PL204449B1 - DNA kodujący glikoproteinę VI - Google Patents
DNA kodujący glikoproteinę VIInfo
- Publication number
- PL204449B1 PL204449B1 PL351437A PL35143700A PL204449B1 PL 204449 B1 PL204449 B1 PL 204449B1 PL 351437 A PL351437 A PL 351437A PL 35143700 A PL35143700 A PL 35143700A PL 204449 B1 PL204449 B1 PL 204449B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gpvi
- leu
- pro
- arg
- gly
- Prior art date
Links
- 101000777658 Homo sapiens Platelet glycoprotein 4 Proteins 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 abstract description 31
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 abstract description 27
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 abstract description 27
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 abstract description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 abstract 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 108010089485 convulxin Proteins 0.000 description 7
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N 0.000 description 5
- SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1OCCO IDOQDZANRZQBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010048623 Collagen Receptors Proteins 0.000 description 4
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 4
- 229920004929 Triton X-114 Polymers 0.000 description 4
- -1 acetic Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- FBHOPGDGELNWRH-DRZSPHRISA-N Ala-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FBHOPGDGELNWRH-DRZSPHRISA-N 0.000 description 2
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NGYHSXDNNOFHNE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XTWSWDJMIKUJDQ-RYUDHWBXSA-N Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XTWSWDJMIKUJDQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N Arg-Tyr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QMQZYILAWUOLPV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-His Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O XQFLFQWOBXPMHW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 102000009268 Collagen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000271533 Crotalus durissus terrificus Species 0.000 description 2
- IZUNQDRIAOLWCN-YUMQZZPRSA-N Cys-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IZUNQDRIAOLWCN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N Gly-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O LXXLEUBUOMCAMR-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- HVIBGVJOBJJPFB-OFQRNFBNSA-N Gly-Pro-Hyp Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)C(O)CC1 HVIBGVJOBJJPFB-OFQRNFBNSA-N 0.000 description 2
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N Gly-Thr-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O FOKISINOENBSDM-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 102100025305 Integrin alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010017642 Integrin alpha2beta1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- BBDSZDHUCPSYAC-QEJZJMRPSA-N Phe-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBDSZDHUCPSYAC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N Phe-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXUZHWXENMYOHC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100031574 Platelet glycoprotein 4 Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FELJDCNGZFDUNR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- 101000702488 Rattus norvegicus High affinity cationic amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- BJCILVZEZRDIDR-PMVMPFDFSA-N Tyr-Leu-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BJCILVZEZRDIDR-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N Tyr-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JLKVWTICWVWGSK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N Val-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SLLKXDSRVAOREO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010017349 glycyl-prolyl-hydroxyproline Proteins 0.000 description 2
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMRRAQXKWFYQN-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)CN1C1=CC=CC=C1 PQMRRAQXKWFYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N Ala-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GKAZXNDATBWNBI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N Ala-Pro-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CQJHFKKGZXKZBC-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N Ala-Thr-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OEVCHROQUIVQFZ-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- 108091023043 Alu Element Proteins 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- QQJSJIBESHAJPM-IHRRRGAJSA-N Arg-Cys-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QQJSJIBESHAJPM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HCIUUZGFTDTEGM-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N HCIUUZGFTDTEGM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N Arg-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FTCGGKNCJZOPNB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N Asn-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NLDNNZKUSLAYFW-NHCYSSNCSA-N Asn-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLDNNZKUSLAYFW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002110 C2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050009459 C2 domains Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 229940123228 Collagen inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- NXTYATMDWQYLGJ-BQBZGAKWSA-N Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS NXTYATMDWQYLGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020001019 DNA Primers Proteins 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 101710126496 Envelope glycoprotein I Proteins 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- SYDJILXOZNEEDK-XIRDDKMYSA-N Glu-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O SYDJILXOZNEEDK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N Glu-Asp-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O PBFGQTGPSKWHJA-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MRWYPDWDZSLWJM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 GAFKBWKVXNERFA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GGLIDLCEPDHEJO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BNMRSWQOHIQTFL-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- FDQYIRHBVVUTJF-ZETCQYMHSA-N His-Gly-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CN=CN1 FDQYIRHBVVUTJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N His-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001033020 Homo sapiens Platelet glycoprotein VI Proteins 0.000 description 1
- KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N KLBVGHCGHUNHEA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CNNQBZRGQATKNY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N FJUKMPUELVROGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N Leu-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C PPBKJAQJAUHZKX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRRCOJOXAJNSAX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TXTZMVNJIRZABH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PHURAEXVWLDIGT-LPEHRKFASA-N Met-Ser-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N PHURAEXVWLDIGT-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027581 NK cell receptors Human genes 0.000 description 1
- 101100205189 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101150044441 PECAM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ONORAGIFHNAADN-LLLHUVSDSA-N Phe-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ONORAGIFHNAADN-LLLHUVSDSA-N 0.000 description 1
- BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N Phe-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O BNRFQGLWLQESBG-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N 0.000 description 1
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 101710202087 Platelet glycoprotein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100038394 Platelet glycoprotein VI Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N Pro-Ile-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 CGSOWZUPLOKYOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N Pro-Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIDXAAQVMNLJFQ-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N Ser-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O GHPQVUYZQQGEDA-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMIDBHKWSYUBRZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N Ser-His-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 QGAHMVHBORDHDC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 102000007365 Sialoglycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010032838 Sialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N Thr-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N Thr-Glu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N Thr-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOTBWOCSLMBGMF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMXMBCAXAZUCFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PRTHQBSMXILLPC-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N Thr-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IEZVHOULSUULHD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- CKHWEVXPLJBEOZ-VQVTYTSYSA-N Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O CKHWEVXPLJBEOZ-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- KBUBZAMBIVEFEI-ZFWWWQNUSA-N Trp-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CNC=N1 KBUBZAMBIVEFEI-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UIDJDMVRDUANDL-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N Tyr-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- NOOMDULIORCDNF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NOOMDULIORCDNF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N Tyr-Ser-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 HRHYJNLMIJWGLF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N Val-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O CEKSLIVSNNGOKH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N Val-Thr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 101710099833 Venom protein Proteins 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N glyclproline Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010005808 hementin Proteins 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074082 phenylalanyl-alanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 108010064773 platelet membrane glycoprotein VI Proteins 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012950 reanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M thiazole orange Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC=C2C(C=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C)=CC=[N+](C)C2=C1 ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/755—Factors VIII, e.g. factor VIII C (AHF), factor VIII Ag (VWF)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/01—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials specially adapted for biological cells, e.g. blood cells
- G01N2015/018—Platelets
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4728—Details alpha-Glycoproteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/02—Screening involving studying the effect of compounds C on the interaction between interacting molecules A and B (e.g. A = enzyme and B = substrate for A, or A = receptor and B = ligand for the receptor)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/22—Haematology
- G01N2800/222—Platelet disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest DNA kodujący glikoproteinę VI (GPVI). Niniejszym opisano również sposób izolowania, oczyszczania oraz metody rekombinacyjnego otrzymywania GPVI. GPVI jest użyteczna w leczeniu zaburzeń oraz stanów patologicznych bezpośrednio i pośrednio związanych z zaburzeniami krzepnięcia krwi, takimi jak choroby zakrzepowe oraz sercowo-naczyniowe. Pozakomórkowe rekombinowane białko może być także stosowane do prowadzania testów przesiewowych, w celu wyodrębnienia potencjalnych inhibitorów GPIV związanych z błoną do hamowania oddziaływań między płytkami krwi a kolagenem. GPVI na powierzchni płytek krwi ulega zmianom w trakcie trwania życia płytki in vivo, dzięki czemu może być ona stosowana jako marker profilu wiekowego płytek krwi.
Glikoproteina VI jest glikoproteiną błonową płytek krwi o masie 62/65 kDa (odpowiednio niezredukowana/zredukowana), która tworzy kompleks z typową podjednostką Fcy. Podjednostka GPVI zawiera miejsce wiążące kolagen, a podjednostka Fcy odpowiedzialna jest za sygnalizację. Kompleks ten tworzy jeden z głównych receptorów kolagenu na powierzchni płytek krwi, który ma podstawowe znaczenie dla aktywacji płytek krwi w odpowiedzi na kolagen. Sekwencja rozpoznająca na kolagenie obejmuje sekwencje (GlyProHyp)n. W Japonii opisano przypadki pacjentów, u których stwierdzono genetyczny niedobór GPVI. Występują u nich drobne problemy z krwawieniem, a ich płytki jedynie w niewielkim stopniu wykazują odpowiedź na kolagen, prawdopodobnie poprzez inne receptory. Wiele już wiadomo o kaskadzie sygnalizacyjnej, która rozpoczyna się na GPVI. Przypomina ona kaskadę powstającą w receptorach immunologicznych, w tym receptorach komórek T, receptorach komórek B oraz receptorach komórek naturalnych zabójców (NK) (ang. natural killer cell). Kaskady te obejmują kinazy tyrozynowe z rodziny src, takie jak Fyn, Lyn oraz p72SYK, oraz wiele innych kinaz tyrozynowych, fosfataz i białek adaptorowych, takich jak LAT. Głównym celem tych kaskad jest aktywacja fosfolipazy Cy2, która rozszczepia fosfolipidy, z wytworzeniem wtórnych przekaźników: diacyloglicerolu i IP3. Uważa się, że GPVI jest zaangażowana w aktywację integryny płytek krwi α2β1, która odgrywa główną rolę w procesach adhezji płytek krwi do uszkodzonych ścian naczyniowych. Myszy ze znokautowaną podjednostką Fcy mają płytki krwi, które w dalszym ciągu wykazują odpowiedź na kolagen, co sugeruje, że w stanie niepobudzonym α2β1 może także podlegać regulacji przez kompleks GPVI/Fcy. Receptor kolagenu płytek krwi GPVI jest blisko spokrewniony z aktywującymi receptorami komórek naturalnych zabójców z rodziny p58KAR oraz z FcaR.
Adhezja oraz aktywacja niepobudzonych płytek krwi w układzie krążenia w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego jest pierwszym etapem w procesie, który prowadzi do tworzenia skrzepu, ulegającego transformacji do czopu hemostatycznego. Kolagen jest jednym z głównych składników ścian naczyniowych, odpowiedzialnych za aktywację płytek krwi. Znanych jest wiele typów kolagenu. Siedem z nich występuje w warstwach podśródbłonkowych. Na płytkach krwi zidentyfikowano kilka różnych typów receptorów kolagenu. Jednak obecnie uważa się, że podstawowymi są integrynowe α2β1 oraz nieintegrynowa GPVI. Receptor α2β1 jest dobrze opisany, a obie jego podjednostki zostały kilka lat temu sklonowane i zsekwencjonowane. Chociaż opisano niektóre cechy GPVI, jej struktura pozostaje wciąż niedookreślona. Około dwadzieścia lat temu ustalono, że GPVI jest główną glikoproteiną płytek krwi o masie cząsteczkowej w zakresie 60 - 65 kDa oraz kwaśnym pI. Jej funkcja jako przypuszczalnego receptora kolagenowego została ustalona po opisaniu w Japonii przypadku pacjenta z drobnymi zaburzeniami krwawienia, u którego płytki wykazywały specyficzny defekt odpowiedzi na kolagen oraz były pozbawione tego receptora. U pacjenta tego rozwinęło się auto-przeciwciało wobec brakującego receptora, które wykorzystano do identyfikacji tej cząsteczki. Ostatnio ustalono, że GPVI związana jest niekowalencyjnie z typową podjednostką Fcy, która funkcjonuje jako część sygnalizacyjna kompleksu. Wykazano także, że sekwencję rozpoznającą GPVI na kolagenie stanowi powtarzający się triplet Gly-Pro-Hyp w potrójnej helikalnej strukturze kolagenu oraz, że syntetyczne peptydy pochodne względem takiej struktury mogą być stosowane jako agoniści swoiście skierowani wobec GPVI. Wykazano, że kompleks GPVI/Fcy sygnalizuje do wewnątrz płytki krwi poprzez mechanizm podobny do mechanizmu receptora immunologicznego, który obejmuje aktywację p72SYK i prowadzi do aktywacji PLCy2 przez kaskadę oddziaływań kinaza/fosfataza/białko adaptorowe, a zatem do uwolnienia ziarnistości oraz agregacji płytek krwi. Następnym krokiem do scharakteryzowania tej cząsteczki było wykazanie, że lektyna węża typu C, konwulksyna, z tropikalnego grzechotnika Crotalus durissus terrificus wykazuje zdolność aktywacji płytek poprzez grupowanie GPVI na skutek oddziaływań multimerowych. Wykazano, że konwulksyna specyficznie wiąże się z GPVI dostarczając metody oczyszczania tego receptora w połączeniu z ustalonymi technikami. Zatem ze znanego stanu techniki jasno wynika, że GPVI jest bardzo intePL 204 449 B1 resującym związkiem możliwym do zastosowania w wielu dziedzinach terapeutycznych, ale przede wszystkim w tych, które są bezpośrednio lub pośrednio związane z procesami krzepnięcia krwi zależnymi od oddziaływania kolagen-płytki krwi.
Niniejszym opisano otrzymywanie rekombinowanej postaci GPVI oraz wykazano jej efektywność jako bezpośredniego celu terapeutycznego lub jako narzędzia stosowanego w badaniach przesiewowych do wykrywania małych związków, szczególnie syntetyzowanych związków chemicznych lub możliwych do otrzymania w syntezie chemicznej związków, które wykazują zdolność hamowania lub blokowania naturalnych oddziaływań płytek krwi z kolagenem.
Niniejszym ujawnione zostały części lub fragmenty białka GPVI, które zachowują swoją aktywność biologiczną polegającą na wiązaniu się z kolagenem.
Prowadzone badania umożliwiły oczyszczenie wystarczającej ilości GPVI do wstępnej identyfikacji oraz sekwencjonowania peptydu. Oznaczone sekwencje wykorzystano do zaprojektowania starterów PCR w celu zidentyfikowania pozytywnej sekwencji w bibliotece DNA. Ta sekwencja DNA została następnie wykorzystana jako sonda pozwalająca na identyfikację w bibliotece prawie kompletnej sekwencji cDNA, a brakującą sekwencję 5' otrzymano z biblioteki cDNA płytek, stosując metodę RACE.
Badania wykazały także, że możliwe jest zastosowanie rekombinowanej GPVI jako związku do zastosowania terapeutycznego, który jest zdolny do wiązania kolagenu, kiedy jest podawany pacjentowi, np. z uszkodzonymi naczyniami krwionośnymi. Dzięki temu zapobiega się wiązaniu kolagenu przez płytki krwi niosące związane z błoną GPVI. Rekombinowana rozpuszczalna zewnątrzkomórkowa domena GPVI zawiera miejsce wiązania kolagenu i może zapobiegać aktywacji płytek krwi przez kolagen. Stąd może być ona stosowana w leczeniu schorzeń, w których występuje zwiększona aktywacja płytek krwi pod wpływem kolagenu, przykładowo pęknięcie płytki miażdżycowej w chorobach, takich jak niestabilna dusznica lub podczas zabiegu chirurgicznego, takiego jak przezskórna transluminalna angioplastyka wieńcowa (PTCA), podczas którego tętnice rozszerza się przez nadmuchiwanie balonowego cewnika, co powoduje znaczne zniszczenie ściany naczynia oraz poważną aktywację płytek krwi, skutkując często ponownym zamknięciem naczynia. W porównaniu do obecnych metod leczenia zaletą rekombinowanych fragmentów GPVI jest fakt, że działają one na wcześniejszym etapie, zapobiegając aktywacji lub obniżając ją a nie przez tłumienie procesów przebiegających po aktywacji płytek, takich jak agregacja pod wpływem antagonistów GPIIb-IIIa. Stąd też uwalniane są mniejsze ilości ziarnistości płytek krwi, w tym czynników wzrostu oraz chemokin, które zaangażowane są nie tylko w naprawianie rany, ale także w procesy remodelowania ściany naczynia przez migrację mięśnia gładkiego oraz przyciąganie komórek fagocytów, takich jak monocyty, które jak wiadomo uczestniczą w rozwoju miażdżycy tętnic. Fragment Fab humanizowanego monoklonalnego mysiego przeciwciała przeciwko GPVI może być stosowany z podobnym skutkiem do blokowania GPVI na powierzchni płytek krwi.
Rekombinowana GPVI może być także stosowana w teście wiązania kolagenu w badaniach przesiewowych małych cząsteczek (np. bibliotek kombinatorycznych), które wykazują zdolność hamowania tego oddziaływania oraz mogą być wykorzystane do opracowania związków terapeutycznych, które są inhibitorami oddziaływań kolagen-płytka krwi. Poprzez odpowiednią derywatyzację związki te mogą być dostępne przez podawanie doustnie. Istotne jest otrzymywanie związków, które obniżają oddziaływania GPVI-kolagen, a zatem aktywację płytek krwi w warunkach, kiedy płytki wchodzą w kontakt z kolagenem. Technologia badań przesiewowych jest dobrze znana w stanie techniki. Przez takie badania przesiewowe możliwe jest otrzymywanie oraz opracowywanie nowych czynników docelowych, które jako antagoniści kolagenu mogą hamować naturalną GPVI związaną z błoną na powierzchni płytki krwi. Takie docelowe czynniki, którymi mogą być małe cząsteczki chemiczne, stanowić mogą następnie podstawę do dalszych badań.
Innym głównym zastosowaniem GPVI oraz reagentów, które rozpoznają specyficzne domeny GPVI, jest zastosowanie jako markerów wieku płytek oraz ich czynności. Ogólnie uważa się, że młode płytki są bardziej aktywne oraz działają lepiej niż starsze. Młode płytki wiążą się oraz są aktywowane przez lektynę typu C jadu, konwulksynę, która jest swoista wobec GPVI. Wraz z wiekiem zarówno zdolność wiązania jak i stopień aktywacji ulegają zmniejszeniu. Efekt ten może być wynikiem zmian proteolitycznych lub konformacyjnych w GPVI, bądź też asocjacją z Fcy w wyniku aktywacji płytek krwi lub ich uszkodzenia w układzie krążenia. Może to być wykorzystane jako parametr do określania wieku oraz profilu czynności płytek krwi u pacjentów oraz u ludzi bez zmian chorobowych w trakcie kontroli medycznych. Zmiany profilu wiekowego płytek krwi występują w przypadku wielu chorób oddziaływujących na szpik kostny lub układ odpornościowy. Może on zatem stanowić istotne kryterium diagnosty4
PL 204 449 B1 czne pod warunkiem, że lepsze metody jego określania staną się dostępne. Na przykład u pacjentów z chorobami, które charakteryzuje zwię kszona przemiana płytek wykrywana będzie większa liczba młodych płytek, podczas gdy pacjentów poddawanych chemoterapii lub radioterapii cechuje starzejąca się populacja płytek krwi. Tak więc taki profil wiekowy może być wykorzystywany do precyzyjnego monitorowania leczenia. W przypadku prawidłowej zdrowej populacji bardzo mało wiadomo o dystrybucji profilu wiekowego oraz jego roli do prognozowania zmiany stanu zdrowia. Nie wiadomo, czy zmiany GPVI są wynikiem częściowego zaangażowania płytek w procesach hemostatycznych oraz czy zmiany mogą się bardziej uwidaczniać u pacjentów z poważnymi schorzeniami sercowo-naczyniowymi. Obecnie do wykrywania młodych siateczkowych płytek krwi, zawierających mRNA stosuje się oranż tiazolowy. mRNA w płytkach szybko zanika, co ogranicza zastosowanie tej metody jedynie do najmłodszych płytek. Reagenty, które wykorzystać można w tego typu oznaczeniach mogłyby zawierać białka jadu węża, takie jak konwulksyna, swoiste wobec GPVI, albo monoklonalne lub poliklonalne przeciwciała rozpoznające N-końcowy region GPVI lub monoklonalne przeciwciała rozpoznające nowe miejsca lub konformacje eksponowane w wyniku proteolizy domeny N-końcowej lub specyficzne konformacje obecne w nienaruszonej cząsteczce, a nieobecne w zestarzałej lub też odwrotnie, lub też małe jednostki chemiczne wyselekcjonowane ze względu na zdolność specyficznego rozpoznawania całej nienaruszonej GPVI lub też jej zmodyfikowanej postaci. Reagenty te byłyby znakowane markerem fluorescencyjnym lub też razem z fluorescencyjnie znakowanym drugim przeciwciałem lub reagentem powinowactwa byłyby stosowane w cytometrii przepływowej, aby zmierzyć profil wiązania płytek. Alternatywnie na późniejszym etapie mogłyby być zaadaptowane techniki pomiaru oparte na automatycznym pomiarze profilu płytek, które wymagają mniejszego nakładu pracy. Zastosowanie metod sortowania komórek wraz z metodą cytometrii przepływowej lub magnetycznymi perełkami powinno umożliwić rozdzielanie młodych i starych płytek krwi, aby określić czynniki, które biorą udział w usuwaniu starych płytek z krwioobiegu. Kluczem do takich badań byłyby odczynniki rozpoznające specyficzne postaci GPVI.
Przedmiotem wynalazku jest DNA kodujący glikoproteinę VI zawierającą sekwencję aminokwasową przedstawioną na fig. 1a i 1b. Korzystnie DNA według wynalazku ma sekwencję przedstawioną na fig. 2.
Niniejszym opisano również kompozycję farmaceutyczną zawierającą rekombinowaną GPVI razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcieńczalnikami, nośnikami lub zaróbkami, oraz jej zastosowanie do wytwarzania leków użytecznych w dziedzinie terapeutycznej procesów zakrzepowych lub sercowo-naczyniowych oraz schorzeń związanych z oddziaływaniami płytka-kolagen.
Rekombinowana GPVI może być stosowana jako narzędzie do badań przesiewowych do wykrywania specyficznych inhibitorów oddziaływań płytka-kolagen. GPVI może też być stosowany jako marker wieku płytki oraz jej ekspozycji na schorzenia sercowo-naczyniowe.
Możliwymi wskazaniami medycznymi i zastosowaniami są odpowiednio np. niestabilna dusznica, PTCA, zastosowanie stentów, operacje naczyń wieńcowych, ogólne operacje naczyń krwionośnych, operacje, które mogą uszkodzić większe naczynia krwionośne, takie jak operacje stawów biodrowych. Ponadto uwzględniono wszystkie wskazania, które wiążą się ze zdarzeniami zakrzepowymi z zatorami wywoływanymi zaburzeniami w oddziaływaniach między ścianą naczynia a układem koagulacyjnym o wysokim ryzyku tworzenia zakrzepu oraz zablokowania naczynia.
Jak stwierdzono powyżej białko GPVI oraz jego fragmenty mogą być stosowane jako farmaceutycznie skuteczne związki w kompozycjach farmaceutycznych oraz ich kombinacjach.
Preparat farmaceutyczny może ewentualnie zawierać dodatkowe składniki czynne, takie jak środki przeciwkrzepliwe, przykładowo hirudyna lub heparyna, albo środki rozpuszczające skrzeplinę, przykładowo aktywator plazminogenu lub hementyna, albo antagoniści innych receptorów płytek, przykładowo antagoniści GPIIb-IIIa, tacy jak abciksimab lub eptyfibatyd lub antagoniści receptora ADP, tacy jak klopidogrel.
Białko GPVI oraz odpowiednio jego biologicznie aktywne fragmenty mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z dowolnym nietoksycznym organicznym lub nieorganicznym kwasem. Nieorganicznymi kwasami są np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, a kwaśnymi solami metalu są monowodoroortofosforan sodu i wodorosiarczan potasu. Przykładami kwasów organicznych są kwasy mono-, di- oraz trikarboksylowe, takie jak kwas octowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, benzoesowy, hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, cynamonowy, salicylowy oraz kwasy sulfonowe, takie jak metanosulfonowy. Sole końcowej grupy karboksylowej ugrupowania aminokwasowego obejmują nietoksyczne sole kwasów karboksylowych utworzone z dowolną
PL 204 449 B1 odpowiednią zasadą nieorganiczną lub organiczną. Sole te obejmują np. metale alkaliczne, takie jak sód lub potas, metale ziem alkalicznych, takie jak wapń lub magnez, metale lekkie grupy IIIA, w tym glin, oraz organiczne aminy pierwszorzędowe, drugorzędowe lub trzeciorzędowe, takie jak trialkiloaminy, w tym trietyloamina, prokaina, dibenzyloamina, 1-etenoamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, dihydroabietyloamina oraz N-alkilopiperydyna.
W znaczeniu tu użytym termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” oznacza nietoksyczny stały lub ciekły wypełniacz, rozcieńczalnik lub materiał do wytwarzania kapsułek, który nie reaguje niekorzystnie ze związkiem aktywnym lub organizmem pacjenta. Odpowiednie korzystne ciekłe nośniki, takie jak sterylna woda, roztwór soli, wodny roztwór dekstrozy, roztwory cukru, etanol, glikole oraz oleje, w tym oleje naftowe, zwierzęce, roś linne oraz syntetyczne np. olej z orzeszków ziemnych, olej sojowy i olej mineralny, są dobrze znane w stanie techniki.
Preparaty mogą być podawane w postaci jednostkowych dawek zawierających konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, adiuwanty oraz zaróbki, które są typowe do podawania pozajelitowego.
Termin „pozajelitowy” obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, dostawowe, dotchawicze oraz techniki infuzyjne. Odpowiednie są również inne sposoby podawania, takie jak podawanie doustne i miejscowe. Kompozycje oraz kombinacje pozajelitowe są najkorzystniej podawane dożylnie albo w postaci jednej dawki albo stałego wlewu zgodnie ze znanymi procedurami. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego zawierają standardowe zaróbki, takie jak środki wiążące, wypełniacze, rozcieńczalniki, środki tabletkujące, środki smarujące, środki rozsadzające i środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane zgodnie z metodami znanymi ze stanu techniki.
Ciekłe preparaty doustne mogą mieć postać wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, ale także w postaci suchego produktu przeznaczonego do rekonstytucji przed użyciem wodą lub inną zaróbką. Takie ciekłe preparaty zawierać mogą typowe dodatki, takie jak środki do sporządzania zawiesin, emulgatory, zaróbki niewodne oraz konserwanty. Preparaty do stosowania miejscowego mogą występować w postaci wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, żeli lub korzystnie maści emulsyjnych.
Jednostkowe dawki mogą zawierać dzienną wymaganą ilość białka lub jej podwielokrotności składające się na pożądaną dawkę. Optymalna terapeutycznie dopuszczalna dawka oraz częstość dawkowania w przypadku indywidualnych pacjentów (ssaków, w tym ludzi) zależy od różnych czynników, takich jak aktywności konkretnie stosowanego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i sposobu podania, szybkości usuwania, przedmiotu leczenia, tj. terapii lub profilaktyki oraz charakteru schorzenia zakrzepowego, które ma być poddawane leczeniu, aktywności przeciwpłytkowej lub przeciwzakrzepowym.
Tak więc w przypadku kompozycji i kombinacji użytecznych jako czynniki przeciwzakrzepowe u leczonych pacjentów (in vivo), farmaceutycznie skuteczna dzienna dawka peptydu zawiera się pomiędzy około 0,01 a 100 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,1 a 10 mg/kg wagi ciała. Zależnie od drogi podawania jedna pojedyncza dawka zawierać może między 0,5 a 10 mg inhibitora kolagenu. Aby osiągnąć efekt przeciwzakrzepowy we krwi pozaustrojowej farmaceutycznie skuteczna ilość peptydu zawiera się pomiędzy 0,2 a 150 mg/l, korzystnie między 1 mg a 20 mg/l krwi pozaustrojowej.
Krótki opis figur
Fig. 1: Sekwencja białkowa GPVI (kod jednoliterowy)
Fig. 1a: Sekwencja liderowa
Fig. 1b: Białko dojrzałe
Otwarta ramka odczytu: 339 aminokwasów
Gwiazdka: miejsce glikozylacji
Podwójne podkreślenie: domena transbłonowa
Podkreślenie: sekwencjonowane peptydy
Fig. 2: Sekwencja nukleotydów GPVI obejmująca ramkę odczytu 1017 par zasad (bp) plus regiony 3' oraz 5', w całości 1249 bp
Szczegółowy opis wynalazku
Dwie sekwencje 7 aminokwasów wykazujące najmniejszy stopień degeneracji w kodzie genetycznym były wybrane do syntezy starterów DNA, aby amplifikować metodą PCR części cDNA GPVI.
Ponieważ położenie obu peptydów w białku było zupełnie nieznane (dla obu z nich) zsyntezowano dwa zdegenerowane startery, jeden sensowy a drugi antysensowy. Startery te użyto do amplifikacji ludzkiej biblioteki szpiku kostnego. Kombinacja starterów sensownego 5' TYA THC CNG CNA TGA
PL 204 449 B1
ARMG 3', kodującego sekwencję PAMKRSL, i antysensownego 5' TTR TAN ARN GCR AAY TGR TC 3', odpowiadającego DQFALYK, amplifikuje fragment DNA o rozmiarze 221 bp. DNA otrzymane w wyniku amplifikacji poza wybranymi peptydami koduje peptyd LysC/AspN DQLELVATGVFAKPSLSAQPGPAVSS, wyraźnie łącząc tę sekwencję z cDNA GPVI.
Badanie przesiewowe 600000 pfu (jednostek tworzących łysinki) z biblioteki szpiku kostnego za pomocą wymienionego fragmentu DNA o rozmiarze 221 bp doprowadziło do czterech pozytywnych pfu. Trzy z nich posiadały insercje 1350 bp bez względu na fakt, czy były cięte enzymem restrykcyjnym Sal I czy EcoR I i należały do nadrodziny IgG. Czwarta trawiona Sal I posiadała insercje 4,6 kb, a poddana działaniu EcoR I dawała dwa fragmenty 2300 bp oraz 1300 bp odpowiednio. Jej DNA kodowało sekwencję 10 peptydów pochodzących z sekwencjonowania aminokwasów GPVI, lecz nieoczekiwanie ulegało zakończeniu przez końcem aminowym. Początkowa metionina lub sekwencja liderowa również nie była zanleziona. Obecne było natomiast ponad 2000 bp poprzednio zsekwencjonowanego DNA poza ramką odczytu, kończącą się na sekwencji Alu. Badanie RACE końca 5' przeprowadzono na poli A RNA płytek ze starterami ulokowanymi w części sekwencji GPVI, która została potwierdzona sekwencją peptydu. Przed wykorzystaniem ustalonej sekwencji GPVI, stwierdzono obecność fragmentu 348 bp, w tym 278 bp na sekwencji czwartego klonu oraz 70 bp nowej postaci z 1987 bp odpowiadającej 14 aminokwasom łącznie z pierwszą metioniną. Zatem możliwe było zsekwencjonowanie cDNA zawierającego w sumie 1249 bp, 25 bp sekwencji 5' w kierunku powyżej (ang. upstream) kodonu startowego, otwartą ramkę odczytu o rozmiarze 1017 bp, kodującą białko, w tym sekwencję liderową z 339 aminokwasami, oraz region 3' o rozmiarze 207 bp, obejmujący kodon stop.
W celu dostarczenia brakującej sekwencji 5', cDNA kodujące GPVI płytek krwi klonowano i sekwencjonowano z biblioteki cDNA ludzkiego szpiku kości z zastosowaniem RACE z mRNA płytek krwi. Otwarta ramka odczytu o rozmiarze 1017 bp koduje 339 aminokwasów oraz nieulegający translacji region 3'. Analiza hydrofobowości sekwencji aminokwasowej ujawniła obecność dwóch domniemanych domen transbłonowych, domniemanej 20 aminokwasowej sekwencji sygnałowej oraz 19 aminokwasowej domeny między resztami 247 i 265 dojrzałego białka. Sekwencja ta oraz jej translacja aminokwasowa zostały przedstawione na fig. 2 i fig. 1. Porównanie z sekwencją aminokwasową najbardziej podobnej cząsteczki znalezionej w bazie GenBank ujawnia wyraźnie, że należy ona do nadrodziny immunoglobulin, a zewnątrzkomórkowa domena zawiera dwie pętle domeny Ig C2 utworzone przez dwa mostki disiarczkowe. Jest to cząsteczka klasy pierwszej białek przechodzących przez błonę z częścią N-końcową znajdującą się na zewnątrz, która przechodzi przez błonę tylko raz. Najbardziej zbliżone cząsteczki należą do klasy receptorów limfocytów NK, która obejmuje zarówno typy o właściwościach hamujących jak i aktywujących. GPVI należy niewątpliwie do podklasy aktywatorów nie tylko ze względu na jej funkcję, lecz także ponieważ w odróżnieniu od klasy inhibitorowej nie zawiera w swojej domenie cytoplazmatycznej sekwencji ITIM. Nie zawiera także żadnych reszt tyrozynowych, które mogą być zaangażowane w fosforylację. W domenie tej występuje pewna liczba reszt treoninowych oraz serynowych, lecz nie spełniają one żadnych kryteriów zgodności z sekwencjami kinazy. Podobnie jak aktywatorowa klasa receptorów NK GPVI zawiera resztę argininową jako trzeci aminokwas domeny przechodzącej przez błonę. Jest ona zaangażowana w tworzenie kompleksu z podjednostką Fcy. Domena cytoplazmatyczna zawiera 51 aminokwasów i wykazuje jedynie niewielkie podobieństwo (w regionie tuż poniżej błony) do domeny cytoplazmatycznej innych przedstawicieli tej klasy. Sugeruje to, że GPVI może łączyć się z różnymi innymi cząsteczkami cytoplazmatycznymi niż inni przedstawiciele tej klasy. GPVI zawiera jedynie pojedyncze przypuszczalne miejsce N-glikozylacji przy Asn69. Domena tuż powyżej błony w miejscu po zakończeniu struktur beta kartek domeny Ig jest jednak bogata w reszty treoniny i seryny, które mogą dostarczać miejsc O-glikozylacji, takich jak obecne w GPIba oraz GPV. Podstawową funkcją miejsca O-glikozylacji wydaje się być prezentacja struktur receptorowych, które znacznie wystają poza powierzchnię płytek krwi, aby umożliwić oddziaływania z ligandami o dużych rozmiarach. Ponieważ ustalono wcześniej, że GPVI jest sjaloglikoproteiną różnica w masie cząsteczkowej między teoretyczną masą aminokwasu (37 kDa) oraz masą wyznaczoną metodą elektroforezy (65 kDa zredukowana) musi wynikać z glikozylacji.
Struktura receptorów NK typu dwudomenowego ustalona została metodą rentgenowskich badań krystalograficznych. Wykazano, że dwie domeny Ig tworzą kąt ostry z miejscem receptorowym dla niosących peptyd antygenów HLA, znajdującym się na zewnątrz zagięcia. Bezpośrednie porównanie struktury miejsca wiązania peptydu HLA ze strukturą kolagenu natychmiast sugeruje dlaczego receptory te pochodzą z jednego źródła. Wielokrotna alfa helikalna struktura miejsca wiążącego HLA oraz peptyd, który zawiera ściśle przypominają potrójną helikalną strukturę kolagenu. Postuluje się, że recePL 204 449 B1 ptory NK działają przez mechanizm dimeryzacji z dwoma receptorami rozpoznającymi dwa oddzielne miejsca HLA na komórce testowanej przez komórki NK. Być może dimeryzacja, w zależności od klasy receptora, jest częścią mechanizmu aktywacji lub deaktywacji. W przypadku GPVI może także istnieć możliwość łączenia się dwóch cząsteczek GPVI z jedną Fcy, ponieważ każdy monomer Fcy posiada sekwencję rozpoznawania. Jednakże stechiometria nie jest jednak jeszcze znana. Opierając się na strukturze kolagenów, peptydów kolagenopodobnych, które oddziaływają przez GPVI oraz konwulksyny, wydaje się, że siła sygnału jest związana z liczbą kompleksów GPVI/Fcy, które są skupione razem. Innymi receptorami płytek krwi należącymi do tej klasy Ig są ICAM-2 (CD102) oraz PECAM (CD31).
Wszystkie mikroorganizmy, linie komórkowe, gospodarze ekspresji, plazmidy, promotory, markery oporności, źródła replikacji, miejsca restrykcyjne lub inne fragmenty lub części wektorów, które wymienione zostały w niniejszym opisie w kontekstach, które nie łączą się bezpośrednio z zastrzeżeniami niniejszego zgłoszenia, pochodzą ze źródeł handlowych lub też są w inny sposób ogólnie dostępne. W przypadku gdy nie wskazano inaczej, były one stosowane jedynie jako przykłady, nie są one istotne w aspekcie niniejszego wynalazku i mogą być zastąpione odpowiednio innymi instrumentami oraz materiałami biologicznymi.
Techniki, które mają dla wynalazku podstawowe znaczenie, opisane zostały szczegółowo w niniejszym opisie. Inne techniki, które nie zostały szczegółowo opisane, odpowiadają znanym typowym metodom, które są dobrze znane specjaliście w dziedzinie lub też bliższe szczegóły znaleźć można w cytowanych odnośnikach, zgłoszeniach patentowych oraz w literaturze (np. Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, wyd. 2, Cold Spring Harbor; Harlow, Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor).
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Materiały
Układ białko A-Sepharose, skoniugowane z peroksydazą, kozie przeciwciała, anty-mysie oraz anty-królicze, albumina surowicy bydlęcej, jad Crotalus durissus terrificus, aglutynina kiełków pszenicy (WGA), usieciowane 4% złoże agarowe aktywowane chloromrówczanem N-hydroksysukcynoimidylu oraz Triton X-114 pochodziły z firmy Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), oktanoilo-N-metyloglukamid (ONMG) oraz nonanoilo-N-metyloglukamid (NNMG) pochodziły z firmy Oxyl Chemie (Bobingen, Niemcy).
P r z y k ł a d 2
Izolowanie GPVI z płytek
Glikoproteiny błonowe izoluje się z płytek krwi, jak opisano poprzednio. Pokrótce, płytki krwi (z 40 górnych jaśniejszych warstw żwirowanej krwi) przemywa się i poddaje lizie w 2% Tritonie X-114 w obecności inhibitorów proteazy. Triton X-114 i fazy wodne oddziela się, a warstwę detergentową nanosi się na kolumnę wypełnioną aglutyniną kiełków pszenicy sprzężoną z Sepharose 4B. Glikoproteiny płytek wymywa się 10 mM Tris HCl, pH 7,4, 30 mM NaCl, 0,2% oktanoilo-N-metyloglukamidem (ONMG) oraz 2% N-acetyloglukozoaminą. Po dializie i zatężeniu roztwór glikoprotein nanosi się na kolumnę konwulksyny związanej z usieciowanym 4% złożem agarozowym (1 mg/ml) aktywowanym chloromrówczanem N-hydroksysukcynimidylo-p-nitrofenylu. Kolumnę przemywa się 4 objętościami 10 mM Tris HCI, pH 7,4, 30 mM NaCl, 0,2% nonanoilo-N-metyloglukamidem (NNMG), a następnie 4 objętościami 10 mM Tris HCI, pH 7,4, 30 mM NaCl oraz 2% NNMG. GPVI wymywa się 0,08% SDS w 10 mM Tris/-HCI, pH 7,4. Roztwór zatęża się i nanosi się na 8,5% preparatywny żel poliakryloamidowy z zastosowaniem aparatu Prep Cell Model 491 (BioRad, CA). Preparatywną elektroforezę prowadzi się w warunkach nieredukujących zgodnie z instrukcją producenta. GPVI wymywa się w postaci pojedynczego prążka przy 65 kDa. Frakcje łączy się, zatęża z zastosowaniem Centricon-30 (Amicon, Beverly, MA) oraz ponownie zawiesza w 10 mM Tris/HCI, pH 7,4 oraz 0,1% ONMG.
P r z y k ł a d 3
Analiza aminokwasów GPVI
GPVI trawi się endoproteinazami LysC 15 oraz AspN (Boehringer Mannheim, Niemcy). Wytworzone 10 peptydów rozdziela się metodą HPLC w odwróconym układzie faz oraz sekwencjonuje się stosując sekwenator białek Applied Biosystem model 477A z fazą ciekłą poddaną pulsowaniu z fenyltiohydantoinowym analizatorem aminokwasów online model 120A.
P r z y k ł a d 4
Amplifikacja fragmentu o rozmiarze 221 bp, kodującego część GPVI z biblioteki cDNA Ygt11
Próbkę (1010 pfu) (jednostek tworzących łysinki) z ludzkiej biblioteki szpiku kostnego (Clonetech,
Paolo Alto, CA) amplifikuje się, stosując 2 kombinacje 4 zdegenerowanych starterów. Końcowe stęże8
PL 204 449 B1 nie starterów wynosi 2 μΜ. Stężenie dNTP wynosi 200 μΜ. Stosuje się 2 U/100 μΐ mieszaniny reakcyjnej AmpliTaq Gold (Perkin Elmer, Rotkreuz, Szwajcaria). Reakcję PCR prowadzi się w następujących warunkach: 5 cykli w 37°C, następnie 30 cykli w 44°C. 19 merowy sensowy 5'TYATHCCNGCNATGAARMG 3' oraz 20 merowy antysensowy 5'TTRTANARNGCRAAYTGRTC 3' amplifikują fragment o rozmiarze 221 bp, który subklonuje się w Bluescript KS+ (Stratagene, La Jolla, CA) oraz sekwencjonuje się z zastosowaniem zestawu do sekwencjonowania T7 Sequenase (Amersham, Szwajcaria).
P r z y k ł a d 5
Badanie przesiewowe biblioteki cDNA Ygt11 sondą GPVI o rozmiarze 221 bp
Fragment o rozmiarze 221 bp wycina się z plazmidu, oczyszcza i znakuje α P-ATP (20 MBq/50 gi, Hartmann Analytik, Braunschweig, Niemcy) używając zestawu do znakowania High Prime Labelling (Boehringer Mannheim, Szwajcaria). Ludzką bibliotekę szpiku kostnego przesiewa się według instrukcji producenta. Pozytywne fagi poddaje się hodowli, ich DNA izoluje się i subklonuje w BlueSchpt, stosując miejsca EcoRI albo Sal I oraz sekwencjonuje. Sekwencjonowanie przeprowadza się stosując układ ABS RACE. Poli A RNA płytek krwi przygotowuje się jak opisano uprzednio (Power et al, Cytokine 7, 479-482,1995). Odwrotną transkrypcję (30 gl) przeprowadza się stosując 5 gg poli A RNA ze starterem 5'TGAATGAGACGGTCAGTTCAGC 3' (20 μΜ), dNTP (1 mM), RNAsin (40 U), bufor 1X AMV oraz 20 U odwrotnej transkryptazy AMV przez 20 minut w temperaturze 45°C, a następnie przez 20 minut w temperaturze 52°C. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu 2 μl 6N NaOH w temperaturze 65°C przez 30 minut, zobojętnia 2 μl 6N kwasu octowego oraz zatęża stosując Centricon 30 (Amicon). Do pierwszej nici DNA przyłącza się przez ligację kotwicę według procedury Aptesa i Sieberta (BioTechniques 15: 890-893, 1993). Wewnętrzną PCR (ang. nested PCR) prowadzi się stosując starter komplementarny do kotwicy oraz starter 5TTGTACAGAGCAAATTGGTC 3' (35 cykli, 55°C), a następnie starter 5'GACCAGAGGCTTCCGTTCTG 3' (30 cykli, 53°C). Najwyższe pasmo (350 bp) oddziela się od niższych metodą elektroforezy na agarozie, subklonuje się do BlueScript oraz sekwencjonuje się.
P r z y k ł a d 6
Przygotowanie Fab oraz F(ab')2 anty-GPVI
Poliklonalne surowice odpornościowe przeciwko ludzkiemu GPVI generuje się u królika. IgG z surowicy odpornościowej anty-GPVI królika oczyszcza się jak opisano. Trawienie IgG unieruchomioną papainą (Pierce) w celu otrzymania fragmentów Fab prowadzi się zgodnie z protokołem zalecanym przez producenta. Fragment Fab oddziela się od niestrawionej IgG oraz fragmentów Fc stosując kolumnę z unieruchomionym białkiem A (Sigma). Wypływające frakcje przenosi się do probówek do dializy, zatęża, stosując stały glikol polietylenowy 20000, starannie dializuje wobec 20 mM Hepes, 140 mM NaCl, 4 mM KCI, pH 7,4, a następnie przechowuje aż do momentu użycia w temperaturze 4°C. Fragmenty F(ab')2 przygotowywuje się przez trawienie IgG pepsyną przy proporcji enzymu do substratu 1:50 (w/w), w 0,5 M buforze octanowym, pH 4,0 w temperaturze 37°C przez 18 godzin. Wartość pH koryguje się rozcieńczonym NaOH do 7,4, a próbkę poddaje dializie wobec 20 mM fosforanu, pH 7,4. Fragmenty F(ab')2 oddziela się od niestrawionych IgG oraz fragmentów Fc stosując chromatografię z białkiem A. Wypływające frakcje przenosi się do probówek do dializy, zatęża stosując stały glikol polietylenowy 20000, intensywnie dializuje wobec 20 mM Hepes, 140 mM NaCl, 4 mM KCI, pH 7,4, i przechowuje się w temperaturze -20°C w postaci podzielonych próbek. Przemyte płytki poddaje się lizie w Tritonie X-114, rozdział faz prowadzi się na rozpuszczalnym materiale, a następnie izoluje się glikoproteiny błonowe związane z fazą Triton X-114 przez chromatografię powinowactwa w układzie aglutynina kiełków pszenicy - Sepharose 4B jak uprzednio opisano. Ponieważ GPVI reprezentuje jedynie bardzo niewielką część puli glikoprotein błonowych na powierzchni płytek krwi, do izolacji tego receptora wykorzystano swoistość lektyny typu C węża - konwulksyny. Chromatografia powinowactwa na konwulksynie związanej z Sepharose 4B jako główny produkt daje białko o masie 65 kDa. Otrzymuje się jednak także niescharakteryzowany materiał zarówno o wyższym jak i niższym ciężarze, który jest wymywany jednocześnie z GPVI i nie może zostać usunięty podczas intensywnego przemywania kolumny. Preparatywna elektroforeza żelowa na 8,5% poliakryloamidzie jest ostatnim etapem oczyszczania. Łączy się frakcje zawierające GPVI, które podczas ponownej analizy dają jedno pasmo. Oczyszczoną GPVI poddaje się badaniu pod kątem jej zdolności do blokowania agregacji płytek pod wpływem kolagenu. Przy dodawaniu próbek roztworu GPVI do zawiesiny płytek obserwuje się niewielkie działanie hamujące. Jednakże hamowanie agregacji może być zależne od dawki, przez wstępne inkubowanie GPVI z kolagenem przed dodaniem mieszaniny do zawiesiny płytek. Płytki te wciąż ulegają agregacji pod wpływem dodawanych porcji świeżego kolagenu. W warunkach nieredukujących izolowane białko posiada ciężar cząsteczkowy 62 kDa. W warunkach redukujących obserwuje się przesuPL 204 449 B1 nięcie w kierunku nieco wyższych wartości ciężaru cząsteczkowego (65 kDa). Ponieważ stwierdzono, że część aminokońcowa GPVI jest zablokowana, białko trawiono enzymami LysC oraz LysC/AspN z wytworzeniem odpowiednio 4 i 6 peptydów, których sekwencję ustalono. Peptydy rozdziela się metodą HPLC w układzie odwróconych faz na kolumnie C4 i sekwencjonuje metodą Edmana. Sekwencje aminokwasowe tych peptydów zostały podkreślone w sekwencji otrzymanej przez translację cDNA (fig. 1).
LISTA SEKWENCJI <I10> Merck Patent GmćH <120> Rekombinowana glikoproteina VI - receptor kolagenu płytek krw jej zastosowanie farmaceutyczne <130> Glikoproteina VI - Merck <140>
<141>
<160> 1 <170> patent Iz wersja 2. i <210 1 <211> 1249 <2125 ONA <213> Homo sapiens <220?
<221> CDS ' <222> (26),. 1851 <223> Sekwencja wiodącą <220>
<221> COS <222> (86)..(1042) <223> dojrzałe białko GPVI <400> 1
35 | gagctcagga cagggctgag gaacc | atg tct cca tcc ccg acc gcc ctc ttc | 52 | ||||
Met 1 | Ser Pro Ser Pro 5 | Thr | Ala | Leu Phe | |||
tgt ctt ggg ctg tgt ctg ggg | cgt | gtg cca gcg cag | agt | gga | ccg ctc | 100 | |
Cys Leu Gly Leu Cys Leu Gly | Arg | Val Pro Ala Gin | Ser | Gly | Pro Leu | ||
10 15 | 20 | 25 | |||||
‘nł | ccc aag ccc tcc ctc cag gct | ctg | ccc agc tcc ctg | gtg | ccc | ctg gag | 143 |
Pro Lys Pro Ser Leu Gin Ala | Leu | Pro Ser Ser Leu | Val | Pro | Leu Glu | ||
30 | 35 | 40 | |||||
45 | aag cca gtg acc ctc cgg tgc | cag | gga cct ccg ggc | gtg | gac | ctg tac | 196 |
Lys Pro Val Thr Leu Arg Cys | Gin | Gly Pro Pro Gly | Val | Asp | Leu Tyr | ||
45 | 50 | 55 | |||||
cgc ctg gag aag ctg agt tcc | agc | agg tac cag gat | cag | gca | gtc ctc | 244 | |
50 | Arg Leu Głu Lys Leu Ser Ser | Ser | Arg Tyr Gin Asp | Gin | Ala | Val Leu | |
60 | 65 | 70 | |||||
ttc atc ccg gcc atg aag aga | agt | ctg gct gga cgc | tac | cgc | tgc tcc | 292 | |
Phe Ile Pro Ala Met Lys Arg | Ser | Leu Ala Gly Arg | Tyr | Arg | Cys Ser | ||
55 | 35 80 | 85 | |||||
tac cag aac gga agc ctc tgg | tcc | ctg ccc agc gac | cag | ctg | gag ctc | 340 | |
Tyr Gin Asn Gly Ser Leu Trp | Ser | Leu Pro Ser Asp | Gin | Leu | Glu Leu | ||
90 95 | 100 | 105 |
PL 204 449 B1 gtt gcc acg gga gtt ttt gcc aaa ccc tcg ctc tca gcc cag ccc ggc 388
Val Ala Thr Gly Val Phe Ala Lys Pro Ser Leu Ser Ala Gin Pro Gly
110 115 120 ccg gcg gtg tcg tca gga ggg gac gta acc eta cag tgt cag act cgg 436
Pro Ala Val Ser Ser Gly Gly Asp Val Thr Leu Gin Cys Gin Thr Arg
125 130 135 tat ggc ttt gac caa ttt get ctg tac aag gaa ggg gac cct gcg ccc 484
Tyr Gly Phe Asp Gin Phe Ala Leu Tyr Lys Glu Gly Asp Pro Ala Pro
140 145 150 tac aag aat ccc gag aga tgg tac cgg get agt ttc ccc atc atc acg 532
Tyr Lys Asn Pro Glu Arg Trp Tyr Arg Ala Ser Phe Pro Ile Ile Thr
155 160 165 gtg acc gcc gcc cac age gga acc tac ega tgc tac age ttc tcc age 580
Val Thr Ala Ala His Ser Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Ser Phe Ser Ser
170 175 180 185 agg gac cca tac ctg tgg tcg gcc ccc age gac ccc ctg gag ctt gtg 628
Arg Asp Pro Tyr Leu Trp Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu Glu Leu Val
190 195 200 gtc aca gga acc tet gtg acc ccc age cgg tta cca aca gaa cca cct 676
Val Thr Gly Thr Ser Val Thr Pro Ser Arg Leu Pro Thr Glu Pro Pro
205 210 215 tcc tcg gta gca gaa ttc tca gaa gcc acc get gaa ctg acc gtc tca 724
Ser Ser Val Ala Glu Phe Ser Glu Ala Thr Ala Glu Leu Thr Val Ser
220 225 230 ttc aca aac aaa gtc ttc aca act gag act tet agg agt atc acc acc 772
Phe Thr Asn Lys Val Phe Thr Thr Glu Thr Ser Arg Ser Ile Thr Thr
235 240 245 agt cca aag gag tca gac tet cca get ggt cct gcc ege cag tac tac 820
Ser Pro Lys Glu Ser Asp Ser Pro Ala Gly Pro Ala Arg Gin Tyr Tyr
250 255 260 265 acc aag ggc aac ctg gtc cgg ata tgc ctc ggg get gtg atc eta ata 868
Thr Lys Gly Asn Leu Val Arg Ile Cys Leu Gly Ala Val Ile Leu Ile
270 275 280 atc ctg gcg ggg ttt ctg gca gag gac tgg cac age cgg agg aag ege 916
Ile Leu Ala Glv Phe Leu Ala Glu Asp Trp His Ser Arg Arg Lys Arg
285 290 295 ctg cgg cac agg ggc agg get gtg cag agg ccg ctt ccg ccc ctg ccg 964
Leu Arg His Arg Gly Arg Ala Val Gin Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro
300 305 310 ccc ctc ccg cag acc cgg aaa tca cac ggg ggt cag gat gga ggc ega 1012
Pro Leu Pro Gin Thr Arg Lys Ser His Gly Gly Gin Asp Gly Gly Arg
315 320 325 cag gat gtt cac age ege ggg tta tgt tca tgaccgctga accccaggca 1062 Gin Asp Val His Ser Arg Gly Leu Cys Ser
330 ’ 335
PL 204 449 B1 cggtcgtatc caagggaggg atcatggcat gggaggcgac tcaaagactg gcgtgtgtgg 1122 agcgtggaag caggagggca gaggctacag ctgtggaaac gaggccatgc tgcctcctcc 1132 i tggcgttcca tcagggagcc gttcggccag tgtctgtctg tctgtctgcc tctctgtctg 1242 agggcac 1249 <210> 2 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <40Q> 2
Met Ser | Pro | Ser | Pro | Thr | Ala | Leu | Phe | Cys | Leu | Gly | Leu | Cys | Leu | Gly | |
1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||||
Arg Val | Pro | Ala | |||||||||||||
20 | <210> 3 | 20 | |||||||||||||
<211> 319 | |||||||||||||||
25 | <212> PRT | ||||||||||||||
<213> Homo sapiens | |||||||||||||||
<400> 3 Gin Ser | Gly | Pro | leu | Pro | Lys | Pro | Ser | Leu | Gin | Ala | Leu | Pro | Ser | Ser | |
30 | 1 | 5 | 10 | 15 | |||||||||||
Leu Val | Pro | leu | Glu | Lys | Pro | Val | Thr | Leu | Arg | Cys | Gin | Gly | Pro | Pro | |
20 | 25 | 30 | |||||||||||||
35 | Gly Val | Asp | Leu | Tyr | Arg | Leu | Glu | Lys | Leu | Ser | Ser | Ser | Arg | Tyr | Gin |
35 | 40 | 45 | |||||||||||||
Asp Gin | Ala | Val | Leu | Phe | Ile | Pro | Ala | Mec | Lys | Arg | Ser | Leu | Ala | Gly | |
50 | 55 | 60 | |||||||||||||
40 | Arg Tyr | Arg | Cys | Ser | Tyr | Gin | Asn | Gly | Ser | Leu | Trp | Ser | Leu | Pro | Ser |
65 | 70 | 75 | 80 | ||||||||||||
Asp Gin | Leu | Glu | Leu | Val | Ala | Thr | Gly | Vai | Phe | Lys | Pro | Ser | Leu | ||
45 | Θ5 | 90 | 95 | ||||||||||||
Ser Ala | Gin | Pro | Gly | Pro | Ala | val | Ser | Ser | Gly | Gly | Asp | Val | Thr | Leu | |
100 | 105 | 110 | |||||||||||||
5Q | Gin Cys | Gin | Thr | Arg | Tyr | Gly | Phe | Asp | Gin | Phe | Ala | Leu | Tyr | Lys | Glu |
115 | 120 | 125 | |||||||||||||
Gly Asp | Pro | Ala | Pro | Tyr | Lys | Asn | Pro | Glu | Arg | Trp | Tyr | Arg | Ala | Ser | |
130 | 135 | 140 | |||||||||||||
55 | Phe Pro | Ile | Ile | Thr | Val | Thr | Ala | Ala | His | Ser | Gly | Thr | Tyr | Arg | Cys |
145 | 150 | 155 | 160 | ||||||||||||
Tyr Ser | Phe | Ser | Ser | Arg | Asp | Pro | Tyr | Leu | Trp | Ser | Ala | Pro | Ser | Asp | |
60 | 165 | 170 | 175 |
PL 204 449 B1
Pro | Leu | Glu | Leu 180 | Val | Val | Thr | Gly | Thr 185 | Ser | Val | Thr | Pro | Ser 190 | Arg | Leu | |
5 | Pro | Thr | Glu 195 | Pro | Pro | Ser | Ser | Val 200 | Ala | Glu | Phe | Ser | Glu 205 | Ala | Thr | Ala |
Glu | Leu 210 | Thr | Val | Ser | Phe | Thr 215 | Asn | Lys | Val | Phe | Thr 220 | Thr | Glu | Thr | Ser | |
10 | Arg 225 | Ser | Ile | Thr | Thr | Ser 230 | Pro | Lys | Glu | Ser | Asp 235 | Ser | Pro | Ala | Gly | Pro 240 |
15 | Ala | Arg | Gin | Tyr | Tyr 245 | Thr | Lys | Gly | Asn | Leu 250 | Val | Arg | Ile | Cys | Leu 255 | Gly |
Ala | Val | Ile | Leu 260 | Ile | Ile | Leu | Ala | Gly 265 | Phe | Leu | Ala | Glu | Asp 270 | Trp | His | |
20 | Ser | Arg | Arg 275 | Lys | Arg | Leu | Arg | His 280 | Arg | Gly | Arg | Ala | Val 285 | Gin | Arg | Pro |
Leu | Pro 290 | Pro | Leu | Pro | Pro | Leu 295 | Pro | Gin | Thr | Arg | Lys 300 | Ser | His | Gly | Gly | |
25 | Gin 305 | Asp | Gly | Gly | Arg | Gin 310 | Asp | Val | His | Ser | Arg 315 | Gly | Leu | Cys | Ser |
<160> 3 30
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. DNA kodujący glikoproteinę VI zawierającą sekwencję aminokwasową przedstawioną na fig. 1a i 1b.
- 2. DNA według zastrz. 1, znamienny tym, że ma sekwencję przedstawioną na fig. 2.PL 204 449 B1RysunkiFiSkl (la)1 20MSPSPTALFC LGLCLGRVPA (lb)QSGPLPKPSL QALPSSLVPL EKPVTLRCQG PPGVDLYRLS KLSSSRYQDQ {50}AVLFIPAMKR SŁAGRYRCSY QN*GSLWSLPS DQLELVATGV FAKPSLSAQP (100!GPAVSSGGDV TLQCQTRYGF DQFALYKEGD PAPYKNPERW YRASFPIITV (150) TAAHSGTYRC YSFSSRDPYL WSAPSDPLEL WTGTSVTPS RLPTEPPSSV (200) AEFSEATAEL TVSFTNKVFT TETSRSITTS PKESD5PAGP ARQYYTKGNL (250) VRICLGAVIL SHGGQDGGRQ IILAGFLAED DVHSRGLCS WHSRRKRLRH {319} RGRAVQRPLP PLPPLPQTRK (300)PL 204 449 B1Fiq,2 GAGCTCAGGA CAGGGCTGAG GAACCATGTC TCCATCCCCG ACCGCCCTCT (50) TCTGTCTTGG GCTGTGTCTG GGGCGTGTGC CAGCGCAGAG TGGACCGCTC (100) CCCAAGCCCT CCCTCCAGGC TCTGCCCAGC TCCCTGGTGC CCCTGGAGAA GCCAGTGACC CTCCGGTGCC AGGGACCTCC GGGCGTGGAC CTGTACCGCC (200)TGGAGAAGCT GAGTTCCAGC AGGTACCAGG ATCAGGCAGT CCTCTTCATCCCGGCCATGA AGAGAAGTCT GGCTGGACGC TACCGCTGCT CCTACCAGAA (300)CGGAAGCCTC TGGTCCCTGC CCAGCGACCA GCTGGAGCTC GTTGCCACGGGAGTTTTTGC CAAACCCTCG CTCTCAGCCC AGCCCGGCCC GGCGGTGTCG (400)TCAGGAGGGG ACGTAACCCT ACAGTGTCAG ACTCGGTATG GCTTTGACCAATTTGCTCTG TACAAGGAAG GGGACCCTGC GCCCTACAAG AATCCCGAGA (500)GATGGTACCG GGCTAGTTTC CCCATCATCA CGGTGACCGC CGCCCACAGCGGAACCTACC GATGCTACAG CTTCTCCAGC AGGGACCCAT ACCTGTGGTC (600)GGCCCCCAGC GACCCCCTGG AGCTTGTGGT CACAGGAACC TCTGTGACCCCCAGCCGGTT ACCAACAGAA CCACCTTCCT CCGTAGCAGA ATTCTCAGAA (700)GCCACCGCTG AACTGACCGT CTCATTCACA AACAAAGTCT TCACAACTGAGACTTCTAGG AGTATCACCA CCAGTCCAAA GGAGTCAGAC TCTCCAGCTG (800)GTCCTGCCCG CCAGTACTAC ACCAAGGGCA ACCTGGTCCG GATATGCCTCGGGGCTGTGA TCCTAATAAT CCTGGCGGGG TTTCTGGCAG AGGACTGGCA (900)CAGCCGGAGG AAGCGCCTGC GGCACAGGGG CAGGGCTGTG CAGAGGCCGCTTCCGCCCCT GCCGCCCCTC CCGCAGACCC GGAAATCACA CGGGGGTCAG (1000)GATGGAGGCC GACAGGATGT TCACAGCCGC GGGTTATGTT CATGACCGCTGAACCCCAGG CACGGTCGTA TCCAAGGGAG GGATCATGGC ATGGGAGGCG (1100)ACTCAAAGAC TGGCGTGTGT GGAGCGTGGA AGCAGGAGGG CAGAGGCTACAGCTGTGGAA ACGAGGCCAT GCTGCCTCCT CCTGGTGTTC CATCAGGGAG (1200)CCGTTCGGCC AGTGTCTGTC TGTCTGTCTG CCTCTCTGTC TGAGGGCAC (1249)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99109094 | 1999-05-07 | ||
PCT/EP2000/003683 WO2000068377A1 (en) | 1999-05-07 | 2000-04-25 | Recombinant platelet collagen receptor glycoprotein vi and its pharmaceutical use |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL351437A1 PL351437A1 (en) | 2003-04-22 |
PL204449B1 true PL204449B1 (pl) | 2010-01-29 |
Family
ID=8238132
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL351437A PL204449B1 (pl) | 1999-05-07 | 2000-04-25 | DNA kodujący glikoproteinę VI |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7928066B1 (pl) |
EP (3) | EP1942186B1 (pl) |
JP (2) | JP5480457B2 (pl) |
KR (1) | KR100703592B1 (pl) |
CN (1) | CN1253569C (pl) |
AR (1) | AR023848A1 (pl) |
AT (1) | ATE393223T1 (pl) |
AU (1) | AU775952B2 (pl) |
BR (1) | BRPI0010325B1 (pl) |
CA (1) | CA2372515C (pl) |
CY (2) | CY1108190T1 (pl) |
CZ (1) | CZ302693B6 (pl) |
DE (1) | DE60038675T2 (pl) |
DK (2) | DK1177289T3 (pl) |
ES (2) | ES2534652T3 (pl) |
HK (1) | HK1045714B (pl) |
HU (1) | HUP0201049A2 (pl) |
MX (1) | MXPA01011274A (pl) |
NO (1) | NO333408B1 (pl) |
PL (1) | PL204449B1 (pl) |
PT (2) | PT2341141E (pl) |
RU (1) | RU2287580C2 (pl) |
SI (1) | SI1177289T1 (pl) |
SK (1) | SK15762001A3 (pl) |
WO (1) | WO2000068377A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200110071B (pl) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK15762001A3 (sk) | 1999-05-07 | 2002-04-04 | Merck Patent Gmbh | Rekombinantný doštičkový kolagénový receptor glykoproteínu VI a jeho farmaceutické použitie |
US7291714B1 (en) | 1999-06-30 | 2007-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Glycoprotein VI and uses thereof |
US6245527B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules encoding glycoprotein VI and recombinant uses thereof |
US20040001826A1 (en) | 1999-06-30 | 2004-01-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Glycoprotein VI and uses thereof |
AU7097400A (en) * | 1999-09-01 | 2001-03-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet membrane glycoprotein vi (gpvi) dna and protein sequences, and uses thereof |
EP1224942A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-07-24 | Bernhard Dr. Nieswandt | Use of JAQ1 (monoclonal antibody anti GPVI) as a medicament for the protection against thrombotic diseases |
EP1406929A2 (en) * | 2001-07-18 | 2004-04-14 | MERCK PATENT GmbH | Glycoprotein vi fusion proteins |
US7531178B2 (en) | 2002-06-07 | 2009-05-12 | Trigen Gmbh | Immunoadhesin comprising a glycoprotein VI domain |
EP1369128A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-10 | Procorde GmbH | Inhibitors of glycoprotein VI and their therapeutic use |
US20070071744A1 (en) | 2002-06-07 | 2007-03-29 | Gotz Munch | Agents which bind to epitopes of glycoprotein VI |
DE102004017295A1 (de) * | 2004-04-05 | 2005-11-03 | Zlb Behring Gmbh | Verbindungen, welche die Entfernung von Rezeptoren von Zelllmembranen bewirken oder verhindern, und Verfahren zu ihrem Nachweis |
CN1964990B (zh) | 2004-04-29 | 2012-12-12 | 大冢制药株式会社 | 糖蛋白ⅵ特异的抗体以及生产这些抗体的方法 |
US7645592B2 (en) | 2004-04-29 | 2010-01-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Glycoprotein VI antibodies and methods of use thereof |
WO2006117910A1 (ja) | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗血小板膜糖蛋白質ⅵモノクローナル抗体 |
RU2010121878A (ru) * | 2007-10-31 | 2011-12-10 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) | Применения ингибитора гликопротеина vi (gpvi) |
EP2694709B1 (en) | 2011-04-08 | 2016-09-14 | Prognosys Biosciences, Inc. | Peptide constructs and assay systems |
EP3184544A1 (en) * | 2015-12-23 | 2017-06-28 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Glycoprotein v inhibitors for use as coagulants |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT662088E (pt) | 1993-07-01 | 2002-06-28 | Merck Patent Gmbh | Inibidor da agregacao de plaquetas estimulada por colagenio |
AU701576B2 (en) * | 1993-10-22 | 1999-02-04 | Trigen Limited | Platelet-derived growth factor analogues |
AU5927398A (en) * | 1997-01-21 | 1998-08-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Fc receptors and polypeptides |
CA2250291A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Toray Industries Inc. | Chimeric proteins, their heterodimer complexes, and platelet substitutes |
SK15762001A3 (sk) | 1999-05-07 | 2002-04-04 | Merck Patent Gmbh | Rekombinantný doštičkový kolagénový receptor glykoproteínu VI a jeho farmaceutické použitie |
US7291714B1 (en) * | 1999-06-30 | 2007-11-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Glycoprotein VI and uses thereof |
US20040001826A1 (en) | 1999-06-30 | 2004-01-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Glycoprotein VI and uses thereof |
US6245527B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules encoding glycoprotein VI and recombinant uses thereof |
AU7097400A (en) * | 1999-09-01 | 2001-03-26 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet membrane glycoprotein vi (gpvi) dna and protein sequences, and uses thereof |
EP1406929A2 (en) | 2001-07-18 | 2004-04-14 | MERCK PATENT GmbH | Glycoprotein vi fusion proteins |
EP1538165A1 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-08 | Procorde GmbH | Inhibitors of glycoprotein VI based on monoclonal antibody hgp 5c4 |
-
2000
- 2000-04-25 SK SK1576-2001A patent/SK15762001A3/sk unknown
- 2000-04-25 DK DK00927035T patent/DK1177289T3/da active
- 2000-04-25 KR KR1020017014164A patent/KR100703592B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 DK DK11001216T patent/DK2341141T3/en active
- 2000-04-25 US US09/959,802 patent/US7928066B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-25 ES ES11001216.8T patent/ES2534652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 HU HU0201049A patent/HUP0201049A2/hu unknown
- 2000-04-25 EP EP08004264.1A patent/EP1942186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 CA CA2372515A patent/CA2372515C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-25 CZ CZ20013989A patent/CZ302693B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 PL PL351437A patent/PL204449B1/pl unknown
- 2000-04-25 SI SI200030996T patent/SI1177289T1/sl unknown
- 2000-04-25 JP JP2000616343A patent/JP5480457B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-25 PT PT110012168T patent/PT2341141E/pt unknown
- 2000-04-25 EP EP11001216.8A patent/EP2341141B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 PT PT00927035T patent/PT1177289E/pt unknown
- 2000-04-25 CN CNB008072922A patent/CN1253569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-25 MX MXPA01011274A patent/MXPA01011274A/es active IP Right Grant
- 2000-04-25 DE DE60038675T patent/DE60038675T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 BR BRPI0010325A patent/BRPI0010325B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 ES ES00927035T patent/ES2304347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 RU RU2001132140/13A patent/RU2287580C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-25 AU AU45555/00A patent/AU775952B2/en not_active Ceased
- 2000-04-25 EP EP00927035A patent/EP1177289B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-25 WO PCT/EP2000/003683 patent/WO2000068377A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-25 AT AT00927035T patent/ATE393223T1/de active
- 2000-05-04 AR ARP000102136A patent/AR023848A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-06 NO NO20015420A patent/NO333408B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-06 ZA ZA200110071A patent/ZA200110071B/xx unknown
-
2002
- 2002-09-26 HK HK02107061.7A patent/HK1045714B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-21 US US11/689,392 patent/US20070172480A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-21 US US11/689,385 patent/US8198030B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-07-11 CY CY20081100731T patent/CY1108190T1/el unknown
-
2010
- 2010-12-20 JP JP2010283409A patent/JP5554696B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-03-11 US US13/046,210 patent/US8278430B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-04-09 CY CY20151100344T patent/CY1116336T1/el unknown
-
2016
- 2016-03-08 US US15/064,157 patent/US20160207976A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5554696B2 (ja) | 組換え血小板コラーゲン受容体糖タンパク質viおよびその薬学的使用 | |
US5709858A (en) | Antibodies specific for Rse receptor protein tyrosine kinase | |
AU2002333241B2 (en) | Glycoprotein VI fusion proteins | |
AU2002333241A1 (en) | Glycoprotein VI fusion proteins | |
PL200384B1 (pl) | Polipeptyd blokujący adhezję płytek krwi, sposób jego otrzymywania, zastosowanie i zawierający go preparat farmaceutyczny | |
WO2001007072A1 (en) | Modulation of platelet activation | |
JP2002501201A (ja) | インテグリンアンタゴニスト/アゴニスト仲介性疾患のリスク評価 |