KR20070087253A

KR20070087253A - 불임치료용 ｆｓｈ의 용도

Info

Publication number: KR20070087253A
Application number: KR1020077017998A
Authority: KR
Inventors: 어네스트 로우메이에; 메이어스 루이스 듀에르-
Original assignee: 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이.
Priority date: 2000-01-27
Filing date: 2001-01-09
Publication date: 2007-08-27
Also published as: NO20023354L; JP2003520823A; HUP0204324A3; BG106943A; BG65915B1; IL150837A0; JP5170928B2; US20030158106A1; NO20023354D0; DE60103503D1; ES2217113T5; HRP20020630A2; WO2001054715A1; HUP0204324A2; KR20020081273A; CZ20022555A3; CN1418107A; SI1250148T2; DE60103503T2; TR200401810T4

Abstract

본 발명은 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조에 FSH 및/또는 그들의 생물학적 활성 유사화합물의 사용에 관한 것이다. 본 치료제는 자극 상태에서 적어도 3일 후 제 이차 복용량이 따르는 100 내지 600 IU 범위의 초기 복용량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 본 치료제는 자극 상태의 최초 6일의 매 3일 마다 300 내지 600 IU 범위의 복용량으로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 초기 복용량은, 초기 복용량 후 3 내지 6일 사이, 바람직하기로는 4일에 투여되는 제 이차 복용량을 가지며, 100 내지 500IU 범위의 복용량으로 된다.

Description

불임치료용 ＦＳＨ의 용도{Use of FSH for treating infertility}

본 발명은 수정능력저하 및 불임 여성의 치료에 있어 생식선자극호르몬의 사용에 관한 것이다.

배란 장애는 불임 평가에 대한 현존하는 커플의 약 15-25%로 존재한다(휼, Gynecol. Endocrinol . 1:235-245 (1987); 스페로프 등, Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 5^th 판, 볼티모어, 윌리엄스 및 윌킨스 (1994)). 대부분의 불임성 배란환자는 WHO 그룹 II (WHO 사이언티픽 그룹 레포트(의장, B 루넨펠드), WHO Techn . Rep. Ser . 514:1-28 (1973)) 범주에 속하고 이들 여성의 대다수는 다낭성 난소 증상(PCOS)을 갖는 것으로 진단된다(힐 등, In Gynecologic Endocrinology and Infertility, AC Wenta, CM Herbert III, GA Hill (eds.) 볼티모어, 윌리엄스 및 윌킨스, pp147-160 (1988); 스페로프 등, Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 5^th 판, 볼티모어, 윌리엄스 및 윌킨스 (1994)). 이들 환자에 있어, 클로미펜 시트레이트(clomiphene citrate)와 같은 항-에스트로겐(anti-oestrogen)이 배란 유도에 대한 치료의 제 일선이지만, 배란을 하지않는 (약 20%는 클로미펜 저항성임) 또는 클로미펜 시트레이트의 반복된 코스에 감응하여 임신하지 않는 PCOS를 갖는 여성에 있어, 대체적인 방법의 치료는 일반적으로 고나도트로핀 치료법이다(플랑크 및 길링-스미스, Curr . Opin . Obstet . Gynecol . 6:136-140 (1996); ESHRE 카프리 워크숍, Hum. Reprod . 11:1775-1807 (1996)). 비록 비뇨의 고나도트로핀은 PCOS 환자에 있어 배란유도에 유용한 것으로 입증되었지만(바라쉬 등, J. Assist Reprod . Genet. 13:551-556 (1996)); 해밀톤-페어레이 등, Hum. Reprod . 6:1095-1099 (1991); 화이트 등, J. Clin . Endocrinol Metab . 81:3821-3824 (1996)), 오늘 날, r-FSH는 그의 보다 높은 효용성의 관점에서 이런 여성의 배란을 유도하는데 보다 유용한 도구이다(바라쉬 등, (1998) (supra); 코에링-베닌크 등, Fertil . Steril . 69:19-25 (1998)).

배란유도에 있어 가장 중요한 원리는 주기적 배란 기능의 육체적인 복원을 가능한 근접하게 제공하는 것이다; 특히, 이 목적은 단일 난포의 배란을 달성하여야 한다. 다중 난포로의 발달은 외인성 고나도트로핀으로 배란유도의 특징을 갖는, 특히 고나도트로핀 자극에 매우 민감한 PCOS를 갖는 여성에 있어, 복잡성을 갖는다(플랑크스 및 길링-스미스, (1996) (supra)). 사실, 약 75%의 의원성 다태아 임신(iatrogenic multifoetal pregnancies)은 배란유도에 기인하며, 나머지 25%는 보조된 재생 기술의 산물이다(레벤 등, Br. J. Obstet . Gynaecol. 99:607-613 (1992); 헥트, Assist. Reprod . Rev. 3:75-87 (1993); 에반스 등, Am. J. Obstet Gynecol. 172:1750-1755 (1995); 콜키아 등, Am. J. Public Health 86:851-854 (1996)). 또한, PCOS는 배란의 과자극증에 있어 주요한 위험인자이다(쉔커, Hum. Reprod. 8:653-659 (1993)).

IVF와 배아 이전(ET)와 같은 보조 재생 기술(ART)에 의한 수정능력저하 및 불임의 치료는 여성 생식체의 수를 증가시키기 위한 배란 자극을 요하고, 성공적인 치료를 낳는다(힐리 등, Lancet, 1994, 343 : 1539-1544). 현재, 배란 자극의 표준 요법은 다중 여포로의 발전(여포증발생)이 외인성 여포자극호르몬(FSH)의 매일 투여에 의해 유도된 자극 상태에 뒤따르는 내인성 황체형성 호르몬(LH)이 GnRH(생식선자극호르몬 분비 호르몬) 어고니스트의 투여에 의해 억압되는 다운-레귤레이션(down-regulation)상태를 포함한다. 다른 대안법은 자발적 또는 유도된 월경 후 자극을 시작하여 GnRH-안타고니스트의 투여에 의한 적절하지 않은 시기의 LH 유입의 발생을 방지하는 것이다. 적당한 여포 발전이 이루어질때, 뇨의 인체 융모막의 고나도트로핀(u-hCG)의 단일 복용량이 투여되어 내인성 LH의 유입을 모사하고 난모세포의 성숙을 자극한다(로우메이에 등, Human Reproduction Update, 1995; 1: 188-199).

종래의 치료법으로, FSH의 매일 복용량은 적절한 배란 반응이 얻어질때까지 투여된다. 이 접근은 고준위의 FSH에 장기간 노출돠어 우성의 성숙 여포의 선택을 방지할 수 있어 자극을 통한 제 일차 및 제 이차의 양 여포의 다중 여포 발전을 유발한다(사랏트-바로욱스 등이 1998년 인체 재생에 기고).

과거 수년을 거쳐 치료법이 발전해 온 바와 같이 IVF치료를 위한 FSH의 초기 시작 복용량은 감소되었다(예를 들어, 최초로 225IU가 복용량 적응이 따른 처음 5일간 투여되었고, 그리고 나서 그 후 150IU가 복용량 적응이 따른 처음 6일간 투여되었 음).

만성적 저복용 고나도트로핀은 FSH의 출발 복용량이 매일 75IU일 때 여포 보충에 대한 개개 FSH 임계점을 극복하기 위한 서서히 그리고 조심스러운 시도로 1 내지 2주 간격으로 점진적으로(일 당 반 앰플) 증가된 스텝 엎 요법에서 지난 십년에 걸쳐 광범위하게 사용되었다(바라쉬 등, J. Assist Reprod . Genet. 13:551-556 (1996); 해밀톤-페어레이 등, (1991) (supra); 화이트 등, (1996) (supra); 뷰밧 등, Fertil . Steril . 52:553-559 (1989); 사글레 등, Fertil . Steril . 55:56-60 (1991); 쇼함 등, Fertil . Steril . 55:1051-1056 (1991); 홈버그 등, Fertil . Steril. 63:729-733 (1995)). 그러나 저복용 스텝-엎 고나도트로핀 치료법은 여전히 PCOS 환자에 있어 다중 여포 발전을 갖는 과자극된 사이클로 이끌 수 있다(헤르만 등, Hum. Reprod . 8:30-34 (1993)). 따라서, 지금까지 뛰어난 메디칼 팀(해밀톤-페어레이 등, (1991) (supra); 화이트 등, (1996) (supra))에 의해 공고되고 934 치료 사이클에 기한 가장 큰 시리즈는 이들의 20%가 완치전 포기되었으며, 대부분의 경우는 세개 이상의 큰 여포가 발달되었기 때문이라고 지적한다. 이들은 77%가 단일 배란인 72% 배란 사이클이다. 무엇보다도 이들 데이타는 단일의 우성 여포의 배란이 출발 고나도트로핀 치료 사이클의 단지 약 50%로 얻어진다는 것을 나타낸다(해밀톤-페어레이 등, (1991) (supra); 화이트 등, (1996) (supra)).

한편, 고나도트로핀(150 내지 225 IU)의 많은 복용량이 내인성 FSH 방출의 생리학상 분비를 모사하기 위한 초기 2 또는 3일 동안 주어진 저 복용량 스텝-다운 스케쥴이 보고되었다(미주누마 등, Fertil . Steril . 55:1195-1196 (1991); 반 샌트 블링크 등, Hum. Reprod . 10:1048-1053 (1995)). 이는 스텝-엎 프로토콜(미주누마 등,(1991) (supra))에 유사한 어프로치에 의해서 뿐 아니라 단지 옆 여포의 생장을 유지하기 위한 임계점 이하 복용량을 얻기 위한 일 당 75 IU의 최소한으로 매일 FSH 복용량의 진보적 감소(매 3일)에 의해 뒤따른다(반 샌트브링크 등, (1995) (supra)). 제 일 옵션은 단일 우성 여포 발전의 낮은 비율(35%)과 연계되고(미주누마 등, (1991) (supra)), 반면 후자는 234치료 사이클에서 62%로 단일여포 성장을 이끌지만(반 샌트블링크 , (1995) (supra)) 그러나 이것은 보다 강력한 모니터링을 요하고(플랑크스 & 해밀톤-Fairley, 배란유도: Gonadotropins. In Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (eds.), Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Lippincott-Raven, Philadelphia, pp1207-1223 (1996))이의 재생성은 주로 FSH 제조의 긴 반감기 때문에 달성되기 어렵다(베일드, 다낭성 난소 증상에서 배란을 유도하기 위한 고나도트로핀의 사용. 인 피릴코리 엠 및 프레미그니 씨 (편집자) The Ovary: Regulation, Dysfunction and Treatment. Elsevier Science B.V., 암스테르담, pp391-401 (1996)).

다른 FSH 투여 요법이 시도되었다. 샤르마 등(Hum Reprod ., 1987; 2: 553-556)은 GnRH 전처리 환자에 매일 및 하루 간격으로 150IU의 반응 대 하루간격으로 300IU를 비교했다. 그러나 이 연구는 상대적으로 적은 환자에 수행되었고 따라서 종국적인 것으로 평가될 수 없다. 더욱이 이것은 단지 뇨에서 유도된 FSH 제형만이 이용가능하던 때인 1987년에 수행되었다.

더욱 최근에, 레디 등(Abstracts of the 12 th Annual Meeting of the EHSRE) 은 UK 멀티센터 스터디에서 "유저-프랜드리(user-friendly)" 격일간 스텝 다운 요법의 안정성과 효능을 시험했다. SC Gonal-F^ⓡ(재조합 인체 FSH)로의 자극은 1일 과 3일에 450IU/일의 출발복용량에서, 5일에 300IU/일까지 스텝 다운으로 천거된다. 300IU의 격일 요법은 hCG 표준이 충족될때까지 계속된다. SC Gonal-F^ⓡ처리의 평균기간은 10일 및 중간 복용량 1800IU(75IU 24앰플에 상당)이고 환자의 83.7%는 12째 날 까지 hCG투여에 도달한다. 이 처리는 hCG투여 날에 직경 > 14mm의 평균 8.6 여포를 발생한다. 단순한 격일 스텝 다운 요법이 높은 환자 수용성과 감소된 고나도트로핀의 소비가 종래 요법의 것에 비교될 수 있는 임신율과의 조합하여 천거될 수 있다고 귀결된다. 그러나 이 연구는 데이타 평가를 위한 참고를 제공하기 위한 종래의 IVF 치료법을 수용한 비교 그룹을 포함하지않는다.

롤리스 등(Fertil . Steril .. 1995:63; 1273-1277)은 정상 여성의 초기 여포상태에 고복용량 FSH 큰알약의 단일 IM 주사가 혈청 FSH 농도에서 3일 째 증가를 유도했고 이는 다낭성 여포 발전을 자극하기에 적절했다는 것을 보여주었다. 그러나, 우성의 것과는 별개로, 이들 여포는 에스트로겐 생산을 할 수 없고 FSH의 생리학적 농도의 존재에서 적정 사이즈를 넘어 버린다. 보다 강한 FSH 자극이 FSH의 과잉 복용량의 투여에 의한 중간-여포 및 후 여포 상태 중 혈청 FSH 농도에 증가를 통해 적용될 때 혈청 에스트라디올(E₂) 값의 안정한 증가와 전배란 여포 수의 비례적인 증가가 관찰된다.

비록 이들 연구가 장시간을 간격으로 투여된 FSH의 보다 높은 복용량의 사용 을 제안했지만, 매일 300IU의 복용량을 초과는 아무런 효과가 없다는 것이 제안되었다(라센 등, J. Assist. Reprod and Genet. 1998, 15(7): 438-443).

배란 자극 프로토콜의 개선에 대한 필요가 있다.

본 발명의 제일 측면에 따르면, 여성에 있어 불임의 치료를 위한 치료제의 생산에 FSH 및/또는 이들의 생물학적인 활성 유사화합물의 사용이 제공되며, 이 치료제는 초기 복용량 100 내지 600 IU의 범위로 복용되고 자극 상태에서 적어도 3일 후 이차 복용량이 복용된다.

편의를 위해 이후 FSH에 대한 참고는 그들의 생물학적 활성 유사화합물을 포함하는 것으로 의도된다.

여기서 사용된 것으로, "자극상태"는 의사가 여포발생이 유도되어진다고 고려되는 보조된 재생 사이클(일반적으로, 수정능력 저하 또는 불임 여성을 임신하도록 돕는 것)에서의 포인트를 한정하기 위한 것이다. 이는 내인성 LH가 충분히 억압된 후(일반적으로 GnRH 어고니스트의 투여에 의해) 즉, 에스트라디올의 준위가 200pmol 일때 및/또는 여포성장이 초음파를 사용하여 관찰되지 않는 때 및/또는 엔도메트륨(endometrium)이 얇을 때이다. 바꾸어서, 이는 부적절한 때의 LH 유입을 방지하기 위한 GnRH 안타고니스트의 투여로 다음 유도된 또는 자발적 월경일 수 있다.

본 발명에서, "불임"여성은 임신을 할 수 없는 정상적인 배란의 여성 뿐 아니라, 다낭 난소증(PCOS)을 갖는 여성을 포함하는 배란을 할 수 없는 여성을 포함한다.

본 발명에 따른 FSH의 투여는 단일여포로의 발전을 증진시킬 수 있고, 다중여포로의 발전을 감소시킬 수 있어 다태 임신을 감소시킨다. 부가하여, 이런 투여는 높은 임신율의 결과를 낳을 수 있다. 그러나, 환자에 있어 유의성있는 이점은 보다 적은 양의 주사가 요구된다. 주사는 자가투여 될 수 있고, 그래서 요구된 이 소량의 주사는 주사 실수에 기한 유산의 치료 기회를 감소시킨다. 주사가 자가투여가 아닐때에도, 본 발명은 이들 환자가 의원을 찾아 가거나 또는 의사 또는 간호사가 환자를 찾는 이동이 거의 요구되지 않는 이점이 있다.

일 실시예에서, FSH는 자극상태의 처음 6일의 매 3일 째 날에 300 내지 600IU의 범위의 복용량으로 투여된다. 이 복용량은 바람직하기로는 400-500IU, 보다 바람직하기로는 430 내지 470이고, 가장 바람직하기로는 약 450IU이다. 이 실시형태는 종래의 150IU/일 투여와 같은 적어도 같은 기간의 여포 발전이 되어, 실제로 보다 높은 임신율을 발생시킬 수 있는 결과를 제공할 수 있다. 그러나, 상술한 바와 같이 보다 적은 주사량이 요구된다(종래 요법에 있어 6에 대하여 2). 본 발명의 실시형태에 따르면, FSH는 자극상태의 매 3일 째 날에 투여된다. 비록 FSH가 2이 및 5일 또는 3일 및 6일 째 날에 가능하더라도 1일 및 4일 째 날에 투여되는 것이 바람직하다.

자극상태의 제 6일 째 날 후, FSH는 적절한 여포 발전이 달성되도록 의사에 의해 결정된 수준으로 투여될 수 있다. 예를 들어, FSH는 배란 반응이 적절하면 150IU의 매일 복용량으로 투여될 수 있고, 만일 부적절하면 225IU의 복용량으로 투여될 수 있다. 만일 필요하다면, 이들 복용량은 예를 들어, 75IU/일 만큼 씩 증가될 수 있다.

또 다른 실시형태로, 최초 복용량은 100 내지 500IU의 범위로 되고, 제 이차 복용량은 바람직하기로는 삼 내지 육, 바람직하기로는 사 일 후 투여된다. 이 초기 복용량은 바람직하기로는 200-400IU, 보다 바람직하기로는 250 내지 350이고, 가장 바람직하기로는 약 300IU이다.

본 실시형태에서, 제 이차 복용량은 50 내지 200IU, 바람직하기로는 70-100IU, 가장 바람직하기로는 75IU의 범위로 된다. 본 실시형태는 특히 단일 여포 발전을 증진하는 것과 다중 여포 발전을 감소하는 것에 유효하다. 제 이차 복용량은 일 내지 사 일 동안, 바람직하기로는 이 일 동안 매일 반복적으로 투여되고, 이 후 FSH는 적절한 여포 발전이 달성되도록 의사에 의해 결정된 수준으로 투여될 수 있다. 예를 들어, FSH는 배란 반응이 적절하면 75IU의 매일 복용량으로 투여될 수 있다. 만일 필요하다면, 이들 복용량은 예를 들어, 37.5IU FSH/일 만큼 씩 증가될 수 있다.

본 발명의 본 실시형태에서, 비록 초기 복용량은 1, 2 또는 4일 째 날에 투여 가능하더라도 3일 째 날에 투여되는 것이 바람직하다.

적절한 여포 발전 후, 난모세포 성숙을 자극하기 위해 단일 복용량의 u-hCG 또는 r-hCG 또는 r-hLH가 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 가장 큰 여포가 적어도 18mm의 평균 직경에 도달 할 때이고; 평균 직경>16mm 의 적어도 다른 두 개의 여포가 있고; E₂준위는 존재하는 여포의 수에 대해 허용가능한 범위이다.

본 발명은 비록 자연 수정에 앞설 수 있지만, 바람직하기로는 생체외 수정(IVF) 또는 인트라-시토플라스믹 스펌 인젝션(Intra-Cytoplasmic Sperm Injection; ICSI)에 앞서 다중 여포 발전의 자극에 사용될 수 있다.

LH, FSH 및 hCG는 자연적 근원, 예를 들어 뇨, 하수체 또는 태반에서 분리되어 수득될 수 있고 또는 재조합 DNA 기술(WO85/01959 및 로우메이에 등, Human Reprod., 11: 95-107, 1996)을 사용하여 수득될 수 있다. 이들의 생물학적 활성 유사화합물은 뮤테인, 펩티드 유사화합물, 비-펩티드 유사화합물 및 키메라를 포함한다. 적절한 FSH 키메라의 예는 WO-A-90/09800, WO-A-99/06844, WO-A-91/16922 및 WO-A-92/22568호에 기술되어 있다. 인체 FSH가 본 발명에 사용되면 더 바람직하다.

치료제는 단지 FSH의 소요 복용량 만을 제공하기 위해, 예를 들어 바이알과 같은 단위 복용량 컨테이너에 포장될 수 있다. 그러나, 일 일간 투여된 전체 FSH의 양이 요구되는 복용량과 같다면, 일 일간 이 회 또는 그 이상에 걸쳐 투여될 수 있고 따라서 치료제는 예를 들어 다수 복용량으로 포장체에 포장될 수 있다. 이런 결정은 치료제를 투여하는 의사에 의해 취해질 것이고, 환자의 바디 매스 인덱스(body mass index; BMI), 치료 연혁, 치료에 대한 반응, 치료제의 반감기 등과 같은 변수에 의존할 것이다.

발명에 있어 유용한 화합물은 편이한 경로를 통해, 가끔은 약학적으로 및/또 는 수의학적으로 허용될 수 있는 담체와 함께 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이 화합물은 국소적 투여를 위해 제제화되는 것이 바람직하다.

FSH는 피하로, 바람직하기로는 전방 복막으로투여되는 것이 바람직하다.

국소적 투여를 위한 제형은 일반적으로 멸균된다. 국소적 투여에 채용될 수 있는 약학적인 제형은 항산화제, 완충액, 정균제 및 의도된 수용체의 혈액과 등장을 형성하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 현탁제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 서스펜션을 포함하고 희석제 또한 본 발명의 범위 내이다. 이 제형은 이 제형은 단위 복용량 또는 다수 복용량 컨테이너, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이얼로 될 수 있고, 사용에 앞서 바로 멸균 액성 담체, 예를 들어 주사용 물의 부가만을 요하는 동결 건조 상태로 보관될 수 있다. 바로 사용할 수 있는 주사 용액 및 서스펜션은 멸균 분말, 그래뉼 및 타블렛으로 제조될 수 있다. 이 제형은 프리필된 실린지, 오토-인젝터 또는 복합용량 오토-인젝터를 통해 투여될 수 있다.

*경구 또는 장형 제제는 멸균을 요하지 않으며 단위- 또는 다수-복용량의 형태로 제조될 수 있다. 경구제형은 파우더, 그래뉼, 타블렛, 캡슐(예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐) 또는 라진지와 같은 고체 또는 시럽 또는 엘릭서르와 같은 액제의 형태로 될 수 있다. 충진제 및/또는 담체는 적절히 존재할 수 있고 약학적 제형의 분야에 통상인은 필요에 따라 또는 소망하는 바에 따라 이런 부가적인 또는 대체적인 부형제를 제공할 수 있는데; 착향제가 이런 예의 하나이다. 경구투여를 위한 제형은 위 또는 소장의 기저단에서 발생할 수 있는 화합물의 소화를 회피하거나 완화함에 의해 소장까지 전달을 돕도록 장 저항성으로 제제화될 수 있다. 타블렛 또는 캡슐은 예를 들어 통상의 방법에 따라 엔테릭 코팅될 수 있다. 액제 제형은 미디움-체인 트리글리세라이드(medium-chain triglycerides)와 같은 적절한 제제를 포함하거나 또는 함께 투여됨에 의해 장 저항성이 부여된다.

경구 조성물외에 장 조성물은 직장 조성물을 포함하는데, 이는 좌제의 형태이다. 좌제는 일반적으로 코코나 버터와 같은 좌제 기재를 포함한다. 다시, 활성 성분을 포함하는 특정 제형은 약학적 제형의 분야에 있어 통상 기술자에 의해 루틴하게 제조될 수 있다.

본 발명의 제 이 측면에 따르면, 자극 상태에서 적어도 3일 후에 초기 복용량 100 내지 600IU의 범위로 되고 이 차 복용량이 따르는 FSH 및/또는 생물학적 활성 유사화합물을 투여함을 포함하는 생식능력 저하 또는 불임여성에 있어 여포발생을 유도하는 방법을 제공한다.

본 발명의 각 측면의 보다 바람직한 특징은 필요한 변경을 가하여 각각 다른 측면에 대한 것이다.

본 명세서를 통해 참고된 모든 특허 및 문헌은 법에 의해 허용된 최대한도까지 참고로 합체하였다.

본 발명은 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조에 FSH 및/또는 그들의 생물학적 활성 유사화합물의 사용에 관한 것이다. 이 개선된 어프로치는 자궁내 수정 주기에 난소 자극을 경험한 정상적인 배란 여성에 단일여포 발달을 얻는데 유용한 것으로 보인다.

본 발명은 다음의 비제한 적인 실시예에 의해 보다 자세히 설명한다.

실시예1

다음의 연구는 (a)자극 상태 동안 전체 주사의 수, 누적적 r-hFSH복용량 및 r-hFSH 치료 기간과 같은 유효한 종말점을 사용하여 자극의 1일 부터 매일 투여와 비교하여 자극의 제 6일 동안은 3일 간격으로 r-hFSH의 투여 후, 7일 부터 그 후는 매일 투여가 따른 다증 여포 발전을 평가하고 (b)대체적 복용요법이 hCG 투여 날 및 7일 째에 여포 > 11mm 및 > 14mm의 수 및 복원된 난모세포의 수와 같은 유효한 종말점에 의해 평가된, 적어도 동등한 임상적 효과를 낳는다는 것을 입증하기 위한 것이다.

요약하면, 이 연구에서의 환자는 임신을 원하고, 피임하지 않은 성교 후 적어도 일년 후에 임신을 실패하였고 ART(IVF, ICSI)을 정당화하는 불임여성이며, 이들은 아래에 보다 상세하게 기술된 자격 기준을 따른다.

하수체 다운 레귤레이션은 r-hFSH 치료에 앞서 GnRH 어고니스트 투여에 의해 달성된다. 자극 상태의 1 일 부터 6일 까지 r-hFSH 복용량 스케쥴은 상술한 바와 같다. 모든 환자에 있어 900IU FSH의 전체 고정 복용량이 1일 부터 6일 까지 포괄적으로 투여되었음을 알 수 있다. 복용량 적정은 7일 부터 개개인의 배란 반응(최 대 매일 복용량 450IU)에 기해 허용된다. 7일 이후 부터는 FSH는 개개인의 배란 반응으로 조정된 복용량으로, 여포 발전이 적절하다고 판단(배란 초음파 및 혈청 에스트라디올(E₂) 농도로 평가)될 때까지 매일 투여된다. 난자가 픽엎(OPU)되기전에 최종 여포 성숙을 달성하기 위해, 뇨의 인체 융모막 고나도트로핀(u-hCG)이 5000IU의 단일 복용량으로 투여된다. 효율은 자극 상태 동안 배란의 규칙적 초음검사 뿐 아니라 E₂, FSH, LH 및 P₄ 혈청 준위를 분석하기 위한 혈액 샘플링을 통한 r-hFSH 에 대한 내분비 반응의 모니터링을 포함한다. 유효한 종말점은 전체 주사의 수, 누적 복용량 및 치료의 기간을 포함한다. 유효한 종말점은 hCG 투여 날 및 7일 째에 여포 > 11mm 및 > 14mm 의 수 및 복원된 난모세포의 수를 포함한다.

환자 선별

다음의 포함기준을 충족하는 68명의 환자가 선택되었다.

ㆍ임신을 원하고 피임하지 않은 성교 후 적어도 일년 후에 임신을 실패했던 여성: 과 같이 한정된 불임 환자. 이 불임은 반드시 다음의 적어도 하나에 기한 것이고, IVF-ET치료를 정당하 한다:

-난관 요인. 포함 기준

-유순한 자궁내막증(아메리칸 퍼틸리티 소사이어티 분류 단계 Ⅰ또는 Ⅱ).

-남성 불임(아래 조건 참고).

-원인 불명.

ㆍ이전 IVF 시도 동안 난모세포 수정율 > 20%이고 과거 육 개월내의 정액 분 석으로 사정된 ml당 >1.0x10⁶ 운동성 정자(운동성 등급 A 및 B)을 갖는 남성 파트너. 만일 이들 기준이 충족되면, 규칙적인 수정 또는 시토플라즘내로 정자 주입(ICSI)이 사용될 수 있다. 만일 이들 기준이 충족되지 않으면, ICSI만이 사용된다면 환자로 될 수 있다.

ㆍ연령 18-38세.

ㆍ경구 피임 및/또는 GnRH 어고니스트 치료를 시작하기 앞서 배제된 임신.

ㆍ25-35일의 자발적 배란 월경 주기.

ㆍ지역 실험실에서 분석된 초기 여포 상태(2-4일) 혈청 준위가 다음에 한정된 범위 내임:

-10 IU/l 이하의 FSH.

-13.5 IU/l 이하의 LH.

-800 IU/l 이하의 PRL.

ㆍ양 난소의 존재.

ㆍ세번의 이전 보조 재생 기술(ART) 주기 이하 또는 최후 의원 임신이래 세번의 이전 ART 주기 이하.

ㆍ최후 ART 후, 적어도 일회의 워셔-아웃 주기(wash-out cycle)를 갖고/또는 자극의 제 1일(S1)에 앞서 클로미펜 시트레이트 또는 고나도트로핀 처리

ㆍ고나도트로핀 자극에 대한 약한 반응을 나타내는 이전 보조 재생 기술(ART) 주기 없음(정의: < 2 여포의 성숙)

ㆍ온화한 또는 심각한 난소의 과자극증(OHSS)의 전력이 없음.

ㆍ자극 주기의 제 1일에 앞서 5년 내에 수행된 초음파(US), 또는 자궁경(HSC), 또는 자궁난관조영법(HSG)으로 분석된 것으로 임신 진화 또는 배아 이식에 손상을 줄 수 있는비정상성이 없는 자궁강.

ㆍ인체 고나도트로핀 제형에 대한 알려진 알러지 또는 과민성이 없음.

ㆍ정상적인 자궁경추 PAP 도말(만일 이전 12개월 간 도말 시험이 수행되지 않았다면 수행됨).

그리고 다음의 포함기준의 어떤 것도 만족시키지 않는 환자:

ㆍ기간에 임신을 하거나 임신될 수 있는 어떤 금기징후.

ㆍ과거 3개월 내 자궁외 임신.

ㆍ임상학적으로 유의성있는 전신성 질환

ㆍ30이상의 바디 매스 인덱스(키의 자승(m²)으로 나눈 몸무게(kg)로 계산).

ㆍFSH의 흡수, 분산, 대사 또는 배출이 방해될 수 있는 의학적 상태.

ㆍ비정상적인 부인과학적 출혈.

ㆍ과거 5년 내 약물, 치료제 또는 알콜 남용의 병력.

다운 레귤레이션(GnRHa 치료법) 시작전 최대 6개월에 다음이 평가된다:

참여인 데이타: 생년월일, 키, 체중, 및 인종.

의학적, 현행 약물처리 연혁 및 신체 검사:혈압, 심장박동비, 및 일반건강 정보를 포함. 현재 흡연습관이 기록됨.

부인과적 및 산과적 병력: 모든 이전 ART 주기로 부터의 데이타를 포함하여 이전의 유의성있는 부인과적 및 산과적 병력의 검토.

부인과적 검사:(만일 3개월 내에 전혀 수행되지 않았다면 자궁경추 PAP 도말을 포함한)부인과적 검사.

진단적 초음파그라피: 골반의 US 검사가 엔도버지날 프로브(endovaginal probe)를 사용하여 초기여포 상태간에 수행된다. 양 난소의 상세한 설명은 세면의 길이, 난소를 통해 가장 큰 구역에 존재하는 <10mm 여포의 수, >11mm 여포의 사이즈 및 난소성난포의 사이즈를 포함한다. 자궁의 사이즈(길이, 높이 및 폭)와 그 외관이 기록됨.

실험실적 스크리닝: 2ml혈청이 수집되어 지역 실험실로 보내져 FSH, PRL 및 LH의 초기 여포상태(자발적 주기의 2-4일)를 결정함.

정액 분석: 남성 파트너의 정액분석이 수행됨.

환자는 콤퓨터로 분류한 랜덤화 리스트에 따라 두 그룹으로 랜덤화된다. 33명의 환자는 그룹 1(일 당 150IU)로 되고, 35명은 그룹 2(매 3일마다 450IU)로 된다.

진료, 투여 및 관찰

류프로레린 아세테이트(Uno-Enantone^ⓡ, Takeda)가 하수체 고나도트로프 셀 탈감작에 대한 어고니스트로 사용된다. 이것은 일 SC 당 0.5mg을 함유하는 0.1ml의 복용량으로 매일 하나의 넓적다리로, 월경주기의 중간 황체 상태의 시작과 u-hCG 주사의 날 마지막에 투여된다. 하수체 탈감작은 초음파 스캔과 치료 시작 후 초기 10일에 E₂ 준위의 측정으로 확인된다. 만일 이때 환자가 다운 레귤레이션되지 않았다면, 류프로레린 처리 만이 15일간 더 지속된다. 어떤 경우에도 다운 레귤레이션은 과잉배란 처리를 시작하기 전에 확인된다.

다운 레귤레이션이 확인된 후, r-hFSH(Gonal-F^ⓡ, Serono)로의 치료가 시작된다. Gonal-F^ⓡ는 복부로 SC 투여로서, 매일 일회 투여되거나 또는 적절하기로는, 매 3일 마다 투여된다. 출발하는 고정 복용량(S1 일)은 6일 간 150IU/일 또는 450IU FSH/세번째 날 이다(포괄적). S7(r-hFSH 치료 후 7일)에 복용량은 US 및 혈청 E₂ 준위에 의해 관찰된 배란반응에 따라 변화된다. 이에 관해서, S1, S5, S7 및 각 시기에 환자는 모니터링 센터에서 r-hFSH 투여날을 포함하여 관찰되고, 혈액 샘플이 채취되고 원심분리되어 혈청은 E₂, P₄, LH 및 FSH의 분석을 위해 지방 실험실에서의 즉시 평가를 위해 사용된다. 초음파 검사는 E₂ 측정으로 같은 날에 엔도버지날 프로브로 수행된다. 각각의 경우에 평균 여포 >11mm를 갖는 모든 여포가 평가된다.

Gonal-F^ⓡ는 동결형태로 150IU의 FSH, 30mg 슈크로스 및 인산완충액을 함유하는 앰플로 공급된다. 매일 복용에 대해 요구되는 앰플의 수는 주사용 물로 재구 성되고 그 후 바로 SC 주사된다. 다음 표 1은 투여를 위한 복용량을 제조할 때 요구되는 특정 희석을 나타낸다.

복용량( IU )	150 IU FSH 앰플의 수	희석 ml 수	주사 부피 (ml)
150 225 300 375 450	1 2 2 3 3	1 1.33 1 1.2 1	1 1 1 1 1

FSH의 복용량은 치료의 7일에 배란 반응에 따라 조정된다. 양 그룹에 있어서, 배란 반응이 충분하면, 복용량 150IU가 사용된다. 양 그룹에 있어서, 배란 반응이 적절치 않으면, 복용량 225IU가 사용된다. 이어서, 복용량이 증가하면, 증가는 단지 이전 복용량보다 75IU FSH/일 이다. 따라서, 매일의 복용은 단지: 150, 225, 300, 375 및 450IU FSH/일 이다.

5000IU의 u-hCG(Profasi^ⓡ, Serono)의 단일 SC 주사가 가장 큰 여포가: 적어도 18mm의 평균 직경에 도달할 때; 평균 직경>16mm를 갖는 적어도 두개의 다른 여포가 존재될 때; 및 E₂준위가 존재하는 여포의 수에 대해 허용가능한 범위로될 때, 마지막 r-hFSH 및 GnRH 어고니스트 투여 후의 날에 주사된다. Profasi^ⓡ는 SC 투여를 위한 동결건조된 분말 형태로 5000IU의 u-hCG 및 10mg 락토스를 함유하는 앰플로 공급된다. 일 앰플의 u-hCG는 1.0ml의 주사용 식염용액(0.9% NaCl)으로 재구성되고 1.0ml의 부피가 그 후 바로 SC 주사된다.

u-hCG 투여 후 34에서 38시간에, 초음파 모니터링 하에 난모세포가 복부로 또는 질로 회수된다. 그런 다음 난모세포는 생체외에서 수정되고 배아는 난모세포 회수 후 2-3일 재배치된다. 3개 이하의 배아가 재배치된다. 다음 정보가 기록된다:

난모세포의 수: 손상된 것과 미성숙의 것을 포함하여 회수된 난모세포의 전체 수가 기록된다.

난모세포 핵 성숙도: 난모세포의 핵 성숙도는 가능한한 매 시간 평가된다. 난모세포는 배소포(인간 난모세포의 배세포 또는 핵은 다소간 나선형상이고, 통상 단일이고 외심적으로 위치된 핵인을 포함한다. 이 배소포 그자체는 초기 미성숙 난모세포에서 난세포형질 내에 중심적으로 위치되고 배소포로의 발현에 앞서 보다 외심적으로 위치된다), 중기 Ⅰ(중기 Ⅰ난모세포는 제일 극체 또는 배소포와의 연계가 결핍된다는 것에 특징이 있다. 광현미경하에서, 전형적인 중기 Ⅰ(중간) 난모세포는 (a)제일 극체가 없고 배소포도 없음;(b)둥글고 고른 난세포형질이 통상 밝게 채색되지만 때때로는 어느정도 곡립상임을 나타낸다), 또는 중기 Ⅱ(전형적인 중기 Ⅱ(성숙;전배란) 난모세포는 (a)밀려진 극체, (b)둥글고 고른 난세포형질이 통상 밝게 채색되고 균일한 곡립상을 나타낸다).

변성 또는 폐색의 난모세포(생존불능): 변성 또는 폐색의 난모세포의 존재가 기록된다. 변성 난모세포는 상술한 바와 같은 어떤 핵상태를 나타낼 것이다. 변성 및 폐쇄는 초기 성숙 단계에서 부터 후성숙 단계까지 여포 내에서 성숙 과정을 따라 어떤 때에 난모세포에서 발생한다. 변성은 암성 및 공포성 난세포형질로 부터 지지구조의 약함에 이르는 흡입된 난모세포, 특히 투명층에서 다수의 비정상적 형태학적 측면을 발생한다. 변성 또는 폐색의 난모세포는 그의 현저한 비정산적인 측면 때문에 동정하기에 가장 단순할 수도 있다. 광학 현미경하에, 변성 또는 폐색의 난모세포는 (a)핵 상태의 어떤 형태(극체, 배소포, 극체도 배소포도 아닌것, 또는 동정불가), (b)칼러는 갈색에서 검정이고 형태는 매우 불규칙적인 난세포형질을 나타낼 수 있다.

수정된 난모세포의 수: 수정된 난모세포의 수가 기록된다.

정자의 특징과 수정: 수정의 타잎(정상 또는 ICSI)이 기록된다. 정상 수정에는, 배합 디쉬 내의 운동성 정자의 밀도가 기록된다. 융모막 내 정액 주사(ICSI) 수정의 경우에는, 정자의 근원(사정, 부정소 또는 정소)이 기록된다.

수정과 배아 발육: OPU 후 1일에 수정이 평가되고 단일-, 이중- 및 다중-전핵 난이 기록된다. OPU 후 2일에 갈라진 배아의 수, 재배치된 배아의 수, 이전의 시기에 각 배아의 발육 및 형태학적 스코어의 단계, 및 배아의 산물(이전, 동결 또는 폐기)이 기록된다.

등급 시스템은 다음과 같다:

등급 A: 이들 배아는 완만한 굴절(즉, 매우 어둡지 않음)과 처녀대를 갖는 거의 구형 외관의 균일한 사이즈의 난할구를 나타낸다. 분할되는 또는 그 동년배와 비대칭적으로, 즉, 3, 5, 6 또는 7세포 배아로 분할된 난할구의 외양이 허용된다. 이들은 같지않지만 완전히 정상이다.

등급 B: 이들 배아는 온화한 굴절과 난할구의 10% 이하의 분사분열을 갖는 거의 같지 않거나 또는 불균일한 형상의 난할구이다.

등급 C: 이들 배아는 난할구의 50% 이하의 분사분열을 보인다. 나머지 난할구는 적어도 상당한(등급 B) 상태이고 세포 생존성과 연계한 굴절을 갖음; 투명대는 완전한 상태이다.

등급 D: 이들 배아는 난할구의 50% 이상의 분사분열을 보이며, 이들의 얼마는 굴절이 대체로 변화한다. 나머지 난할구는 생존하여 관찰된다.

천연 프로게스테론(Utrogestan^ⓡ: 3 x 200 mg/일)이 OPU(난자 채취)후 출발하여, 황체상태 지지로 질의 경로로 투여된다. 프로게스테론 처리가 월경 또는 만일 환자가 임신하였다면, 적어도 임신의 처음 3주간 동안 게속된다.

임신은 다음과 같이 진단된다. 만일 환자가 생리를 하지않으면, 혈청 hCG평가를 위해 u-hCG 투여 날 후 약 15일에 혈액 샘플이 채취된다. 만일 혈청 농도가 >10IU/l이면 hCG평가는 23-25일에 반복된다. 초음파 스캔은 u-hCG 35 날 과 42날 사이에, 유산하지 않았다면, 임신한 모든 환자에 대해 수행된다. 태아의 낭의 수 및 태아의 심장활동이 기록된다.

표2는 치료기간 중의 평가를 요약했다.

	Preg.Test	E₂	초음파	혈청 hCG	FSH	P₄	LH
GnRH어고니스트	X
GnRH의 10일 과 25일 사이-다운 레귤레이션		X	X		X	X	X
S1(출발 r-hFSH 처리)		X	X		X	X	X
S5		X	X		X	X	X
S7		X	X		X	X	X
Sn		X	X		X	X	X
hCG 날		X	X		X	X	X
15-20 날 (무 월경시)				X
23-25 날*				(X)*
35-42날(임신)**			(X)**

*일차 혈청 hCG가 > 10 IU/l 일때 **만일 임신일 때

혈청샘플은 다음과 같이 준비되고 저장된다. 3.5ml 혈청을 얻기 위해, 상기 표에 주어진 목표 시간에 최소 7ml의 정맥혈이 표준절차에 따라 취해진다. 혈액샘플은 실온에서 1시간 동안 혈병으로 되게하고, 돌리고 혈청을 2.5ml의 1앨리쿼트(aliquot)(5.0ml 베큐테이너(vacutainer)), 및 1ml의 1앨리쿼트로 옮긴다. 2.5ml 앨리쿼트는 1ml의 백업 샘플이 -20℃에서 동결 저장되는 제조후 바로 변수 분석에 사용된다. 혈청의 동결은 원심분리 후 수집 4시간 내에 가능한 빨리 수행된다.

FSH샘플은 다음과 같이 취해진다. 3ml의 혈액이 상기 표에 주어진 목표 시간에 취해지고 상술한 바와 같이 처리된다. 혈청은 최소한 500㎕의 2앨리쿼트로 이전되고, 그 하나는 -20℃에서 백업 샘플로 동결 저장된다. 호르몬의 결정을 위해 사용된 방법은 다음과 같다:

E₂ :ACS 180 키론 케미루미니슨트(Chiron Chemiluminisent), ELISA.

P₄ :ACS 180 키론 케미루미니슨트, ELISA.

FSH :ACS 180 키론 케미루미니슨트, ELISA.

LH :ACS 180 키론 케미루미니슨트, ELISA.

PRL :ACS 180 키론 케미루미니슨트, ELISA.

결과

연구 결과는 아래 표에 나타난다. 통계적 분석은 SAS 통계 소프트웨어(SAS 연구소, NC, USA)를 사용하여 세로노 코포레이트 바이오메트릭스에서 실시했다.

양 치료 그룹은 비교할 만한 인구통계학적 데이타를 가진다. 자극 치료를 성취하기에 요구되는 FSH의 전체 누적 복용량 또한 필적할만 하다. 그러나, 적절한 자극을 달성하기 위해 환자가 맞는 주사의 수는 통계적으로 유의성있게 다르다(p-값:0.0001). 비교자 치료 그룹에 있어, 주사의 평균 수는 10.5(s.d 2.4)이고, 반면 대체 복용량 치료 그룹에 있어, 주사의 평균 수는 6.9(s.d 2.2)이다.

양 치료 그룹으로 부터 복원된 난모세포의 수는 필적할만하고, 수정된 필적할만한 난모세포의 수로 반영된다; 비교자 그룹의 평균 수는 대체 복용량 그룹의 평균 수 6.9(s.d 3.1)에 비해 7.7(s.d 5.2)이다. 냉동보존된 배아 및 생존가능한 배아의 수는 비교자 그룹에 있어 통계적으로 유의성이 있다(p값이 각각 0.0238 및 0.0319). 그러나, 비록 이렇게 처리된 환자의 양으로는 통계적 유의성에 도달하지는 못하지만, 이전된 배아의 질은 대체 복용량 그룹에서 이전된 보다 많은 등급 A의 경향은 보인다. 그러나, 착상율은 이 그룹에 있어 평균 착상율 18% 대 비교자 치료에 있어 평균 착상율 5%로 대체 복용량 치료 그룹(p-값:0.0561)에 있어 통계적으로 유의성있는 차이에 도달한다.

더욱이 그리고 임상적으로 가장 관련되게(표 5-생화학적 및 임상학적 임신 참고), 생화학적 임신 수의 차이는 대체 복용량 치료 그룹에 있어 통계적으로 아주 유의성(p-값:0.0038)이 있다: 생화학적 임신의 평균 수 39.4% 대 비교자 치료 그룹에 있어 단지 8.6%. 이는 대체 복용량 치료 그룹에 있어 다시 통계적으로 유의성(p-값:0.0105)이 있는 임상학적 임신으로 나타난다: 복용량 치료 그룹에대해 평균 임상학적 임신율 30.3% 대 비교자 치료 그룹에 있어 5.7%. 이들 데이타는 새로운 요법으로 달성된 혈청 FSH 프로필이 보다 높은 질과 보다 생존가능한 난모세포로 나타난다는 것을 강력하게 제안한다.

요약 통계

랜덤화한 치료
	150IU						450IU
변수	N	실수	평균	SD	최소	최대	N	실수	평균	SD	최소	최대	p-값*
연령(년)	35	0	31.5	4.8	20	39	33	0	31.1	3.4	23	38	0.7169
불임기간(달)	32	3	50.0	33.2	12	120	32	1	47.0	29.0	13	125	0.7016
전 ART수	35	0	0.8	1.0	0	3	33	0	0.7	0.9	0	3	0.5629
누적FSH복용량(IU)	35	0	1748.6	630.9	900	3675	33	0	1743.2	538.3	1050	3675	0.9700
주사 수	35	0	10.5	2.4	6	17	33	0	6.9	2.2	3	13	0.0001
여포>=11mm 수	35	0	10.9	3.7	4	21	33	0	10.2	2.9	5	16	0.3872
여포>=14mm 수	35	0	10.1	4.0	4	21	33	0	9.0	2.5	5	14	0.1881
복원된 난모세포 수	35	0	10.7	6.3	0	26	33	0	8.5	3.9	3	18	0.0909
수정된 난모세포 수	35	0	7.7	5.2	0	19	33	0	6.9	3.1	3	18	0.4727
2 PN 난모세포 수	35	0	3.7	3.6	0	14	33	0	3.0	1.9	0	8	0.3531
냉동보존된 배아 수	35	0	1.5	2.7	0	10	33	0	0.4	1.0	0	4	0.0238
생존가능한 배아 수	30	5	3.8	3.1	1	12	33	0	2.6	1.1	1	6	0.0319
이전된 배아 수	30	5	2.0	0.6	1	3	33	0	2.2	0.6	1	3	0.3238
등급A 배아 수	30	5	0.27	0.64	0	2	33	0	0.58	0.97	0	3	0.1446
등급B 배아 수	30	5	1.27	1.05	0	3	33	0	1.18	0.98	0	3	0.7414
등급C 배아 수	30	5	0.47	0.73	0	2	33	0	0.39	0.75	0	3	0.6979
등급D 배아 수	30	5	0.00	0.00	0	0	33	0	0.00	0.00	0	0	NA
착상 율	30	5	5.0%	0.2	0.0%	100%	33	0	18.0%	0.3	0.0%	100%	0.0561

* ANOVA로 부터의 p-값.

이전된 배아의 등급 분포

	랜덤화된 치료
	150 IU		450 IU
배아의 등급*	N	%	N	%
등급A 의 배아 수	8	13.3%	19	26.8%
등급B 의 배아 수	38	63.3%	39	54.9%
등급C 의 배아 수	14	23.3%	13	18.3%
전체	60	100.0%	71	100.0%

* 등급D의 배아는 없음

생화학적 및 임상학적 임신

	랜덤화된 치료
	150 IU		450 IU
생화학적임신	N	%	N	%	p-값*
Yes	3	8.6%	13	39.4%	0.0038
No	32	91.4%	20	60.6%
전체	35	100.0%	33	100.0%

	랜덤화된 치료
	150 IU		450 IU
임싱학적 임신	N	%	N	%	p-값*
Yes	2	5.7%	10	30.3%	0.0105
No	33	94.3%	23	69.7%
전체	35	100.0%	33	100.0%

피셔(Fisher)의 추출 시험으로 부터의 p-값

통계 요약

	6일간 3일 마다 Gonal-F 450 IU(포괄적)
변수	N	실수	평균	SD	최소	최대
나이 (년)	33	0	31.1	3.4	23	38
불임 기간 (월)	32	1	47.0	29.0	13	125
전 ART 수	33	0	0.7	0.9	0	3
누적적 FSH 복용량(IU)	33	0	1743.2	538.3	1050	3675
주사 수	33	0	6.9	2.2	3	13
여포>= 14 mm 수	33	0	9.0	2.5	5	14
임상적 임신	n=10(30.3%)

통계 요약

	랜덤화한 치료
	150 IU					450 IU
변수	N	평균	SD	최소	최대	N	평균	SD	최소	최대	p-값 *
나이 (년)	35	31.5	4.8	20	39	33	31.1	3.4	23	38	0.7169
불임 기간 (월)	32	50.0	33.2	12	120	32	47.0	29.0	13	125	0.7016
전 ART 수	35	0.8	1.0	0	3	33	0.7	0.9	0	3	0.5629
누적적 FSH 복용량(IU)	35	1748.6	630.9	900	3675	33	1743.2	538.3	1050	3675	0.9700
주사 수	35	10.5	2.4	6	17	33	6.9	2.2	3	13	0.0001
여포>= 14 mm 수	35	10.1	4.0	4	21	33	9.0	2.5	5	14	0.1881
임상적 임신**	n=2(5.7%)					n=10(30.3%)					0.0105

* ANOVA 로 부터의 p-값

** 피셔(Fisher)의 추출 시험으로 부터의 p-값

이 결과로 부터 매 3일 마다 450IU의 FSH 주사는 여포의 발달 면에서 최소한 동일한 결과를 낳고, 보다 높은 임신율을 낳는다는 것을 알 수 있다. 그러나, 보다 적은 주사가 요구된다.

실시예2

다음의 실시예는 고전적인 상습적인 스텝 업 프로토콜과 개선된 스텝 다운 프로토콜인 두 가지 다른 저 복용량 고나도트로핀 요법에 따른 두 가지의 연속적 주기에서 재조합 여포-자극 호르몬(r-FSH)을 사용하여 환자에 있어 난소 자극 후 난소의 수행과 호르몬 준위를 다낭포성 난소증(PCOS)과 비교했다. 후자의 프로토콜은 또한 그의 제일 주기의 자궁내 수정을 경험한 정상적인 배란 여성에 있어 사용된다.

재료 및 방법

전체로, 30명의 기본적 불임여성이 포함된다. 이들 중 열명(그룹 1)은 PCOS를 가지고 20 치료 주기로 연구된다. 환자의 평균(±SE) 연령은 31.8±1.2년 이고, 그들의 평균 불임 기간은 4.1±1.5년 이다. 이들은 과소월경 또는 무월경으로 나타나고, 평균 기저 LH/FSH 비는 2.8±0.35이고 그들의 평균 기저 안드로스테네디온과 프리 테스토스테론 준위는 각각 305±36ng/dl(정상 값 60-200ng/dl) 및 7.76±3.81%(정상 값 0.3-3.8%)이다. 이들의 평균 바디 매스 인덱스는 26.4±1.6 이고, 이들 전부는 다낭포성 난소의 초음파 그래프 외관을 가진다(아담스 등, Br. Med . J. 293:355-359 (1986)). 내인성 에스트로겐 활성이 이들 환자에 있어 그들 각각에 평균 기저 에스트라디올 준위 93.7 ±10.1 pg/ml와 프로게스틴 첼린지 테스트(progestin challenge test)에 대한 양성 반응(5일 간 매일 10mg의 경구 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate)로 치료 후 정상 중절 출혈))으로 입증된다. 정상 남성 파트너 혈청 변수, 정상 자궁난관조영촬영 또는 복강경검사법, 및 골반 수술 및/또는 골반 염증성 질환의 병역 이들 환자의 배란 유도에 앞서 기록된다. 이들 모두는 클로미펜 시트레이트로 배란 유도에 실패했거나, 5일간 복용량<200mg/일의 치료로 적어도 세번의 배란 주기 후 임신하지 않았다.

이 PCOS 환자는 그들의 제일 연구 치료 주기에서 이미 보고된 표준 저-복용량 프로토콜(바라쉬 등, J. Assist Reprod . Genet. 13:551-556 (1996))과 그리고 나서 제 이차 고나도트로핀 치료 주기에서 개선된 스텝 다운 요법에 의해 s.c. r-FSH (Gonal-F, 세로노 에스.에이., 마드리드, 스페인)으로 처리된다. 각 여성에 있어 치료 주기간의 시간 간격은 1 내지 3 개월이다. r-FSH 치료법은 자발적 주기 또는 유도된 자궁 출혈의 3일 째 날로 천거된다. 난소 수행과 호르몬 준위로서, 임신율이 비교되는 대상은 아니지만, 제 일차 치료 주기에 임신하지 않은 10명의 지속적 PCOS환자가 본 연구에 포함된다.

만성적 저 복용량 스텝 업 요법은 출발 복용량 일 당 75 IU r-FSH로, 그리고 필요하다면, 37.5 IU의 증가로 증가되는 투여로 구성된다. 매일 복용량에서 제 일 증가는 만일 초음파에서 배란 반응의 증거가 없는 경우(즉, 직경에 있어, >10 mm 여포가 없음)에만 치료 14일 후 실행된다. 더욱이 복용량 조정은 만일 필요하다면 7일의 기간 후 조정된다. 이 단계적인 증가는 난소 활성이 초음파상에서 보여질 때까지 계속되고; 그리고 나서, 동일한 복용량(즉, 임계 복용량)이 여포 직경이 >17mm이 될 때까지 지속된다.

개선된 스텝 다운 프로토콜에서, 환자는 4 앰플(300 IU)의 r-FSH를 3일 주기로 받고 다음 3일(즉, 4 내지 6일 주기)에는 아무런 치료도 받지 않는다. r-FSH 치료법은 난소의 지속적 초음파 스캔닝이 수행된 후 7일 주기에 일당 1 앰플의 r-FSH 투여로 다시 시작된다. 이 복용량은 9일 주기(즉. 치료가 시작된지 1주)까지 유지되고, 그리고 나서 이 프로토콜은 저 복용량 스텝 업 어프로치에서의 것과 정확하게 같다. 그래서, 각 여성은 난소 수행 및 호르몬 준위 연구에 대해 스스로 조절한다. 바라쉬 등, Hum. Reprod . 10:1678-1683 (1995); 바라쉬 등, J. Assist Reprod. Genet. 15:552-559 (1998); 코우찌넷 등, J. Clin . Endocrinol . Metab . 66:552-556 (1988); 쇼함 등, Fertil . Steril . 56:1048-1053 (1991)에 의해 이미 수행된 바와 같이 동일한 환자에 있어 다른 고나도트로핀 약물에 적용된 동일한 치료 프로토콜의 사용은, 임신율이 아니라, 난소 수행 및 호르몬 준위가 비교되는 대상으로 될 때 보다 적절한 연구 계획으로 보인다.

개선된 스텝 다운 프로토콜 또한 질의 초음파그래프에서 정상적인 난소 형태를 갖는 20명의 정상적으로 배란하는 불임여성(그룹 2)에 있어 시험된다. 이들은 환자 난관이 자궁난관조영 또는 복강경검사법에 의해 진단된 후 설명할 수 없는 불임성 또는 남성 수정능력저하로 인해 난소의 고나도트로핀 치료와 연계하여 그들의 제 일차 자궁내 수정 주기를 경험했다. 그룹 2에서 환자의 평균 연령은 32.9 ±2.0 년이고, 그들의 평균 불임 기간은 5.3 ±1.2 년이다.

양 그룹의 환자에 있어 난소의 반응은 질의 초음파 스캔닝과 에스트라디올 측정에 의해 모니터된다. 부가하여, 이 연구에서 중기황체(7 일 후-HCG 주사) 혈청 프로게스테론 준위는 그룹 1의 환자에 있어 모든 치료 주기에서 회고적으로 측정된다. 이것은 일 주행에서 검사된 -20℃에서 보존된 동결 혈청 샘플을 사용하여 행해졌다(바라쉬 등, Hum. Reprod . 11:2591-2594 (1996)). 혈청에서 에스트라디올 및 프로게스테론 농도는 직접 라디오이뮤노어세이(direct radioimmunoassay)(bioMe'rieux, Marcy l'Etoile, France for oestradiol; Immunotech International, Marseille, France for progesterone)에 의해 평가된다. 에스트라디올에 대해, 변형의 인트라어세이(intraassay) 및 인터어세이(interassay) 상수는 각각 <4.5% 및 <5.5%이고, 프로게스테론에 대한 전자는 6.5%이다.

시리얼 초음파 스캔닝이 수행되어 여포성장과 난소 직경의 종국적 변화를 결정한다. hCG (Profasi; Serono S.A.), 10,000 IU i.m.이 주어져 선행 여포가 >17mm에 도달할 때 배란을 유도한다. 초음파 스캔은 아이오까 섹터 스캐너(Aloka sector scanner; model SSD-620, Aloka, Tokyo)에 부착된 5mHz 버지날 트랜스듀서(vaginal transducer)로 수행된다.

데이타는 적절하기로는 윌콧슨 매치드-페어 사인드-랭크스 레스트(Wilcoxon matched-pairs signed-ranks rest)와 치-스퀘어 테스트(chi-square test)를 사용한 SPSS 통계적 소프트웨어에 의해 분석된다. 결과는 SE를 갖는 평균으로 나타냈다.

결과

본 실시예에 포함된 모든 고나도트로핀 치료 주기는 초음파그래프 데이타에 따른 배란, 기초 체온 기록, 황체 상태의 길이, 및 그룹 1에있어 환자에 대해, 또한 중기황체 혈청 프로게스테론 농도>10ng/ml이다.

PCOS 환자(그룹 1) 중에는, 개선된 스텝 다운 레귤레이션으로 1 임신지속과 1 자발적인 처음 3개월간 유산이 있었다. 이 그룹의 여성에 있어서 두 r-FSH 치료 양식의 비교적인 결과는 표 Ⅰ및 Ⅱ에 요약했다. PCOS 환자에 있어 배란을 유도하기 위해 사용된 FSH의 총량은 치료의 평균 기간과 임계 복용량 양자가 두 어프로치로 유사하다는 사실에도 불구하고 스텝 다운 방법이 보다 높다. 그러나 다중여포 주기의 비율(즉, 선두 여포>17mm이고 2 또는 그 이상의 제 이차 여포)은 스텝 엎 프로토콜이 유의성있게 높고, 반면 단일 여포 주기(즉, 직경이 >17mm에 도달하는 단지 일 여포 발전)는 스텝 다운 방법으로 80%의 치료 주기만큼으로 얻어진다(표Ⅰ). 양 연구 그룹에 있어, r-FSH 치료 중 여포의 활력과 에스트라디올 준위는 표Ⅱ에 나타난다. 선택적인 난모세포 회복은 이 후자 치료 그룹에서 HCG주사 전에 두 다중여포 주기에서 수행된다.4 및 3 난모세포(이들 미성숙의 5)는 각각 이들 회복에서 얻어지지만, 생체외 수정은 커플 우호에 따라 시도되지 않는다. 따라서 최종 여포 발달로, HCG날에 에스트라디올 혈청 준위는 스텝 엎 프로토콜로 71%이상이고(통계적 유의성에 대한 경향을 보이는 차이, P=0.1), 반면 중기환체 혈청 프로게스테론은 유의성(P<0.05)있게 높다(표Ⅰ).

자궁내 수정 주기에서 고나도트로핀 난소 자극을 경험한 그룹 2에 환자에 있어, 고나도트로핀 처리 날과 사용된 r-FSH 앰플의 수는 각각 6.1±1.2 및 9.0±1.4이다. 매일 유효한(임계) 복용량은 각 치료 주기에 75IU(1앰플)이였다. 15/20(75%)만큼 치료 주기는 단일여포이고, HCG날에 선두 여포를 수반하는 제 이차 여포는 잔여 5 경우(25%의 이중여포 주기)에서 관찰되지만 다중여포 발달은 얻어지지 않는다. HCG 주사 처리 4일과 주사 날의 평균 에스트라디올 혈청 준위는 각각 89.8±14.7pg/ml 및 271±29.7pg/ml이다. 20 치료 주기 중 3 단일아 진행 임신(>14주 임신)이 있고, 이들 중 둘는 단일 여포 주기 동안 발생했다.

표 I

변수	스텝 업(Step-up)	스텝다운(Step-down)	P
치료 주기의 수	10	10
요구된 RFSH
치료일(no.)	15.7 ±2.0	14.6 ±2.0	NS
앰플(no. )	16.6 ±2.8	19.1 ±2.2	<0.05
IU	1245 ±217	1436 ±167	<0.05
임계 복용량	87.5 ±8.8	86.2 ±8	NS
HCG 날 여포발전
단일여포 주기 (%)	60	80	<0.05
이중여포 주기 (%)	0	20 ^a)
다중여포 주기 (%)	40	0
HCG 날 에스트라디올 (pg/ml)	474 ±90	277 ±38	NS
중기황체 프로게스테론 (pg/ml)	19.2 ±2.1	16.4 ±1.9	<0.05

값은 평균±SE

NS=유의성 없음

^a)두 주기는 각각 직경 14 및 15mm 로 측정되는 하나의 제 이차 여포를 가짐

표 II

변수	치료 일	스텝 업	스텝 다운	P
성장하는 여포 (>11 mm)	4	-	0	-
	8	1.1 ±0.2	0.2 ±0.1	<0.05
에스트라디올 (pg/ml)	4	-	58.7 ±8.9	-
	8	106.7 ±30.2	69.1 ±8.8	<0.01

값은 평균±SE

검토

본 실시예는 현저하게 높은 발생빈도(80%)의 단일여포 주기, 100% 발생빈도의 단일 또는 이중여포 주기, 및 다중여포 발달의 부존재를 보여준다. 이 사실은, HCG날에 보다 낮은 혈청 에스트라디올 준위와 함께, 다태임신과 난소 과자극에대한 감소된 기회를 함축한다.

저 복용량 스텝 엎(18명 환자)와 스텝 다운 복용량(17명 환자)요법을 비교한 랜덤화한 연구는 각각 제 일 및 후자 치료 스케쥴에 있어 56% 및 88%의 단일여포 주기를 보인다(반 산브링크와 파우저, J. Clin . Endocrinol . Metab . 82:3597-3602 (1997)). 이는 잠정적으로 같은 내분비이상을 갖는 환자가 무작위로 둘 중 하나의 치료 어프로치를 받는 랜덤화한 연구이다. 그러나, PCOS는 뚜렷한 내분비 특성을 갖는 헤테로지니어스 상태(heterogeneous condition)이다. FSH 임계는 개개 환자에 대해 변화하고 따라서, 가변할 수 있는 비정상성을 제시한다(파우저 등, Endocr . Rev. 18:71-106 (1997); Baird, (1996) (supra)). 따라서, 상술한 바와 같이, 같은 환자에 다른 치료 프로토콜이 적용된 같은 고나도트로핀 약물의 사용은 임신율이 아니라 난소 수행 및 호르몬 준위가 비교되는 대상으로 될 때 보다 적절한 연구계획으로 보인다. 본 실시예에서, 각 여성은 난소 활성과 호르몬 변화에 대해 그 스스로 제어한다. 스스로 제어하는 각 여성의 사용은 PCOS 환자가 먼저 스텝 엎 어프로치를 가짐으로 이들 결과에 영향을 미칠 수 있는 전 주기로 부터 캐리 오버 효과(carry-over effect)를 배제한다. 부가하여, 각 여성에 있어 치료주기 간의 시간 간격은 1 내지 3 개월이다.

반 산브링크와 파우저의 연구(반 산브링크와 파우저 (1997) (supra))에서, 고나도트로핀의 통상적인 초기 복용량이 주어진 후, 복용량의 점진적인 감소가 이루어졌다. 그러나, 본 실시예에서는 코스팅(coasting)이 사용된다. 코스팅은 r-FSH의 반감기가 약 36 시간이기 때문에 적당하다(르 꼬통넥끄 등, (1994) (supra); 르 꼬통넥끄 등, Fertil . Steril . 61:669-678 (1994)). 코스팅은 난소 과자극을 발달하는 경향의 주기를 구할 수 있다고 제안되고, 따라서, 혈청 FSH 농도의 발표된 감소는 중간 사이즈 여포의 더 이상의 발달을 방지하고, 반면 큰 여포는 성장을 지속한다(반 산브링크 등, (1995) (supra)). 그러나, 또한 코스팅 중, 에스트로겐 농도의 갑작스러운 하락은 주기 무산으로 이어질 수 있다(세르 등, Hum. Reprod . 10:3107-3109 (1995); 아보울그하르 등, Hum. Reprod . 13(Abstract Book 1):243-244 (1998)). 이는 무배란 여성에 있어 배란 유도와 조절된 난소 과자극동안의 양자에서 관찰된다. 따라서, 이런 무산을 피하기 위해, 본 실시예에서는 높은 출발 복용량이 적용되어 자연스러운 주기를 나타내고 따라서 여포보강을 증진하며,만일 필요하면, 여포성숙을 결정하는데 필수적인 소량의 단계적 증가가 뒤따른다(플랭크와 해밀톤-Fairley, (1996) (supra)).

자궁내 수정 치료를 경험한 대부분의 여성은 배란하고 자궁내 수정 주기에서 과잉배란을 위해 사용된 난소 자극 프로토콜의 강도는 다태 임신율에 관련된다고 강조된다(떼 베르데와 코흐렌, N. Engl . J. Med . 340:224-226 (1999)). 따라서, 낮은 비율의 쌍둥이와 높지 않은 임신으로 허용가능한 성공율을 달성할 수 있는 온화한 고나도트로핀 난소 자극 요법(바라쉬 등, Hum. Reprod . 9:1863-1866 (1994); 코흐렌 등, Hum. Reprod . 13:1553-1558 (1998))이 주창되어왔다(떼 베르데와 코흐렌, (1999) (supra)). 스텝 다운 요법이 이점에서 본 발명이 나타내는 새로운 어프로치에 따라 정상적인 배란 여성에 적용된다. 그룹 2 여성에서 얻어진 100% 비율의 단일여포/이중여포 주기가 배란 유도에 더욱이 다중여포 발달이 바람직하지 않을 때 이 어프로치의 유용성을 확인하는 증거이다.

요약하면, PCOS 환자 여성에 배란 유도를 위한 생리학적 스텝 다운 어프로치는 스텝 엎 어프로치보다 단일여포 주기를 달성하기 위한 보다 적절한 것일 수 있다. 또한 이 개선된 어프로치는 자궁내 수정 주기에 난소 자극을 경험한 정상적인 배란 여성에 단일여포 발달을 얻는데 유용한 것으로 보인다.

Claims

자극 상태에서 적어도 3일 후 제 이차 복용량이 따르는 100 내지 600 IU 범위의 초기 복용량으로 투여되는, 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 1항에 있어서, 상기 치료제가 자극 상태의 최초 6일의 매 3일 마다 300 내지 600 IU 범위의 복용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 2항에 있어서, 상기 복용량이 400 내지 500IU 범위로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 3항에 있어서, 상기 복용량이 430 내지 470IU 범위로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 4항에 있어서, 상기 복용량이 약450IU로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 2항에 있어서, 상기 치료제가 자극상태의 1일과 4일, 2일과 5일 또는 3일과 6일에 투여되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 1항에 있어서, 상기 초기 복용량이 100 내지 500IU 범위로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 7항에 있어서, 상기 초기 복용량이 200 내지 400IU 범위로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 8항에 있어서, 상기 초기 복용량이 250 내지 350IU 범위로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 9항에 있어서, 상기 초기 복용량이 약 300IU로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 7항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 이차 복용량은 초기 복용량 후 3 내지 6일 사이에 투여되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 11항에 있어서, 상기 제 이차 복용량은 초기 복용량 후 4일에 투여되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 이차 복용량이 50 내지 200IU 범위로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 13항에 있어서, 상기 제 이차 복용량이 70 내지 100IU 범위로 되는 여성 의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬, 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 14항에 있어서, 상기 제 이차 복용량이 75IU로 되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 이차 복용량이 1일 내지 4일 동안 매일 반복 투여되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬, 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 복용량이 자극상태의 1, 2, 3 또는 4일에 투여되는 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬(FSH), 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여포자극호르몬(FSH)가 재조합 여포자극호르몬(r-FSH)인 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬, 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학 적 활성 유사화합물.
제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여포자극호르몬이 인체 여포자극호르몬(hFSH)인 여성의 불임치료를 위한 치료제의 제조용 여포자극호르몬, 그들의 생물학적 활성 유사화합물, 또는 여포자극호르몬 및 그의 생물학적 활성 유사화합물.