KR20170123321A - 불임 치료 방법 - Google Patents
불임 치료 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170123321A KR20170123321A KR1020177026095A KR20177026095A KR20170123321A KR 20170123321 A KR20170123321 A KR 20170123321A KR 1020177026095 A KR1020177026095 A KR 1020177026095A KR 20177026095 A KR20177026095 A KR 20177026095A KR 20170123321 A KR20170123321 A KR 20170123321A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- treatment
- blastocyst
- day
- hmg
- amh
- Prior art date
Links
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 title claims description 40
- 230000036512 infertility Effects 0.000 title claims description 40
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 122
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims abstract description 78
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 18
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 claims description 239
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 186
- 108010005853 Anti-Mullerian Hormone Proteins 0.000 claims description 126
- 102100030173 Muellerian-inhibiting factor Human genes 0.000 claims description 126
- 239000000868 anti-mullerian hormone Substances 0.000 claims description 126
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 claims description 92
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 61
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 61
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 48
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 40
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 32
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 30
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 claims description 24
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 22
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 claims description 18
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 claims description 17
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims description 17
- 238000001303 quality assessment method Methods 0.000 claims description 17
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 13
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 claims description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 8
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 claims description 3
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 abstract description 26
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 abstract description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000003325 follicular Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 51
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 49
- 230000004044 response Effects 0.000 description 41
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 40
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 33
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 33
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 33
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 31
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 31
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 31
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 28
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 26
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 25
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 24
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 24
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 24
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 22
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 21
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 21
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 20
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 20
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 16
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 16
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 16
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 16
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 16
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 16
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 16
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 15
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 14
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 14
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 14
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 14
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 13
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 13
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 208000035752 Live birth Diseases 0.000 description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 8
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 8
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 8
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 7
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 201000005538 Exotropia Diseases 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 4
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 4
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 3
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 3
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 3
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 3
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 229940032750 menopur Drugs 0.000 description 3
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 3
- 208000012404 paroxysmal familial ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 2
- 208000035002 Pregnancy of unknown location Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 2
- 229940109107 endometrin Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000222418 Lentinus Species 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010072194 Ovidrel Proteins 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047998 Withdrawal bleed Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229940112106 cetrotide Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004407 chorionic gonadotrophin Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- -1 menotropin (eg Proteins 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N nafarelin acetate hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 FSBTYDWUUWLHBD-UDXTWCDOSA-N 0.000 description 1
- 229940112876 ovidrel Drugs 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000007542 postnatal development Effects 0.000 description 1
- 230000000136 postovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000013441 quality evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940086546 synarel Drugs 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004340 zona pellucida Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/42—Gynaecological or obstetrical instruments or methods
- A61B17/425—Gynaecological or obstetrical instruments or methods for reproduction or fertilisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
- C12N5/0604—Whole embryos; Culture medium therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0608—Germ cells
- C12N5/0609—Oocytes, oogonia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
Abstract
본 발명은 특히 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군인 여성에서 과배란 유도시 난포 발생을 자극하기 위해 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 이용한 개선된 보조생식술에 관한 것이다.
Description
본 발명은 보조생식술에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에게 특히 유용할 수 있는 과배란 유도 방법 등의 불임 치료 방법에 관한 것이다.
보조생식술 (ART) 시술은 일반적으로 난자 생성 자극, 여성의 난소로부터 난자 채취, 시험관내에서 난자와 정자의 수정 및 이의 여성 (공여 여성 또는 다른 여성) 자궁으로의 이식을 수반한다. ART의 성공은 난소 과자극 증후군 (OHSS) 및 자궁외 임신과 같은 난자 생성 자극과 관련된 모체의 위험성 및 출산 전후 위험성으로 인해 문제를 겪고 있다. ART에서 생기는 또 다른 문제는 지속 임신율 (ongoing pregnancy rate) 및 생아출생률 (live birth rate)을 뒷받침하기 위한 우수한 배아 및 정배수체 배반포 (정배수체 배반포)를 생산하는 것이다.
과배란 유도 (COS)를 위해, 메노트로핀 (menotropin) (예, 인간 폐경기 고나도트로핀 또는 hMG), 난포 자극 호르몬 (FSH) 및 황체형성 호르몬 (LH) 등의 고나도트로핀이 널리 사용되어 왔으며, 최근에는 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)과 재조합 인간 FSH (r-hFSH)이 사용되고 있다. 난소 자극 프로토콜의 효과는 주기를 제어하기 위한 장기적인 고나도트로핀 호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 GnRH 길항제를 이용해 강화할 수 있다. 예를 들어, Devroey et al. Fertility and Sterility 97: 561-71 (2012)을 참조한다.
난소 자극에 대한 환자의 반응은 매우 다양하기 때문에, 치료는 대게 개별 맞춤식이다. 예를 들어, 개별 맞춤식은 낮은 반응, 정상 반응 또는 높은 반응으로 분류되는, 고나도트로핀 자극에 대해 예측되는 난소 반응을 근간으로 할 수 있다. 난소 고 반응군은 통상적으로 과배란 유도 (COS)용 표준 프로토콜을 수행한 후 많은 수의 발생 중인 난포를 생산하는 여성으로 정의된다. 이들 환자는 통상 ART에 양호한 후보군으로 간주되지만, 난소 고 반응성은 낮은 착상율 및 높은 유산율과 연관될 수 있어, 난소 정상 반응군과 비교해 성공 가능성이 낮다. 이들 고 반응군은 OHSS 및 이의 합병증 위험성도 높다.
난소 자극은, 형태학적 파라미터 및/또는 염색체 분석 (예, 정배수체 대 이수체)에 의한 평가에 따르면, 배아 품질에 전체적으로 좋지 않은 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, Hamdine et al., Ovarian Stimulation for IVF: Mild Approaches" in Human Fertility: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 1154, Springer Science+Business Media, New York (2014)를 참조한다. 또한, Haaf et al., Fertility and Sterility 91(3): 733-38 (2009)에서는, 높은 난모세포 수율이 염색체 오류율 증가와 관련성이 있다고, 발표하였다. 그러나, Fatemi et al., Human Reproduction 28(2) 442-52 (2013)에서는, 난소 고 반응성이 지속 임신율을 약화시키지 않으며, 오히려 누적 임신율을 높인다고, 발표하였다.
보다 온건한 자극 프로토콜을 연구하는 개선된 ART 방법을 개발하기 위한 시도들이 이루어져 왔다. 예를 들어, Rubio et al., Human Reproduction 25(9): 2290-2010 (2010)에서는, 저 용량이 난모세포의 수적 감소를 발생시키지만, 고 반응군에게 투여되는 고나도트로핀의 용량 저하가 수정률 및 배아 품질을 개선시킬 수 있었다고 발표하였다. 사용된 특정 고나도트로핀이 결과에 영향을 미치는 지에 대한 다른 시도들도 고려되었다. 예를 들어, Ziebe et al., Human Reproduction 22(9) 2404-13 (2007)에서는, rFSH에 비해 HP-hMG를 사용하는 것이 배아의 형태에 영향을 미칠 수 있으며, rFSH와 비교해 HP-hMG로 자극하여 수득되는 최상품의 배아들에서 착상율, 지속 임신율 및 생아출생률의 개선이 관찰되었다고, 발표하였다. 그러나, Ziebe 등의 결과는 채취한 지 3일된 난모세포/배아에 대한 시각적 평가에 기초한 것으로, 염색체 분석을 토대로 한 것은 아니다. 후술한 바와 같이, 이러한 3일째의 시각적 평가로는 이수성 (aneuploidy)을 검출할 수 없다. 동일한 맥락으로, La Marca et al., Fertility and Sterility O-169 (2012)에서는, 고 반응군으로 예측된 그룹에서 (AMH ≥ 5.2 ng/ml인 개체), rFSH로 자극한 군에서 회수되는 난모세포가 현저하게 더 많았지만, HP-hMG 자극 군과 비교해 사이클 당 생아출생률은 현저하게 낮다고, 발표하였다.
따라서, 특히 과배란 유도에 대해 고 반응 위험군에 속하는 여성에 대한 개선된 보조생식술 방법이 필요한 실정이다.
본 발명은, 향후 배반포 이식 (blastocyst transfer)을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한, 메노트로핀 (인간 폐경기 고나도트로핀 또는 hMG)을 포함하는 환자 (예, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성) 치료용 처치에 사용하기 위한 조성물 (예, 약학 조성물)을 제공하며, 상기한 처치는
- 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [예를 들어, Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)에 언급된 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정시, 또는 다른 방법으로 분석한 등가의 AMH 수준 (± 이의 변동 계수)]인 환자를 동정하는 단계; 및
- 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 용량은 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG 100 내지 300 IU이거나 또는 이와 등가일 수 있다.
처치는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10인 환자를 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 18인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 20인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 10개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 8개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다.
향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 처치는, 이수체 배반포의 비율/퍼센트와 비교해 정배수체 배반포의 비율/퍼센트를 높일 수 있다. 향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 처치는, 이수성 비율 (aneuploidy rate)을 낮출 수 있다. 이수성 비율은 아래에서 논의된다.
처치는, 처치 1일부터 적어도 5일까지, 예를 들어 처치 1일부터 10일까지, 예를 들어 처치 1일부터 14일까지, 예를 들어 처치 1일부터 20일까지 1일 당 hMG를 100 내지 300 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 처치는, 고나도트로핀으로서 재조합 난포 자극 호르몬 (rFSH)을 이용하는 비교 방법과 비교해, 정배수체 배반포의 발생을 촉진할 수 있다 (예, 이수체 배반포의 비율/퍼센트 대비 정배수체 배반포의 비율/퍼센트 증가).
처치는 배란을 촉진하기 위해 hCG (예, 재조합 hCG)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
처치는, 난모세포(들)를 회수 (예, 채취)하는 단계; 난모세포(들)를 수정하는 단계 (정자 주입 (inseminating)); 수정된 난모세포를 배반포기까지 발생시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 수정 (예, 정자 주입)은 시험관내 수정일 수 있으며, 선택적으로 세포질내 정자 주입 (ICSI, intra-cytoplasmic sperm injection)일 수 있다.
처치는, (예를 들어, 하나 이상의 정배수체 배반포를 동정하기 위해) 채취된 난모세포의 수정 후 수득되는 배반포에서 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 이식 (예, 신선 이식 (fresh transfer))하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함할 수 있다.
메노트로핀은 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)일 수 있다.
일 예로, 처치는 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 100 내지 200 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 150 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는 처치 6일에 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
환자 (개체)는 바람직하게는 배란성 환자 (ovulatory patient)이다. 다시 말해, 바람직하게는 환자 (개체)는 비-배란성이 아니다.
본 발명은, 정배수체 배반포의 발생을 촉진하는데 사용하기 위한 메노트로핀 (인간 폐경기 고나도트로핀 또는 hMG)을 포함하는 (불임 치료용 처치에 사용하기 위한) 조성물을 제공하며, 처치는
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [예를 들어, Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)에 언급된 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정시, 또는 다른 방법으로 분석한 등가의 AMH 수준 (± 이의 변동 계수)]인 환자를, 처치/자극 전에, 동정하는 단계; 및
처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 용량은 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG 100 내지 300 IU이거나 또는 이와 등가일 수 있다.
처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 18인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 20인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 10개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 8개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다.
(불임 치료용 처치에 사용하기 위한) 정배수체 배반포의 발생을 촉진하여, 이수체 배반포의 비율/퍼센트 대비 정배수체 배반포의 비율/퍼센트를 높일 수 있다.
처치는, 처치 1일부터 적어도 5일까지, 예를 들어 처치 1일부터 10일까지, 예를 들어 처치 1일부터 14일까지, 예를 들어 처치 1일부터 20일까지, 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
(불임 치료용 처치에 사용하기 위한) 정배수체 배반포의 발생을 촉진함으로써, 고나도트로핀으로서 재조합 난포 자극 호르몬 (rFSH)을 이용하는 비교 방법과 비교해, 정배수체 배반포의 비율/퍼센트 증가를 유도할 수 있다.
처치는 배란을 촉진하기 위해 hCG (예, 재조합 hCG)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
처치는, 난모세포(들)를 회수 (예, 채취)하는 단계; 난모세포(들)를 수정하는 단계 (정자 주입); 수정된 난모세포를 배반포기까지 발생시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 수정 (예, 정자 주입)은 시험관내 수정일 수 있으며, 선택적으로 세포질내 정자 주입 (ICSI)일 수 있다.
처치는, (예를 들어, 하나 이상의 정배수체 배반포를 동정하기 위해) 채취된 난모세포의 수정 후 수득되는 배반포에 대해 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 이식 (예, 신선 이식)하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함할 수 있다.
메노트로핀은 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)일 수 있다.
일 예로, 처치는 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 75 내지 200 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들어 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 150 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는 처치 6일에 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
환자 (개체)는 바람직하게는 배란성 환자이다. 다시 말해, 환자 (개체)가 비-배란성이 아닌 것이 바람직하다.
본 발명은, 향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포를 발생시키기 위한, 메노트로핀 (인간 폐경기 고나도트로핀 또는 hMG)을 포함하는, 불임 치료용 처치 (예, 과배란 유도)에 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 처치는,
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [예를 들어, Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)에 언급된 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정시, 또는 다른 방법으로 분석한 등가의 AMH 수준 (± 이의 변동 계수)]인 환자를, 처치/자극 전에, 동정하는 단계; 및
처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 용량은 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG 100 내지 300 IU이거나 또는 이와 등가일 수 있다.
처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 18인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 20인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 10개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 8개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다.
향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 처치는, 이수체 배반포의 비율/퍼센트 대비 정배수체 배반포의 비율/퍼센트를 높일 수 있다.
처치는 처치 1일부터 적어도 5일까지, 예를 들어 처치 1일부터 10일까지, 예를 들어 처치 1일부터 14일까지, 예를 들어 처치 1일부터 20일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 처치는, 고나도트로핀으로서 재조합 난포 자극 호르몬 (rFSH)을 이용하는 비교 방법과 비교해, 정배수체 배반포의 발생을 촉진할 수 있다 (예, 이수체 배반포의 비율/퍼센트 대비 정배수체 배반포의 비율/퍼센트 증가).
처치는 배란을 촉진하기 위해 hCG (예, 재조합 hCG)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
처치는, 난모세포(들)를 회수 (예, 채취)하는 단계; 난모세포(들)를 수정하는 단계 (정자 주입); 수정된 난모세포를 배반포기까지 발생시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 수정 (예, 정자 주입)은 시험관내 수정일 수 있으며, 선택적으로 세포질내 정자 주입 (ICSI)일 수 있다.
처치는, (예를 들어, 하나 이상의 정배수체 배반포를 동정하기 위해) 채취된 난모세포의 수정 후 수득되는 배반포에 대해 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 이식 (예, 신선 이식)하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함할 수 있다.
메노트로핀은 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)일 수 있다.
일 예로, 처치는 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 75 내지 200 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들어 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 150 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는 처치 6일에 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
환자 (개체)는 바람직하게는 배란성 환자이다. 다시 말해, 환자 (개체)가 비-배란성이 아닌 것이 바람직하다.
본 발명은, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 불임 치료용 처치에 사용하기 위한 메노트로핀 (인간 폐경기 고나도트로핀 또는 hMG)을 포함하는 조성물을 제공하며, 처치는
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [예를 들어, Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)에 언급된 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정시, 또는 다른 방법으로 분석한 등가의 AMH 수준 (± 이의 변동 계수)]이고, 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10인 환자를, 처치/자극 전에, 동정하는 단계; 및
처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 용량은 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG 100 내지 300 IU이거나 또는 이와 등가일 수 있다.
처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 18인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 20인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 10개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 8개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다.
처치는 처치 1일부터 적어도 5일까지, 예를 들어 처치 1일부터 10일까지, 예를 들어 처치 1일부터 14일까지, 예를 들어 처치 1일부터 20일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
처치는 배란을 촉진하기 위해 hCG (예, 재조합 hCG)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
처치는, 난모세포(들)를 회수 (예, 채취)하는 단계; 난모세포(들)를 수정하는 단계 (정자 주입); 수정된 난모세포를 배반포기까지 발생시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 수정 (예, 정자 주입)은 시험관내 수정일 수 있으며, 선택적으로 세포질내 정자 주입 (ICSI)일 수 있다.
처치는, (예를 들어, 하나 이상의 정배수체 배반포를 동정하기 위해) 채취된 난모세포의 수정 후 수득되는 배반포에 대해 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 이식 (예, 신선 이식)하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함할 수 있다.
메노트로핀은 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)일 수 있다.
환자 (개체)는 바람직하게는 배란성 환자이다. 다시 말해, 환자 (개체)가 비-배란성이 아닌 것이 바람직하다.
일 예로, 처치는 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 75 내지 200 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들어 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 150 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는 처치 6일에 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
처치는 제2 중기 난모세포 (처치를 통해 수득됨)를 FSH를 등가로 처리한 군에 비해 수적으로 증가시킬 수 있다. 제2 중기 난모세포의 개수는 후술한 바와 같이 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 평가된다.
본 발명은, 처치/자극 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [예를 들어, Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)에 언급된 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정시, 또는 다른 방법으로 분석한 등가의 AMH 수준 (± 이의 변동 계수)]인 것으로 동정되고, 선택적으로, 처치/자극하기 전에 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10인 것으로 동정된 환자 (예, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성)에서, 향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한, 메노트로핀 (인간 폐경기 고나도트로핀 또는 hMG)을 포함하는 불임 치료용 처치에 사용하기 위한 조성물 (예, 약학 조성물)을 제공하며; 처치는 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 용량은 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG 100 내지 300 IU이거나 또는 이와 등가일 수 있다.
환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 18인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 20인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 10개 이상인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 8개 이상인 것으로 동정될 수 있다.
향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 처치가 이수체 배반포의 비율/퍼센트 대비 정배수체 배반포의 비율/퍼센트를 높일 수 있다. 향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 처치가 이수성 비율을 낮출 수 있다. 이수성 비율은 아래에서 논의된다.
처치는 처치 1일부터 적어도 5일까지, 예를 들어 처치 1일부터 10일까지, 예를 들어 처치 1일부터 14일까지, 예를 들어 처치 1일부터 20일까지 1일 당 hMG를 100 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 처치가 고나도트로핀으로서 재조합 난포 자극 호르몬 (rFSH)을 이용하는 비교 방법과 비교해, 정배수체 배반포의 발생을 촉진할 수 있다 (예, 이수체 배반포의 비율/퍼센트 대비 정배수체 배반포의 비율/퍼센트 증가).
처치는 배란을 촉진하기 위해 hCG (예, 재조합 hCG)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
처치는, 난모세포(들)를 회수 (예, 채취)하는 단계; 난모세포(들)를 수정하는 단계 (정자 주입); 수정된 난모세포를 배반포기까지 발생시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 수정 (예, 정자 주입)은 시험관내 수정일 수 있으며, 선택적으로 세포질내 정자 주입 (ICSI)일 수 있다.
처치는, (예를 들어, 하나 이상의 정배수체 배반포를 동정하기 위해) 채취된 난모세포의 수정 후 수득되는 배반포에 대해 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 이식 (예, 신선 이식)하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함할 수 있다.
메노트로핀은 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)일 수 있다.
일 예로, 처치는 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 100 내지 200 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 150 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는 처치 6일에 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
환자 (개체)는 바람직하게는 배란성 환자이다. 다시 말해, 환자 (개체)가 비-배란성이 아닌 것이 바람직하다.
전술한 전체적인 설명과 구체적인 설명은 예시적이고 설명을 위한 것으로, 본 발명에 대한 추가적인 설명을 제공하기 위한 것이다. 본 발명에 대한 상세한 이해를 위해, 첨부된 도면과 함께 작성된 구체적인 구현예들에 대한 후술한 상세한 설명이 언급된다. 당해 기술 분야의 당업자라면 본 발명의 후술한 상세한 설명으로부터 다른 과제, 이점 및 새로운 특징들을 쉽게 인지할 것이다.
도 1은 항-뮐러 호르몬 (AMH)의 초기 높은 수준으로 인해 잠재적 고 반응군으로 분류된 여성에서의 (A) 난소 고 반응군 발생율 (회수되는 난소세포의 수가 ≥15개임) 및 (B) 생아출생률 (LBR)을 도시한 것이다. 막대 안에 표시된 값은 n/총 수이다. p 값은 카이 제곱 검정에 기초한다. 난소 고 반응군 여성의 퍼센트는 장기 작용제 및 길항제 프로토콜 둘다에서 rFSH와 비교해 HP-hMG에서 유의하게 낮다.
도 2는 실시예 2에 따른 임상 실험의 실험 설계 흐름도를 도시한 것이다.
도 2는 실시예 2에 따른 임상 실험의 실험 설계 흐름도를 도시한 것이다.
본원은 불임을 보조생식술 방법, 예를 들어 불임 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군 여성에게 특히 유용할 수 있는 과배란 유도 (COS) 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 COS에 대한 난소 반응을 최적화하고, 배아의 품질을 향상시키고, 과배란 유도 후 시험관내 수정으로부터 수득되는 정배수체 배반포 비율을 높이고, 과배란 유도 후 시험관내 수정으로부터 수득되는 이수체 배반포 비율을 낮추고, 예를 들어 과배란 유도 후 이수성 비율을 낮추고, 지속 임신율을 높이고, 및/또는 생아출생률을 높이는데 유용하다.
본 발명은, 과배란 유도 (COS)를 진행 중인 잠재적인 난소 고 반응군에 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 사용하면, 난소 반응성을 최적화하고, 배아 품질을 개선시키고, 정배수체 배반포 비율을 높이고, 이수체 배반포 비율을 낮추고, 지속 임신율을 개선하고, 생아출생률을 높일 수 있다는, 본 발명자들의 예상치못한 발견 결과를 토대로 한다.
정의
본원에 사용되는 기술 용어 및 과학 용어는 달리 정의되어 있지 않은 한 본 발명이 속하는 보조생식술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미를 가진다. 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 다양한 방법들이 본원에 참조된다. 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 임의의 적절한 물질 및/또는 방법들은 본 발명을 실시하는데 활용될 수 있다. 그러나, 구체적인 재료와 방법들은 본원에 언급된다. 아래 설명과 실시예들에 언급된 재료, 시약 등은 달리 언급되지 않은 한 상업적인 소스로부터 입수가능하다.
본원에서, 단수 형태 "부정관사 (a, an)" 및 "정관사 (the)"는, 명확하게 단수형만을 명시하는 것으로 언급되지 않은 한, 하나 및 복수 둘다를 의미한다.
본원에서, 용어 "약"은 숫자 또는 범위가 기재된 정확한 숫자 또는 범위로 한정되지 않으며, 숫자 또는 범위가 사용된 맥락에 따라 당해 기술 분야의 당업자가 이해하는 바와 같이 언급된 숫자 또는 범위에 가까운 범위를 포괄하는 것을 의미한다. 문맥상 또는 당업계에서 관례상 명확하게 다르지 않은 한, "약"은 구체적인 값에서 최대 ±10%를 의미한다.
본원에서, "난소 반응성 최적화"는, 발생 중인 난포가 최적의 수로, 예를 들어 4-15개, 약 8-15개, 약 8-14개 또는 약 11개 수득되도록, COS에 대한 난소 반응을 최적화하는 것을 의미한다.
본원에서, "배아 품질 개선"은 COS 후 시험관내 수정을 수반하는 ART 사이클 1회를 통해 생산되는 배수체 배반포 (예, 염색체를 올바른 개수로 가진 배반포)의 비율 증가 및/또는 이수체 배반포 (예, 염색체를 정상적이지 않은 개수로 가진 배반포)의 비율 감소를 의미한다.
본원에서, "지속 임신"은 임신 10-11주차에, 예를 들어 배반포/배아 이식 후 8-9주차에 태아가 생존하고 있으며 태아의 심장 박동을 검출할 수 있는 임신 상태를 의미한다.
본원에서, "임상적 임신"은 임신한 상태이며, 임신 5-6주차에, 예를 들어 배반포/배아 이식 후 3-4주차에 태아의 심장 박동을 검출가능한 상태를 의미한다.
본원에서, "여성"은 인간의 성인 여성을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 언급된 방법에 따라 처치를 받는 여성은 35세 이하로 동정되거나 또는 34세 이하로 동정된다. 일부 구현예에서, 본원에 언급된 방법에 따라 처치를 받는 여성은 (처치를 받기 전에) 21-38세, 또는 21-37세, 또는 21-36세, 또는 21-34세, 또는 21-32세 또는 21-31세로 동정된다. 일부 구현예에서, 본원에 언급된 방법에 따라 처치를 받는 여성은 (처치 전) BMI가 38 kg/m2 이하, 36 kg/m2 이하, 34 kg/m2 이하, 32 kg/m2 이하, 30 kg/m2 이하 또는 28 kg/m2 이하, 예를 들어 BMI 18-38, 18-36, 18-34, 18-32, 18-30 또는 18-28 kg/m2로 동정된다. 일부 구현예에서, 본원에 언급된 방법에 따라 처치를 받는 여성은 (처치 전) BMI가 18-25 kg/m2, 18-26 kg/m2, 18-29 kg/m2, 18-30 kg/m2, 18-32 kg/m2, 18-34 kg/m2, 18-36 kg/m2 또는 18-38 kg/m2인 것으로 동정된다.
본원에서, "과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군"으로 분류되는 개체는, 과배란 유도 (COS)의 표준 프로토콜을 이행한 후 난포 또는 난모세포가 많이 형성될 가능성이 있는 여성으로서, 예를 들어, 난모세포가 15개 이상 형성될 가능성이 있는 평균 보다 높은 여성을 지칭한다. ART 사이클을 수행하기 전에, 예를 들어 이전의 COS 처치에서 난모세포가 15개 이상 만들어진다면, 그 여성은 위험군으로서 동정될 수 있다. 부가적으로 또는 다른 예로, OHSS 발병 위험군으로 간주된다면 그 여성은 위험군으로 동정될 수 있다. 부가적으로 또는 다른 예로, 본원에 후술한 바와 같이 평가하였을 때, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 약 5.0 ng/ml 이상 (예, 약 5.2 ng/ml 이상) (또는 다른 방법으로 평가였을 때 이의 등가의 수준)이라면, 그 여성은 위험군으로 동정될 수 있다. 부가적으로 또는 다른 예로, 자극하기 전에, 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 15개 이상, 18개 이상, 20개 이상이라면, 그 여성은 위험군으로 동정될 수 있다.
본원에서, 용어 "메노트로핀"은 인간 폐경기 고나도트로핀 또는 hMG를 포함한다. 용어 "고도로 정제된 메노트로핀"은, 본원에서, 난포 자극 호르몬 (FSH)과 인간 융모성 고나도트로핀 (hCG)-유도성 황체형성 호르몬 (LH)-활성을 모두 가진, Ferring B.V. 사의 상품명 MENOPUR®으로 이용가능한 HP-hMG를 포함한다.
본원에서, 용어 "GnRH 작용제"는 부세렐린 (예, Suprecur®), 루프로렐린 (예, Lupron®), 나파렐린 (예, Synarel®) 및 트립토렐린 (예, Trelstar®)과 같은 고나도트로핀-분비 호르몬 (GnRH) 작용제를 포함한다.
본원에서, 용어 "GnRH 길항제"는, 뇌하수체 고나도트로프 상의 GnRH 수용체를 경쟁적으로 차단함으로써 GnRH의 작용을 차단하고 따라서 고나도트로핀 생산과 난자 미성숙 분비를 방지하는, 가니렐릭스 아세테이트 (예, Orgalutran®) 및 세트로렐릭스 아세테이트 (예, Cetrotide®)와 같은 고나도트로핀-분비 호르몬 (GnRH) 길항제를 포함한다.
본원에서, 표현 "유효량"은 치료가 필요한 개체에게 어떤 약물이 투여되었을 때 특이적인 약리학적 효과를 제공해주는 용량을 의미한다. 치료학적인 유효량은, 그 용량이 당해 기술 분야의 당업자들에게 치료학적인 유효량으로 간주되더라도, 본원에 언급된 병태를 치료하는데 늘 유효하진 않을 것이라는 점에 주목한다. 단순 편의를 위해, 예시적인 용량과 치료학적인 유효량이 인간 성인을 대상으로 아래에 제시된다. 당해 기술 분야의 당업자는 구체적인 개체 및/또는 병태/질환을 치료하는데 필요한 바에 따라 표준 실무에 따라 상기한 양을 조정할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 COS 시술을 받고 있는 COS에 대한 난소 반응 위험군인 여성에서 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 이용하는 생식 기술 (reproductive technology) 방법을 제공한다. 전술한 바와 같이, 본원에 언급된 방법의 목적을 위해, 여성이, Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)에 언급된 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정시, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 약 5.0 ng/ml 이상, 예를 들어 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상, 예를 들어 약 5.2 ± 0.5 ng/ml 이상이거나 또는 다른 방법으로 분석한 등가의 AMH 수준 (± 이의 변동 계수)인 경우, 그 여성은 COS에 대해 난소 고 반응 위험군으로 동정될 수 있다. 혈청내 AMH 수준은 기능성 난소 난포 예비력 (follicle reserve)의 대리 마커이며, 혈청내 AMH 수준과 난소 반응 (예, 난모세포 수율) 간의 양의 상관관계가 보고되어 있다. 그러나, Arce 등에 따르면, AMH 수준이 배아 품질과 상관성이 있는 것은 아니다.
부가적으로 또는 다른 예로, 전술한 바와 같이, 본원에 언급된 방법을 위해, 여성이 자극하기 전에 양쪽 난소를 합하여 15개 이상, 18개 이상 또는 20개 이상의 동난포 수 (AFC)를 가진 경우에, 그 여성은 COS에 대한 난소 고 반응 위험군으로서 동정될 수 있다. 동난포는 눈으로 볼 수 있으며 경질 초음파를 통해 측정할 수 있는 소형 난포 (직경 약 2-8 mm)이다. 동난포는 난소 예비력의 또 다른 마커로서, AFC는 COS에 대한 난소 반응을 예측하는데, 예를 들어 해당 개체가 저 반응군, 정상 반응군 또는 고 반응군일지를 예측하는데 (다른 마커들과 함께) 사용되고 있다. 그러나, AFC는 배아 품질과 상관성이 있는 것은 아니다.
보조 생식 기술 방법
본원에 언급된 방법은 세포질내 정자 주입 (ICSI) 등의 시험관내 수정과 같은, 과배란 유도 (COS)를 수반하는 임의의 생식 기술 방법, 예를 들어 수정된 난자 (예, 배반포/배아)의 신선 이식을 수반하는 방법 및 수정된 난자 (예, 배반포/배아)를 향후 착상시키기 위해 냉동하는 단계를 수반하는 방법들에 사용가능하다.
구체적인 구현예에서, COS 중인 개체는 COS에 대한 난소 고 반응 위험군이다. 특정 구현예에서, 개체는, Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)에 언급된 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정시, 혈청내 AMH 수준이 약 5.0 ng/ml 이상, 예를 들어 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상, 예를 들어 약 5.2 ± 0.5 ng/ml 이상인 것으로 동정되거나, 또는 다른 방법으로 분석시 등가의 AMH 수준 (± 이의 변동 계수)인 것으로 동정된다.
일부 구현예에서, 개체는 부가적으로 또는 다른 예로 자극하기 전에 양쪽 난소를 합쳐 AFC가 15개 이상, 18개 이상, 20개 이상인 것으로 동정된다. 일부 구현예에서, 개체가 자극하기 전에 양쪽 난소를 합쳐 AFC가 8개 미만, 10개 미만인 경우에는 본 발명의 방법에 의한 처치에서 제외된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 처치되는 개체는 자극하기 전에 양쪽 난소를 합쳐 AFC를 10개 이상 (≥10) 가진다.
개체는 부가적으로 또는 다른 예로, 이전 ART 사이클, 예를 들어 이전 COS 처치에서, 난모세포가 15개 이상 수득되거나, 및/또는 OHSS 발병 위험군인 것으로 간주된다면, 위험군으로 동정된다.
특정 구현예에서, 본 방법은 개체에게 HP-hMG를 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, HP-hMG는 약 75 IU 또는 100 IU 내지 약 300 IU/day, 또는 약 75 내지 약 200 IU/day, 또는 약 100 내지 약 200 IU/day의 용량으로, 약 1 내지 약 20일간, 예를 들어 적어도 5일간 투여된다. HP-hMG를 포함하는 약학적 조성물은, 피하 주사용으로 제형화된, Ferring B.V. 사에서 판매하는 MENOPUR® 제품과 같이, 상업적으로 구입가능하다. 전형적으로, 출발 용량은 처음 5일간 150 IU/day이며, 이후 (예, 6일부터 계속)에, 예를 들어, 경질 초음파 (TVUS)에 의해 분석될 수 있는, 개체의 난소 (난포) 반응을 기초로 조정될 수 있다. 예를 들어, 리드 (lead) 난포가 직경 > 12mm에 도달하면, 용량은 조정 (adjustment)시 마다 75 IU 단위로 조정될 수 있다. 전형적으로, 용량은, 혈청내 에스트라디올 수준과 >12 mm인 난포의 개수가 둘다 자극 6일째에 너무 낮거나 또는 너무 높을 경우, 상향 또는 하향 조정된다. HP-hMG는, 난포 생산이 원하는 수준에 도달할 때까지, 매일 투여된다. 예를 들어, HP-hMG는, TVUS에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 직경이 >17 mm인 난포가 3개 발생될 때까지, 투여될 수 있다. 전형적으로, HP-hMG를 투여하는 최장 기간은 20일이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 HP-hMG 투여 기간 중 일부 기간 동안 GnRH 길항제의 투여를 포함하며, 예를 들어, GnRH 길항제는, 리드 난포가 직경 14 mm에 도달하면 투여할 수 있으며, HP-hMG 투여 기간의 나머지 기간 내내 진행될 수 있다. GnRH 길항제가 가니렐릭스 아세테이트 (예, Orgalutran®)일 경우, 전형적인 용량은 피하 투여시 0.25 mg/day이다.
다른 구현예들에서, 본 방법은 난소를 자극하기 전에 GnRH 작용제의 투여, 예를 들어, 트리프토렐린 (전형적으로 피하로 0.1 mg/day) 또는 루프로렐린 (예, Lupron®)의 투여를 포함한다.
난포 생산이 원하는 수준에 도달하면, 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어, 인간 융모성 고나도트로핀 (hCG)의 볼루스 주사에 의해 배란을 자극할 수 있다. 재조합 hCG (예, Ovitrelle®)의 전형적인 용량은, 통상적으로 피하 1회 주사에 의해 투여시 250 ㎍ (hCG 활성 6,500 IU)이다. 그런 다음, 난모세포를 회수하여, ICSI와 같은 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 수정시킨다.
신선 이식 방법의 경우, 수정 후 (예, 5일 후) 수일내 이식용으로 하나 이상의 배반포를 선별한다. 나머지 배반포는 향후 이식을 위해 당해 기술 분야에 공지된 방법 (유리화동결법 (vitrification) 포함)에 의해 냉동할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원의 방법은, 신선 이식용으로 하나의 배반포를 선별하는, 싱글 배반포 이식 프로토콜로 사용된다. 이러한 구현예들에서, 나머지 배반포는 향후 이식을 위해 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 냉동할 수 있다.
"전체 동결 (freeze all)" 방법의 경우, 선별된 배반포를 향후 이식을 위해 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 냉동한다.
특정 구현예에서, 배반포 선별은 형태학적 분석에 의해 진행된다. 예를 들어, 배반포의 형태학적 품질은, 가드너의 배반포 등급 시스템에 따f라, 배반포 확장 (blastocyst expansion) 및 투명대 박리 상태 (hatching status), 내세포괴 등급 (inner cell mass grading) 및 영양외배엽 등급을 측정함으로써, 평가할 수 있다. 예를 들어, Van den Abbeel et al., Reproductive Biomed . OnLine 27: 353-61 (2013)을 참조한다. 예를 들어, 배반포 확장 및 투명대 박리 상태 4, 5 또는 6이고, 내세포괴 등급 A, 영양외배엽 등급 A 또는 B인 배반포는 "최상" 품질로 간주될 수 있으며, 배반포 확장 및 투명대 박리 상태 3, 4, 5 또는 6이고, 내세포괴 등급 A 또는 B 및 영양외배엽 등급 A 또는 B인 배반포는 "양호" 품질로 간주될 수 있다.
부가적으로 또는 다른 예로, 배반포 품질은, 이수성을 검출하기 위한 유전자 스크리닝 (예, 착상전 유전자 스크리닝 또는 PGS) 등의 염색체 분석에 의해 평가된다. 일부 구현예에서, 염색체 분석은, 예를 들어, Forman et al., Fertility and Sterility 100: 718-24 (2013)에 언급된 바와 같이, 포괄적인 염색체 스크리닝 (comprehensive chromosomal screening, CCS)을 포함한다. 이 문헌에 발표된 바와 같이, CCS는 향후 이식을 위해 배반포 냉동 전 또는 신선 이식 전에 수행될 수 있다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [그리고, 선택적으로, 처치/자극하기 전에, 양쪽 난소를 합쳐, 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10개, 예를 들어 동난포 수 (AFC)가 양쪽 난소를 합쳐 ≥ 15개임]인 것으로 동정된 환자에서, 수득되는 배반포에서 이수성 비율을 낮추기 위한, 불임 치료용 처치에 사용하기 위한 메노트로핀을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 처치는 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서, 이수성 비율은, [예를 들어, 개체 (환자)에 대한] 퍼센트로서 정의되며, 전체 배반포에 대한 이수체 배반포의 개수 비율에 100을 곱하여 계산된다. 이수체 배반포의 개수는, 예를 들어, 전술한 방법 (예, PGS, CCS와 같은 염색체 분석)에 의해 측정할 수 있다. 배반포 총 수는 예를 들어 당해 기술 분야에 공지된 방법 (예, 아래 실시예 2에 언급 및 표시된 방법)에 의해 측정할 수 있다.
"수득되는 배반포에서 이수성 비율을 낮추기 위한 불임 치료용 처치"는 처치로부터 생기는 이수성 비율을 배반포에서 낮추는 것 (예, 처치에 의해 생성된 배반포 총 수에 대한 처치에 의해 생성된 이수체 배반포의 개수를 효과적으로 줄임)을 의미한다. 처치는 FSH를 이용한 등가의 처치와 비교해 이수성 비율을 낮출 수 있다.
환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 18인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 20인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 10개 이상인 것으로 동정될 수 있다. 환자는, 처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 동난포 수 (AFC)가 8개 이상인 것으로 동정될 수 있다.
처치는, 처치 1일부터 적어도 5일까지, 예를 들어 처치 1일부터 10일까지, 예를 들어 처치 1일부터 14일까지, 예를 들어 처치 1일부터 20일까지, 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
처치는 배란을 촉진하기 위해 hCG (예, 재조합 hCG)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
처치는, 난모세포(들)를 회수 (예, 채취)하는 단계; 난모세포(들)를 수정하는 단계 (정자 주입); 수정된 난모세포를 배반포기까지 발생시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 수정 (예, 정자 주입)은 시험관내 수정일 수 있으며, 선택적으로 세포질내 정자 주입 (ICSI)일 수 있다.
처치는, (예를 들어, 하나 이상의 정배수체 배반포를 동정하기 위해) 채취된 난모세포의 수정 후 수득되는 배반포에 대해 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 이식 (예, 신선 이식)하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함할 수 있다.
메노트로핀은 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)일 수 있다.
일 예로, 처치는 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 75 내지 200 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들어 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 150 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는 처치 6일에 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명은, 다른 측면에서, 향후 배반포 이식용으로 수득되는 배반포에서 이수성 비율을 낮추기 위한, 불임 치료용 처치에 사용하기 위한, 메노트로핀을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 처치는
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)인 [그리고, 선택적으로, 치처/자극하기 전에, 양쪽 난소를 합쳐, 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10개임, 예를 들어, 양쪽 난소를 합쳐, 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15개임] 환자를 동정하는 단계; 및
처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 18인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 20인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 10개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 동난포 수 (AFC)가 8개 이상인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함할 수 있다.
처치는 처치 1일부터 적어도 5일까지, 예를 들어 처치 1일부터 10일까지, 예를 들어 처치 1일부터 14일까지, 예를 들어 처치 1일부터 20일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
처치는 배란을 촉진하기 위해 hCG (예, 재조합 hCG)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
처치는, 난모세포(들)를 회수 (예, 채취)하는 단계; 난모세포(들)를 수정하는 단계 (정자 주입); 수정된 난모세포를 배반포기까지 발생시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 수정 (예, 정자 주입)은 시험관내 수정일 수 있으며, 선택적으로 세포질내 정자 주입 (ICSI)일 수 있다.
처치는, (예를 들어, 하나 이상의 정배수체 배반포를 동정하기 위해) 채취된 난모세포의 수정 후 수득되는 배반포에 대해 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 이식 (예, 신선 이식)하는 단계를 더 포함할 수 있다. 처치는 배반포의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함할 수 있다.
메노트로핀은 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)일 수 있다.
환자 (개체)는 바람직하게는 배란성 환자이다. 다시 말해, 환자 (개체)가 비-배란성이 아닌 것이 바람직하다.
일 예로, 처치는 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 75 내지 200 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 예를 들어 환자에게 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 150 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 처치는 처치 6일에 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 당해 기술 분야에 공지된 프로토콜에 따라, 난모세포를 회수한 다음날부터 배반포/배아 이식 후 10-15일간, 및/또는 배반포/배아 이식 당일부터 지속 임신이 검증될 때까지, 질 프로게스테론 인서트와 같은 프로게스테론의 투여에 의해, 황체기 (luteal phase) 유지가 제공된다.
일부 구현예에서, 임상적 임신은 임신 5-6주차 (예, 배반포/배아 이식 후 3-4주)에 TVUS로 검증한다. 일부 구현예에서, 지속 임신은 임신 10-11주차 (예, 배반포/배아 이식 후 8-9주)에 TVUS로 검증한다.
일부 구현예에서, 개체는 임신 결과 (예, 생아 출산) 및/또는 신생아 건강을 분석하기 위해 추적 관찰한다.
전술한 바와 같이, 본원의 방법은, 고나도트로핀과 같은 재조합 난포 자극 호르몬 (rFSH)를 이용한 비교 방법과 비교해, 배아 품질 향상, 정배수체 배반포의 비율 증가, 이수체 배반포의 비율 감소, 지속 임신율 증가 및/또는 생아출생률 증가에 유용하다. 특히, 본원의 방법은 고나도트로핀으로서 rFSH를 이용한 비교 방법과 비교하였을 때, 정배수체 배반포의 비율을 높일 수 있다 (예, 이수체 배반포의 비율 감소). 본원의 방법은 또한 고나도트로핀으로서 rFSH를 이용한 비교 방법과 비교하였을 때, 지속 임신율 증가 및/또는 생아출생률 증가, 예를 들어, 지속 임신율 및/또는 생아출생률의 8% 또는 10% 또는 이상으로의 증가를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은, 고나도트로핀으로서 rFSH를 이용한 비교 방법과 비교해, 배아의 수는 더 적지만 정배수체 배반포의 비율은 더 높은 수득 결과를 달성한다.
본원에 언급된 방법의 또 다른 측면들이 하기 실시예들에서 예시되지만, 어떠한 방식으로도 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예
1 - 후향 분석
장기 GnRH 작용제 프로토콜 (Anckaert et al., Human Reproduction 27: 1829-39 (2012)) 또는 GnRH 길항제 프로토콜 (Arce et al., Fertility and Sterility, 99: 1644-53 (2013)을 수행한 후, HP-hMG 또는 재조합 FSH를 사용하여 자극 시술을 받은 환자에서 처치 결과를 비교한 무작위 컨트롤 임상 실험 2가지에서 수집된 데이타에 대한 후향 분석을 수행하였다.
1. 시험 집단
장기 작용제 실험의 주요 포함 기준은, IVF의 주 증상 (예, 난관 요인성 불임, 원인불명 불임 또는 가벼운 남성 요인성 불임)을 가지고 있으며, FSH 수준이 정상 범위 ((1-12IU/L)내이고, BMI 18-29이고, 배란되는 것으로 추정되는 21-35일의 규칙적인 월경 주기를 가진, 21-37세 여성이었다. 길항제 실험의 주요 포함 기준은, 원인불명 불임 또는 가벼운 남성 요인성 불임으로 인한 원발성 불임 진단 (primary infertility diagnosis)을 받았으며, FSH 1-12IU/L, BMI 18-25이고, 24-35일의 규칙적인 월경 주기를 가진 21-34세의 여성이었다.
2. 실험 프로토콜
장기 작용제 프로토콜에서, 다음번 월경의 추정 개시일 5-7일 전에 시작하여 고나도트로핀 투여가 끝날 때까지 계속되는, 하향-조절을, 트립토렐린 (0.1mg/day) (Decapeptyl®, Ferring Pharmaceuticals A/S)을 사용해 수행하였다. 고나도트로핀 (HP-hMG 또는 rFSH)은 처음 5일간 225 IU/day로 투여한 다음 난소 반응에 따라 이후에 조정하였다.
길항제 프로토콜의 경우, 고나도트로핀 (HP-hMG 또는 rFSH)를 처음 5일간 150 IU/day로 투여한 다음 6일부터는 난소 반응에 따라 조정하였다. 6일에, GnRH 길항제 (ganirelix, Orgalutran, MSD)를 0.25 mg/day로 투여하기 시작하여, 고나도트로핀-처치하는 기간 내내 유지하였다.
이들 2가지 프로토콜에서, 직경이 ≥ 17 mm인 난포 3개가 관찰되었을 때, 250 ㎍ hCG (융모성 생식선 자극 호르몬 알파, Ovitrelle, Merck Serono)를 투여하였고, 36 ± 2 시간 후 난모세포를 회수하였다.
프로게스테론을 질 투여하여 황체기를 유지시켰다.
장기 작용제 프로토콜의 경우, 배아 1 또는 2개를 3일째에 이식하였다. 길항제 프로토콜의 경우, 배반포 1개를 5일째에 이식하였다.
생아출생은 생아 출생한 신생아 (적어도) 1명을 출산하는 것으로서 정의하였다.
3. 혈청 분석
AMH를 효소-연계된 면역흡착 분석으로 분석하였다 (장기 작용제 실험: Immunotech Beckman Coulter AMH ELISA; 길항제 실험: Beckman Coulter Gen 2 ELISA; 1 ng/ml = 7.14 pmol/L). AMH 분석은, Immunotech Beckman Coulter 및 Beckman Coulter Gen 2 각각에서, 민감도가 0.35 및 0.08 ng/ml이었으며, 전체 부정확성 (변동 계수 %)이 < 9.5 및 < 7.7이었다. FSH, 에스트라디올 및 프로게스테론은 전기화학발광 면역분석 (Roche-Diagnostics ECLIA)으로 분석하였다.
4. 통계학적 분석
종합적으로, 2가지의 실험은 여성 1372명으로 구성되었다. 후향 분석에서, 여성은, 초기 AMH가 관찰된 AMH 분포의 최상위 사분위수 (75번째 백분위수)에 위치한 경우 잠재적인 고 반응군으로 분류하였다. 2가지 프로토콜에서, 75번째 백분위수가 동일하였다 (5.0 ng/ml = 37.4 pmol/l). 후향 분석에서, 장기 GnRH 작용제 프로토콜에 참여한 155명 (HP-hMG 군과 rFSH 군은 각각 76명 및 79명임)의 여성과 GnRH 길항제 프로토콜에 참여한 188명 (HP-hMG 군과 rFSH 군은 각각 87명 및 101명임)의 여성은 잠재적인 고 반응군으로서 분류되었다.
각각의 프로토콜에서, 베이스라인 특징, 자극 종료 데이타 (end-of-stimulation data), 난소 반응 및 배아 데이타를 자극 1일째 AMH 값으로 그룹의 여성들 간에 비교하였다 (>75th 대 ≤75th 백분위수). 잠재적인 고-반응군에 대해 비슷한 분석을 수행하여, 각 프로토콜에서 고나도트로핀 처치 (HP-hMG 대 rFSH)를 비교하였다. 윌콕슨 검정 및 카이 제곱근 또는 피셔 정확 검정을 각각 사용해 연속 및 범주형 데이타를 비교하였다. 잠재적인 고-반응군의 경우, 카이 제곱근 검정을 사용해 처치군 간에 고 반응 위험군 (회수된 난모세포 수 ≥15)과 생아 출생률을 비교하였다. 고나도트로핀-처치 군들 간에 관찰된 생아출생률 차이는, 이것이 베이스라인 특징 또는 자극 종료 변수에 기인할 수 있는지를 확인하기 위해, 양쪽 프로토콜에서 잠재적인 고-반응군을 통합한 집단에서 추가로 분석하였다. 각 변수에 대해, 처치 군과 선형 예측기에서 문제의 변수를 포함하여, 로지스틱 회귀 모델을 피팅하였다. 본 데이타세트에는 오직 신선 이식 사이클 (fresh treatment cycle)만 포함시켰다.
5. 결과
AMH
고위군 대
AMH
비-고위군
장기 작용제 프로토콜 및 길항제 프로토콜 양쪽에서, AMH 고위군 (high AMH category)의 여성들은, AMH 비-고위군 (non-high) 여성들과 비교해, 자극 개시시, 어린 연령, 긴 월경 주기, 높은 AFC, 낮은 FSH 및 큰 난소 체적이 특징적이었다 (각 변수에 대한 p ≤ 0.003). 이러한 특징들을 표 1에 나타낸다.
표 1. 자극 개시시 AMH 농도에 따라 그룹 분류된 여성들의, 인구통계 및 베이스라인. 자극 종료, 난모세포, 배아 데이타 (사분위수 1-3 대 사분위수 4).
| 장기 GnRH 작용제 프로토콜 | GnRH 길항제 프로토콜 | |||||
| 변수 | AMH Q1-Q3 ≤75th (≤5.2 ng/ml) (n = 468) |
AMH Q4 >75th (>5.2 ng/ml) (n = 155) |
p 값* | AMH Q1-Q3 ≤75th (≤5.2 ng/ml) (n = 561) |
AMH Q4 >75th (>5.2 ng/ml) (n = 188) |
p 값* |
| 임상 특징 | ||||||
| 나이(년수) | 31 (29, 34) | 30 (28, 32) | <0.001 | 31 (29, 33) | 30 (28, 32) | <0.001 |
| BMI (kg/m2) | 21.9 (20.3, 24.0) |
21.3 (20.1, 23.5) |
0.113 | 21.9 (20.3, 23.8) |
21.8 (20.5, 23.5) |
0.868 |
| 주기 길이 (일수) | 28 (28, 29) | 29 (28, 30) | <0.001 | 28 (28, 29) | 29 (28, 30) | <0.001 |
| 1차 처치 주기, n (%) | 327 (70%) | 104 (67%) | 0.517 | 427 (76%) | 134 (71%) | 0.186 |
| 1일 (자극 전) |
||||||
| 난소 체적 (ml) | 8.5 (6.0, 11.8) |
10.4 (7.7, 14.3) |
<0.001 | 10.6 (8.0, 14.2) |
13.2 (9.6, 16.8) |
<0.001 |
| AFC (n) | 10 (7, 14) | 11 (8, 18) | <0.001 | 14 (11, 17) | 18 (15, 22) | <0.001 |
| AMH (ng/ml) | 3.0 (2.1, 4.0) | 7.0 (5.8, 8.5) |
<0.001 | 2.4 (1.4, 3.6) |
6.9 (6.0, 8.7) |
<0.001 |
| FSH (IU/l) | 3.8 (3.0, 4.9) | 3.4 (2.7, 4.4) |
0.003 | 7.2 (6.2, 8.5) |
6.5 (5.7, 7.6) |
<0.001 |
| 자극 종료 |
||||||
| 에스트라디올 (nmol/l) | 5.5 (4.0, 7.3) | 8.5 (6.2, 13.0) |
<0.001 | 5.7 (4.1, 8.2) |
8.7 (6.3, 13.3) |
<0.001 |
| 프로게스테론 (nmol/l) | 2.6 (2.0, 3.4) | 3.2 (2.4, 3.9) |
<0.001 | 2.5 (1.9, 3.2) |
2.9 (2.1, 3.8) |
<0.001 |
| 프로게스테론/에스트라디올 비율 | 0.46 (0.35, 0.63) |
0.36 (0.24, 0.49) |
<0.001 | 0.42 (0.30, 0.60) |
0.32 (0.21, 0.44) |
<0.001 |
| 난포 ≥12 mm (n) | 10 (8, 13) | 15 (12, 19) | <0.001 | 10 (7, 13) | 15 (11, 18) | <0.001 |
| 자궁내막 두께 (mm) | 11 (9, 12) | 11 (10, 12) | 0.079 | 10 (9, 12) | 11 (10, 12) | 0.039 |
| 자궁내막 에코발생 패턴 (약, 정상, 강) (%) | 39, 49, 13 | 34, 51, 15 | 0.544 | 40, 51, 9 | 36, 54, 10 | 0.668 |
| 난소 과다-반응으로 인한 주기 취소, n (%) | 2 (<1%) | 7 (5%) | 0.001 | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0.439 |
| 초기 OHSS (보통/중증), n (%) | 1 (<1%) | 7 (5%) | <0.001 | 4 (<1%) | 8 (4%) | 0.003 |
| 난소 고-반응성으로 인한 개입, n (%) | 2 (<1%) | 11 (7%) | <0.001 | 16 (3%) | 19 (10%) | <0.001 |
| 난모세포 회수 |
||||||
| 난모세포가 회수된 여성, n (%) | 446 (95%) | 145 (94%) | 0.392 | 537 (96%) | 185 (98%) | 0.088 |
| 회수된 난모세포 (n) | 9 (6, 12) | 14 (10, 18) | <0.001 | 8 (5, 11) | 12 (9, 17) | <0.001 |
| 회수된 난모세포의 수가 ≥15개인 여성, n (%) | 76 (16%) | 65 (42%) | <0.001 | 63 (11%) | 76 (40%) | <0.001 |
| 수정 및 배아 데이타 |
||||||
| 수정율 (%) | 60 (33, 75) | 52 (29, 70) | 0.091 | 60 (43, 75) | 58 (42, 71) | 0.193 |
| 배아, 3일 (n) | 2 (1, 5) | 3 (2, 6) | 0.029 | |||
| 최상 품질의 배아(들)를 가진 여성, 3일, n (%)† | 199 (45%) | 73 (50%) | 0.229 | |||
| 배반포, 5일 (n) | 2 (1, 4) | 3 (1, 6) | <0.001 | |||
| 양호 품질의 배반포(들)를 가진 여성, 5일, n (%)‡ | 266 (50%) | 106 (57%) | 0.068 | |||
| 이식받은 여성, n (%)¶ | 397 (89%) | 122 (84%) | 0.119 | 462 (86%) | 159 (86%) | 0.976 |
값은 달리 언급되지 않은 한 중앙값 (IQR)이다.
* 윌콕슨 검정 (연속 데이타); 카이 제곱근 검정 또는 피셔의 정확 검정 (범주형 데이타).
† 최상-품질의 배아는 2일에 세포 4-5개, 3일에 세포 ≥7개, 3일에 비슷한 크기의 할구들과 분절율 (fragmentation) ≤20%, 및 다핵화 없음으로 정의되었다.
‡ 양호-품질의 배반포는, Gardner & Schoolcraft, "In-vitro culture of human blastocysts", In Towards Reproductive certainty: fertility and genetics beyond 1998, Jansen & Mortimer, eds. (The Parthenon Publishing Group, New York 1999), pg. 378-88에 기술된 정의를 이용하여, ≥4의 확장 및 투명대 박리 스코어, 내세포괴 및 영양외배엽 등급 A 또는 B인 배반포로서 정의되었다.
¶ 난모세포가 회수된 여성들 중.
후향 분석 결과, 사용된 프로토콜과 무관하게, AMH 고위군 여성들에서, 혈청내 에스트라디올 및 프로게스테론의 높은 수준 및 자극 종료시 ≥12mm인 생성 난포의 수적 증가가 유의하게 나타났다 (각 변수에 대해 p<0.001). 또한, AMH 고위군 여성들은 유의하게도 회수되는 난모세포의 수가 더 많았으며, 고 반응 발생율이 증가하였으며, 초기 OHSS 발생 빈도가 높았으며, 과다-반응에 대한 개입이 필요하였다. 장기 작용제 프로토콜의 경우, AMH 고위군 여성들에서 난소 과다-반응으로 인한 주기 취소가 더 빈번하게 발생하였다 (p=0.001). 자극 종료시, 2가지 AMH 범주들 간에 자궁내막 두께 또는 에코발생 패턴에는 임상적으로 관련성 있는 차이는 없었다. 유의하게도, AMH 고위군 여성에서는 3일에 더 많은 배아 (장기 작용제 프로토콜: p=0.029) 또는 5일에 더 많은 배반포 (길항제 프로토콜: p<0.001)를 입수할 수 있었지만, 최상-품질의 배아(들) 또는 양호-품질 배반포(들)를 가진 여성의 비율은 2가지 AMH 범주들에서 비슷하였다.
6. AMH 고위군에서 HP-
hMG
대
rFSH
자극
각 프로토콜에서, 아래 표 2에 나타낸 바와 같이, AMH 고위군의 고나도트로핀-처치 2 그룹들 간에, 인구통계, 수정 이력 및 난소 예비력 마커에 대해서 임상적으로 유의한 차이는 없었다. BMI는 rFSH-처치 여성에서 현저하게 낮았지만, 임상적 관련성이 있는 것으로 보이진 않았다. (그러나, 높은 BMI가 난소 반응을 약화시킬 가능성은 있음). 자극 종료시, 길항제 프로토콜 및 장기 작용제 프로토콜 각각에서, HP-hMG를 이용한 경우에 보다 높은 에스트라디올 수준 (p=0.012)과 더 낮은 프로게스테론 수준 (p<0.001)이 관찰되었다.
표 2. 자극 개시시, AMH 고 수준에 의해 고-반응군일 가능성이 있는 HP-hMG-처치 여성 및 rFSH-처치 여성 간의 베이스라인, 자극 종료, 난모세포 및 배아 특징들의 비교.
| 장기 GnRH 작용제 프로토콜 | GnRH 길항제 프로토콜 | |||||
| AMH Q4: >75th (>5.2 ng/ml) | AMH Q4: >75th (>5.2 ng/ml | |||||
| 변수 | HP-hMG (n = 76) |
rFSH (n = 79) |
p 값* | HP-hMG (n = 87) |
rFSH (n = 101) |
p 값* |
| 임상 특징 | ||||||
| 나이(년) | 30 (28, 32) |
30 (28, 32) |
0.743 | 30 (28, 33) |
30 (28, 31) |
0.039 |
| BMI (kg/m2) | 22.5 (20.7, 23.8) |
20.8 (19.8, 22.8) |
0.002 | 22.1 (21.0, 23.9) |
21.6 (20.1, 23.0) |
0.022 |
| 주기 길이 (일) | 29 (28, 30) |
29 (28, 30) |
0.682 | 29 (28, 30) |
29 (28, 31) |
0.382 |
| 1차 처치 주기, n (%) | 52 (68%) | 52 (66%) | 0.731 | 57 (66%) | 77 (76%) | 0.105 |
| 1일 (자극 개시 전) |
||||||
| 난소 체적 (ml) | 10.3(7.9, 13.9) | 10.5 (7.7, 14.8) |
0.807 | 13.4 (9.1, 17.0) |
13.0 (9.9, 16.7) |
0.885 |
| AFC (n) | 12 (8, 20) |
11 (8, 16) |
0.486 | 18 (15, 22) |
18 (15, 22) |
0.934 |
| AMH (ng/ml) | 7.0 (5.9, 8.5) |
7.0 (5.7, 8.4) |
0.912 | 7.1 (6.2, 8.7) |
6.8 (6.0, 8.3) |
0.347 |
| FSH (IU/l) | 3.2 (2.6, 4.4) |
3.6 (2.8, 4.4) |
0.257 | 6.7 (5.6, 7.7) |
6.4 (5.7, 7.5) |
0.251 |
| 자극 종료 |
||||||
| 에스트라디올 (nmol/l) | 8.7 (6.4, 13.0) |
8.4 (6.1, 12.8) |
0.736 | 9.7 (6.8, 14.8) |
7.8 (5.5, 12.4) |
0.012 |
| 프로게스테론 (nmol/l) | 2.7 (1.9, 3.6) |
3.6 (2.8, 4.5) |
<0.001 | 2.8 (2.1, 3.9) |
3.0 (2.1, 3.8) |
0.857 |
| 프로게스테론/에스트라디올 비율 | 0.31 (0.21, 0.42) |
0.43 (0.30, 0.52) |
<0.001 | 0.26 (0.20, 0.41) |
0.34 (0.24, 0.47) |
0.011 |
| 난포 ≥12 mm (n) | 15 (12, 18) |
16 (13, 19) |
0.274 | 14 (11, 18) |
16 (12, 19) |
0.064 |
| 자궁내막 두께 (mm) | 11 (10, 12) |
11 (10, 12) |
0.522 | 11 (10, 12) |
11 (10, 12) |
0.478 |
| 자궁내막 에코발생 패턴 (약, 중, 강) (%) | 44, 43, 13 | 24, 60, 17 | 0.033 | 31, 58, 11 | 41, 50, 9 | 0.386 |
| 난소 과다-반응으로 인한 주기 취소, n (%) | 3 (4%) | 4 (5%) | 1.000 | 0 (0%) | 1 (<1%) | - |
| 초기 OHSS (보통/중증), n (%) | 3 (4%) | 4 (5%) | 1.000 | 3 (3%) | 5 (5%) | 0.727 |
| 난소 과다-반응에 대한 개입, n (%) | 5 (7%) | 6 (8%) | 1.000 | 7 (8%) | 12 (12%) | 0.470 |
| 난모세포 회수 |
||||||
| 난모세포가 회수된 여성, n (%) | 72 (95%) | 73 (92%) | 0.555 | 85 (98%) | 100 (99%) | 0.475 |
| 회수된 난모세포 (n) | 12 (9, 16) |
15 (11, 20) |
0.007 | 12 (8, 15) |
14 10, 19) |
0.033 |
| 회수된 난모세포가 ≥ 15개인 여성, n (%) | 25 (33%) | 40 (51%) | 0.025 | 27 (31%) | 49 (49%) | 0.015 |
| 수정 및 배아 데이타 |
||||||
| 수정율 (%) | 50 (27, 73) |
56 (5, 69) |
0.826 | 57 (43, 69) |
60 (41, 73) |
0.663 |
| 3일째 배아 (n) | 3 (2, 6) | 4 (2, 6) | 0.806 | |||
| 3일째 최상-품질의 배아(들)를 가진 여성, n (%)† | 38 (53%) | 35 (48%) | 0.561 | |||
| 5일째 배반포 (n) | 3 (1, 6) | 3 (1, 6) | 0.969 | |||
| 5일째 양호-품질의 배반포(들)를 가진 여성, n (%)‡ | 55 (65%) | 51 (51%) | 0.060 | |||
| 이식 여성, n (%)¶ | 61 (85%) | 61 (84%) | 0.848 | 72 (85%) | 87 (87%) | 0.655 |
값은 달리 언급되지 않은 한 중앙값 (IQR)이다.
* 윌콕슨 검정 (연속 데이타); 카이 제곱근 검정 또는 피셔의 정확 검정 (범주형 데이타).
† 최상-품질의 배아는 2일에 세포 4-5개, 3일에 세포 ≥7개, 3일에 비슷한 크기의 할구들과 분절율 ≤20%, 및 다핵화 없음으로 정의되었다.
‡ 양호-품질의 배반포는, 상기에 언급된 Gardner & Schoolcraft 문헌에 기술된 정의를 이용하여, ≥4의 확장 및 투명대 박리 스코어, 내세포괴 및 영양외배엽 등급 A 또는 B인 배반포로서 정의되었다.
¶ 난모세포가 회수된 여성들 중.
후향 분석 결과, AMH 고위군 여성들에서, HP-hMG가, rFSH와 비교해, 난모세포의 회수 개수의 중앙값이 낮은 것으로 나타났다 (장기 작용제 프로토콜: -3 난모세포, p=0.007; 길항제 프로토콜: -2 난모세포, p=0.033). 양쪽 프로토콜에서, 난소 고 반응성 여성의 퍼센트는 rFSH에 비해 HP-hMG에서 현저하게 낮았다 (장기 작용제 프로토콜: 33% 대 51%, p=0.025; 길항제 프로토콜: 31% 대 49%, p=0.015) (도 1A 참조). 즉, 고 반응 위험성은 HP-hMG 이용시 각각 35% 및 37%까지 감소하였다. 양쪽 프로토콜에서, 과도한 반응으로 인한 주기 취소, 초기 중등/중증 OHSS 또는 과도한 반응으로 인한 개입에 대해서는, 고나도트로핀 2 그룹들 간에 명확한 차이는 없었다.
각각의 프로토콜에서, 수정율, 이식에 이용가능한 배아/배반포 수, 최상 품질의 배아(들)/양호 품질의 배반포(들)가 관찰된 여성 및 이식받은 여성 %에 대해서는, AMH 고위군에서는 HP-hMG 그룹과 rFSH 그룹 간에 유사하였다. 그러나, 양쪽 프로토콜에서, rFSH 그룹에 비해, HP-hMG 그룹에서 시작 주기 당 생아출생률 개선에 통계학적 경향성이 관찰되었다 (p<0.10) (도 1B 참조). 배아 이식 여성으로 한정하였을 때, HP-hMG 그룹과 rFSH 그룹 간의 생아출생률 차이는 길항제 프로토콜에서 통계학적으로 유의하였다 (p=0.043).
양쪽 프로토콜에서 수득한 AMH 고위군 여성 데이타들을 통합하였을 때, HP-hMG 처치는, rFSH 처치와 비교해, 유의하게도, 고 반응성 발생율의 감소 (32% (52/163) 대 49% (89/180), p<0.001), 개시 사이클 당 생아출생률 증가 (34% (55/163) 대 22% (39/180), p=0.012) 및 배아 이식 사이클 당 생아출생률 증가 (41% (55/133) 대 26% (39/148), p=0.008)와 연관되어 있었다. 로지스틱 회귀 분석 (하기 표 3)에 따르면, 조정 분석 (adjusted analysis)에서 유의한 것으로 유지되었기 때문에 (p=0.012), GnRH 프로토콜의 타입으로는 HP-hMG 그룹과 rFSH 그룹 간에 생아출생률 차이를 설명하지 못하는 것으로 나타났다. 최상 품질의 배아/양호 품질의 배반포 이식에의 이용가능성은 생아출산 가능성을 유의하게 개선시키지만 (p<0.001), 자극 종료시 증가된 프로게스테론 수준 (p=0.042)과 증가된 프로게스테론/에스트라디올 비율 (p=0.042)은 생아출산 가능성을 유의하게 감소시킨다 (아래 표 3 참조). 그러나, 전체 조정된 분석에서, 2종의 고나도트로핀 조제물 그룹들 간의 차이는 유의하게 유지되었는데 (p<0.05), 이는 AMH 고위군 여성을 HP-hMG로 자극하였을 때 관찰되는 보다 높은 생아출생률이 베이스라인과 자극 종료시의 평가한 변수들의 차이에서 기인할 수 없다는 것을 의미해준다.
표 3. 베이스라인 특징 및 자극 종료 변수에 따라 조정된 생아출생률에 대한 로지스틱 회귀 분석.
| 변수 |
잠재적인 고-반응군에 속하는 전체 집단 (n = 343) |
|
| OR [95% CI] | P-값a | |
| 자극 프로토콜에 대한 조정 | ||
| 길항제 프로토콜 vs. 장기 작용제 프로토콜 | 1.11 [0.69; 1.80] | 0.666 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.85 [1.14; 2.99] | 0.012 |
| 연령에 대한 조정 | ||
| 나이(년수)) | 1.00 [0.92; 1.09] | 0.975 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.84 [1.14; 2.98] | 0.013 |
| BMI에 대한 조정 | ||
| BMI (kg/m2) | 1.03 [0.92; 1.15] | 0.579 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.79 [1.10; 2.92] | 0.020 |
| 월경 주기 길이에 대한 조정 | ||
| 주기 길이 (일수) | 1.05 [0.92; 1.19] | 0.500 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.84 [1.14; 2.98] | 0.013 |
| 1차 처치 주기에 대한 조정 | ||
| 1차 처치 주기 | 1.09 [0.65; 1.85] | 0.737 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.85 [1.14; 2.99] | 0.012 |
| 자극 1일째 난포 총 수에 대한 조정 | ||
| 난포 총 수 | 0.99 [0.96; 1.02] | 0.435 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.89 [1.16; 3.07] | 0.010 |
| 자극 1일째 FSH에 대한 조정 | ||
| FSH (IU/l) | 1.10 [1.00; 1.21] | 0.060 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.89 [1.16; 3.06] | 0.010 |
| 자극 종료시 에스트라디올에 대한 조정 | ||
| 에스트라디올 (nmol/l) | 0.99 [0.96; 1.03] | 0.716 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.85 [1.14; 3.01] | 0.013 |
| 자극 종료시 프로게스테론에 대한 조정 | ||
| 프로게스테론 (nmol/l) | 0.84 [0.71; 0.99] | 0.042 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.76 [1.08; 2.87] | 0.024 |
| 자극 종료시 프로게스테론/에스트라디올 비율에 대한 조정 | ||
| 프로게스테론/에스트라디올 | 0.26 [0.07; 0.95] | 0.042 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.68 [1.02; 2.75] | 0.040 |
| 자극 종료시 ≥12 mm인 난포 개수에 대한 조정 | ||
| 난포 ≥12 mm | 1.05 [0.99; 1.10] | 0.094 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.93 [1.18; 3.16] | 0.008 |
| 자극 종료시 자궁내막 두께에 대한 조정 | ||
| 자궁내막 두께 (mm) | 0.97 [0.85; 1.10] | 0.653 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.84 [1.13; 2.99] | 0.014 |
| 회수된 난모세포 개수에 대한 조정 | ||
| 회수된 난모세포 수 | 1.00 [0.96; 1.04] | 0.973 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.85 [1.13; 3.02] | 0.014 |
| 이식 당일 최상 품질의 배아(들)/우수 품질의 배반포(들)에 대한 조정 | ||
| 최상 품질의 배아/우수 품질의 배반포 개수가 ≥1개임 | 2.61 [1.48; 4.61] | <0.001 |
| HP-hMG vs. rFSH | 1.80 [1.08; 3.00] | 0.025 |
| OR = 오즈비 (odds ratio); CI = 왈드 신뢰구간 (Wald confidence interval) a왈드 양측 검정 OR = 1 (no effect). |
||
이들 결과는, 난소 고 반응성 환자 발생율 (즉, 회수되는 난모세포의 수가 ≥15개임)이, 장기 GnRH 작용제 프로토콜 및 GnRH 길항제 프로토콜 둘다에서, AMH 비-고위군 여성 보다는 AMH 고위군 여성(≥5.2 ng/ml)에서 약 3배 높았다는 것을 보여준다. AMH 고위군 여성이 길항제 프로토콜 및 장기 작용제 프로토콜 양쪽에서 난소 고-반응성을 나타내었지만, HP-hMG를 이용한 난소 자극시 rFSH를 이용한 자극에 비해 고-반응성 비율이 실질적으로 감소하였다. 그래서, 심지어 GnRH 길항제 프로토콜에서도, 과배란을 유도하기 위해 FSH가 아닌 HP-hMG를 사용함으로써, 과도한 반응성이 예상되는 고 반응성 발생 위험을 약 1/3로 줄일 수 있다.
어떠한 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, HP-hMG를 사용한 보다 온건한 난소 반응성 그리고 그에 따른 rFSH 대비 HP-hMG를 이용한 고-반응성 발생 위험성의 저하는, HP-hMG 및 rFSH의 서로 다른 FSH 이소형 프로파일이 일정 부분 이상 기여한 것일 수 있는데, 이는 인간에서 생체내 생물학적 역량 (biopotency)에 작용하여 잠재적인 고-반응군들에서 난소 고 반응 비율에 영향을 미칠 수 있다. 또 다른 기여 요인으로는, rFSH에는 존재하지 않는 HP-hMG에 의해 제공되는 LH 활성과, HP-hMG의 FSH 활성에서 발견되는 폐경 후 FSH 이소형 프로파일이 있을 수 있다.
전체 집단을 대상으로 한 로지스틱 회귀 분석에서 HP-hMG 자극과 rFSH 자극 간에 생아출생률 차이를 설명하는 어떠한 구체적인 변수(들)는 동정되지 않았지만, 자극 종료 시점의 프로게스테론 수준과 프로게스테론/에스트라디올 비율, 그리고 (형태학적으로 평가됨; 이수성은 평가되지 않음) 최상 품질의 배아/우수 품질의 배반포의 이용가능성이 생아출생률에 영향은 미치는 것으로 시사되었다.
본 출원인은, 회수 후 3일째에 난모세포/배아에 대한 시각적 평가 [Ziebe et al., Human Reproduction 22(9) 2404-13 (2007)] 가 어떠한 이수성의 지표를 제공해주지 못한다는 것을 확인한 바 있다. 실제, 본 출원인은, (3일째에 시각적 평가에 따라) "최상으로 보이는" 난모세포/배아가 (염색체 분석/유전자 스크리닝을 통해) 이수체로 확인되는 것은 드물지 않은 일이며 성공하지 못하는 결과로 이어진다는 것을 확인하게 되었다. 이에, 난모세포/배아의 시각적 평가에 치중하는 것을 줄이기 위해, 정배수체 배반포 발생 가능성을 높이는 (이수체 배반포의 비율/퍼센트를 줄이는) 기법이 필요한 실정이다.
추가적인 결과 분석을 통해, 본 발명자들은, 과배란 유도에 HP-hMG의 사용이 난모세포의 품질 향상에 직접적인 효과가 있으며, 이수성 비율을 줄일 수 있다는 것을 제기하게 되었고, 프로게스테론, 프로게스테론/에스트라디올 비율 및 배아 품질이 혈청내 AMH 고 수준을 토대로 고-반응성 위험군 환자에서의 치료 성과에 중요한 역할을 한다는 것을 제시하게 되었다.
실시예
2 - 전향적인 임상 실험
고 반응군 개체 집단에서 의무적 단일-배반포 이식을 이용한 GnRH 길항제 사이클에서 HP-hMG 및 rFSH를 비교하는 무작위, 분석자-맹검의 임상 IV 상 실험을, 미국에서 계획한다. 이 실험의 목표는 IVF/ICSI 시술 중인 잠재적인 고-반응군에서 지속 임신율 (OPR)에 대해 HP-hMG가 rFSH 보다 적어도 열등하지 않다는 것을 입증하기 위한 것이다. 개체는, Beckman Coulter-DSL 분석 (Chaska, MN)으로부터 입수되는 재료 및 시약을 이용해 단독 표준 실험실 (ReproSource, Inc., Woburn, MA)에서 Arce et al., Fertility and Sterility 99: 1644-53 (2013)에 언급된 바와 같이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석에 따라 혈청내 AMH 수준 ≥ 5.0 ng/ml (예, ≥ 5.2 ng/ml)을 기준으로 잠재적인 난소 고 반응군으로서 예비적으로 분류되게 된다.
IV 상의 무작위, 오픈-라벨의, 분석자-맹검의, 병렬-군, 다기관 실험을 미국에서 불임 센터 약 25-30곳에서 수행하게 된다. 여성 약 600명이 참여한다. 개체들은 21세-36세로서, 21-35일, 최대 45일 (21-45일)의 규칙적인 배란성 월경 주기를 가지며, 체질량 지수 (BMI)는 18 내지 32 kg/m2 또는 18 내지 30 kg/m2이며, ≥1년 동안 불명확 불임 또는 가벼운 남성 요인성 불임인 상태이며, 조사자에 의하면 ICSI에 적합하고, AMH는 ≥ 5.0 ng/ml (예, ≥ 5.2 ng/ml)이다. 부가적인 포함 기준은 양쪽 난소를 합쳐 AFC ≥10, ≥15, ≥18 또는 ≥20개인 것을 포함한다. 주요 배제 기준은 I-IV 기 자궁내막증, 심각한 남성 요인성 불임, 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 및 COS 사이클에 대한 불량한 반응 병력이다. 부가적인 배제 기준은 양쪽 난소를 합쳐 AFC가 < 8 또는 < 10개인 것일 수 있다.
기본 프로토콜을 도 2에 요약 개시한다. 선택적으로, 전달 월경 주기에서 개시되는 조합 경구 피임제 (combination oral contraceptive pill, COCP)를 최대 21일간 지속한다. 개체를 1:1로 무작위 할당하여, GnRH 길항제 사이클로 HP-hMG 또는 rFSH를 이용한 COS를 시술한다. COCP를 중단한 후, 위축 출혈 (withdrawal bleeding) 3일째부터, 그러나 COCP를 중단한 지 5일째 보다는 빠르지 않은 시기에 고나도트로핀 (HP-hMG 또는 rFSH)의 투여를 개시한다. 고나도트로핀 용량은 처음 5일 동안에는 150 IU로 개시한다. 자극 6일부터, TVUS에 의한 난포 반응에 따라, 조정시 마다 75 IU 단위로 필요에 따라 용량을 조정할 수 있다. 그러나, 고나도트로핀의 최고 용량은 300 IU/day이며; 고나도트로핀 투여는 최장 20일간 계속될 수 있다. 코스팅 (coasting)은 금지한다.
리드 난포가 직경 > 14 mm에 도달하면, GnRH 길항제 (가니렐릭스 아세테이트)를 1일 용량 0.25 mg으로 투여를 개시하여, 고나도트로핀 투여 기간 내내 지속한다. 직경이 ≥17 mm인 난포 3개가 TVUS에서 관찰되면 곧 hCG (융모성 생식선 자극 호르몬 알파) 250 ㎍을 1회 주사로 투여하여 난포 성숙을 유도한다. 개체에서 난포가 >25개 관찰되는 경우에는, GnRH 작용제 촉발제 (GnRH agonist trigger)를 투여하고, 영양외배엽 생검하여 수득되는 배반포들을 모두 유리화 동결시키며, OHSS 위험성을 줄이기 위해 신선 배아 이식은 수행하지 않는다.
난모세포의 회수는 hCG 투여한 지 약 36시간 후에 수행한다. 난모세포에는 회수 후 4±1시간 이내에 ICSI에 의해 파트너 정자를 주입한다. 난모세포 회수한 후 5일간 매일 난모세포, 배아 및 배반포의 품질을 평가한다. ICSI 수행 후 5일째에, 이용가능한 고품질의 배반포 하나를 이식하고, 나머지 배반포는 유리화 동결법을 이용해 냉동한다.
착상 전 유전자 스크리닝 (PGS), 그리고 선택적으로 차세대 서열분석 (NGS) 기법을 위한 영양외배엽 (TE) 생검을, 배반포 확장 5일 또는 6일에 레이저를 사용해 수행하며, 그 결과는 신선 이식용 배반포 선별 결정에 활용되지 않는다.
난모세포 회수 다음날, 질 프로게스테론 인서트 (100 mg 하루에 2회 - Endometrin®; Ferring)로 황체기 유지를 개시하고, β-hCG 검사 당일 (배반포/배아 이식한 지 10-15일)까지 계속 실시한다. 황체기 유지는 지속 임신이 검증될 때까지 계속될 수 있다.
생화학적 임신은 배반포 이식한 지 약 2주차에 β-hCG 양성에 의해 검증한다. 임상적 임신은 하나 이상의 자궁내 태낭을 보여주는 TVUS와 임신 5-6주차의 태아 심박으로 검증한다. 지속 임신은 임신 10-11주차에 하나 이상의 자궁내 생존 태아에 의해 검증한다.
신선 사이클 (fresh cycle)에서 지속 임신을 달성하지 못한 개체의 경우, 냉동된 포배기 배아 하나를 이식하는 것을 개체 시술 개시 1년 이내에 시작할 수 있다. PGS 결과를 사용해 냉동 이식용 정배수체 배반포를 선별한다. 냉동-해동시킨 배반포 이식 정보, β-hCG 검사, 임상적 임신 및 지속 임신 등의 배아 교체 사이클 (embryo replacement cycle) 데이타를 수집한다.
실험 후 추적은 출산 정보 (생아출산 및 신생아의 건강 상태)의 수집을 포함하게 될 것이며, 신선 사이클 또는 1년 무작위 냉동-해동 후 배아 교체 사이클 (1-year post-randomization frozen-thawed embryo replacement cycle)에서 지속 임신으로 검증된 개체들 모두에서 수집한다. 신선 사이클 수행 후 생아출생률과 신선 사이클 및 1년 무작위 냉동-해동 후 배아 교체 사이클 수행 후 누적 생아출생률을 실험 후 추적의 일환으로서 평가한다.
사용되는 HP-hMG는 분말이 든 바이얼 (75 IU FSH 활성 및 75 IU LH 활성)과 용매가 사전 충진된 주사기 2개 (각각 1.1 mL이 들어 있음)로서 제공되는, Menopur이다. 이를 재구성한 후, 각 바이얼로 75 IU의 FSH 활성과 75 IU의 LH 활성을 전달한다.
사용되는 FSH는 300, 450 또는 900 IU FSH 활성/주사용 용액 1.08 mL이 충진된 카트리지와 펜으로서 제공되는 재조합 FSH (GONAL-F)이다.
그외 사용 약물은 다음과 같다:
* 가니렐릭스 아세테이트 주사, 제조사 Merck, 가니렐릭스 0.25 mg을 전달하는 사전 충전된 주사기 (0.5 mL). 1일 용량 0.25 mg으로 고나도트로핀 투여 기간 내내 계속 제공된다.
* Ovidrel (융모성 생식선 자극 호르몬 알파), 제조사 EMD Serono, 융모성 생식선 자극 호르몬 알파 250 ㎍을 전달하는 사전 충전된 주사기 (0.5 mL), 직경이 ≥ 17 mm인 난포가 TVUS에서 관찰되는 즉시 1회 주사로 투여됨.
* Endometrin (프로게스테론), 제조사 Ferring, 매일 2회 질내로 투여되는 캡슐제로서 제공됨, 각 캡슐제는 프로게스테론 (200 mg/day) 100 mg을 전달함.
제1 종료점 (primary end point)은, 임신 10-11주차에 태아 박동 검출 및 자궁내 한명 이상의 임신으로 정의되는, 지속 임신율이다. 제2 종료점은 다음과 같다:
* 생화학적 임신율 (β-hCG 양성)
* 임상적 임신율 (임신 5-6주차에, 경질 초음파에서 자궁내 하나 이상의 태낭과 태아 심박동 관찰)
* 초기 유산 (2번의 β-hCG 검사에서 양성이지만, 신선 사이클에서 임신 10-11주차에 지속 임신이 아님)
* 생아출생률
* TVUS, 난포 수준 (난포의 총 수, ≤9 mm, 10-11 mm, 12-14 mm, 15-16 mm 및 ≥17 mm인 난포의 수) 및 개체 수준 (가장 큰 난포 크기, 난포의 평균 크기, 가장 큰 난포 3개의 평균 크기 및 ≥17 mm, ≥15 mm 및 ≥12 mm인 난포들의 평균 개수)에 의해 평가하는, 난포 발달
* 내분비 프로파일 (혈청내 에스트라디올 [E2], 프로게스테론 [P4], hCG, LH)
* 회수된 난모세포, 수정율 및 배아 품질
회수되는 난모세포의 개수, 제2 중기 난모세포의 개수, 정상적으로 수정된 (2PN) 난모세포의 개수는 도수 분포 및 각 처리군에 대한 설명적 통계 (descriptive statistic)에 의해 요약된다.
난모세포 성숙 단계를 ICSI 시술 전에 평가한다. 성숙 단계는 난핵포 (germinal vesicle), 제1 중기, 제2 중기, 퇴행 또는 기타 등으로 분류한다.
수정율은 각 개체에 대한 퍼센트로서 표시되며, 수정된 2PN 난모세포의 수를 회수된 난모세포의 수로 나눈 후 100을 곱하여 계산한다.
난모세포를 회수한 지 3일 후 배아 품질은 분열 단계 (cleavage stage), 할구 균일성, 세포 크기, 분절화 (fragmentation) 정도 및 다핵 형성의 가시적 신호에 의해 평가한다.
난모세포를 회수한 지 5일 후 배반포 품질은 배반포 확장 및 투명대 박리 상태, 배반포 내세포괴 등급 및 영양외배엽 등급에 의해 평가한다. 도수 분포는 각 처리군에 대해 배반포 수준에서 제공된다. 개체 수준에서, 난모세포를 회수한 지 5일째된 품질이 우수한 배반포는, 설명적 통계를 이용해, 처리군에 따라 분리하여 최상 품질의 배반포 및 우수 품질의 배반포에 대해 요약 개시한다.
* 이수성 비율
이수성 비율은 각 개체에 대한 퍼센트로서 표시되며, 이수체 배반포의 개수를 배반포 총 수로 나눈 다음 100을 곱하여 계산한다. 이수체 배반포의 개수는 예를 들어 전술한 방법 (예, PGS, CCS와 같은 염색체 분석)에 의해 측정할 수 있다.
* TVUS에 의한 자궁내막 평가
내막 두께와 에코발생 패턴은, 적절한 경우, 자극 6일, 자극 마지막 날 및 신선 사이클에서 배반포 이식 시점에, 각 처리군에 대해, 도수 분포 및 설명적 통계에 의해 요약 개시한다.
배아 및
배반포
검사.
3일 배아의 개수 및 품질
정자 주입 후 3일째에 각 배아를 평가한다. 품질 평가는 분열 단계 및 배아 형태학적 파라미터 (할구 균일성, 세포 크기, 분절화 정도 및 가시적인 다핵화 신호)에 대한 평가로 구성된다.
분열 단계는 할구의 개수로 규정한다.
할구 균일성은 균등한 크기의 할구 또는 비-균등한 크기의 할구로서 분류한다 (가장 큰 할구는 최소형 할구와 비교해 평균 직경이 >25% 큼).
세포 크기는 단계-특이적인 세포 크기 또는 단계-비특이적인 세포 크기로서 분류한다.
분절화 정도는 다음 중 한가지로 분류한다: 분절화 수준이 0%, 1-10%, 11-20%, 21-25%, 26-30%, 31-50% 또는 >50%이거나, 또는 완전히 분절화됨 (할구가 인지되지 않음).
가시적인 다핵화 신호는 있음 또는 없음으로 평가한다.
5일
배반포의
개수 및 품질
배반포
확장 및
투명대
박리 상태,
배반포
내세포괴
등급 및
영양외배엽
등급
난모세포 회수한 지 5일째 배반포의 품질 평가는 3가지 파라미터 측정으로 구성된다: 배반포 확장 및 투명대 박리 상태, 배반포 내세포괴 등급 및 영양외배엽 등급 판단. 평가 점수는 Gardner & Schoolcraft, 1999 [Gardner DK, Schoolcraft WB. In vitro culture of human blastocysts. In: Towards reproductive certainty (Eds Jansen R & Mortimer D). The plenary proceedings of the 11th world congress on in vitro fertilization and human reproductive genetics. The Parthenon Publishing Group. 1999. 378-88]에 의한 분류 체계를 기반으로 하며, 내세포괴 및 영양외배엽에 대한 D-카테고리를 추가하여 실시한다.
배반포 확장 및 투명대 박리 상태는 하기 중 한가지로 판단한다:
1: 초기 배반포, 포배강이 배아 총 부피의 1/2 미만을 차지함.
2: 배아 부피의 절반 내지 배아 부피 전체에 해당되는 포배강을 가진 배반포.
3: 배아 전체가 포배강으로 채워진 배반포.
4: 초기 배아 보다 큰 체적의 포배강을 가지고 있으며, 얇은 투명대가 형성된 배반포.
5: 투명대 탈출이 시작된 영양외배엽을 가진 탈출 배반포.
6: 배반포가 투명대로부터 완전히 탈출된, 탈출 배반포.
확장 및 투명대 박리 상태 3-6의 배반포의 경우, 배반포 내세포괴 등급과 영양외배엽 등급을 평가한다.
배반포 내세포괴 등급 평가는 다음 중 한가지로 평가한다:
A: 조밀하게 밀집된, 다수 세포들.
B: 느슨하게 그룹지어 있는, 수개의 세포들.
C: 매우 적은 수의 세포들.
D: 변성 (degenerative) 또는 내세포괴 없음.
영양외배엽 등급은 다음 중 한가지로 평가한다:
A: 다수 세포들이 응집을 형성함.
B: 몇몇 세포들이 느슨하게 응집됨.
C: 수개의 큰 세포 존재.
D: 변성 또는 매우 큰 세포 존재.
확장 및 투명대 박리 상태 3-6인 배반포는 파라미터 3종 (배반포 확장 및 투명대 박리 상태, 내세포괴 및 영양외배엽)에 대해 모든 평가 결과를 표시하며, 예를 들어, 배반포 확장 및 투명대 박리 상태가 4이고, 내세포괴 등급이 A, 영양외배엽 등급이 B인 경우 4AB로 표시한다.
5일째 전체적인
배반포
품질
5일째 전체적인 배반포 품질은 배반포 확장 및 투명대 박리 상태, 내세포괴 등급 및 영양외배엽 등급을 토대로 한다.
최상 품질의 배반포는 배반포 확장 및 투명대 박리 상태가 4, 5 또는 6이고, 내세포괴 등급은 A, 영양외배엽 등급은 A 또는 B인 배반포로 정의된다. 5일째 최상 품질의 배반포의 개수와 퍼센트는 제2 종료점이다. 이는 정자 주입 후 5일 평가에서 가장 우수한 전체 품질 점수에 기초가 된다.
양호 품질의 배반포는, 배반포 확장 및 투명대 박리 상태가 3, 4, 5 또는 6이고, 내세포괴 등급은 A 또는 B, 영양외배엽 등급은 A 또는 B인 배반포로 정의된다. 5일째 양호 품질의 배반포의 개수와 퍼센트는 가장 우수한 전체 품질 점수에 기초가 된다.
5일째 최상 품질의 배반포와 양호 품질의 배반포의 개수 및 퍼센트를 계산한다. 5일 형태 분석에 기반한 최상의 배반포를 이식에 사용한다.
상실배에 대한
치밀화
현상 평가 (compaction assessment)
5일에 배반포기에 도달하진 않았지만 상실기인 배아들을 평가한다. 상실배는 하기 3가지 옵션들 중 한가지로 분류한다:
치밀화됨: 완전히 치밀화됨. 조밀하게 압축된 세포들, 개별 세포막은 더 이상 볼 수 없음.
치밀화 진행 중: 초기 단계. 세포 구분 가능함.
비정상적인 치밀화: 구역적 또는 부분적인 치밀화가 형성되거나, 수개의 세포 (<8)가 밀착되어 있음.
5일 상실배는 조사자/지역 케어 표준 (site standard of care)에 따라 확장된 배양물로 간주될 수 있다.
6일 배아는 이후 영양외배엽 생검 및 유리화 동결을 수행하거나, 또는 폐기할 수 있다. 6일 배아의 품질은 전술한 방식과 유사하게 평가하여 eCRF에 기록하여야 한다.
임상 후 종료점 (post-trial endpoint)은 다음과 같다:
신선 이식 및 냉동 배반포 이식에 대한 누적 생아출생률 (임신 >21주차 이후에 1명 이상의 생아를 출산한 개체의 비율로서 정의됨);
배반포를 신선 이식한 경우의 생아출생률 (임신 >21주차 이후에 1명 이상의 생아를 출산한 개체의 비율로서 정의됨
냉동 배반포 이식시의 조기 유산율은, 2번의 β-hCG 검사에서 양성으로 나타났지만, 냉동 사이클에서 임신 10-11주차에 지속 임신 상태가 아닌 것으로 정의됨
후기 유산율 (지속 임신은 확인되었지만, 임신 21주차 이후에 생아 출산으로 이어지지 못하는 경우로 정의됨); 및 냉동 배반포 이식의 경우 양성 β-hCG 비율, 임상적인 임신율 및 지속 임신율.
본 발명자들은, 과배란 유도에 대한 난소 고 반응성 위험군 여성을 HP-hMG를 사용해 자극하면, 고나도트로핀으로서 재조합 난포 자극 호르몬 (rFSH)을 이용한 비교 방법과 비교해, 배아 품질이 개선되고, 정배수체 배반포의 비율이 높아지고, 이수체 배반포의 비율은 감소하고, 이수성 비율이 저하되고, 지속 임신율 및/또는 생아출생률이 증가됨을 본 실험을 통해 입증할 수 있을 것으로 생각한다. 예를 들어, 본 발명자들은, 과배란 유도에 대한 난소 고 반응성 위험군 여성을 HP-hMG를 사용해 자극함으로써, 고나도트로핀으로서 rFSH를 이용한 비교 방법과 비교해, 배아의 수는 적지만 보다 높은 수준의 정배수체 배반포 비율이 달성됨을 본 실험을 통해 입증할 수 있을 것으로 생각한다. 아울러, 본 발명자들은, 과배란 유도에 대한 난소 고 반응성 위험군 여성을 HP-hMG를 사용해 자극함으로써, 고나도트로핀으로서 rFSH를 이용한 비교 방법과 비교해, 배아의 수는 적지만 보다 낮은 이수성 비율이 달성됨을 본 실험을 통해 입증할 수 있을 것으로 생각한다.
상기한 바를 통해, 아래 번호가 표시된 단락들로 정의되는 제조 방법을 개시한다:
1. 하기 단계를 포함하는, 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 과배란 유도 후 시험관내 수정을 통해 형성되는 배아의 품질을 향상시키는 방법:
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준인, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성을 선별하는 단계; 및
선별된 여성에게 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 투여하는 단계.
2. 하기 단계를 포함하는, 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 과배란 유도 후 시험관내 수정을 통해 형성되는 배아의 품질을 향상시키는 방법:
과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 것으로 선별된 여성에게 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 투여하는 단계로서,
상기 선별된 여성은, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가지는, 단계.
3. 하기 단계를 포함하는, 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 과배란 유도 후 시험관내 수정을 통해 형성되는 정배수체 배반포의 비율을 높이는 방법:
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가진, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성을 선별하는 단계; 및
선별된 여성에게 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 투여하는 단계.
4. 하기 단계를 포함하는, 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 과배란 유도 후 시험관내 수정을 통해 형성되는 정배수체 배반포의 퍼센트를 높이는 방법:
과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 것으로 선별된 여성에게 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 투여하는 단계로서,
상기 선별된 여성은, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가지는, 단계.
5. 하기 단계를 포함하는, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 불임을 치료하는 방법:
(i) 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가진, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 여성을 선별하는 단계; 및
선별된 여성에게 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 투여하는 단계.
6. 하기 단계를 포함하는, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 불임을 치료하는 방법:
과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 것으로 선별된 여성에게 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 투여하는 단계로서,
상기 선별된 여성은, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가지는, 단계.
7. 하기 단계를 포함하는, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 과배란을 유도하는 방법:
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가진, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 여성을 선별하는 단계; 및
선별된 여성에게 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 투여하는 단계.
8. 하기 단계를 포함하는, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 과배란을 유도하는 방법:
과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 것으로 선별된 여성에게 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 투여하는 단계로서,
상기 선별된 여성은, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가지는, 단계.
9. 하기 단계를 포함하는, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 지속 임신율을 높이는 방법:
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가진, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 여성을 선별하는 단계; 및
선별된 여성에게 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 투여하는 단계.
10. 하기 단계를 포함하는, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 지속 임신율을 높이는 방법:
과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 것으로 선별된 여성에게 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 투여하는 단계로서,
상기 선별된 여성은, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가지는, 단계.
11. 하기 단계를 포함하는, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 생아출생률을 높이는 방법:
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가진, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 여성을 선별하는 단계; 및
선별된 여성에게 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 투여하는 단계.
12. 하기 단계를 포함하는, 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 생아출생률을 높이는 방법:
과배란 유도에 대해 난소 고 반응 위험군인 것으로 선별된 여성에게 난포 발생을 자극하기에 유효한 양으로 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)을 투여하는 단계로서,
상기 선별된 여성은, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 Beckmann-Coulter Gen 2 분석으로 측정하였을 때 5.0 ± 0.5 ng/ml 이상 (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이거나 또는 다른 방법으로 측정하였을 때 비슷한 AMH 수준을 가지는, 단계.
13. 상기 여성은, 자극하기 전에, 양쪽 난소를 합쳐 10개 이상의 동난포 수 (AFC)를 가지는, 전술한 단락들 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
14. 상기 여성은, 자극하기 전에, 양쪽 난소를 합쳐 15개 이상의 동난포 수 (AFC)를 가지는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
15. 상기 방법이 정배수체 배반포의 비율을, 고나도트로핀으로서 재조합 난포 자극 호르몬 (rFSH)을 사용한 비교 방법과 비교해 증가시키는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
16. 상기 방법이 지속 임신율을 증가시키는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
17. 상기 방법이 생아출생률을 높이는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
18. 투여되는 HP-hMG의 함량이 약 1 내지 약 20일간 1일 당 75-300 IU인, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
19. 투여되는 HP-hMG의 함량이 약 1 내지 약 20일간 1일 당 75-200 IU인, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
20. 상기 HP-hMG가 5일 이상 투여되는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
21. 고나도트로핀 호르몬 방출 호르몬 (GnRH) 작용제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
22. GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
23. 배란을 촉진하기에 유효한 양으로 hCG를 투여하는 단계를 더 포함하는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
24. 여성으로부터 난모세포를 채취하는 단계를 더 포함하는, 단락 23에 따른 방법.
25. 채취한 난모세포를 시험관내에서 수정하는 단계를 더 포함하는, 단락 24에 따른 방법.
26. 상기 시험관내 수정이 세포질내 정자 주입 (intra-cytoplasmic sperm injection, ICSI)을 포함하는, 단락 25에 따른 방법.
27. 여성에서 채취한 난모세포를 시험관내에서 수정시킨 후 여성으로부터 수득한 배반포에 대해 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함하는, 단락 1-12 중 임의의 하나 이상에 따른 방법.
28. 정배수체 배반포인 것으로 결정된 배반포를 배반포 이식하는 단계를 더 포함하는, 단락 27에 따른 방법.
29. 상기 이식이 신선 이식 (fresh transfer)인, 단락 28에 따른 방법.
30. 정배수체 배반포인 것으로 결정된 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함하는, 단락 27에 따른 방법.
Claims (16)
- 환자 치료용 처치에 사용하기 위한 조성물로서,
메노트로핀 (menotropin)을 포함하며,
향후 배반포 이식 (blastocyst transfer)을 위해 정배수체 배반포 (euploid blastocyst)의 발생을 촉진하기 위한 것이며,
상기 처치가,
처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (antimullerian hormone, AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [그리고, 선택적으로, 양쪽 난소를 합쳐, 동난포 수 (antral follicle count, AFC)가 ≥ 10개]인 환자를 동정하는 단계; 및
처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 조성물. - 제1항에 있어서,
향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 상기 처치가 정배수체 배반포의 비율/퍼센트를 이수체 배반포의 비율/퍼센트와 비교해 증가시키거나, 및/또는 이수성 비율 (aneuploidy rate)을 낮추는, 조성물. - 불임 치료용 처치에 사용하기 위한 조성물로서,
메노트로핀 (인간 폐경기 고나도트로핀 또는 hMG (human menopausal gonadotropin))을 포함하며,
정배수체 배반포의 발생을 촉진하는데 사용하기 위한 것이며,
상기 처치가,
혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [그리고, 선택적으로, 처치/자극하기 전에, 양쪽 난소를 합쳐, 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10개]인 환자를 동정하는 단계; 및
처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처치가, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10개인 환자를, 처치/자극하기 전에, 동정하는 단계를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처치가 배란을 유도하기 위해 hCG를 투여하는 단계를 더 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처치가
난모세포(들)를 회수 (예, 채취)하는 단계;
상기 난모세포(들)를 수정 (예, 정액 주입)하는 단계; 및
수정된 난모세포를 배반포기까지 발생시키는 단계를 더 포함하는, 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 처치가 회수된 난모세포를 수정하여 수득되는 배반포(들)에 대해 염색체 품질을 평가하는 단계를 더 포함하는, 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 처치가 상기 배반포(들)의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 이식하는 단계; 또는 상기 배반포(들)의 염색체 품질 평가에 의해 동정된 정배수체 배반포를 냉동하는 단계를 더 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 메노트로핀이 고도로 정제된 메노트로핀 (HP-hMG)인, 조성물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처치가 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 75 내지 200 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처치가 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 HP-hMG를 150 IU의 용량으로 또는 이와 등가의 용량으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
처치 6일에 GnRH 길항제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 조성물. - 과배란 유도에 대해 난소 고 반응성 위험군에 속하는 여성에서 불임 치료용 처치에 사용하기 위한 조성물로서,
메노트로핀을 포함하며,
상기 처치가,
처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.2 ± 0.5이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10개인 환자를 동정하는 단계; 및
처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 조성물. - 불임 치료용 처치에 사용하기 위한 조성물로서,
메노트로핀을 포함하며,
향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포를 발생시키기 위한 것이며,
상기 처치가,
처치/자극하기 전에, 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml) [그리고, 선택적으로, 처치/자극하기 전에, 양쪽 난소를 합쳐, 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10개]인 환자를 동정하는 단계; 및
처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 조성물. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처치가 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml (예, ≥ 5.2 ± 0.5 ng/ml)이고 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 15인 환자를, 처치/자극하기 전에 동정하는 단계를 포함하는, 조성물. - 불임 치료용 처치에 사용하기 위한 조성물로서,
메노트로핀을 포함하며,
처치/자극하기 전에 혈청내 항-뮐러 호르몬 (AMH) 수준이 ≥ 5.0 ± 0.5 ng/ml인 것으로 동정되고, 선택적으로 처치/자극하기 전에 양쪽 난소를 합쳐 동난포 수 (AFC)가 ≥ 10개인 것으로 동정된 환자에서, 향후 배반포 이식을 위해 정배수체 배반포의 발생을 촉진하기 위한 것이며,
상기 처치가 처치 1일부터 적어도 5일까지 1일 당 hMG를 75 내지 300 IU의 용량 또는 이와 등가의 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 조성물.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562121113P | 2015-02-26 | 2015-02-26 | |
| US201562121131P | 2015-02-26 | 2015-02-26 | |
| US62/121,131 | 2015-02-26 | ||
| US62/121,113 | 2015-02-26 | ||
| EP15157661 | 2015-03-04 | ||
| EP15157661.8 | 2015-03-04 | ||
| EP15185191.2 | 2015-09-15 | ||
| EP15185191 | 2015-09-15 | ||
| PCT/EP2016/053934 WO2016135221A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-02-25 | Methods of treating infertility |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170123321A true KR20170123321A (ko) | 2017-11-07 |
| KR102618298B1 KR102618298B1 (ko) | 2023-12-26 |
Family
ID=56787937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177026095A KR102618298B1 (ko) | 2015-02-26 | 2016-02-25 | 불임 치료 방법 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10413592B2 (ko) |
| EP (2) | EP4289477A3 (ko) |
| JP (2) | JP7163027B2 (ko) |
| KR (1) | KR102618298B1 (ko) |
| CN (2) | CN113769069A (ko) |
| AU (1) | AU2016223496B2 (ko) |
| CA (1) | CA2976032A1 (ko) |
| DK (1) | DK3261661T3 (ko) |
| ES (1) | ES2968102T3 (ko) |
| FI (1) | FI3261661T3 (ko) |
| HK (1) | HK1246655A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20240013T1 (ko) |
| HU (1) | HUE064604T2 (ko) |
| LT (1) | LT3261661T (ko) |
| MA (1) | MA41758B1 (ko) |
| MD (1) | MD3261661T2 (ko) |
| MX (1) | MX2017010320A (ko) |
| PH (1) | PH12017501493A1 (ko) |
| PL (1) | PL3261661T3 (ko) |
| RS (1) | RS65096B1 (ko) |
| RU (1) | RU2723098C2 (ko) |
| SG (1) | SG11201706693QA (ko) |
| SI (1) | SI3261661T1 (ko) |
| WO (1) | WO2016135221A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201705489B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220102697A (ko) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | 조득형 | 마이크로버블 생성 혼합 수중 에어레이터 회전분사 조립체 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3261661T3 (da) | 2015-02-26 | 2024-01-15 | Ferring Bv | Menotropin til behandling af infertilitet |
| JOP20200034A1 (ar) | 2017-09-01 | 2020-02-13 | Ferring Bv | تركيبة للتنشيط المتحكم فيه للمبيض |
| CN109602394B (zh) * | 2018-12-12 | 2020-01-17 | 北京大学第三医院 | 评估受试者卵巢储备功能的系统 |
| CN110491505B (zh) * | 2019-08-22 | 2021-06-01 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 预测受试者卵巢刺激过程中获得的卵母细胞数量的系统 |
| EP3932419A1 (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-05 | Ferring B.V. | Methods of treating infertility |
| TW202210096A (zh) * | 2020-05-29 | 2022-03-16 | 荷蘭商菲林公司 | 治療不育症之方法 |
| KR20230028368A (ko) * | 2020-06-26 | 2023-02-28 | 훼링 비.브이. | 다낭성 난소 증후군 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 hp-hmg |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4725579A (en) * | 1985-02-21 | 1988-02-16 | Serono Laboratories, Inc. | Method of in vitro fertilization by a unique combination of gonadotropins |
| JP4574865B2 (ja) | 1999-04-16 | 2010-11-04 | インスチチュート マッソーネ エス．エイ． | 高度に精製されたゴナドトロピン組成物およびそれらの製造方法 |
| EA009279B1 (ru) * | 2001-09-12 | 2007-12-28 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Применение лютеинизирующего гормона человека, в том числе в сочетании с фолликулостимулирующим гормоном, для содействия имплантации и/или снижения частоты выкидышей |
| US20140235540A1 (en) | 2008-05-20 | 2014-08-21 | Norbert Gleicher | Androgen and gonadotropin treatment in females |
| RU2466724C1 (ru) | 2011-05-31 | 2012-11-20 | Фатима Якубовна Богатырева | Способ лечения больных бесплодием, обусловленным поликистозом яичников, яичникового генеза на фоне хронического и острого воспаления органов малого таза |
| US9404908B2 (en) * | 2013-04-29 | 2016-08-02 | The Board of Truestees of the Leland Stanford Junior University | Non-invasive imaging to the blastocyst stage for the detection of human embryonic aneuploidy |
| DK3261661T3 (da) | 2015-02-26 | 2024-01-15 | Ferring Bv | Menotropin til behandling af infertilitet |
-
2016
- 2016-02-25 DK DK16709720.3T patent/DK3261661T3/da active
- 2016-02-25 CA CA2976032A patent/CA2976032A1/en active Pending
- 2016-02-25 EP EP23195379.5A patent/EP4289477A3/en active Pending
- 2016-02-25 JP JP2017545238A patent/JP7163027B2/ja active Active
- 2016-02-25 AU AU2016223496A patent/AU2016223496B2/en active Active
- 2016-02-25 HU HUE16709720A patent/HUE064604T2/hu unknown
- 2016-02-25 EP EP16709720.3A patent/EP3261661B1/en active Active
- 2016-02-25 CN CN202111138328.6A patent/CN113769069A/zh active Pending
- 2016-02-25 SI SI201631789T patent/SI3261661T1/sl unknown
- 2016-02-25 RS RS20240071A patent/RS65096B1/sr unknown
- 2016-02-25 PL PL16709720.3T patent/PL3261661T3/pl unknown
- 2016-02-25 MA MA41758A patent/MA41758B1/fr unknown
- 2016-02-25 US US15/053,116 patent/US10413592B2/en active Active
- 2016-02-25 MX MX2017010320A patent/MX2017010320A/es unknown
- 2016-02-25 MD MDE20180026T patent/MD3261661T2/ro unknown
- 2016-02-25 HR HRP20240013TT patent/HRP20240013T1/hr unknown
- 2016-02-25 ES ES16709720T patent/ES2968102T3/es active Active
- 2016-02-25 CN CN201680011732.8A patent/CN107257690A/zh active Pending
- 2016-02-25 RU RU2017131129A patent/RU2723098C2/ru active
- 2016-02-25 LT LTEPPCT/EP2016/053934T patent/LT3261661T/lt unknown
- 2016-02-25 WO PCT/EP2016/053934 patent/WO2016135221A1/en active Application Filing
- 2016-02-25 SG SG11201706693QA patent/SG11201706693QA/en unknown
- 2016-02-25 FI FIEP16709720.3T patent/FI3261661T3/fi active
- 2016-02-25 KR KR1020177026095A patent/KR102618298B1/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-08-14 ZA ZA2017/05489A patent/ZA201705489B/en unknown
- 2017-08-17 PH PH12017501493A patent/PH12017501493A1/en unknown
-
2018
- 2018-05-11 HK HK18106172.7A patent/HK1246655A1/zh unknown
-
2019
- 2019-08-29 US US16/555,688 patent/US11351228B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-20 JP JP2020139478A patent/JP7157108B2/ja active Active
- 2020-12-10 US US17/117,643 patent/US11679145B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-05 US US18/144,046 patent/US20240009278A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Joan-Carles Arce 등, Gynecol Endocrinol. 2014, 30(6) 444~450* * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220102697A (ko) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | 조득형 | 마이크로버블 생성 혼합 수중 에어레이터 회전분사 조립체 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20170123321A (ko) | 불임 치료 방법 | |
| Sekhon et al. | Endometrial preparation before the transfer of single, vitrified-warmed, euploid blastocysts: does the duration of estradiol treatment influence clinical outcome? | |
| EP1250148B1 (en) | Use of fsh for treating infertility | |
| Iketubosin | In vitro fertilization embryo transfer processes and pathway: a review from practice perspective | |
| KR20230018428A (ko) | 불임 치료에 사용하기 위한 hp-hmg를 포함하는 조성물 | |
| KR20230028368A (ko) | 다낭성 난소 증후군 환자의 불임 치료에 사용하기 위한 hp-hmg | |
| Arshad et al. | Comparative analysis of IVF-ICSI outcomes between advanced and early stage of endometriosis stimulated with HMG | |
| EP3932419A1 (en) | Methods of treating infertility | |
| Islam | The use of kisspeptin as a novel physiological trigger for oocyte maturation in IVF treatment | |
| Karacan et al. | The effect of coasting on the outcome of intracytoplasmic sperm injection: comparable analysis of GnRH agonist and antagonist cycles | |
| Christopoulos | The use of kisspeptin as a novel physiological oocyte maturation trigger for patients undergoing IVF treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |