢响应调节。
在拮抗剂流程中，前5天，以150IU/天施用促性腺素(HP-hMG或rFSH)，然后从第6天起按照卵巢响应调节。在第6天，以0.25mg/天起始GnRH拮抗剂(加尼瑞克(ganirelix)，Orgalutran，MSD)并且持续整个促性腺素-治疗期间。
在两个流程中，当观察到三个直径≥17mm的卵泡时，施用250μg hCG(绒毛膜促性腺素α，Ovitrelle，Merck Serono)，并且在36±2小时后发生卵母细胞获得。
通过阴道施用孕酮提供黄体支持。
在长期激动剂流程中，在第3天转移1个或2个胚胎。在拮抗剂流程中，在第5天转移1个胚泡。
婴儿安全出生定义为分娩(至少)一个活着出生的新生儿。
3.血清测定
通过酶联免疫吸附测定分析AMH(长期激动剂试验：Immunotech Beckman CoulterAMH ELISA；拮抗剂试验：Beckman Coulter Gen 2ELISA；1ng/ml＝7.14pmol/L)。在Immunotech Beckman Coulter和Beckman Coulter Gen 2中，AMH测定分别具有0.35与0.08ng/ml的灵敏度和＜9.5与＜7.7的总不精确度(％变量的系数)。通过电化学发光免疫测定(Roche-Diagnostics ECLIA)分析FSH、雌二醇和孕酮。
4.统计学分析
总计，两个试验包括1372名女性。在回顾分析中，如果初始AMH在观察到的AMH分布的最上四分位(第75百分位)内，则将女性分类为潜在的高响应者。在两个流程中，第75百分位是相同的(5.0ng/ml＝37.4pmol/1)。在回顾分析中，在长期GnRH激动剂流程中治疗的155名女性(HP-hMG和rFSH组中分别76和79名)和在GnRH拮抗剂流程中的188名女性(在HP-hMG和rFSH组中分别87和101名)分类为潜在的高响应者。
在每个流程中，比较按照她们在刺激第1天的AMH值(＞第75百分位相对于≤第75百分位)分组的女性之间的基线特征、刺激结束的数据、卵巢响应和胚胎数据。对于潜在的高响应者进行类似的分析，以比较每个流程内的促性腺素治疗(HP-hMG相对于rFSH)。分别使用Wilcoxon检验和卡方检验或Fisher准确检验比较连续的和分类的数据。对于潜在的高响应者，使用卡方检验比较治疗之间的高响应风险(≥15个获得的卵母细胞)和婴儿安全出生机会。在由两个流程汇集的潜在高响应者群体中，进一步分析观察到的促性腺素-治疗组之间的活产率差异，以确定其能否归因于基线特征或刺激结束变量。对于每个变量，拟合逻辑回归模型，包括治疗组和线性预报值中的询问变量。在本数据组中仅包括新鲜的治疗周期。
5.结果
高AMH分类相对于非高AMH分类
在长激动剂流程和拮抗剂流程中，在刺激开始时，与非高AMH分类的女性相比，高AMH分类的女性特征在于更年轻的年龄，更长的月经周期持续时间，更高的AFC，更低的FSH和更大的卵巢体积(对于每个变量，p≤0.003)。这些特征显示在表1中。
表1.在刺激开始时按AMH浓度分组的女性的人口统计学和基线、刺激结束、卵母细胞和胚胎数据(四分位1-3相对于四分位4)。
除非另外指明，值是中值(IQR)。
*Wilcoxon检验(连续数据)；卡方检验或Fisher准确检验(分类数据)。
最高质量的胚胎定义为在第2天4-5个细胞，在第3天≥7个细胞，在第3天均等尺寸的卵裂球和≤20％的断裂，并且没有多核化。
良好质量的胚泡定义为具有≥4的扩大和孵化得分并且具有A或B的内部细胞群和滋养外胚层等级的胚泡，其使用Gardner&Schoolcraft，“In-vitro culture of humanblastocysts(人胚泡的体外培养)，”在TOWARDS REPRODUCTIVE CERTAINTY：FERTILITY ANDGENETICS BEYOND 1998，Jansen&Mortimer，编.(The Parthenon Publishing Group，NewYork 1999)，第378-88页中所述的定义。
在具有获得的卵母细胞的女性中。
回顾分析揭示，独立于所用的流程，在刺激结束时，具有高AMH的女性表现出显著(对于每个变量，p＜0.001)更高的血清雌二醇和孕酮水平以及增加数目的≥12mm的生长的卵泡。此外，具有高AMH的女性具有显著(对于每个变量，p≤0.003)更多的获得的卵母细胞，增加的高响应发生，更高频率的早期OHSS和超响应的干预。在长期激动剂流程中，在具有高AMH分类的女性中，由于卵巢超响应导致的周期取消更常发生(p＝0.001)。在刺激结束时，在两个AMH分组之间，在子宫内膜厚度或产生回声方式方面没有注意到临床相关的差异。在具有高AMH的女性中，在第3天可得到显著更多的胚胎(长期激动剂流程：p＝0.029)，或在第5天可得到显著更多的胚泡(拮抗剂流程：p＜0.001)，但是在两个AMH分类中，具有最高质量的胚胎或良好质量的胚泡的女性的比例是相似的。
6.在高AMH分类中HP-hMG相对于rFSH刺激
在每个流程内，在关于人口统计学、不育病史和卵巢储备标记的高AMH分离中的两个促性腺素-治疗组之间没有临床相关的差异，如在下表2中所示。在rFSH-治疗的女性中，BMI显著较低，但是确信不是临床相关的。(然而，可能的是，较高的BMI可能使卵巢响应变迟钝。)在刺激结束时，在拮抗剂和长期激动剂流程中使用HP-hMG分别观察到较高的雌二醇水平(p＝0.012)和较低的孕酮水平(p＜0.001)。
表2.在HP-hMG-和rFSH-治疗的由刺激开始时的高AMH指示具有成为高响应者的潜力的女性之间的基线、刺激结束、卵母细胞和胚胎特征的比较。
除非另外指明，值是中值(IQR)。
*Wilcoxon检验(连续数据)；卡方检验或Fisher准确检验(分类数据)。
最高质量的胚胎定义为在第2天4-5个细胞，在第3天≥7个细胞，在第3天均等尺寸的卵裂球和≤20％的断裂，并且没有多核化。
良好质量的胚泡定义为具有≥4的扩大和孵化得分并且具有A或B的内部细胞群和滋养外胚层等级的胚泡，其使用Gardner&Schoolcraft(同前所述)的定义。
在具有获得的卵母细胞的女性中。
回复分析揭示，与使用rFSH相比，HP-hMG与具有高AMH的女性中获得的较低的卵母细胞中值数目相关(长期激动剂流程：-3个卵细胞，p＝0.007；拮抗剂流程：-2个卵细胞，p＝0.033)。在两个流程中，与rFSH相比，对于HP-hMG，具有高卵巢响应的女性的百分数显著较低(长期激动剂流程：33％相对于51％，p＝0.025；拮抗剂流程：31％相对于49％，p＝0.015)(见图1A)。因此，使用HP-hMG使高响应的风险分别降低35和37％。由于过度响应，早期中度/重度OHSS或在每个流程中的对过度响应的干预，在关于周期取消方面，在两个促性腺素组之间没有明显的差异。
在每个流程内，在高AMH分类的HP-hMG与rFSH组之间，受精率、可用于转移的胚胎/胚泡数目、具有最高质量胚胎/良好质量胚泡的女性和具有转移的女性的百分数是相似的。然而，在两个流程中，与rFSH相比，对于HP-hMG观察到关于提高的活产率/起始的周期的统计学趋势(p＜0.10)(见图1B)。当限于具有胚胎转移的女性时，在拮抗剂流程中，在HP-hMG与rFSH之间的活产率的差异是统计学显著的(p＝0.043)。
当将来自两个流程的具有高AMH的女性的数据合并时，与rFSH治疗相比，HP-hMG治疗与显著更低的高响应发生率(32％(52/163)相对于49％(89/180)，p＜0.001)和提高的活产率/起始的周期(34％(55/163)相对于22％(39/180)，p＝0.012)以及提高的活产率/胚胎转移周期(41％(55/133)相对于26％(39/148)，p＝0.008)。逻辑回归分析(下表3)表示GnRH流程的类型不能解释HP-hMG与rFSH之间的活产率的差异，原因在于其在调节的分析中保持是显著性的(p＝0.012)。婴儿安全出生的可能性随着用于转移的最高质量胚胎/良好质量胚泡的可获得性显著增加(p＜0.001)，而在刺激结束时提高的孕酮水平(p＝0.042)和提高的孕酮/雌二醇比(p＝0.042)显著降低婴儿安全出生的可能性(下表3)。然而，在所有调节的分析中，两个促性腺素制剂之间的差异保持为显著性的(p＜0.05)，这表明在具有高AMH并用HP-hMG刺激的女性中的较高的活产率可能不是归因于所检验的基线和刺激结束时变量中的差异。
表3.针对基线特征或刺激结束时变量调节的活产率的逻辑回归分析。
OR＝优势比；CI＝Wald置信区间
a OR的双侧Wald检验＝1(没有影响)。
这些结果表明，在长期GnRH激动剂和GnRH拮抗剂流程二者中，在具有高AMH(≥5.2ng/ml)的女性中具有高卵巢响应(即，≥15个获得的卵母细胞)的患者的普遍性大约是在非高AMH分类的女性中的三倍高。尽管在拮抗剂和长期激动剂流程中具有高AMH的女性表现出卵巢超响应，但是与使用rFSH的刺激相比，使用HP-hMG的卵巢刺激与实质上较低的高响应率相关。因此，甚至在GnRH拮抗剂流程中，对于控制的卵巢刺激，使用HP-hMG替代FSH，发展其中预测到过度响应的高响应的风险可以减少大约三分之一。
不希望受到任何理论限制，可能的是，与rFSH相比，使用HP-hMG的更适度的卵巢响应和使用HP-hMG因而降低的超响应风险可能至少部分归因于HP-hMG与rFSH的不同的FSH同种型模式，其可能影响人中的体内生物效能，并且由此影响潜在高响应者之间的高卵巢响应率。其他起作用的因素可能是由HP-hMG提供的LH活性(该活性在rFSH中是不存在的)和在HP-hMG的FSH活性中存在的绝经后FSH同种型模式。
在总群体中的逻辑回归分析不能鉴定解释HP-hMG与rFSH刺激之间的差异性活产率的任意特定的变量，但是表明刺激结束时的孕酮水平和孕酮/雌二醇比和最高质量的胚胎/良好质量的胚泡的可获得性(如形态学测定的；没有测定非整倍体性)影响活产率。
申请人已经发现在获得后第三天的卵母细胞/胚胎视觉评估[参见，例如，Ziebe等人.，Human Reproduction 22(9)2404-13(2007)]没有提供任何非整倍体的指征。事实上，申请人已经发现对于“最好看的”卵母细胞/胚胎(基于在第三天的视觉评估)发现是非整倍体(按照染色体分析/遗传筛选)并且导致不成功的结果不是罕见的。因此，对于提高发育整倍体胚泡的可能性(降低非整倍体胚泡的比例/百分数)从而减少对卵母细胞/胚胎视觉评估的强调的技术存在需求。
结果的进一步分析提示本发明人对于控制的卵巢刺激使用HP-hMG对改善的卵母细胞质量具有直接作用，并且可以减少非整倍体率，并且表明孕酮、孕酮/雌二醇比和胚胎质量在基于高血清AMH水平处在超响应风险中的患者的治疗结果中起作用。
实施例2-预期的临床试验
在美国计划随机的、测定者-不知情的IV期临床试验，该临床试验比较高响应者受试者群体中使用强制性单一-胚泡转移的GnRH拮抗剂周期中的HP-hMG和rFSH。该研究的目的是证明，关于进行IVF/ICSI治疗的潜在的高响应者中的继续妊娠率(OPR)，HP-hMG至少不次于rFSH。基于≥5.0ng/ml(例如≥5.2ng/ml)的血清AMH水平(通过Arce等人.，Fertilityand Sterility 99：1644-53(2013)所述的Beckmann-Coulter Gen 2测定，使用单一参照实验室(ReproSource，Inc.，Woburn，MA)使用来自Beckman Coulter-DSL测定的材料和试剂(Chaska，MN))，将受试者预期性地分类为潜在高卵巢响应者。
该IV期、随机的、开放标签的、测定者-不知情的、平行组、多中心研究将在美国的大约25-30个不育中心进行。将招募大约600名女性。受试者年龄在21岁多至36岁，具有21-35天、甚至多至45天(21-45天)的规律排卵月经周期，具有18-32kg/m2或18-30kg/m2的人体质量指数(BMI)，≥1年期的不能解释的或轻度男性性征不育，根据研究者是ICSI适格的，和≥5.0ng/ml(例如≥5.2ng/ml)的AMH。另外的纳入标准可以是在两个卵巢中合计具有≥10，≥15，≥18或≥20个的AFC。主要的排除标准包括I-IV期子宫内膜异位症(endometriosis)，重度男性性征不育，多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)和之前对COS周期的差响应。另外的排除标准可以是在两个卵巢中合计具有＜8个或＜10个的AFC。
基本的流程在图2中列出。任选地，在之前的月经周期起始的复方口服避孕药(COCP)将持续最多21天。受试者将1∶1随机在GnRH拮抗剂周期中进行使用HP-hMG或rFSH的COS。在中断COCP后，将在撤药性出血的第3天开始促性腺素(HP-hMG或rFSH)，但是不早于中断COCP后第5天。前5天，促性腺素剂量以150IU起始。从刺激的第6天往后，基于通过TVUS测定的卵泡响应，每天可以按需要调节剂量，每次调节为75IU。然而，最大促性腺素剂量将为300IU/天；促性腺素剂量可以持续最多20天。禁止滑行(coasting)。
当主卵泡的直径＞14mm时，将以0.25mg的每日剂量起始GnRH拮抗剂(醋酸加尼瑞克)，并且在整个促性腺素治疗期间持续。当以TVUS观察到3个直径≥17mm的卵泡时，将施用单次250μg hCG(绒毛膜促性腺素α)注射，以诱导最终的卵泡成熟。如果受试者具有＞25个卵泡，她将接受GnRH激动剂引发，并且所有产生的卵泡将在滋养外胚层组织活检后被玻璃化，没有新鲜的胚胎转移，从而降低OHSS风险。
卵母细胞获得将在hCG施用后大约36小时发生。在获得后4±1小时，通过ICSI使用配偶精子对卵母细胞人工受精。在卵母细胞获得后，每天评估卵母细胞、胚胎和胚泡质量，持续5天。在ICSI后第5天，将可用的最好质量的单个胚泡转移；所有剩余的胚泡将用玻璃化方法冷冻。
用于植入前遗传筛选(PGS)的滋养外胚层(TE)组织活检，任选地使用下一代测序(NGS)技术，将在扩大的胚泡的第5天或第6天用激光进行，但是结果将不用于确定选择用于新鲜转移的胚泡。
卵母细胞获得后的那天，将开始阴道孕酮插入物(100mg，每天两次-Ferring)，以用于黄体期支持，并将持续到β-hCG检验那天(胚泡/胚胎转移后10-15天)。黄体支持可以持续到已确定继续妊娠。
在胚泡转移后大约2周，将通过阳性β-hCG证实生化妊娠。将通过TVUS证实临床妊娠，这表示在孕期5-6周至少有一个具有胎心跳的子宫内胎囊。在孕期的10-11周，将通过至少一个子宫内能活的胎儿证实继续妊娠。
对于在新鲜的周期(fresh cycle)没有继续妊娠的受试者，可以在每个受试者治疗开始的1年之内起始单个冷冻胚泡的转移。将利用PGS结果来选择用于冷冻转移的整倍体胚泡。将采集冷冻-解冻的胚胎替换周期数据，包括胚泡转移信息、β-hCG检测、临床妊娠和继续妊娠。
试验后随访将包括采集分娩信息(婴儿安全出生和新生儿健康)，将对在新鲜的周期内或在1年随机化后冷冻-解冻胚胎替换周期内具有继续妊娠的所有受试者采集所述分娩信息。将评估新鲜的周期后的活产率和新鲜的以及1年随机化后冷冻-解冻的胚胎替换周期后的累计活产率，作为试验后随访的一部分。
所用的HP-hMG为Menopur，其作为具有粉剂(75IU FSH活性和75IU LH活性)的小瓶和2个预装溶剂的注射器(每个包含1.1mL)提供。在重建后，每个小瓶递送75IU FSH活性和75IU LH活性。
所用的FSH是重组FSH(GONAL-F)，其作为笔和填装了300、450或900IU FSH活性/1.08mL注射液的药筒提供。
所用的其他药物为：
●醋酸加尼瑞克注射剂，其由Merck制造，作为递送0.25mg加尼瑞克的预装的注射器(0.5mL)提供。在整个促性腺素治疗期间，将持续0.25mg的日常剂量。
●艾泽(Ovidrel)(绒毛膜促性腺素α)，其由EMD Serono制造，作为递送250μg绒毛膜促性腺素α的预装的注射器(0.5mL)提供，当以TVUS观察到3个直径≥17mm的卵泡时，作为单次注射施用。
●Endometrin(孕酮)，其由Ferring制造，将作为每天阴道施用2次的胶囊提供，每次施用递送100mg孕酮(200mg/天)。
主要的终点是继续妊娠率，其定义为在孕期10-11周存在至少一个具有可检测到的胎心跳的能活胎儿的子宫内妊娠。次级终点包括：
●生化妊娠率(阳性β-hCG)
●临床妊娠率(经阴道的超声检查表明在孕期5-6周具有至少一个有胎心跳的子宫内胎囊)
●早期妊娠流产(定义为在新鲜的周期内有2次阳性的β-hCG检测，但是在孕期10-11周没有继续妊娠。)
●活产率
●通过测定的卵泡发育，卵泡水平(卵泡总数，≤9mm、10-11mm、12-14mm、15-16mm和≥17mm的卵泡数目)和受试者水平(最大卵泡尺寸，平均卵泡尺寸，3个最大卵泡的平均尺寸，和≥17mm、≥15mm和≥12mm的卵泡的平均数目)。
●内分泌模式(血清雌二醇[E2]、孕酮[P4]、hCG、LH)
●获得的卵母细胞，受精率和胚胎质量
获得的卵母细胞的数目、分裂中期II卵母细胞数目和正常受精的(2PN)卵母细胞数目将通过每个治疗组的频率分布和描述性统计学进行总结。
在进行ICSI之前，评估卵母细胞的成熟期。成熟期分类为核泡、分裂中期I、分裂中期II、退化的或其他。
受精率将表示为每个受试者的百分数，并且计算为100乘受精的2PN卵母细胞数目与获得的卵母细胞数目的比值。
通过卵裂期、卵裂球均匀性、细胞尺寸、断裂程度和多核性的视觉征兆，评估在卵母细胞获得后3天的胚胎质量。
通过胚泡扩大和孵化状态、胚胎内部细胞群分级和滋养外胚层分级评估卵母细胞获得后5天的胚泡质量。对每个治疗组提供胚泡水平的频率分布。利用描述性统计学，对通过治疗分开的极佳质量的胚泡和良好质量的胚泡，总结在卵母细胞获得后5天在受试者水平上的最好质量的胚泡。
●非整倍体率
非整倍体率表示为每名受试者的百分数，并且计算为100乘非整倍体胚泡数目与胚泡总数的比值。例如，非整倍体胚泡的数目可以通过上文所述的方法(例如，染色体分析，如PGS，CCS)确定。
●通过TVUS的子宫内膜测定
对于每个治疗组，在刺激第6天，刺激最后一天和在新鲜的周期中胚泡转移时，适当地通过频率分布和通过描述性统计学总结子宫内膜厚度和产生回声的方式。
胚胎和胚泡转移
在第3天时胚胎的数目和质量
在人工受精后第3天评价每个胚胎。质量评估将由下述组成：测定卵裂期和胚胎形态参数(卵裂球均匀性、细胞尺寸、断裂程度和多核性的视觉征兆)。
卵裂期由卵裂球的数目限定。
卵裂球均匀性分类为相等尺寸的卵裂球或不相等尺寸的卵裂球(与最小的卵裂球相比，最大卵裂球的平均直径大＞25％)。
细胞尺寸分类为阶段特异性的细胞尺寸或不是阶段特异性的细胞尺寸。
断裂程度分类为下述中的1种：0％，1-10％，11-20％，21-25％，26-30％，31-50％，或＞50％断裂，或完全断裂(没有可识别的卵裂球)。
多核性的视觉征兆评价为是或否。
在第5天时胚泡的数目和质量
胚泡扩大和孵化状态、胚泡内部细胞群分级和滋养外胚层分级
在卵母细胞获得后第5天时胚泡的质量评估由下述3个参数的测定组成：胚泡扩大和孵化状态、胚泡内部细胞群分级和滋养外胚层分级。得分基于Gardner&Schoolcraft，1999[Gardner DK，Schoolcraft WB.In vitro culture of human blastocysts(人胚泡的体外培养).在：Towards reproductive certainty(Jansen R&Mortimer D编)中.Theplenary proceedings of the 11th world congress on in vitro fertilization andhuman reproductive genetics.The Parthenon Publishing Group.1999.378-88.]的分类系统，对于内部细胞群和滋养外胚层添加D-分类。
胚泡扩大和孵化状态将测定为下述中的1种：
1：早期胚泡，囊胚腔小于胚胎的一半体积。
2：具有体积是胚胎体积的一半、或大于胚胎体积的一半的囊胚腔的胚泡。
3：具有完全填满胚胎的囊胚腔的胚泡。
4：囊胚腔体积大于早期胚胎体积的扩大的胚泡，其具有变薄的带。
5：滋养外胚层通过所述带开始突出(herniate)的孵化中的胚泡。
6：已孵化的胚泡，其中所述胚泡已经完全逃离所述带。
对于具有扩大和孵化状态3-6的胚泡，将评价胚泡内部细胞群分级和滋养外胚层分级。
胚泡内部细胞群将测定为下述中的1种：
A：紧密包装的，多个细胞。
B：松散分组的，几个细胞。
C：非常少的细胞。
D：退化的或没有内部细胞群。
滋养外胚层分级将测定为下述中的1种：
A：多个细胞形成内聚的上皮。
B：少量细胞形成松散的上皮。
C：非常少的大细胞。
D：退化的或非常大的细胞。
具有扩大和孵化状态3-6的胚泡将具有合并所述3个参数(胚泡扩大和孵化状态，内部细胞群和滋养外胚层)的得分；例如，4AB是关于具有胚泡扩大和孵化状态4、内部细胞群分级A和滋养外胚层分级B的胚泡。
在第5天时的整体胚泡质量
在第5天时的整体胚泡质量是基于胚泡扩大和孵化状态、内部细胞群分级和滋养外胚层分级。
最佳质量的胚泡定义为具有胚泡扩大和孵化状态4、5或6、内部细胞群分级A和滋养外胚层分级A或B的那些胚泡。在第5天时最佳质量的胚泡的数目和百分数是二级终点。这是基于人工受精测定后第5天的最佳整体质量得分。
良好质量的胚泡定义为具有扩大和孵化状态3、4、5或6、内部细胞群分级A或B和滋养外胚层分级A或B的那些胚泡。在第5天时良好质量的胚泡的数目和百分数是基于最佳整体质量得分。
计算第5天时最佳质量的胚泡和良好质量的胚泡的数目和百分数。将转移基于第5天形态是最好的胚泡。
在桑椹胚中的紧实性测定
还评价在第5天没有达到胚泡期但是成为桑椹胚的胚胎。桑椹胚将分类为下述3个选项中的1个：
紧实的：完全紧实性。完全压实的细胞。不再能看到个体细胞膜。
压实中的：早期阶段。可以区分细胞。
异常紧实性：区域性或部分压实的，或少量细胞(＜8个)是压实的
第5天的桑椹胚可以按照研究者/场所护理标准视为延长的培养物。
然后，第6天的胚胎可以进行滋养外胚层活组织检查和玻璃化，或弃掉。第6天胚胎的质量应该以与上述相似的方式进行测定并记录在eCRF上。
试验后终点包括：
新鲜和冷冻的胚泡转移的累计活产率(定义为在孕期大于＞21周具有至少1个能活的婴儿安全出生的受试者的比例)；
新鲜胚泡转移的活产率(定义为在孕期大于＞21周具有至少1个能活的婴儿安全出生的受试者的比例)
冷冻胚泡转移的早期妊娠流产率定义为在冷冻周期中的2次阳性β-hCG检测但是在孕期10-11周没有继续妊娠；
晚期妊娠流产率(定义为在孕期大于＞21周的证实的继续妊娠但是没有能活的婴儿安全出生)；和关于冷冻胚泡转移的阳性β-hCG率、临床妊娠率和继续妊娠率。
本发明人相信，本研究将表明，与使用重组促卵泡激素(rFSH)作为促性腺素的可比较的方法相比，用HP-hMG刺激处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性改善胚胎质量，提高整倍体胚泡的比例，降低非整倍体胚泡的比例，降低非整倍体率，提高继续妊娠率和/或提高活产率。例如，本发明人相信，本研究将表明，与使用rFSH作为促性腺素的可比较的方法相比，用HP-hMG刺激处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性产生更少的卵，但是更高比例的整倍体胚泡。此外，本发明人相信，与使用rFSH作为促性腺素的可比较的方法相比，用HP-hMG刺激处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性产生更少的卵，但是更低的非整倍体率。
本文的前文已经公开了由下述编号段落定义的产品方法：
1.用于改善处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中控制的卵巢刺激后体外受精产生的胚胎的质量的方法，所述方法包括
选择处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性，当使用Beckmann-Coulter Gen2测定测量时，所述女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平；并且
对所选的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
2.用于改善处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中控制的卵巢刺激后体外受精产生的胚胎的质量的方法，所述方法包括向选择为处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)，其中，当使用Beckmann-Coulter Gen2测定测量时，所选择的女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平。
3.用于提高处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中控制的卵巢刺激后体外受精产生的整倍体胚泡的比例的方法，所述方法包括
选择处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性，当使用Beckmann-Coulter Gen2测定测量时，所述女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平；并且
对所选的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
4.用于提高处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中控制的卵巢刺激后体外受精产生的整倍体胚泡的百分比的方法，所述方法包括向选择为处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)，其中，当使用Beckmann-Coulter Gen2测定测量时，所选择的女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平。
5.用于治疗处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性的不育的方法，所述方法包括：
选择处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性，当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时，所述女性具有(i)大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平；并且
对所选的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
6.用于治疗处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性的不育的方法，所述方法包括向选择为处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)，其中，当使用Beckmann-Coulter Gen2测定测量时，所选择的女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平。
7.用于在处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中实现控制的卵巢刺激的方法，所述方法包括
选择处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性，当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时，所述女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平；并且
对所选的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
8.用于在处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中实现控制的卵巢刺激的方法，所述方法包括向选择为处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)，其中，当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时，所选择的女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平。
9.用于提高处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中的继续妊娠率的方法，所述方法包括
选择处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性，当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时，所述女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平；并且
对所选的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
10.用于提高处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中的继续妊娠率的方法，所述方法包括向选择为处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)，其中，当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时，所选择的女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平。
11.用于提高处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中的活产率的方法，所述方法包括
选择处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性，当使用Beckmann-Coulter Gen 2测定测量时，所述女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平；并且
对所选的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
12.用于提高处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性中的活产率的方法，所述方法包括向选择为处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性施用有效刺激卵泡发育的量的高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)，其中，当使用Beckmann-CoulterGen 2测定测量时，所选择的女性具有大于或等于5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平或通过不同方法测量的相当的AMH水平。
13.前述段落中任一项中的方法，其中在刺激之前，所述女性在两个卵巢中合计具有大于或等于10的窦卵泡计数(AFC)。
14.段落1-12中任一项的方法，其中在刺激之前，所述女性在两个卵巢中合计具有大于或等于15的窦卵泡计数(AFC)。
15.段落1-12中任一项的方法，其中与使用重组的促卵泡激素(rFSH)作为促性腺素的可比较的方法相比，所述方法导致提高比例的整倍体胚泡。
16.段落1-12中任一项的方法，其中所述方法导致提高的继续妊娠率。
17.段落1-12中任一项的方法，其中所述方法导致提高的活产率。
18.段落1-12中任一项的方法，其中施用的HP-hMG的量为75-300IU/天，持续约1天至约20天。
19.段落1-12中任一项的方法，其中施用的HP-hMG的量为75-200IU/天，持续约1天至约20天。
20.段落1-12中任一项的方法，其中所述HP-hMG施用至少5天。
21.段落1-12中任一项的方法，其还包括施用促性腺素激素释放素(GnRH)激动剂。
22.段落1-12中任一项的方法，其还包括施用GnRH拮抗剂。
23.段落1-12中任一项的方法，其还包括施用有效引发排卵的量的hCG。
24.段落23的方法，其还包括从所述女性采集卵母细胞。
25.段落25的方法，其还包括对所采集的卵母细胞进行体外受精。
26.段落25的方法，其中所述体外受精包括细胞质内精子注射(ICSI)。
27.段落1-12中任一项的方法，其还包括评估在对由所述女性采集的卵母细胞体外受精后由所述女性得到的胚泡的染色体质量。
28.段落27的方法，其还包括确定为整倍体胚泡的胚泡的胚泡转移。
29.段落28的方法，其中所述转移是新鲜转移。
30.段落27的方法，其还包括将确定为整倍体胚泡的胚泡冷冻。

Claims (16)

1.包含促卵泡激素的组合物，其用于患者的治疗，由此促进用于将来胚泡转移的整倍体胚泡的发育，所述治疗包括：
鉴定具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平[并且，任选地，在治疗/刺激前]在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个]的患者；并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
2.权利要求1的用途的组合物，其中促进用于将来胚泡转移的整倍体胚泡的发育的治疗提高与非整倍体胚泡的比例/百分数相比整倍体胚泡的比例/百分数，和/或降低非整倍体率。
3.包含促卵泡激素(人绝经期促性腺激素或hMG)的组合物，其用于促进整倍体胚泡的发育(用于不育治疗)，所述治疗包括：
鉴定具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平[并且，任选地，在治疗/刺激前]在两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个]的患者；并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
4.根据前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述治疗包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个的患者。
5.根据前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述治疗还包括：
施用hCG以引发排卵。
6.根据前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述治疗还包括：
获得(例如采集)一个或多个卵母细胞；
使所述一个或多个卵母细胞受精(例如人工受精)；并且
允许受精的卵母细胞发育到胚泡期。
7.根据权利要求6的用途的组合物，其中所述治疗还包括评估在对采集的卵母细胞受精后得到的一个或多个胚泡的染色体质量。
8.根据权利要求7的用途的组合物，其中所述治疗还包括转移通过评估所述一个或多个胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡；或冷冻通过评估所述一个或多个胚泡的染色体质量鉴定的整倍体胚泡。
9.根据前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述促卵泡激素是高度纯化的促卵泡激素(HP-hMG)。
10.根据前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述治疗包括从治疗第1天到至少第5天向所述患者施用75-200IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。
11.根据前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述治疗包括从治疗第1天到至少第5天向所述患者施用150IU HP-hMG/天的剂量或与其等价的剂量的步骤。
12.根据前述权利要求中任一项的用途的组合物，其包括在治疗第6天施用GnRH拮抗剂的另一个步骤。
13.包含促卵泡激素的组合物，其用于治疗处在对控制的卵巢刺激的高卵巢响应的风险中的女性的不育，所述治疗包括：
鉴定在治疗/刺激前具有≥5.2±0.5的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个的患者，并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
14.包含促卵泡激素的组合物，其用于治疗不育，使得用于将来胚泡转移的整倍体胚泡发育，所述治疗包括：
鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平[并且，任选地，两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥10个]的患者，并且
从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
15.根据前述权利要求中任一项的用途的组合物，其中所述治疗包括鉴定在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml(例如≥5.2±0.5ng/ml)的血清抗副中肾管激素(AMH)水平且两个卵巢中合计窦卵泡计数(AFC)≥15个的患者。
16.包含促卵泡激素的组合物，其用于治疗不育的，由此促进患者中用于将来胚泡转移的整倍体胚泡的发育，所述患者被鉴定为在治疗/刺激前具有≥5.0±0.5ng/ml的血清抗副中肾管激素(AMH)水平，并且任选地鉴定为在治疗/刺激前在两个卵巢中合计具有≥10个的窦卵泡计数(AFC)；所述治疗包括从治疗的第1天到至少第5天，施用75-300IU hMG/天的剂量或与其等价的剂量。
CN201680011732.8A 2015-02-26 2016-02-25 治疗不育的方法 Pending CN107257690A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111138328.6A CN113769069A (zh) 2015-02-26 2016-02-25 治疗不育的方法

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562121113P 2015-02-26 2015-02-26
US201562121131P 2015-02-26 2015-02-26
US62/121,131 2015-02-26
US62/121,113 2015-02-26
EP15157661 2015-03-04
EP15157661.8 2015-03-04
EP15185191.2 2015-09-15
EP15185191 2015-09-15
PCT/EP2016/053934 WO2016135221A1 (en) 2015-02-26 2016-02-25 Methods of treating infertility

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111138328.6A Division CN113769069A (zh) 2015-02-26 2016-02-25 治疗不育的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107257690A true CN107257690A (zh) 2017-10-17

Family

ID=56787937

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680011732.8A Pending CN107257690A (zh) 2015-02-26 2016-02-25 治疗不育的方法
CN202111138328.6A Pending CN113769069A (zh) 2015-02-26 2016-02-25 治疗不育的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111138328.6A Pending CN113769069A (zh) 2015-02-26 2016-02-25 治疗不育的方法

Country Status (25)

Country Link
US (4) US10413592B2 (zh)
EP (2) EP4289477A3 (zh)
JP (2) JP7163027B2 (zh)
KR (1) KR102618298B1 (zh)
CN (2) CN107257690A (zh)
AU (1) AU2016223496B2 (zh)
CA (1) CA2976032A1 (zh)
DK (1) DK3261661T3 (zh)
ES (1) ES2968102T3 (zh)
FI (1) FI3261661T3 (zh)
HK (1) HK1246655A1 (zh)
HR (1) HRP20240013T1 (zh)
HU (1) HUE064604T2 (zh)
LT (1) LT3261661T (zh)
MA (1) MA41758B1 (zh)
MD (1) MD3261661T2 (zh)
MX (1) MX2017010320A (zh)
PH (1) PH12017501493A1 (zh)
PL (1) PL3261661T3 (zh)
RS (1) RS65096B1 (zh)
RU (1) RU2723098C2 (zh)
SG (1) SG11201706693QA (zh)
SI (1) SI3261661T1 (zh)
WO (1) WO2016135221A1 (zh)
ZA (1) ZA201705489B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110491505A (zh) * 2019-08-22 2019-11-22 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 预测受试者卵巢刺激过程中获得的卵母细胞数量的系统
WO2020118790A1 (zh) * 2018-12-12 2020-06-18 北京大学第三医院 评估受试者卵巢储备功能的系统和方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2968102T3 (es) 2015-02-26 2024-05-07 Ferring Bv Menotropina para el tratamiento de la infertilidad
ES2904787T3 (es) 2017-09-01 2022-04-06 Ferring Bv Composición para la estimulación ovárica controlada
TW202210096A (zh) * 2020-05-29 2022-03-16 荷蘭商菲林公司 治療不育症之方法
EP3932419A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-05 Ferring B.V. Methods of treating infertility
MX2023000034A (es) * 2020-06-26 2023-02-02 Ferring Bv Hp-hmg para su uso en el tratamiento de la infertilidad en una paciente con sindrome de ovario poliquistico.
KR102498267B1 (ko) 2021-01-13 2023-02-13 주식회사 아이웍스 마이크로버블 생성 혼합 수중 에어레이터 회전분사 조립체

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1553810A (zh) * 2001-09-12 2004-12-08 Ӧ���о�ϵͳARS�ɷݹ�˾ 人绒毛膜促性腺激素和黄体生成激素在控制性超排卵中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725579A (en) 1985-02-21 1988-02-16 Serono Laboratories, Inc. Method of in vitro fertilization by a unique combination of gonadotropins
DE60034117T2 (de) 1999-04-16 2007-12-13 Instituto Massone S.A. Verfahren zur herstelllung von gonadotropin-zusammensetzungen
US20140235540A1 (en) * 2008-05-20 2014-08-21 Norbert Gleicher Androgen and gonadotropin treatment in females
RU2466724C1 (ru) * 2011-05-31 2012-11-20 Фатима Якубовна Богатырева Способ лечения больных бесплодием, обусловленным поликистозом яичников, яичникового генеза на фоне хронического и острого воспаления органов малого таза
US9404908B2 (en) * 2013-04-29 2016-08-02 The Board of Truestees of the Leland Stanford Junior University Non-invasive imaging to the blastocyst stage for the detection of human embryonic aneuploidy
ES2968102T3 (es) 2015-02-26 2024-05-07 Ferring Bv Menotropina para el tratamiento de la infertilidad

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1553810A (zh) * 2001-09-12 2004-12-08 Ӧ���о�ϵͳARS�ɷݹ�˾ 人绒毛膜促性腺激素和黄体生成激素在控制性超排卵中的应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOAN-CARLES ARCE,ET AL: "Antimullerian hormone in gonadotropin releasing-hormone antagonist cycles: prediction of ovarian response and cumulative treatment outcome in good-prognosis patients", 《FERTILITY AND STERILITY》 *
SAAD A AMER,ET AL: "The influence of circulating anti-Müllerian hormone on ovarian responsiveness to ovulation induction with gonadotrophins in women with polycystic ovarian syndrome: a pilot study", 《REPRODUCTIVE BIOLOGY AND ENDOCRINOLOGY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020118790A1 (zh) * 2018-12-12 2020-06-18 北京大学第三医院 评估受试者卵巢储备功能的系统和方法
CN110491505A (zh) * 2019-08-22 2019-11-22 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） 预测受试者卵巢刺激过程中获得的卵母细胞数量的系统

Also Published As

Publication number Publication date
EP3261661A1 (en) 2018-01-03
LT3261661T (lt) 2024-01-25
RU2017131129A3 (zh) 2019-07-17
MA41758A (fr) 2018-01-03
US11679145B2 (en) 2023-06-20
JP7163027B2 (ja) 2022-10-31
FI3261661T3 (fi) 2024-01-15
RS65096B1 (sr) 2024-02-29
ES2968102T3 (es) 2024-05-07
US20160250296A1 (en) 2016-09-01
WO2016135221A1 (en) 2016-09-01
SI3261661T1 (sl) 2024-03-29
US20200093893A1 (en) 2020-03-26
JP2020203904A (ja) 2020-12-24
PH12017501493A1 (en) 2018-01-29
ZA201705489B (en) 2024-02-28
KR102618298B1 (ko) 2023-12-26
JP7157108B2 (ja) 2022-10-19
KR20170123321A (ko) 2017-11-07
US20240009278A1 (en) 2024-01-11
CA2976032A1 (en) 2016-09-01
MA41758B1 (fr) 2024-03-29
JP2018511575A (ja) 2018-04-26
US10413592B2 (en) 2019-09-17
CN113769069A (zh) 2021-12-10
AU2016223496A1 (en) 2017-08-10
EP4289477A3 (en) 2024-02-21
HUE064604T2 (hu) 2024-04-28
RU2723098C2 (ru) 2020-06-08
MX2017010320A (es) 2018-01-23
US20210093697A1 (en) 2021-04-01
DK3261661T3 (da) 2024-01-15
SG11201706693QA (en) 2017-09-28
AU2016223496B2 (en) 2021-09-09
US11351228B2 (en) 2022-06-07
HK1246655A1 (zh) 2018-09-14
PL3261661T3 (pl) 2024-03-25
EP4289477A2 (en) 2023-12-13
HRP20240013T1 (hr) 2024-03-29
EP3261661B1 (en) 2023-10-18
RU2017131129A (ru) 2019-03-28
MD3261661T2 (ro) 2024-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107257690A (zh) 治疗不育的方法
Erden et al. Vitrified–warmed blastocyst transfer timing related to LH surge in true natural cycle and its impact on ongoing pregnancy rates
EA004924B1 (ru) Способ лечения бесплодия у женщин с использованием фолликулостимулирующего гормона
US20230210955A1 (en) Composition comprising hp-hmg for use in treating infertility
Wilcox Early pregnancy
Meyer et al. Value of estradiol response after human chorionic gonadotropin administration in predicting in vitro fertilization success
Abdeltawab Ehab Mohamed ELhelw, Ahmed Gamal Elden Abou El Serour, Mahmoud Salah Rady and
KR20230028368A (ko) 다낭성 난소 증후군 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 hp-hmg
EP3932419A1 (en) Methods of treating infertility
Mongkolchaipak Standard Ovarian Stimulation Protocols and Their Outcomes
Haagen et al. These results are an incentive to develop tailored interventions that address the deficits in IUI care. Especially three of the process indicators for IUI care are important in the ongoing assessment and consequent quality improvement in IUI care, because of the significant relationship between their scores and the ongoing pregnancy rate.
Daneshmand et al. P-142: Cumulative pregnancy rates when using GnRH agonist instead of hCG for final oocyte maturation
Guivarc'h-Levêque et al. Efficacy of agonist triggering and low dose HCG in high risk OHSS patients
Marban et al. Is mild stimulation as effective as high dose stimulation in low ovarian reserve women?
Karande Patient Selection and

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination