PL200772B1 - Izolowany polipeptyd, fuzja białkowa oraz ich zastosowanie, izolowany epitop komórki T, wektor ekspresyjny, komórka gospodarza, sposób stymulowania i/lub namnażania komórek T, izolowana populacja komórek T, kompozycja i jej zastosowanie oraz izolowane komórki T - Google Patents

Abstract

1. Izolowany polipeptyd sk ladaj acy si e z fragmentu sekwencji z SEK. NR ID.: 113, przy czym fragment ten zawiera co najmniej sekwencj e epitopu komórki T z SEK NR ID.: 337. 2. Izolowany epitop komórki T sk ladaj acy si e z sekwencji aminokwasowej z SEK. NR ID.: 337. 3. Wektor ekspresyjny zawieraj acy polinukleotyd koduj acy polipeptyd okre slony w zastrz. 1 funkcjonalnie polaczony z sekwencj a kontroluj ac a ekspresj e. 7. Sposób stymulowania i/lub namna zania komórek T swoistych wobec raka prostaty, znamienny tym, ze obejmuje doprowadzenie do kontaktu komórek T z jednym lub wi eksz a liczb a spo sród: (i) polipeptydu okre slonego w zastrz. 1; (ii) polinukleotydu koduj acego polipeptyd okre slony w (i); i/lub (iii) komórek prezentuj acych antygen, które wyra zaj a polipeptyd okre slony w (i); w warunkach i w czasie dostatecznym, aby umo zliwi c stymulowanie i/lub namna zanie komórek T. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest izolowany polipeptyd, fuzja białkowa oraz ich zastosowanie, izolowany epitop komórki T, wektor ekspresyjny, komórka gospodarza, sposób stymulowania i/lub namnażania komórek T, izolowana populacja komórek T, kompozycja i jej zastosowanie oraz izolowane komórki T.

Niniejszy wynalazek dotyczy generalnie leczenia i diagnozowania nowotworu, takiego jak rak prostaty. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy polipeptydów zawierających co najmniej część białka nowotworu prostaty i polinukleotydów kodujących takie polipeptydy. Takie polipeptydy i polinukleotydy można zastosować w szczepionkach i kompozycjach farmaceutycznych do zapobiegania i leczenia raka prostaty oraz do diagnozowania i monitorowania takich nowotworów.

Tło wynalazku

Rak prostaty jest najpowszechniejszym typem nowotworu u mężczyzn występującym szacunkowo u 30% mężczyzn powyżej 50 roku życia. Napływ danych klinicznych pokazuje, że ludzki rak prostaty ma właściwość przerzutowania do kości i choroba wydaje się rozwijać nieuchronnie od postaci zależnej od androgenu do opornej na androgen, prowadząc do zwiększonej śmiertelności pacjentów. Ta rozpowszechniona choroba zajmuje obecnie drugie miejsce jako przyczyna śmierci z powodu nowotworu u mężczyzn w USA.

Pomimo szeroko zakrojonych badań nad terapią tej choroby, rak prostaty pozostaje trudny do leczenia. Zazwyczaj leczenie opiera się na zabiegu chirurgicznym i/lub terapii radiacyjnej, ale metody te są nie skuteczne w znaczącym procencie przypadków. Dwa wcześniej zidentyfikowane białka specyficzne dla prostaty - antygen specyficzny dla prostaty (PSA) i fosfataza specyficzna dla prostaty (PAP) mają ograniczony potencjał terapeutyczny i diagnostyczny. Przykładowo, poziomy PSA nie zawsze dobrze korelują z obecnością raka prostaty, będąc dodatnimi w pewnym procencie przypadków nie związanych z rakiem prostaty, włączając w to łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH ang. bening prostatic hyperplasmia). Ponadto, pomiary PSA korelują z objętością gruczołu krokowego i nie wskazują na poziom przerzutów.

Pomimo szeroko zakrojonych badań nad terapią tych i innych nowotworów, rak prostaty pozostaje trudny do diagnozowania i skutecznego leczenia. Zgodnie z powyższym istnieje potrzeba w tej dziedzinie ulepszonych metod wykrywania i leczenia takich nowotworów. Niniejszy wynalazek spełnia te potrzeby i dostarcza dalszych związanych z tym korzyści.

Streszczenie wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest izolowany polipeptyd składający się z fragmentu sekwencji z SEK. NR ID.: 113, przy czym fragment ten zawiera co najmniej sekwencję epitopu komórki T z SEK NR ID.: 337.

Przedmiotem wynalazku jest również izolowany epitop komórki T składający się z sekwencji aminokwasowej z SEK. NR ID.: 337.

Ponadto wynalazek dotyczy wektora ekspresyjnego zawierającego polinukleotyd kodujący polipeptyd według wynalazku funkcjonalnie połączony z sekwencją kontrolującą ekspresję.

Przedmiotem wynalazku jest także komórka gospodarza transformowana lub transfekowana wektorem ekspresyjnym według wynalazku oraz fuzja białkowa zawierająca polipeptyd według wynalazu.

Wynalazek dotyczy również zastosowania polipeptydu lub fuzji białkowej według wynalazku do wytwarzania leku do stymulowania odpowiedzi odpornościowej swoistej wobec białka nowotworu prostaty.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób stymulowania i/lub namnażania komórek T swoistych wobec raka prostaty obejmujący doprowadzanie do kontaktu komórek T z jednym lub większą liczbą spośród:

(i) polipeptydu według wynalazku;

(ii) polinukleotydu kodującego polipeptyd określony w (i); i/lub (iii) kc^rmź^r^^ prezentujących antygen, które wyraaają pollpeptyd ο^έ^ην w (i); w warunkach i w czasie dostatecznym, aby umożliwić stymulowanie i/lub namnażanie komórek T.

Ponadto przedmiotem wynalazku jest izolowana populacja komórek T zawierająca komórki T przygotowane zgodnie ze sposobem według wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest też kompozycja zawierająca pierwszy składnik wybrany z grupy składającej się z fizjologicznie dopuszczalnych nośników i czynników immunostymulujących oraz drugi składnik będący czynnikiem aktywnym, przy czym drugi składnik jest wybrany z grupy składającej się z:

a) polipeptydu według wynalazku;

b) izolowanego epitopu komórki T według wynalazku;

c) fuzji białkowej według wynalazku;

PL 200 772 B1

d) populacji komórek T według wynalazku; oraz

e) komórek prezentujących antygen, które wyrażają polipeptyd według wynalazku.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie kompozycji według wynalazku do wytwarzania leku do stymulowania odpowiedzi odpornościowej oraz do leczenia raka.

Wynalazek dotyczy też izolowanych komórek T namnażanych przez: inkubowanie komórek T CD4+ i/lub CD8+ izolowanych od pacjenta z co najmniej jednym składnikiem wybranym z grupy składającej się z (i) polipeptydu według wynalazku;

(ii) izolowanego epitopu komórki T według wynalazku;

(iii) komórek prezentujących antygen, które wyrażają polipeptyd według wynalazku; oraz (iv) fuzji białkowej według wynalazku; tak, że komórki T ulegają proliferacji;

do zastosowania do wytwarzania leku do hamowania rozwoju raka.

Mówiąc pokrótce, niniejszym ujawniono kompozycje oraz sposoby diagnozowania i terapii nowotworów, takich jak rak prostaty. Opisane zostały polipeptydy zawierające co najmniej część białka nowotworu prostaty lub ich warianty. Pewne części lub inne warianty są immunogenne, tak, że zdolność wariantu do reagowania z surowicą odpornościową specyficzną wobec antygenu nie jest znacząco zmniejszona. Opisane niniejszym polipeptydy zawierają co najmniej immunogenną część białka nowotworu prostaty albo jego wariantu, przy czym białko nowotworu prostaty zawiera sekwencję aminokwasową, która jest kodowana przez sekwencję polinukleotydową wybraną z grupy składającej się z (a) sekwencji przedstawionych w dowolnej z SEK. NR ID.: 1-111, 115-171, 173-175, 177, 179-305, 307-315, 326, 328, 330, 332-335, 340-375, 381, 382 lub 384-472; (b) sekwencji, które hybrydyzują z dowolną z powyższych sekwencji w umiarkowanie ostrych warunkach; (c) sekwencji komplementarnych do dowolnej z sekwencji z (a) albo (b). Takie polipeptydy zawierają co najmniej część lub wariant białka nowotworu prostaty, który obejmuje sekwencję aminokwasową wybraną z grupy składającej się z sekwencji przedstawionych w dowolnej z SEK. NR ID.: 112-114, 172, 176, 178, 327, 329, 331, 336, 339, 376-380 i 383.

Niniejszym opisane zostały ponadto polinukleotydy, które kodują polipeptyd jak opisano powyżej lub jego część (taką jak część kodująca co najmniej 15 reszt aminokwasowych białka nowotworu prostaty), wektory ekspresyjne zawierające takie polinukleotydy i komórki gospodarza transformowane lub transfekowane takimi wektorami ekspresyjnymi.

Omówione zostały również kompozycje farmaceutyczne zawierające polipeptyd lub polinukleotyd jak opisano powyżej i dopuszczalny fizjologicznie nośnik oraz szczepionki. Takie szczepionki zawierają polipeptyd lub polinukleotyd jak opisano powyżej i niespecyficzny wzmacniacz odpowiedzi immunologicznej.

Niniejszym ujawniono ponadto kompozycje farmaceutyczne, które zawierają: (a) przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen, który wiąże się specyficznie z białkiem nowotworu prostaty oraz (b) dopuszczalny fizjologicznie nośnik. Opisano też kompozycje farmaceutyczne, zawierające: (a) komórki prezentujące antygen, które wyrażają polipeptyd jak opisano powyżej oraz (b) dopuszczamy farmaceutycznie nośnik albo zaróbkę. Komórki prezentujące antygen obejmują komórki dendrytowe, makrofagi, monocyty, fibroblasty i komórki B.

Niniejszym zostały opisane także szczepionki, które zawierają: (a) komórki prezentujące antygen, które wyrażają polipeptyd jak opisano powyżej i (b) niespecyficzny wzmacniacz odpowiedzi immunologicznej. Ponadto opisano również fuzje białkowe, które zawierają co najmniej jeden polipeptyd jak opisano powyżej, jak również polinukleotydy kodujące takie fuzje białkowe.

Ujawnione zostały również kompozycje farmaceutyczne zawierające fuzję białkową lub polinukleotyd kodujący taką fuzję białkową w kombinacji z niespecyficznym wzmacniaczem odpowiedzi immunologicznej, a także szczepionki, które zawierają fuzję białkową lub polinukleotyd kodujący taką fuzję białkową w kombinacji z niespecyficznym wzmacniaczem odpowiedzi immunologicznej.

Poniżej opisane zostały także sposoby hamowania rozwoju nowotworu u pacjenta, które obejmują podawanie pacjentowi kompozycji farmaceutycznej lub szczepionki jak przedstawiono powyżej. Ponadto ujawniono sposoby usuwania komórek nowotworowych z próbki biologicznej, obejmujące doprowadzenie do kontaktu próbki biologicznej z komórkami T, które reagują specyficznie z białkiem nowotworu prostaty, gdzie etap doprowadzania kontaktu następuje w warunkach i w czasie dostatecznym dla umożliwienia usunięcia komórek wyrażających białko z próbki. Inne sposoby hamowania

PL 200 772 B1 rozwoju nowotworu u pacjenta, polegają na podawaniu pacjentowi próbki biologicznej traktowanej jak opisano powyżej.

Ponadto opisane zostały sposoby stymulowania i/lub namnażania komórek T specyficznych wobec nowotworu prostaty obejmujące doprowadzenie do kontaktu komórek T z jednym lub większą liczba (i) polipeptydów jak opisano powyżej; (ii) polinukleotydów kodujących taki polipeptyd; i/lub (iii) komórek prezentujących antygen, które wyrażają taki polipeptyd; w warunkach i w czasie dostatecznym do stymulowania i/lub namnażania komórek T. Dostarczone są również izolowane populacje komórek T zawierające komórki T przygotowane jak opisano powyżej.

Opisane zostały również sposoby hamowania rozwoju raka u pacjenta, obejmujące podawanie pacjentowi skutecznej ilości populacji komórek T jak opisano powyżej.

Niniejszym ujawniono sposoby hamowania rozwoju raka u pacjenta obejmujące etapy: (a) inkubowania komórek T CD4+ i/lub CD8+ izolowanych z pacjenta z jednym lub większą liczbą: (i) polipeptydów zawierających co najmniej immunogenną część białka nowotworu prostaty; (ii) polinukleotydów kodujących taki polipeptyd; i/lub (iii) komórek prezentujących antygen, które wyrażają taki polipeptyd; i (b) podawania pacjentowi skutecznej ilości namnożonych komórek T hamując w ten sposób rozwój nowotworu u pacjenta. Namnożone komórki mogą, ale nie muszą być klonowane przed podawaniem pacjentowi.

Ponadto opisane zostałly sposoby ustalania obecności lub nieobecności nowotworu u pacjenta obejmujące: (a) doprowadzenie do kontaktu próbki biologicznej pobranej od pacjenta z czynnikiem wiążącym, który wiąże się z polipeptydem jak przedstawiono powyżej; (b) wykrywanie w próbce ilości polipeptydu, który wiąże się z czynnikiem wiążącym i (c) porównanie ilości polipeptydu z ustaloną wcześniej wartością graniczną i ustalając na tej podstawie obecność albo nieobecność nowotworu u pacjenta. Przykładowym czynnikiem wiążącym jest przeciwciało, a w szczególności przeciwciało monoklonalne. Nowotworem może być rak prostaty.

Ujawnione tu rozwiązania umożliwiają monitorowanie rozwoju nowotworu u pacjenta. Takie sposoby obejmują etapy: (a) doprowadzenia do kontaktu próbki biologicznej pobranej od pacjenta z czynnikiem wiążącym, który wiąże się z polipeptydem jak przedstawiono powyżej; (b) wykrywanie w próbce ilości polipeptydu, który wiąże się z czynnikiem wiążącym i (c) powtórzenie etapów (a) i (b) używając próbkę biologiczną pobraną od pacjenta w kolejnym punkcie czasowym i (d) porównanie ilości polipeptydu wykrytego w etapie (c) z ilością wykrytą w etapie (b) i monitorując w ten sposób rozwój nowotworu u pacjenta.

Możliwe jest także ustalanie obecności lub nieobecności nowotworu u pacjenta poprzez: (a) doprowadzenie do kontaktu próbki biologicznej pobranej od pacjenta z oligonukleotydem, który hybrydyzuje z polinukleotydem, który koduje białko nowotworu prostaty; (b) wykrywanie w próbce poziomu polinukleotydu, korzystnie mRNA, który hybrydyzuje z oligonukleotydem i (c) porównanie poziomu polinukleotydu, który hybrydyzuje z oligonukleotydem z ustaloną wcześniej wartością graniczną i ustalenie na tej podstawie obecności albo nieobecności nowotworu u pacjenta. Ilość mRNA może być wykrywana poprzez reakcję łańcuchową polimerazy przy zastosowaniu, na przykład, co najmniej jednego startera oligonukleotydowego, który hybrydyzuje z polinukleotydem, który koduje polipeptyd jak przedstawiono powyżej lub sekwencją komplementarną do takiego polinukleotydu. Ilość mRNA może też być wykrywana przy zastosowaniu techniki hybrydyzacyjnej z użyciem sondy oligonukleotydowej, która hybrydyzuje z polinukleotydem, który koduje polipeptyd jak przedstawiono powyżej lub sekwencją komplementarną do takiego polinukleotydu.

Niniejszym opisane zostały również sposoby monitorowania rozwoju nowotworu u pacjenta, obejmujące etapy (a) doprowadzenia do kontaktu próbki biologicznej pobranej od pacjenta z oligonukleotydem, który hybrydyzuje z polinukleotydem, który koduje białko nowotworu prostaty; (b) wykrywania w próbce ilości polipeptydu, który hybrydyzuje z oligonukleotydem; (c) powtórzenia etapów (a) i (b) używając próbkę biologiczną pobraną od pacjenta w kolejnym punkcie czasowym; i (d) porównania ilości polinukleotydu wykrytego w etapie (c) z ilością wykrytą w etapie (b) monitorując w ten sposób rozwój nowotworu u pacjenta.

Niniejszym opisane zostały też przeciwciała, takie jak przeciwciała monoklonalne, które wiążą się z polipeptydem jak opisano powyżej, jak również zestawy diagnostyczne zawierające takie przeciwciała. Dostarczone są również zestawy diagnostyczne zawierające jedną lub więcej sond oligonukleotydowych lub starterów jak opisano powyżej.

PL 200 772 B1

Te i inne aspekty niniejszego wynalazku staną się oczywiste po odniesieniu się do następującego dalej szczegółowego opisu i dołączonych rysunków. Wszystkie ujawnione tu odnośniki są tu włączone jako odniesienie w całości, tak ja gdyby każdy z nich był włączony indywidualnie.

Krótki opis rysunków i identyfikatory sekwencji

Fig. 1 przedstawia zdolność komórek T do zabijania fibroblastów wyrażających reprezentatywny polipeptyd nowotworu prostaty P502S w porównaniu z fibroblastami kontrolnymi. Procent lizy jest pokazany jako seria stosunków efektorkomórka docelowa, jak zaznaczono.

Fig. 2A i 2B przedstawia zdolność komórek T do rozpoznawania fibroblastów wyrażających reprezentatywny polipeptyd nowotworu prostaty P502S. W każdym przypadku, liczba plam interferonu γ jest pokazana dla różnej liczby odpowiedzi. Na fig. 2A dane są przedstawione dla fibroblastów traktowanych pulsowo peptydem P2S-12 w porównaniu z fibroblastami traktowanymi kontrolnym peptydem E75. Na fig. 2B, dane są przedstawione dla fibroblastów wyrażających P502S, w porównaniu z fibroblastami wyrażającymi HER-2/neu.

Fig. 3 przedstawia test współzawodnictwa pokazujący, że peptyd P1S#10 pochodzący z P501S, wiąże HLA-A2. Peptyd P1S#10 hamuje ograniczoną do HLA-A2 prezentację peptydu fluM58 wobec klonu D150M58 CTL w teście biologicznym uwolnienia TNF. D150M58 CTL jest specyficzny dla wiążącego się z HLA-A2 peptydu fluM58 z matriks wirusa grypy.

Fig. 4 przedstawia zdolność linii komórek T wytworzonych z myszy immunizowanych P1S#10 do specyficznej lizy komórek docelowych Jurkat A2Kb traktowanych pulsowo P1S#10 i transdukowanych P501S w porównaniu do komórek Jurkat A2Kb transdukowanych EGFP. Procent lizy jest pokazany jako seria stosunku efektora do komórek docelowych, jak zaznaczono.

Fig. 5 przedstawia zdolność klonu komórek T do rozpoznawania i specyficznej lizy komórek Jurkat A2Kb wyrażających reprezentatywny polipeptyd raka prostaty P501S, pokazując, że peptyd P1S#10 może być nowotworu naturalnej obróbce epitopem polipeptydu PS01S.

Fig. 6A i 6B są wykresami przedstawiającymi specyficzność linii komórkowej CD8+ (3A-1) dla reprezentatywnego polipeptydu nowotworu prostaty (P501S). Fig. 6A pokazuje wyniki testu uwolnienia ⁵¹Cr. Procent specyficznej lizy jest pokazany jako seria stosunków efektor:komórka docelowa jak wskazano. Fig. 6B pokazuje wytwarzanie interferonu-gamma przez komórki 3A-1 stymulowane autologicznymi B-LCL transdukowanymi P501S, przy różnych stosunkach efektor komórka docelowa jak zaznaczono.

SEK. NR ID.: 1 jest ustaloną sekwencją cDNA dla F1-13

SEK. NR ID.: 2 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla F1-12

SEK. NR ID.: 3 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla F1-12

SEK. NR ID.: 4 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla F1-16

SEK. NR ID.: 5 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla H1-1

SEK. NR ID.: 6 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla H1-9

SEK. NR ID.: 7 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla H1-4

SEK. NR ID.: 8 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla J1-17

SEK. NR ID.: 9 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla J1-17

SEK. NR ID.: 10 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla L1-12

SEK. NR ID.: 11 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla L1-12

SEK. NR ID.: 12 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla N1-1862

SEK. NR ID.: 13 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla N1-1862

SEK. NR ID.: 14 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla J1-13

SEK. NR ID.: 15 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla J1-13

SEK. NR ID.: 16 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla J1-19

SEK. NR ID.: 17 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla J1-19

SEK. NR ID.: 18 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla J1-25

SEK. NR ID.: 19 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla J1-25

SEK. NR ID.: 20 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla J1-24

SEK. NR ID.: 21 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla J1-24

SEK. NR ID.: 22 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla K1 -58

SEK. NR ID.: 23 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla K1 -58

SEK. NR ID.: 24 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla K1 -63

SEK. NR ID.: 25 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla K1 -63

SEK. NR ID.: 26 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla L1-4

SEK. NR ID.: 27 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla L1-4

PL 200 772 B1

SEK. NR ID.: 28 jest ustaloną sekwencją 5' cDNA dla L1-14 SEK. NR ID.: 29 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla L1-14 SEK. NR ID.: 30 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla L1-12 SEK. NR ID.: 31 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla J1-16 SEK. NR ID.: 32 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla J1-21 SEK. NR ID.: 33 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla K1 -48 SEK. NR ID.: 34 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla K1 -55 SEK. NR ID.: 35 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla L1-2 SEK. NR ID.: 36 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla L1-6 SEK. NR ID.: 37 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla N1-1858 SEK. NR ID.: 38 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla N1-1860 SEK. NR ID.: 39 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla N1-1861 SEK. NR ID.: 40 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla N1-1864 SEK. NR ID.: 41 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P5 SEK. NR ID.: 42 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P8 SEK. NR ID.: 43 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P9 SEK. NR ID.: 44 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P18 SEK. NR ID.: 45 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P20 SEK. NR ID.: 46 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P29 SEK. NR ID.: 47 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P30 SEK. NR ID.: 48 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P34 SEK. NR ID.: 49 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P36 SEK. NR ID.: 50 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P38 SEK. NR ID.: 51 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P39 SEK. NR ID.: 52 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P42 SEK. NR ID.: 53 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P47 SEK. NR ID.: 54 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P49 SEK. NR ID.: 55 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P50 SEK. NR ID.: 56 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P53 SEK. NR ID.: 57 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P55 SEK. NR ID.: 58 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P60 SEK. NR ID.: 59 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P64 SEK. NR ID.: 60 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P65 SEK. NR ID.: 61 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P73 SEK. NR ID.: 62 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P75 SEK. NR ID.: 63 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P76 SEK. NR ID.: 64 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P79 SEK. NR ID.: 65 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P84 SEK. NR ID.: 66 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P68 SEK. NR ID.: 67 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P80 SEK. NR ID.: 68 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P82 SEK. NR ID.: 69 jest ustaloną sekwencją cDNA dla U1-3064 SEK. NR ID.: 70 jest ustaloną sekwencją cDNA dla U1-3065 SEK. NR ID.: 71 jest ustaloną sekwencją cDNA dla V1-3692 SEK. NR ID.: 72 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1A-3905 SEK. NR ID.: 73 jest ustaloną sekwencją cDNA dla V1-3686 SEK. NR ID.: 74 jest ustaloną sekwencją cDNA dla R1-2330 SEK. NR ID.: 75 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1B-3976 SEK. NR ID.: 76 jest ustaloną sekwencją cDNA dla V1-3679 SEK. NR ID.: 77 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1G-4736 SEK. NR ID.: 78 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1G-4738 SEK. NR ID.: 79 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1G-4741 SEK. NR ID.: 80 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1G-4744 SEK. NR ID.: 81 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1G-4734 SEK. NR ID.: 82 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4774 SEK. NR ID.: 83 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4781

PL 200 772 B1

SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.

jako P504S)

SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.: SEK. NR ID.:

jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4785 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4787 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4796 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 11-4807 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 11-4810 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 11-4811 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1J-4876 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1K-4884 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1K-4896 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1G-4761 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1G-4762 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4766 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4770 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4771 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1H-4772 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1D-4297

100 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1D-4309

101 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1D1-4278

102 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1D-4288

103 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1D-4283

104 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1D-4304

105 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1D-4296

106 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 1D-4280

107 jest ustaloną pełnej długości sekwencją cDNA dla F1-12 (określaną także

108 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla F1-12

109 jest ustaloną pełnej długości sekwencją cDNA dla J1-17

110 jest ustaloną pełnej długości sekwencją cDNA dla L1-12

111 jest ustaloną pełnej długości sekwencją cDNA dla N1-1862

112 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla J1-17

113 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla L1-12

114 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla N1-1862

115 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P89

116 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P90

117 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P92

118 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P95

119 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P98

120 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P102

121 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P110

122 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P111

123 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P114

124 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P115

125 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P116

126 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P124

127 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P126

128 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P130

129 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P133

130 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P138

131 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P143

132 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P151

133 jest określoną sekwencją cDNA dla P156

134 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P157

135 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P166

136 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P176

137 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P178

138 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P179

PL 200 772 B1

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

SEK.

NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID, NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID. NR ID.

139 jest u stalonąsekwencją cDNA d la P 185

140 jest u stalonąs ekwencją cDDNd la 0 182

141 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la 0201

142 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la 0204

143 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la 0200

144 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la o 211

145 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la o 211

146 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la o 211

147 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la o 203

145 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la o 203

149 jest u stalonąs ekwencjącDDNd la o 208

150 jest u stalonąsekwencjącDDNd la o201

151 jest u stalonąsekwencjącDDNd la o205

150 jest u stalonąsekwencjącDDNd la o206

153 jest u stalonąsekwencjącDDNd la o205

154 jest u stalonąsekwencjącDDNd la o206

155 jest u stalonąsekwencjącDDNd la o206

156 jest u stalonąsekwencjącDDNd la P204

157 jest ustalonąsekwencją cDDN dla P206

155 jest ustalonąsekwencjącDDNdla o207

159 jest ustalonąsekwencjącDDNdla P202

160 jest ustalonąsekwencjącDDNdla o207

161 jest ustalonąsekwencjącDDNd la PW0

160 jest ustalonąsekwencjącDDNdla PW7

163 jest ustalonąsekwencjącDDNd la P233

164 jest ustalonąsekwencjącDDNdla o^

165 jest ustalonąsekwencjącDDNdla o^

166 jest ustalonąsekwencją^lDDNAla owe

167 jest ustalonąsekwencjącDDNdla o200

165 jest ustalonąsekwencjącDDNdla o204

169 jest ustalonąsekwencjącDDNdla o203

170 jest ustalonąsekwencjącDDNdla 0228

171 jest ustalonąsekwencjącDDNdla P270P-DD1

170 jest przewieywenąsekwencją sminonwasowąCla 0270P-DN1

173 jest u stalonąsekwencjącDDNd la o2733-0^

174 jest ustalnnąsekwencją cDDNdla ^733-0^

175 je^t ustaonąsekwencąą cDDN dla 0273P-DN18

176 jest przewieywenąsekwencją cminokwesowaCla P270P-DN18

177 jest ustaonąsekwencąą cDDN dla 0273P-DN14

175 jest przewieywenąsekwencją cminokwesowadla P270P-DN14 179 jest ustaonąCłuższą sekwencąą cDDN dla o G-4476

150 jest u stalnnąclłuższą s ekwenqą cCDN d la o 1-4473

151 jest u stalonąC Oższąs ekwenqą cCDN d la o 1-4441 150 jest pkreślonąCłuższąsekwencją cCDN dla o G-4784

153 jest u stalonąC Oższąs ekwenqą cCDN d la o 1-4474

154 jest u stalonąC Oższąs ekwenqą cCDN d la o 1-4471

155 jest u stalonąC Ozsząs ekwencąą cCDN d la o 1-4785

156 jest ustalnnąCłuższąsekwencją cCDN dla o 1-4787

157 jest u stalnnąCłuższąs ekwencąą cCDN d la o 1-4796 155 jest onreślonąCOzsząsenwencjc cCDN dla o

159 jest u stalonąs ekwencją C ' cCDN d la o l-4718

190 jtaf żatnloną aekwenąją 3' cDNA aio 11-4511

191 jtaf żatnloną ałsżazc aekwenąją cDNA aio 11-4576 190 jtaf żatnloną ałsżazc aekwenąją cDNA aio 1K-4554

193 jtaf żatnloną ałsżazc aekwenąją cDNA aio 1K-4596

194 jtaf żatnloną ałsżazc aekwencją cDNA aio 1G-4761

PL 200 772 B1

SEK. NR ID.: 195 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1G-4762 SEK. NR ID.: 196 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1H-4766 SEK. NR ID.: 197 jest ustaloną sekwencją 3' cDNA dla 1H-4770 SEK. NR ID.: 198 jest ustaloną 3' sekwencją cDNA dla 1H-4771 SEK. NR ID.: 199 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1H-4772 SEK. NR ID.: 200 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1D-4309 SEK. NR ID.: 201 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1D.1-4278 SEK. NR ID.: 202 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1D-4288 SEK. NR ID.: 203 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1D-4283 SEK. NR ID.: 204 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1D-4304 SEK. NR ID.: 205 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1D-4296 SEK. NR ID.: 206 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla 1D-4280 SEK. NR ID.: 207 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 10-d8fwd SEK. NR ID.: 208 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 10-H10con SEK. NR ID.: 209 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 11-C8rev SEK. NR ID.: 210 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 7g6fwd SEK. NR ID.: 211 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 7g6rev SEK. NR ID.: 212 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-b5fwd SEK. NR ID.: 213 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-b5rev SEK. NR ID.: 214 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-b6fwd SEK. NR ID.: 215 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-b6rev SEK. NR ID.: 216 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-d4fwd SEK. NR ID.: 217 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-d9rev SEK. NR ID.: 218 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-g3fwd SEK. NR ID.: 219 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-g3rev SEK. NR ID.: 220 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-h11rev SEK. NR ID.: 221 jest ustaloną sekwencją cDNA dla g-f12fwd SEK. NR ID.: 222 jest ustaloną sekwencją cDNA dla g-f3rev SEK. NR ID.: 223 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P509S SEK. NR ID.: 224 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P510S SEK. NR ID.: 225 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P703DE5 SEK. NR ID.: 226 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 9-AII SEK. NR ID.: 227 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-C6 SEK. NR ID.: 228 jest ustaloną sekwencją cDNA dla 8-H7 SEK. NR ID.: 229 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN13 SEK. NR ID.: 230 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN14 SEK. NR ID.: 231 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN23 SEK. NR ID.: 232 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN24 SEK. NR ID.: 233 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN25 SEK. NR ID.: 234 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN30 SEK. NR ID.: 235 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN34 SEK. NR ID.: 236 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN35 SEK. NR ID.: 237 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN36 SEK. NR ID.: 238 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN38 SEK. NR ID.: 239 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN39 SEK. NR ID.: 240 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN40 SEK. NR ID.: 241 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN41 SEK. NR ID.: 242 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN42 SEK. NR ID.: 243 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN45 SEK. NR ID.: 244 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN46 SEK. NR ID.: 245 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN51 SEK. NR ID.: 246 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN56 SEK. NR ID.: 247 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN64 SEK. NR ID.: 248 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN65 SEK. NR ID.: 249 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN67 SEK. NR ID.: 250 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN76

PL 200 772 B1

SEK. NR ID.: 251 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN84 SEK. NR ID.: 252 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN85 SEK. NR ID.: 253 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN86 SEK. NR ID.: 254 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN87 SEK. NR ID.: 255 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPTPN88 SEK. NR ID.: 256 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPIF1 SEK. NR ID.: 257 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPIF2 SEK. NR ID.: 258 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1C2 SEK. NR ID.: 259 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1B1 SEK. NR ID.: 260 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1B2 SEK. NR ID.: 261 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1D3 SEK. NR ID.: 262 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1A4 SEK. NR ID.: 263 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1F5 SEK. NR ID.: 264 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1E6 SEK. NR ID.: 265 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1D6 SEK. NR ID.: 266 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1B5 SEK. NR ID.: 267 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1A6 SEK. NR ID.: 268 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1E8 SEK. NR ID.: 269 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1D7 SEK. NR ID.: 270 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1D9 SEK. NR ID.: 271 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1C10 SEK. NR ID.: 272 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPIA9 SEK. NR ID.: 273 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPIF12 SEK. NR ID.: 274 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1E12 SEK. NR ID.: 275 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1D11 SEK. NR ID.: 276 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1C11 SEK. NR ID.: 277 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1C12 SEK. NR ID.: 278 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JPIB12 SEK. NR ID.: 279 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP1A12 SEK. NR ID.: 280 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8G2 SEK. NR ID.: 281 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8H1 SEK. NR ID.: 282 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8H2 SEK. NR ID.: 283 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8A3 SEK. NR ID.: 284 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8A4 SEK. NR ID.: 285 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8C3 SEK. NR ID.: 286 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8G4 SEK. NR ID.: 287 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8B6 SEK. NR ID.: 288 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8D6 SEK. NR ID.: 289 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8FS SEK. NR ID.: 290 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8A8 SEK. NR ID.: 291 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8C7 SEK. NR ID.: 292 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8D7 SEK. NR ID.: 293 jest ustaloną sekwencją cDNA dla jP8D8 SEK. NR ID.: 294 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8E7 SEK. NR ID.: 295 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8F8 SEK. NR ID.: 296 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8G8 SEK. NR ID.: 297 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8B10 SEK. NR ID.: 298 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8C10 SEK. NR ID.: 299 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8E9 SEK. NR ID.: 300 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8E10 SEK. NR ID.: 301 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8F9 SEK. NR ID.: 302 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8H9 SEK. NR ID.: 303 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8C12 SEK. NR ID.: 304 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8E11 SEK. NR ID.: 305 jest ustaloną sekwencją cDNA dla JP8E12 SEK. NR ID.: 306 jest sekwencją aminokwasowi dla peptydu PS2#12

PL 200 772 Β1

SEK. NR ID.: 307 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P711P SEK. NR ID.: 308 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P712P SEK. NR ID.: 309 jest ustaloną sekwencją cDNA dla CLONE23 SEK. NR ID.: 310 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P774P SEK. NR ID.: 311 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P775P SEK. NR ID.: 312 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P715P SEK. NR ID.: 313 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P710P SEK. NR ID.: 314 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P767P SEK. NR ID.: 315 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P768P

SEK. NR ID.: 316-325 są ustalonymi sekwencjami cDNA poprzednio izolowanych genów

SEK. NR ID.: 326 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P703PDE5

SEK. NR ID.: 327 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla P703PDE5

SEK. NR ID.: 328 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P703P6.26

SEK. NR ID.: 329 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla P703P6.26

SEK. NR ID.: 330 jest ustaloną sekwencją cDNA dla Ρ703ΡΧ-23

SEK. NR ID.: 331 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla Ρ703ΡΧ-23

SEK. NR ID.: 332 jest ustaloną pełnej długości sekwencją cDNA dla P509S

SEK. NR ID.: 333 jest ustaloną dłuższą sekwencją cDNA dla P707P (określaną także jako 11-C9)

SEK. NR ID.: 334 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P714P

SEK. NR ID.: 335 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P70SP (także określana jako 9-F3)

SEK. NR ID.: 336 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla P705P SEK. NR ID.: 337 jest sekwencją aminokwasową peptydu PJEST#10 SEK. NR ID.: 338 jest sekwencją aminokwasową peptydu p5

SEK. NR ID.: 339 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową P509S SEK. NR ID.: 340 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P778P SEK. NR ID.: 341 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P786P SEK. NR ID.: 342 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P789P

SEK. NR ID.: 343 jest ustaloną sekwencją cDNA dla klonu wykazującego homologię Homo sapiens MM46 mRNA

SEK. NR ID.: 344 jest ustaloną sekwencją cDNA klonu wykazującego homologię do mRNA dla stymulowanego TNF-alpha białka ABC (ABC50) z Homo sapiens

SEK. NR ID.: 345 jest ustaloną sekwencją cDNA dla klonu wykazującego homologię do mRNA dla E-kadheryny Homo sapiens

SEK. NR ID.: 346 jest ustaloną sekwencją cDNA dla klonu wykazującego homologię do ludzkiej kodowanej w jądrze mitochondrialnej hydroksymetylotransferazy serynowej (SHMT)

SEK. NR ID.: 347 jest ustaloną sekwencją cDNA dla klonu wykazującego homologię do białka 2 makrofagów związanego z naturalną odpornością (NRAMP2) z Homo sapiens

SEK. NR ID.: 348 jest ustaloną sekwencją cDNA dla klonu wykazującego homologię z białkiem spokrewnionym z fosfoglukomutazą (PGMRP) z Homo sapiens

SEK. NR ID.: 349 jest ustaloną sekwencją cDNA dla klonu wykazującego homologię do mRNA dla ludzkiej podjednostki p40 proteosomu

SEK. NR ID.: 350 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P777P

SEK. NR ID.: 351 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P779P

SEK. NR ID.: 352 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P790P

SEK. NR ID.: 353 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P784P

SEK. NR ID.: 354 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P776P

SEK. NR ID.: 355 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P780P

SEK. NR ID.: 356 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P544S

SEK. NR ID.: 357 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P745S

SEK. NR ID.: 358 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P782P

SEK. NR ID.: 359 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P783P

SEK. NR ID.: 360 jest ustaloną sekwencją cDNA dla nieznanego 17984

SEK. NR ID.: 361 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P787P

SEK. NR ID.: 362 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P788P

SEK. NR ID.: 363 jest ustaloną sekwencją cDNA dla nieznanego 17994

SEK. NR ID.: 364 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P781P

PL 200 772 B1

SEK. NR ID.: 365 jest ustaloną sekwencją cDNA dla P785P

SEK. NR ID.: 366-375 są ustalonymi sekwencjami cDNA dla wariantu składania B305D.

SEK. NR ID.: 376 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową kodowaną przez sekwencję

SEK. NR ID.: 366.

SEK. NR ID.: 377 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową kodowaną przez sekwencję SEK. NR ID.: 372.

SEK. NR ID.: 378 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową kodowaną przez sekwencję SEK. NR ID.: 373.

SEK. NR ID.: 379 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową kodowaną przez sekwencję SEK. NR ID.: 374.

SEK. NR ID.: 380 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową kodowaną przez sekwencję SEK. NR ID.: 375.

SEK. NR ID.: 381 jest ustaloną sekwencją cDNA dla B716P.

SEK. NR ID.: 382 jest ustaloną pełnej długości sekwencją cDNA dla P711P.

SEK. NR ID.: 383 jest przewidywaną sekwencją aminokwasową dla P711P.

SEK. NR ID.: 384 jest sekwencją cDNA dla P1000C.

SEK. NR ID.: 385 jest sekwencją cDNA dla CGI-82.

SEK. NR ID.: 386 jest sekwencją cDNA dla 23320.

SEK. NR ID.: 387 jest sekwencją cDNA dla CGI-69.

SEK. NR ID.: 388 jest sekwencją cDNA dla dehydrogenazy 2-L-iditolu.

SEK. NR ID.: 389 jest sekwencją cDNA dla 23379.

SEK. NR ID.: 390 jest sekwencją cDNA dla 23381.

SEK. NR ID.: 391 jest sekwencją cDNA dla KIAA0122.

SEK. NR ID.: 392 jest sekwencją cDNA dla 23399.

SEK. NR ID.: 393 jest sekwencją cDNA dla poprzednio zidentyfikowanego genu. SEK. NR ID.: 394 jest sekwencją cDNA dla HCLBP.

SEK. NR ID.: 395 jest sekwencją cDNA dla transglutaminazy.

SEK. NR ID.:396 jest sekwencją cDNA dla poprzednio zidentyfikowanego genu. SEK. NR ID.: 397 jest sekwencją cDNA dla PAP.

SEK. NR ID.: 398 jest sekwencją cDNA dla czynnika transkrypcyjnego Ets PDEF. SEK. NR ID.: 399 jest sekwencją cDNA dla hTGR.

SEK. NR ID.: 400 jest sekwencją cDNA dla KIAA0295.

SEK. NR ID.: 401 jest sekwencją cDNA dla 22545.

SEK. NR ID.: 402 jest sekwencją cDNA dla 22547.

SEK. NR ID.: 403 jest sekwencją cDNA dla 22548.

SEK. NR ID.: 404 jest sekwencją cDNA dla 22550.

SEK. NR ID.: 405 jest sekwencją cDNA dla 22551.

SEK. NR ID.: 406 jest sekwencją cDNA dla 22552.

SEK. NR ID.: 407 jest sekwencją cDNA dla 22553.

SEK. NR ID.: 408 jest sekwencją cDNA dla 22558.

SEK. NR ID.: 409 jest sekwencją cDNA dla 22562.

SEK. NR ID.: 410 jest sekwencją cDNA dla 22565.

SEK. NR ID.: 411 jest sekwencją cDNA dla 22567.

SEK. NR ID.: 412 jest sekwencją cDNA dla 22568.

SEK. NR ID.: 413 jest sekwencją cDNA dla 22570.

SEK. NR ID.: 414 jest sekwencją cDNA dla 22571.

SEK. NR ID.: 415 jest sekwencją cDNA dla 22572.

SEK. NR ID.: 416 jest sekwencją cDNA dla 22573.

SEK. NR ID.: 417 jest sekwencją cDNA dla 22573.

SEK. NR ID.: 418 jest sekwencją cDNA dla 22575.

SEK. NR ID.: 419 jest sekwencją cDNA dla 22580.

SEK. NR ID.: 420 jest sekwencją cDNA dla 22581.

SEK. NR ID.: 421 jest sekwencją cDNA dla 22582.

SEK. NR ID.: 422 jest sekwencją cDNA dla 22583.

SEK. NR ID.: 423 jest sekwencją cDNA dla 22584.

SEK. NR ID.: 424 jest sekwencją cDNA dla 22585.

PL 200 772 B1

SEK. NR ID.: 425 jest sekwencją cDNA dla 22586.

SEK. NR ID.: 426 jest sekwencją cDNA dla 22587.

SEK. NR ID.: 427 jest sekwencją cDNA dla 22588.

SEK. NR ID.: 428 jest sekwencją cDNA dla 22589.

SEK. NR ID.: 429 jest sekwencją cDNA dla 22590.

SEK. NR ID.: 430 jest sekwencją cDNA dla 22591.

SEK. NR ID.: 431 jest sekwencją cDNA dla 22592.

SEK. NR ID.: 432 jest sekwencją cDNA dla 22593.

SEK. NR ID.: 433 jest sekwencją cDNA dla 22594.

SEK. NR ID.: 434 jest sekwencją cDNA dla 22595.

SEK. NR ID.: 435 jest sekwencją cDNA dla 22596.

SEK. NR ID.: 436 jest sekwencją cDNA dla 22847.

SEK. NR ID.: 437 jest sekwencją cDNA dla 22848.

SEK. NR ID.: 438 jest sekwencją cDNA dla 22849.

SEK. NR ID.: 439 jest sekwencją cDNA dla 22851.

SEK. NR ID.: 440 jest sekwencją cDNA dla 22852.

SEK. NR ID.: 441 jest sekwencją cDNA dla 22853.

SEK. NR ID.: 442 jest sekwencją cDNA dla 22854.

SEK. NR ID.: 443 jest sekwencją cDNA dla 22855.

SEK. NR ID.: 444 jest sekwencją cDNA dla 22856.

SEK. NR ID.: 445 jest sekwencją cDNA dla 22857.

SEK. NR ID.: 446 jest sekwencją cDNA dla 23601.

SEK. NR ID.: 447 jest sekwencją cDNA dla 23602.

SEK. NR ID.: 448 jest sekwencją cDNA dla 23605.

SEK. NR ID.: 449 jest sekwencją cDN A dla 23606.

SEK. NR ID.: 450 jest sekwencją cDNA dla 23612.

SEK. NR ID.: 451 jest sekwencją cDNA dla 23614.

SEK. NR ID.: 452 jest sekwencją cDNA dla 23618.

SEK. NR ID.: 453 jest sekwencją cDNA dla 23622.

SEK. NR ID.: 454 jest sekwencją cDNA dla hydrolazy folianowej.

SEK. NR ID.: 455 jest sekwencją cDNA dla białka LIM.

SEQ ID NO: 456 jest sekwencją cDNA dla znanego genu.

SEQ ID NO: 457 jest sekwencją cDNA dla znanego genu.

SEK. NR ID.: 458 jest sekwencją cDNA dla poprzednio zidentyfikowanego genu.

SEK. NR ID.: 459 jest sekwencją cDNA dla 23045.

SEK. NR ID.: 460 jest sekwencją cDNA dla 23032.

SEK. NR ID.: 461 jest sekwencją cDNA dla 23054.

SEK. NR ID.: 462-467 są sekwencjami cDNA dla znanych genów.

SEK. NR ID.: 468-471 są sekwencjami cDNA dla P710P.

SEK. NR ID.: 472 jest sekwencją cDN A dlaP1001C.

Szczegółowy opis wynalazku

Jak zaznaczono powyżej niniejszy wynalazek dotyczy generalnie kompozycji oraz sposobów leczenia i diagnozowania nowotworu, takiego jak nowotwotwór prostaty. Opisane tu kompozycje mogą zawierać polipeptydy nowotworu prostaty, polinukleotydy kodujące takie polipeptydy, czynniki wiążące, takie jak przeciwciała, komórki prezentujące antygen (APC) i/lub komórki systemu immunologicznego (np. komórki T). Polipeptydy według niniejszego wynalazku generalnie zawierające najmniej część (taką jak część immunogenna) białka nowotworu prostaty lub jego wariantu. „Białko nowotworu prostaty” jest białkiem, które jest wyrażane w komórkach nowotworu prostaty na wysokim poziomie, który jest co najmniej dwukrotnie, korzystnie co najmniej pięciokrotnie większy niż poziom ekspresji w tkance prawidłowej, co określa się przy zastosowaniu przedstawionego tu reprezentatywnego testu. Niektóre białka nowotworu prostaty są białkami nowotworowymi, które reagują w sposób wykrywalny z (w teście immunologicznym, takim jak ELISA lub analiza Western) z surowicą odpornościową pacjenta dotkniętego rakiem prostaty. Polinukleotydy będące przedmiotem wynalazku generalnie zawierają sekwencje DNA lub RNA, które kodują cały albo część takiego polipeptydu lub które są komplementarne do takiej sekwencji. Przeciwciała są generalnie białkami systemu immunologicznego lub ich fragmentami wiążącymi antygen i mają zdolność do wiązania opisanego powyżej polipeptydu. Komórki

PL 200 772 B1 prezentujące antygen obejmują komórki dendrytowe, makrofagi, monocyty, fibroblasty i komórki B, które wyrażają polipeptyd jak opisano powyżej. Komórki T, które mogą być użyte w takich kompozycjach są generalnie komórkami T, które są specyficzne dla opisanego powyżej polipeptydu.

Niniejszy wynalazek opiera się na odkryciu ludzkich białek nowotworu prostaty. Sekwencje polinukleotydów kodujące pewne białka nowotworowe lub ich części są przedstawione w SEK. NR ID.: 1-111, 115-171,173-175, 177, 179-305, 307-315, 326, 328, 330, 332-335, 340-375, 381,382 lub 384-472. Sekwencje polipeptydów zawierające co najmniej część białka nowotworowego są przedstawione w SEK. NR ID.: 112-114, 172, 176, 178, 327, 329, 331,336-339, 376-380 i 383.

Polinukleotydy dla białka nowotworu prostaty

Dowolny polinukleotyd, który koduje białko nowotworu prostaty lub część albo inny jego wariant, jak tu opisano, jest objęty niniejszym wynalazkiem. Korzystne jest jeżeli nukleotydy zawierające najmniej 15 kolejnych nukleotydów, korzystnie co najmniej 30 kolejnych nukleotydów, a korzystniej co najmniej 45 kolejnych nukleotydów, które kodują część białka nowotworu prostaty. Polinukleotydy komplementarne do dowolnej z takich sekwencji są również objęte niniejszym wynalazkiem. Polinukleotydy mogą być jednoniciowe (kodujące albo antysensowne) lub dwuniciowe i mogą być cząsteczkami DNA (genomowe, cDNA lub syntetyczne) albo RNA. Cząsteczki RNA obejmują cząsteczki hnRNA, które zawierają introny i odpowiadają cząsteczce DNA w sposób jeden na jeden oraz cząsteczki mRNA, które nie zawierają intronów. Dodatkowe sekwencje kodujące lub niekodujące mogą, ale nie muszą, być obecne w obrębie polinukleotydu według niniejszego wynalazku i polinukleotyd może, ale nie musi, być połączony z innymi cząsteczkami /i/lub materiałami wspomagającymi.

Polinukleotydy mogą zawierać sekwencję natywną (tj. sekwencję endogenną, która koduje białko nowotworu prostaty lub jego część) albo mogą zawierać wariant takiej sekwencji. Warianty polinukleotydowe mogą zawierać jedno lub więcej podstawień, dodatków, delecji i insercji, tak, że immunogenność zakodowanego białka nie zmniejsza się w stosunku do natywnego białka nowotworowego. Wpływ na immunogenność zakodowanego polipeptydu można generalnie badać jak tu opisano. Korzystne jest, jeżeli warianty wykazują co najmniej 70% identyczności, korzystnie co najmniej około 80% identyczności, a najkorzystniej co najmniej około 90% identyczności z sekwencją polinukleotydową, która koduje natywne białko nowotworu prostaty lub jego część.

Mówi się, że dwa polipeptydy lub sekwencje są „identyczne” jeżeli sekwencja nukleotydów albo aminokwasów w tych dwóch sekwencjach jest taka sama po dopasowaniu tak, aby maksymalnie sobie odpowiadać, jak opisano poniżej. Porównania pomiędzy dwiema sekwencjami przeprowadza się typowo poprzez porównywanie sekwencji w oknie porównania w celu zidentyfikowania i porównania lokalnych rejonów podobieństwa sekwencji. Stosowany tu termin „okno porównania” oznacza odcinek obejmujący około 20 kolejnych pozycji, zwykle od 30 do około 75, 40 do około 50, w której sekwencja może być porównywana z sekwencją odnośnikową o tej samej liczbie kolejnych pozycji po optymalnym dopasowaniu dwóch sekwencji.

Optymalne dopasowanie sekwencji dla porównania można przeprowadzić przy zastosowaniu programu Mega 1 ign z zestawu oprogramowania Lasergene (DNAST AR, Inc., Madjeston, WI), przy zastosowaniu standardowych parametrów. Program ten stosuje kilka schematów porównywania opisanych w w następujących odnośnikach: Dayhoff, M. O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships. W Dayhoff, M. O. (wyd.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, str. 345-358; Hein J. (1990) Unified Approachto Alignment and Phylogenes str. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, C. A; Higgins, D. G. and Sharp, P. M. (1989) CABIOS 5:151-153; Myers, E. W. and Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17; Robinson, E. D. (1971) Comb. Theor 11:105; Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P. H. A. and Sokal, R. R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, C. A; Wilbur, W.J. and Lipman, D. J. (1983) Proc. Nad. Acad, Sci. USA 80:726730.

Korzystne jest, jeżeli „procent identyczności sekwencji” określa się poprzez porównanie dwóch optymalnie dopasowanych sekwencji w oknie porównania co najmniej 20 pozycji, gdzie część sekwencji polinukleotydowej lub polipeptydowej w oknie porównania może zawierać wstawienia albo delecje (tj. przerwy) stanowiące 20 procent lub mniej, zwykle 5 do 15 procent, 10 do 12 procent, w porównaniu z sekwencjami odnośnikowymi (które nie zawierają wstawień lub delecji) dla optymalnego dopasowania dwóch sekwencji. Procent jest obliczony poprzez określenie liczby pozycji, w których w obydwu sekwencjach występują identyczne zasady kwasu nukleinowego lub reszty aminokwaPL 200 772 B1 sowe aby uzyskać liczbę pasujących pozycji, poprzez podzielenie liczby pasujących pozycji przez całkowitą liczbę pozycji w sekwencji odnośnikowej (tj. wielkość okna) i pomnożenie wyniku przez 100, uzyskując procent identyczności sekwencji.

Warianty mogą również lub alternatywnie być zasadniczo homologiczne do natywnego genu lub części albo sekwencji do niego komplementarnej. Takie warianty polinukleotydowe mają zdolność hybrydyzowania w umiarkowanie ostrych warunkach z naturalnie występującą sekwencją DNA kodującą natywne białko nowotworu prostaty (lub sekwencją komplementarną). Odpowiednie umiarkowanie ostre warunki obejmują wstępne płukanie w roztworze 5 X SSC, 0,5% SDS, 1,0 mM EDTA (pH 8.0); hybrydyzację przez noc w 50°C-65°C. 5 X SSC; następnie dwukrotne przemywanie w 65°C przez 20 minut każdym z roztworów: 2X, 0,5X i 0,2X SSC zawierających 0,1% SDS.

Będzie zauważone przez biegłego w tej dziedzinie, że jako rezultat degeneracji kodu genetycznego może być wiele sekwencji nukleotydowych, które kodują opisany tu polipeptyd. Niektóre z tych polinukleotydów wykazują minimalną homologię z sekwencją nukleotydową dowolnego natywnego genu. Co więcej polinukleotydy, które wykazują różnice na skutek różnic w stosowaniu kodonów są szczególnie brane pod uwagę w niniejszym wynalazku. Ponadto, allele genów zawierających dostarczone tu sekwencje polinukleotydowe mieszczą się w zakresie niniejszego wynalazku. Allele są endogennymi genami, które są zmienione w rezultacie jednej lub większej liczby mutacji, takich jak delecje, wstawienia i/lub podstawienia nukleotydów. Otrzymane w rezultacie mRNA i białko mogą, ale nie muszą mieć zmienioną strukturę lub funkcję. Allele można identyfikować przy zastosowaniu standardowych technik (takich jak hybrydyzacja, amplifikacja i/lub porównanie bazy danych sekwencji).

Polinukleotydy mogą być wytwarzane przy zastosowaniu różnorodnych technik. Przykładowo, polinukleotyd można zidentyfikować, jak opisano bardziej szczegółowo poniżej, poprzez przeszukiwanie mikropłytek z cDNA pod kątem ekspresji towarzyszącej nowotworowi (tj. ekspresji, która jest co najmniej pięciokrotnie większa w nowotworu prostaty niż w tkance prawidłowej, co określa się przy zastosowaniu dostarczonego tu reprezentatywnego testu). Takie poszukiwania można przeprowadzić przy zastosowaniu mikropłytek Synetani (Palo Alto, CA) zgodnie z instrukcjami producenta (i zasadniczo tak, jak opisano przez Schena et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 93:10614-10619, 1996 i Heller et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 94:2150-2155, 1997). Alternatywnie, polipeptydy można amplifikować z cDNA przygotowanego z komórek wyrażających opisane tu białka, takie jak komórki nowotworu prostaty. Takie polinukleotydy można amplifikować w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). W tym podejściu, można zaprojektować startery specyficzne dla sekwencji w oparciu o dostarczone te sekwencje i mogą być one kupione albo zsyntetyzowane.

Powieloną część można zastosować do izolacji genu pełnej długości z odpowiedniej biblioteki (np. biblioteki cDNA nowotworu prostaty) przy zastosowaniu dobrze znanych technik. Wśród tych technik bibliotekę (cDNA lub genomową) przeszukuje się przy zastosowaniu jednego lub większej liczby sond polinukleotydowych lub starterów odpowiednich do ampliflkacji. Korzystne jest jeżeli bibliotekę selekcjonuje się pod względem wielkości, tak aby zawierała większe cząsteczki. Biblioteki poddane reakcji losowej syntezy DNA mogą również być korzystne dla zidentyfikowania rejonów leżących po stronie 5' i przed genami. Biblioteki genomowe są korzystne dla otrzymania intronów i sekwencji rozciągających się w stronę 5'.

Do technik hybrydyzacyjnych, częściowe sekwencje mogą być znakowane (np. poprzez reakcję przesuwania nacięć, ang. nick-translation lub znakowania na końcach ³²P) przy zastosowaniu dobrze znanych technik. Biblioteki bakteryjne lub bakteriofagowe przeszukuje się następnie poprzez hybrydyzowanie filtrów zawierających zdenaturowane kolonie bakteryjne (lub murawkę zawierającą łysinki fagowe) z wyznakowaną sondą (patrz Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY, 1989). Hybrydyzujące kolonie lub łysinki wybiera się i namnaża, po czym izoluje się DNA do dalszej analizy. Klony cDNA można analizować w celu określenia licznych dodatkowych sekwencji poprzez na przykład PCR przy zastosowaniu startera z częściowej sekwencji i startera z wektora. Mapy restrykcyjne i częściowe sekwencje można wytworzyć w celu zidentyfikowania jednego lub większej liczby zachodzących na siebie klonów. Następnie można określić kompletną sekwencję przy zastosowaniu standardowych technik, które mogą obejmować wytwarzanie serii klonów delecyjnych. Otrzymane w rezultacie zachodzące na siebie sekwencje można następnie złożyć w jedną ciągłą sekwencję. Cząsteczkę cDNA pełnej długości można następnie wytworzyć poprzez ligację odpowiednich fragmentów stosując dobrze znane techniki.

Alternatywnie, istnieją liczne techniki amplifikacji dla otrzymania sekwencji kodującej pełnej długości z częściowej sekwencji cDNA. Wśród takich technik, amplifikacje przeprowadza się gene16

PL 200 772 B1 ralnie poprzez PCR. Można zastosować dowolny z różnorodnych dostępnych handlowo zestawów do przeprowadzenia etapu amplifikacji. Startery można zaprojektować przy zastosowaniu, na przykład oprogramowania znanego w tej dziedzinie. Korzystne jest, jeżeli startery mają długość 22-30 nukleotydów, mają zawartość GC co najmniej 65% i łączą się z sekwencją docelową w temperaturze od około 68°C do 72°C. Powielony region można zsekwencjonować, jak opisano powyżej i zachodzące na siebie sekwencje złożyć w ciągłą sekwencję.

Jedną z takich technik amplifikacji jest odwrócona reakcja PCR (patrz Triglia et al., Nuci. Acids Res. 16:8186, 1988), w której stosuje się enzymy restrykcyjne do wytworzenia fragmentu w znanym rejonie genu. Fragment ten zamyka się następnie w kółko poprzez wewnątrzkomórkową ligację i stosuje jako matrycę do PCR z różnymi starterami pochodzącymi ze znanego rejonu. W podobnym podejściu, sekwencje sąsiadujące z częściową sekwencją można uzyskać poprzez amplifikacje ze starterem wobec sekwencji linkera i startera specyficznego dla znanego rejonu. Powielone sekwencje poddaje się zazwyczaj drugiej rundzie amplifikacji z tym samym starterem linkerowym i drugim starterem specyficznym dla znanego rejonu. Warianty tych procedur, które wykorzystują dwa startery, które inicjują wydłużanie w przeciwnych kierunkach od znanej sekwencji jest opisany w WO 96/38591. Inna taka technika jest znana jako „szybka amplifikacja końców cDNA lub RACE. Technika ta obejmuje zastosowanie wewnętrznego startera i zewnętrznego startera, które hybrydyzują do rejonu poli A lub sekwencji wektorowej w celu zidentyfikowania sekwencji, które znajdują się po stronie 5' i 3' znanej sekwencji. Dodatkowe techniki obejmują wyłapującą reakcję PCR (Lagerstrom et al., PCR Methods Applic. 1:111-19, 1991) i kroczącą reakcję PCR (Parker et al., Nuci. Acids. Res. 19:3055-60, 1991). Inne metody wykorzystujące amplifikacje można również zastosować w celu otrzymania sekwencji cDNA pełnej długości.

W niektórych przypadkach, możliwe jest otrzymanie sekwencji cDNA pełnej długości poprzez analizę sekwencji dostarczonych w bazie danych wyrażanych znaczników sekwencji (EST), takich jak dostępne z GenBanku. Poszukiwanie zachodzących na siebie EST można generalnie przeprowadzić przy zastosowaniu dobrze znanych programów (np. NCBI BLAST searches) i takie sekwencje EST można zastosować do wytworzenia ciągłych sekwencji pełnej długości.

Niektóre sekwencje nukleotydowe cząsteczek cDNA kodujących co najmniej część białka nowotworu prostaty są przedstawione w SEK. NR ID.: 1-111, 115-171, 173-175, 177, 179, 305, 307-315, 326, 328, 330, 332-335, 340-375, 381, 382 lub 384-472. Izolacja tych polinukleotydów jest przedstawiona poniżej. Każde z tych białek nowotworu prostaty było nadprodukowanie w tkankach nowotworu prostaty.

Warianty polinukleotydowe można generalnie wytworzyć dowolną z metod znanych w tej dziedzinie, włączając w to syntezę chemiczną, na przykład syntezę chemiczną w fazie stałej na fosforamidycie. Modyfikacje sekwencji polinukleotydowej można również wprowadzać przy zastosowaniu standardowych technik mutagenezy, takich jak miejscowo-specyficzna metageneza kierowana przez polinukleotyd (patrz Adelman et al, DNA 2:183, 1983). Alternatywnie, cząsteczki RNA można wytworzyć poprzez transkrypcję in vivo albo in vitro sekwencji DNA kodujących białko nowotworu prostaty lub jego część, przy założeniu, że DNA jest włączony do wektora z odpowiednim promotorem polimerazy RNA (takim jak T7 lub SP6). Niektóre części można zastosować do wytworzenia zakodowanego peptydu, jak tu opisano. Ponadto, lub alternatywnie, część można podać pacjentowi, tak że zakodowany polipeptyd jest wytwarzany in vivo (np. poprzez transfekowanie komórek prezentujących antygen, takich jak komórki dendryczne, konstruktem cDNA kodującym polipeptyd nowotworu prostaty i podawanie transfekowanych komórek pacjentowi).

Część sekwencji komplementarna do sekwencji kodującej (tj. polinukleotyd antysensowny) można również zastosować jako sondę lub do modulowania ekspresji genu. Konstrukty cDNA, które mogą być transkrybowane do antysensownego RNA można również wprowadzić do komórek tkanek z celu ułatwienia wytwarzania antysensownego RNA. Antysensowne polinukleotydy można zastosować, jak tu opisano, do hamowania ekspresji białka nowotworowego. Technologię antysensowną można zastosować do kontrolowania w ekspresji genów poprzez tworzenie struktury potrójnej helisy, co zwiększa zdolność dwuniciowej helisy do ostatecznego otwarcia się dla związania polimeraz, czynników transkrypcyjnych lub cząsteczek regulacyjnych (patrz Gee et al., W Huber and Carr, Molecular and Immunologie Approaches, Futura Publishing Co. (Mt. Kisco, NY; 1994). Alternatywnie, cząsteczka antysensowną może być zaprojektowana tak, aby hybrydyzować z regionem kontrolnym (np. promotorem, wzmacniaczem lub miejscem inicjacji transkrypcji) i blokować gen albo blokować translację poprzez hamowanie wiązania transkryptu do rybosomów.

PL 200 772 B1

Część sekwencji kodującej albo sekwencję komplementarną można również zaprojektować jako sondę albo starter dla wykrywania ekspresji genu. Sondy mogą być znakowane rozmaitymi grupami wskaźnikowymi, takimi jak izotopy promieniotwórcze albo enzymy i mają długość co najmniej 10 nukleotydów, korzystnie co najmniej 20 nukleotydów, jeszcze korzystniej co najmniej 30 nukleotydów. Jak zaznaczono powyżej, korzystne jest jeżeli startery mają długość 22-30 nukleotydów.

Dowolny polinukleotyd może być ponadto zmodyfikowany w celu zwiększenia stabilności in vivo. Możliwe modyfikacje obejmują miedzy innymi dodawanie sekwencji flankujących na końcach 5' i 3'; zastosowanie fosforotionianu albo 2' O-metylu zamiast wiązań fosfodiestarazowych w szkielecie węglowym; i/lub włączenie nietypowych zasad, takich jak inozyna, keozyna i wybutozyna, jak również -acetylo, -metylo, -tio i innych zmodyfikowanych form adeniny, cytydyny, guaniny, tyminy i urydyny.

Opisane tu sekwencje nukleotydowe można łączyć z różnymi innymi sekwencjami nukleotydowymi przy zastosowaniu ustalonych technik rekombinowania DNA. Przykładowo, polinukleotyd można klonować w różnych wektorach do klonowania, włączając w to plazmidy, fagmidy, pochodne faga lambda i kosmidy. Wektory będące przedmiotem szczególnego zainteresowania obejmują wektory ekspresyjne, wektory replikacyjne, wektory do wytwarzania sond i wektory do sekwencjonowania. Generalnie, wektory będą zawierały początek replikacji funkcjonalny w co najmniej jednym organizmie, dogodne miejsce rozpoznawane przez enzymy restrykcyjne i jeden lub większą liczbę markerów sekwencyjnych. Inne elementy będą zależały od pożądanego zastosowania i nie będą oczywiste dla biegłych w tej dziedzinie.

W niektórych wykonaniach, polinukleotydy mogą być tak zaprojektowane, aby umożliwiać wniknięcie do komórki ssaka i ekspresję wewnątrz niej. Biegły w tej dziedzinie będzie zdawał sobie sprawę, że istnieje wiele sposobów uzyskania ekspresji polinukleotydu w komórce docelowej i można to zastosować dowolną dogodną metodę. Przykładowo, polinukleotyd można wstawić do wektora wirusowego, takiego jak miedzy innymi adenowirus, wirus towarzyszący adenowirusowi, retrowirus, wirus krowianki lub inne wirusy ospy (np. ptasi wirus ospy). Techniki wstawianie DNA do takich wektorów dobrze znane biegłym w tej dziedzinie. Wektory retrowirusowe mogą dodatkowo przenosić lub wstawiać gen dla markera sekrecyjnego (aby pomóc w identyfikacji lub selekcji transdukowanych komórek) i/lub cząsteczkę kierującą, taka jak gen, który koduje ligand dla receptora na specyficznej komórce docelowej dla uczynienia wektora specyficznym wobec celu. Kierowanie do celu można również uzyskać przy zastosowaniu przeciwciała, metodami znanymi biegłym w tej dziedzinie.

Inne kompozycje dla celów farmaceutycznych zawierają koloidalne systemy rozpraszające, takie jak kompleksy makrocząsteczkowe, nanokapsułki, mikrokulki, kulki i systemy oparte o lipidy, obejmujące emulsje oleju w wodzie, micelle, micelle mieszane i liposomy. Korzystnym system koloidalnym do zastosowania jako cząsteczka transportowa in vitro i in vivo jest liposom (tj. sztuczny pęcherzyk błonowy). Przygotowanie i zastosowanie takich systemów jest dobrze znane w tej dziedzinie.

Polipeptydy nowotworu prostaty

W kontekście niniejszego wynalazku, polipeptydy mogą zawierać co najmniej immunogenną część białka nowotworu prostaty lub jego wariant, jak tu opisano. Jak zaznaczono powyżej, „białko nowotworu prostaty” jest białkiem, które jest wyrażane przez komórki nowotworu prostaty. Białka, które są białkami nowotworu prostaty reagują również wykrywalnie w testach immunologicznych (takich jak ELISA) z surowicą odpornościową z pacjentów z rakiem prostaty. Polipeptydy jak tu opisano mogą być dowolnej długości. Dodatkowe sekwencje pochodzące natywnego białka i/lub sekwencje heterologiczne mogą być obecne i takie sekwencje mogą (ale nie muszą) posiadać dodatkowo właściwości immunogennych albo antygenowych.

Stosowany tu termin część „immunogenna” jest częścią białka, która jest rozpoznawana (tj. wiązana specyficznie) przez powierzchniowy receptor antygenu komórek B i/lub komórek T. Takie immunogenne części generalnie zawierają co najmniej 5 reszt aminokwasowych, korzystniej co najmniej 10, jeszcze korzystniej co najmniej 20 reszt aminokwasowych białka nowotworu prostaty lub jego wariantu. Pewne korzystne fragmenty immunogenne obejmują peptydy, z których usunięta została N-końcowa sekwencja liderowa i domena transbłonowa. Inne korzystne fragmenty immunogenne mogą zawierać małe N- i C-końcowe delecje (np. 1-30 aminokwasów, korzystnie 5-15 aminokwasów) w stosunku do białka dojrzałego.

Fragmenty immunogenne można generalnie identyfikować przy zastosowaniu dobrze znanych technik, takich jak te zebrane w Paul, Fundamental Immunology, 3rd ed., 243-247 (Raven Press, 1993) i zacytowanych tam odnośnikach. Takie techniki obejmują przeszukiwanie polipeptydów pod kątem zdolności do reagowania ze specyficznymi wobec antygenu, przeciwciałami, surowicami

PL 200 772 B1 odpornościowymi i/lub liniami lub klonami komórek T. W znaczeniu tu używanym, anytysurowice lub przeciwciała są „swoiste wobec antygenu” jeżeli wiążą się specyficznie z antygenem (tj., reagują z białkiem w teście ELISA lub innym teście immunologicznym i nie reagują wykrywalnie z nie spokrewnionymi białkami). Takie anytysurowice i przeciwciała można wytworzyć jak tu opisano stosując dobrze znane techniki. Fragment immunogenny natywnego białka nowotworu prostaty jest fragmentem, który reaguje z taką surowicą odpornościową i lub komórkami T na poziomie, który nie jest znacząco mniejszy niż reaktywność polipeptydu pełnej długości. Takie poszukiwanie możne przeprowadzić przy zastosowaniu metod dobrze znanych biegłym w tej dziedzinie, takich jak opisane w Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Przykładowo, polipeptyd można unieruchamiać na takim podłożu i doprowadzić do kontaktu z surowicą pacjenta dla umożliwienia wiązania przeciwciał w surowicy do unieruchomionego polipeptydu. Niezwiązaną surowicę można następnie usunąć i związane przeciwciała wykryć przy zastosowaniu na przykład białka A wyznakowanego ¹²⁵I.

Jak zaznaczono powyżej, kompozycja może zawierać wariant natywnego białka nowotworu prostaty. Stosowany tu termin „wariant” polipeptydu oznacza polipeptyd, który różni się od natywnego białka nowotworu prostaty jednym lub większą liczbą podstawień, delecji i dodatków i/lub insercji, tak, że immunogenność polipeptydu nie jest zasadniczo zmniejszona. Innymi słowy, zdolność wariantu do reagowania z surowicą odpornościową swoistą wobec antygenu może być wzmocniona albo niezmieniona w stosunku do białka natywnego lub może być zmniejszona mniej niż 50%, korzystnie mniej niż 20% w stosunku do białka natywnego. Takie warianty mogą generalnie być identyfikowane poprzez modyfikowanie jednej z powyższych sekwencji polipeptydowch i określenie reaktywności zmodyfikowanego polipeptydu ze specyficznymi wobec antygenu opisanymi tu przeciwciałami lub surowicami odpornościowymi.

Korzystne warianty obejmują te, z których usunięta została N-końcowa sekwencja liderowa i domena transbłonowa. Inne korzystne warianty obejmują warianty, w których z białka dojrzałego, z N- i/lub C-końca, zostały usunięte małe odcinki (np. 1-30 aminokwasów, korzystnie 5-15 aminokwasów). Korzystne jest jeżeli warianty polipeptydowe wykazują około 70%, korzystniej co najmniej około 90%, a najkorzystniej co najmniej około 95% identyczności (określonej jak opisano powyżej) ze zidentyfikowanymi polipeptydami.

Korzystne jest jeżeli wariant zawiera konserwatywne podstawienia. „Konserwartwne podstawienie” jest takim, w którym jeden aminokwas jest podstawiony innym aminokwasem, który ma podobne właściwości, tak, że biegły w dziedzinie chemii peptydów będzie oczekiwał, iż struktura drugorzędowa i natura hydropatyczna polipeptydu pozostanie zasadniczo niezmieniona. Podstawień aminokwasowych można generalnie dokonać na podstawie podobieństwa w polarności, ładunku, rozpuszczalności, hydrofobowości, hydrofilowosci i/lub amfipatycznej naturze reszt. Przykładowo, aminokwasy naładowane ujemnie obejmują kwas asparaginowy i kwas glutaminowy, aminokwasy naładowane dodatnio obejmują lizynę i argininę, a aminokwasy z nienaładowanymi polarnymi grupami głównymi o podobnej wartości hydrofilowości obejmują leucynę, izoleucynę i walinę, glicynę i alaninę, asparaginę i glutaminę, serynę, treoninę, fenyloalaninę i tyrozynę. Inne grupy aminokwasów, które mogą reprezentować konserwatywne zmiany obejmują : (1) ala, pro, gly, glu, asp, gin, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg, his; oraz (5) phe, tyr, trp, his. Wariant może również lub alternatywnie zawierać zmiany niekonserwatywne. W korzystnym wykonaniu, warianty polipeptdów różnią się od sekwencji natywnej podstawieniem, delecją lub dodaniem pięciu lub mniejszej liczby aminokwasów. Warianty mogą być również (lub alternatywnie) zmodyfikowane, poprzez na przykład usunięcie lub dodanie aminokwasów, które mają minimalny wpływ na immunogenność, strukturę drugorzędową i naturę hydropatyczną polipeptydu. Jak zaznaczono powyżej, polipeptydy mogą zawierać sekwencję sygnałową (lub liderową) na końcu N białka, która kotranslacyjne lub potranslacyjnie kieruje transportem białka. Polipeptyd może być również połączony z linkerem lub inną sekwencją dla ułatwienia syntezy, oczyszczania i identyfikacji polipeptydu (np. poli-His) lub wzmacnia wiązanie polipeptydu z podłożem stałym. Przykładowo, polipeptyd może być połączony z rejonem Fc immunoglobuliny.

Polipeptydy można wytwarzać przy zastosowaniu dowolnej z dobrze znanych technik. Zrekombinowane polipeptydy kodowane przez sekwencje DNA jak opisano powyżej można łatwo przygotować z sekwencji DNA przy zastosowaniu dowolnego spośród różnych wektorów ekspresyjnych znanych biegłym w tej dziedzinie. Ekspresję można uzyskać w dowolnej odpowiedniej komórce gospodarza, która zastała stransformowana lub transferowana wektorem ekspresyjnym zawierającym cząPL 200 772 B1 steczkę DNA, która koduje zrekombinowany polipeptyd. Odpowiednie komórki gospodarza obejmują prokarionty, drożdże i komórki eukariotyczne. Korzystne jest, jeżeli stosowanymi komórkami gospodarza są E. coli, drożdże lub linie komórek ssaczych, takie jak COS i CHO. Supernatant z odpowiednich systemów gospodarz/wektor, które wydzielają zrekombinowane białko lub polipeptyd do pożywki hodowlanej można najpierw zagęścić przy zastosowaniu dostępnych handlowo filtrów. Po zagęszczeniu, koncentrat można nałożyć na odpowiednie złoże do oczyszczania, takie jak złoże powinowactwa lub żywice jonowymienne. Wreszcie można zastosować jeden lub więcej etapów HPLC z odwróconymi fazami do dalszego oczyszczania zrekombinowanego polipeptydu.

Części i inne warianty mające mniej niż około 2100 aminokwasów i generalnie mniej niż około 50 aminokwasów można również wytworzyć syntetycznie stosując techniki dobrze znane biegłym w tej dziedzinie przykładowo, takie polipeptydy można zsyntetyzować przy zastosowaniu dowolnej z dostępnych handlowo technik w fazie stałej, takich jak metoda syntezy w fazie stałej Merrifield, gdzie aminokwasy dodaje się kolejno do rosnącego łańcucha aminokwasowego. Patrz Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2146, 1963. Urządzenia do automatycznej syntezy polipeptydów są dostępne handlowo od dostawców takich jak Perkin Elmer/Applied BioSystems Divsion (Foster City, CA) i mogą być obsługiwane zgodnie z instrukcjami producentów.

W niektórych wykonaniach, polipeptyd może być fuzją białkową, która zawiera wiele opisanych tu polipeptydów lub zawiera co najmniej jeden opisany tu polipeptyd i niespokrewnioną sekwencję, taką jak znane białko nowotworowe. Partner fuzji może na przykład uczestniczyć w dostarczaniu wspomagających epitopów T (immunologiczny partner fuzyjny), korzystnie wspomagających epitopów T rozpoznawanych u człowieka lub może uczestniczyć w wyrażaniu białka (wzmacniacz ekspresji) na poziomach wyższych niż natywne białko zrekombinowane. Innych partnerów fuzji można wybrać tak, ażeby zwiększyć rozpuszczalność białka lub umożliwić białku dotarcie do odpowiednich przedziałów wewnątrzkomórkowych. Jeszcze inni partnerzy fuzji obejmują znaczniki powinowactwa, które ułatwiają oczyszczanie białka.

Fuzje białkowe można generalnie wytworzyć przy zastosowaniu standardowych technik, włączając w to połączenie chemiczne. Korzystne jest jeżeli fuzja białkowa zostaje wyrażona jako białko zrekombinowane, umożliwiając wytwarzanie zwiększonych poziomów w stosunku do białka nie będącego fuzją w systemie ekspresyjnym. Pokrótce, sekwencje DNA kodujące składniki polipeptydowe można złożyć oddzielnie i poddawać ligacji z odpowiednim wektorem ekspresyjnym. Koniec 3' sekwencji DNA kodującej jeden ze składników polipeptydowch poddaje się ligacji z lub bez linkera polipeptydowego z końcem 5' sekwencji DNA kodującej drugi składnik polipeptydowy, tak, że ramki odczytu sekwencji są w fazie. To umożliwia translację do pojedynczego białka stanowiącego fuzję, które zachowuje aktywność biologiczną obydwu składowych polipeptydów.

Sekwencję łącznika peptydowego można zastosować do oddzielenia pierwszego i drugiego składnika polipeptydowego, na odległość wystarczającą dla zapewnienia, że każdy z polipeptydów fałduje się w swoją drugorzędową i trzeciorzędowa strukturę. Taką sekwencję peptydu łącznikowego wstawia się do fuzji białkowej przy zastosowaniu standardowych technik dobrze znanych w tej dziedzinie. Odpowiednie sekwencje peptydu łącznikowego można wybrać biorąc pod uwagę następujące czynniki: (1) ich zdolność do przyjmowania elastycznej rozległej konformacji; (2) ich niezdolności do przyjmowania struktury drugorzędowej, która mogłaby oddziaływać z funkcjonalnymi epitopami pierwszego i drugiego polipeptydy; i (3) brak reszt hydrofobowych lub naładowanych, które mogłyby reagować z polipeptydowymi funkcjonalnymi epitopami. Korzystne sekwencje łączników polipeptydowch zawierają reszty Gly, Asn i Ser. Inne prawie obojętne aminokwasy, takie jak Thr i Ala można również zastosować w sekwencji łącznikowej. Sekwencje aminokwasowe, które mogą być zwykle zastosowane jako łączniki obejmują te ujawnione w Maratea et al, Gene 40:39-46, 1985; Murphy et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA 83:8258-8262, 1986; patent USA nr 4,935,233 i patent USA nr. 4,751,180. Sekwencja łącznika może mieć zwykle długość od 1 do około 50 aminokwasów. Sekwencje łącznikowe nie są wymagane kiedy pierwszy i drugi polipeptyd mają nieniezbędne N-końcowe rejony aminokwasowe, które mogą być zastosowane do oddzielenia domen funkcjonalnych i zapobiegać zawadzie sterycznej.

Poddawane ligacji sekwencje DNA są łączone w sposób funkcjonalny z odpowiednim i transkrypcyjnymi lub translacyjnymi elementami regulatorowymi. Elementy regulatorowe odpowiedzialne za ekspresję DNA są umieszczane jedynie po stronie 5' sekwencji DNA kodującej pierwsze polipeptydy. Podobnie, kodony stop wymagane do zakończenia translacji i sygnały terminacji transkrypcji są obecne jedynie na końcu 3' sekwencji DNA kodującej drugi polipeptyd.

PL 200 772 B1

Dostarczone są również fuzje białkowe, które zawierają polipeptyd według niniejszego wynalazku łącznie z niespokrewnionym białkiem immunogennym. Korzystne jest jeżeli, białko immunogenne ma zdolność wzbudzania odpowiedzi przypominającej. Przykłady takich białek obejmują białka tężca, gruźlicy i zapalenia wątroby, (patrz., na przykład Stoute et al. New Engl. J. Med., 336:8691, 1997).

W korzystnych wykonaniach, immunologiczny partner w fuzji pochodzi z białka D, białka powierzchniowego gram-ujemnej bakterii Haemophilus influenza B (WO 91/18926). Korzystne jest, jeżeli pochodna białka D zawiera początkową jedna trzecią część białka (np. początkowe N-końcowe 100-110 aminokwasów), a pochodna białka D może mieć dołączone lipidy. W niektórych korzystnych wykonaniach, pierwszych 109 reszt lipoproteiny D stanowiącej partnera fuzji jest dołączonych na końcu N w celu dostarczenia polipeptydu z dodatkowym egzogennym epitopem komórki T i w celu zwiększenia poziomu ekspresji w E. coli (a zatem działając jako wzmacniacz ekspresji). Lipidowy ogon zapewnia optymalną prezentację antygenu komórkom prezentującym antygen. Inni partnerzy w fuzji obejmują niestrukturalne białko z wirusa grypy, NS1 (hemaglutyninę). Typowo, stosuje się 81 N-końcowych aminokwasów, jakkolwiek można zastosować różne fragmenty, które zawierają wspomagające epitopy T.

W innym wykonaniu immunologiczny partner fuzji jest białkiem znanym jako LYTA albo jego część (korzystnie część C-końcowa). LYTA pochodzi ze Streptococcus pneumoniae, który syntetyzuje amidazę N-acetylo-L-alaniny znaną jako amidaza LYTA (kodowana przez gen LyłA; Gene 43:265-292, 1986). LYTA jest autolizyną, która specyficznie rozkłada pewne wiązania w szkielecie peptydoglikanowym. C-końcowa domena białka LYTA jest odpowiedzialna za powinowactwo do choliny i do niektórych analogów choliny, takich jak DEAE. Zdolność ta została wykorzystana do opracowania plazmidów E. coli wyrażających C-LYTA przydatnych do ekspresji fuzji białkowych. Oczyszczanie białek hybrydowych zawierających fragment LYTA-C na końcu aminowym został opisany (patrz Biotechnology 10:795-798, 1992). W korzystnym wykonaniu, powtórzona część może być wstawiona do fuzji białkowej. Powtórzona część znajduje się w rejonie C-końcowym, rozpoczynającym się od reszty 178. Szczególnie korzystna powtórzona część obejmuje reszty 188-305.

Generalnie, opisane tu polipeptydy (włączając w to fuzje białkowe) i polinukleotydy są wyizolowane. „Wyizolowany” polipeptyd lub polinukleotyd jest takim, który jest przeniesiony ze swojego normalnego otoczenia. Przykładowo, naturalnie występujące białko jest wyizolowane jeżeli jest oddzielone od jakiejś części albo całego współwystępującego z nim materiału w systemie naturalnym. Korzystne jest jeżeli takie polipeptydy są w około 90% czyste, korzystniej w co najmniej 95% czyste, a najkorzystniej w co najmniej 99% czyste. Uważa się, że polinukleotyd jest wyizolowany jeżeli na przykład jest sklonowany w wektorze, który nie jest częścią naturalnego otoczenia.

Czynniki wiążące

Niniejszy wynalazek dostarcza ponadto czynników, takich jak przeciwciała i ich fragmenty wiążące antygen, które swoiście wiążą się z białkiem nowotworu prostaty. W znaczeniu tu stosowanym, mówi się że przeciwciało lub jego fragment wiążący antygen „wiążą się swoiście” z białkiem nowotworu prostaty jeżeli reagują na wykrywalnym poziomie (na przykład w teście ELISA) z białkiem nowotworu prostaty i nie reagują w sposób wykrywalny z niespokrewnionymi białkami w podobnych warunkach. Stosowany tu termin „wiązanie” oznacza niekowalentne połączenie pomiędzy dwiema odrębnymi cząsteczkami, tak, że tworzy się kompleks. Zdolność do wiązania można ocenić na przykład poprzez określenie stałej wiązania dla tworzenia się kompleksu. Stała wiązania jest wartością otrzymaną wówczas, kiedy stężenie kompleksu dzieli się przez produkt stężeń składników. Generalnie mówi się w kontekście niniejszego wynalazku, że dwa składniki są związane, jeżeli stała wiązania dla tworzenia kompleksu przekracza około 10³ l/mol. Stałą wiązania można określić stosując metody znane w tej dziedzinie.

Czynniki wiążące mogą być ponadto zdolne do rozróżniania pomiędzy pacjentami bez nowotworu i z nowotworem, takim jak rak prostaty, przy zastosowaniu dostarczonych tu reprezentatywnych testów. Innymi słowy, przeciwciała lub inne czynniki wiążące, które wiążą się z białkiem nowotworu prostaty będą wytwarzać sygnał wskazujący na obecność nowotworu u co najmniej 20 % pacjentów z chorobą i będą dawać sygnał ujemny wskazujący na brak choroby u co najmniej 90% osobników bez nowotworu. W celu określenia, czy czynnik wiążący spełnia te wymagania, próbki biologiczne (np. krew, surowicę, mocz i/lub biopsje nowotworu) z pacjentów z i bez nowotworu (co ustala się w standardowych testach klinicznych) można testować, jak tu opisano, pod kątem obecności polipeptydów, które wiążą się z czynnikiem wiążącym. Będzie oczywiste, że statystycznie znacząca liczba próbek z i bez choroby powinna być przetestowana. Każdy czynnik wiążący powinien spełniać powyższe kryteria,

PL 200 772 B1 jednakże biegli w tej dziedzinie zorientują się, że czynniki wiążące można zastosować w kombinacji w celu ze zwiększenia czułości.

Dowolny czynnik, który spełnia te wymagania możne być czynnikiem wiążącym. Przykładowo, czynnikiem wiążącym może być rybosom, z lub bez składnika peptydowego, cząsteczka RNA albo polipeptyd. W korzystnym wykonaniu, czynnikiem wiążącym jest przeciwciało albo jego fragment wiążący antygen. Przeciwciała można przygotować dowolną z różnorodnych technik znanych biegłym w tej dziedzinie. Patrz np. Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Generalnie, przeciwciała można wytworzyć techniką hodowli komórkowych, włączając w to wytwarzanie przeciwciał monoklonalnych, jak tu opisano, albo poprzez transfekcję genów dla przeciwciał do odpowiednich bakteryjnych albo ssaczych komórek gospodarza w celu umożliwienia wytwarzania zrekombinowanych przeciwciał. W jednej z technik, polipeptyd zawierający immunogen jest wyjściowo wstrzykiwany do dowolnego z szerokiego zakresu ssaków (np. myszy, szczury, króliki, owce lub kozy). Na tym etapie, polipeptydy według wynalazku mogą służyć jako immunogen bez modyfikacji. Alternatywnie, szczególnie dla stosunkowo krótkich polipeptydów, większą odpowiedź immunologiczną można wzbudzić, jeżeli polipeptyd jest połączony z białkiem nośnikowym, takim jak albumina z surowicy bydlęcej lub hemocyjanina ze skałoczepa. Immunogen wstrzykuje się do gospodarza, korzystnie zgodnie z ustalonym uprzednio harmonogramem obejmującym jedno lub więcej immunizacji przypominających i zwierzęta skrwawią się okresowo. Poliklonalne przeciwciała specyficzne wobec polipeptydu można następnie oczyścić z surowicy poprzez na przykład chromatografię powinowactwa przy zastosowaniu polipeptydu połączonego z podłożem stałym.

Monoklonalne przeciwciała swoiste wobec antygennego polipeptydu będącego przedmiotem zainteresowania można wytworzyć na przykład przy zastosowaniu techniki Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol. 6:511-519, 1976, i jej ulepszeń. Pokrótce, metoda ta obejmuje wytworzenie unieśmiertelnionych linii komórkowych zdolnych do wytwarzania przeciwciał mających pożądaną swoistość (tj. reaktywność z polipeptydem będącym przedmiotem zainteresowania). Takie linie komórkowe można wytworzyć na przykład ze komórek śledziony otrzymanych ze zwierzęcia immunizowanego jak opisano powyżej. Komórki śledziony unieśmiertelnia się następnie na przykład poprzez fuzję z partnerem fuzjikomórką szpiczaka, korzystnie taką która jest syngeniczna z immunizowanym zwierzęciem. Można zastosować różnorodne techniki fuzji. Przykładowo, komórki śledziony i komórki szpiczaka można mieszać z niejonowym detergentem przez kilka minut, a następnie wysiewać przy niskiej gęstości na pożywkę selekcyjną, która podtrzymuje wzrost komórek hybrydowych, ale nie komórek szpiczaka. Korzystna technika selekcji stosuje selekcję HAT (hypoxantbine, aminopterin, thymidine). Po wystarczającym okresie czasu, zwykle około 1 do 2 tygodni, obserwuje się komórki hybryd. Pojedyncze kolonie sekwecjonuje się i supernatanty z ich hodowli testuje się pod kątem aktywności wiązania wobec polipeptydu. Korzystne są hybrydomy mające wysoką reaktywność i swoistość.

Przeciwciała monoklonalne można izolować z supernatantów rosnących kolonii hybrydom. Ponadto, rozmaite techniki można zastosować w celu zwiększenia wydajności, takie jak wstrzykniecie linii komórkowej hybrydomy do jamy otrzewnowej odpowiedniego kręgowca-gospodarza, takiego jak mysz. Przeciwciała monoklonalne można następnie zebrać z płynu puchlinowego albo krwi. Zanieczyszczenia można usunąć z przeciwciał przy zastosowaniu konwencjonalnych technik, takich jak chromatografia, filtracja w żelu, precypitacja i ekstrakcja. Polipeptydy według wynalazku można zastosować w procesie oczyszczania, na przykład etapie chromatografii powinowactwa.

W pewnych wykonaniach, korzystne może być zastosowanie wiążących antygen fragmentów przeciwciał. Takie fragmenty obejmują fragmenty Fab, które można wytworzyć przy zastosowaniu standardowych technik. Pokrótce, immunoglobuliny można oczyścić z surowicy królika poprzez chromatografię powinowactwa na kolumnie z złożem z białkiem A (Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988) i trawić papainą w celu uzyskania fragmentów Fab i Fc. Fragmenty Fab i Fc można rozdzielić poprzez chromatografię powinowactwa na kolumnie ze złożem z białkiem A.

Przeciwciała monoklonalne według niniejszego wynalazku można łączyć z jednym lub większą liczbą czynników terapeutycznych. Odpowiednie czynniki pod tym względem obejmują izotopy promieniotwórcze, różnicowe induktory, leki, toksyny i ich pochodne. Korzystne izotopy radioaktywne obejmuj^{ą 123}I, ¹²⁵I,¹³¹I, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ²¹¹Μ ^{i 212}Bl· ^Korz^ystne o^bejmuj^ą metotreksan, anató^gi pirymidyn i puryn. Korzystne różnicowe induktory obejmują estry forbolowe i kwas masłowy. Korzystne toksyny obejmują rycynę, abrynę, toksynę dyfterytu cholery, żeloninę, egzotoksynę Pseudomonas, toksynę Shigella i antywirusowe białko szkarłatki.

PL 200 772 B1

Czynnik terapeutyczny może być połączony (np. połączony kowalencyjne) z odpowiednim przeciwciałem monoklonalnym bądź bezpośrednio bądź pośrednio (np. przez grupę łącznikową). Bezpośrednia reakcja pomiędzy czynnikiem i przeciwciałem jest możliwa, jeżeli każde posiada podstawnik zdolny do reagowania ze sobą nawzajem. Przykładowo, grupa nukleofilowa, taka jak grupa aminowa lub sulfohydrylowa na jednym z nich może mieć zdolność do reagowania z grupą zawierającą karbonyl, taką jak bezwodnik lub kwaśny halogenek lub z grupą alkilową zawierająca dobrą grupę opuszczającą (np. halogenek) na drugiej.

Alternatywnie, może być pożądane połączenie czynnika terapeutycznego i przeciwciała poprzez grupę łącznikową. Grupa łącznikowa może funkcjonować jako przerywnik w celu oddzielenia przestrzennego przeciwciała od czynnika w celu uniknięcia zanurzenia zdolności wiązania. Grupa łącznikowa może również służyć do zwiększania reaktywności chemicznej podstawnika na czynniku lub przeciwciele, a zatem zwiększania wydajności połączenia. Zwiększenie reaktywności chemicznej może ułatwiać zastosowanie czynnika lub grup funkcyjnych czynników, co inaczej nie byłoby możliwe.

Będzie oczywiste dla biegłego w tej dziedzinie, że jako grupy łącznikowe można zastosować rozmaite bifunkcjonalne lub polifunkcjonalne odczynniki, zarówno homo- jak i heterofunkcjnalne. (takie jak opisane w katalogu Pierce Chemical Co., Rockdlad, IL). Łączenie można przeprowadzić na przykład poprzez grupy aminowe, karboksylowe, sylfhydrylowe lub utlenione reszty węglowodanowe. Istnieje szereg publikacji opisujących taką metodologię np. patent USA nr 4,671,958 dla Rodwell et al.

Tam gdzie czynnik terapeutyczny jest silniejszy w postaci wolnej od części antygenowej immunokoniugatów według niniejszego wynalazku, może być pożądane zastosowanie grupy łącznikowej, która jest cięta w czasie albo po wniknięciu do komórki. Wiele różnych ulegających cięciu grup łącznikowych zostało opisanych. Mechanizmy wewnątrzkomórkowego uwolnienia czynnika od tych grup łącznikowych obejmują cięcie poprzez redukcję mostków dwusiarczkowych (np. patent USA nr 4,489,710 dla Spitler), naświetlenie wiązań fotolabilnych (np. patent USA nr 4,625,014 dla Senter et al.), poprzez hydrolizę pochodnych w aminokwasowych łańcuchach bocznych (np. patent USA nr 4,638,045, dla Kohn et al.) poprzez hydrolizę za pośrednictwem dopełniacza z surowicy np. patent USA nr 4,671,958, dla Rodwell et al.) i hydrolizę katalizowaną kwasem, np. patent USA nr 4,569,789, dla Blattler et al.).

Może być pożądane połączenie więcej niż jednego czynnika z przeciwciałem. W jednym z wykonań wiele cząsteczek czynnika może być połączonych z jedną cząsteczką przeciwciała. W innym wykonaniu, więcej niż jeden rodzaj czynnika może być połączony z jednym przeciwciałem. Niezależnie od konkretnego wykonania, immunokoniugaty z więcej niż jednym czynnikiem można przygotowywać różnymi sposobami. Przykładowo, więcej niż jeden czynnik można związać z cząsteczką przeciwciała lub można zastosować łączniki, które dostarczają wielu miejsc do przyłączania. Alternatywnie, można zastosować nośnik.

Nośnik może przenosić czynniki na wiele sposobów, włączając w to tworzenie wiązań kowalencyjnych bezpośrednio bądź poprzez grupę łącznikową. Odpowiednie nośniki obejmują białka, takie jak albuminy (np. patent USA nr 4,507,234 dla Kato et al.) peptydy i polisacharydy, takie jak aminodekstran (np. patent USA nr 4,699,784 dla Shih et al.). Nośnik może również przenosić czynnik poprzez wiązanie niekowalencyjne albo zamknięcie w kapsułce, jak w przypadku pęcherzyków lipidowych (np., patenty USA nr 4,429,008 i 4,873,088. Nośniki specyficzne dla czynników zawierających radionuklidy obejmują radiohalogenowane małe cząsteczki i związki chelatujące. Na przykład, patent USA nr 4,735, 792 ujawnia reprezentatywne radiohalogenowane małe cząsteczki i ich syntezę. Chelaty radionuklidów mogą być tworzone ze związków chelatujących, które obejmują te zawierające atomy azotu i siarki jako atomy donorowe dla wiązania metalu lub tlenku metalu z radionuklidem. Na przykład patent USA nr 4,673,562, dla Davison et al. ujawnia reprezentatywne związki chelatujące i ich syntezę.

Można zastosować rozmaite drogi podawania przeciwciał i immunokoniugatów. Typowo, podawanie będzie dożylne, domięśniowe, podskórne lub w miejsce wyciętego nowotworu. Będzie oczywiste, że precyzyjna dawka przeciwciał/immunokoniugatu będzie zróżnicowana w zależności od zastosowanego przeciwciała, gęstości antygenu w nowotworze i tempa zanikania przeciwciał.

Komórki T

Kompozycje immunoterapeutyczne mogą również lub alternatywnie zawierać komórki T swoiste wobec białka nowotworu prostaty. Takie komórki można generalnie wytwarzać in vitro albo ex vivo przy zastosowaniu standardowych procedur. Przykładowo, komórki T można izolować ze szpiku kostnego, krwi obwodowej albo frakcji szpiku kostnego lub krwi obwodowej pacjenta przy zastosowaniu dostępnego handlowo systemu separacji, takiego jak system System CEPRA TETM, dostępny z CellPL 200 772 B1

Pro Inc., Bothell W A (patrz także patent USA nr 5,240,856; patent USA nr 5,215,926; WO 89/06280; WO 91/16116 i WO 92/07243). Alternatywnie, komórki T mogą pochodzić ze spokrewnionych albo niespokrewnionych ludzi, ssaków innych niż ludzie, linii albo hodowli tkankowych.

Komórki T mogą być stymulowane polipeptydem nowotworu prostaty, polinukleotydem kodującym polipeptyd nowotworu prostaty i/lub komórką prezentującą antygen (APC), która wyraża taki polipeptyd. Takie stymulacje przeprowadza się w warunkach i przez czas wystarczający do umożliwienia wytwarzania komórek T, które są specyficzne wobec polipeptydu. Korzystne jest jeżeli polipeptyd albo polinukleotyd nowotworu prostaty jest obecny wewnątrz dostarczającego je nośnika, takiego jak mikrokulki w celu wytworzenia specyficznych komórek T.

Uważa się, że komórki T są specyficzne wobec polipeptydów nowotworu prostaty jeżeli komórki T zabijają komórki docelowe opłaszczone polipeptydem lub wyrażające gen kodujący polipeptyd. Specyficzność komórek T można ocenić przy zastosowaniu różnych standardowych technik. Przykładowo, w teście uwalniania chromu lub teście proliferacji wskaźnik stymulacji dla więcej niż dwukrotnego wzrostu lizy i/lub proliferacji w porównaniu z kontrolami ujemnymi, wskazuje na specyficzność komórek T. Takie testy można przeprowadzić na przykład jak opisano w Chen et al, Cancer Res. 54: 1065-1070, 1994. Alternatywnie, wykrywanie proliferacji komórek T można przeprowadzić przy zastosowaniu rozmaitych znanych technik. Przykładowo, proliferacje komórek T można wykryć mierząc wzrost tempa syntezy DNA (np. poprzez plusowe znakowanie hodowli T trytowaną tymidyną i mierzenie ilości trytowanej tymidyny włączonej do DNA). Kontakt z polipeptydem nowotworu prostaty (100 ng/ml - 100 gg/ml, korzystnie 200 ng/ml - 25 gg/ml) przez 3-7 dni powinien prowadzić do co najmniej dwukrotnego wzrostu proliferacji komórek T. Kontakt jak opisano powyżej przez 2-3 godziny powinien prowadzić w rezultacie do aktywacji komórek T. mierzonej przy zastosowaniu standardowego testu na cytokiny w którym dwukrotny wzrost poziomu uwolnienia cytokin ( np. TNF lub IFN-γ) jest wskaźnikiem aktywacji komórek T (patrz Coligan et al.. Current Protocols in Immunology. vol. 1. Wiley Interscience (Greene 1998)). Komórki T. które zostały zaktywowane w odpowiedzi na polipeptyd nowotworu prostaty. polinukleoty^{dy l}u^b w^yra^żaj^ące ^po^lipe^{ptyd APC} mo^{gą być} CD⁴+ ^uId cd⁸+. Komórld ^T s^pec^yficzne wo^bec fraka nowotworu prostaty można namnażać przy zastosowaniu standardowych technik. W korzystnym wykonaniach. komórki T pochodzące bądź od pacjenta. bądź spokrewnionego albo niespo-krewnionego dawcy są podawane pacjentowi po stymulacji i namażaniu.

Dla celów leczniczych. komórki T CD4+ lub CD8+. których proliferacja następuje w odpowiedzi na polipeptyd nowotworu prostaty. polinukleotyd albo APC można namnażać zarówno in vitro jak i in vivo. Proliferację takich komórek T in vitro można uzyskać różnymi sposobami. Przykładowo. komórki T można ponownie wystawić na działanie polipeptydu nowotworu prostaty albo krótkiego peptydu odpowiadającego immunogennej części takiego polipeptydu z lub bez dodania czynników wzrostowych dla komórek T. takich jak interleukina 2 i/lub komórki stymulatorowe. które syntetyzują polipeptyd nowotworu prostaty. Alternatywnie. jedną lub większą liczbę komórek T. które ulegają proliferacji w obecności białka nowotworu prostaty można namnażać poprzez klonowanie. Sposoby klonowania komórek są dobrze znane w tej dziedzinie i obejmują ograniczone rozcieńczenia.

Kompozycje farmaceutyczne i szczepionki

W pewnych aspektach ujawnione tu polipeptydy. polinukleotydy. komórki T i/lub czynniki wiążące mogą wchodzić w skład kompozycji farmaceutycznych albo kompozycji immunogennych (tj. szczepionek). Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać jeden lub większą liczbę takich związków i niespecyficzny wzmacniacz odpowiedzi immunologicznej. Niespecyficznym wzmacniaczem odpowiedzi immunologicznej może być dowolna substancja. która zwiększa odpowiedź immunologiczną na egzogenny antygen. Przykłady wzmacniaczy niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej obejmują adiuwanty. biodegradowalne mikrokulki (np. galaktyd polimlekowy) i liposomy (do których związek może być włączony; patrz np. Fullerton. patent USA nr 4.235.877). Wytwarzanie szczepionki jest ogólnie opisane np. w. M. F. Powell and M. J. Newman. wyd.. „Vaccine Design (the subunit and adjuvant approach)” Plenum Press (NY. 1995). Kompozycje farmaceutyczne i szczepionki w zakresie niniejszego wynalazku mogą również zawierać inne związki. które mogą być aktywne lub nieaktywne biologicznie. Przykładowo. w kompozycji albo szczepionce może być obecny jeden lub większa liczba fragmentów immunogennych innych antygenów nowotworowych. bądź wchodzących w skład fuzji białkowej. bądź jako osobny związek.

Kompozycja farmaceutyczna lub szczepionka może zawierać DNA kodujący jedną albo większą liczbę opisanych powyżej polipeptydów. takich jak polipeptyd wytworzony in situ.

PL 200 772 B1

Jak zaznaczono powyżej, DNA może być obecny w dowolnym z różnorodnych systemów dostarczania znanych biegłym w tej dziedzinie, włączając w to systemy ekspresji kwasów nukleinowych, bakterie i wirusowe systemy ekspresji. Znane są w tej dziedzinie liczne techniki dostarczania genów, takie jak opisane przez Rolland, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143-198, 1998, i zacytowane tam odnośniki. Odpowiednie systemy ekspresji kwasów nukleinowych zawierają sekwencje DNA odpowiednie dla ekspresji u pacjenta (takie jak odpowiedni promotor i sygnał terminacyjny). Bakteryjny system dostarczania obejmuje podawanie bakterii, takiej jak Bacillus-Calmette-Guerrin) która wyraża immunogenną część polipeptydu na swojej powierzchni lub wydziela taki epitop. W korzystnym wykonaniu, DNA można wprowadzać przy zastosowaniu wirusowego systemu dostarczania (np. wirus krowianki lub inny wirusy ospy, retrowirus lub adenowirus), który może obejmować zastosowanie niepatogennych (defektywnych), zdolnych do replikacji wirusów. Odpowiednie systemy są ujawnione na przykład w Fisher-Hoch et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 86:317-321, 1989; Flexner et al., Ann. N Y: Acad Sci. 569:86-103, 1989; Flexner et al., Vaccine 8:17-21, 1990; patenty USA nr 4,603,112, 4,769,330 i 5,017,487; WO 89/01973; patent USA nr 4,777,127; GB 2,200,651; BP 0,345,242; WO 91/02805; Berkner, Biotechniques 6:616-627, 1988; Rosenfeld et al., Science 252:431-434, 1991; Kolls et al., Proc. Natl. Acad Sci USA 91:215-219, 1994; Kass-Eisler et al. Proc. Natl. Acad Sci USA 90:11498-11502, 1993; Guzman et al., Circulation 88:2838-2848, 1993 oraz Guzman et al., Cir. Res. 73:1202-1207,1993. Techniki włączania DNA do takich systemów ekspresyjnych są dobrze znane biegłym w tej dziedzinie. DNA może być również „nagi” jak opisano przykładowo w Ulmer et al., Science 259:1745-1749, 1993 i artykule przeglądowym Cohen, Science 259:1691-1692, 1993. Pobieranie nagiego DNA można zwiększyć poprzez opłaszczenie DNA na biodegradowalnych kulkach, które są wydajnie transportowane do komórek.

Jakkolwiek dowolny nośnik znany biegłym w tej dziedzinie można zastosować w kompozycjach farmaceutycznych według tego wynalazku, typ nośnika będzie różnił się w zależności od sposobu podawania. Kompozycje według niniejszego wynalazku można sporządzić dla każdego dowolnego odpowiedniego sposobu podawania, włączając w to na przykład podawanie miejscowe, doustne, donosowe, dożylne, doczaszkowe, dootrzewnowe, podskórne lub domięśniowe. Przy podawaniu pozajelitowym, takim jak zastrzyki podskórne, nośnik korzystnie zawiera wodę, sól fizjologiczną, alkohol, tłuszcz, wosk i bufor. Do podawania doustnego można zastosować dowolny z powyższych nośników lub nośnik stały, taki jak mannitol, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharyna sodowa, talk, celuloza, glukoza, sacharoza i węglan magnezowy. W kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku jako nośniki można również zastosować biodegradowalne mikrokulki (np. polimleczan poliglikolan). Odpowiednie biodegradowalne kulki są ujawnione na przykład w patentach USA 4,897,268 i 5,075,109.

Takie kompozycje mogą również zawierać bufory (np. obojętną buforowaną sól fizjologiczną lub sól fizjologiczną buforowaną fosforanem), węglowodany (np. glukozę, sacharozę i dekstrany), mannitol, białka, polipeptydy lub aminokwasy takie jak glicyna, przeciwutleniacze, związki chelatujące, takie jak, EDTA lub glutation, adiuwanty (np., wodorotlenek glinu) i/lub środki konserwujące. Alternatywnie kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być sporządzone jako liofilizat. Związki mogą być również zamknięte w liposomach przy zastosowaniu dobrze znanej technologii.

W szczepionkach według wynalazku można zastosować dowolny z niespecyficznych wzmacniaczy odpowiedzi immunologicznej. Przykładowo, można włączyć tam adiuwanty. Większość adiutantów zawiera substancję zaprojektowaną tak, aby chroniła antygen przed szybkim metabolizowaniem, taką jak wodorotlenek glinu albo olej mineralny i stymulatory odpowiedzi immunologicznej, takie jak lipid A, białka pochodzące z Bortadella pertussis lub Mycobacterium tuberculosis. Odpowiednie adiuwanty są dostępne handlowo, jak na przykład niekomplatny adiuwant Freunda i komplatny adiuwant Freunda (Difco Laboratories, Detroit, MI); Merck Adjuvant 65 (Merck and Company, Inc., Rahway, NJ); sole glinu, takie jak żel wodorotlenku glinu (ałun) lub fosforan glinu; sole wapnia, żelaza lub cynku, nierozpuszczalna zawiesina acylowanej tyrozyny, acylowane cukry, kationowe lub anionowe pochodne polisacharydów, polifosfazeny; biodegradowalne mikrokulki; monofosforylolipid A i kwail A. Jako adiuwanty można również zastosować cytokiny, takie jak GM-CSF lub interleukina -2, - 7, albo -12.

W dostarczonych tu szczepionkach, korzystna kompozycja adiuwanta jest zaprojektowana tak, ażby indukować odpowiedź immunologiczną głównie typu Th1. Wysokie poziomy cytokin typu Th1 (np., IFN-γ, IL-2 i IL-12) faworyzują indukcję komórkowej odpowiedzi immunologicznej na podawany antygen. W przeciwieństwie do tego, wysokie poziomy cytokin typu Th2 (np. IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 i TNF-β) faworyzują indukcję humoralnej odpowiedzi immunologicznej. Po podaniu dostarczonej tu

PL 200 772 B1 szczepionki, u pacjenta rozwinie się odpowiedź immunologiczna, która będzie obejmowała odpowiedzi typu Th1 i Th2. W korzystnym wykonaniu, w którym przeważająca jest odpowiedź typu Th1, poziom cytokin typu Th1 będzie zwiększać się do poziomu większego niż poziom cytokin typu Th2. Poziomy tych cytokin można łatwo zmierzyć przy zastosowaniu standardowych testów. W celu dokonania przeglądu cytokin, patrz Mosmann and Coffman, Ann. Rev. Immunol. 7:145-173,1989.

Korzystne adiuwanty do zastosowanie do wzbudzania głównie odpowiedzi typu Th1 obejmują na przykład kombinacje monofosforylolipidu A, korzystnie 3-de-O-acylowanego monofosforylolipidu A (3D-MPL), łącznie z solą glinu. Adiuwanty są dostępne z Ribi ImmunoChem Research Inc. (Hamilton, MT; patrz patenty USA nr. 4,436,727; 4,877,611; 4,866,034 i 4,912,094). Oligonukleotydy zawierające CpG (w których dinukleotyd CpG jest niemetylowany) indukują również głównie odpowiedź Th1. Takie oligonukleotydy są dobrze znane i opisane na przykład w WO 96/02555. Innym korzystnym adiuwantem jest saponina, korzystnie QS21, która może być zastosowana sama albo w kombinacji z innymi adiuwantami. Przykładowo, wzmocniony system obejmuje kombinacje monofosforylolipidu A i pochodnych saponiny, takie jak kombinacja QS21 i 3DMPL, jak opisano w WO 94/00153, albo mniej reaktywna kombinacja, gdzie QS21 jest wygaszana cholesterolem, jak opisano w WO 96/33739. Inne korzystne kompozycje obejmują emulsję oleju w wodzie i tokoferol. Szczególnie silna mieszanka adiutantów, obejmująca QS21, 3D-MPL i tokoferol w emulsji oleju w wodzie jest opisana w WO 95/17210. Dowolną przedstawioną tu szczepionkę można wytworzyć przy zastosowaniu dobrze znanych sposobów, których rezultatem jest kompozycja antygenu, wzmacniacza odpowiedzi immunologicznej i odpowiedniego nośnika albo zaróbki.

Niniejszym opisane kompozycje można podawać jako część preparatu o wydłużonym uwalnianiu (tj. preparatu, takiego jak kapsułka lub tampon, która powoduje spowolnione uwalnianie składnika po podaniu). Takie preparaty ogólnie można przygotować stosując dobrze znaną technologię i podawać np. poprzez implantację doustną, doodbytniczą lub podskórną albo przez implantację w żądanym miejscu. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu mogą zawierać polipeptyd, polinukleotyd lub przeciwciało zawieszone w substancji nośnikowej i/lub zawarte w zbiorniku otoczonym błoną kontrolującą tempo uwalniania. Nośniki do użycia dla takich formuł są akceptowalne biologicznie i mogą także być biodegradowalne; korzystnie preparaty umożliwiają względnie stałe uwalnianie składnika aktywnego. Ilość składnika aktywnego zawarta w preparacie o przedłużonym uwalnianiu zależy od miejsca implantacji, poziomu i oczekiwanego czasu uwalniania i natury stanu chorobowego, który ma być leczony lub któremu ma zapobiegać.

Dowolny z wielu nośników dostarczających można wykorzystać w kompozycjach farmaceutycznych i szczepionkach do ułatwienia wytwarzania specyficznej dla antygenu odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciw komórkom nowotworu. Nośniki dostarczające obejmują komórki prezentujące antygen (APC), takie jak komórki dendrytowe, makrofagi, komórki B, monocyty i inne komórki, które można zmienić tak, aby były wydajnymi komórkami APC. Komórki takie mogą, ale nie muszą być zmodyfikowane genetycznie by zwiększyć zdolność prezentowania antygenu, poprawić aktywację i/lub utrzymanie odpowiedzi komórek T, by mieć działanie przeciwnowotworowe per se i/lub być immunologicznie zgodnymi z dawcą (tj. mieć pasujący haplotyp HLA). Komórki APC można ogólnie izolować z jednego z wielu biologicznych płynów i organów włączając w to nowotwór i tkanki okołonowotworowe i mogą być komórkami autologicznymi, allogenicznymi, syngenicznymi lub ksenogenicznymi.

Pewne korzystne wykorzystania niniejszego wynalazku wykorzystują komórki dendrytowe lub ich prekursory jako komórki prezentujące antygen. Komórki dendrytowe są bardzo wydajnymi komórkami APC (Bancherau i Steinman, Nature 392:245-251, 1998) i wykazano, że są efektywnymi fizjologicznymi adiuwantami wywołania profilaktycznej lub terapeutycznej odpowiedzi immunologicznej przeciw nowotworowi (patrz Timmerman and Levy, Ann. Rev. Med. 50:507-529, 1999). Ogólnie, komórki dendrytowe można zidentyfikować w oparciu o ich typowy kształt (gwiaździste in situ z zaznaczonymi wypustkami cytoplazmatycznymi (dendrytami) widocznymi in vitro) i w oparciu o brak markerów różnicowania komórek B (CD19 i CD 20), komórek T (CD3), monocytów (CD14) i komórek naturalnych zabójców (CD56), jak ustalono stosując standardowe oznaczenia. Komórki dendrytowe można oczywiście zmienić by wyrażały specyficzne powierzchniowe receptory komórkowe lub ligandy nie znajdowane powszechnie na komórkach dendrytowych in vivo lub ex vivo, i tak zmodyfikowane komórki dendrytowe są rozważane w niniejszym wynalazku. Jako alternatywę dla komórek dendrytowych w szczepionce można użyć wydzielanych pęcherzyków naładowanych antygenem komórek dendrytowych (zwanych eksosomem) (patrz Zitvogel et al., Nature Med. 4:594-600, 1998).

PL 200 772 B1

Komórki dendrytowe i prekursory można otrzymać z krwi obwodowej, szpiku kostnego, komórek przenikających do nowotworu, komórek przenikających do tkanek okołonowotworowych, węzłów limfatycznych, śledziony, skóry, krwi pępowinowej lub każdej innej dostępnej tkanki lub płynu. Na przykład komórki dendrytowe można odróżnicować ex vivo przez dodanie kombinacji cytokin, takich jak GM-CSF, IL-4, IL-13 i/lub TNFa do hodowli monocytów zebranych z krwi obwodowej. Alternatywnie, komórki CD35 pozytywne zebrane z krwi obwodowej, krwi pępowinowej lub szpiku kostnego można odróżnicować w komórki dendrytowe przez dodanie do pożywki do hodowli kombinacji GM-CSF, IL-3, TNFa, ligandu CD40, LPS, ligandu ft13 i/lub innego składnika(ów) indukującego dojrzewanie i rozmnażanie komórek dendrytowych.

Komórki dendrytowe są dogodnie dzielone na „niedojrzałe” i „dojrzałe”, co pozwala na proste rozróżnienie między dwoma dobrze scharakteryzowanymi fenotypami. Jednakże, nie powinno się uważać, że nomenklatura ta wyklucza istnienie wszystkich pośrednich stadiów różnicowania. Niedojrzałe komórki dendrytowe charakteryzuje się jako APC o wysokiej zdolności pobierania i obróbki antygenu, co koreluje z wysoką ekspresją receptora Fcy, receptora mannozy i markera DEC-205. Dojrzały fenotyp typowo charakteryzuje się niską ekspresją tych markerów, ale wysoką ekspresją cząsteczek powierzchni komórki odpowiedzialnych za aktywację komórek T, takich jak MHC klasy I i II, cząsteczek adhezyjnych (np. CD54 i CD11) oraz cząsteczek kostymulujących (np. CD40, CD80 i CD86).

Komórki APC ogólnie można transfekować polinukleotydem kodującym białko nowotworu prostaty (lub część albo inny jego wariant) tak, że polipeptyd nowotworu prostaty lub jego immunogenna część wyrażana jest na powierzchni komórki. Transfekcja taka może mieć miejsce ex vivo, a kompozycję lub szczepionkę zawierającą takie transfekowane komórki można następnie wykorzystać w celach leczniczych jak tu opisano. Alternatywnie, można podać pacjentowi nośnik dostarczający gen, który trafia do komórkek dendrytowych lub w innych komórek prezentujących antygen, co prowadzi do transfekcji zachodzącej in vivo. Transfekcję in vivo i ex vivo komórek dendrytowych ogólnie można przeprowadzić stosując metody znane w dziedzinie, takie jak opisane w WO 97/24447 lub podejście z zastosowaniem działa genowego, opisane przez Mahvi et al., Immunology and Cell Biology 75:456-460, 1997. Naładowanie antygenem komórki dendrytowe można otrzymać przez inkubację komórek dendrytowych lub komórek prekursorowych z polipeptydem nowotworu prostaty, DNA (nagim lub na wektorze plazmidowym) lub RNA; albo rekombinowaną bakterią lub wirusem wyrażającym antygen (np. wektorami krowianki, ospy drobiu, adenowirusowymi lub lentiwirusowymi). Przed naładowaniem polipeptyd można kowalencyjnie sprząc z partnerem immunologicznym wspomagającym komórki T (np. cząsteczką nośnikową). Alternatywnie komórkę można traktować pulsowo niesprzężonym partnerem immunologicznym, oddzielnie lub w obecności polipeptydu.

Terapia nowotworów

W następnych aspektach według wynalazku, opisane tu kompozycje można użyć do immunoterapii nowotworów, takich jak rak prostaty. W obrębie takich metod, kompozycje farmaceutyczne i szczepionki typowo podaje się pacjentowi. Stosowany tu termin „pacjent” odnosi się do jakiegokolwiek zwierzęcia ciepłokrwistego, korzystnie człowieka. Pacjent może lub nie, być dotknięty nowotworem. A zatem, powyższe kompozycje farmaceutyczne i szczepionki można wykorzystać do zapobiegania rozwojowi nowotworu lub do leczenia pacjenta dotkniętego nowotworem. Nowotwór można diagnozować stosując kryteria ogólnie przyjęte w tej dziedzinie, włączając w to obecność nowotworu złośliwego. Kompozycje farmaceutyczne i szczepionki można podawać przed lub po chirurgicznym usunięciu nowotworu pierwotnego i/lub leczeniu, takim jak radioterapia lub podawanie konwencjonalnych leków chemioterapeutycznych.

W pewnych wykonaniach, immunoterapia może być immunoterapią aktywną, w której leczenie polega na stymulacji in vivo endogennego układu odpornościowego gospodarza do reakcji przeciw guzom, poprzez podanie czynników modyfikujących odpowiedź immunologiczną (takich jak ujawnione tu polipeptydy i polinukleotydy).

W innych wykonaniach, immunoterapia może być immunoterapią bierną, w której leczenie obejmuje dostarczenie czynników o ustalonej aktywności immunologicznej przeciw guzowi (takich jak komórki efektorowe lub przeciwciała) mogących bezpośrednio lub nie bezpośrednio pośredniczyć działaniu przeciwnowotworowemu i niekoniecznie zależeć od nienaruszonego układu odpornościowego gospodarza. Przykłady komórek efektorowych obejmują komórki T, jak omówiono wyżej, limfocyty T (takie jak cytotoksyczne limfocyty CD8+ i przenikające do guza wspomagające limfocyty T), komórki zabójcy (takie jak komórki NK (Natural Killers) i komórki zabójcy aktywowane limfokiną), komórki B i komórki prezentujące antygen (takie jak komórki dendrytowe i makrofagi) wyrażające niniejszym

PL 200 772 B1 dostarczony polipeptyd CD4⁺). Receptory komórek T i receptory przeciwciał specyficzne dla wyszczególnionych niniejszym polipeptydów można sklonować, poddawać ekspresji i przenosić do innych wektorów lub komórek efektorowych do immunoterapii adoptywnej. Niniejszym dostarczone polipeptydy można także wykorzystać do stworzenia przeciwciał lub przeciwciał antyidiotypowych (jak opisano powyżej i w patencie USA Nr 4,918,164) do immunoterapi biernej.

Komórki efektorowe ogólnie można otrzymać w ilościach wystarczających do immunoterapii przystosowawczej przez wzrost in vitro jak niniejszym opisano. Warunki hodowli do namnożenia pojedynczych specyficznych względem antygenu komórek efektorowych do ilości kilku miliardów z zachowaniem rozpoznawania antygenu in vivo są dobrze znane w dziedzinie. Takie warunki hodowli in vitro typowo wykorzystują przerywaną stymulację antygenem, często w obecności cytokin (takich jak IL-2) i niedzielących się komórek odżywczych. Jak zauważono powyżej, przedstawione tu immunoreaktywne peptydy można wykorzystać do szybkiego namnożenia komórek T specyficznych względem antygenu w hodowli w celu stworzenia wystarczającej liczby komórek do immunoterapii. W szczególności komórki prezentujące antygen, takie jak dendrytowe, makrofagi, monocyty, fibroblasty lub komórki B można traktować pulsowo peptydami immunoreaktywnymi lub transfekować jednym lub wieloma polinukleotydami stosując standardowe techniki dobrze znane w tej dziedzinie. Na przykład komórki prezentujące antygen można transfekować polinukleotydem posiadającym promotor odpowiedni do zwiększenia ekspresji w rekombinowanym wirusie lub innym systemie ekspresyjnym. Hodowane komórki efektorowe do zastosowania w leczeniu muszą mieć zdolność do szerokiego wzrostu i szerokiego namnażania się oraz do długotrwałego przeżycia in vivo. Badania wykazały, że hodowane komórki efektorowe można indukować do wzrostu in vivo i przeżycia długi czas w znaczącej liczbie przez powtarzaną stymulację antygenem uzupełnionym IL-1 (patrz, na przykład, Cheever et al, Immunological Reviews 157:177, 1997).

Alternatywnie, wektor wyrażający przedstawiony tu polipeptyd można wprowadzić do komórek prezentujących antygen pobranych od pacjenta i namnożonych klonalnie ex vivo do transplantacji z powrotem do tego samego pacjenta. Transfekowane komórki można ponownie wprowadzić do pacjenta stosując dowolny sposób znany w tej dziedzinie, korzystnie w formie sterylnej przez podawanie dożylnie, dojamowo, doorzotrzewnowo lub wewnątrzguzowo.

Drogi i częstość podawania ujawnionych tu kompozycji terapeutycznych, jak też dawkowanie różnić się będą od osoby do osoby i można je bez trudu ustalić stosując standardowe techniki. Ogólnie, kompozycje farmaceutyczne i szczepionki można podawać poprzez zastrzyk (np. śródskórny, domięśniowy, dożylny lub podskórny), donosowo (np. przez aspirację) lub doustnie. Korzystnie, między 1 a 10 dawek można podać w okresie 52 tygodni. Korzystnie 6 dawek podaje się w odstępach 1 miesiąca i szczepienia przypominające można podawać okresowo później. Odmienne protokoły mogą być odpowiednie dla pojedynczych pacjentów. Odpowiednia dawka jest ilością składnika wtedy, gdy podawana jak opisano wyżej, ma zdolność wzmacniać odpowiedź immunologiczną przeciw guzowi i jest przynajmniej 10-50% powyżej poziomu podstawowego (tj. przy braku działania). Taką odpowiedź można obserwować przez pomiar przeciwciał przeciw guzowi u pacjenta lub przez zależne od szczepionki powstawanie cytolitycznych komórek efektorowych zdolnych do zabijania komórek guza pacjenta in vitro. Takie szczepionki powinny także mieć zdolność wywoływania odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do poprawy rezultatu klinicznego (np. częstszych remisji, pełnego lub częściowego albo dłuższego przeżycia bez choroby) u pacjentów szczepionych w porównaniu do pacjentów nieszczepionych. Ogólnie, dla kompozycji farmaceutycznych i szczepionek zawierających jeden lub wiele polipeptydów, ilość każdego peptydu obecna w dawce waha się od około 100 ąg do 5 mg na kilogram masy ciała gospodarza. Odpowiednie wielkości dawki będą zmieniać się z wymiarem pacjenta lecz typowo będą sięgać od około 0,1 ml do około 5 ml.

Ogólnie odpowiedni tryb dawkowania i działania dostarcza aktywnego składnika(ów) w ilości wystarczającej do spowodowania korzyści terapeutycznej i/lub profilaktycznej. Taką odpowiedź można śledzić przez ustalenie polepszania się rezultatu klinicznego (np. częstszych remisji, pełnego lub częściowego lub dłuższego przeżycia bez choroby) u pacjentów leczonych w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Wzrost wcześniej istniejącej odpowiedzi immunologicznej na nowotwór prostaty generalnie koreluje z poprawianiem się rezultatów klinicznych. Takie odpowiedzi immunologiczne można ogólnie ocenić stosując standardowe oznaczenia proliferacji, cytotoksyczności lub cytokin, które można przeprowadzić stosując próbki otrzymane od pacjentów przed i po leczeniu.

PL 200 772 B1

Metody wykrywania nowotworu

Ogólnie nowotwór można wykryć u pacjenta w oparciu o obecność jednego lub więcej białek i/lub polinukleotydów kodujących białka nowotworu prostaty w próbce biologicznej (na przykład krwi, surowicy, moczu i/lub po biopsji guza) otrzymanej od pacjenta. Innymi słowy, białka takie można wykorzystać jako markery do wskazania obecności lub braku nowotworu, takiego jak rak prostaty. Dodatkowo białka takie mogą być użyteczne przy wykrywaniu innych nowotworów. Dostarczone tu czynniki wiążące ogólnie pozwalają na wykrycie poziomu antygenu, który wiąże się z czynnikiem w próbce biologicznej. Starterów polinukleotydowych i sond można użyć do wykrycia poziomu mRNA kodującego białka nowotworu, co również wskazuje na obecność lub brak nowotworu. Ogólnie, sekwencja nowotworu prostaty powinna być obecna na poziomie przynajmniej trzy razy wyższym w tkance guza niż w tkance normalnej.

Istnieją różnorodne sposoby oznaczania znane specjalistom w tej dziedzinie wykorzystujące czynnik wiążący do wykrywania markerów polipeptydowych w próbce. Patrz np. Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. Ogólnie, obecność lub brak nowotworu u pacjenta można ustalić przez a) doprowadzenie do kontaktu próbki biologicznej otrzymanej od pacjenta z czynnikiem wiążącym; b) wykrycie w próbce poziomu polipeptydu wiążącego się z czynnikiem wiążącym; i c) porównanie poziomu polipeptydu z wcześniej ustaloną wartością graniczną.

W korzystnych wykorzystaniach, oznaczenie obejmuje wykorzystanie czynnika wiążącego unieruchomionego na stałym podłożu do wiązania się i usuwania polipeptydu z pozostałości próbki. Związany polipeptyd można następnie wykryć stosując odczynnik wykrywający, zawierający grupę wskaźnikową i specyficznie wiążący się z kompleksem czynnika wiążącego i polipeptydu. Takie reagenty wykrywające mogą obejmować na przykład czynnik specyficznie wiążący się z polipeptydem lub przeciwciało albo inny czynnik specyficznie wiążący się z czynnikiem wiążącym, takim jak antyimmunoglobina, białko G, białko A lub lektyna. Alternatywnie, można wykorzystać oznaczenie oparte na współzawodnictwie, w którym polipeptyd znakuje się grupą wskaźnikową i pozwala się wiązać z unieruchomionym czynnikiem wiążącym po inkubacji czynnika wiążącego z próbką. Stopień w jakim składniki próbki hamują wiązanie wyznakowanego polipeptydu z czynnikiem wiążącym jest wskaźnikiem reaktywności próbki z unieruchomionym czynnikiem wiążącym. Odpowiednie polipeptydy do użycia w takim oznaczeniu obejmują białka nowotworu prostaty pełnej długości i ich części, z którymi wiąże się czynnik wiążący, jak opisano powyżej.

Podłożem stałym może być jakikolwiek materiał znany specjalistom w dziedzinie, do którego można przyczepić białka nowotworu. Na przykład, stałym podłożem może być studzienka w płytce mikrotitracyjnej lub nitroceluloza albo inna odpowiednia błona. Alternatywnie, podłożem może być kulka lub dysk taki jak szkło, wata szklana, lateks lub materiał plastykowy, taki jak polistyren lub polichlorek winylu. Podłożem może także być cząstka magnetyczna lub sensorowe włókno optyczne, takie jak ujawnione np. w patencie USA Nr 5,359,681. Czynnik wiążący można unieruchamiać na podłożu stałym stosując liczne techniki znane specjalistom w tej dziedzinie, obszernie opisane w literaturze patentowej i naukowej. W kontekście niniejszego wynalazku termin „unieruchomienie” odnosi się do obu rodzajów przylegania: asocjacji niekowalencyjnej, takiej jak adsorpcja i wiązania kowalencyjnego (które może być bezpośrednim połączeniem między czynnikiem i grupami funkcjonalnymi na podłożu lub połączeniem za pomocą czynnika łączącego krzyżowo). Korzystne jest unieruchomienie poprzez adsorpcję do studzienki na płytce mikrotitracyjnej lub do błony. W takich przypadkach adsorpcję można osiągnąć przez kontakt czynnika wiążącego, w odpowiednim buforze, z podłożem stałym przez odpowiednią ilość czasu. Czas kontaktu zmienia się z temperaturą lecz typowo wynosi między około 1 godziną a około 1 dniem. Ogólnie kontakt studzienki płytki mikrotitracyjnej (takiej jak polistyren lub polichlorek winylu) z ilością czynnika wiążącego wahającą się od około 10 ng do około 10 gg i korzystnie około 100 ng do około 1 gg jest wystarczający do unieruchomienia odpowiedniej ilości czynnika wiążącego.

Połączenie kowalencyjne czynnika wiążącego z podłożem stałym ogólnie można osiągnąć przez przeprowadzenie wpierw reakcji z odczynnikiem bifunkcjonalnym reagującym zarówno z podłożem, jak i z grupą funkcyjną, taką jak grupa hydroksylowa lub aminowa czynnika wiążącego. Na przykład, czynnik wiążący można połączyć kowalencyjnie do podłoży posiadających właściwe opłaszczenie polimerowe wykorzystując benzochinon lub przez kondensację grupy aldehydowej na podłożu z aminą i antywnym wodorem partnera wiążącego (patrz np. Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook, 1991, w A12-A13).

PL 200 772 B1

W pewnych wykonaniach, testem jest testem kanapkowym z dwoma przeciwciałami. Oznaczenie to można przeprowadzić przez doprowadzenie do kontaktu najpierw przeciwciała unieruchomionego na stałym podłożu, zwykle studzience płytki mikrotitracyjnej, z próbką tak, że polipeptydom próbki pozwala się na wiązanie z unieruchomionym przeciwciałem. Niezwiązaną próbkę następnie usuwa się z unieruchomionego kompleksu polipeptyd-przeciwciało i dodaje się odczynnika wykrywającego (korzystnie drugie przeciwciało zdolne do wiązania z innym miejscem na polipeptydzie) zawierającego grupę wskaźnikową. Ilość odczynnika wykrywającego pozostająca związaną z podłożem stałym ustala się wykorzystując metodę odpowiednią dla specyficznej grupy wskaźnikowej.

Bardziej konkretnie, gdy przeciwciało unieruchamia na podłożu jak opisano wyżej, pozostałe miejsca wiązania białka na podłożu są typowo blokowane. Można zastosować dowolny czynnik blokujący znany specjalistom w tej dziedzinie, taki jak albumina surowicy bydlęcej czy Tween 20™ (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Unieruchomione przeciwciało inkubuje się następnie z próbką i pozwala się polipeptydowi na wiązanie z przeciwciałem. Próbkę można rozcieńczyć przed inkubacją odpowiednim rozcieńczalnikiem takim jak bufor fosforanowy (PBS). Ogólnie odpowiedni czas kontaktu (tj. czas inkubacji) jest okresem czasu wystarczającym do wykrycia obecności polipeptydu w próbce otrzymanej od osobnika z rakiem prostaty. Korzystnie, czas kontaktu wystarczający do osiągnięcia poziomu wiązania wynoszącego przynajmniej 95% osiąganego przy równowadze między związanym i niezwiązanym polipeptydem. Specjaliści w dziedzinie zorientują się, że czas niezbędny do osiągnięcia równowagi można łatwo ustalić przez oznaczenie poziomu wiązania osiąganego w pewnym okresie czasu. W temperaturze pokojowej czas inkubacji około 30 minut jest ogólnie wystarczający.

Niezwiązaną próbkę można następnie usunąć przez przepłukanie podłoża stałego odpowiednim buforem, takim jak PBS, zawierającym 0,1% Tween 20™. Drugie przeciwciało, zawierające grupę wskaźnikową można następnie dodać do podłoża stałego. Korzystne grupy wskaźnikowe zawierają wcześniej wymienione grupy.

Czynnik wykrywający inkubuje się następnie z unieruchomionym kompleksem przeciwciało-polipeptyd przez czas wystarczający do wykrycia związanego polipeptydu. Potrzebny czas można ogólnie ustalić przez oznaczenie poziomu wiązania osiąganego w pewnym okresie czasu. Niezwiązany reagent wykrywający usuwa się następnie i związany reagent wykrywający wykrywa się przy użyciu grupy wskaźnikowej. Metoda wykorzystana do wykrycia grupy wskaźnikowej zależy od natury grupy wskaźnikowej. Dla grup radioaktywnych, ogólnie odpowiednie jest zliczanie scyntylacyjne lub metody autoradiograficzne. Metod spektroskopowych można użyć do wykrycia barwników, grup luminescencyjnych i fluorescencyjnych. Biotynę można wykryć używając awidyny związanej z inną grupą wskaźnikową (powszechnie grupą radioaktywną lub fluorescencyjną albo enzymem). Grupy wskaźnikowe będące enzymami można ogólnie wykrywać przez dodanie substratu (ogólnie przez specyficzny okres czasu), po którym następuje analiza produktów reakcji spektroskopowa lub inna.

Aby ustalić obecność lub brak nowotworu, takiego jak rak prostaty, sygnał wykrywany z grupy wskaźnikowej związanej z podłożem stałym jest porównuje się zazwyczaj z sygnałem odpowiadającym wcześniej ustalonej wartości granicznej. W jednym korzystnym zastosowaniu wartość graniczna dla wykrywania nowotworu jest średnią sygnału otrzymanego gdy unieruchomione przeciwciało inkubuje się z próbkami pacjentów bez nowotworu. Ogólnie, próbki dające sygnał wyższy o więcej niż trzy odchylenia standardowe od wcześniej ustalonej wartości granicznej jest uznawany jako pozytywny dla nowotworu. W innym korzystnym wykorzystaniu wartość graniczną ustala się wykorzystując krzywą „Receiver Operator Curve” zgodnie z metodą Sackett et al, Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine, Little Brown and Co., 1985, p. 106-7. W skrócie, w tym wykonaniu, wartość graniczną można ustalić z wykresu dla par naprawdę dodatnich wartości (tj. wrażliwości) i fałszywie dodatnich wartości (100 % specyficzności) co odpowiada każdej możliwej wartości granicznej dla wyniku testu diagnostycznego. Wartość graniczna na wykresie najbliższa górnego, lewego rogu (tj. wartość obejmująca największy obszar) jest najdokładniejszą wartością graniczną i próbka dająca sygnał wyższy niż wartość graniczna ustalona tą metodą może zostać uznana za pozytywną. Alternatywnie, wartość graniczną można przesunąć w lewo wzdłuż wykresu w celu minimalizacji poziomu wyników fałszywie negatywnych. Ogólnie próbka dająca sygnał wyższy niż wartość graniczna ustalona tą metodą jest uznawana za dodatnią dla nowotworu.

W pokrewnych wykorzystaniach przeprowadza się oznaczenie w formacie testu przepływowego lub taśmowego, gdzie czynnik wiążący unieruchamia się na błonie, takiej jak nitroceluloza. W teście przepływowym polipeptydy z próbki wiążą się z unieruchomionym czynnikiem wiążącym w czasie gdy próbka przechodzi przez błonę. Drugi, wyznakowany czynnik wiążący, wiąże się z kompleksem czynnik

PL 200 772 B1 wiążący-polipeptyd gdy roztwór zawierający drugi czynnik wiążący przechodzi przez błonę. Wykrywanie związanego drugiego czynnika wiążącego można następnie przeprowadzić jak opisano wyżej. W przypadku testu taśmowego jeden koniec błony, z którym związany jest czynnik wiążący zanurza się w roztworze zawierającym próbkę. Próbka migruje wzdłuż błony przez region zawierający drugi czynnik wiążący i do obszaru unieruchomionego czynnika wiążącego. Stężenie drugiego czynnika wiążącego w obszarze unieruchomionego przeciwciała wskazuje na obecność nowotworu. Typowo, stężenie drugiego czynnika wiążącego w tym miejscu daje wzór taki jak linia, który można odczytać wzrokowo. Obecność takiego wzoru wskazuje na wynik negatywny. Ogólnie, ilość czynnika wiążącego unieruchomionego na błonie dobrana jest tak, aby wystarczyła do wytworzenia wzoru rozróżnialnego wzrokowo gdy próbka biologiczna zawiera poziom polipeptydu wystarczający do stworzenia sygnału pozytywnego w teście kanapkowym z dwoma przeciwciałami, w formacie opisanym wyżej. Korzystnymi czynnikami wiążącymi do wykorzystania w takich oznaczeniach są przeciwciała i ich fragmenty wiążące antygen. Korzystnie ilość przeciwciała unieruchomiona na błonie ma zakres od 25 ng do około 1 ąg a bardziej korzystnie od około 50 ng do około 500 ng. Takie testy można typowo przeprowadzić z bardzo małą ilością próbki biologicznej.

Oczywiście istnieją liczne inne protokoły oznaczeń odpowiednie do wykorzystania z białkami nowotworu lub czynnikami wiążącymi według wynalazku. Powyższe opisy stanowią jedynie przykład. Przykładowo, będzie oczywistym dla specjalistów w dziedzinie, że powyższe protokoły można łatwo zmodyfikować by zastosować polipeptydy nowotworu prostaty do wykrywania przeciwciał wiążących te polipeptydy w próbce biologicznej. Wykrywanie takich przeciwciał specyficznych dla białek nowotworu prostaty może korelować z obecnością nowotworu.

Nowotwór można także albo alternatywnie wykrywać w oparciu o obecność komórek T specyficznie reagujących z białkami nowotworu prostaty w próbce biologicznej. W pewnych metodach próbkę biologiczną zawierającą komórki T CD4+ i/lub CD8+ izolowane z pacjenta inkubuje się z polipeptydem nowotworu prostaty, polinukleotydem kodującym taki polipeptyd i/lub komórki APC wyrażające przynajmniej immunogenną dawkę takiego polipeptydu i wykrywa się obecność lub brak specyficznej aktywacji komórek T. Odpowiednie próbki biologiczne obejmują, ale nie są ograniczone do wyizolowanych komórek T. Na przykład komórki T można izolować z pacjenta rutynowymi technikami (takimi jak wirowanie limfocytów z krwi obwodowej w gradiencie gęstości Ficoll/Hypaque). Komórki T można inkubować in vitro przez 2-9 dni (typowo 4 dni) w 37°C z polipeptydem nowotworu prostaty (np. 5-25 ąg/ml). Pożądane być może inkubowanie następnej objętości próbki komórek T przy braku polipeptydu nowotworu prostaty jako kontroli. Dla komórek T CD4+ aktywację korzystnie wykrywa się przez ocenę proliferacji komórek T. Dla komórek CD8+, aktywację korzystnie wykrywa się przez ocenę aktywności cytolitycznej. Poziom proliferacji przynajmniej dwa razy większy i/lub poziom aktywności cytolitycznej przynajmniej 20% większy niż u nie chorych pacjentów wskazuje na obecność nowotworu u pacjenta.

Jak zauważono wyżej, nowotwór można także lub alternatywnie wykrywać w oparciu o poziom mRNA kodującego białko nowotworu prostaty w próbce biologicznej. Na przykład, można wykorzystać przynajmniej dwa startery oligonukleotydowe w oznaczeniu opartym na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) by namnożyć porcję cDNA nowotworu prostaty pochodzącego z próbki biologicznej, gdzie przynajmniej jeden starter oligonukleotydowy jest specyficzny (tj. hybrydyzuje z) polinukleotydem kodującym białko nowotworu prostaty. Namnożony cDNA rozdziela się i wykrywa stosując techniki dobrze znane w tej dziedzinie takie jak elektroforeza. Podobnie, sondy oligonukleotydowe specyficznie hybrydyzujące z polinukleotydem kodującym białko nowotworu prostaty można wykorzystać w oznaczeniu hybrydyzacyjnym aby wykryć obecność polinukleotydu kodującego białko nowotworu w próbce biologicznej.

Aby umożliwić hybrydyzację w warunkach oznaczenia, starter oligonukleotydowy i sonda powinny zawierać sekwencję oligonukleotydu przynajmniej w około 60%, korzystnie w przynajmniej około 75% i bardziej korzystnie w przynajmniej około 90% identyczną z częścią polinukleotydu kodującego białko nowotworu prostaty o długości przynajmniej 10 nukleotydów, a korzystnie przynajmniej 20 nukleotydów. Korzystnie, startery oligonukleotydowe i/lub sondy będą hybrydyzować z polinukleotydem kodującym ujawniony tu polipeptyd w umiarkowanie ostrych warunkach jak zdefiniowano powyżej. Startery oligonukleotydowe i/lub sondy, które mogą być przydatne do wykorzystania w opisanych tu metodach diagnostycznych korzystnie mają przynajmniej 10-40 nukleotydów długości. W korzystnym wykorzystaniu, startery oligonukleotydowe obejmują przynajmniej 10 sąsiadujących nukleotydów, korzystniej przynajmniej 15 sąsiadujących nukleotydów w cząsteczce DNA mającej sekwencję przedstawioną w Id. SEK. Nr 1-111, 115-171, 173-175, 177, 179-305, 307-315, 326, 328, 330, 332-335,

PL 200 772 B1

340-375 i 381. Techniki dla obu oznaczeń: opartego na PCR i hybrydyzacji są dobrze znane w tej dziedzinie (patrz na przykład Mullis et al, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 51:263, 1987; Erlich wyd., PCR Technology, Stockton Press, NY, 1989).

Jedno korzystne oznaczenie wykorzystuje RT-PCR, w którym PCR stosuje się w połączeniu z odwrotną transkrypcją. Typowo RNA izoluje się z próbki biologicznej, takiej jak tkanka po biopsji i poddaje odwrotnej transkrypcji by uzyskać cząsteczki cDNA. Powielenie techniką PCR z zastosowaniem przynajmniej jednego specyficznego startera daje cząsteczkę cDNA, którą można oddzielić i uwidocznić, stosując na przykład elektroforezę w żelu. Powielanie można przeprowadzić na próbce biologicznej pobranej z pacjenta badanego i od osobnika który nie cierpi na nowotwór. Reakcję namnażania można przeprowadzić na różnych rozcieńczeniach cDNA różniących się o dwa rzędy wielkości. Dwukrotny lub większy wzrost ekspresji przy kilku rozcieńczeniach próbki pacjenta badanego w porównaniu z takimi samymi rozcieńczeniami próbki nienowotworowej jest typowo uznawany jako pozytywny.

W innym wykonaniu ujawnione kompozycje można wykorzystać jako znaczniki rozwoju nowotworu. W tym wykorzystaniu, oznaczenia, tak jak opisano wyżej dla diagnostyki nowotworu, można przeprowadzać w odstępach czasu i oceniać zmianę poziomu reaktywnych peptydu(ów) i polinukleotydów. Na przykład oznaczenia można przeprowadzać co 24-72 godziny przez okres 6 miesięcy do 1 roku, a następnie w razie potrzeby. Ogólnie, nowotwór postępuje u tych pacjentów u których poziom wykrywanego polipeptydu lub polinukleotydu zwiększa się z upływem czasu. I odwrotnie, nowotwór nie postępuje gdy poziom reaktywnego polipeptydu lub polinukleotydu albo pozostaje stały albo zmniejsza się z upływem czasu.

Pewne oznaczenia diagnostyczne in vivo można przeprowadzić bezpośrednio na nowotworze. Jedno z takich oznaczeń obejmuje doprowadzenie do kontaktu komórek nowotworu z czynnikiem wiążącym. Związany czynnik wiążący można następnie wykryć bezpośrednio lub niebezpośrednio przez grupę wskaźnikową. Takie czynniki wiążące można także wykorzystać w zastosowaniach histologicznych. Alternatywnie, w takich zastosowaniach można wykorzystać sondy polinukleotydowe.

Jak zauważono wyżej, aby poprawić czułość, w danej tkance można oznaczyć liczne białka nowotworu prostaty. Oczywistym będzie, że czynniki wiążące specyficzne dla różnych niniejszym dostarczonych białek można łączyć w pojedynczym oznaczeniu. Ponadto, liczne startery lub sondy można stosować równolegle. Wybór białkowych znaczników nowotworu można oprzeć na rutynowych eksperymentach aby ustalić kombinacje dające optymalną czułość. Dodatkowo lub alternatywnie, oznaczenia dla dostarczonych tu białek nowotworowych można łączyć z oznaczeniami dla innych znanych antygenów nowotworowych.

Zestawy diagnostyczne

Niniejszy wynalazek dostarcza ponadto zestawów do wykorzystania w dowolnej z powyższych metod diagnostycznych. Takie zestawy typowo obejmują dwa lub więcej składników niezbędnych do przeprowadzenia oznaczenia diagnostycznego. Składniki mogą być składnikami, odczynnikami, pojemnikami i/lub wyposażeniem. Na przykład jeden pojemnik z zestawem może zawierać przeciwciało monoklonalne lub jego fragment specyficznie wiążący się z białkami nowotworu prostaty. Takie przeciwciała lub ich fragmenty można dostarczyć przyłączone do podłoża, jak opisano wyżej. Jeden lub więcej pojemników może zawierać elementy, takie jak odczynniki czy bufory do wykorzystania w oznaczeniu. Taki zestaw może także lub alternatywnie zawierać odczynnik wykrywający jak opisano wyżej, który zawiera grupę wskaźnikową odpowiednią do bezpośredniego lub pośredniego wykrycia wiązania przeciwciała.

Alternatywnie zestaw można zaprojektować tak, aby wykrywał poziom mRNA kodującego białko nowotworu prostaty w próbce biologicznej. Takie zestawy ogólnie zawierają przynajmniej jedną sondę lub starter oligonukloetydowy jak opisano wyżej, który hybrydyzuje z polinukleotydem kodującym białko nowotworu prostaty. Taki oligonukleotyd można wykorzystać do, na przykład, reakcji PCR lub oznaczenia hybrydyzacyjnego. Dodatkowe składniki mogące znaleźć się w takim zestawie obejmują drugi oligonukleotyd i/lub odczynnik diagnostyczny lub pojemnik by ułatwić wykrywanie polinukleotydu kodującego białko nowotworu prostaty.

Następujące przykłady podane są w celu ilustracji a nie ograniczania.

Przykłady

P r z y k ł a d 1

Izolacja i charakteryzacja polipeptydów nowotworu prostaty

Przykład ten opisuje izolację pewnych polipeptydów nowotworu prostaty z biblioteki cDNA nowotworu prostaty.

PL 200 772 B1

Ekspresyjną bibliotekę cDNA ludzkiego nowotworu prostaty skonstruowano z poli A+ RNA z nowotworu prostaty przy zastosowaniu zestawu do syntezy i klonowania DNA Superscript Plasmid System dla cDNA Synthesis and Plasmid Cloning (BRL Life Technologies, Gaithersburg, MD 20897) według protokołu producenta. Konkretnie, tkanki nowotworu prostaty homogenizowano przy użyciu politronu (Kinematica, Switzerland) i całkowity RNA ekstrahowano przy zastosowaniu odczynnika Trizol (BRL Life Technologies) jak zalecał producent. Poli A+ RNA oczyszczono następnie przy zastosowaniu kolumienkowego zestawu do oczyszczania mRNA: Qiagen oligotex spin (Qiagen, Santa Clarita, CA 91355) zgodnie z protokołem producenta. Pierwszą nić cDNA syntetyzowano przy zastosowaniu startera Notl/Oligo-dT 18. Dwuniciowy DNA syntetyzowano, poddano ligacji z adapterami EcoRI/BAXI Invitrogen, San Diego, CA) i strawiono Notl. Po frakcjonowaniu pod względem wielkości przy zastosowaniu kolumn Chroma Spin-1000 (Clontech, Palo Alto, CA), cDNA poddano ligacji w miejscu EcoRI/Notl pCDNA3.1 (Invitrogen) i transformowano do komórek ElectroMax E. coli DH1OB (BRL Life Technologies) poprzez elektroporację.

Stosując taką samą procedurę przygotowano ekspresyjną bibliotekę cDNA z ludzkich trzustek z puli sześciu próbek tkanki (Clontech). Biblioteki cDNA scharakteryzowano poprzez określenie liczby niezależnych kolonii, procentu klonów, które niosły wstawkę, średnią wielkość wstawki i analizę sekwencji. Biblioteka ludzkiego nowotworu prostaty zawierała 1,64 x 10⁷ niezależnych kolonii, z 70% klonów mających wstawkę i średnią wielkością wstawki wynoszącą 1745 par zasad. Biblioteka cDNA z prawidłowych trzustek zawierała 3,3 x 10⁶ niezależnych kolonii, z 69% klonów mających wstawkę średnią wielkością wstawki wynoszącą 1120 par zasad. Dla obydwu bibliotek analiza sekwencji pokazała, że większość klonów ma sekwencję cDNA pełnej długości i została zsyntetyzowana z mRNA z minimalnym zanieczyszczeniem rRNA i DNA mitochondrialnym.

Przeprowadzono zawężanie biblioteki cDNA przez eliminację przy zastosowaniu powyższych bibliotek cDNA z nowotworu prostaty i normalnych trzustek jak opisano przez Hara et al. (Blood, 8-1:189-199, 1994) z pewnymi modyfikacjami. Konkretnie, zawężoną przez eliminację bibliotekę cDNA z nowotworu prostaty wytworzono jak następuje. Bibliotekę cDNA z prawidłowej trzustki (70 pg) strawiono EcoRI, Notl i Sful, po czym przeprowadzono reakcję wypełniania końców z zastosowaniem fragmentu Klenowa polimerazy DNA. Po ekstrakcji fenolem-chloroformem i wytrąceniu etanolem DNA rozpuszczono w 100 pl H₂O, denaturowano termicznie i zmieszano ze 100 pl (100 pg) biotyny Photoprobe (Vector Laboratories, Burlingame, CA) jak rekomendowano przez producenta, otrzymaną mieszaninę naświetlano lampą kwarcową o mocy 270 W w lodzie przez 20 minut. Dodawano dodatkową porcję biotyny Photoprobe (50 pl) i reakcję biotynylacji powtarzano. Po pięciokrotnej ekstrakcji butanolem, DNA wytrącano etanolem i rozpuszczano w 23 pl H₂O w celu utworzenia DNA służącego do elimininacji (ang. driver).

W celu utworzenia DNA poddawanego zawężaniu (ang. tracer), 10 pg biblioteki cDNA z nowotworu prostaty strawiono BamHI i Xhol, ekstrahowano fenolem-chloroformem i przepuszczono przez kolumny Chroma spin-400 (Clontech). Po wytrąceniu etanolem zawężany DNA rozpuszczono w 5 pl H₂O. Zawężany DNA mieszano z 15 pl eliminującego DNA i 20 pl 2 x buforu do hybrydyzacji (1,5 M Na-Cl/10 mM EDTA/50 mM HEPES pH 7,5/0,2% siarczan dodecylu sodowego), pokrywano olejem mineralnym i całkowicie denaturowano termicznie. Próbkę przenoszono natychmiast do łaźni wodnej o temp. 68°C i inkubowano przez 20 godzin (długa hybrydyzacja [LH]). Mieszaninę reakcyjną poddawano następnie działaniu streptawidyny po czym przeprowadzano ekstrakcję fenol/chloroform. Proces ten powtarzano jeszcze trzy razy. DNA po eliminacji wytrącano, rozpuszczano w 12 pl H₂O, mieszano z 8 pl DNA eliminującego i 20 pl 2 x buforu do hybrydyzacji i poddawano hybrydyzacji w 68°przez godziny (krótka hybrydyzacja [SH]). Po usunięciu biotynylowanego dwuniciowego DNA, uzyskany po eliminacji cDNA poddawano ligacji w miejscu BamHI/XhoI opornego na chloramfenikol pBCSK+ (Stratagene, La Jolla. CA 92037) i transformowano do komórek ElectroMax E. coli DH1OB poprzez elektroporację w celu wytworzenia specyficznej dla nowotworu prostaty biblioteki cDNA zawężonej przez eliminację (określanej jako prostata zawężenie 1).

W celu analizy zawężonej biblioteki cDNA, otrzymano plazmidowy DNA ze 100 niezależnych klonów wybranych losowo z zawężonej biblioteki specyficznej dla nowotworu prostaty i pogrupowano na podstawie wielkości wstawki. Reprezentatywne klony cDNA charakteryzowano dalej poprzez sekwencjnowanie DNA przy zastosowaniu sekwenatora Perkin Elmer/Applied Biosystems Division Automated Sekwencer Model 373 A (Foster City, CA). Wykazano, że w specyficznej dla nowotworu prostaty bibliotece cDNA najliczniej występowało sześć klonów cDNA, oznaczonych dalej jako F1-13, F1-12, F1-16, H1-1, H1-9 i H1-4. Ustalone sekwencje 3' i 5' dla F1-12 są przedstawione w SEK. NR ID.:

PL 200 772 B1 i 3, odpowiednio, a sekwencje 3' cDNA dla F1-13, F1-16, H1-1, H1-9 i H1-4 są przedstawione w SEK. NR ID.: 1 i 4-7, odpowiednio.

Sekwencje cDNA dla wyizolowanych klonów porównano ze znanymi sekwencjami w banku genów przy zastosowaniu bazy danych EMBL i GenBank (wersja 96). Stwierdzono, że cztery spośród klonów cDNA nowotworu prostaty, F1-13, F1-16, H1-1 i H1-4, kodują następujące zidentyfikowane wcześniej białka: antygen specyficzny dla prostaty (PSA), ludzką gruczołową kalikreinę, podjednostkę II mitochondrialnej oksydazy cytochromu C. Stwierdzono, że H1-9 jest identyczny z wcześniej zidentyfikowaną ludzką autonomicznie replikującą się sekwencją. Nie znaleziono znaczących homologii do sekwencji cDNA dla F1-12.

Dalsze badania doprowadziły do izolacji sekwencji cDNA pełnej długości dla F1-12. Sekwencja ta jest przedstawiona w SEK. NR ID.: 107, z odpowiadającą jej przewidywaną sekwencją aminokwasową przedstawioną w SEK. NR ID.: 108.

W celu sklonowania mniej licznie reprezentowanych genów specyficznych dla nowotworu prostaty, dokonano zawężenia biblioteki cDNA poprzez eliminację z opisanej powyżej biblioteki cDNA dla nowotworu prostaty biblioteki cDNA dla prawidłowej trzustki i trzech najliczniej reprezentowanych genów z wcześniejszego zawężania biblioteki cDNA dla nowotworu prostaty: ludzkiej gruczołowej kalikreiny, PSA i podjednostki II mitochondrialnej oksydazy cytochromu C. Konkretnie, po 1 gg cDNA ludzkiej gruczołowej kalikreiny, antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) i podjednostki II mitochondrialnej oksydazy cytochromu C w pCDNA3.1 dodawano do eliminującego DNA i dokonywano zawężania jak wyżej w celu dostarczenia drugiej zawężonej przez eliminację biblioteki cDNA określanej tu dalej jako „dodatkowo zawężona biblioteka cDNA specyficzna dla prostaty” .

Dwadzieścia dwa klony cDNA wyizolowano z dodatkowo zawężonej biblioteki cDNA specyficznej dla prostaty. Ustalone sekwencje 3' i 5' cDNA klonów oznaczonych jako J1-17, L1-12, N1-1862, J1-13, J1-19, J1-25, J1-24, K1-58, K1-63, L1-4 i L1-14 są przedstawione w SEK. NR ID.: 8-9, 10-11, 12-13, 14-15, 16-17, 18-19, 20-21, 22-23, 24-25, 26-27 i 28-29, odpowiednio. Ustalone sekwencje 3' cDNA dla klonów oznaczonych jako J1-12, J1-16, J1-21, K1-48, K1-55, L1-2, L1-6, N1-1858, N1-1860, N1-1861, N1-1864 są przedstawione w SEK. NR ID.: 30-40, odpowiednio. Porównanie tych sekwencji z sekwencjami w bazie danych jak opisano powyżej nie wykazało znaczących homologii dla trzech spośród pięciu najliczniej reprezentowanych klas DNA (J1-17, L1-12 i N1-1862; SEK. NR ID.: 89, 10-11 i 12-13, odpowiednio). Spośród pozostałych najliczniej reprezentowanych klas, jedna (J1-12; SEK. NR ID.:30) okazała się być identyczna z wcześniej zidentyfikowanym ludzkim powierzchniowym białkiem płuc, a inna (K1-48; SEK. NR ID.:33) okazała się mieć homologię z mRNA dla epimerazy 2-arylopropionylo-CoA z R. norvegicus. Spośród 17 najmniej licznych klonów cDNA izolowanych z dodatkowo zawężonej biblioteki cDNA specyficznej dla prostaty, cztery (J1 16, K1-55, L1-6 i N1-1864; SEK. NR ID.: 31, 34, 36 i 40, odpowiednio) okazały się być identyczne z wcześniej zidentyfikowanymi sekwencjami, dwa (J1-21 i N1-1860; SEK. NR ID.: 32 i 38, odpowiednio) wykazywały pewną homologię z sekwencjami nie-ludzkimi, a dwa (L1-2 i N1-1861; SEK. NR ID.: 35 i 39, odpowiednio) wykazywały homologię ze znanymi sekwencjami ludzkimi. Nie stwierdzono znaczących homologii dla polipeptydów J1-13, J1-19, J1-24, J1-25, K1-58, K1-63, L1-4, L1-14 (SEK. NR ID.: 14-15, 16-17, 20-21, 18-19, 22-23, 24-25, 26-27, 28-29, odpowiednio).

Kolejne badania doprowadziły do izolacji sekwencji cDNA pełnej długości dla J1-17, L1-12 i N1-1862 (SEK. NR ID.: 109-111, odpowiednio). Odpowiadające im przewidywane sekwencje aminokwasowe są przedstawione w SEK. NR ID.: 112-114. L1-12 określana jest również jako P501S.

W dalszych doświadczeniach zidentyfikowano cztery dodatkowe klony poprzez wyeliminowanie z biblioteki cDNA nowotworu prostaty cDNA prawidłowej prostaty przygotowanego z puli trzech poli A⁺RNA z prawidłowej prostaty (określana jako prostata zawężenie 2). Ustalone sekwencje cDNA dla tych klonów, oznaczone tu dalej jako U1-3064, U1-3065, V1-3692 i 1A-3905 są przedstawione w SEK. NR ID.: 69-72, odpowiednio. Porównanie ustalonych sekwencji z tymi w bazie danych nie wykazało znaczącej homologii dla U1-3065.

Drugie dodatkowe zawężenie (określane jako dodatkowe zawężenie prostaty 2) przeprowadzono poprzez wyeliminowanie z dodatkowo zawężonej biblioteki cDNA dla nowotworu a prostaty biblioteki cDNA dla prawidłowej trzustki i dalsze wykluczenie PSA, J1-17, powierzchniowego białka płuc, mitochondrialnego DNA, podjednostki II mitochondrialnej oksydazy cytochromu C, N1-1862, autonomicznie replikującej się sekwencji, L1-12 oraz nowotworowego genu wzmacniającego ekspresję. Wyizolowano cztery dodatkowe klony, określane dalej jako V1-3686, R1-2330, 1B-3976 i V1-3679. Ustalona sekwencja cDNA dla tych klonów jest przedstawiona w SEK. NR ID.: 73-76, odpowiednio.

PL 200 772 B1

Porównanie ustalonych sekwencji z tymi w bazie danych nie wykazało znaczącej homologii dla V1-3686 i R1-2330.

Dalsza analiza trzech zawężeń dla prostaty opisanych powyżej (prostata zawężenie 2, dodatkowo zawężona biblioteka cDNA specyficzna dla nowotworu prostaty, oraz dodatkowe zawężenie 2) doprowadziło do identyfikacji szesnastu dodatkowych klonów oznaczonych jako 1G-4736,1G-4738, 1G4741, 1G-4744, 1G-4734, 1H-4774, 1H-4781, 1H-4785, 1H-4787, 1H-4796, 1I-4810, 1I-4811, 1J-4876, 1K-4884 i 1K-4896. Ustalona sekwencja cDNA dla tych klonów jest przedstawiona w SEK. NR ID.: 77-92, odpowiednio. Porównanie ustalonych sekwencji z tymi w bazie danych nie wykazało znaczącej homologii 1G-4741, 1G-4734, 1I-4807, 1J-4876 i 1K-4896 (SEK. NR ID.: 79,81,87, 90 i 92, odpowiednio). Dalsza analiza wyizolowanych klonów doprowadziła do ustalenia dłuższych sekwencji cDNA dla 1G-4736, 1G-4738, 1G-4741, 1G-4744, 1H-4774, 1H-4781,1H-4785, 1H-4787, 1H-4796, 1I-4807, 1J-4876, 1K-4884 i 1K-4896, przedstawionych w SEK. NR ID.: 179-188 i 191-193, odpowiednio, oraz ustalenia dodatkowych częściowych sekwencji cDNA dla 11-4810 i 11-4811, przedstawionych w SEK. NR ID.: 189 i 190, odpowiednio.

Dalsze badania z dodatkowo zawężoną biblioteką 2 dla prostaty doprowadziło do wyizolowania jeszcze trzech klonów. Ich sekwencja została ustalona jak opisano powyżej i porównana z najbardziej aktualną wersją GenBanku. Dla wszystkich trzech klonów stwierdzono homologię ze znanymi genami, które są białkami bogatymi w cysteinę KIAA0242 i KIAA0280 (SEK. NR ID.: 317, 319 i 320, odpowiednio). Dalsza analiza tych klonów przy zastosowaniu mikropłytek Synteni (Synteni, Palo Alto, CA) wykazała, że wszystkie trzy klony ulegały nadekspresji w większości nowotworów prostaty i BPH prostaty, jak również w większości testowanych prawidłowych tkanek prostaty, ale niskiej ekspresji we wszystkich innych prawidłowych tkankach.

Dodatkowe zawężenie przeprowadzono poprzez wyeliminowanie z biblioteki cDNA z prawidłowej prostaty cDNA z prawidłowej trzustki (oznaczone jako „prostata zawężenie 3”). Doprowadziło to do identyfikacji sześciu dodatkowych klonów oznaczonych jako 1G-4761, 1G-4762, 1H-4766, 1H4770, 1H-4771 i 1H-4772 (SEK. NR ID.: 93-98). Porównanie ustalonych sekwencji z tymi w bazie danych nie wykazało znaczącej homologii dla 1G-4761 i 1H-4771 (SEK. NR ID.: 93 i 97, odpowiednio). Dalsza analiza wyizolowanych klonów doprowadziła do ustalenia dłuższych sekwecji cDNA dla 1G-4761, 1G-4762, 1H-4766 i 1H-4772 przedstawionych w SEK. NR ID.: 194-196 i 199, odpowiednio, oraz ustalenia dodatkowych częściowych sekwencji cDNA dla 1H-4770 i 1H-4771, przedstawionych w SEK. NR ID.: 197 i 198, odpowiednio.

Zwężenie biblioteki cDNA z nowotworu prostaty, przygotowanej z puli poli A+ RNA z trzech pacjentów z rakiem prostaty z zastosowaniem biblioteki cDNA z prawidłowej trzustki (prostata zawężenie 4) doprowadziło do zidentyfikowania ośmiu klonów, oznaczonych jako 1D-4297, 1D-4309, 1D-4278, 1D4288, 1D-4283,1D-4304,1D-4296 i 1D-4280 (SEK. NR ID.: 99-107). Sekwencje te porównano z tymi w bazie banku genów jak odpisano powyżej. Nie stwierdzono znaczących homologii dla 1D-4283 i 1D-4304 (SEK. NR ID.: 103 i 104, odpowiednio). Dalsza analiza wyizolowanych klonów doprowadziła do ustalenia dłuższych sekwencji cDNA dla 1D-4309, 1D.1-4278, 1D-4288,1D-4283, 1D-4304, 1D-4296 i 1D-4280, przedstawionych w SEK. NR ID.: 200-206, odpowiednio.

Klony cDNA izolowane z zawężonej biblioteki dla prostaty 1 i zawężonej biblioteki dla prostaty 2, opisanych powyżej, powielano w reakcji PCR z kolonii i oznaczono poziom mRNA w nowotworze prostaty, prawidłowej prostacie i różnych innych prawidłowych tkankach przy zastosowaniu technologii miktropłytek (Synteni, Palo Alto, CA). Pokrótce, produkty amplifikacji PCR nakrapiano na szkiełka w sposób uporządkowany, każda zajmująca odpowiednią pozycję na płytce. mRNA ekstrahowano z próbki tkanek, która miała być testowana, poddawano odwrotnej transkrypcji i wytwarzano wyznakowane fluorescencyjnie sondy cDNA. Mikropłytki inkubowano z wyznakowanymi sondami cDNA, szkiełka skanowano i mierzono intensywność fluorescencji. Intensywność ta koreluje z intensywnością hybrydyzacji. Stwierdzono, że dwa klony (oznaczone jako P509S i P510S) ulegają nadekspresji w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, a są wyrażane na niskim poziomie we wszystkich innych testowanych prawidłowych tkankach (wątroba, trzustka, skóra, szpik kostny, mózg, pierś, gruczoł nadnercza, pęcherz, jądra, gruczoł śliniankowy, jelito grube, nerka, jajnik, płuco, rdzeń kręgowy, mięsień szkieletowy i okrężnica). Ustalone sekwencje cDNA dla P509S i P510S są przedstawione w SEK. NR ID.: 223 i 224, odpowiednio. Porównanie tych sekwencji z tymi w banku genów jak odpisano powyżej wykazało pewną homologię ze zidentyfikowanymi wcześniej sekwencjami E ST. Dalsze badania doprowadziły do wyizolowania sekwencji cDNA pełnej długości dla P509S. Sekwencja ta jest

PL 200 772 B1 przedstawiona w SEK. NR ID.: 332, z odpowiadającą jej przewidywaną sekwencją aminokwasową przedstawioną w SEK. NR ID.: 339.

P r z y k ł a d 2

Określenie specyficzności tkankowej polipeptydów nowotworu prostaty

Stosując specyficzne startery, badano poziomy ekspresji mRNA dla reprezentatywnych polipeptydów nowotworu prostaty F1-16, H1-1, J1-17 (określany również jako P502S), L1-22 (określany również jako P501S), F1-12 (określany również jako P504S) i N1-1862 (określany również jako P503S) w różnych prawidłowych i nowotworowych tkankach przy zastosowaniu RT-PCR.

Pokrótce, całkowity RNA izolowano z różnych prawidłowych i nowotworowych tkanek stosując odczynnik Trizol jak opisano powyżej. Syntezę pierwszej nici przeprowadzono przy zastosowaniu 1-2 ąg całkowitego RNA i odwrotnej transkryptazy SuperScript II (BRL Life Technologies) w 42°C przez jedną godzinę. cDNA powielano w reakcji PCR stosując startery specyficzne wobec genu. W celu zapewnienia półilościowego przebiegu RT-PCR, zastosowano β-aktynę jako wewnętrzną kontrolę dla każdej badanej tkanki. Najpierw przygotowano serię rozcieńczeń pierwszej nici cDNA i przeprowadzono testy RT-PCR przy zastosowaniu starterów specyficznych wobec β-aktyny. Następnie wybrano rozcieńczenia, które zapewniały liniowy zakres amplifikacji matrycy β-aktynowej i które były dostatecznie czułe aby odzwierciedlić różnicę w wyjściowej liczbie kopii. Przy stosowaniu tych warunków, oznaczono poziomy β-aktyny dla każdej reakcji odwrotnej transkrypcji z każdej tkanki. Zanieczyszczenia DNA minimalizowano poprzez traktowanie DNazą i poprzez upewnienie się o wyniku ujemnym w przypadku zastosowania pierwszej nici cDNA, która została przygotowana bez dodawania odwrotnej transkryptazy.

Poziomy ekspresji mRNA badano w czterech różnych typach tkanki nowotworowej (nowotworu prostaty od dwóch pacjentów, nowotworu sutka trzech pacjentów, nowotworu okrężnicy i nowotworu płuc) i szesnastu różnych tkanek prawidłowych, włączając w to prostatę, okrężnicę, nerkę, wątrobę, płuco, jajnik, trzustkę, mięsień szkieletowy, skórę, żołądek, jądra, szpik kostny i mózg. Stwierdzono, że F1-16 był wyrażany na wysokim poziomie w tkance nowotworu prostaty, nowotworu okrężnicy, prawidłowej prostacie, a na niższym poziomie w prawidłowej wątrobie, skórze i jądrach przy niewykrywalnej ekspresji w innych badanych tkankach. Stwierdzono, że H1-1 był wyrażany na wysokim poziomie w tkance nowotworu prostaty, nowotworu płuc, nowotworu sutka, prawidłowej prostacie, prawidłowej okrężnicy, prawidłowym mózgu, na znacznie niższym poziomie w prawidłowym płucu, trzustce, mięśniu szkieletowym, skórze, jelicie cienkim, szpiku kostnym i nie był wykrywalny w innych badanych tkankach. 11-17 (P502S) i L1-12 (P501S) okazały się być specyficznie nadprodukowanie w prostacie, przy czym obydwa geny ulegają ekspresji na wysokim poziomie w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, ale na niskich do niewykrywalnych poziomów we wszystkich innych badanych tkankach. Stwierdzono, że N1-1862 (P503S) ulegał nadekspresji w 60% nowotworów prostaty i był wykrywalny w prawidłowej okrężnicy oraz nerce. Wyniki RT-PCR wskazują zatem, że F1-16, H1-1, J1-17 (P502S), N1-1862 (P503S) i L1-12 (P501S) są bądź specyficzne dla prostaty bądź wyrażane na zwiększonym poziomach w prostacie.

Dalsze badania RT-PCR pokazały, że F1-12 (P504S) ulega nadekspresji w 60% nowotworów prostaty, był wykrywalny w prawidłowej nerce, ale nie był wykrywalny w innych badanych tkankach. Podobnie wykazano, że R1-2330 ulega nadekspresji w 40% nowotworów prostaty, był wykrywalny w prawidłowej nerce i wątrobie, ale nie był wykrywalny w innych badanych tkankach. Stwierdzono, że U1-3064 ulegał nadekspresji w 60% raków prostaty, był również wyrażany w nowotworach sutka i okrężnicy, ale nie był wykrywalny w innych badanych tkankach.

Badanie R1-2330, U1-3064 i 1D-4279 poprzez RT-PCR wykazało, że te trzy antygeny są nadprodukowanie w prostacie i/lub nowotworach prostaty.

Analiza Northern dla czterech nowotworów prostaty, dwóch próbek prawidłowej prostaty, dwóch prostat z BPH oraz prawidłowej okrężnicy, nerki, wątroby, płuca, trzustki, mięśnia szkieletowego, mózgu, żołądka, jąder, jelita cienkiego i szpiku kostnego wykazała, że L1-12 (P501S) jest nadprodukowany w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, będąc niewykrywalnym w innych badanych tkankach. Stwierdzono, że 11-17 (P502S) ulegał nadekspresji w dwóch nowotworach prostaty, ale nie w innych badanych tkankach. Stwierdzono, że F1-12 (P504S) ulegał ekspresji na wysokim poziomie w dwóch nowotworach prostaty i był niewykrywalny we wszystkich innych badanych tkankach.

Technologię mikropłytek opisaną powyżej zastosowano do określenia poziomów ekspresji reprezentatywnych opisanych tu antygenów w nowotworze prostaty, nowotworze sutka i następujących tkankach prawidłowych: prostacie, wątrobie, trzustce, skórze, szpiku kostnym, mózgu, sutka, gruczole nadnercza, pęcherzu, jądrach, gruczole śliniankowym, jelicie grubym, nerce, jajniku, płucu, rdzeniu

PL 200 772 B1 kręgowym, mięśniu szkieletowym i okrężnicy. Stwierdzono, że L1-12 (P501S) ulegał nadekspresji w prawidłowej prostacie i nowotworze prostaty z pewnym poziomem ekspresji wykrywalnym w prawidłowym mięśniu szkieletowym. Zarówno dla J1-12 jak i F1-12 (P504S) stwierdzono nadekspresję w nowotworze prostaty, przy czym ekspresja była niższa lub niewykrywalna we wszystkich innych badanych tkankach. Stwierdzono, że N1-1862 (P503S) był wyrażany na wysokich poziomach w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, na znacznie niższym poziomie w prawidłowym jelicie grubym i prawidłowej okrężnicy, z niewykrywalną ekspresją we wszystkich innych badanych tkankach. Stwierdzono, że R1-2330 był wyrażany na wysokich poziomach w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, a wyrażany na niższych poziomach we wszystkich innych badanych tkankach. Stwierdzono, że 1D-4279 był wyrażany na wysokich poziomach w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, a wyrażany na niższych poziomach w rdzeniu kręgowym i był niewykrywalny we wszystkich innych badanych tkankach.

Dalsza analiza mikropłytek mająca na celu zbadanie zakresu ekspresji P501S (SEK. NR ID.: 110) w nowotworze sutka wykazała umiarkowaną nadekspresję nie tylko w nowotworze sutka, ale również przerzutującym nowotworze sutka (2/31) z ledwie widoczną do niskiej ekspresji w tkankach prawidłowych. Dane te sugerują, że P501S może ulegać nadekspresji w różnych nowotworach sutka, jak również nowotworach prostaty.

Poziomy ekspresji 32 EST (znaczniki sekwencji ulegające ekspresji) opisane przez Vasmatzis et al. (Proc. Natl. Acad Sci. USA 95:300-304, 1998) w różnych tkankach nowotworowych i prawidłowych badano poprzez zastosowanie technologii mikropłytek tak, jak opisano powyżej. Stwierdzono, że dwa spośród tych klonów (oznaczone jako P1000C i P1001C) ulegają nadekspresji w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, a są wyrażane na niższych do niewykrywalnych poziomów we wszystkich innych badanych tkankach (prawidłowej aorcie, grasicy, spoczynkowych i aktywowanych PBMC, komórkach śródbłonka, rdzeniu kręgowym, gruczole nadnercza, tkankach płodowych, skórze, gruczole śliniankowym, jelicie grubym szpiku kostnym, wątrobie, płucu, komórkach dendrytycznych, żołądku, węzłach limfatycznych, mózgu, sercu, jelicie cienkim, mięśniu szkieletowym, okrężnicy i nerce. Ustalone sekwencje cDNA dla P1000C i P1001C są przedstawione w SEK. NR ID.: 384 i 472, odpowiednio. Stwierdzono, że P1001C wykazuje pewną homologie do wcześniej wyizolowanego ludzkiego mRNA dla białka JM27. Nie znaleziono znaczącej homologii dla sekwencji P1000C.

Ekspresja polipeptydu kodowanego przez sekwencję cDNA pełnej długości dla F1-12 (określanej również jako P504S; SEK. NR ID.: 108) badano poprzez analizę histochemiczną. Wytworzono królicze poliklonalne przeciwciała anty-P504S przeciw białku P504S pełnej długości przy zastosowaniu standardowych technik. Następnie przeprowadzono izolację i charakteryzację poliklonalnych przeciwciał technikami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Analiza histochemiczna pokazała, że polipeptyd P504S był wyrażany w 100% testowanych próbek (n=5) raka prostaty.

Królicze poliklonalne przeciwciało anty-P504S nie wydaje się znakować komórek łagodnego przerostu prostaty w postaci tylko granularnego cytoplazmatycznego barwienia, ale raczej lekkiego barwienia jądrowego. Analiza tkanek prawidłowych wykazała, że zakodowany polipeptyd podlega ekspresji w niektórych, ale nie wszystkich prawidłowych tkankach ludzkich. Dodatnie barwienie cytoplazmatyczne króliczym poliklonalnym przeciwciałem anty-P504S znaleziono w prawidłowej ludzkiej nerce, wątrobie, mózgu, okrężnicy i makrofagach związanych z płucami, podczas gdy serce i szpik kostny były ujemne.

Dane te wskazują, że polipeptyd P504S jest obecny w tkankach raka prostaty i że istnieją jakościowe i ilościowe różnice w barwieniu pomiędzy tkankami przy łagodnym rozroście prostaty, a tkankami raka prostaty, sugerując, że polipeptyd ten może być wykrywany selektywnie w nowotworach prostaty, a zatem być przydatny w diagnozowaniu raka prostaty.

P r z y k ł a d 3

Izolacja i charakteryzowanie polipeptydów nowotworu prostaty poprzez zawężenie w oparciu o PCR

Zawężona biblioteka cDNA, zawierająca cDNA z prawidłowej tkanki z wyeliminowanym CDBA z dziesięciu innych prawidłowych tkanek (mózg, serce, nerka, wątroba, płuco, jajnik, łożysko, mięsień szkieletowy, śledziona i grasica), a następnie poddana pierwszej rundzie amplifikacji w reakcji PCR została otrzymana z Clontech. Bibliotekę tą poddano drugiej rundzie amplifikacji w reakcji PCR zgodnie z protokołem producenta. Otrzymane fragmenty cDNA subklonowano w wektorze pT7 Blue T-vector (Novagen, Madison, WI) i transformowano do E. coli XL-1 Blue MRF' (Stratagene). DNA izolowano z niezależnych klonów i sekwencjonowano przy zastosowaniu Perkin Elmer/Applied Biosystems Division Automated Sekwencer Model 373A.

PL 200 772 B1

Zsekwencjnowano pięćdziesiąt dziewięć pozytywnych klonów. Porównanie sekwencji DNA tych klonów z tymi z banku genów, jak opisano powyżej, nie wykazało znaczącej homologii do 25 z tych klonów, oznaczonych dalej jako P5, P8, P9, P18, P20, P30, P34, P36, P38, P39, P42, P49, P50, P53, P55, P60, P64, P65, P73, P75, P76, P79 i P84. Ustalone sekwencje cDNA dla tych klonów są przedstawione w SEK. NR ID.: 41-45, 47-52 i 54-65, odpowiednio. Stwierdzono, że P29, P47, P68, P80 i P82 (SEK. NR ID.: 46, 53 i 66-68, odpowiednio) wykazują pewien stopień homologii z wcześniej zidentyfikowanymi sekwencjami DNA. Zgodnie z wiedzą wynalazców, dla żadnej tych sekwencji nie wykazano wcześniej żeby była obecna w prostacie.

Dalsze badania z zastosowaniem metodologii opartej o PCR opisanej powyżej doprowadziły do wyizolowania ponad 180 dodatkowych klonów, z których dla 23 nie stwierdzono aby wykazywały znaczącej homologii ze znanymi sekwencjami. Ustalone sekwencje cDNA dla tych klonów są przedstawione w SEK. NR ID.: 115-123, 127, 131, 137, 145, 147-151, 153, 156-158 i 160. Dla dwudziestu trzech klonów (SEK. NR ID.: 124-126, 128-130, 132-136, 138-144, 146, 152, 154, 155 i 159) stwierdzono, że wykazują pewną homologię z wcześniej zidentyfikowanymi sekwencjami EST. Dla dodatkowych dziesięciu klonów (SEK. NR ID.: 161-170) wykazują pewien stopień homologii ze znanymi genami. Większe kolony cDNA zawierające sekwencję P20 reprezentują warianty składania genu oznaczone jako P703P. Ustalona sekwencja DNA dla wariantów oznaczonych jako DE1, DE13 i DE14 jest przedstawiona w SEK. NR ID.: 171, 175 i 177, odpowiednio, z odpowiadającą jej przewidywaną sekwencją aminokwasową przedstawiono w SEK. NR ID.: 172, 176 i 178, odpowiednio. Ustalona sekwencja cDNA dla dłuższych form P703 będących wynikiem składania jest przedstawiona w SEK. NR ID.: 225. Sekwencje DNA dla wariantów składania oznaczonych jako DE2 i DE6 są przedstawione w SEK. NR ID.: 173 i 174, odpowiednio.

Poziomy ekspresji mRNA dla reprezentatywnych klonów w tkankach nowotworowych (prostaty (n-5), sutka (n=2), okrężnicy i płuc), tkankach prawidłowych (prostaty (n=5), okrężnicy, nerki, wątroby, płuc (n=2), mięśnia szkieletowego, skóry, żołądka, jelita cienkiego i mózgu) oraz aktywowanych i nieaktywowanych PBMC oznaczono poprzez TR-PCR jak opisano powyżej. Ekspresję badano w jednej próbce z każdego typu tkanki o ile nie zaznaczono inaczej.

Dla P9 stwierdzono wysoki poziom ekspresji w prawidłowej prostacie i nowotworze prostaty w porównaniu ze wszystkimi prawidłowymi tkankami z wyjątkiem prawidłowej okrężnicy, która wykazywała porównywalną ekspresję. Dla P20, części genu P703P, stwierdzono wysoki poziom ekspresji w prawidłowej prostacie i nowotworze prostaty w porównaniu ze wszystkimi dwunastoma testowanymi prawidłowymi tkankami. Niewielki wzrost ekspresji P20 w nowotworze sutka (n=2), nowotworze okrężnicy i nowotworze płuc był widoczny w porównaniu ze wszystkimi innymi prawidłowymi tkankami z wyjątkiem płuc (1 z 2). Zwiększona ekspresję P18 stwierdzono w prawidłowej prostacie, nowotworze prostaty i nowotworze sutka w porównaniu ze wszystkimi prawidłowymi tkankami z wyjątkiem płuc i żołądka. Niewielki wzrost ekspresji P5 był obserwowany w prawidłowej prostacie w porównaniu z większością innych prawidłowych tkanek. Jednakże pewne zwiększenie ekspresji było widoczne w prawidłowych płucach i PBMC. Zwiększenie ekspresji P5 obserwowano również w nowotworze prostaty (2 z 5), nowotworze sutka i jednej próbce nowotworu płuc. Dla P30 podobny poziom ekspresji był widoczny w prawidłowej prostacie i nowotworze prostaty, w porównaniu do sześciu z dwunastu prawidłowych testowanych tkanek. Zwiększona ekspresja była widoczna w nowotworze sutka, jednej próbce nowotworu płuc i jednej próbce nowotworu okrężnicy, a także w prawidłowej PBMC. Dla P29 stwierdzono nadekspresję w nowotworze prostaty (5 z 5) i prawidłowej prostacie (5 z 5) z porównaniu z większością prawidłowych tkanek. Jednakże znaczna ekspresję P29 obserwowano w prawidłowej okrężnicy i prawidłowym płucu (2 z 2). Dla P80 stwierdzono nadekspresję w nowotworze prostaty (5 z 5) i prawidłowej prostacie (5 z 5) porównaniu ze wszystkimi innymi testowanymi prawidłowymi tkankami ze zwiększoną ekspresją widoczną również w nowotworze okrężnicy.

Dalsze badania doprowadziły do wyizolowania dwunastu dodatkowych klonów, określanych dalej jako 10-d8, 10-h10, 11-c8, 7-g6, 8-b5, 8-b6, 8-d4, 8-d9, 8-g3, 8-h11,9-f12 i 9-f1. Ustalone sekwencje DNA dla 10-d8, 10-h10, 11-c8, 8-d4, 8-d9, 8-h11, 9-f12 i 9-f1 są przedstawione w SEK. NR ID.: 207, 208, 209, 216, 217, 220, 221 i 222, odpowiednio. Ustalone sekwencje i sekwencje do nich komplementarne dla 7-g6, 8-b5, 8-b6 i 8-g3 są przedstawione w SEK. NR ID.: 210 i 211; 212 i 213; 214 i 215; i 218 i 219, odpowiednio. Porównanie tych sekwencji z tymi w banku danych wykazało brak znaczącej homologii dla sekwencji 9-f3. Stwierdzono, że klony 10-d8, 11-c8 i 8-h11 że wykazują pewną homologię z wcześniej zidentyfikowanymi sekwencjami EST, podczas gdy klony 10-h10, 8-b5, 8-b6, 8-d4, 8-d9, 8-g3 i 9-f12 wykazują pewną homologię ze uprzednio zidentyfikowanymi genami.

PL 200 772 B1

Dalsze charakteryzowanie 7-G6 i 8-G3 wykazało identyczność ze znanymi genami PAP i PSA, odpowiednio.

Poziomy ekspresji mRNA dla tych klonów ustalono przy zastosowaniu opisanej powyżej technologii miktropłytek. Stwierdzono nadekspresję klonów 7-G6, 8-G3, 8-B5, 8-B6, 8-D4, 8-D9, 9-F3, 9F12, 9-H3, 10-A2, 10-A4, 11-C9 i 11-F2 w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, a ekspresja w innych testowanych tkankach była niska lub niewykrywalna. Zwiększona ekspresja 8-F11 była obserwowana w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, pęcherzu, mięśniach szkieletowych i okrężnicy. Zwiększoną ekspresję 10-H10 obserwowano w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie, pęcherzu, płucach, okrężnicy, mózgu i jelicie grubym. Zwiększona ekspresja 9-B1 była widoczna w nowotworze prostaty, nowotworze sutka i prawidłowej prostacie, gruczole śliniankowym, jelicie grubym i skórze, ze zwiększoną ekspresją 11-C8 widoczną w nowotworze prostaty i prawidłowej prostacie oraz jelicie grubym.

Stwierdzono, że dodatkowy fragment DNA pochodzący z zawężania w oparciu o PCR i prawidłową prostatę, opisany powyżej, jest specyficzny dla prostaty zarówno w technologii miktropłytek, jak i RT-PCR. Ustalona sekwencja cDNA dla tego klonu (określana jako 9A11) jest przedstawiona w SEK. NR ID.: 226. Porównanie tej sekwencji z tymi we publicznych bazach danych wykazało 99% identyczności ze znanym genem HOXB13.

Dalsze badania doprowadziły do wyizolowania klonów 8-C6 i 8-H7. Ustalone sekwencje cDNA dla tych klonów są przedstawione w SEK. NR ID.: 227 i 228, odpowiednio. Stwierdzono, że sekwencje te wykazują pewną homologię z wcześniej zidentyfikowanymi sekwencjami EST.

Metodologie oparte o PCR i hybrydyzację zastosowano do otrzymania dłuższych sekwencji DNA dla klonu P20 (określanego również jako P703P), uzyskując trzy dodatkowe fragmenty DNA, sięgające coraz dalej w stronę 5' genu. Fragmenty określane jako P703PDE5, P703P6.26, i P703PX-23 (SEK. NR ID.: 326, 328 i 330, z przewidywaną odpowiadającą sekwencją aminokwasową przedstawioną w SEK. NR ID.: 327, 329 i 331, odpowiednio) zawierają dodatkową sekwencję 5'. P703PDE5 uzyskano poprzez przeszukanie biblioteki cDNA (#141-26) częścią P703P jako sondą. P703P6.26 uzyskano z mieszaniny trzech DNA nowotworu prostaty, a P703PX-23 uzyskano z biblioteki cDNA (#438-48). Łącznie, dodatkowe sekwencje obejmują wszystkie trzy przypuszczalne dojrzałe proteazy serynowe razem z częścią przypuszczalnej sekwencji sygnałowej. Dalsze badania z zastosowaniem zawężonej biblioteki w oparciu o PCR otrzymanej z pul nowotworu prostaty z wyeliminowanymi pulami prawidłowych tkanek (określana jako zawężenie JP:PCR) doprowadziło do wyizolowanie trzynastu dodatkowych klonów, z czego siedem nie wykazywało żadnej znaczącej homologii ze znanymi sekwencjami w GenBanku. Ustalone sekwencje cDNA dla tych siedmiu klonów (P711P, P712P, novel 23, P774P, P775P, P710P i P768P) są przedstawione w SEK. NR ID.: 307-311, 313 i 315, odpowiednio. Dla pozostałych sześciu klonów (SEK. NR ID.: 316 i 321-325) stwierdzono, że wykazują pewna homologię ze znanymi genami. Poprzez analizę miktropłytek wykazano, że wszystkie trzynaście klonów wykazywało trzykrotną lub większą nadekspresję w tkankach prostaty, włączając w to nowotwór prostaty, BPH i prawidłową prostatę w porównaniu z prawidłowymi tkankami nie prostaty. Klony P711P, P712P, novel 23 i P768P wykazywały nadekspresję w większość traków prostaty i testowanych tkankach BPH (n=29) oraz w większości prawidłowych tkanek prostaty (n=4), ale na poziomie tła do niskiej ekspresji we wszystkich prawidłowych tkankach. Klony P774P, P775P i P710P wykazywały stosunkowo niską ekspresję i ekspresję w mniejszej liczbie próbek nowotworu prostaty i BPH, z brakiem do niskiej ekspresji w prawidłowej prostacie.

Pełnej długości cDNA dla P711P otrzymano poprzez zastosowanie częściowej sekwencji SEK. NR ID.: 307 do przeszukania biblioteki cDNA. Konkretnie, bezpośrednio klonowaną bibliotekę DNA dla prostaty przygotowano przy zastosowaniu standardowych technik. Milion kolonii z tej biblioteki wysiano na płytki LB/Amp. Nylonowe filtry użyto do przeniesienia tych kolonii, a cDNA które przywarło do filtrów zdenaturowano i związano z filtrami przy zastosowaniu światła UV. Fragment DNA P711P z SEK. NR ID.: 307 został wyznakowany radioaktywnie i zastosowany dihybrydyzacji z tymi filtrami. Wybrano klony pozytywne i cDNA wyizolowano i zsekwencjonowano przy zastosowaniu automatycznego sekwenatora Perkin Elmer Applied Biosystems. Ustalona sekwencja P711P pełnej długości jest przedstawiona w SEK. NR ID.: 382, z odpowiadającą jej przewidywaną sekwencją aminokwasową przedstawioną w SEK. NR ID.: 383.

Stosując metodologie oparte o PCR i hybrydyzacje, uzyskano dodatkowe informacje o sekwencji dla dwóch opisanych powyżej klonów, 11-C9 i 9-F3, określanych tu dalej jako P707P i P714P, odpowiednio (SEK. NR ID.: 333 i 334). Po porównaniu z najbardziej aktualnym GeneBankiem,

PL 200 772 B1 stwierdzono, że P707P jest wariantem składania znanego genu HoxB13. Natomiast nie stwierdzono znaczących homologii z P714P.

Klony 8-B3, P89, P98, P130 i P201 (ujawnione w zgłoszeniu patentowym USA nr 09/020,956, złożonym 9 lutego, 1998) okazały się być zawarte w jednej ciągłej sekwencji, oznaczonej jako P705P (SEK. NR ID.: 335, z przewidywaną sekwencją aminokwasową przedstawioną w SEK. NR ID.: 336), dla której stwierdzono, że jest wariantem składania znanego genu NKX 3.1.

P r z y k ł a d 4

Synteza polipeptydów

Polipeptydy można syntetyzować na syntetyzatorze peptydów

Perkin Elmer/Applied Biosystems 430A przy zastosowaniu reakcji chemicznych FMOC z aktywacją HPTU (heksafluorofosforan O-benzotriazolo-N,N,N',N'-tetrametyluronionowy). Sekwencje Gly-Cys-Gly można przyłączyć do końca aminowego peptydu w celu dostarczenia sposobu przeprowadzenia koniugacji, wiązania z unieruchomioną powierzchnia albo znakowania peptydu. Odcięcie peptydu od stałego podłoża można przeprowadzić przy zastosowaniu następującej mieszaniny do cięcia: kwas trifluorooctowy:etanoditiol:tioanizol:woda:fenol (40:1:2:2:3). Po przeprowadzeniu cięcia przez 2 godziny, peptydy można strącić w zimnym eterze metylo-t-butylowym. Osady peptydu można następnie rozpuścić w wodzie zawierającej 0,1% kwas trifluorooctowy (TFA) i liofilizowanej przed oczyszczaniem poprzez HPLC C18 aż odwróconymi fazami. Gradient 0%-60% acetonitrylu (zawierającego 0,1% TFA) w wodzie (zawierającej 0,1% TFA) można zastosować do wymywania peptydów. Po liofilizacji czystych frakcji, peptydy można charakteryzować przy zastosowaniu spektrometrii mas z elektrorozpylaniem lub innego rodzaju i poprzez analizę aminokwasów.

P r z y k ł a d 5

Dalsza izolacja i charakteryzowanie polipeptydów nowotworu prostaty poprzez zawężanie w oparciu o PCR

Bibliotekę DNA wytworzoną z mRNA pierwotnego nowotwory nowotworu prostaty jak opisano powyżej zawężano przy zastosowaniu DNA z prawidłowej prostaty. Zawężanie przeprowadzono przy zastosowaniu protokołu w oparciu o PCR (Clontech), który ustał zmodyfikowany w celu wytwarzania większych fragmentów. W tym protokole, zawężany i eliminowany DNA strawiono oddzielnie pięcioma enzymami restrykcyjnymi, które rozpoznają sześcionukleotydowe miejsca restrykcyjne (Mlul, MscI, PvuII, SalI i StuI). Trawienie to doprowadziło do powstawania fragmentów o średniej wielkości 600 bp zamiast średniej wielkości 300 bp, co jest rezultatem trawienia Rsal zgodnie z protokołem Clontech. Modyfikacja ta nie ma wpływu na wydajność eliminacji. Wytworzono następnie dwie testowane populacje z różnymi adapterami, natomiast biblioteka eliminowana pozostała bez adapterów.

Testowane i eliminowane biblioteki hybrydyzowano następnie przy zastosowaniu nadmiaru eliminowanego DNA. W pierwszym etapie hybrydyzacji DNA eliminowany hybrydyzowano z każdym z dwóch testowanych populacji DNA. Rezultatem były populacje (a) nieshybrydyzowanych testowanych DNA, (b) testowanych DNA shybrydyzowanych z innymi testowanymi DNA (c) testowanych cDNA hybrydyzowanych z eliminowanym DNA i (d) nieshybrydyzowanych eliminowanych DNA. Dwie oddzielne reakcje hybrydyzacji łączono razem i rehybrydyzowano w obecności dodatkowego denaturowanego eliminowanego DNA. Po tej drugiej hybrydyzacji oprócz populacji od (a) do (d) i powstała piąta populacja (e) w której testowany DNA z jednym adaptorem hybrydyzował z testowym DNA z drugim adaptorem. A zatem wynikiem drugiego etap hybrydyzacji było wzbogacenie różnicowo wyrażanych sekwencji, które mogły posłużyć jako matryce do amplifikacji ze starterami specyficznymi dla adaptorów.

Końce następnie wypełniono i przeprowadzono reakcje PCR przy zastosowaniu starterów specyficznych dla adaptorów. Jedynie populacja (e), która zawierała testowany DNA, który nie hybrydyzował z eliminowanym DNA była powielana wykładniczo. Następnie przeprowadzono drugi etap amplifikacji w celu zmniejszenia tła i dalszego wzbogacenia różnicowo wyrażanych sekwencji.

Ta technika eliminacji w poparciu o PCR normalizuje różnicowo wyrażane DNA, dzięki czemu można odzyskać rzadkie transkrypty, które są nadprodukowanie w tkance taka prostaty. Takie transkrypty trudno byłoby wyizolować tradycyjnymi metodami eliminacji.

Poza genami, o których wiadomo, że ulegają nadekspresji w nowotworze prostaty, zidentyfikowano siedem dalszych klonów. Sekwencje tych częściowych sekwencji DNA są przedstawione w SEK. NR ID.: 29 do 305. Większość tych klonów nie miała znaczącej homologii z sekwencjami w bazach danych. Wyjątkami były JPTPN23 (SEK. NR ID.: 23); podobieństwo do białka zawierającego walozynę ze świni), JPTPN30 (SEK. NR ID.: 234; podobieństwo do szczurzego mRNA dla podjednostki proteasomu), JPTPN45 (SEK. NR ID.: 243; podobieństwo szczurzej norvegicus cytozolowej

PL 200 772 B1

NADP-zależnej dehydrogenazy izocytrynianowej), JPTPN46 (SEK. NR ID.: 244; podobieństwo do ludzkiej sekwencji DNA subklonu H8 4 d4), JP1D6 (SEK. NR ID.: 265; podobieństwo do lekkiego łańcucha A dyneiny z G. gallus), JP8D6 (SEK. NR ID.: 288; podobieństwo do ludzkiego klonu BAC RG016J04), JP8F5 (SEK. NR ID.: 289; podobieństwo do ludzkiej sekwencji DNA subklonu H8 3 b5) i JP8E9 (SEK. NR ID.: 299; podobieństwo do ludzkiej sekwencji Alu).

Dodatkowe badania z zastosowaniem biblioteki zawężonej w oparciu o PCR składającej się z puli dla nowotworu prostaty eliminowanej przy zastosowaniu puli dla prawidłowej prostaty (określanej jako zawężenie PT-PN PCR) doprowadziło do otrzymania trzech dodatkowych klonów. Porównanie sekwencji DNA tych klonów z najbardziej aktualną wersją GenBanku wykazała brak znaczącej homologii dla dwóch klonów określanych jako P71SP i P767P (SEK. NR ID.: 312 i 314). W przypadku pozostałych klonów stwierdzono homologie do nowego genu KIAA00S6 (SEK. NR ID.: 318). Stosując analizę mikropłytek w celu zmierzenia poziomu ekspresji mRNA w różnych tkankach, stwierdzono nadekspresję wszystkich trzech klonów w nowotworach prostaty i tkankach BPH. Konkretnie, klon P715P ulegał nadekspresji w większości tkanek nowotworów prostaty i tkankach BPH, rzędu 3 razy i więcej, ze zwiększoną ekspresją widoczną w większości próbek pra'wi^-^<^'^^j prostaty i tkance płodowej, ale brak do niskiej ekspresji we wszystkich innych prawidłowych tkankach. Klon P767P ulegał nadekspresji w kilku tkankach nowotworu prostaty i BPH, z niewielką ekspresją widoczną w połowie próbek prawidłowej prostaty, a ekspresją na poziomie tła do niskiej we wszystkich innych prawidłowych testowanych tkankach.

Dalsza analiza poprzez mikropłytki jak opisano powyżej zawężonej biblioteki PT-PN PCR i zawężonej biblioteki DNA zawierającej DNA z nowotworu prostaty z wyeliminowanymi DNA z prawidłowych tkanek doprowadziła do wyizolowania 27 dodatkowych klonów (SEK. NR ID.: 340-365 i 381) dla których wykazano nadekspresję w nowotworze prostaty. Stwierdzono, że klony z SEK. NR ID.: 341, 342, 345, 347, 348, 349, 351,355-359, 361,362 i 364 są również wyrażane w prawidłowej prostacie). Ekspresja wszystkich 26 klonów w rozmaitych prawidłowych tkankach okazała się być niska albo niewykrywalna, z wyjątkiem P544S (SEK. NR ID.: 356) którego nadkspresję stwierdzono w jelicie cienkim. Spośród 26 klonów 10 (SEK. NR ID.: 340-349) wykazywało pewną homologię z wczesnej zidentyfikowanymi sekwencjami. Brak znaczącej homologii stwierdzono dla klonów z SEK. NR ID.: 350-365.

P r z y k ł a d 6

Traktowanie myszy peptydem i wytwarzanie linii CTL

6. 1. Przykład ten ilustruje wytwarzanie linii CTL specyficznych wobec komórek wrażających gen P502S.

Myszy wyrażające transgen dla ludzkiej HLA A2.1 (dostarczony przez Dr L. Shermana, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA) immunizowano peptydem P2S#12 (VLGWVAEL; SEK. NR ID.: 306), który pochodzi z genu P502S (określanego tu również jako J1-17, SEK. NR ID.: 8), jak opisano przez Theobald et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 92:11993-11997, 1995 z następującymi modyfikacjami. Myszy immunizowano 100 ąg P2S#12 i 120 ąg peptydu wiążącego 1-A^b pochodzącego z białka wirusa B zapalenia wątroby w postaci emulsji w niekompletnym adiuwancie Freunda. Trzy tygodnie później myszy te uśmiercano i stosując nylonową siatkę otrzymano zawiesinę pojedynczych komórek. Komórki zawieszano następnie w stężeniu 6 x 10⁶ komórek/ml w pożywce kompletnej (RPMI-I640; Gibco BRL, Gaithersburg, MD) zawierającej 10% FCS, 2 mM glutaminę (Gibco BRL), piro^gronⁱan sodu (^Gibco B^RL) Ne Nez^będne amnnokwasy (^Gibco B^RL) ² x W^{5 M 2}-mer^ka^ptoe^tanoh ⁵⁰ jedn./ml penicyliny i streptomycyny i hodowano w obecności traktowanych pulsowo P2S#12 (5 mg/ml P2S#12 i 10 mg/ml 02-mikroglobuliny) napromieniowanych (3000 radów) blastocytów LPS (transgeniczne komórki śledziony A2 hodowano w obecności 7 ng/ml siarczanu dekstranu i 25 ąg/ml LPS ^przez ^trz^y dN). ^Sze^ść drn ^późNej tomórld (⁵ x ^105/m^l) stymNowano ^ponowNe ^2,5 x kapowanych pulsowo peptydem napromieniowanych (20000 radów) komórek EL4A2Kb (Sherman et al, Science 258:815-818 (1992) i 3 x 106/ml transgenicznych komórek odżywczych śledziony A2. Komórki hodowano w obecności 20 jedn./ml IL-2. Ponowną stymulację komórek kontynuowano co tydzień jak opisano przygotowując linię do klonowania.

Linię P2S#12 klonowano poprzez analizę ograniczonych rozcieńczeń przy zastosowaniu traktowanych pulsowo peptydem komórek nowotworowych EL4 A2Kb (1 x 10⁴ komórek/studzienkę) jako stymulatora i transgenicznych komórek odżywczych śledziony A2 (5 x 105 komórek/studzienkę) jako komórki odżywcze hodowane w obecności 30 jedn./ml IL-2. Dnia 14 komórki stymulowano ponownie jak uprzednio. Dnia 21 klony, które rosły izolowano i utrzymywano w hodowli. Kilka z tych klonów wykazywało

PL 200 772 B1 znacząco wyższą reaktywność (liza) wobec ludzkich fibroblastów (wyrażających HLA A2.1) transdukowanych P502S w stosunku do fibroblastów kontrolnych. Przykład jest przedstawiony na fig. 1.

Dane te wskazują, że P2S#12 reprezentuje ulegający naturalnej obróbce epitop białka P502S, który ulega ekspresji w kontekście ludzkiej cząsteczki HLA A2.1.

6.2. Przykład ten ilustruje otrzymywanie mysich linii CTL i klonów CTL specyficznych wobec komórek wyrażających gen P501 S.

Te serie doświadczeń przeprowadzono podobnie jak opisano powyżej. Myszy immunizowano peptydem P1S#10 (SEK. NR ID.: 337), który pochodzi z genu P501S (określanego tu również jako L1-12, SEK. NR ID.: 110). Peptyd P1S#10 pochodził z analizy przewidywanej sekwencji polipeptydowej dla P501S pod kątem potencjalnych sekwencji wiążących HLA-A2 określanych na podstawie opublikowanych motywów wiążących HLA-A2 (Parker, KC, el al,. J: Immunol., 152:163, 1994). Peptyd P1S#10 został zsyntetyzowany jak opisano w przykładzie 4 i testowany doświadczalnie pod kątem zdolności do wiązania HLA-A2 przy zastosowaniu testu współzawodnictwa w oparciu o komórki T. Przewidywane peptydy wiążące A2 testowano pod kątem ich zdolności do współzawodniczenia ze specyficznym dla HLA-A2 prezentowaniem antygenu wobec ograniczonego do HLA-A2 klonu CTL (D150M58), który jest specyficzny dla wiążącego HLA-A2 peptydu fluM58 z matriks wirusa grypy. CTL D150M58 wydzielają TNF w odpowiedzi na prezentacje przez siebie peptydu fluM58. W teście współzawodnictwa, znakowane badane peptydów dodawano w stężeniu 100-200 ng/ml do hodowli CTL D150M58 w celu związania HLA-A2 na CTL. Po trzydziestu minutach CTL hodowane z testowanymi peptydami albo peptydami kontrolnymi badano pod kątem ich odpowiedzi na dawkę antygenu wobec peptydu fluM58 w standardowym teście TNF. Jak pokazano na fig. 3, peptyd P1S#10 współzawodniczy z ograniczoną do HLA-A2 prezentacją fluMS8, wykazując, że peptyd P1S#10 wiąże HLA-A2.

Myszy wyrażające transgen dla ludzkiego HLA A2.1 immunizowano jak opisano przez Theobald et al. (Proc. Natl. Acad Sci. USA 92:11993-11997, 1995) z następującymi modyfikacjami. Myszy immunizowano 62,5 ng P1S#10 i 120 ng peptydu wiążącego 1-A^bpochodzącego z białka wirusa B zapalenia wątroby w postaci emulsji w niekompletnym adiuwancie Freunda. Trzy tygodnie później myszy te uśmiercano i stosując nylonową siatkę otrzymano zawiesinę pojedynczych komórek. Komórki zawieszano następnie w stężeniu 6 x 10⁶ komórek/ml w pożywce kompletnej (jak opisano powyżej) i hodowano w obecności traktowanych pulsowo P1S#10 (2 ng/ml P1S#10 i 10 mg/ml 32-mikroglobuliny) napromieniowanych (3000 radów) blastocytów LPS (transgeniczne komórki śledziony A2 hodowane w obecności 7 ng/ml siarczanu dekstranu i 25 ng/ml LPS przez 3 dni). Sześć dni później komórki (5 x 10⁵/ml) stymulowano ponownie 2,5 x 106/ml traktowanych pulsowo peptydem napromieniowanych (²⁰⁰⁰⁰ ra^dów) ^kom<óre^{k E}L⁴A2^Kb, ja^k o^pisano ^pow^yżej ^{i 3} x ^trans^genⁱczn^yc^h Itomcirkelt odżywczych śledziony A2. Komórki hodowano w obecności 20 jedn./ml IL-2. Ponowną stymulację komórek kontynuowano co tydzień jak opisano przygotowując linię do klonowania. Po trzech rundach stymulacji in vitro wytworzono jedną linę, która rozpoznawała traktowane pulsowo P1S#10 docelowe komórki Jurkat A2Kb i transdukowane P501S docelowe komórki Jurkat jak pokazano na fig. 4.

Linię CTL specyficzną wobec P1S#10 klonowano poprzez analizę ograniczonych rozcieńczeń przy zastosowaniu traktowanych pulsowo peptydem komórek nowotworowych EL4 A2Kb (1 x 10⁴ komórek/studzienkę) jako stymulatora i transgenicznych komórek odżywczych śledziony A2 (5 x 10⁵ komórek/studzienkę) jako komórki odżywcze hodowane w obecności 30 jedn./ml IL-2. Dnia 14 komórki stymulowano ponownie jak uprzednio. Dnia 21 klony, żywe klony izolowano i utrzymywano w hodowli. Jak pokazano na fig. 5, pięć z tych klonów wykazywało specyficzną reaktywność cytolityczną wobec transdukowanych P501S docelowych komórek Jurkat A2Kb. Dane te wskazują, że P1S#10 reprezentuje ulegający naturalnej obróbce epitop białka P501S, który ulega ekspresji w kontekście ludzkiej cząsteczki HLA-A2.1.

P r z y k ł a d 7

Zdolność ludzkich komórek T do rozpoznawania polipeptydów nowotworów prostaty

Przykład ten ilustruje zdolność komórek T specyficznych wobec polipeptydu nowotworu prostaty do rozpoznawania ludzkiego nowotworu.

Ludzkie komtórki T CD8+ kapowano m vrtro ^peptydem ^P2S-¹² (^SEK. ^NR ID.: ³⁰⁶) ^poclio^dz^ącym z P502S (określanego również jako J1-17) przy zastosowaniu komórek dendrytycznych według protokołu Van Tsai et al. (Critical Reviews in Immunology 18:65-75, 1998). Otrzymane w rezultacie mikrohodowle komórek T CD8+ testowano pod kątem ich zdolności do rozpoznawania peptydu P2S-12 prezentowanego przez fibroblasty autologiczne lub fibroblasty, które były transdukowane w celu uzyskania ekspresji genu P502S w teście ELIESTPOT na interferon γ (patrz Lalvani et al., J. Exp. Med

PL 200 772 B1

186:859-865, 1997). Pokrótce, wymiareczkowaną liczbę komórek T testowano w dwóch powtórzeniach na 10⁴ fibroblastów w obecności 1 pg/ml ludzkiej mikroglobuliny i 1 pg/ml peptydu P2S-12 lub peptydu kontrolnego E75. Dodatkowo, komórki T testowano jednocześnie na fibroblastach autologicznych, które były transdukowane genem P502S lub jako kontrola fibroblastach transdukowanych HER-2/neu. Przed testem, fibroblasty traktowano 10 pg/ml interferonu γ przez 48 godzin w celu podniesienia poziomu ekspresji MHC klasy I. Jedna z mikrokultur (#5) silnie rozpoznawała zarówno fibroblasty traktowane pulsowo polipeptydem, jak i transdukowane fibroblasty w teście ELIESTPOT na interferon γ. Fig. 2 pokazuje, że następuje silny wzrost liczby plam interferonu γ wraz ze wzrastającą liczbą komórek T na fibroblastach traktowanych pulsowo peptydem P2S-12 (wypełnione słupki), ale nie z kontrolnym peptydem E75 (puste słupki). Pokazuje to zdolność tych komórek T do swoistego rozpoznawania peptydu P2S-12. Jak pokazano na fig. 2B, mikrohodowla ta wykazuje również wzrost liczby plam interferonu γ wraz we wzrastającą liczbą komórek T na fibroblastach transdukowanych dla uzyskania ekspresji genu P502S, ale nie genu HER-2/neu. Wyniki te dostarczają dodatkowego potwierdzenia, że peptyd P2S-12 jest epitopem białka P502S ulegającym naturalnej obróbce. Ponadto, pokazuje to również, że istnieją wśród komórek T człowieka komórki T o wysokim powinowactwie, które mają zdolność rozpoznawania tego epitopu. Komórki T powinny być również zdolne do rozpoznawania ludzkich nowotworów, które wyrażają gen P502S.

P r z y k ł a d 8

Wzbudzanie CTL wobec antygenu prostaty in vivo z użyciem immunizacji nagim DNA

Antygen nowotworu prostaty L1-12, opisany tu powyżej, jest nazywany również P501S. Myszy HLA A2Kb Tg (dostarczone przez dr L. Shermana, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA) immunizowano 100 pg VR10132-P501S domięśniowo lub doskórnie. Myszy immunizowano trzykrotnie w odstępach dwutygodniowych pomiędzy poszczególnymi immunizacjami. W dwa tygodnie po ostatniej immunizacji, komórki śledziony immunizowanych myszy hodowano z komórkami stymulującymi Jurkat, transdukowanymi A2Kb-P501S. Linie CTL stymulowano co tydzień. Po dwóch tygodniach stymulacji in vitro, oznaczono aktywność CTL wzglądem komórek transdukowanych P501S. Dwie z ośmiu myszy wytworzyły silną, uwarunkowaną CTL odpowiedź anty-P501S. Wyniki te pokazują, że P501S zawiera przynajmniej jeden, ulegający naturalnej obróbce epitop CTL ograniczonych do A2.

P r z y k ł a d 9

Wytwarzanie ludzkich CTL z antygenem nowotworu prostaty in vitro stosując wzbudzanie całym genem oraz techniki stymulacji

Stosując wzbudzanie in vitro całym genem z użyciem naturalnie występujących (autologiczych) fibroblastów transdukowanych P501S przy zastosowaniu retowirusów (porównaj dla przykładu Yee et al., The Jurnal of Immunology, 157(9):4079-86, 1996), wyprowadzono ludzkie linie komórek CTL, specyficznie rozpoznające autologiczne fibroblasty transdukowane P501S (również znane jako L1-12), co zostało potwierdzone przez analizę ELISPLOT dla interferonu- γ, tak jako opisano powyżej. Przy użyciu zestawu linii fibroblastów ze zmienionymi antygenami zgodności tkankowej (ang. HLA-mismatched), transdukowanymi P501S, pokazano, że wyprowadzone linie CTL są ograniczone do allelu HLA-A2 klasy I. Dokładnie, komórki dendrytyczne (DC) były różnicowane z kultur monocytów pochodzących z PBMC normalnych (niezmienionych pod względem nowotworowym) ludzkich komórek donorowych poprzez pięciodniowy wzrost na pożywce RPMI, zawierającej 10% ludzką surowicę, 50 ng/ml ludzkiego GM-CSF oraz 30 ng/ml ludzkiej IL-4. Po hodowli w opisanych warunkach, komórki dendrytyczne infekowano przez noc zrekombinowanym wirusem krowianki z P501S w warunkach wielokrotności infekcji (ang. multiplicity of infection - M.O.I) równej pięć, następnie umożliwiono dojrzewanie przez noc poprzez dodanie 3 pg/ml ligandu CD40. Wirus inaktywowano przez naświetlanie światłem ultrafioletowym. Komórki T CD8+ usunięto używając systemu z magnetycznymi kulkami, a następnie założono wyjściowe kultury stosując standardowych technik, wykorzystywanych w hodowlach tkankowych. Hodowle stymulowano ponownie co siedem do dziesięciu dni, używając autologicznych, pierwotnych fibroblastów transdukowanych P501S przy użyciu systemu retrowirusowego. Po czterech cyklach stymulacji wykryto, że linie komórek T CD8+ produkują interferon- γ po stymulacji autologicznymi fibroblastami transdukowanymi P501S. Aktywność uzależniona od P501S może być potwierdzona poprzez dalszą stymulację hodowli fibroblastami transdukowanymi P501S w obecności IL-15. Stworzono zestaw linii fibroblastów ze zmienionymi antygenami zgodności tkankowej transdukowanych P501S, w celu zdefiniowania do którego allelu ograniczona jest odpowiedź. Mierząc interferon-γ w teście ELISPLOT, wykazano, że swoista odpowiedź ogranicza się do HLA-A2. Przytoczone wyniki pokazują, że można wzbudzić odpowiedź CD8+ CTL wobec P501S.

PL 200 772 B1

P r z y k ł a d 10

Identyfikacja ulegającego naturalnej obróbce epitopu CTL zawartego w antygenie nowotworu prostaty

Złożony z dziewięciu aminokwasów peptyd p5 (SEK. NR ID.: 338), otrzymano z antygenu P703P (określanego również jako P20). Peptyd p5 jest immunogenny dla ludzkich komórek, dawców HLA-A2, jednocześnie będąc naturalnie rozpoznawanym epitopem. Komórki T CD8+, specyficzne antygenowe, mogą być wzbudzane po powtarzanych cyklicznie in vitro stymulacjach z użyciem monocytów traktowanych pulsowo peptydem p5. Takie CTL specyficznie rozpoznają traktowane pulsowo peptydem p5 komórki docelowe, zarówno w opisanym wyżej teście ELISPLOT, jak i w teście, wykorzystującym uwalnianie chromu. Dodatkowo immunizacja transgenicznych myszy HLA-A2 peptydem p5, powoduje powstawanie linii komórek CTL, rozpoznających komórki docelowe transdukowane P703P, które wyrażają HLA-A2Kb lub HLA-A2. Dokładnie, myszy transgeniczne HLA-A2 immunizowano podskórnie w poduszkę łapy 100 ąg peptydu p5 razem z 140 ąg peptydu rdzenia wirusa żółtaczki zakaźnej typu B (peptyd Th) w niekompletnym adjuwancie Freund'a. W trzy tygodnie po immunizacji, komórki śledziony z immunizowanych myszy stymulowano in vitro traktowanym pulsowo LPS blastocytami. Aktywność CTL mierzono wykorzystując test uwalniania chromu w pięć dni po pierwotnej stymulacji in vitro. Transdukowane retrowirusowo komórki, wyrażające antygen kontrolny P703P oraz HLA-A2Kb użyto jako komórki docelowe. Zidentyfikowano linie CTL, które specyficznie rozpoznawały zarówno komórki traktowane pulsowo peptydem p5, jak i te, wyrażające antygen P703P.

Eksperymenty in vitro polegające na wzbudzaniu pokazały immunogenność peptydu p5 u ludzi. Komórki dendrytyczne (DC) były różnicowane z kultur monocytów pochodzących z PBMC normalnych ludzkich komórek donorowych poprzez pięciodniowy wzrost na pożywce RPMI, zawierającej 10% ludzką surowicę, 50 ng/ml ludzkiego GM-CSF oraz 30 ng/ml ludzkiej IL-4. Po hodowli, komórki dendrytyczne traktowano pulsowo peptydem p5 i hodowano w obecności GM-CSF i IL-4 razem z komórkami T CD8+, wzbogacając hodowle PBMC. Linie CTL stymulowano ponownie cotygodniowo monocytami traktowanymi pulsowo p5. Pięć do sześciu tygodni od inicjacji hodowli CTL wykazano rozpoznawanie komórek docelowych traktowanych pulsowo p5.

P r z y k ł a d 11

Ekspresja antygenu pochodzącego z nowotworu sutka w prostacie

Izolację antygenu B305D z nowotworu przy zastosowaniu metody różnicowego PCR (ang. differential dispaly) jest opisana w zgłoszeniu patentowym USA nr 08/700,014 złożonym 20 sierpnia 1996. Wyizolowano kilka form, będących wynikiem alternatywnego składania eksonów. Sekwencje cDNA dla poszczególnych form są dostępne jako SEK. NR ID.: 366-375, jednocześnie sekwencje kodowanych białek odpowiadających sekwencjom o SEK. NR ID.: 292, 298 i 301-303 są dostępne odpowiednio jako SEK. NR ID.: 299-306.

Poziomy ekspresji B305D w różnych tkankach nowotworowych i normalnych (niezmienionych pod względem nowotworowym) badano wykorzystując technikę PCR w danym punkcie czasowym (ang. real time PCR) oraz analizę typu Northern blot. Wyniki wskazują, że B305D jest wyrażany na wysokim poziomie w nowotworach sutka, prostaty, prawidłowej prostacie i prawidłowej tkance jąder. Natomiast niski lub niewykrywalny poziom obserwowano w pozostałych badanych tkankach (nowotwór jelita grubego, nowotwór płuc, nowotwór jajnika, oraz prawidłowy szpik kostny, okrężnica, nerki, wątroba, jajnik, skóra, jelito cienkie oraz żołądek).

P r z y k ł a d 12

Wywoływanie odpowiedzi CTL swoistej wobec antygenu nowotworu prostaty w ludzkiej krwi

Przykład opisuje zdolność wywołania swoistej odpowiedzi CTL przez antygen nowotworu prostaty w ludzkiej krwi.

Autologiczne komórki dendrytyczne (DC) były różnicowane z kultur monocytów pochodzących z PBMC normalnych ludzkich komórek donorowych poprzez pięciodniowy wzrost na pożywce RPMI, zawierającej 10% ludzką surowicę, 50 ng/ml ludzkiego GM-CSF oraz 30 ng/ml ludzkiej IL-4. Po hodowli w opisanych warunkach, komórki dendrytyczne infekowano przez noc zrekombinowanym wirusem krowianki z P501S w warunkach M.O.I równej pięć, następnie umożliwiono dojrzewanie przez noc poprzez dodanie 2 ąg/ml ligandu CD40. Wirus inaktywowano przez naświetlanie światłem ultrafioletowym. Komórki T CD8+ izolowano przez pozytywną selekcję używając systemu wykorzystującego magnetyczne kulki, następnie wyjściowe hodowle założono w 24-studzienkowych szalkach. Następnie po pięciu cyklach stymulacji, wykryto, że linie komórek CD8+ wytwarzają interferon- γ, po stymulacji autologicznymi fibroblastami transdukowanymi P501S. Aktywność komórek specyficzna wobec P501S

PL 200 772 B1 linii komórkowej 3A-1 utrzymywano po dodatkowych cyklach stymulacyjnych na z wykorzystaniem autologicznych komórek B-LCL transdukowanych P501S. Wykazano, wykorzystując test cytotoksyczności (uwalnianie ⁵¹Cr) oraz oznaczeni ^pro^dukcjⁱ mterferonu ^gamma flnterferon ^gamma E^LI^SP^LOT^, patrz wyżej oraz Lalvani et al, J Exp. Med. 186:859-865, 1997), że linia komórkowa 3A-1 specyficznie rozpoznawała autologiczne komórki B-LCL, transdukowane tak, aby wyrażać P501S, nie rozpoznając jednocześnie autologicznych komórek B-LCL, transdukowanych EGFP. Wyniki opisanych eksperymentów przedstawiono na fig. 6A i 6B.

P r z y k ł a d 13

Identyfikacja antygenów nowotworu prostaty z użyciem analizy na mikropłytkach

Przykład opisuje sposób izolacji określonych polipeptydów nowotworu prostaty z biblioteki cDNA nowotworu prostaty.

Bibliotekę ekspresyjną cDNA ludzkiego nowotworu prostaty, jak opisano uprzednio, analizowano z wykorzystaniem mikropłytek w celu identyfikacji klonów, wykazujących przynajmniej trzykrotnie wyższy poziom ekspresji w nowotworze prostaty i/lub nienowotworowej tkance prostaty względem innych, nienowotworowych tkanek (nie uwzględniając jąder). Zidentyfikowano 372 klony, z czego 319 poddano sekwencjonowaniu. Tabela l podsumowuje zidentyfikowane klony, które pokazano jako SEK. NR ID.: 385-400. Sekwencje o SEK. NR ID.: 386, 389, 390 i 392 odpowiadają nowym genom, podczas gdy sekwencje o SEK. NR ID.: 393 i 396 odpowiadają uprzednio zidentyfikowanym sekwencjom. Pozostałe (SEK. NR ID.:385, 387, 388, 391, 394, 395 oraz 397-400) odpowiadają znanym sekwencjom, zgodnie z tym co pokazano w tabeli I.

T a b e l a I

Podsumowanie antygenów nowotworu prostaty

Znane geny	Geny uprzednio zidentyfikowane	Nowe Geny
Łańcuch gamma komórek T	P504S	23379 (SEK. NR ID.: 389)
Kallikrein	P1000C	23399 (SEK. NR ID.: 392)
Wektor	P501S	23320 (SEK. NR ID.: 386)
MRNA CGI-82 (23319; SEK. NR ID.: 385)	P503S	23381 (SEK. NR ID.: 390)
PSA	P510S
Dehydrogenaza aldehydowa	P784P
Dehydrogenaza L-iditolowa (23376; SEK. NR ID.: 3 88)	P502S
Czynnik transkrypcyjny PDEF (22672; SEK. NR ID.: 398)	P706P
hTGR (22678; SEK. NR ID.: 399)	191 42.2 bangur.seq (22621; SEK. NR ID.: 396)
KIAA0295 (22685; SEK. NR ID.: 400)	5566.1 Wang (23404; SEK. NR ID.: 393)
Fosfataza kwasu prostatowego (22655; SEK. NR ID.: 397)	P712P
Transglutaminaza (2261 1; SEK. NR ID.: 395)	P778P
HDLBP (23508; SEK. NR ID.: 394)
Białko CGI-69 (23367; SEK. NR ID.: 387)
KIAA0122 (23383; SEK. NR ID.: 391)
TEEG

Klon CGI-82 wykazywał 4,06 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych prawidłowych tkanek. Opisywany klon ulegał nadekspresji w 43% w nowotworach prostaty, 25% w normalnej tkance prostaty oraz nie był wykrywany w innych tkankach. Dehydrogenaza L-iditolowa

PL 200 772 B1 wykazywała 4,94 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegała ona nadekspresji w 90% w nowotworach prostaty, 100% w prawidłowej tkance prostaty oraz nie była wykrywana w innych tkankach. Czynnik transkrypcyjny PDEF wykazywał 5,55 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegał on nadekspresji w 47% w nowotworach prostaty, 25% w normalnej tkance prostaty oraz nie był wykrywany w innych tkankach. hTGRl wykazywał 9,11 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegał on nadekspresji w 63% w nowotworach prostaty oraz nie był wykrywany w innych, prawidłowych, tkankach włączając prostatę. KIAA0295 wykazywał 5,59 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegał on nadekspresji w 47% w nowotworach prostaty oraz był wykrywany na bardzo niskim poziomie lub wcale w innych, prawidłowych, tkankach włączając prostatę. Fosfataza kwasu prostatowego wykazywała 9,14 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegała ona nadekspresji w 67% w nowotworach prostaty, 50% w normalnej tkance prostaty oraz nie była wykrywana w innych tkankach. Transglutaminaza wykazywała 14.84 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegała ona nadekspresji w 30% w nowotworach prostaty, 50% w normalnej tkance prostaty oraz nie była wykrywana w innych tkankach.

Białko wiążące HDL (HDLBP) wykazywało 28,06 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegało ono nadekspresji w 97% w nowotworach prostaty, 75% w normalnej tkance prostaty oraz nie było wykrywane w innych tkankach. Klon CGI-69 wykazywał 3,56 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Opisywany klon był wyrażany na niskim poziomie i wykrywany w ponad 90% nowotworów prostaty i w 75% w normalnej tkance prostaty. Ekspresja tego genu w normalnych tkankach, nie będących prostatą byłą na bardzo niskim poziomie. KIAA0122 wykazywał 4,24 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegał on nadekspresji w 57% w nowotworach prostaty oraz nie był wykrywany w innych, prawidłowych, tkankach włączając prostatę. 19142,2 bangur wykazywał 23,25 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek, wykazywał nadekspresję w 97% w nowotworach prostaty, 100% w prawidłowej tkance prostaty oraz nie był wykrywany w innych tkankach. 5566,1 Wang wykazywał 3,31 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegał on nadekspresji w 97% w nowotworach prostaty, 75% w normalnej tkance prostaty oraz ulegał również nadekspresji w szpiku kostnym, trzustce i aktywowanych komórkach PBMC. Nowo zidentyfikowany klon 23379 wykazywał 4,86 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegał on nadekspresji w 97% w nowotworach prostaty, 75% w normalnej tkance prostaty oraz nie był wykrywany w innych tkankach. Nowo zidentyfikowany klon 23399 wykazywał 4,09 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegał on nadekspresji w 27% w nowotworach prostaty oraz nie był wykrywany w innych, niezmienionych nowotworowo, tkankach włączając prostatę. Nowo zidentyfikowany klon 23320 wykazywał 3,15 razy wyższą ekspresję w tkankach prostaty względem innych, prawidłowych tkanek. Ulegał on nadekspresji we wszystkich nowotworach prostaty, w 75% w normalnej tkance prostaty, był również eksprymowany w okrężnicy i tarczycy. Inne, prawidłowe, tkanki nie wyrażały opisywanego genu.

P r z y k ł a d 14

Identyfikacja antygenów nowotworu prostaty przy zastosowaniu techniki elektronicznego zawężania

Potencjalne geny specyficznie wyrażane w prostacie i jednocześnie zgromadzone w bazie GenBank ludzkich sekwencji EST zidentyfikowano używając metody elektronicznego zawężania (opisanej przez Vesmatizis et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:300-304, 1998). Sekwencje ludzkich klonów EST (43482) pochodzących z różnych bibliotek z prostaty, otrzymano z bazy danych ludzkich sekwencji EST zgromadzonych w publicznej bazie GenBank. Każda sekwencja EST, pochodzące z prostaty posłużyła jako zapytanie (ang. query) w analizie programem BLASTN (dostępnym w Narodowym Centrum Informacji Biotechnologicznej NCBI) całej bazy ludzkich sekwencji EST. Wszystkie znalezione sekwencje, uważane za identyczne (tzn. długość fragmentu pasującego >100 pz oraz procent identyczności 70%) zostały pogrupowane w zestawy. Zestawy, zawierające powyżej 200 sekwencji EST usunięto ponieważ, najprawdopodobniej reprezentowały elementy repetytywne lub geny o bardzo wysokim poziomie ekspresji (np. geny kodujące białka rybosomalne). Jeżeli dwa lub więcej zestawów zawierało wspólne sekwencje EST, grupowano je w „superzestawy”, czego wynikiem było zgromadzenie 4,345 „superzestawów” charakterystycznych dla prostaty.

PL 200 772 B1

Sprowadzono wszystkie rekordy 479 bibliotek cDNA, zgromadzonych w GenBank, aby stworzyć bazę danych wszystkich rekordów sekwencji cDNA. 479 bibliotek cDNA podzielono na trzy grupy: Plus (biblioteki pochodzące z normalnej i nowotworowej tkanki prostaty oraz linii komórkowych sutka, których ekspresji była wymagana), Minus (biblioteki z innych normalnych tkanek, w których ekspresja nie była wymagana) oraz Reszta (biblioteki tkanek płodowych, tkanek niemowlęcych, tkanek specyficznych tylko dla kobiet, tkanek nowotworowych, nie związanych z prostatą oraz biblioteki linii komórkowych, nie będących liniami pochodzącymi z prostaty, których ekspresję uznano za nie związaną bezpośrednio z tematem). Podsumowanie podziału na grupy przedstawiono w tabeli II.

T a b e l a II

Biblioteki cDNA i sekwencje EST z prostaty

Grupa	Liczba bibliotek	Liczba sekwencji EST
Plus	25	43482
Normalne	11	18875
Nowotworowe	11	21769
Linie komórkowe	3	2838
Minus	166
Reszta	287

Każdy superzestaw analizowano pod względem występujących w nim sekwencji EST. Źródło każdej sekwencji EST notowano i użyto do klasyfikacji superzestawów. Stworzono 4 grupy: typ 1 sekwencje EST znalezione tylko w grupie bibliotek Plus, jednocześnie nie wykrywając ekspresji w grupach Minus i Reszta; typ 2 - sekwencje EST znalezione tylko w grupach bibliotek Plus i Reszta, jednocześnie nie wykrywając ekspresji w grupie Minus; typ 3 - sekwencje EST znalezione w grupach bibliotek Plus, Minus i Reszta, ale z zastrzeżeniem, że ich ekspresja w grupie Plus jest wyższa zarówno względem grupy Minus jak i grupy Reszta; oraz typ 4 - sekwencje EST znalezione w grupach bibliotek Plus, Minus i Reszta, ale z zastrzeżeniem, że ich ekspresja w grupie Plus jest wyższa względem grupy Minus. Taka analiza pozwoliła na znalezienie 4345 odpowiednich zestawów (pokazano w tabeli III). Z tych zestawów zamówiono 3172 sekwencje EST z Research Genetics, Inc, które zostały przysłane w glicerolu na 96-studniowych szalkach.

T a b e l a III

Zestawy sekwencji EST charakterystycznych dla prostaty

Typ	Liczba superzestawów	Liczba zamówionych EST
1	688	677
2	2899	2484
3	85	11
4	673	0
Suma	4345	3172

Odpowiednie wstawki zamplifikowano stosując PCR i startery odpowiednie dla dalszej analizy z zastosowaniem mikropłytek Synteni. W przypadku, gdy otrzymano więcej niż jeden produkt PCR z odpowiedniego klonu, taki produkt poddawano dalszej analizie pod wzglądem ekspresji. W sumie, 2528 klonów, uzyskanych dzięki metodzie elektronicznego zawężania poddano analizie z użyciem mikropłytek w celu identyfikacji klonów, mających wysoki poziom mRNA charakterystycznego dla tkanki nowotworowej względem normalnej. Opisywanego przeszukiwania dokonano stosując system Synteni (Palo Alto, CA), zgodnie z zaleceniami producenta (tak jak opisano w Schena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:10614-10619, 1996 oraz w Heller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:21502155, 1997). Podczas opisywaniej analizy, klony zostały umieszczone w sposób uporządkowany na płytce, która następnie była próbowana z sondami fluorescencyjnymi, otrzymanymi z cDNA prostaty z tkanki nowotworowej i normalnej, jak również różnych innych, normalnych tkanek. Na koniec płytki skanowano, mierząc intensywność fluorescencji.

PL 200 772 B1

Klony o stosunku ekspresji w tkance nowotworowej względem tkanki normalnej równym 3 (tj. w przypadku których poziom cDNA w nowotworze prostaty był przynajmniej trzy razy wyższy w porównaniu z tkanką nienowotworową) traktowano jako specyficzne dla nowotworu prostaty (tabela IV). Sekwencje opisywanych klonów są dostępne jako SEK. NR ID.:401-453, z których zupełnie nowymi sekwencjami są SEK. NR ID.: 407, 413, 416-419, 422, 426, 427 oraz 450.

T a b e l a IV

SEK. NR ID.	Oznaczenie sekwencji	Komentarz
1	2	3
401	22545	wcześniej zidentyfikowany jako P1000C
402	22547	wcześniej zidentyfikowany jako P704P
403	22548	Znany
404	22550	Znany
405	22551	PSA
406	22552	Białko wydzielnicze prostaty 94
407	22553	Nowy
408	22558	wcześniej zidentyfikowany jako P509S
409	22562	glandular kallikrein
410	22565	wcześniej zidentyfikowany jako P1000C
411	22567	PAP
412	22568	B1006C (antygen nowotworu sutka)
413	22570	Nowy
414	22571	PSA
415	22572	wcześniej zidentyfikowany jako P706P
416	22573	Nowy
417	22574	Nowy
418	22575	Nowy
419	22580	Nowy
420	22581	PAP
421	22582	Białko wydzielnicze prostaty 94
422	22583	Nowy
423	22584	Białko wydzielnicze prostaty 94
424	22585	Białko wydzielnicze prostaty 94
425	22586	Znany
426	22587	Nowy
427	22588	Nowy
428	22589	PAP
429	22590	Znany
430	22591	PSA
431	22592	Znany
432	22593	wcześniej zidentyfikowany jako P777P
433	22594	Łańcuch gamma receptora komórek T

PL 200 772 B1 cd. tabeli IV

1	2	3
434	22595	wcześniej zidentyfikowany jako P705P
435	22596	wcześniej zidentyfikowany jako P707P
436	22847	PAP
437	22848	Znany
438	22849	Białko wydzielnicze prostaty 57
439	22851	PAP
440	22852	PAP
441	22853	PAP
442	22854	wcześniej zidentyfikowany jako P509S
443	22855	wcześniej zidentyfikowany jako P705P
444	22856	wcześniej zidentyfikowany jako P774P
445	22857	PSA
446	23601	wcześniej zidentyfikowany jako P777P
447	23602	PSA
448	23605	PSA
449	23606	PSA
450	23612	Znany
451	23614	PSA
452	23618	wcześniej zidentyfikowany jako P1000C
453	23622	wcześniej zidentyfikowany jako P705P

P r z y k ł a d 15

Dalsza identyfikacja antygenów nowotworu prostaty z wykorzystaniem mikropłytek

Przykład opisuje izolację dalszych polipeptydów charakterystycznych dla nowotworu prostaty z biblioteki cDNA nowotworu prostaty.

Bibliotekę ekspresyjna cDNA ludzkiego nowotworu prostaty, zgodną z poprzednim opisem, analizowano z wykorzystaniem mikropłytek w celu identyfikacji klonów, wykazujących przynajmniej trzykrotnie wyższy poziom ekspresji w nowotworze prostaty i/lub nienowotworowej tkance prostaty względem innych, nienowotworowych tkanek (nie wliczając jąder). Zidentyfikowano 142 klony i poddano je sekwencjonowaniu. Klony przedstawiono jako SEK. NR ID.: 454-467. Sekwencje o SEK. NR ID.: 459-461 odpowiadają nowym genom, podczas gdy sekwencje o SEK. NR ID.: 454-458 i 461-467 odpowiadają znanym sekwencjom.

P r z y k ł a d 16

Dalsza charakterystyka antygenu nowotworu prostaty P710P

Przykład przedstawia klonowanie pełnej długości sekwencji kodującej P710P.

Bibliotekę cDNA z prostaty, zgodną z poprzednim opisem, przeszukiwano z wykorzystaniem fragmentu P710P, również opisanego poprzednio. Po wysianiu miliona kolonii na szalki z podłożem L i ampicyliną, przenoszono je na filtr nylonowy, następnie cDNA na filtrze denaturowano i wiązano do filtra w świetle UV. Przeprowadzono hybrydyzację z radioaktywnie wyznakowanym fragmentem P710P. Po hybrydyzacji odzyskano pozytywne klony, a ich cDNA poddano sekwencjonowaniu w aparacie do automatycznego sekwencjonowania ABI. Czterem zidentyfikowanym sekwencjom nadano SEK. NR ID.: 468-471.

Będzie oczywiste na podstawie powyższego, że jakkolwiek konkretne wykonania wynalazku zostały tu opisane w celu ilustracji, można dokonać różnych modyfikacji nie odbiegając od ducha i zakresu wynalazku. A zatem niniejszy wynalazek ma być ograniczony jedynie przez załączone zastrzeżenia.

PL 200 772 Β1

SEQUENCE LISTING <11O> Corixa Corporation < 12 o > Kompozycje oraz sposoby leczenia i diagnozowania raka prostaty <130> 210121.42701PC <140> PCT <141> 1999-07-08 <160> 472 <170> FastSEQ for Windows Version 3.0 <210> 1 <211> 814 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(814} <223> n = A,T,C iub G <400> 1

CttCtttttt tttttcacag tataacagct ctttatttct gtgagttcta ctaggaaatc atcaaatctg agggttgtct ggaggacttc aatacacctc cccccatagt gaatcagctt ccagggggtc cagtccctct ccttacttca tccccatccc atgccaaagg aagaccctcc ctccttggct cacagccctc tctaggcttc ccagtgcctc caggacagag tgggttatgt tttcagctcc atccttgctg tgagtgtctg gcgcgttgtg cctccagctt ctgctcagtg cttcatggac agtgtccagc acatgtcact ctccactctc tcagtgtgga tccactagtt ctagagcggc cgccaccgcg gtggagctcc agcttttgtt ccctttagtg agggttaatc gcgcgcttgg cgtaatcaCg gtcataactg tttcctgtgt gaaattgtta tccgctcaca attccacaca acatacgagc cggaagcata aagtgtaaag cctggggtgc ctaatgagtg anctaactca cattaattgc gttgcgctca ctgnccgctt tccagtcngg aaaactgtcg tgccagctgc attaatgaat cggccaacgc ncggggaaaa gcggtttgcg ttttgggggc tcttccgctt ctcgctcact nantcctgcg ctcggtcnct cggctgcggg gaacggtatc actcctcaaa ggnggtatta cggttatccn naaatcnggg gatacccngg aaaaaanttt aacaaaaggg cancaaaggg cngaaacgta aaaa <210> 2 <211> 816 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(816) <223> n = A,T,C (ubG <400> 2 acagaaatgt tggatggtgg agcacctttc tatacgactt acaggacagc agatggggaa ttcatggctg ttggagcaat agaaccccag ttctacgagc tgctgatcaa aggactrgga

PL 200 772 Β1 ctaaagtctg atgaacttcc caatcagatg agcatggatg attggccaga aatgaagaag 180 aagttcgcag atgtatttgc aaagaagacg aaggcagagt ggtgtcaaat ctttgacggc 240 acagacgcct gtgtgactcc ggttctgact tttgaggagg ttgttcatca tgatcacaac 300 aaggaacggg gctcgtttat caccagtgag gagcaggacg tgagcccccg ccctgcacct 360 ctgctgttaa acaccccagc catcccctct ttcaaaaggg atccactagt tctagaagcg 420 gccgccaccg cggtggagct ccagcttttg ttccctttag tgagggttaa ttgcgcgctt 480 ggcgtaatca tggtcatagc tgtttcctgt gtgaaattgt tatccgctca caattccccc 540 aacatacgag ccggaacata aagtgttaag cctggggtgc ctaacgantg agctaactcn 600 cattaattgc gttgcgctca ctgcccgctt tccagtcggg aaaactgtcg tgccactgcn 660 ttantgaatc ngccaccccc cgggaaaagg cggttgcntt ttgggcctct tccgctttcc 720 tcgctcattg atcctngcnc ccggtcttcg gctgcggnga acggttcact cctcaaaggc 780 ggtntnccgg ttacccccaa acnggggata cccnga 816 <210> 3 <211> 773 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(773) <223> n = A,T,C Ułfe G <400> 3 cttttgaaag aagggatggc tggggtgttt aacagcagag gtgcagggcg ggggctcacg 60 tcctgctcct cactggtgat aaacgagccc cgttccttgt tgtgatcatg atgaacaacc 120 tcctcaaaag tcagaaccgg agtcacacag gcatctgtgc cgtcaaagat ttgacaccac 180 tctgccctcg tcttctttgc aaatacatct gcaaacttct tcttcatttc tggccaatca 240 tccatgctca tctgattggg aagctcatca gactttagtc canntccttt gatcagcagc 300 tcgtagaact ggggttctat tgccccaaca gccatgaatt ccccatctgc tgtcctgtaa 360 gtcgtataga aaggtgctcc accatccaac atgttctgtc ctcgaggggg ggcccggtac 420 ccaattcgcc ctatantgag tcgtattacg cgcgctcact ggccgtcgtt ttacaacgtc 480 gtgactggga aaaccctggg cgttaccaac Ctaatcgcct tgcagcacat ccccctttcg 540 ccagctgggc gtaatancga aaaggcccgc accgatcgcc cttccaacag ttgcgcacct 600 gaacgggnaa atgggacccc cctgttaccg cgcattnaac ccccgcnggg tttngttgtt 660 acccccacnt nnaccgctta cactttgcca gcgccttanc gcccgctccc tttcnccttt 720 cttcccttcc tttcncnccn ctttcccccg gggtttcccc cntcaaaccc cna 773 <210> 4 <211> 828 <212> DNA <213 > Homo sapiens <220>

<221> misć_feature <222> (1)...(828) <223> n = A,T,C lub G <400> 4 cctcctgagt cctactgacc tgtgctttct ggtgtggagt ccagggctgc taggaaaagg 60 aatgggcaga cacaggtgta tgccaatgtt tctgaaatgg gtataatttc gtcctctcct 120 tcggaacact ggctgtctct gaagacttct cgcCcagttt cagcgaggac acacacaaag 180 acgtgggtga ccatgttgtt tgtggggtgc agagatggga ggggtggggc ccaccctgga 240 agagtggaca gtgacacaag gtggacactc tctacagatc actgaggata agctggagcc 300 acaatgcatg aggcacacac acagcaagga tgacnctgta aacatagccc acgctgtcct 360

PL 200 772 Β1 gngggcactg ggaagcctan atnaggccgt gagcanaaag aaggggagga tccactagtt 420 ccanagcggc cgccaccgcg gtgganctcc ancttttgtt ccctttagtg agggttaatt 480 gcgcgcttgg cntaaccatg gtcatanctn tctcctgtgt gaaattgtta tccgctcaca 540 attccacaca acatacganc cggaaacata aantgtaaac ctggggtgcc caatgantga 600 ctaactcaca ttaatcgcgt tgcgcccact gcccgctttc caatcnggaa acctgtcttg 660 ccncttgcat tnatgaatcn gccaaccccc ggggaaaagc gtttgcgttt tgggcgctct 720 tccgcttcct cnctcantta ntccctncnc tcggtcattc cggctgcngc aaaccggttc 780 accncctcca aagggggtat tccggtttcc ccnaatccgg gganancc 828 <210> 5 <211> 834 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(834) <223> n = A,T,C lub G <400> 5 tttttttttt tttttactga tagatggaat ttattaagct tttcacatgt gatagcacat 60 agttttaatt gcatccaaag tactaacaaa aactctagca atcaagaatg gcagcatgtt 120 attttataac aatcaacacc tgtggcCttt aaaatttggt tttcataaga taatttatac 180 tgaagtaaat ctagccatgc ttttaaaaaa tgctttaggt cactccaagc ttggcagtta 240 acatttggca taaacaataa taaaacaatc acaatttaat aaataacaaa tacaacattg 300 taggccataa tcatatacag tataaggaaa aggtggtagt gttgagtaag cagttattag 360 aatagaatac cttggcctcc atgcaaatat gcctagacac Cttgattcac tcagccctga 420 cattcagttt tcaaagtagg agacaggttc tacagtatca ttttacagtt tccaacacat 480 tgaaaacaag tagaaaatga tgagttgatt cttattaatg cattacatcc ccaagagtta 540 tcaccaaccc ctcagttata aaaaattttc aagttatatt agtcatataa cttggtgtgc 600 ttattctaaa ttagtgctaa atggattaag tgaagacaac aatggtcccc taatgtgatt 660 gatattggtc atttttacca gcttctaaat ctnaactttc aggcttttga actggaacat 720 tgnatnacag tgttccanag ttncaaccta ctggaacatt acagtgtgct tgattcaaaa 780 tgttattttg ttaaaaatta aattttaacc tggtggaaaa ataatttgaa atna 834 <210> 6 <211> 818 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (818) <223> n = A,T,C lubG <400> 6 tttttttttc tttttttttt aagaccctca tcaatagatg gagacataca gaaatagtca 60 aaccacatct acaaaatgcc agtatcaggc ggcggcttcg aagccaaagt gatgtttgga 120 tgtaaagtga aatattagtt ggcggatgaa gcagatagtg aggaaagttg agccaataat 180 gacgtgaagt ccgtggaagc ctgtggctac aaaaaatgtt gagccgtaga tgccgtcgga 240 aatggtgaag ggagactcga agtactctga ggcttgtagg agggtaaaat agagacccag 300 taaaattgta ataagcagtg cttgaattat ttggtttcgg ttgttttcta ttagactatg 360 gtgagctcag gtgattgata ctcctgatgc gagtaatacg gatgtgttta ggagtgggac 420 ttctagggga tttagcgggg tgatgcctgt tgggggccag tgccctccta gttggggggt 480 aggggctagg ctggagtggt aaaaggctca gaaaaatcct gcgaagaaaa aaacttctga 540

PL 200 772 Β1 ggtastaaat aggattatcc cgtatcgaag gcctttttgg acaggtggtg tgtggtggcc 600 ttggtatgtg ctttctcgtg ttacatcgcg ccatcattgg tatatggtta gtgtgttggg 660 ttantanggc ctantatgaa gaacttttgg antggaatta aatcaatngc ttggccggaa 720 gtcattanga nggctnaaaa ggccctgtta ngggtctggg ctnggtttta cccnacccat 780 ggaatncncc ccccggacna ntgnatccct attcttaa 818 <210> 7 <211> 817 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . ..(817) <223> n = A,T,C lob G <400> 7 tttttttttt tttttttttt tggctctaga gggggtagag ggggtgctat agggtaaata 60 cgggccctat ttcaaagatc tttaggggaa ttaattctag gacgatgggt atgaaactgt 120 ggtttgctcc acagatttca gagcattgac cgcagtatac ccccggCcgt gtagcggtga 1B0 aagtggttcg gtttagacgt ccgggaattg catctgtttt taagcctaat gtggggacag 240 ctcatgagtg caagacgtct tgtgatgtaa ttattatacn aatgggggct tcaatcggga 300 gtactactcg attgtcaacg tcaaggagtc gcaggtcgcc tggttctagg aacaatgggg 360 gaagtatgta ggaattgaag attaatccgc cgtagtcggt gttctcctag gttcaatacc 420 attggtggcc aattgatttg atggtaaggg gagggatcgt tgaactcgtc tgttatgtaa 480 aggatnccct ngggatggga aggcnatnaa ggactangga tnaatggcgg gcangatatt 540 tcaaacngtc tctanttcct gaaacgtctg aaatgttaat aanaattaan tttngttatt 600 gaatnttnng gaaaagggct tacaggacta gaaaccaaat angaaaanta atnntaangg 660 cnttatcncn aaaggtnata accnctccta tnatcccacc caatngnatt ccccacncnn 720 acnattggat nccccanttc canaaanggc cnccccccgg tgnannccnc cttttgttcc 780 cttnantgan ggttattcnc ccctngcntt atcancc 817 <210> 8 <211> 799 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> miscfeature <222> (1)...(799) <223> n = A,T,C lob G <400> 8 catttccggg tttactttct aaggaaagcc gagcggaagc tgctaacgtg ggaatcggtg 60 cataaggaga actttctgct ggcacgcgct agggacaagc gggagagcga ctccgagcgt 120 ctgaagcgca cgtcccagaa ggtggacttg gcactgaaac agctgggaca catccgcgag 180 tacgaacagc gcctgaaagt gctggagcgg gaggtccagc agtgtagccg cgtcctgggg 240 tgggtggccg angcctganc cgctctgcct tgctgccccc angtgggccg ccaccccctg 300 acctgcctgg gtccaaacac tgagccctgc tggcggactt caagganaac ccccacangg 360 ggattttgct cctanantaa ggctcatctg ggcctcggcc cccccacctg gtcggccttg 420 tctttgangt gagccccatg tccatctggg ccactgtcng gaccaccttt ngggagtgtt 480 ctccttacaa ccacannatg cccggctcct cccggaaacc antcccancc tgngaaggat 540 caagncctgn atccactnnt nctanaaccg gccnccnccg cngcggaacc cnccttntgt 600 tccttttcnt tnagggttaa tnncgccttg gccttnccan ngccctncnc nttttccnnt 660 gttnaaattg ttangcnccc nccnntcccn cnncnncnan cccgacccnn annttnnann 720

PL 200 772 Β1 ncctgggggt nccnncngat tgacccnncc nccctntant tgcnttnggg nncnntgccc 780 ctttccctct nggganncg 799

<210>	9
<211>	eoi
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<22 0>
<221>	misc_feature
<222>	(1) ... (801)
<223>	n = A,T,C Io6
<400>	9

acgccttgat cctcccaggc tgggactggt tctgggagga gccgggcatg ctgtggtttg 60

Caangatgac actcccaaag gtggtcctga cagtggccca gatggacatg gggctcacct 120 caaggacaag gccaccaggt gcgggggccg aagcccacat gatccttact ctatgagcaa 180 aatcccctgt gggggcttct ccttgaagtc cgccancagg gctcagtctt tggacccang 240 caggtcatgg ggttgtngnc caactggggg ccncaacgca aaanggcnca gggcctcngn 300 cacccatccc angacgcggc tacactnctg gacctcccnc tccaccactt tcatgcgctg 360 ttcntacccg cgnatntgtc ccanctgttt cngtgccnac tccancttct nggacgtgcg 420 ctacatacgc ccggantcnc nctcccgctt tgtccctatc cacgtnccan caacaaattt 480 cnccntantg caccnattcc cacntttnnc agntttccnc nncgngcttc cttntaaaag 540 ggttganccc cggaaaatnc cccaaagggg gggggccngg tacccaactn ccccctnata 600 gctgaantcc ccatnaccnn gnctcnacgg anccntccnt tttaannacn ttctnaactt 660 gggaanancc ctcgnccntn cccccnttaa tcccnccttg cnangnncnt cccccnntcc 720 ncccnnntng gcntntnann cnaaaaaggc ccnnnancaa tctcctnncn cctcanttcg 780 ccanccctcg aaatcggccn c 801 <210> 10 <211> 789 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(789) <223> n = A,T,Clob G <400> 10 cagtctatnt ggccagtgtg gcagctttcc ctgtggctgc cggtgccaca tgcctgtccc 60 acagtgtggc cgtggtgaca gcttcagccg ccctcaccgg gctcaccttc tcagccctgc 120 agatcctgcc ctacacactg gcctccctct accaccggga gaagcaggtg ttcctgccca 180 aataccgagg ggacactgga ggtgctagca gtgaggacag cctgatgacc agcttcctgc 240 caggccctaa gcctggagct cccttcccta atggacacgt gggtgctgga ggcagtggcc 300 tgctcccacc tccacccgcg ctctgcgggg cctctgcctg tgatgtctcc gtacgtgtgg 360 tggtgggtga gcccaccgan gccagggtgg ttccgggccg gggcatctgc ctggacctcg 420 ccatcctgga tagtgcttcc tgctgtccca ngtggcccca tccctgttta tgggctccat 480 tgtccagctc agccagtctg tcactgccta tatggcgtct gccgcaggcc tgggtctggt 540 cccatttact ttgctacaca ggtantattt gacaagaacg anttggccaa atactcagcg 600 ttaaaaaatt ccagcaacat tgggggtgga aggcctgcct cactgggtcc aactccccgc 660 tcctgttaac cccatggggc tgccggcttg gccgccaatt tctgttgctg ccaaantnat 720 gtggctctct gctgccacct gttgctggct gaagtgcnta cngcncanct nggggggcng 780 ggngttccc 789

PL 200 772 Β1 <210> 11 <211> 772 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(772) <223> n = A,T,C UH G <400> 11 cccaccctac ccaaatatta gacaccaaca cagaaaagct agcaatggat tcccttctac 60 tttgttaaat aaataagtta aatatttaaa tgcctgtgtc tctgtgatgg caacagaagg 120 accaacaggc cacatcctga taaaaggtaa gaggggggtg gatcagcaaa aagacagtgc 180 tgtgggctga ggggacctgg ttcttgtgtg ttgcccctca ggactcttcc cctacaaata 240 actttcatat gttcaaatcc catggaggag tgtttcatcc tagaaactcc catgcaagag 300 ctacattaaa cgaagctgca ggttaagggg cttanagatg ggaaaccagg tgactgagtt 360 tattcagctc ccaaaaaccc ttctctaggt gtgtctcaac taggaggcta gctgttaacc 420 ctgagcctgg gtaatccacc tgcagagtcc ccgcattcca gtgcatggaa cccttctggc 480 ctccctgtat aagtccagac tgaaaccccc ttggaaggnc tccagtcagg cagccctana 540 aactggggaa aaaagaaaag gacgccccan cccccagctg tgcanctacg cacctcaaca 600 gcacagggtg gcagcaaaaa aaccacttta ctttggcaca aacaaaaact ngggggggca 660 accccggcac cccnangggg gttaacagga ancngggnaa cntggaaccc aattnaggca 720 ggcccnccac cccnaatntt gctgggaaat ttttcctccc ctaaattntt tc 772 <210> 12 <211> 751 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(751) <223> n = A,T,C lub G <400> 12 gccccaattc cagctgccac accacccacg gtgactgcat tagttcggat gtcatacaaa 60 agctgattga agcaaccctc tactttttgg tcgtgagcct tttgcttggt gcaggtttca 120 ttggctgtgt tggtgacgtt gtcattgcaa cagaatgggg gaaaggcact gttctctttg 180 aagtanggtg agtcctcaaa atccgtatag ttggtgaagc cacagcactt gagccctttc 240 atggtggtgt tccacacttg agtgaagtct tcctgggaac cataatcttt cttgatggca 300 ggcactacca gcaacgtcag ggaagtgctc agccattgtg gtgtacacca aggcgaccac 360 agcagctgcn acctcagcaa tgaagatgan gaggangatg aagaagaacg tcncgagggc 420 acacttgctc tcagtcttan caccatanca gcccntgaaa accaananca aagaccacna 480 cnccggctgc gatgaagaaa tnaccccncg ttgacaaact tgcatggcac tggganccac 540 agtggcccna aaaatcttca aaaaggatgc cccatcnatt gaccccccaa atgcccactg 600 ccaacagggg ctgccccacn cncnnaacga tganccnatt gnacaagatc tncntggtct 660 tnatnaacnt gaaccctgcn tngtggctcc tgttcaggnc cnnggcctga cttctnaann 720 aangaactcn gaagncccca cngganannc g 751 <210> 13 <211> 729 <212> DNA <213> Homo sapiens

PL 200 772 Β1 <220>

<221> misc_feature <222> (1) .. .(729) <223> n = A,T,C lub G <400> 13 gagccaggcg tccctctgcc tgcccactca gtggcaacac ccgggagctg ttttgtcctt 60 tgtggancct cagcagtncc ccctttcaga actcantgcc aaganccctg aacaggagcc 120 accatgcagt gcttcagctt cactaagacc atgatgatcc cccccaattt gctcatcttt 180 ctgcgtggcg cagccctgtt ggcagtgggc atctgggtgt caatcgatgg ggcatccttt 240 ctgaagatct tcgggccact gtcgtccagt gccatgcagt ttgtcaacgt gggctacttc 300 ctcatcgcag ccggcgttgt ggtcttagct ctaggtttcc tgggctgcta tggtgctaag 360 actgagagca agtgtgccct cgtgacgttc ttcttcatcc tcctcctcat cttcattgct 420 gaggctgcaa tgccgtggtc gccttggtgt acaccacaat ggctgagcac ttcctgacgt 480 tgctggtaat gccCgccatc aanaaaagat tatgggttcc caggaanact tcactcaagt 540 gttggaacac caccatgaaa gggctcaagt gctgtggctt cnnccaacca tacggatttt 600 gaagantcac ctacttcaaa gaaaanagtg cctttccccc atttctgttg caactgacaa 660 acgtccccaa cacagccaat tgaaaacctg cacccaaccc aaangggtcc ccaaccanaa 720 attnaaggg 729 <2l0> 14 <211> 816 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) ...(816) <223> n = A,T,C lub G <400> 14 tgctcttcct caaagtCgtt cttgttgcca taacaaccac cataggtaaa gcgggcgcag 60 tgttcgctga aggggttgta gtaccagcgc gggatgctct ccttgcagag ccctgtgtct 120 ggcaggtcca cgcagtgccc tttgtcactg gggaaatgga cgcgctggag ctcgtcaaag 180 ccactcgtgt atttttcaca ggcagcctcg tccgacgcgt cggggcagtt gggggtgtct 240 tcacactcca ggaaactgtc natgcagcag ccattgctgc agcggaactg ggtgggctga 300 cangtgccag agcacactgg atggcgcctt tccatgnnan gggccctgng ggaaagtccc 360 tganccccan anctgcctct caaangcccc accttgcaca ccccgacagg ctagaatgga 420 atcttcttcc cgaaaggtag ttnttcttgt tgcccaancc anccccntaa acaaactctt 480 gcanatctgc tccgnggggg tcntantacc ancgtgggaa aagaacccca ggcngcgaac 540 caancttgtt tggatncgaa gcnataatct nctnttctgc ttggtggaca gcaccantna 600 ctgtnnanct ttagnccntg gtcctcntgg gttgnncttg aacctaatcn ccnntcaact 660 gggacaaggt aantngccnt cctttnaatt cccnancntn ccccctggtt tggggttttn 720 cncnctccta ccccagaaan nccgtgttcc cccccaacta ggggccnaaa ccnnttnttc 780 cacaaccctn ccccacccac gggttcngnt ggttng 816

<210>	15
<2ll>	763
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	<1)	..(783)
<223>	π - .	A,T,C lub

PL 200 772 Β1 <400> 15 ccaaggcctg ggcaggcata nacttgaagg tacaacccca ggaacccctg gtgctgaagg 60 atgtggaaaa cacagattgg cgcctactgc ggggtgacac ggatgtcagg gtagagagga 120 aagacccaaa ccaggtggaa ctgtggggac tcaaggaang cacctacctg ttccagctga 180 cagtgactag ctcagaccac ccagaggaca cggccaacgt cacagtcact gtgctgtcca 240 ccaagcagac agaagactac tgcctcgcat ccaacaangt gggtcgctgc cggggctctt 300 tcccacgctg gtactatgac cccacggagc agatctgcaa gagtttcgtt tatggaggct 360 gcttgggcaa caagaacaac taccttcggg aagaagagtg cattctancc tgtcngggtg 420 tgcaaggtgg gcctttgana ngcanctctg gggctcangc gactttcccc cagggcccct 480 ccatggaaag gcgccatcca ntgttctctg gcacctgtca gcccacccag ttccgctgca 540 ncaatggctg ctgcatcnac antttcctng aattgtgaca acacccccca ntgcccccaa 600 ccctcccaac aaagcttccc tgttnaaaaa tacnccantt ggcttttnac aaacncccgg 660 cncctccntt ttccccnntn aacaaagggc nctngcnttt gaactgcccn aacccnggaa 720 tctnccnngg aaaaantncc ccccctggtt cctnnaancc cctccncnaa anctnccccc 780 ccc 783 <210> 16 <211> 801 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(801) <223> n = A,T,C Sub G <400> 16 gccccaattc cagctgccac accacccacg gtgactgcat tagttcggat gtcatacaaa 60 agctgattga agcaaccctc tactttttgg tcgtgagcct tttgcttggt gcaggtttca 120 ttggctgtgt tggtgacgtt gtcattgcaa cagaatgggg gaaaggcact gttctctttg 180 aagtagggtg agtcctcaaa atccgtatag ttggtgaagc cacagcactt gagccctttc 240 atggtggtgt tccacacttg agtgaagtct tcctgggaac cataatcttt cttgatggca 300 ggcactacca gcaacgtcag gaagtgctca gccattgtgg tgtacaccaa ggcgaccaca 360 gcagctgcaa cctcagcaat gaagatgagg aggaggatga agaagaacgt cncgagggca 420 cacttgctct ccgtcttagc accacagcag cccangaaac caagagcaaa gaccacaacg 480 ccngctgcga atgaaagaaa ntacccacgt tgacaaactg catggccact ggacgacagt 540 tggcccgaan atcttcagaa aagggatgcc ccatcgattg aacacccana tgcccactgc 600 cnacagggct gcnccncncn gaaagaatga gccattgaag aaggatcntc ntggtcttaa 660 tgaactgaaa ccntgcatgg tggcccctgt tcagggctct tggcagtgaa ttctganaaa 720 aaggaacngc ntnagccccc ccaaangana aaacaccccc gggtgttgcc ctgaattggc 780 ggccaaggan ccctgccccn g 801

<2l0>	17
<211>	740
<2l2>	DNA
<2l3>	Homo sapiens
<220>
<221>	misc_feature
<222>	(1)...Ϊ740)
<223>	n « A,T,C lob
<400>	17

gtgagagcca ggcgtccctc tgcctgccca ctcagtggca acacccggga gctgttttgt 60

PL 200 772 B1 cctttgtgga agccaccatg ctttctgtgt ctttctgaag cttcctcatc taagacggag tgctgaagct gacgttgctg aantntggaa gaattttgaa tgcaatgaaa caaaaaaant gcctcagcag cagtgcttca ggtgcagccc atcttcgggc gcagccggcg agcaagtgtg gcagctgctg gtantgcctg caccnccatg agantcnccc acntcccaan nnaagggttn ttccctcttt gcttcattaa ^^ttggcagt cactgtcgtc ttgtggtctt ccctcgtgac tggtcgcctt ccatcaanaa aaaagggctc tacttccaaa acngccaatn cagagcttgt tantnttatg tgctcttggt gttcttcttc nntgtatact gnattgtgnn caatttctgn ggagaangnt aggacctgtc

tgctagnagc	tttnag.tagg	120
gtcttcttca	gεttgcttat	180
gtgttagtcn	gtgggntatt	240
cagtttnttg	acntgnncta	300
ttcctggntt	gttatngtnc	360
aŁc^cct^	tcatcttcat	420
	agccattctt	480
ttcccaggaa	agatttgctt	540
tgntttctcc	ggctgtaccg	600
tgcctttncc		660
tnnncgagaa	ggnttπtagg	720 740

<210>	18
<211>	802
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	rn.sc	Jżeature
<222>	(D .’	.. (802)
<223>	n = A,T,C lab
<400>	18

ccgctggttg caaggtcttc ggatacactt gagcctctgt aagcaaacac cattgggcat ggatgagtgt ggttctgccc gctcaggatg gtcggctccc aancttcgtc aaccggncgc acccttnncg tnccanccnc cgctggtcca cagctgccgc tactttagca tagtggagga tgtgagcagc gtccagcagt ggccagcgct tgtcaccttc tccagagacg gccgantgng nggcccatgg caccgcnnnt ttaccttggt atangaagcc gnnnagcccc acaatacgca gccagnnnga a^ga^ccg^^ cggnagnnag tctccgaaca gcccccttgg acttccgcac tggttccgcc ttcgtc^nc aattcaccnc ggaaatccac ng gaagcacgtc gggcaagagc caact.nagan cttcagctaa aggcaaagtc cgtggacgct ccgacttngt ttatcactgt ccctcnctta accggaactn tcctnttncc ttnt:nt:ntcn

agcatacaca		60
ctctagcaac	actgcatatg	120
gtgttgganc	ttaittcttct	180
gtagtcagcg	tatgtcccat	240
actcttgncc	agntctctaa	300
agr^g^^c	agntattgag	360
taggagcaga	aaatgctcct	420
actgagtgtg	gęgaga^^	480
atgacaccgn	CCannCaaCC	540
gtctnctngc		600
gŁangatcca	ctnnttctat	660
tttacttgag	ggttaan9tc	720
anatnntnga	tcπnnncttg	780 802

<210> <211> <212> <213 >	19 731 DNA Homo	sapiens
<220>
<221>	misc_	feature
<222>	(1)	. . (731)
<223>	n = A,T,C lob
<400>	19

tngagctttc gagc^ac^ cntngtttcg tagnggttgg gcncatccnt ggntngtnng tcgcgnggng gcttttcntc ggntggannc c^gCg^^ gngnctttgt ncncantntg tgctccnntc aggnccttnn tgacttnggn nnggngnggc ntggtnggtn tgggtcngcn cc^gtctact

tgntgngatg	canttnntgn	60
ggagccacat	ctttgngtnt	120
ca^ac^a	ggt:nacgtnn	180
nggggnncgn	ggctngctat	240
tnttnggagg	gtnncntngg	300

PL 200 772 Β1 catgcccagn gttanataac nggcngagag tnantttgcc tctcccttcc ggctgcgcan 360 cgngtntgct tagnggacat aacctgacta cttaactgaa cccnngaatc tnccncccct 420 ccactaagct cagaacaaaa aacttcgaca ccactcantt gtcacctgnc tgctcaagta 480 aagtgtaccc catncccaat gtntgctnga ngctctgncc tgcnttangt tcggtcctgg 540 gaagacctat caattnaagc tatgtttctg actgcctctt gctccctgna acaancnacc 600 cnncnntcca agggggggnc ggcccccaac ccccccaacc ntnaattnan tttanccccn 660 cccccnggcc cggcctttta cnancntcnn nnacngggna aaaccnnngc tttncccaac 720 nnaatccncc t 731 <210> 20 <211> 754 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) .. . (754) <223> n = A,T,C iu-fo G <400> 20 tttttttttt tttttttttt taaaaacccc ctccattnaa tgnaaacttc cgaaattgtc 60 caaccccctc ntccaaatnn ccntttccgg gngggggttc caaacccaan ttanntttgg 120 annttaaatt aaatnttnnt tggnggnnna anccnaatgt nangaaagtt naacccanta 180 tnancttnaa tncctggaaa ccngtngntt ccaaaaatnt ttaaccctta antccctccg 240 aaatngttna nggaaaaccc aanttctcnt aaggttgttt gaaggntnaa tnaaaanccc 300 nnccaattgt ttttngccac gcctgaatta attggnttcc gntgttttcc nttaaaanaa 360 ggnnancccc ggttantnaa tccccccnnc cccaattata ccganttttt ttngaattgg 420 gancccncgg gaattaacgg ggnnnntccc tnttgggggg cnggnncccc ccccntcggg 480 ggttngggnc aggncnnaat tgtttaaggg tccgaaaaat ccctccnaga aaaaaanctc 540 ccaggntgag nntngggttt nccccccccc canggcccct ctcgnanagt tggggtttgg 600 ggggcctggg attttntttc ccctnttncc tccccccccc ccnggganag aggttngngt 660 tttgntcnnc ggccccnccn aaganctttn ccganttnan ttaaatccnt gcctnggcga 720 agtccnttgn agggntaaan ggccccctnn cggg 754 <210> 21 <211> 755 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> (1) . . . (755) <223> n = A,T,C lub G <400> 21 atcancccat gaccccnaac nngggaccnc tcanccggnc nnncnaccnc cggccnatca 60 nngtnagnnc actncnnttn natcacnccc cnccnactac gcccncnanc cnacgcncta 120 nncanatncc actganngcg cgangtngan ngagaaanct nataccanag ncaccanacn 180 ccagctgtcc nanaangcct nnnatacngg nnnatccaat ntgnancctc cnaagtattn 240 nncnncanat gattttcctn anccgattac ccntnccccc tancccctcc cccccaacna 300 cgaaggcnct ggnccnaagg nngcgncncc ccgctagntc cccnncaagt cncncnccta 360 aactcanccn nattacncgc ttcntgagta tcactccccg aatctcaccc tactcaactc 420 aaaaanatcn gatacaaaat aatncaagcc tgnttatnac actntgactg ggtctctatt 480 ttagnggtcc ntnaancntc ctaatacttc cagtctncct tcnccaattt ccnaanggct 540 ctttcngaca gcatnttttg gttcccnntt gggttcttan ngaattgccc ttcntngaac 600

PL 200 772 Β1 gggctcntct tttccttcgg ttancctggn ttcnnccggc cagtcattat aaattcntnc cntttanttt tggcnttcna aacccccggc cttgaaaacg aaaaggttgt tttganaaaa tttttgtttt gttcc ttcccntttt gccccctggt

660

720

755

<210>	22
<211>	849
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	mi sc.	_feature
<222>	(1)	. . (849)
<223>	n = 4	A,T,C Ló
<400>	22

tttttttttt tttttangtg tngtcgtgca ggtagaggct tactacaant acgctnggan taangcgacc cganttctag ganncnccct aaaatcanac atcctgnnna cggaanggtc accggnngat nntgctaggg tgnccnctcc cataactcng nggccctgcc caccaccttc ggcggcccng ngnccgggcc gnnttaaccn cactnngcna ncggtttccn nccccnncng acccnggcga tctgtcttcc cctgnagncn anaaantggg ccncggnccc ctttacccct cngccntcta nccncngccc cccctccant nngggggact gccnanngct nnaccccnnn gggtncctcg gttgtcgant cnaccgnang ccanggattc tgcgttnttg gcccctaccc ttcgctncgg nncacccttc ccgacnanga cncnncgnng cctcncctcg caacacccgc nctcntcngt ncggnnnccc nccctcncnc ngncgnancn ctccnccncc gtctcannca ccaccccgcc ntcanccacn ggnngacnng nagcncnntc gcnccgcgcn gcgncnccct ctncntcngg ccantnncgc tcaanccnna cnaaacgccg ctgcgcggcc ncctccncga gtcctcccgn cttccnaccc angnnttccn cgaggacacn nncangcgg gtgaanacgt tgtgaagatn cannncnttn cgggtcattn tccggggtnc nnacaagcca ccgttnctng cnaaggaagg nccgctcccg ccccacccgc ccgccaggcc cgccncngaa cgnagcgncc nnaccccgcc

120

180

240

300

360

420

4B0

540

600

660

720

780

840

849

<210>	23
<211>	872
<212>	DNA
<213>	Homo sapien^
<220>
<221>	misc_feature
<222>	(1)...(872)
<223>	n = A,T,C lub
<400>	23

gcgcaaacta tacttcgctc gnactcgtgc gcctcgctnc tcttttcctc tctgacnanc ccgattnggc ngatatcnan aagntcganc agtccaaact cacacncnan aganaaatcc nctgccttcc anagtanacn attgaacnng nggcgaatcg taatnaggcg tgcgccgcca atntgtcncc gtttattntn ctnccnaccc tacntcttcn nagctgtcnn acccctngtn cgnacccccc tcgggtttnn nntgaccgng cnncccctcc ccccntccat nacganccnc nanngcncgc nccccgnnct cttcgccncc ctgtcctntn cccctgtngc accgcattga ccctcgccnn ctncnngaaa ncgnanacgt ccgggttgnn tgggnnngcg tctgcnccgc gttccttccn ncnncttcca ccatcttcnt ccncgccntc tcnnncacnc cctgggacgc tntcctntgc cccccttnac cgncgtgncc cgnccccacc ntcatttnca nacgntcttc acaannncct cnancngncn gtcanccnag ggaagggngg ggnnccnntg nttgacgttg cgaan^nccc tcnccntcan cnctacccct cgggcgnnct ctcngttncc cgcaaccatg gantaacaca agaaccangc ccagcntcnc naggtcggga ccgcaccacc ctggcncngn annancgctg tacngggtct tccccccctt ggntnnctcc nggngangtc aacttancaa

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

PL 200 772 Β1 ntctcccccg ngngcncntc tcagcctcnc ccnccccnct ctctgcantg tnctctgctc 840 tnaccnntac gantnttcgn cnccctcttt cc 872 <210> 24 <211> 815 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(815) <223> n - A,T,C lub G <400> 24 gcatgcaagc ttgagtattc tatagngtca cctaaatanc ttggcntaat catggtcnta 60 nctgncttcc tgtgtcaaat gtatacnaan tanatatgaa tctnatntga caaganngta 120 tcntncatta gtaacaantg tnntgtccat cctgtcngan canattccca tnnattncgn 180 cgcattcncn gcncantatn taatngggaa ntcnnntnnn ncaccnncat ccatcntncc 240 gcnccctgac tggnagagat ggatnanttc tnntntgacc nacatgttca tcttggattn 300 aananccccc cgcngnccac cggttngnng cnagccnntc ccaagacctc ctgtggaggt 360 aacctgcgtc aganncatca aacntgggaa acccgcnncc angtnnaagt ngnnncanan 420 gatcccgtcc aggnttnacc atcccttcnc agcgccccct ttngtgcctt anagngnagc 480 gtgtccnanc cnctcaacat ganacgcgcc agnccanccg caattnggca caatgtcgnc 540 gaacccccta gggggantna tncaaanccc caggattgtc cncncangaa atcccncanc 600 cccnccctac ccnnctttgg gacngtgacc aantcccgga gtnccagtcc ggccngnctc 660 ccccaccggt nnccntgggg gggtgaanct cngnntcanc cngncgaggn ntcgnaagga 720 accggncctn ggncgaanng ancnntcnga agngccncnt cgtataaccc cccctcncca 780 nccnacngnt agntcccccc cngggtncgg aangg 315 <210> 25 <211> 775 <212> DNA <213 > Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (775) <223> n = A,T,C lub G <400> 25 ccgagatgtc tcgctccgtg gccttagctg tgctcgcgct actctctctt tctggcctgg 60 aggctatcca gcgtactcca aagattcagg tttactcacg tcatccagca gagaatggaa 120 agtcaaattt cctgaattgc tatgtgtctg ggtttcatcc atccgacatt gaanttgact 180 cactgaagaa tgganagaga atcgaaaaag tggagcattc agacttgtct ttcagcaagg 240 actggtcttt ctatctcntg tactacactg aattcacccc cactgaaaaa gatgagtatg 300 cctgccgtgt gaaccatgtg actttgtcac agcccaagat agttaagtgg gatcgagaca 360 tgtaagcagn cnncatggaa gtttgaagat gccgcatttg gattggatga attccaaatt 420 ctgcttgctt gcnttttaat antgatatgc ntatacaccc taccctttat gnccccaaat 480 tgtaggggtt acatnantgt tcncntngga catgatcttc ctttataant ccnccnttcg 540 aattgcccgt cncccngttn ngaatgtttc cnnaaccacg gttggctccc ccaggtcncc 600 tcttaoggaa gggcctgggc cnctttncaa ggttggggga accnaaaatt tcncttntgc 660 ccncccncca cnntcttgng nncncanttt ggaacccttc cnattcccct tggcctcnna 720 nccttnncta anaaaacttn aaancgtngc naaanntttn acttcccccc ttacc 775 <210> 26

PL 200 772 Β1 <211> 820 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(820) <223> n = A,T,C lub G <400> 26 anattantac agtgtaatct tttcccagag gtgtgtanag ggaacggggc ctagaggcat cccanagata ncttatanca acagtgcttt gaccaagagc tgctgggcac atttcctgca gaaaaggtgg cggtccccat cactcctcct ctcccatagc catcccagag gggtgagtag ccatcangcc ttcggtggga gggagtcang gaaacaacan accacagagc anacagacca ntgatgacca tgggcgggag cgagcctctt ccctgnaccg gggtggcana nganagccta nctgaggggt cacacCataa acgttaacga ccnagatnan cacctgcttc aagtgcaccc ttcctacctg acnaccagng accnnnaact gcngcctggg gacagcnctg ggancagcta acnnagcact cacctgcccc cccatggccg tncgcntccc tggtcctgnc aagggaagct ccctgttgga attncgggga naccaaggga nccccctcct ccanctgtga aggaaaaann gatggaattt tncccttccg gccnntcccc tcCtccttta cacgccccct nntactcntc tccctctntt ntcctgncnc acttttnacc ccnnnatttc ccttnattga tcggannctn ganattccac tnncgcctnc cntcnatcng naanacnaaa nactntctna cccnggggat gggnncctcg ntcatcctct ctttttcnct accnccnntt ctttgcctct ccttngatca

780tccaaccntc gntggccntn cccccccnnn tcctttnccc

820 <210> 27 <211> 818 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(818) <223> n - A,T,C (ub G <400> 27 tctgggtgat ggcctcttcc tcctcaggga cctctgactg ctctgggcca aagaatctct tgtttcttct ccgagcccca ggcagcggtg attcagccct gcccaacctg attctgatga ctgcggatgc tgtgacggac ccaaggggca aatagggtcc cagggtccag ggaggggcgc ctgctgagca cttccgcccc tcaccccgcc cagcccctgc catgagctct gggctgggtc tccgcctcca gggttctgct cttccangca ngccancaag tggcgctggg ccacactggc ttcttcctgc cccntccctg gctctgantc tctgtcttcc tgtcctgtgc angcnccttg gatctcagtt tccctcnctc anngaactct gtttctgann tcttcantta actntgantt tatnaccnan tggnctgtnc tgtcnnactt taatgggccn gaccggctaa tccctccctc nctcccttcc anttcnnnna accngcctnc cntcntctcc ccntancccg ccngggaanc ctcctttgcc ctnaccangg gccnnnaccg cccntnnctn ggggggcnng gtnnctncnc ctgntnnccc cnctcncnnt tncctcgtcc cnncnncgcn nngcannttc ncngtcccnn tnnctcttcn ngtntcgnaa ngntcncntn tnnnnngncn ngntnntncn tccctctcnc cnnntgnang tnnttnnnnc ncngnncccc nnnncnnnnn nggnnntnnn tctncncngc cccnnccccc ngnattaagg cctccnntct ccggccnc <210> 28 <211> 731 <212> DNA

PL 200 772 Β1 <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(731) <223> n = A,T,C lub G <400> 28 aggaagggcg gagggatatt gcangggatt gagggatagg agnataangg gggaggtgtg 60 tcccaacatg anggtgnngt tctcttttga angagggtcg ngtttttann ccnggtgggt 120 gattnaaccc cattgtatgg agnnaaaggn tttnagggat ttttcggctc ttatcagtat 180 ntanattcct gtnaatcgga aaatnatntt tcnncnggaa aatnttgctc ccatccgnaa 240 attnctcccg ggtagtgcat nttngggggn cngccangtt tcccaggctg ctanaatcgt 300 actaaagntt naagtgggan tncaaatgaa aacctnncac agagnatccn tacccgactg 360 tnnnttncct tcgccctntg actctgcnng agcccaatac ccnngngnat gtcncccngn 420 nnngcgncnc tgaaannnnc tcgnggctnn gancatcang gggtttcgca tcaaaagcnn 480 cgcttcncat naaggcactt tngcctcatc caaccnctng ccctcnncca tttngccgtc 540 nggttcncct acgctnntng cncctnnntn ganattttnc ccgcctnggg naancctcct 600 gnaatgggta gggncttntc ttttnaccnn gnggtntact aatcnnctnc acgcntnctt 660 tctcnacccc cccccttttt caatcccanc ggcnaatggg gtctccccnn cgangggggg 720 nnncccannc c 731

<210>	29
<211>	822
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc_	feature
<222>	<1> /	(822)
<223>	n = A,T,Clufa G
<400>	29

actagtccag tgtggtggaa ttccattgtg ttggggncnc ttctatgant antnttagat 60 cgctcanacc tcacancctc ccnacnangc ctataangaa nannaataga nctgtncnnt 120 atntntacnc tcatanncct cnnnacccac tccctcttaa cccntactgt gcctatngcn 180 tnnctantct ntgccgcctn cnanccaccn gtgggccnac cncnngnatt ctcnatctcc 240 tcnccatntn gcctananta ngtncatacc ctatacctac nccaatgcta nnnctaancn 300 tccatnantt annntaacta ccactgacnt ngactttcnc atnanctcct aatttgaatc 360 tactctgact cccacngcct annnattagc ancntccccc nacnatntct caaccaaatc 420 ntcaacaacc tatctanctg ttcnccaacc nttncctccg atccccnnac aacccccctc 480 ccaaataccc nccacctgac ncctaacccn caccatcccg gcaagccnan ggncatttan 540 ccactggaat cacnatngga naaaaaaaac ccnaactctc tancncnnat ctccctaana 600 aatnctcctn naatttactn ncantnccat caancccacn tgaaacnnaa cccctgttCt 660 tanatccctt ctttcgaaaa ccnacccttt annncccaac ctttngggcc cccccnctnc 720 ccnaatgaag gncncccaat cnangaaacg nccntgaaaa ancnaggcna anannntccg 780 canatcctat cccttanttn ggggnccctt ncccngggcc cc 822 <210> 30 <211> 787 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature

PL 200 772 Β1 <222> (1) . . .(787) <223> n = A,T,C lub G <400> 30 cggccgcctg ctctggcaca tgcctcctga atggcatcaa aagtgatgga ctgcccattg 60 ctagagaaga ccttctctcc tactgtcatt atggagccct gcagactgag ggctcccctt 120 gtctgcagga tttgatgtct gaagtcgtgg agtgtggctt ggagctcctc atctacatna 180 gctggaagcc ctggagggcc tctctcgcca gcctccccct tctccccacg ctctccangg 240 acaccagggg ctccaggcag cccattattc ccagnangac atggtgtttc tccacgcgga 300 cccatggggc ctgnaaggcc agggtctcct ttgacaccat ctctcccgtc ctgcctggca 360 ggccgtggga tccactantt ctanaacggn cgccaccncg gtgggagctc cagcttttgt 420 tcccnttaat gaaggttaat tgcncgcttg gcgtaatcat nggtcanaac tntttcctgt 480 gtgaaattgt ttntcccctc ncnattccnc ncnacatacn aacccggaan cataaagtgt 540 taaagcctgg gggtngcctn nngaatnaac tnaactcaat taattgcgtt ggctcatggc 600 ccgctttccn ttcnggaaaa ctgtcntccc ctgcnttnnt gaatcggcca ccccccnggg 660 aaaagcggtt tgcnttttng ggggntcctt ccncttcccc cctcnctaan ccctncgcct 720 cggtcgttnc nggtngcggg gaangggnat nnnctcccnc naagggggng agnnngntat 780 ccccaaa 787 <210> 31 <211> 799 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(799) <223> n = A,T,C lob G <400> 31 tttttttttt tttttttggc gatgctactg tttaattgca ggaggtgggg gtgtgtgtac 60 catgtaccag ggctattaga agcaagaagg aaggagggag ggcagagcgc cctgctgagc 120 aacaaaggac tcctgcagcc ttctctgtct gtctcttggc gcaggcacat ggggaggcct 180 cccgcagggt gggggccacc agtccagggg tgggagcact acanggggtg ggagtgggtg 240 gtggctggtn cnaatggcct gncacanatc cctacgattc ttgacacctg gatttcacca 300 ggggaccttc tgttctccca nggnaacttc ntnnatctcn aaagaacaca actgtttctt 360 cngcanttct ggctgttcat ggaaagcaca ggtgtccnat ttnggctggg acttggtaca 420 tatggttccg gcccacctct cccntcnaan aagtaattca cccccccccn ccntctnttg 480 cctgggccct taantaccca caccggaact canttantta ttcatcttng gntgggcttg 540 ntnatcnccn cctgaangcg ccaagttgaa aggccacgcc gtncccnctc cccatagnan 600 nttttnncnt canctaatgc ccccccnggc aacnatccaa tccccccccn tgggggcccc 660 agcccanggc ccccgnctcg ggnnnccngn cncgnantcc ccaggntctc ccantcngnc 720 ccnnngcncc cccgcacgca gaacanaagg ntngagccnc cgcannnnnn nggtnncnac 780 ctcgcccccc ccnncgnng 799 <210> 32 <211> 789 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (789) <223> n = A,T,C lob G

PL 200 772 Β1 <400> 32 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60 ttttnccnag ggcaggttta ttgacaacct cncgggacac aancaggctg gggacaggac 120 ggcaacaggc tccggcggcg gcggcggcgg ccctacctgc ggtaccaaat ntgcagcctc 180 cgctcccgct tgatnttcct ctgcagctgc aggatgccnt aaaacagggc ctcggccntn 240 ggtgggcacc ctgggatttn aatttccacg ggcacaatgc ggtcgcancc cctcaccacc 300 nattaggaat agtggtntta cccnccnccg ttggcncact ccccntggaa accacttntc 360 gcggctccgg catctggtct taaaccttgc aaacnctggg gccctctttt tggttantnt 420 nccngccaca atcatnactc agactggcnc gggctggccc caaaaaancn ccccaaaacc 480 ggnccatgtc ttnncggggt tgctgcnatn tncatcacct cccgggcnca ncaggncaac 540 ccaaaagttc ttgnggcccn caaaaaanct ccggggggnc ccagtttcaa caaagtcatc 600 ccccttggcc cccaaatcct ccccccgntt nctgggtttg ggaacccacg cctctnnctt 660 tggnnggcaa gntggntccc ccttcgggcc cccggtgggc ccnnctctaa ngaaaacncc 720 ntcctnnnca ccatcccccc nngnnacgnc tancaangna tccctttttt tanaaacggg 7B0 ccccccncg 789 <210> 33 <211> 793 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(793) <223> n = A,T,C liA G <400> 33 gacagaacat gttggatggt ggagcacctt tctatacgac ttacaggaca gcagatgggg 60 aattcatggc tgctggagca atanaacccc agttctacga gctgctgatc aaaggacttg 120 gactaaagtc tgatgaactt cccaatcaga tgagcatgga tgattggcca gaaatgaana 180 agaagtttgc agatgtattt gcaaagaaga cgaaggcaga gtggtgtcaa atctttgacg 240 gcacagatgc ctgtgtgact ccggttctga cttttgagga ggttgttcat catgatcaca 300 acaangaacg gggctcgttt atcaccantg aggagcagga cgtgagcccc cgccctgcac 360 ctctgctgtt aaacacccca gccatccctt ctttcaaaag ggatccacta cttctagagc 420 ggncgccacc gcggtggagc tccagctttt gttcccttta gtgagggtta attgcgcgct 480 tggcgtaatc atggtcatan ctgtttcctg tgtgaaattg ttatccgctc acaattccac 540 acaacatacg anccggaagc atnaaatttt aaagcctggn ggtngcćtaa tgantgaact 600 nactcacatt aattggcttt gcgctcactg cccgctttcc agtccggaaa acctgtcctt 660 gccagctgcc nttaatgaat cnggccaccc cccggggaaa aggcngtttg cttnttgggg 720 cgcncttccc gctttctcgc ttcctgaant ccttcccccc ggtctttcgg cttgcggcna 780 acggtatcna cct 793

<210>	34
<211>	756
<212>	DNA
<2l3>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_f eature
<222>	(1) -	. . (756)
<223>	n = .	A,T,Club G
<400>	34

gccgcgaccg gcatgtacga gcaactcaag ggcgagtgga accgtaaaag ccccaatctt 60 ancaagtgcg gggaanagct gggtcgactc aagctagttc ttctggagct caacttcttg 120

PL 200 772 Β1 ccaaccacag ggaccaagct gaccaaacag cagctaattc tggcccgtga catactggag 180 atcggggccc aatggagcat cctacgcaan gacatcccct ccttcgagcg ctacatggcc 240 cagctcaaat gctactactt tgattacaan gagcagctcc ccgagtcagc ctatatgcac 300 cagctcttgg gcctcaacct cctcttcctg ctgtcccaga accgggtggc tgantnccac 360 acgganttgg ancggctgcc tgcccaanga catacanacc aatgtctaca tcnaccacca 420 gtgtcctgga gcaatactga tgganggcag ctaccncaaa gtnttcctgg ccnagggtaa 480 catcccccgc cgagagctac accttcttca ttgacatcct gctcgacact atcagggatg 540 aaaatcgcng ggttgctcca gaaaggctnc aanaanatcc ttttcnctga aggcccccgg 600 atncnctagt nctagaatcg gcccgccatc gcggtgganc ctccaacctt tcgttnccct 660 ttactgaggg ttnattgccg cccttggcgt tatcatggtc acnccngttn cctgtgttga 720 aattnttaac cccccacaat tccacgccna catcng 755 <210> 35 <211> 834 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (834) <223> n = A,T,C lob G <400> 35 ggggatctct anatcnacct gnatgcatgg ttgtcggtgt ggtcgctgtc gatgaanatg 60 aacaggatct tgcccttgaa gctctcggct gctgtnttta agttgctcag tctgccgtca 120 tagtcagaca cnctcttggg caaaaaacan caggatntga gtcttgattt cacctccaat 180 aatcttcngg gctgtctgct cggtgaactc gatgacnang ggcagctggt tgtgtntgat 240 aaantccanc angttctcct tggtgacctc cccttcaaag ttgttccggc cttcatcaaa 300 cttctnnaan angannancc canctttgtc gagctggnat ttgganaaca cgtcactgtt 360 ggaaactgat cccaaatggt acgtcatcca tcgcctctgc tgcctgcaaa aaacttgctt 420 ggcncaaatc cgactccccn tccttgaaag aagccnatca cacccccctc cctggactcc 480 nncaangact ctnccgctnc cccntccnng cagggttggt ggcannccgg gcccntgcgc 540 ttcttcagcc agttcacnat nttcatcagc ccctctgcca gctgttntat tccttggggg 600 ggaanccgtc tctcccttcc tgaannaact ttgaccgtng gaatagccgc gcntcnccnt 660 acntnctggg ccgggttcaa antccctccn ttgncnntcn cctcgggcca ttctggattt 720 nccnaacttt ttccttcccc cnccccncgg ngtttggntt tttcatnggg ccccaactct 780 gctnttggcc antcccctgg gggcntntan cnccccctnt ggtcccntng ggcc 834 <21O> 36 <211> 814 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (814) <223> n = A,T,C lub G <400> 36 cggncgcttt ccngccgcgc cccgtttcca tgacnaaggc tcccttcang ttaaatacnn 60 cctagnaaac attaatgggt cgctctacta atacatcata cnaaccagta agcctgccca 120 naacgccaac tcaggccatt cctaccaaag gaagaaaggc tggtctctcc accccctgta 180 ggaaaggcct gccttgtaag acaccacaat ncggctgaat ctnaagtctt gtgttttact 240 aatggaaaaa aaaaataaac aanaggtttt gttctcatgg ctgcccaccg cagcctggca 300 ctaaaacanc ccagcgctca cttctgcttg ganaaatatt ctttgctctt ttggacatca 360

PL 200 772 Β1 ggcttgatgg tatcactgcc acntttccac ccagctgggc ncccttcccc catntttgtc 420 antganctgg aaggcctgaa ncttagtctc caaaagtctc ngcccacaag accggccacc 480 aggggangtc ntttncagtg gatctgccaa anantacccn tatcatcnnt gaataaaaag 540 gcccctgaac ganatgcttc cancancctt taagacccat aatcctngaa ccatggtgcc 600 cttccggtct gatccnaaag gaatgttcct gggtcccant ccctcctttg ttncttacgt 660 tgtnttggac ccntgctngn atnacccaan tganatcccc ngaagcaccc tncccctggc 720 atttganttt cntaaattct ctgccctacn nctgaaagca cnattccctn ggcnccnaan 780 ggngaactca agaaggtctn ngaaaaacca cncn 814 <210> 37 <211> 760 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(760) <223> n = A,T,C lub G <400> 37 gcatgctgct cttcctcaaa gttgttcttg ttgccataac aaccaccata ggtaaagcgg 60 gcgcagtgtt cgctgaaggg gttgtagtac cagcgcggga tgctctcctt gcagagtcct 120 gtgtctggca ggtccacgca atgccctttg tcactgggga aatggatgcg ctggagctcg 180 tcnaanccac tcgtgtattt ttcacangca gcctcctccg aagcntccgg gcagttgggg 240 gtgtcgtcac actccactaa actgtcgatn cancagccca ttgctgcagc ggaactgggt 300 gggctgacag gtgccagaac acactggatn ggcctttcca tggaagggcc tgggggaaat 360 cncctnancc caaactgcct ctcaaaggcc accttgcaca ccccgacagg ctagaaatgc 420 actcttcttc ccaaaggtag ttgttcttgt tgcccaagca ncctccanca aaccaaaanc 480 ttgcaaaatc tgctccgtgg gggtcatnnn taccanggtt ggggaaanaa acccggcngn 540 ganccncctt gtttgaatgc naaggnaata atcctcctgt cttgcttggg tggaanagca 600 caattgaact gttaacnttg ggccgngttc cnctngggtg gtctgaaact aatcaccgtc 660 actggaaaaa ggtangtgcc ttccttgaat tcccaaantt cccctngntt tgggtnnttt 720 ctcctctncc ctaaaaatcg tnttcccccc ccntanggcg 760 <210> 38 <211> 724 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> (1)...(724) <223> n = A,T,C (ub G <400> 38 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttaaaaa ccccctccat tgaatgaaaa 60 cttccnaaat tgtccaaccc cctcnnccaa atnnccattt ccgggggggg gttccaaacc 120 caaattaatt ttgganttta aattaaatnt tnattngggg aanaanccaa atgtnaagaa 180 aatttaaccc attatnaact taaatncctn gaaacccntg gnttccaaaa atttttaacc 240 cttaaatccc tccgaaattg ntaanggaaa accaaattcn cctaaggctn tttgaaggtt 300 ngatttaaac ccccttnant tnttttnacc cnngnctnaa ntatttngnt tccggtgttt 360 tcctnttaan cntnggtaac tcccgntaat gaannnccct aanccaatta aaccgaattt 420 tttttgaatt ggaaattccn ngggaattna ccggggtttt tcccntttgg gggccatncc 480 cccnctttcg gggtttgggn ntaggttgaa tttttnnang ncccaaaaaa ncccccaana 540 aaaaaactcc caagnnttaa ttngaatntc ccccttccca ggccttttgg gaaaggnggg 600

PL 200 772 Β1 tttntggggg ccngggantt cnttcccccn ttnccncccc ccccccnggt aaanggttat 660 ngnntttggt ttttgggccc cttnanggac cttccggatn gaaattaaat ccccgggncg 720 gccg 724 <210> 39 <211> 751 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (751) <223> n = A,T,C |ub G <400> 39 tttttttttt tttttctttg ctcacattta atttttattt tgattttttt taatgctgca 60 caacacaata tttatttcat ttgtttcttt tatttcattt tatttgtttg ctgctgccgt 120 tttatttatt tttactgaaa gtgagaggga acttttgtgg ccttttttcc tttttctgta 180 ggccgcctta agctttctaa atttggaaca tctaagcaag ctgaanggaa aagggggttt 240 cgcaaaatca ctcgggggaa nggaaaggtt gctttgttaa tcatgcccta tggtgggtga 300 ttaactgctt gtacaattac ntttcacttt taattaattg tgct.naangc tttaattana 360 cttgggggtt ccctccccan accaaccccn ctgacaaaaa gtgccngccc tcaaatnatg 420 tcccggcnnt cnttgaaaca cacngcngaa ngttctcatt ntccccncnc caggtnaaaa 480 tgaagggtta ccatntttaa cnccacctcc acntggcnnn gcctgaatcc tcnaaaancn 540 ccctcaancn aattnctnng ccccggtcnc gcntnngtcc cncccgggct ccgggaantn 600 cacccccnga anncnntnnc naacnaaatt ccgaaaatat tcccrmtcnc tcaattcccc 660 cnnagactnt cctcnncnan cncaattttc ttttnntcac gaacncgnnc cnnaaaatgn 720 nnnncncctc cnctngtccn naatcnccan c 751 <21D> 40 <211> 753 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) ...(753) <223> n = A,T,C lub G <400> 40 gtggtatttt ctgtaagatc aggtgttcct ccctcgtagg tttagaggaa acaccctcat 60 agatgaaaac ccccccgaga cagcagcact gcaactgcca agcagccggg gtaggagggg 120 cgccctatgc acagctgggc ccttgagaca gcagggcttc gatgtcaggc tcgatgtcaa 180 tggtctggaa gcggcggctg tacctgcgta ggggcacacc gtcagggccc accaggaact 240 tctcaaagtt ccaggcaacn tcgttgcgac acaccggaga ccaggtgatn agcttggggt 300 cggtcataan cgcggtggcg tcgtcgctgg gagctggcag ggcctcccgc aggaaggcna 360 ataaaaggtg cgcccccgca ccgttcanct cgcacttctc naanaccatg angttgggct 420 cnaacccacc accannccgg acttccttga nggaattccc aaatctcttc gntcttgggc 480 ttctnctgat gccctanctg gttgcccngn atgccaanca nccccaancc ccggggtcct 540 aaancacccn cctcctcntt tcatctgggt tnttntcccc ggaccntggt tcctctcaag 600 ggancccata tctcnaccan tactcaccnt ncccccccnt gnnacccanc cttctanngn 660 ttcccncccg ncctctggcc cntcaaanan gcttncacna cctgggtctg ccttcccccc 720 tnccctatct gnaccccncn tttgtctcan tnt 753 <210> 41

PL 200 772 Β1 <211> 341 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 actatatcca tcacaacaga catgcttcat cccatagact tcttgacata gcttcaaatg 60 agtgaaccca tccttgattt atatacatat atgttctcag tattttggga gcctttccac 120 ttctttaaac cttgttcatt atgaacactg aaaataggaa tttgtgaaga gttaaaaagt 180 tatagcctgt ttacgtagta agtttttgaa gtctacattc aatccagaca cttagttgag 240 tgttaaactg tgatttttaa aaaatatcat ttgagaatat tctttcagag gtattttcat 300 ttttactttt tgattaattg tgttttatat attagggtag t 341

<21O>	42
<211>	101
<212>	DNA
<2l3>	Homo sapienS
<400>	42

acttactgaa tttagttctg tgctcttcct tatttagtgt tgtatcataa atactttgat 60 gtttcaaaca ttctaaataa ataattttca gtggcttcat a 101 <210> 43 <211> 305 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 acatctttgt tacagtctaa gatgtgttct taaatcacca ttccttcctg gtcctcaccc 60 tccagggtgg tctcacactg taattagagc tattgaggag tctCtacagc aaattaagat 120 tcagatgcct tgctaagtct agagttctag agttatgttt cagaaagtct aagaaaccca 180 cctcttgaga ggtcagtaaa gaggacttaa tatttcatat ctacaaaatg accacaggat 240 tggatacaga acgagagtta tcctggataa ctcagagctg agtacctgcc cgggggccgc 300 tcgaa 305 <210> 44 <211> 852 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(852) <223> n = A,T,C lub G <400> 44 acataaatat cagagaaaag tagtctttga aatatttacg tccaggagtt ctttgtttct 60 gattattcgg tgtgtgtttt ggtttgtgtc caaagtattg gcagcttcag ttttcatttt 120 ctctccatcc tcgggcattc ttcccaaatt tatataccag tcttcgtcca tccacacgct 180 ccagaatttc tcttttgtag taatatctca tagctcggct gagcttttca taggtcatgc 240 tgctgttgtt cttcttttta ccccatagct gagccactgc ctctgatttc aagaacctga 300 agacgccctc agatcggtct tcccatttta ttaatcctgg gttcttgtct gggttcaaga 360 ggatgtcgcg gatgaattcc cataagtgag tccctctcgg gttgtgcttt ttggtgtggc 420 acttggcagg ggggtcttgc tcctttttca tatcaggtga ctctgcaaca ggaaggtgac 480 tggtggttgt catggagatc tgagcccggc agaaagtttt gctgtccaac aaatctactg 540 tgctaccata gttggtgtca tataaatagt tctngtcttt ccaggtgttc atgatggaag 600

PL 200 772 Β1 gctcagtttg ttcagtcttg acaatgacat tgtgtgtgga ctggaacagg tcactactgc 660 actggccgtt ccacttcaga tgctgcaagt tgctgtagag gagntgcccc gccgtccctg 720 ccgcccgggt gaactcctgc aaactcatgc tgcaaaggtg ctcgccgttg atgtcgaact 780 cntggaaagg gatacaattg gcatccagct ggttggtgtc caggaggtga tggagccact 840 cccacacctg gt 852 <210> 45 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 acaacagacc cttgctcgct aacgacctca tgctcatcaa gttggacgaa tccgtgtccg 60 agtctgacac catccggagc atcagcattg cttcgcagtg ccctaccgcg gggaactctt 120 gcctcgtttc tggctggggt ctgctggcga acggcagaat gcctaccgtg ctgcagtgcg 180 tgaacgtgtc ggtggtgtct gaggaggtct gcagtaagct ctatgacccg ctgt 234

<21O>	46
<211>	590
<212>	DNA
<2l3>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	i 1 >	λ(590)
<223>	η = A,T,C lub
<400>	46

actttttatt taaatgttta taaggcagat ctatgagaat gatagaaaac atggtgtgta 60 atttgatagc aatattttgg agattacaga gttttagtaa ttaccaatta cacagttaaa 120 aagaagataa tatattccaa gcanatacaa aatatctaat gaaagatcaa ggcaggaaaa 180 tgantataac taattgacaa tggaaaatca attttaatgt gaattgcaca ttatccttta 240 aaagctttca aaanaaanaa ttattgcagt ctanttaatt caaacagtgt taaatggtat 300 caggataaan aactgaaggg canaaagaat taattttcac ttcatgtaac ncacccanat 360 ttacaatggc ttaaatgcan ggaaaaagca gtggaagtag ggaagtantc aaggtctttc 420 tggtctctaa tctgccttac tctttgggtg tggctttgat cctctggaga cagctgccag 480 ggctcctgtt atatccacaa tcccagcagc aagatgaagg gatgaaaaag gacacatgct 540 gccttccttt gaggagacct catctcactg gccaacactc agtcacatgt 590

<210>	47
<211>	774
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220> <221>	misc	_feature
<222>	(1) .	. . (774)
<223>	n -	A,T,C lub
<400>	4Ί

acaagggggc ataatgaagg agtggggana gattttaaag aaggaaaaaa aacgaggccc 60 tgaacagaat tttcctgnac aacggggctt caaaataatt ttcttgggga ggttcaagac 120 gcttcactgc ttgaaactta aatggatgtg ggacanaatt ttctgtaatg accctgaggg 180 cattacagac gggactctgg gaggaaggat aaacagaaag gggacaaagg ctaatcccaa 240 aacatcaaag aaaggaaggt ggcgtcatac ctcccagcct acacagttct ccagggctct 300

PL 200 772 Β1 cctcatccct ggaggacgac agtggaggaa caactgacca tgtccccagg ctcctgtgtg 360 ctggctcctg gtcttcagcc cccagctctg gaagcccacc ctctgctgat cctgcgtggc 420 ccacactcct tgaacacaca tccccaggtt atattcctgg acatggctga acctcctatt 480 cctacttccg agatgccttg ctccctgcag cctgtcaaaa tcccactcac cctccaaacc 540 acggcatggg aagcctttct gacttgcctg attactccag catcttggaa caatccctga 600 ttccccactc cttagaggca agatagggtg gttaagagta gggctggacc acttggagcc 660 aggctgctgg cttcaaattn tggctcattt acgagctatg ggaccttggg caagtnatct 720 tcacttctat gggcntcatt ttgttctacc tgcaaaatgg gggataataa tagt 774

<210>	48
<211>	124
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1)	7.(124)
<223>	n = .	A,T,C łub
<400>	48

canaaattga aattttataa aaaggcattt ttctcttata tccataaaat gatataattt 60 ttgcaantat anaaatgtgt cataaattat aatgttcctt aattacagct caacgcaact 120 tggt 124 <210> 49 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapien <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(147) <223> n = A,T,C lub G <400> 49 gccgatgcta ctattttatt gcaggaggtg ggggtgtttt tattattctc tcaacagctt 60 tgtggctaca ggtggtgtct gactgcatna aaaanttttt tacgggtgat tgcaaaaatt 120 ttagggcacc catatcccaa gcantgt 147 <210> 50 <211> 107 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 acattaaatt aataaaagga ctgttggggt tctgctaaaa cacatggctt gatatattgc 60 atggtttgag gttaggagga gctaggcata tgttttggga gaggggt 107

<210> 51 <211> 204 <212> DNA <2l3> Homo sapiend
<400>	51

gtcctaggaa gtctagggga cacacgactc tggggccacg gggccgacac acttgcacgg 60

PL 200 772 Β1 cgggaaggaa aggcagagaa gtgacaccgt cagggggaaa tgacagaaag gaaaatcaag 120 gccttgcaag gtcagaaagg ggactcaggg cttccaccac agccctgccc cacttggcca 180 cctccctttt gggaccagca atgt 204 <210> 52 <211> 491 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> (1)...(491) <223> n = A,T,C iol? G <400> 52 acaaagataa catttatctt ataacaaaaa tttgatagtt ttaaaggtta gtattgtgta 60 gggtattttc caaaagacta aagagataac tcaggtaaaa agttagaaat gtataaaaca 120 ccatcagaca ggtttttaaa aaacaacata ttacaaaatt agacaatcat ccttaaaaaa 180 aaaacttctt gtatcaattt cttttgttca aaatgactga cttaantatt cttaaatatt 240 tcanaaacac ttcctcaaaa attttcaana tggtagcttt canatgtncc ctcagtccca 300 atgttgctca gataaataaa tctcgtgaga acttaccacc caccacaagc tttctggggc 360 atgcaacagt gtcttttctt tnctttttct tttttttttt ttacaggcac agaaactcat 420 caattttatt tggataacaa agggtctcca aattatattg aaaaataaat ccaagttaat 480 atcactcttg t 491 <210> 53 <211> 484 <212> DNA <213 > Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(484) <223> n = A,T,C lub G <400> 53 acataattta gcagggctaa ttaccataag atgctattta ttaanaggtn tatgatctga 60 gtattaacag ttgctgaagt ttggtatttt tatgcagcat tttctttttg ctttgataac 120 actacagaac ccttaaggac actgaaaatt agtaagtaaa gttcagaaac attagctgct 180 caatcaaatc tctacataac actatagtaa ttaaaacgtt aaaaaaaagt gttgaaatct 240 gcactagtat anaccgctcc tgtcaggata anactgcttt ggaacagaaa gggaaaaanc 300 agctttgant ttctttgtgc tgatangagg aaaggctgaa ttaccttgtt gcctctccct 360 aatgattggc aggtcnggta aatnccaaaa catattccaa ctcaacactt cttttccncg 420 tancttgant ctgtgtattc caggancagg cggatggaat gggccagccc ncggatgttc 480 cant 484 <210> 54 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 54 actaaacctc gtgcttgtga actccataca gaaaacggtg ccatccctga acacggctgg 60 ccactgggta tactgctgac aaccgcaaca acaaaaacac aaatccttgg cactggctag 120 tctatgtcct ctcaagtgcc tttttgtttg t 151

PL 200 772 Β1

<21O>	55
<211>	91
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	55

acctggcttg tctccgggtg gttcccggcg ccccccacgg tccccagaac ggacactttc gccctccagt ggatactcga gccaaagtgg t

<210> 56 <211> 133 <212> DNA <213> Homo sapienS
<400>	56

ggcggatgtg cgttggttat atacaaatat gtcattttat gtaagggact tgagtatact tggatttttg gtatctgtgg gttgggggga cggtccagga accaataccc catggatacc aagggacaac tgt <210> 57 <211> 147 <212> DNA <213> Homo sapien* <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(147) <223> n = A,T,C .ub G

120

133 <400> 57 actctggaga acctgagccg ctgctccgcc tctgggatga ggtgatgcan gcngtggcgc gactgggagc tgagccctcc cctttgcgcc tgcctcagag gattgttgcc gacntgcana tctcantggg ctggatncat gcagggt

120

147

<2l0>	58
<211>	198
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_f eature
<222>	(l)	..(198)
<223>	n = .	A,T,C lub
<400>	58

acagggatat aggtttnaag ttattgtnat tgtaaaatac attgaatttt ctgtatactc tgattacata catttatcct ttaaaaaaga tgtaaatctt aatttttatg ccatctatta atttaccaat gagttacctt gtaaatgaga agtcatgata gcactgaatt ttaactagtt ttgacttcta agtttggt

120

180

198 <210> 59 <211> 330 <212> DNA <213> Homo sapiens

PL 200 772 Β1 <400:

acaacaaatg ccattgaaaa cacctgtgct tacagtcaat cagaaggaat tttcgtcttt ggttgtgagg ttatcactaa agcttgctaa aaatgacaaa ctattttatc attggacttc aagtcttatc tgattttaaa aatgggagtt gccagggcct acatggatct tttgaagagt agcaaaaccg tgacaagtta aactctagag acaggtggtt ccgtctgtgc gtgatggcta tcaaaaactc caaacatagt tccagacttt tcaaaatacc ctgaaaagat acccaatttt atcttctgaa ccagacccag caatgatatt

120

180

240

300

330

<210>	60
<211>	175
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	60

accgtgggtg ccttctacat tcctgacggc tccttcacca acatctggtt ctacttcggc 60 gtcgtgggct ccttcctctt catcctcatc cagctggtgc tgctcatcga ctttgcgcac 120 tcctggaacc agcggtggct gggcaaggcc gaggagtgcg attcccgtgc ctggt 175

<21O>	61
<211>	154
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	61

accccacttt tcctcctgtg agcagtctgg acttctcact gctacatgat gagggtgagt 60 ggttgttgct cttcaacagt atcctcccct ttccggatct gctgagccgg acagcagtgc 120 tggactgcac agccccgggg ctccacattg ctgt 154

<210>	62
<211>	30
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	62

cgctcgagcc ctatagtgag tcgtattaga <210> 63 <211> 89 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 63 acaagtcatt tcagcacccC ttgctcttca aaactgacca tcttttatat ttaatgcttc 60 ctgtatgaat aaaaatggtt atgtcaagt 89

<210>	64
<211>	97
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	64

accggagtaa ctgagtcggg acgctgaatc tgaatccacc aataaataaa ggttctgcag aatcagtgca tccaggattg gtccttggat ctggggt

PL 200 772 Β1 <210> 65 <211> 377 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> (1) . . . (377) <223> n = A,T,C lub G <400> 65 acaacaanaa ntcccttctt taggccactg atggaaacct ggaaccccct tttgatggca 60 gcatggcgtc ctaggccttg acacagcggc tggggtttgg gctntcccaa accgcacacc 120 ccaaccctgg tctacccaca nttctggcta tgggctgtct ctgccactga acatcagggt 180 tcggtcataa natgaaatcc caanggggac agaggtcagt agaggaagct caatgagaaa 240 ggtgctgttt gctcagccag aaaacagctg cctggcattc gccgctgaac tatgaacccg 300 tgggggtgaa ctacccccan gaggaatcat gcctgggcga tgcaanggtg ccaacaggag 360 gggcgggagg agcatgt 377 <210> 66 <211> 305 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 66 acgcctttcc ctcagaattc agggaagaga ctgtcgcctg ccttcctccg ttgttgcgtg 60 agaacccgtg tgccccttcc caccatatcc accctcgctc catcttcgaa ctcaaacacg 120 aggaactaac tgcaccctgg tcctctcccc agtccccagt tcaccctcca tccctcacct 180 tcctccactc taagggatat caacactgcc cagcacaggg gccctgaatt tatgtggttt 240 ttatatattt tttaataaga tgcactttat gtcatttttt aataaagtct gaagaattac 300 tgttt 305 <210> 67 <211> 385 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67 actacacaca ctccacttgc ccttgtgaga cactttgtcc cagcacttta ggaatgctga 60 ggtcggacca gccacatctc atgtgcaaga ttgcccagca gacatcaggt ctgagagttc 120 cccttttaaa aaaggggact tgcttaaaaa agaagtctag ccacgattgt gtagagcagc 180 tgtgctgtgc tggagattca cttttgagag agttctcctc tgagacctga tctttagagg 240 ctgggcagtc ttgcacatga gatggggctg gtctgatctc agcactcctt agtctgcttg 300 cctctcccag ggccccagcc tggccacacc tgcttacagg gcactctcag atgcccatac 360 catagtttct gtgctagtgg accgt 385

<210>	68
<211>	73
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	68

acttaaccag atatattttt accccagatg gggatattct ttgtaaaaaa tgaaaataaa 60 gtttttttaa tgg 73

PL 200 772 Β1

<210> <211> <212> <213>	69 536 DNA Homo	sapienj
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) - -	(536)
<223>	η = i	i,T,C lob
<400>	69

actagtccag tgtggtggaa ttccattgtg ttgggggctc tcaccctcct ctcctgcagc 60 tccagccttg tgctctgcct ctgaggagac catggcccag catctgagta ccctgctgct 120 cctgctggcc accctagctg tggccctggc ctggagcccc aaggaggagg ataggataat 180 cccgggtggc atctataacg cagacctcaa tgatgagtgg gtacagcgtg cccttcactt 240 cgccatcagc gagtataaca aggccaccaa agatgactac tacagacgtc cgctgcgggt 300 actaagagcc aggcaacaga ccgttggggg ggtgaattac ttcttcgacg tagaggtggg 360 ccgaaccata tgtaccaagt cccagcccaa cttggacacc tgtgccttcc atgaacagcc 420 agaactgcag aagaaacagt tgtgctcttt cgagatctac gaagttccct ggggagaaca 480 gaangtccct gggtgaaatc caggtgtcaa gaaatcctan ggatctgttg ccaggc 536 <210> 70 <2il> 477 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 70 atgaccccta acaggggccc tctcagccct cctaatgacc tccggcctag ccatgtgatt 60 tcacttccac tccataacgc tcctcatact aggcctacta accaacacac taaccatata 120 ccaatgatgg cgcgatgtaa cacgagaaag cacataccaa ggccaccaca caccacctgt 180 ccaaaaaggc cttcgatacg ggataatcct atttattacc tcagaagttt ttttcttcgc 240 agggattttt ctgagccttt taccactcca gcctagcccc taccccccaa ctaggagggc 300 actggccccc aacaggcatc accccgctaa atcccctaga agtcccactc ctaaacacat 360 ccgtattact cgcatcagga gtatcaatca cctgagctca ccatagtcta atagaaaaca 420 accgaaacca aattattcaa agcactgctt attacaattt tactgggtct ctatttt 477 <210> 71 <211> 533 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . ..(533) <223> n = A,T,C lub G <400> 71 agagctatag gtacagtgtg atctcagctt tgcaaacaca ttttctacat agatagtact 60 aggtattaat agatatgtaa agaaagaaat cacaccatta ataatggtaa gattggttta 120 tgtgatttta gtggtatttt tggcaccctt atatatgttt tccaaacttt cagcagtgat 180 attatttcca taacttaaaa agtgagtttg aaaaagaaaa tctccagcaa gcatctcatt 240 taaataaagg tttgtcatct ttaaaaatac agcaatatgt gactttttaa aaaagctgtc 300 aaataggtgt gaccctacta ataattatta gaaatacatt taaaaacatc gagtacctca 360 agtcagtttg ccttgaaaaa tatcaaatat aactcttaga gaaatgtaca taaaagaatg 420 cttcgtaatt ttggagtang aggttccctc ctcaattttg tatttttaaa aagtacatgg 480 taaaaaaaaa aattcacaac agtatataag gctgtaaaat gaagaattct gcc 533

PL 200 772 Β1 <210> 72 <211> 511 <212> DNA <213> Homo sapien5 <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(511) <223> n = A,T,C lub G <400> 72 tattacggaa aaacacacca cataattcaa ctancaaaga anactgcttc agggcgtgta 60 aaatgaaagg cttccaggca gttatctgat taaagaacac taaaagaggg acaaggctaa 120 aagccgcagg atgtctacac tatancaggc gctatttggg ttggctggag gagctgtgga 180 aaacatggan agattggcgc tgganatcgc cgtggctatt cctcattgtt attacanagt 240 gaggttctct gtgtgcccac tggtttgaaa accgttctnc aataatgata gaatagtaca 300 cacatgagaa ctgaaatggc ccaaacccag aaagaaagcc caactagatc ctcagaanac 360 gcttctaggg acaataaccg atgaagaaaa gatggcctcc ttgtgccccc gtctgttatg 420 atttctctcc attgcagcna naaacccgtt cttctaagca aacncaggtg atgatggcna 480 aaatacaccc cctcttgaag naccnggagg a 511

<210>	73
<211>	499
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	miso	_f eature
<222>	(1) .’	. . (499)
<223>	n = j	A,T,C lub
<400>	73

cagtgccagc actggtgcca gtaccagtac caataacagt gccagtgcca gtgccagcac 60 cagtggtggc ttcagtgctg gtgccagcct gaccgccact ctcacatttg ggctcttcgc 120 tggccttggt ggagctggtg ccagcaccag tggcagctct ggtgcctgtg gtttctccta 180 caagtgagat tttagatatt gttaatcctg ccagtctttc tcttcaagcc agggtgcatc 240 ctcagaaacc tactcaacac agcactctag gcagccacta tcaatcaatt gaagttgaca 300 ctctgcatta aatctatttg ccatttctga aaaaaaaaaa aaaaaaaggg cggccgctcg 360 antctagagg gcccgtttaa acccgctgat cagcctcgac tgtgccttct anttgccagc 420 catctgttgt ttgcccctcc cccgntgcct tccttgaccc tggaaagtgc cactcccact 480 gtcctttcct aantaaaat 499

<210>	74
<211>	537
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1)	..(537)
<223>	n = ,	A,T,C lub
<400>	74

tttcatagga gaacacactg aggagatact tgaagaattt ggattcagcc gcgaagagat 60

PL 200 772 Β1 ttatcagctt aactcagata aaatcattga aagtaataag gtaaaagcta gtctctaact 120 tccaggccca cggctcaagt gaatttgaat actgcattta cagtgtagag taacacataa 180 cattgtatgc atggaaacat ggaggaacag tattacagtg tcctaccact ctaatcaaga 240 aaagaattac agactctgat tctacagtga tgattgaatt ctaaaaatgg taatcattag 300 ggcttttgat ttataanact ttgggtactt atactaaatt atggtagtta tactgccttc 360 cagtttgctt gatatatttg ttgatattaa gattcttgac ttatattttg aatgggttct 420 actgaaaaan gaatgatata ttcttgaaga catcgatata catttattta cactcttgat 480 tctacaatgt agaaaatgaa ggaaatgccc caaattgtat ggtgataaaa gtcccgt 537 <210> 75 <211> 467 <212 > DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> {1)...(467) <223> n = A,T,C l_ofc> G <400> 75 caaanacaat tgttcaaaag atgcaaatga tacactactg ctgcagctca caaacacctc 60 tgcatattac acgtacctcc tcctgctcct caagtagtgt ggtctatttt gccatcatca 120 cctgctgtct gcttagaaga acggctttct gctgcaangg agagaaatca taacagacgg 180 tggcacaagg aggccatctt ttcctcatcg gttattgtcc ctagaagcgt cttctgagga 240 tctagttggg ctttctttct gggt.ttgggc catttcantt ctcatgtgtg tactattcta 300 tcattattgt ataacggttt tcaaaccngt gggcacncag agaacctcac tctgtaataa 360 caatgaggaa tagccacggt gatctccagc accaaatctc tccatgttnt tccagagctc 420 ctccagccaa cccaaatagc cgctgctatn gtgtagaaca tccctgn 467 <210> 76 <211> 400 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(400) <223> n = A,T,C|i*G G <400> 76 aagctgacag cattcgggcc gagatgtctc gctccgtggc cttagctgtg ctcgcgctac 60 tctctctttc tggcctggag gctatccagc gtactccaaa gattcaggtt tactcacgtc 120 atccagcaga gaatggaaag tcaaatttcc tgaattgcta tgtgtctggg tttcatccat 180 ccgacattga agttgactta ctgaagaatg gagagagaat tgaaaaagtg gagcattcag 240 acttgtcttt cagcaaggac tggtctttct atctcttgta ctacactgaa ttcaccccca 300 ctgaaaaaga tgagtatgcc tgccgtgtga accatgtgac tttgtcacag cccaagatng 360 ttnagtggga tcganacatg taagcagcan catgggaggt 400

<21O> 77 <211> 248 <212> DNA <2L3> Homo sapiens
<400>	77

ctggagtgcc ttggtgtttcaagcccctgc aggaagcaga atgcaccttc tgaggcacct 60

PL 200 772 Β1 ccagctgccc cggcggggga tgcgaggctc ggagcaccct tgcccggctg tgattgctgc 120 caggcactgt tcatctcagc ttttctgtcc ctttgctccc ggcaagcgct tctgctgaaa 180 gttcatatct ggagcctgat gtcttaacga ataaaggtcc catgctccac ccgaaaaaaa 240 aaaaaaaa 248 <210> 78 <211> 201 <212> DNA <213> Homo sapierte <400> 78 actagtccag tgtggtggaa ttccattgtg ttgggcccaa cacaatggct acctCtaaca 60 tcacccagac cccgccctgc ccgtgcccca cgctgctgct aacgacagta tgatgcttac 120 tctgctactc ggaaactatt tttatgtaat taatgtatgc tttcttgttt ataaatgcct 180 gatttaaaaa aaaaaaaaaa a 201

<210> 79
<2ll>	552
<212>	DNA
<213>	Homo sapienS

<220>

<221> ntisc_feature <222> (1!...(552) <223> n = A,T,C lub G <400> 79 tccttttgtt aggtttttga gacaacccta gacctaaact gtgtcacaga cttctgaatg 60 tttaggcagt gctagtaatt tcctcgtaat gattctgtta ttactttcct attctttatt 120 cctctttctt ctgaagatta atgaagttga aaattgaggt ggataaatac aaaaaggtag 180 tgtgatagta taagtatcta agtgcagatg aaagtgtgtt atatatatcc attcaaaatt 240 atgcaagtta gtaattactc agggttaact aaattacttt aatatgctgt tgaacctact 300 ctgttccttg gctagaaaaa attataaaca ggactttgtt agtttgggaa gccaaattga 360 taatattcta tgttctaaaa gttgggctat acataaanta tnaagaaata tggaatttta 420 ttcccaggaa tatggggttc atttatgaat antacccggg anagaagttt tgantnaaac 480 cngttttggt taatacgtta atatgtcctn aatnaacaag gcntgactta tttccaaaaa 540 aaaaaaaaaa aa 552

<2l0>	80
<211>	476
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	il) .	..(476)
<223>	n = ,	A,T,C lut
<400>	80

acagggattt gagatgctaa ggccccagag atcgtttgat ccaaccctct tattttcaga 60 ggggaaaatg gggcctagaa gttacagagc atctagctgg tgcgctggca cccctggcct 120 cacacagact cccgagtagc tgggactaca ggcacacagt cactgaagca ggccctgttt 180 gcaattcacg ttgccacctc caacttaaac attcttcata tgtgatgtcc ttagtcacta 240 aggttaaact ttcccaccca gaaaaggcaa cttagataaa atcttagagt actttcatac 300 tcttctaagt cctcttccag cctcactttg agtcctcctt gggggttgat aggaantntc 360

PL 200 772 Β1 tcttggcttt ctcaataaaa tctctatcca tctcatgttt aatttggtac gcntaaaaat 420 gctgaaaaaa ttaaaatgtt ctggtttcnc tttaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 476 <210> 81 <211> 232 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc feature

<222>	(1)	-.-(232)
<223>	n =	A,T,C LU
<400>	81

tttttttttg tatgccntcn ctgtggngtt attgttgctg ccaccctgga ggagcccagt 60 ttcttctgta tctttctttt ctgggggatc ttcctggctc tgcccctcca ttcccagcct 120 ctcatcccca tcttgcactt ttgctagggt tggaggcgct ttcctggtag cccctcagag 180 actcagtcag cgggaataag tcctaggggt ggggggtgtg gcaagccggc ct 232

<210>	82
<211>	383
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	.feature
<222>	(i)	Γ. (383)
<223>	n - A,T,C IU,
<400>	82

aggcgggagc agaagctaaa gccaaagccc aagaagagtg gcagtgccag cactggtgcc 60 agtaccagta ccaataacat gccagtgcca gtgccagcac cagtggtggc ttcagtgctg 120 gtgccagcct gaccgccact ctcacatttg ggctcttcgc tggccttggt ggagctggtg 180 ccagcaccag tggcagctct ggtgcctgtg gtttctccta caagtgagat tttagatatt 240 gttaatcctg ccagtctttc tcttcaagcc agggtgcatc ctcagaaacc tactcaacac 300 agcactctng gcagccacta tcaatcaatt gaagttgaca ctctgcatta aatctatttg 360 ccatttcaaa aaaaaaaaaa aaa 383 <210> 83 <211> 494 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (494) <223> n = A,T,C luJo G <400> 83 accgaattgg gaccgctggc ttataagcga tcatgtcctc cagtattacc tcaacgagca 60 gggagatcga gtctatacgc tgaagaaatt tgacccgatg ggacaacaga cctgctcagc 120 ccaccetgct cggttctccc cagatgacaa atactctcga caccgaatca ccatcaagaa 180 acgcttcaag gtgctcatga cccagcaacc gcgccctgtc ctctgagggt ccttaaactg 240 atgtcttttc tgccacctgt tacccctcgg agactccgta accaaactct tcggactgtg 300 agccctgatg cctttttgcc agccatactc tttggcntcc agtctctcgt ggcgattgat 360

PL 200 772 Β1 tatgcttgtg tgaggcaatc atggtggcat cacccatnaa gggaacacat ttganttttt tttcncatat tttaaattac naccagaaca nttcagaata aatgaattga aaaactctta aaaaaasaaa aaaa

<210>	84
<211>	380
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien·,
<220>
<221>	misc	feature
<222>	ΐl)	(380)
<223 >	n = A,T, C Iiao
<400>	84

gctggtagcc tatggcgtgg ccacggangg gctcctgagg cacgggacag tgacttccca agtatcctgc gccgcgtctt ctaccgtccc tacctgcaga tcttcgggca gattccccag gaggacatgg acgtggccct catggagcac agcaactgct cgtcggagcc cggcttctgg gcacaccctc ctggggccca ggcgggcacc tgcgtctccc agtatgccaa ctggctggtg gtgctgctcc tcgtcatctt cctgcccgtg gccaacatcc tgctggtcac ttgctcattg ccatgttcag ttacacactc ggcaaagtac agggcaacag cnatctctac tgggaaggcc agcgttnccg cctcatccgg

<21O>	85
<211>	481
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . -	.(481)
<223>	n = i	i,T,C lub
<400>	85

gagttagctc ctccacaacc ttgatgaggt cgtctgcagt ggcctctcgc ttcataccgc tnccatcgtc atactgtagg tttgccacca cctcctgcat cttggggcgg ctaatatcca ggaaactctc aatcaagtca ccgtcnatna aacctgtggc tggttctgtc ttccgctcgg tgtgaaagga tctccagaag gagtgctcga tcttccccac acttttgatg actttattga gtcgattctg catgtccagc aggaggttgt accagctctc tgacagtgag gtcaccagcc ctatcatgcc nttgaacgtg ccgaagaaca ccgagccttg tgtggggggt gnagtctcac ccagattctg cattaccaga nagccgtggc aaaaganatt gacaactcgc ccaggnngaa aaagaacacc tcctggaagt gctngccgct cctcgtccnt tggtggnngc gcntnccttt t

<210>	86
<211>	472
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens

<400> 86 <220>

<221 > misc_feature <222> (1) ...(472) <223> n = A,T,C lido G

PL 200 772 Β1 aacatcttcc tgtataatgc tgtgtaatat cgatccgatn ttgtctgctg agaattcatt 60 acttggaaaa gcaacttnaa gcctggacac tggtattaaa attcacaata tgcaacactt 120 taaacagtgt gtcaatctgc tcccttactt tgtcatcacc agtctgggaa taagggtatg 180 ccctattcac acctgttaaa agggcgctaa gcatttttga ttcaacatct ttttttttga 240 cacaagtccg aaaaaagcaa aagtaaacag ttnttaattt gttagccaac tcactttctt 300 catgggacag agccatttga tttaaaaagc aaattgcata atattgagct ttgggagctg 360 atatntgagc ggaagantag cctttctact tcaccagaca caactccttt catattggga 420 tgttnacnaa agttatgect cttacagatg ggatgctttt gtggcaattc tg 472

<2l0>	87
<211>	413
<212 >	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221 >	misc_	feature
<222>	(1) .T	. (413)
<223>	π = i	OT.C (ub
<400>	87

agaaaccagt atctctnaaa acaacctctc ataccttgtg gacctaattt tgtgtgcgtg 60 tgtgtgtgcg cgcatattat atagacaggc acatcttttt tacttttgta aaagcttatg 120 cctctttggt atctatatct gtgaaagttt taatgatctg ccaraatgtc ttggggacct 180 ttgtcttctg tgtaaatggt actagagaaa acacctatnt tatgagtcaa tctagttngt 240 tttattcgac atgaaggaaa tttccagatn acaacactna caaactctcc cttgactagg 300 ggggacaaag aaaagcanaa ctgaacatna gaaacaattn cctggtgaga aattncataa 360 acagaaattg ggtngtatat tgaaananng catcattnaa acgttttttt ttt 413 <210» 88 <211» 448 <212» DNA <213» Homo sapiens <220» <221» misc_feature <222> (1)...(448) <223» n = A,T,C lu-b G <400» 88 cgcagcgggt cctctctatc tagctccagc ctctcgcctg ccccactccc cgcgtcccgc 60 gtcctagccn accatggccg ggcccctgcg cgccccgctg ctcctgctgg ccatcctggc 120 cgtggccctg gccgtgagcc ccgcggccgg ctccagtccc ggcaagccgc cgcgcctggr 180 gggaggccca tggaccccgc gtggaagaag aaggtgtgcg gcgtgcactg gactttgccg 240 tcggcnanta caacaaaccc gcaacnactt ttaccnagcn cgcgctgcag gttgtgccgc 300 cccaancaaa ttgttactng gggtaantaa ttcttggaag ttgaacctgg gccaaacnng 360 tttaccagaa ccnagccaat tngaacaatt ncccctecat aacagcccct tttaaaaagg 420 gaancantcc tgntcttttc caaatttt 448

<210> <211> <212> <213>	89 463 DNA Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature

PL 200 772 Β1 <222> (1)...(463) <223> n = A,T,C /u(? G <400> 89 gaattttgtg cactggccac tgtgatggaa ccattgggcc aggatgcttt gagtttatca 60 gtagtgattc tgccaaagtt ggtgttgtaa catgagtatg taaaatgtca aaaaattagc 120 agaggtctag gtctgcatat cagcagacag tttgtccgtg tattttgtag ccttgaagtt 180 ctcagtgaca agttnnttct gatgcgaagt tctnattcca gtgttttagt cctttgcatc 240 tttnatgttn agacttgcct ctntnaaatt gcttttgtnt tctgcaggta ctatctgtgg 300 tttaacaaaa tagaannact tctctgcttn gaanatttga atatcttaca tctnaaaatn 360 aattctctcc ccatannaaa acccangccc ttggganaat ttgaaaaang gntccttcnn 420 aattcnnana anttcagntn tcatacaaca naacngganc ccc 463 <210> 90 <211> 400 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_£eature <222> (1)...(400) <223> n = A,T,C lub G <400> 90 agggattgaa ggtctnttnt actgtcggac tgttcancca ccaactctac aagctgctgt 60 cttccactca ctgtctgtaa gcntnttaac ccagactgta tcttcataaa tagaacaaat 120 tcttcaccag tcacatcttc taggaccttt ttggattcag ttagtataag ctcttccact 180 tcctttgtta agacttcatc tggtaaagtc ttaagttttg tagaaaggaa tttaattgct 240 cgttctctaa caatgtcctc tccttgaagt atttggctga acaacccacc tnaagtccct 300 ttgtgcatcc attttaaata tacttaatag ggcattggtn cactaggtta aattctgcaa 360 gagtcatctg tctgcaaaag ttgcgttagt atatctgcca 400 <210> 91 <211> 480 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> (1)...(480) <223> n = A,T,C G <400> 91 gagctcggat ccaataatct ttgtctgagg gcagcacaca tatncagtgc catggnaact 60 ggtctacccc acatgggagc agcatgccgt agntatataa ggtcattccc tgagtcagac 120 atgcctcttt gactaccgtg tgccagtgct ggtgattctc acacacctcc nnccgctctt 180 tgtggaaaaa ctggcacttg nctggaacta gcaagacatc acttacaaat tcacccacga 240 gacacttgaa aggtgtaaca aagcgactct tgcattgctt tttgtccctc cggcaccagt 300 tgtcaatact aacccgctgg ttcgcctcca tcacatttgt gatctgtagc tctggataca 360 tctcctgaca gtactgaaga acttcttctt ttgtttcaaa agcaactctt ggtgcctgtt 420 ngatcaggtt cccatttccc agcccgaatg ttcacatggc atatnttact tcccacaaaa 480 <210> 92 <211> 477 <212> DNA

PL 200 772 Β1 <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_£eature <222> (1)...(477) <223> n = A,T,C iuG G <400> 92 atacagccca natcccacca cgaagatgcg cttgttgact gagaacctga tgcggtcact 60 ggtcccgctg tagccccagc gactctccac ctgctggaag cggttgatgc tgcactcctt 120 cccacgcagg cagcagcggg gccggtcaat gaactccact cgtggcttgg ggttgacggt 180 taantgcagg aagaggctga ccacctcgcg gtccaccagg acgcccgact gtgcgggacc 240 tgcagcgaaa ctcctcgatg gtcatgagcg ggaagcgaat gangcccagg gccttgccca 300 gaaccttccg cctgttctct ggcgtcacct gcagctgctg ccgctnacac tcggcctcgg 360 accagcggac aaacggcgtt gaacagccgc acctcacgga tgcccantgt gtcgcgctcc 420 aggaacggcn ccagcgtgtc caggtcaatg tcggtgaanc ctccgcgggt aatggcg 477 <210> 93 <211> 377 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(377) <223> n = A,T,C lub G <400> 93 gaacggctgg accttgcctc gcattgtgct gctggcagga ataccttggc aagcagctcc 60 agtccgagca gccccagacc gctgccgccc gaagctaagc ctgcctctgg ccttcccctc 120 cgcctcaatg cagaaccant agtgggagca ctgtgtttag agttaagagt gaacactgtn 180 tgattttact tgggaatttc ctctgttata tagcttttcc caatgctaat ttccaaacaa 240 caacaacaaa ataacatgtt tgcctgttna gttgtataaa agtangtgat tctgtatnta 300 aagaaaatat tactgttaca tatactgctt gcaanttctg tatttattgg tnctctggaa 360 ataaatatat tattaaa 377 <210> 94 <211> 495 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> (1)...(495) <223> n = A,T,C lub G <400> 94 ccctttgagg ggttagggtc cagttcccag tggaagaaac aggccaggag aantgcgtgc 60 cgagctgang cagatttccc acagtgaccc cagagccctg ggctatagtc tctgacccct 120 ccaaggaaag accaccttct ggggacatgg gctggagggc aggacctaga ggcaccaagg 180 gaaggcccca ttccggggct gttccccgag gaggaaggga aggggctctg tgtgcccccc 240 acgaggaana ggccctgant cctgggatca nacacccctt cacgtgtatc cccacacaaa 300 tgcaagctca ccaaggtccc ctctcagtcc cttccctaca ccctgaacgg ncactggccc 360 acacccaccc agancancca cccgccatgg ggaatgtnct caaggaatcg cngggcaacg 420 tggactctng tcccnnaagg gggcagaatc tccaatagan gganngaacc cttgctnana 480

PL 200 772 Β1 aaaaaaaana aaaaa 495 <210> 95 <211> 472 <212> DNA <213> Homo sapien^ <220>

<22l> misc_feature <222> (1Ϊ . . . (472) <223> n = A,T,C lab G <400> 95 ggttacttgg tttcattgcc accacttagt ggatgtcatt tagaaccatt ttgtctgctc 60 cctctggaag ccttgcgcag agcggacttt gtaattgttg gagaataact gctgaatttt 120 tagctgtttt gagttgattc gcaccactgc accacaactc aatatgaaaa ctatttnact 180 tatttattat cttgcgaaaa gtatacaatg aaaattttgt tcatactgta tttatcaagt 240 atgatgaaaa gcaatagata tatattcttt tattatgttn aattatgatt gccattatta 300 atcggcaaaa tgtggagtgt atgttctttt cacagtaata tatgcctttt gtaacttcac 360 ttggttattt tattgtaaat gaattacaaa attcttaatt taagaaaatg gtangttata 420 tttanttcan taatttcttt ccttgtttac gttaattttg aaaagaatgc at 472 <210> 96 <211> 476 <212> DNA <213> Homo sapient <220>

<221> misc_feature <222> ¢1),..(476) <223> n = A,T,C lub G <400> 96 ctgaagcatt tcttcaaact tntctacttt tgtcattgat acctgtagta agttgacaat 60 gtggtgaaat ttcaaaatta tatgtaactt ctactagttt tactttctcc cccaagtctt 120 ttttaactca tgatttttac acacacaatc cagaacttat tatatagcct ctaagtcttt 180 attcttcaca gtagatgatg aaagagtcct ccagtgtctt gngcanaatg ttctagntat 240 agctggatac atacngtggg agttctataa actcatacct cagtgggact naaccaaaat 300 tgtgttagtc tcaattccta ccacactgag ggagcctccc aaatcactat attcttatct 360 gcaggtactc ctccagaaaa acngacaggg caggcttgca tgaaaaagtn acatctgcgt 420 tacaaagtct atcttcctca nangtctgtn aaggaacaat ttaatcttct agcttt 476

<210>	97
<211>	479
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220> <221>	misc	_feature
<222 >	(l)	.. (479)
<223>	n =	A,T,C lub
<4O0>	97

actctttcta atgctgatat gatcttgagt ataagaatgc atatgtcact agaatggata 60 aaataatgct gcaaacttaa tgttcttatg caaaatggaa cgctaatgaa acacagctta 120

PL 200 772 Β1 caatcgcaaa tcaaaactca caagtgctca tctgttgtag atttagtgta ataagactta 180 gattgtgctc cttcggatat gattgtttct canatcttgg gcaatnttcc ttagtcaaat 240 caggctacta gaattctgtt attggatatn tgagagcatg aaatttttaa naatacactt 300 gtgattatna aattaatcac aaatttcact tatacctgct atcagcagct agaaaaacat 360 ntnnttttta natcaaagta ttttgtgttt ggaantgtnn aaatgaaatc tgaatgtggg 420 ttcnatccta ttttttcccn gacnactant tnctttttta gggnctattc tganccatc 479 <210> 98 <211> 461 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 98 agtgacttgt cctccaacaa aaccccttga tcaagtttgt ggcactgaca atcagaccta 60 tgctagttcc tgtcatctat tcgctactaa atgcagactg gaggggacca aaaaggggca 120 tcaactccag ctggattatt ttggagcctg caaatctatt cctacttgta cggactttga 180 agtgattcag tttcctctac ggatgagaga ctggctcaag aatatcctca tgcagcttta 240 tgaagccact ctgaacacgc tggttatcta gatgagaaca gagaaataaa gtcagaaaat 300 ttacctggag aaaagaggcC ttggctgggg accatcccat tgaaccttct cttaaggact 360 ttaagaaaaa ctaccacatg ttgtgtatcc tggtgccggc cgtttatgaa ctgaccaccc 420 tttggaataa tcttgacgct cctgaacttg ctcctctgcg a 461 <210> 99 <211> 171 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 99 gtggccgcgc gcaggtgttt cctcgtaccg cagggccccc tcccttcccc aggcgtccct 60 cggcgcctct gcgggcccga ggaggagcgg ctggcgggtg gggggagtgt gacccaccct 120 cggtgagaaa agccttctct agcgatctga gaggcgtgcc ttgggggtac c 171 <210> 100 <211> 269 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 100 cggccgcaag tgcaactcca gctggggccg tgcggacgaa gattctgcca gcagttggtc 60 cgactgcgac gacggcggcg gcgacagtcg caggtgcagc gcgggcgcct ggggtcttgc 120 aaggctgagc tgacgccgca gaggtcgtgt cacgtcccac gaccttgacg ccgtcgggga 180 cagccggaac agagcccggt gaagcgggag gcctcgggga gcccctcggg aagggcggcc 240 cgagagatac gcaggtgcag gtggccgcc 269

<210> 101 <211> 405 <212> DNA <213> Homo sapienS
<400>	101

tttttttttt ttttggaatc tactgcgagc acagcaggtc agcaacaagt ttattttgca 60 gctagcaagg taacagggta gggcatggtt acatgtCcag gtcaacttcc tttgtcgtgg 120 ttgattggtt tgtctttatg ggggcggggt ggggtagggg aaacgaagca aataacatgg 180 agtgggtgca ccctccctgt agaacctggt tacaaagctt ggggcagttc acctggtctg 240 tgaccgtcat tttcttgaca tcaatgttat tagaagtcag gatatctttt agagagtcca 300

PL 200 772 Β1 ctgttctgga gggagattag ggtttcttgc caaatccaac aaaatccact gaaaaagttg 360 gatgatcagt acgaataccg aggcatattc tcatatcggt ggcca 405 <210> 102 <211> 470 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 102 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttttttt 60 ggcacttaat ccatttttat ttcaaaatgt ctacaaattt aatcccatta tacggtattt 120 tcaaaatcta aattattcaa attagccaaa tccttaccaa ataataccca aaaatcaaaa 180 atatacttct ttcagcaaac ttgttacata aattaaaaaa atatatacgg ctggtgtttt 240 caaagtacaa ttatcttaac actgcaaaca ttttaaggaa ctaaaataaa aaaaaacact 300 ccgcaaaggt taaagggaac aacaaattct tttacaacac cattataaaa atcatatctc 360 aaatcttagg ggaatatata cttcacacgg gatcttaact tttactcact ttgtttattt 420 ttttaaacca ttgtttgggc ccaacacaat ggaatccccc ctggactagt 470 <21O> 103 <211> 581 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 103 tttttttttt ttttttttga cccccctctt ataaaaaaca agttaccatt ttattttact 60 tacacatatt tattttataa ttggtattag atattcaaaa ggcagctttt aaaatcaaac 120 taaatggaaa ctgccttaga tacataattc ttaggaatta gcttaaaatc tgcctaaagt 180 gaaaatcttc tctagctctt ttgactgtaa atttttgact cttgtaaaac atccaaattc 240 atttttcttg tctttaaaat tatctaatct ttccattttt tccctattcc aagtcaattt 300 gcttctctag cctcatttcc tagctcttat ctactattag taagtggctt ttttcctaaa 360 agggaaaaca ggaagagaaa tggcacacaa aacaaacatt ttatattcat atttctacct 420 acgttaataa aatagcattt tgtgaagcca gctcaaaaga aggcttagat ccttttatgt 480 ccattttagt cactaaacga tatcaaagtg ccagaatgca aaaggtttgt gaacatttat 540 tcaaaagcta atataagata tttcacatac tcatctttct g 581 <210> 104 <211> 578 <212> DNA <213> Homo sapienę <400> 104 tttttttttt tttttttttt tttttctctt cttttttttt gaaatgagga tcgagttttt 60 cactctctag atagggcatg aagaaaactc atctttccag ctttaaaata acaatcaaat 120 ctcttatgct atatcatatt ttaagttaaa ctaatgagtc actggcttat cttctcctga 180 aggaaatctg ttcattcttc tcattcatat agttatatca agtactacct tgcatattga 240 gaggtttttc ttctctattt acacatatat ttccatgtga atttgtatca aacctttatt 300 ttcatgcaaa ctagaaaata atgtttcttt tgcataagag aagagaacaa tatagcatta 360 caaaactgce caaattgttt gttaagttat ccattataat tagttggcag gagctaatac 420 aaatcacatt tacgacagca ataataaaac tgaagtacca gttaaatatc caaaataatt 480 aaaggaacat ttttagcctg ggtataatta gctaattcac tttacaagca tttattagaa 540 tgaattcaca tgttattatt cctagcccaa cacaatgg 578 <210> 105 <211> 538 <212> DNA

PL 200 772 Β1 <213> Homo sapien* <400> 105 tttttttttt tttttcagta ataatcagaa caatatttat ttttatattt aaaattcata 60 gaaaagtgcc ttacatttaa taaaagtttg tttctcaaag tgatcagagg aattagatat 120 gtcttgaaca ccaatattaa tttgaggaaa atacaccaaa atacattaag taaattattt 180 aagatcatag agcttgtaag tgaaaagata aaatttgacc tcagaaactc tgagcattaa 240 aaatccacta ttagcaaata aattactatg gacttcttgc tttaattttg tgatgaatat 300 ggggtgtcac tggtaaacca acacattctg aaggatacat tacttagtga tagattctta 360 tgtactttgc taatacgtgg atatgagttg acaagtttct ctttcttcaa tcttttaagg 420 ggcgagaaat gaggaagaaa agaaaaggat tacgcatact gttctttcta tggaaggatt 480 agatatgttt cctttgccaa tattaaaaaa ataataatgt ttactactag tgaaaccc 538 <210> 106 <211> 473 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 106 tttttttttt ttttttagtc aagtttctat ttttattata attaaagtct tggtcatttc 60 atttattagc tctgcaactt acatatttaa attaaagaaa cgttttagac aactgtacaa 120 tttataaatg taaggtgcca ttattgagta atatattcct ccaagagtgg atgtgtccct 180 tctcccacca actaatgaac agcaacatta gtttaatttt ateagtagat atacactgct 240 gcaaacgcta attctcttct ccatccccat gtgatattgt gtatatgtgt gagttggtag 300 aatgcatcac aatctacaat caacagcaag atgaagctag gctgggcttt cggtgaaaat 360 agactgtgtc tgtctgaatc aaatgatctg acctatcctc ggtggcaaga actcttcgaa 420 ccgcttcctc aaaggcgctg ccacatttgtggctctttgc acttgttcca aaa 473 <210> 107 <211> 1621 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 107 cgccatggca ctgcagggca tctcggtcat ggagctgtcc ggcctggccc cgggcccgtt 60 ctgtgctatg gtcctggctg acttcggggc gcgtgtggta cgcgtggacc ggcccggctc 120 ccgctacgac gtgagccgct tgggccgggg caagcgctcg ctagtgctgg acctgaagca 180 gccgcgggga gccgccgtgc tgcggcgtct gtgcaagcgg tcggatgtgc tgctggagcc 240 cttccgccgc ggtgtcatgg agaaactcca gctgggccca gagattctgc agcgggaaaa 300 tccaaggctt atttatgcca ggctgagtgg atttggccag tcaggaagct tctgccggtt 360 agctggccac gatatcaact atttggcttt gtcaggtgtt ctctcaaaaa ttggcagaag 420 tggtgagaat ccgtatgccc cgctgaatct cctggctgac tttgctggtg gtggccttat 480 gtgtgcactg ggcattataa tggctctttt tgaccgcaca cgcactgaca agggtcaggt 540 cattgatgca aatatggtgg aaggaacagc atatttaagt tcttttctgt ggaaaactca 600 gaaatcgagt ctgtgggaag cacctcgagg acagaacatg ttggatggtg gagcaccttt 660 ctatacgact tacaggacag cagatgggga attcatggct gttggagcaa tagaacccca 720 gttctacgag ctgctgatca aaggacttgg actaaagtct gatgaacttc ccaatcagat 780 gagcatggat gattggccag aaatgaagaa gaagtttgca gatgtatttg caaagaagac 840 gaaggcagag tggtgtcaaa tctttgacgg cacagatgcc tgtgtgactc cggttctgac 900 ttttgaggag gttgttcatc atgatcacaa caaggaacgg ggctcgttta tcaccagtga 960 ggagcaggac gtgagccccc gccctgcacc tctgctgtta aacaccccag ccatcccttc 1020 tttcaaaagg gatcctttca taggagaaca cactgaggag atacttgaag aatttggatt 1080 cagccgcgaa gagatttatc agcttaactc agataaaatc attgaaagta ataaggtaaa 1140 agctagtctc taacttccag gcccacggct caagtgaatt tgaatactgc atttacagtg 1200 tagagtaaca cataacattg tatgcatgga aacatggagg aacagtatta cagtgtccta 1260

PL 200 772 Β1 ccactctaat aatggttatc agttattctg ttttgaatgg atttacactc aaaagtcacg a

caagaaaaga attagggctt ccttccagtt gttctagtga ttgattctac tgaaacaaaa attacagact ttgatttata tgcttgatat aaaaggaatg aatgtagaaa aaaaaaaaaa ctgattctac aaactttggg atttgttgat atatattctt atgaggaaat aaaaaaaaaa agtgatgatt tacttatact attaagattc gaagacatcg gccacaaatt aaaaaaaaaa gaattctaaa aaattatggt ttgacttata atatacattt gtatggtgat aaaaaaaaaa

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1621 <210> 108 <211> 382 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 108

Met

Ala

Leu

Gin

Gly

Ile

Ser

Val

Met

Glu

Leu

Ser

Gly

Leu

Ala

Pro

1

5

10

15

Gly

Pro

Phe

Cys

Ala

Met

Val

Leu

Ala

Asp

Phe

Gly

Ala

Arg

Val

Val

20

25

30

Arg

Val

Asp

Arg

Pro

Gly

Ser

Arg

Tyr

Asp

Val

Ser

Arg

Leu

Gly

Arg

35

40

45

Gly

Lys

Arg

Ser

Leu

Val

Leu

Asp

Leu

Lys

Gin

Pro

Arg

Gly

Ala

Ala

50

55

60

Val

Leu

Arg

Arg

Leu

Cys

Lys

Arg

Ser

Asp

Val

Leu

Leu

Glu

Pro

Phe

65

70

75

80

Arg

Arg

Gly

Val

Met

Glu

Lys

Leu

Gin

Leu

Gly

Pro

Glu

Ile

Leu

Gin

85

90

95

Arg

Glu

Asn

Prc

Arg

Leu

Ile

Tyr

Ala

Arg

Leu

Ser

Gly

Phe

Gly

Gin

100

105

110

Ser

Gly

Ser

Phe

Cys

Arg

Leu

Ala

Gly

His

Asp

lle

Asn

Tyr

Leu

Ala

115

120

125

Leu

Ser

Gly

Val

Leu

Ser

Lys

Ile

Gly

Arg

Ser

Gly

Glu

Asn

Pro

Tyr

130

135

140

Ala

Pro

Leu

Asn

Leu

Leu

Ala

Asp

Phe

Ala

Gly

Gly

Gly

Leu

Met

Cys

145

150

155

160

Ala

Leu

Gly

Ile

Ile

Met

Ala

Leu

Phe

Asp

Arg

Thr

Arg

Thr

Asp

Lys

165

170

175

Gly

Gin

Val

Ile

Asp

Ala

Asn

Met

Val

Glu

Gly

Thr

Ala

Tyr

Leu

Ser

180

185

190

Ser

Phe

Leu

Trp

Lys

Thr

Gin

Lys

Ser

Ser

Leu

Trp

Glu

Ala

Pro

Arg

195

200

205

Gly

Gin

Asn

Met

Leu

Asp

Gly

Gly

Ala

Pro

Phe

Tyr

Thr

Thr

Tyr

Arg

210

215

220

Thr

Ala

Asp

Gly

Glu

Phe

Met

Ala

Val

Gly

Ala

Ile

Glu

Pro

Gin

Phe

225

230

235

240

Tyr

Glu

Leu

Leu

Ile

Lys

Gly

Leu

Gly

Leu

Lys

Ser

Asp.

Glu

Leu

Pro

245

250

255

Asn

Gin

Met

Ser

Met

Asp

Asp

Trp

Pro

Glu

Met

Lys

Lys

Lys

Phe

Ala

260

265

270

Asp

Val

Phe

Ala

Lys

Lys

Thr

Lys

Ala

Glu

Trp

Cys

Gin

Ile

Phe

Asp

275

280

285

Gly

Thr

Asp

Ala

Cys

Val

Thr

Pro

Val

Leu

Thr

Phe

Glu

Glu

Val

Val

290

295

300

His

His

Asp

His

Asn

Lys

Glu

Arg

Gly

Ser

Phe

Ile

Thr

Ser

Glu

Glu

305

310

315

320

Gin

Asp

Val

Ser

Pro

Arg

Pro

Ala

Pro

Leu

Leu

Leu

Asn

Thr

Pro

Ala

PL 200 772 Β1

Ile Pro Ser Phe Lys Arg Asp Pro Phe Ile Gly Glu His Thr Glu Glu 340 345 350

Ile Leu Glu Glu Phe Gly Phe Ser Arg Glu Glu Ile Tyr Gln Leu Asn 355 360 365

Ser Asp Lys Ile Ile Glu Ser Asn Lys Val Lys Ala Ser Leu 370 375 380 <210> 109 <211> 1524 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 109 ggcacgaggc tgcgccaggg cctgagcgga ggcgggggca gcctcgccag cgggggcccc 60 gggcctggcc atgcctcact gagccagcgc ctgcgcctct acctcgccga cagctggaae 120 cagtgcgacc tagtggctct cacctgcttc ctcctgggcg tgggctgccg gctgaccccg 180 ggtttgtacc acctgggccg cactgtcctc cgcatcgact tcatggtttt cacggtgcgg 240 ctgcttcaca tcttcacggt caacaaacag ctggggccca agatcgtcat cgtgagcaag 300 atgatgaagg acgtgttctt cttcctcttc ctcctcggcg tgtggctggt agcctatggc 360 gtggccacgg aggggctcct gaggccacgg gacagtgact tcccaagtat cctgcgccgc 420 gtcttctacc gtccctacct gcagatcttc gggcagattc cccaggagga catggacgtg 480 gccctcatgg agcacagcaa ctgctcgtcg gagcccggct tctgggcaca ccctcctggg 540 gcccaggcgg gcacctgcgt ctcccagtat gccaactggc tggtggtgct gctcctcgtc 600 atcttcctgc tcgtggccaa catcctgctg gtcaacttgc tcattgccat gttcagttac 660 acattcggca aagtacaggg caacagcgat ctctactgga aggcgcagcg ttaccgcctc 720 acccgggaat tccactctcg gcccgcgctg gccccgccct ttatcgtcat ctcccacttg 780 cgcctcctgc tcaggcaatt gtgcaggcga ccccggagcc cccagccgtc ctccccggcc 840 ctcgagcatt tccgggttta cctttctaag gaagccgagc ggaagctgct aacgtgggaa 900 tcggtgcata aggagaactt tctgctggca cgcgctaggg acaagcggga gagcgactcc 960 gagcgtctga agcgcacgtc ccagaaggtg gacttggcac tgaaacagct gggacacatc 1020 cgcgagtacg aacagcgcct gaaagtgctg gagcgggagg tccagcagtg tagccgcgtc 1080 ctggggtggg tggccgaggc cctgagccgc tctgccttgc tgcccccagg tgggccgcca 1140 ccccctgacc tgcctgggtc caaagactga gccctgctgg cggacttcaa ggagaagccc 1200 ccacagggga ttttgctcct agagtaaggc ccatctgggc ctcggccccc gcacctggtg 1260 gccttgtcct tgaggtgagc cccatgtcca tctgggccac tgtcaggacc acctttggga 1320 gtgtcatcct tacaaaccac agcatgcccg gctcctccca gaaccagtcc cagcctggga 1380 ggatcaaggc ctggatcccg ggccgttatc catctggagg ctgcagggtc cttggggtaa 1440 cagggaccac agacccctca ccactcacag attcctcaca ctggggaaat aaagccattt 1500 cagaggaaaa aaaaaaaaaa aaaa 1524 <210> 110 <211> 3410 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 110 gggaaccagc ctgcacgcgc tggctccggg tgacagccgc gcgcctcggc caggatctga 60 gtgatgagac gtgtccccac tgaggtgccc cacagcagca ggtgttgagc atgggctgag 120 aagctggacc ggcaccaaag ggctggcaga aatgggcgcc tggctgattc ctaggcagtt 180 ggcggcagca aggaggagag gccgcagctt ctggagcaga gccgagacga agcagttctg 240 gagtgcctga acggccccct gagccctacc cgcctggccc actatggtcc agaggctgtg 390 ggtgagccgc ctgctgcggc accggaaagc ccagctcttg ctggtcaacc tgctaacctt 360 tggcctggag gtgtgtttgg ccgcaggcat cacctatgtg ccgcctctgc tgctggaagt 420 gggggtagag gagaagttca tgaccatggt gctgggcatt ggtccagtgc tgggcctggt 480

PL 200 772 Β1 ctgtgtcccg ctcctaggct cagccagtga ccactggcgt ggacgctatg gccgccgccg 540 gcccttcatc Cgggcactgt ccttgggcat cctgctgagc ctctttctca tcccaagggc 600 cggctggcta gcagggctgc tgtgcccgga tcccaggccc ctggagctgg cactgctcat 660 cctgggcgtg gggctgctgg acttctgtgg ccaggtgtgc ttcactccac tggaggccct 720 gctctctgac ctcttccggg acccggacca ctgtcgccag gcctactctg tctatgcctt 780 catgatcagt cttgggggct gcctgggcta cctcctgcct gccattgact gggacaccag 840 tgccctggcc ccctacctgg gcacccagga ggagtgcctc tttggcctgc tcaccctcat 900 cttcctcacc tgcgtagcag ccacactgct ggtggctgag gaggcagcgc tgggccccac 960 cgagccagca gaagggctgt cggccccctc cttgtcgccc cactgctgtc catgccgggc 1020 ccgcttggct ttccggaacc tgggcgccct gcttccccgg ctgcaccagc tgtgctgccg 1080 catgccccgc accctgcgcc ggctcttcgt ggctgagctg tgcagctgga tggcactcat 1140 gaccttcacg ctgttttaca cggatttcgt. gggcgagggg ctgtaccagg gcgtgcccag 1200 agctgagccg ggcaccgagg cccggagaca ćtatgatgaa ggcgtccgga tgggcagcct 1260 ggggctgttc ctgcagtgcg ccatctccct ggtcttctct ctggtcatgg accggctggt 1320 gcagcgattc ggcactcgag cagtctattt ggccagtgtg gcagctttcc ctgtggctgc 1380 cggtgccaca tgcctgtccc acagtgtggc cgtggtgaca gcttcagccg ccctcaccgg 1440 gttcaccttc tcagccctgc agatcctgcc ctacacactg gcctccctct accaccggga 1500 gaagcaggtg ttcctgccca aataccgagg ggacactgga ggtgctagca gtgaggacag 1560 cctgatgacc agcttcctgc caggccctaa gcctggagct cccttcccta atggacacgt 1620 gggtgctgga ggcagtggcc tgctcccacc tccacccgcg ctctgcgggg cctctgcctg 1680 tgatgtctcc gtacgtgtgg tggtgggtga gcccaccgag gccagggtgg ttccgggccg 1740 gggcatctgc ctggacctcg ccatcctgga tagtgccttc ctgctgtccc aggtggcccc 1800 . atccctgttt atgggctcca ttgtccagct cagccagtct gtcactgcct atatggtgr.c 1860 tgccgcaggc ctgggtctgg tcgccattta ctttgctaca caggtagtat ttgacaagag 1920 cgacttggcc aaatactcag cgtagaaaac ttccagcaca ttggggtgga gggcctgcct 1980 cactgggtcc cagctccccg ctcctgttag ccccatgggg ctgccgggct ggccgccagt 2040 ttctgttgct gccaaagtaa tgtggctctc tgctgccacc ctgtgctgct gaggtgcgta 2100 gctgcacagc tgggggctgg ggcgtccctc tcctctctcc ccagtctcta gggctgcccg 2160 actggaggcc ttccaagggg gtttcagtct ggacttatac agcgaggcca gaagggctcc 2220 atgcactgga atgcggggac tctgcaggtg gattacccag gctcagggtt aacagctagc 2280 ctcctagttg agacacacct agagaagggt ttttgggagc tgaataaact cagtcacctg 2340 gtttcccatc tctaagcccc ttaacctgca gcttcgttta atgtagctct tgcatgggag 2400 tttctaggat gaaacactcc tccatgggat ttgaacatat gacttatttg taggggaaga 2460 gtcctgaggg gcaacacaca agaaccaggt cccctcagcc cacagcactg tctttttgct 2520 gatccacccc cctcttacct tttatcagga tgtggcctgt tggtccttct gttgccatca 2580 cagagacaca ggcatttaaa tatttaactt atttatttaa caaagtagaa gggaatccat 2640 tgctagcttt tctgtgttgg tgtctaatat ttgggtaggg tgggggatcc ccaacaatca 2700 ggtcccctga gatagctggt cattgggctg atcattgcca gaatcttctt ctcctggggt 2760 ctggcccccc aaaatgccta acccaggacc ttggaaattc tactcatccc aaatgataat 2820 tccaaatgct gttacccaag gttagggtgt tgaaggaagg tagagggtgg ggcttcaggt 2880 ctcaacggct tccctaacca cccctcttct cttggcccag cctggttccc cccacttcca 2940 ctcccctcta ctctctctag gactgggctg atgaaggcac tgcccaaaat ttcccctacc 3000 cccaactttc ccctaccccc aactttcccc accagctcca caaccctgtt tggagctact 3060 gcaggaccag aagcacaaag tgcggtttcc caagcctttg tccatctcag cccccagagt 3120 atatctgtgc ttggggaatc tcacacagaa actcaggagc accccctgcc tgagctaagg 3180 gaggtcttat ctctcagggg gggtttaagt gccgtttgca ataatgtcgt cttatttatt 3240 tagcggggtg aatattttat actgtaagtg agcaatcaga gtataatgtt tatggtgaca 3300 aaattaaagg ctttcttata tgtttaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3360 aaaaaaaara aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaataa aaaaaaaaaa 3410 <2l0> lll <211> 1289 <212> DNA <213> Homo sapiens

PL 200 772 Β1 <400> lll agccaggcgt ccctctgcct gcccactcag tggcaacacc cgggagctgt tttgtccttt 60 gtggagcctc agcagttccc tctttcagaa ctcactgcca agagccctga acaggagcca 120 ccatgcagtg cttcagcttc attaagacca tgatgatcct cttcaatttg ctcatctttc 180 tgtgtggtgc agccctgttg gcagtgggca tctgggtgtc aatcgatggg gcatcctttc 240 tgaagatctt cgggccactg tcgtccagtg ccatgcagtt cgecaacgtg ggctacttcc 300 tcatcgcagc cggcgttgtg gtctttgctc ttggtttcct gggctgctat ggtgctaaga 360 ctgagagcaa gtgtgccctc gtgacgttct tcttcatcct cctcctcatc ttcattgctg 420 aggttgcagc tgctgtggtc gccttggtgt acaccacaat ggctgagcac ttcctgacgt 480 tgctggtagt gcctgccatc aagaaagatt atggttccca ggaagacttc actcaagtgt 540 ggaacaccac catgaaaggg ctcaagtgce gCggcttcac caactatacg gattttgagg 600 actcacccta cttcaaagag aacagtgcct ttcccccatt ctgttgcaat gacaacgtca 660 ccaacacagc caatgaaacc tgcaccaagc aaaaggctca cgaccaaaaa gtagagggtt 720 gcttcaatca gcttttgtat gacatccgaa et. aatgcagt caccgtgggt ggtgtggcag 780 ctggaattgg gggcctcgag ctggctgcca tgattgtgtc catgtatctg tactgcaatc 840 tacaataagt ccacttctgc ctctgccact actgctgcca catgggaact gtgaagaggc 900 accctggcaa gcagcagtga ttgggggagg ggacaggatc taacaatgtc acttgggcca 960 gaatggacct gccctttctg ctccagactt ggggctagat agggaccact ccttttagcg 1020 atgcctgact ttccttccat tggtgggtgg atgggtgggg ggcattccag agcctctaag 1080 gtagccagtt ctgttgccca ttcccccagt ctattaaacc cttgatatgc cccctaggcc 1140 tagtggtgat cccagtgctc tactggggga tgagagaaag gcattttata gcctgggcat 1200 aagtgaaatc agcagagcct ctgggtggat gtgtagaagg cacttcaaaa tgcataaacc 1260 tgttacaatg ttaaaaaaaa aaaaaaaaa 1289 <210> 112 <211> 315 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400>

112

Met

val

Phe

Thr

Val

Arg

Le.u

Leu

Hi 3

Ile

Phe.

Thr

Val

Asn

Lys

Gln

1

5

10

15

Leu

Gly

Pro

Lys

Ile

Val

Ile

Val

Ser

Lys

Met

Met

Lys

Asp

Val

Phe

20

25

30

Phe

Phe

Leu

Phe

Phe

Leu

Gly

Val

Trp

Leu

Val

Ala

Tyr

Gly

Val

Ala

35

40

45

Thr

Glu

Gly

Leu

Leu

Arg

Pro

Arg

Asp

Ser

Asp

Phe

Pro

Ser

Ile

Leu

50

55

60

Arg

Arg

Val

Phe

Tyr

Arg

Pro

Tyr

Leu

Gln

Ile

Phe

Gly

Gln

Ile

Pro

65

70

75

80

Gln

Glu

Asp

Met

Asp

Val

Ala

Leu

Met

Glu

His

Ser

Asn

Cys

Ser

Ser

85

90

95

Glu

Pro

Gly

Phe

Trp

Ala

His

Pro

Pro

Gly

Ala

Gin

Ala

Gly

Thr

Cys

100

105

110

Val

Ser

Gln

Tyr

Ala

Asn

Trp

Leu

Val

Val

Leu

Leu

Leu

Val

Ile

Phe

115

120

125

Leu

Leu

Val

Ala

Asn

Ile

Leu

Leu

Val

Asn

Leu

Leu

Ile

Ala

Met

Phe

130

135

140

Ser

Tyr

Thr

Phe

Gly

Lys

Val

Gln

Gly

Asn

Ser

Asp

Leu

Tyr

Trp

Lys

145

150

155

160

Ala

Gln

Arg

Tyr

Arg

Leu

Ile

Arg

Glu

Phe

His

Ser

Arg

Pro

Ala

Leu

165

170

175

Ala

Pro

Pro

Phe

Ile

Val

Ile

Ser

His

Leu

Arg

Leu

Leu

Leu

Arg

Gln

180

185

190

Leu

Cys

Arg

Arg

Pro

Arg

Ser

Pro

Gln

Pro

Ser

Ser

Pro

Ala

Leu

Glu

PL 200 772 Β1

	195	200	205
His	Phe Arg Val Tyr Leu 210	Ser Lys Glu Ala Glu 215	Arg Lys Leu Leu Thr 220
Trp 225	Glu Ser Val His Lys 230	Glu Asn Phe Leu Leu 235	Ala' Arg Ala Arg Asp 240
Lys	Arg Glu Ser Asp Ser 245	Glu Arg Leu Lys Arg 250	Thr Ser Gin Lys Val 255
Asp	Leu Ala Leu Lys Gin 260	Leu Gly His Ile Arg 265	Glu Tyr Glu Gin Arg 270
Leu	Lys Val Leu Glu Arg 275	Glu Val Gin Gin Cys 280	Ser Arg Val Leu Gly 285
Trp Pro 305	Val Ala Glu Ala Leu Ser Arg Ser Ala Leu 290 295 Pro Pro Pro Asp Leu Pro Gly Ser Lys Asp 310 315 <210> 113 <211> 553 <212> PRT <213> Homo sapienS <400> 113	Leu Pro Pro Gly Gly 300
Met 1	Val Gin Arg Leu Trp 5	Val Ser Arg Leu Leu 10	Arg His Arg Lys Ala 15
Gin	Leu Leu Leu Val Asn 20	Leu Leu Thr Phe Gly 25	Leu Glu Val Cys Leu 30
Ala	Ala Gly Ile Thr Tyr 35	Val Pro Pro Leu Leu 40	Leu Glu Val Gly Val 45
Glu	Glu Lys Phe Met Thr 50	Met Val Leu Gly Ile 55	Gly Pro Val Leu Gly 60
Leu 65	Val Cys Val Pro Leu 70	Leu Gly Ser Ala Ser 75	Asp His Trp Arg Gly 80
Arg	Tyr Gly Arg Arg Arg 85	Pro Phe Ile Trp Ala 90	Leu Ser Leu Gly Ile 95
Leu	Leu Ser Leu Phe Leu 100	Ile Pro Arg Ala Gly 105	Trp Leu Ala Gly Leu 110
Leu	Cys Pro Asp Pro Arg 115	Pro Leu Glu Leu Ala 120	Leu Leu Ile Leu Gly 125
Val	Gly Leu Leu Asp Phe 130	Cys Gly Gin Val Cys 135	Phe Thr Pro Leu Glu 140
Ala 145	Leu Leu Ser Asp Leu 150	Phe Arg Asp Pro Asp 155	His Cys Arg Gin Ala 160
Tyr	Ser Val Tyr Ala Phe 165	Met Ile Ser Leu Gly 170	Gly Cys Leu Gly Tyr 175
Leu	Leu Pro Ala Ile Asp 180	Trp Asp Thr Ser Ala 185	Leu Ala Pro Tyr Leu 190
Gly	Thr Gin Glu Glu Cys 195	Leu Phe Gly Leu Leu 200	Thr Leu Ile Phe Leu 205
Thr	Cys Val Ala Ala Thr 210	Leu Leu Val Ala Glu 215	Glu Ala Ala Leu Gly 220
Pro 225	Thr Glu Pro Ala Glu 230	Gly Leu Ser Ala Pro 235	Ser Leu Ser Pro His 240
Cys	Cys Pro Cys Arg Ala 245	Arg Leu Ala Phe Arg 250	Asn Leu Gly Ala Leu 255
Leu	Pro Arg Leu His Gin	Leu Cys Cys Arg Met	Pro Arg Thr Leu Arg

PL 200 772 B1

260

265

270

Arg

Leu

Phe

Val

Ala

Glu

Leu

Cys

Ser

Trp

Met

Ala

Leu

Met

Thr

Phe

275

280

285

Thr

Leu

Phe

Tyr

Thr

Asp

Phe

Val

Gly

Glu

Gly

Leu

Tyr

Gin

Gly

Val

290

295

300

Pro

Arg

Ala

Glu

Pro

Gly

Thr

Glu

Ala

Arg

Arg

His

Tyr

Asp

Glu

Gly

305

310

315

320

Val

Arg

Met

Gly

Ser

Leu

Gly

Leu

Phe

Leu

Gln

Cys

Ala

Ile

Ser

Leu

325

330

335

Val

Phe

Ser

Leu

Val

Met

Asp

Arg

Leu

Val

GLn

Arg

Phe

Gly

Thr

Arg

340

345

350

Ala

Val

Tyr

Leu

Ala

Ser

Val

Ala

Ala

Phe

Pro

Val

Ala

Ala

Gly

Ala

355

360

365

Thr

Cys

Leu

Ser

His

Ser

Val

Ala

Val

Val

Thr

Ala

Ser

Ala

Ala

Leu

370

375

380

Thr

Gly

Phe

Thr

Phe

Ser

Ala

Leu

Gln

Ile

Leu

Pro

Tyr

Thr

Leu

Ala

385

390

395

400

Ser

Leu

Tyr

His

Arg

Glu

Lys

Gln

Val

Phe

Leu

Pro

Lys

Tyr

Arg

Gly

405

410

415

Asp

Thr

Gly

Gly

Ala

Ser

Ser

Glu

Asp

Ser

Leu

Met

Thr

Ser

Phe

Leu

420

425

430

Pro

Gly

Pro

Lys

Pro

Gly

Ala

Pro

Phe

Pro

Asn

Gly

His

Val

Gly

Ala

435

440

445

Gly

Gly

Ser

Gly

Leu

Leu

Pro

Pro

Pro

Pro

Ala

Leu

Cys

Gly

Ala

Ser

450

455

460

Ala

Cys

Asp

Val

Ser

Val

Arg

Val

Val

Val

Gly

Glu

Pro

Thr

Glu

Ala

465

470

475

480

Arg

Val

Vai

Pro

Gly

Arg

Gly

Ile

Cys

Leu

Asp

Leu

Ala

Ile

Leu

Asp

485

490

495

Ser

Ala

Phe

Leu

Leu

Ser

Gln

Val

Ala

Pro

Ser

Leu

Phe

Met

Gly

Ser

500

505

510

He

Val

Gln

Leu

Ser

Gln

Ser

Val

Thr

Ala

Tyr

Met

Val

Ser

Ala

Ala

515

520

525

Gly

Leu

Gly

Leu

Val

Ala

Ile

Tyr

Phe

Ala

Thr

Gin

Val

Val

Phe

Asp

530

535

540

Lys

Ser

Asp

Leu

Ala

Lys

Tyr

Ser

Ala

54 5

550

<210> 114 <211> 241 <212> PRT <213> Homo sapienS <400> 114

Met

GLn

Cys

Phe

Ser

Phe

Ile

Lys

Thr

Met

Met

Ile

Leu

Phe

Asn

Leu

1

5

10

15

Leu

Ile

Phe

Leu

Cys

Gly

Ala

Ala

Leu

Leu

Ala

Val

Gly

Ile

Trp

Val

20

25

30

Ser

Ile

Asp

Gly

Ala

Ser

Phe

Leu

Lys

Ile

Phe

Gly

Pro

Leu

Ser

Ser

35

40

45

Ser

Ala

Met

GLn

Phe

Val

Asn

Val

Gly

Tyr

Phe

Leu

Ile

Ala

Ala

Gly

50

55

60

val

Val

Val

Phe

Ala

Leu

Gly

Phe

Leu

Gly

Cys'

Tyr

Gly

Ala

Lys

Thr

65

70

75

80

Glu

Ser

Lys

Cys

Ala

Leu

Val

Thr

Phe

Phe

Phe

Ile

Leu

Leu

Leu

Ile

PL 200 772 B1

85

90

95

Phe

Ile

Ala

Glu

Val

Ala

Ala

Ala

Val

Val

Ala

Leu

Val

Tyr

Thr

Thr

100

105

110

Met

Ala

Glu

His

Phe

Leu

Thr

Leu

Leu

Val

Val

Pro

Ala

He

Lys

Lys

115

120

125

Asp

Tyr

Gly

Ser

GLn

Glu

Asp

Phe

Thr

Gln

Val

Trp

Asn

Thr

Thr

Met

130

135

140

Lys

Gly

Leu

Lys

Cys

Cys

Gly

Phe

Thr

Asn

Tyr

Thr

Asp

Phe

Glu

Asp

145

150

155

160

Ser

Pro

Tyr

Phe

Lys

GLu

Asn

Ser

Ala

Phe

Pro

Pro

Phe

Cys

Cys

Asn

165

170

175

Asp

Asn

Val

Thr

Asn

Thr

Ala

Asn

Glu

Thr

Cys

Thr

Lys

Gln

Lys

Ala

180

185

190

His

Asp

Gln

Lys

Val

GLu

Gly

Cys

Phe

Asn

Gln

Leu

Leu

Tyr

Asp

Ile

195

200

205

Arg

Thr

Asn

Ala

Val

Thr

Val

Gly

Gly

Val

Ala

Ala

Gly

Ile

Gly

Gly

210

215

220

Leu

Glu

Leu

Ala

Ala

Met

Ile

Val

Ser

Met

Tyr

Leu

Tyr

Cys

Asn

Leu

225

230

235

240

Gln

<210> 115 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 115 gctctttctc tcccctcctc tgaatataat tctttcaact tgcaaattgc aaggaataca 60 gatttcactg tgatgtatat tgcgttgcca aaaaaaaaaa gtgtccttgt ttaaaattac 120 ttggtttgtg aatccatctt gctttttccc cattggaact agtcaataac ccatctctga 180 accggtagaa aaacatctga agagctcgtc tatcagcatc tgacaggtga attggatggt 240 tctcagaacc atttcaccca gacagcgcgt ttccatcctg tttaataaat tagtctgggt 300 cctctacatg cataacaaac cctggtccca tctgtcacat aaaaatcggt gacttgaagg 360 ttagtc 366 <210> 116 <211> 282 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (282) <223> n = A,T,C Lb G <400> 116 acaaagatga accatttcct atattatagc aaaattaaaa ttctaatatt 60 gagaaatgag atnaaacaca atnttataaa gtccacttag agaagatcaa 120 agactttact attttcatat tttaagacac atgatttatc ctattttagt aacctggttc 180 atacgttaaa caaaggataa gtcgaacatc agagaggatt tg^ggcaga aaatctatgt 240 tcaatctnga actatcCana tcacagacat ttctattcct tt 282 <210> 117 <211> 305

PL 200 772 B1 acacatgtcg tatttatcct aataaggcaa tactgatccc gactgcccca tgggt

<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)...(305)
<223>	n = A,T,Club G
<400>	117

cttcactgcc ccctcctgaa aatatatgaa tgatcactgt gcttactgcc ttcttagatg acaattgcaa acaacaggtc cctaatgcag tgtagagagt cttctggtca aataanacaa tcgagatatt gatgtgggaa ttctangctg acatanagga aatatatgaa ggaaatcagt acagatgagg cagttcagac acagggacca acaattgcaa ctttgatggt tcacctctgt agggagaaat

120

180

240

300

305

<210>	118
<211>	71
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	..(71)
<223>	n = A,T,C Ut
<400>	118

accaaggtgt ntgaatctct gtcgtggggt tctctgattc ccgcacaatc tgagtggaaa ttntcctggg t

<210>	11S
<211>	212
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	-.(212)
<223>	n = j	AT,C lub
<400>	119

actccggttg gtgtcagcag cacgtggcat tgtacttngc aatgtggagc ccaaaccaca 60 gaaaatgggg tgaaattggc caactttcta tnaacttatg ttggcaantt tgccaccaac 120 αgtααgctgt cccttctaat atttgattat tgaaaggttt ctcactaanc ggaattaant 180 aatęgantca aganactccc ag^c^age gt 212

<210>	120
<211>	90
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(l) -	. - (90)
<223>	n = .	A,T,C

PL 200 772 Β1 <400> 120 actcgttgca natcaggggc cccccagagt caccgttgca ggagtccttc tggtcttgcc 60 ctccgccggc gcagaacatg ctggggtggt 90 <210> 121 <211> 218 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (218) <223> n - A,T,C lub G <400> 121 tgtancgtga anacgacaga nagggttgtc aaaaatggag aanccttgaa gtcattttga 60 gaacaagatt tgctaaaaga tttggggcta aaacatggtt attgggagac atttctgaag 120 atatncangt aaattangga atgaattcat ggttcttttg ggaattcctt tacgatngcc 180 agcatanact tcatgtgggg atancagcta cccttgta 218 <210> 122 <211> 171 <212> DNA <21'3> Homo sapiens <400> 122 taggggtgta tgcaactgta aggacaaaaa ttgagactca actggcttaa ccaataaagg 60 catttgttag ctcatggaac aggaagtcgg atggtggggc atcttcagtg ctgcatgagt 120 caccaccccg gcggggtcat ctgtgccaca ggtccctgtt gacagtgcgg t 171

<210>	123
<211>	76
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) '	. (76)
<223>	n = fi.	i,T,C lob
<400>	123

tgtagcgtga agacnacaga atggtgtgtg ctgtgctacc caggaacaca tttattatca 60 ttatcaanta ttgtgt 76 <210> 124 <211> 131 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 124 acctttcccc aaggccaatg tcctgtgtgc taactggccg gctgcaggac agctgcaatt caatgtgctg ggtcatatgg aggggaggag actctaaaat agccaatttt attctcttgg ttaagatttg t

120

131

PL 200 772 Β1 <210» 125 <211» 432 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 125 actttatcta ctggctatga aatagatggt ggaaaattgc gttaccaact ataccactgg 60 cttgaaaaag aggtgatagc tcttcagagg acttgtgact cttgctcaga tgctgaagaa 120 ctacagtctg catttggcag aaatgaagac gaatttggat caaacgagga tgctgaagat 180 ttgccccacc aaacaaaagt gaaacaactg agagaaaatt Ctcaggaaaa aagacagcgg 240 ctcttgaagt aCcagCcact tttgagaatg ttccttagtt actgcatact tcatggatcc 300 catggtgggg gtcttgcatc tgtaagaatg gaattgattt tgcttttgca agaatctcag 360 caggaaacat cagaaccact attttctagc cctctgtcag agcaaacctc agtgcctctc 420 ctctttgctt gt 432

<210> 126 <211> 112 <212> DNA <213> Homo sapienS
<400>	126

acacaacttg aatagtaaaa tagaaactga gctgaaattt ctaacccact ttctaaccat 60 agtaagaatg atatttcccc ccagggatca ccaaatatct ataaaaattt gt 112 <210» 127 <211» 54 <212» DNA <213» Homo sapieny <400» 127 accacgaaac cacaaacaag atggaagcat caatccactt gccaagcaca gcag 54 <210» 128 <211» 323 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 128 acctcattag taattgtttt gttgtttcat ttttttctaa tgtctcccct ctaccagctc 60 acctgagata acagaatgaa aatggaagga cagccagatt tctcctttgc tctctgctca 120 ttctctctga agtctaggtt acccattttg gggacccatt ataggcaata aacacagttc 180 ccaaagcatt tggacagttt cttgttgtgt tttagaatgg ttttcctttt tcttagcctt 240 ttcctgcaaa aggctcactc agtcccttgc ttgctcagtg gactgggctc cccagggcct 300 aggctgcctt cttttccatg tcc 323

<210>	129
<211>	192
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<22l>	misc	_feature
<222>	(lł .	..(192!
<223>	n = .	A,T,C|uL

PL 200 772 Β1 <400> 129 acatacatgt gtgtatattt ttaaatatca cttttgtatc actctgactt tttagcatac 60 tgaaaacaca ctaacataat ttntgtgaac catgatcaga tacaacccaa atcattcatc 120 tagcacattc atctgtgata naaagatagg tgagtttcat ttccttcacg ttggccaatg 180 gataaacaaa gt 192 <2l0> 130 <2ll> 362 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> (1)...(362) <223> n = A,T,C G <400> 130 cccttCttta tggaatgagt agactgtatg tttgaanate tanccacaac ctctttgaca 60 tataatgacg caacaaaaag gtgctgttta gtcctatggt tcagtttatg cccctgacaa 120 gtttccattg tgttttgccg atcttctggc taatcgtggt atcctccatg ttattagtaa 180 ttctgtattc cattttgtta acgcctggta gatgtaacct gctangaggc taactttata 240 cttatttaaa agctctcatt ttgtggtcat taaaatggca atttatgtgc agcactttat 300 tgcagcagga agcacgtgtg ggttggttgt aaagctcttt gctaatctta aaaagtaatg 360 gg 362

<210>	131
<211>	332
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1)	7.(332)
<223>	n = j	4,T,C lot
<400>	131

ctttttgaaa gatcgtgtcc actcctgtgg acatcttgtt ttaatggagt ttcccatgca 60 gtangactgg tatggttgca gctgtccaga taaaaacatt tgaagagctc caaaatgaga 120 gttctcccag gttcgccctg ctgctccaag tctcagcagc agcctctttt aggaggcatc 180 ttctgaacta gattaaggca gcttgtaaat ctgatgtgat ttggtttatt atccaactaa 240 cttccatctg ttatcactgg agaaagccca gactccccan gacnggtacg gattgtgggc 300 atanaaggat tgggtgaagc tggcgttgtg gt 332

<210>	132
<211>	322
<212>	DNA
<213>	Homo sapienS
<220>
<221>	misc_feature
<222>	(1) . . ,(322)
<223>	n = A,T,C lut
<400>	132

acttttgcca ttttgtatat ataaacaatc ttgggacatt ctcctgaaaa ctaggtgtcc 60

PL 200 772 Β1 agtggctaag ctcaaattcc tttagcaagt ggatgcttct gtaacaatct agaactcgat caaacagggg taaaatgaan aaaaaaaact acaattggtc ttcaagcaat ctctgtggga atgacaggaa ttggtagaga ca tctgaaagga aaaatgaggg aggcttattt aaataggaat aaaccagcat aggacctttg atcaacaaag gctnaatcct gacacagaat tatctcgggt agaagagttg agggaagcct

120

180

240

300

322 acaagccttc cttgtttttc ctatttaaaa ctattcctgt cccacgaaac

<210>	133
<211>	278
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	. (278)
<223>	n - i	i,T,C lufc
<400>	133

acaagtttaa tttccatctg aaaatcacaa tttgtcaaag actaataaaa ctaaattggg gctcctgggt atctttccct aaattatatt accacagaga attaatcttt tgacaatttg ttaagctatg tttcaaaata ccagcctg ctgtanttat tggaaacaac ttnaattcaa tgtntatttg ctgcataatt tctattgcta actattcctg tttgatgggt

120

180

240

278

<210>	134
<211>	121
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienj
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	. .(121)
<223>	n = A,T,C lub
<400>	134

gtttanaaaa cttgtttagc tgattctctg aggttaaact t tccatagagg tggttttcaa aaagaatgtt atgttatttt aaactttgta tacttgtatt ttttaaaaca ttgcttttgg

120

121 acttanaacc atancaagtg aaacttgata gggtgccccc ccacctcaat ttcccaagga

<210>	135
<211>	350
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	_f eature
<222>	(1)	..(350)
<223>	n = .	A,T,C lut
<400>	135

atgcctagca gtgactggtt cttttgttct caactcctgc caagccctgg tgcaaagcct catcagaatc aagcgtgcga aagtaggaac agccgctcct gccatgctac ggtgctcaac cctcaaagaa caaaggtcag tagtatacag ctgtgccagn ctgcaattgg tcctggggcg catcagtata ctggcacatt tncctaggan ccctgnaagg ctgaacaaac tcaactcagt atcctatacc acttgtgtgc tggtactcca aactttcgct gtttgctgag

120

180

240

300

350

100

PL 200 772 Β1 <210> 13S <211> 399 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(399) <223> n = A,T, C kit G <400> 136 tgtaccgtga agacgacaga agtcgcacgg cagggacagg gcagggccga ggccagggtt 60 gctgtgattg tatccgaata ntcctcgtga gaaaagataa tgagatgacg tgagcagcct 120 gcagacttgt gtctgccttc aanaagccag acaggaaggc cctgcctgcc ttggctctga 180 cctggcggcc agccagccag ccacaggtgg gcttcttcct cttgtggtga caacnccaag 240 aaaactgcag aggcccaggg tcaggtgtna gtgggtangt gaccataaaa caccaggtgc 300 tcccaggaac ccgggcaaag gccatcccca cctacagcca gcatgcccac tggcgtgatg 360 ggtgcagang gatgaagcag ccagntgttc tgctgtggt 399

<210>	137
<211>	165
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<220>
<221>	misc feature
<222>	(1)...(165)
<223>	n = A,T,C	kek G
<400>	137
actggtgtgg	tngggggtga	tgctggtggt	anaagttgan	gtgacttcan	gatggtgtgt	60
ggaggaagtg	tgtgaacgta	gggatgtaga	ngttttggcc	gtgctaaatg	agcttcggga	120
ttggctggtc	ccactggtgg	tcactgtcat	tggtggggtt	cctgt		165

<210> 138 <211> 338 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221 > misc_feature <222> (1) . . . (338) <223> n = A,T,C k-k G <400> 138 actcactgga atgccacatt cacaacagaa tcagaggtct gtgaaaacat taatggctcc 60 ttaacttctc cagtaagaat cagggacttg aaatggaaac gttaacagcc acatgcccaa 120 tgctgggcag tctcccatgc cttccacagt gaaagggctt gagaaaaatc acatccaatg 180 tcatgtgttt ccagccacac caaaaggtgc tcggggtgga gggctggggg catananggt 240 cangcctcag gaagcctcaa gtcccatcca gctttgccac tgtacattcc ccatntttaa 300 aaaaactgat gccttttttt tttttttttg taaaattc 338 <210> 139 <211> 382

PL 200 772 Β1

101 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 139 gggaatcttg gtttttggca tctggtttgc ctatagccga ggccactttg acagaacaaa 60 gaaagggact tcgagtaaga aggtgattta cagccagcct agtgcccgaa gtgaaggaga 120 attcaaacag acctcgtcat ccctggtgtg agcctggtcg gctcaccgcc tatcatctgc 180 atttgcctta ctcaggtgct accggactct ggcccctgat gtctgtagtt tcacaggatg 240 ccttatttgt cttctacacc ccacagggcc ccctacttct tcggatgcgt ttttaataat 300 .gtcagctatg tgccccatcc tccttcatgc cctccctccc tttcctacca ctgctgagtg 360 gcctggaact tgtttaaagt gt 382 <210» 140 <211» 200 <212> DNA <213> Homo sapiens <220» <221» misc_feature <222» (1) . . . (200) <223» n = A,T,C lub G <400» 140 accaaanctt ctttctgttg tgttngattt tactataggg gtttngcttn ttctaaanat 60 acttttcatt taacancttt tgttaagtgt caggctgcac tttgctccat anaattattg 120 ttttcacatt tcaacttgta tgtgtttgtc tcttanagca ttggtgaaat cacatatttt 180 atattcagca taaaggagaa 2C0 <210» 141 <211» 335 <212» DNA <213» Homo sapiens <220» <221» misc_feature <222» (1)...(335) <223» n = A,T,C lub G <400» 141 actttatttt caaaacactc atatgttgca aaaaacacat agaaaaataa agtttggtgg 60 gggtgctgac taaacttcaa gtcacagact tttatgtgac agattggagc agggtttgtt 120 atgcatgtag agaacccaaa ctaatttatt aaacaggata gaaacaggct gtctgggtga 180 aatggttctg agaaccatcc aattcacctg tcagatgctg atanactagc tcttcagatg 240 tttttctacc agttcagaga tnggttaatg actanttcca atggggaaaa agcaagatgg 300 attcacaaac caagtaattt taaacaaaga cactt 335

<210>	142
<211>	459
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220^
<221>	misc	feature
<222>	(1) .	. . (459)
<223>	n = .	A,T,C lut

102

PL 200 772 B1 <400> 142 accaggttaa tattgccaca tatatccttt ccaactgcgg gctaaacaga cgtgtattta 60 gggtcgttta aagacaaccc agcttaatat caagagaaat tgtgaccttt catggagtat 120 ctgatggaga aaacactgag ttttgacaaa tcttatttta ttcagatagc agtctgatca 180 cacatggtcc aacaacactc aaataataaa tcaaatatna tcagatgtta aagattggec 240 ttcaaacatc atagccaatg atgccccgct tgcctataat ctctccgaca taaaaccaca 300 tcaacacctc agtggccacc aaaccattca gcacagcttc cttaactgtg agccgtttga 360 agctaccagt ctgagcacta ttgactatnt tttccangct ctgaatagct ctagggatct 420 cagcangggt gggaggaacc agctcaacct tggcgtant 459

<210>	143
<211>	140
<212>	DNA
<213 >	Homo sapiens
<400>	143

acatttcctt ccaccaagtc aggactcctg gcttctgtgg gagttcttat cacctgaggg 60 aaatccaaac agtctctcct agaaaggaat agtgtcacca accccaccca tctccctgag 120 accatccgac ttccctgtgt 140 <210> 144 <211> 164 , <212> DNA <213> Homo sapiens <220?

<221> osC-teacure <222? (1|...(164) <223? n = A,T,C |p(, G <400? 144 acttcagtaa caacatacaa taacaaacct aagtgtatat tgccatcttt gtcattttct 60 atctatacca ctcactctac tgaaaacaan aatcactanc caatcactta tacaaacttg 120 ttgcaataat tctatttttg ttatcaatta ggaaaaaaag atga 164

<210?	145
<211?	303
<212?	DNA
<213?	Homo sapienS

<220?

<221? misc_feature <222? (1)...(303) <223? n = A,T,C G <400? 145 a^tagac^ tccaacttat tattagttat ggcaaacatc ttgnatctaa ttcttatcaa 60 a^gga^^ aattataccc aatcatccca tacaataaca tgctcacttc ctcagggtat 120 gcatttcttc taccttattt atccagatac tactatttgt ataaacttca 180 gaagttttta cctattatga gacagttcta atcttttgag gatttggaac atttgcctag 240 aattaaatan atgcttatca gaaacagoca caaaagtatt tccgccttgg tgattaccat 300 caa 303 <210? 146

PL 200 772 Β1

103 actgcagctc actggcctgg ccaagtcagg cctgaacagg agacttgccc taggggtgag

<2ll>	327
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien«
<220>
<221>	misc_	feature
<222>	(1) . .	. (327)
<223>	n = f	i,T,C luk
<400>	146

aattagaagt agtgactcat gctgggattt gagggtggga ctgggcctgt ctgtgtgact ggtctctgac tgctctggtt gtttcctttc ggagccagca cacacctact ctatggt tttcatcanc ttctccctgg ggttgagaga gctcctttgc cacattctag caacaatatg tggaacaagc tgccactttc gatgaccttc tgtgcctgca

gctccatgac	60
caacaggcct	120
ctggccactt	180
taaagtagcc	240
ggatggaatg	300 327

<210> <2ll> <212> <213>	147 173 DNA Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	..(173)
<223>	n - A,T,C luk
<400>	147

acattgtttt tttgagataa actggaacac atacccacat atattcaagc acatatgtta agcattgana ctttgttctg tatattattc gagctctcct taacgtgaca agggataatt ttctgataaa agttccatgt ttatagccta

caacggaagg	60
gtcttgctgt	120
gtt	173

acaaccactt atgggatata gccctactac gtggtcctag nccancccac tagattatnt caccactggt ccaggcacag

<210>	148
<211>	477
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_f eature
<222>	(1)	. . (477)
<223>	n = .	A,T,C luk
<400>	148

tatctcatcg ttatttgatg ctgctgcaat tggccatcag ctcaccgacc ccaaattcag aagccttctc gctacctcat aatttttaac ctccatttca aatcacattc tccangcctg ccatcctctt tcaattaagt cagccaacac cttcacaatc ccaaactcac tcactgtgcc tcacacatat atgaataata ccttcctgtc ctgaccctga caccttgagc ccttgagctc acacagctac ctccttgctc tactattaac actctacccg acacacacac acacncacac acccctttaa ttaccatgct

tttctatcct	60
cactcatact	120
agccattggg	180
cattgctcac	240
tctaacccca	300
acatgtccag	360
acacacatat	420
atggtgg	477

<210> 149 <211> 207 <212> DNA

104

PL 200 772 Β1 <213> Homo sapienS <400> 149 acagttgtat tataatatca agaaataaac ttgcaatgag agcatttaag agggaagaac 60 taacgtattt tagagagcca aggaaggtct ctgtggggag tgggatgtaa ggtggggcct 120 gatgataaat aagagtcagc caggtaagtg ggtggtgtgg tatgggcaca gtgaagaaca 180 tttcaggcag agggaacagc agtgaaa 207

<210> <211> <212> <213>	150 lll DNA Homo	sapien>
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) '	..(lll)
<223>	n =	A,T,C lub
<40U>	150

accttgattt cattgctgct ctgatggaaa cccaactatc taatttagct aaaacatggg 60 cacttaaatg tggtcagtgt ttggacttgt taactantgg catctttggg t lll <210> 151 <211> 196 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 151 agcgcggcag gtcatattga acattccaga tacctatcat tactcgatgc tgttgataac 60 agcaagatgg ctttgaactc agggtcacca ccagctat.tg gaccttacta tgaaaaccat 120 ggataccaac cggaaaaccc ctatcccgca cagcccactg tggtccccac tgtctacgag 180 gtgcatccgg ctcagt 196

<210> 152 <211> 132 <212> DNA <213? Homo sapiens
<400>	152

acagcacttt cacatgtaag aagggagaaa ttcctaaatg taggagaaag ataacagaac 60 cttccccttt tcatctagtg gtggaaacct gatgctttat gttgacagga atagaaccag 120 gagggagttt gt 132

<210>	153
<211>	285
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1)	. . (285)
<223>	n =	A,T, C lub
<400>	153

acaanaccca nganaggcca ctggccgtgg tgtcatggcc tccaaacatg aaagtgtcag 60

PL 200 772 Β1

105 cttccgctct tatgtcctca tctgacaact ctttaccatt tttatcctcg ctcagcagga 120 gcacatcaat aaagtccaaa gtcttggact Łggccttggc ttggaggaag ccatcaacac 180 cctggctagt gagggtgcgg cgccgctcct ggatgacggc atctgtgaag tcgtgcacca 240 gtctgcaggc cctgtggaag cgccgtccac acggagcnag gaatt 285 <210? 154 <211? 333 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 154 accacagtcc tgttgggcca gggcttcatg accctttctg tgaaaagcca tattatcacc 60 accccaaatt tttccttaaa tatctttaac tgaaggggtc agcctctcga ctgcaaagac 120 cctaagccgg ttacacagct aactcccact ggccctgact tgtgaaattg ctgctgcctg 180 attggcacag gagtcgaagg tgttcagctc ccctcctccg tggaacgaga ctctgatttg 240 agtttcacaa atcctcgggc cacctcgtca ttgctcctct gaaataaaat ccggagaatg 300 gtcaggcctg tctcatccat atggatcttc cgg 333 <210? 155 <211? 308 <212? DNA <213? Homo sapien^ <220?

<221? misc_feature <222? (1) . .. (308) <223? n = A,T, C G <400? 155 actggaaata ataaaaccca catcacagtg tcgtgtcaaa gatcatcagg gcacggatgg 60 gaaagtgctt Cgggaactgt aaagtgccta acacatgatc gatgattttt gttataatat 120 ttgaatcacg gtgcatacaa actctcctgc ctgctcctcc tgggccccag ccccagcccc 180 atcacagctc actgctctgt tcatccaggc ccagcatgta gtggctgatt cttcttggct 240 gcttttagcc tccanaagtt tctctgaagc caaccaaacc tctangtgta aggcatgctg 300 gccctggt 308 <210? 156 <211? 295 <212? DNA <213? Homo sapienc <400? 156 accttgctcg gtgcttggaa catatcagga actcaaaata tgagatgata acagtgccta 60 ttattgatta ctgagagaac tgttagacat ttagttgaag attttctaca caggaactga 120 gaataggaga ttatgtttgg ccctcatatt cCctcctatc ctccttgcct cattctatgt 180 ccaatatatt ctcaatcaaa taaggttagc ataatcagga aatcgaccaa ataccaatat 240 aaaaccagat gtctatcctt aagattttca aatagaaaac aaattaacag actat 295

<210? 157 <211? 126 <212> DNA <213? Homo sapiens
<400?	157

acaagtttaa atagtgctgt cactgtgcat gtgctgaaat gtgaaatcca ccacatttct 60

106

PL 200 772 Β1 gaagagcaaa acaaattctg tcatgtaatc tctatcttgg gtcgtgggta tatctgtccc cttagt

120

126

<2l0> <211> <212> <213>	158 442 DNA Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	..(442)
<223>	n = a,t,C luk
<400>	158

acccactggt cttggaaaca cccatcctta atacgatgat ttttctgtcg tgtgaaaatg aanccagcag gctgccccta gccagtcctt ccttccagag aaaaagagat ttgagaaagt gcctgggtaa ttcaccatta atttcctccc ccaaactctc tgagtcttcc cttaatattt ctggtggttc tgaccaaagc aggtcaCggt ttgttgagca tttgggatcc cagtgaagta natgtttgta gccttgcata cttagccctt cccacgcaca aacggagtgg cagagtggtg ccaaccctgt tttcccagtc cacgtagaca gattcacagt gcggaattct ggaagctgga nacagacggg ctctttgcag agccgggact ctgagangga catgagggcc tctgcctctg tgttcattct ctgatgtcct gt

120

180

240

300

360

420

442

<210>	159
<211>	498
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<220>
<221>	mi sc_feature
<222>	(1) . . . (498>
<223>	n = A,T,C lub
<400>	159

acttccaggt aacgttgttg tttccgttga gcctgaactg atgggtgacg ttgtaggttc tccaacaaga actgaggttg cagagcgggt agggaagagt gctgttccag ttgcacctgg gctgctgtgg actgttgttg attcctcact acggcccaag gttgtggaac tggcanaaag gtgtgttgtt gganttgagc tcgggcggct gtggtaggtt gtgggctctt caacaggggc tgctgtggtg ccgggangtg aangtgttgt gtcacttgag cttggccagc tctggaaagt antanattct tcctgaaggc cagcgcttgt ggagctggca ngggtcantg ttgtgtgtaa cgaaccagtg ctgctgtggg tgggtgtana tcctccacaa agcctgaagt tatggtgtcn tcaggtaana atgtggtttc agtgtccctg ggcngctgtg gaaggttgta nattgtcacc aagggaataa gctgtggt

120

180

240

300

360

420

480

498

<210>	160
<211>	380
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	(380)
<223>	n = A,T,C lub

<400> 160

PL 200 772 Β1

107 acctgcatcc agcttccctg ccaaactcac aaggagacat caacctctag acagggaaac 60 agcttcagga tacttccagg agacagagcc accagcagca aaacaaatat tcccatgcct 120 ggagcatggc atagaggaag ctganaaatg tggggtctga ggaagccatt tgagtctggc 180 cactagacat ctcatcagcc acttgtgtga agagatgccc catgacccca gatgcctctc 240 ccacccttac ctccatctca cacacttgag ctttccactc tgtataattc taacatcctg 300 gagaaaaatg gcagtttgac cgaacctgtt cacaacggta gaggctgatt tctaacgaaa 360 cttgtagaat gaagcctgga 380

<210> 161 <211> 114 <212 > DNA <213> Homo sapien^
<400>	161

actccacatc ccctctgagc aggcggttgt cgttcaaggt gtatttggcc ttgcctgtca 60 cactgtccac tggcccctta tccacttggt gcttaatccc tcgaaagagc atgt 114

<210> 162 <211> 177 <212> DNA <213> Homo sapien^
<400>	162

actttctgaa tcgaatcaaa tgatacttag tgtagtttta atatcctcat atatatcaaa 60 gttttactac tctgataatt ttgtaaacca ggtaaccaga acatccagtc at.acagcttt 120 tggtgatata taacttggca ataacccagt ctggtgatac ataaaactac tcactgt 177

<210»	163
<211»	137
<212»	DNA
<213»	Homo	sapienS
<220»
<221»	misc	feature
<222»	(1)	Γ. (137)
<223»	n = j	4,T,C lub
<400»	163

catttataca gacaggcgtg aagacattca cgacaaaaac gcgaaattct atcccgtgac 60 canagaaggc agctacggct actcctacat cctggcgtgg gtggccttcg cctgcacctt 120 catcagcggc atgatgt 137 <210» 164 <211» 469 <212» DNA <213> Homo sapien* <220>

<221» misc_feature <222» (1) . . . (469) <223> n = A,T,C U» G <400» 164 cttatcacaa tgaatgttct cctgggcagc gttgtgatct ttgccacctt cgtgacttta 60 tgcaatgcat catgctattt catacctaat gagggagttc caggagattc aaccaggaaa 120

108

PL 200 772 Β1 tgcatggatc tcaaaggaaa caaacaccca ataaactcgg agtggcagac tgacaactgt 180 gagacatgca cttgctacga aacagaaatt tcatgttgca cccttgtttc tacacctgtg 240 ggttatgaca aagacaactg ccaaagaatc ttcaagaagg aggactgcaa gtatatcgtg 300 gtggagaaga aggacccaaa aaagacctgt tctgtcagtg aatggataat ctaatgtgct 360 tctagtaggc acagggctcc caggccaggc ctcattctcc tctggcctct aatagtcaat 420 gattgtgtag ccatgcctat cagtaaaaag atntttgagc aaacacttt 469 <210> 165 <211? 195 <212? DNA <213? Homo sapieni <220>

<221> misc_feature <222? (1)...(195) <223> n = A,T,C lab G <400> 165 acagtttttt atanacatcg acattgccgg cacttgtgtt cagtttcata aagctggtgg 60 atccgctgtc atccactatt ccttggctag agtaaaaatt attcttatag cccatgtccc 120 tgcaggccgc ccgcccgtag ttctcgttcc agtcgtcttg gcacacaggg tgccaggact 180 tcctctgaga tgagt 195 <210? 166 <211> 383 <212? DNA <213> Homo sapiens <220?

<221> misc_feature <222> (1)...(383) <223> n = A,T,C lub G <400> 166 acatcttagt agtgtggcac atcagggggc catcagggtc acagtcactc atagcctcgc 60 cgaggtcgga gtccacacca ccggtgtagg tgtgctcaat cttgggcttg gcgcccacct 120 ttggagaagg gatatgctgc acacacatgt ccacaaagcc tgtgaactcg ccaaagaatt 180 tttgcagacc agcctgagca aggggcggat gttcagcttc agctcctcct tcgtcaggtg 240 gatgccaacc tcgtctangg tccgtgggaa gctggtgtcc acntcaccta caacctgggc 300 gangatctta taaagaggct ccnagataaa ctccacgaaa cttctctggg agctgctagt 360 nggggccttt ttggtgaact ttc 383

<210>	167
<211>	247
<212>	DNA
<213?	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(lł	..(247)
<223?	n = .	A,T,C lub
<400?	167

acagagccag accttggcca taaatgaanc agagattaag actaaacccc aagtcganat 60 tggagcagaa actggagcaa gaagtgggcc tggggctgaa gtagagacca aggccactgc 120

PL 200 772 Β1

109 tatanccata cacagagcca actctcaggc caaggcnatg gttggggcag anccagagac 180 tcaatctgan tccaaagtgg tggctggaac actggtcatg acanaggcag tgactctgac 240 tgangtc 247 <210> 168 <211> 273 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(273) <223> n = A,T,C/ub G <400> 168 actcctaagt tttctagaag tggaaggatt gtantcatcc tgaaaatggg tttacttcaa 60 aatccctcan ccttgttctt cacnactgtc tatactgana gtgtcatgtt tccacaaagg 120 gctgacacct gagcctgnat tttcactcat ccctgagaag ccctttccag tagggtgggc 180 aattcccaac ttccttgcca caagcttccc aggctttctc ccctggaaaa ctccagcttg 240 agtcccagat acactcatgg gctgccctgg gca 273 <210> 169 <211> 431 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(431) <223> n = A,T,C lub G <400> 169 acagccttgg cttccccaaa ctccacagtc tcagtgcaga aagatcatct tccagcagtc 60 agctcagacc agggtcaaag gatgtgacat caacagttCc tggtttcaga acaggttcta 120 ctactgtcaa atgacccccc atacttcctc aaaggctgtg gtaagttttg cacaggtgag 180 ggcagcagaa agggggtant tactgatgga caccatcttc tctgtatact ccacactgac 240 cttgccatgg gcaaaggccc ctaccacaaa aacaatagga tcactgctgg gcaccagctc 300 acgcacatca ctgacaaccg ggatggaaaa agaantgcca actttcatac atccaactgg 360 aaagtgatct gatactggat tcttaattac cttcaaaagc ttctgggggc catcagctgc 420 tcgaacactg a 431

<210>	170
<211>	266
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
c220>
<221>	misc_feature
<222>	(1)...(266)
<223>	n = A,T,C ΙΐΛ G
<400>	170
acctgtgggc	tgggctgtta tgcctgtgcc	ggctgctgaa	agggagttca	gaggtggagc	60
tcaaggagct	ctgcaggcat tttgccaanc	ctctccanag	canagggagc	aacctacact	120
ccccgccaga	aagacaccag attggagtcc	cgggaggggg	agttggggtg	ggcatttgat	180

110

PL 200 772 Β1 gtatacttgt cacctgaatg aangagccag agaggaanga gacgaanatg anattggcct tcaaagctag gggtctggca ggtgga

<210?	171
<211?	1248
<212?	DNA
<213?	Homo sapieni
<220?
<221?	misc feature
<222?	(1) . . . (1248)
<223?	n = A,T,C lub
<400?	171

ggcagccaaa tcataaacgg cgaggactgc agcccgcact cgcagccctg gcaggcggca ctggtcatgg aaaacgaatt gttctgctcg ggcgtcctgg tgcatccgca gtgggtgctg tcagccgcac actgtttcca gaagtgagtg cagagctcct acaccatcgg gctgggcctg cacagtcttg aggccgacca agagccaggg agccagatgg tggaggccag cctctccgta cggcacccag agtacaacag acccttgctc gctaacgacc tcatgctcat caagttggac gaatccgtgt ccgagtctga caccatccgg agcatcagca ttgcttcgca gtgccctacc gcggggaact cttgcctcgt ttctggctgg ggtctgctgg cgaacggcag aatgcctacc gtgctgcagt gcgtgaacgt gtcggtggtg tctgaggagg tctgcagtaa gctctatgac ccgccgtacc accccagcat gttctgcgcc ggcggagggc aagaccagaa ggactcctgc aacggtgact ctggggggcc cctgatctgc aacgggcact tgcagggcct tgtgtctttc ggaaaagccc cgtgtggcca agttggcgtg ccaggtgtct acaccaacct ctgcaaattc actgagtgga tagagaaaac cgtccaggcc agttaactct ggggactggg aacccatgaa attgaccccc aaatacatcc tgcggaagga attcaggaat atctgttccc agcccctcct ccctcaggcc caggagtcca ggcccccagc ccctcctccc tcaaaccaag ggtacagatc cccagcccct cctccctcag acccaggagt ccagaccccc cagcccctcc tccctcagac ccaggagtcc agcccctcct ccctcagacc caggagtcca gaccccccag cccctcctcc ctcagaccca ggggtccagg cccccaaccc ctcctccctc agactcagag gtccaagccc ccaacccntc attccccaga cccagaggtc caggtcccag cccctcntcc ctcagaccca gcggtccaat gccacctaga ctntccctgt acacagtgcc cccttgtggc acgttgaccc aaccttacca gttggttttt catttttngt ccctttcccc tagatccaga aataaagttt aagagaagng caaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaa <210? 172 <211> 159 <212> PRT <213> Homo sapiens <220?

<221? VARIANT <222> (1)...(159) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 172

240

266

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1248

Met 1

Val

Glu

Ala

Ser 5

Leu

Ser

Val

Arg

His 10

Pro

Glu

Tyr

Asn

Arg 15

Pro

Leu

Leu

Ala

Asn

Asp

Leu

Met

Leu

Ile

Lys

Leu

Asp

Glu

Ser

Val

Ser

20

25

30

Glu

Ser

Asp

Thr

Ile

Arg

Ser

Ile

Ser

Ile

Ala

Ser

Gln

Cys

Pro

Thr

35

40

45

Ala

Gly

Asn

Ser

Cys

Leu

Val

Ser

Gly

Trp

Gly

Leu

Leu

Ala

Asn

Gly

50

55

60

PL 200 772 Β1

111

Arg Met Pro Thr Val Leu Gin Cys Val Asn Val Ser Val Val Ser Glu

70 75 80

Glu Val Cys Ser Lys Leu Tyr Asp Pro Leu Tyr His Pro Ser Met Phe

90 95

Cys Ala Gly Gly Gly Gin Xaa Gin Xaa Asp Ser Cys Asn Gly Asp Ser 100 105 110

Gly Gly Pro Leu Ile Cys Asn Gly Tyr Leu Gin Gly Leu Val Ser Phe 115 120 125

Gly Lys Ala Pro Cys Gly Gin Val Gly Val Pro Gly Val Tyr Thr Asn 130 135 140

Leu Cys Lys Phe Thr Glu Trp Ile Glu Lys Thr Val Gin Ala Ser

145 150 155 <210> 173 <211> 1265 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> (1) . . .(1265) <223> n = A,T,C luk G <400> 173 ggcagcccgc actcgcagcc ctggcaggcg gcactggtca tggaaaacga attgttctgc 60 tcgggcgtcc tggtgcatcc gcagtgggtg ctgtcagccg cacactgttt ccagaactcc 120 tacaccatcg ggctgggcct gcacagtctt gaggccgacc aagagccagg gagccagatg 180 gtggaggcca gcctctccgt acggcaccca gagtacaaca gacccttgct cgctaacgac 240 ctcatgctca tcaagttgga cgaatccgtg tccgagtctg acaccatccg gagcatcagc 300 attgcttcgc agtgccctac cgcggggaac tcttgcctcg cttctggctg gggtctgctg 360 gcgaacggtg agctcacggg tgtgtgtctg ccctcttcaa ggaggtcctc tgcccagtcg 420 ^c99999^ctga cccagagctc tgcgtcccag gcagaatgcc taccgtgctg cagtgcgtga 480 acgtgtcggt ggtgtctgag gaggtctgca gtaagctcta tgacccgctg taccacccca 540 gcatgttctg cgccggcgga gggcaagacc agaaggactc ctgcaacggt gactctgggg 600 ggcccctgat ctgcaacggg tacttgcagg gccttgtgtc tttcggaaaa gccccgtgtg 660 gccaagttgg cgtgccaggt gtctacacca acctctgcaa attcactgag tggatagaga 720 aaaccgtcca ggccagttaa ctctggggac tgggaaccca tgaaattgac ccccaaatac 780 atcctgcgga aggaattcag gaatatctgt tcccagcccc tcctccctca ggcccaggag 840 tccaggcccc cagcccctcc tccctcaaac caagggtaca gatccccagc ccctcctccc 900 tcagacccag gagtccagac cccccagccc ctcctccctc agacccagga gtccagcccc 960 tcctccntca gacccaggag tccagacccc ccagcccctc ctccctcaga cccaggggtt 1020 gaggccccca acccctcctc cttcagagtc agaggtccaa gcccccaacc cctcgttccc 1080 cagacccaga ggtnnaggtc ccagcccctc ttccntcaga cccagnggtc caatgccacc 1140 tagattttcc ctgnacacag tgcccccttg tggnangttg acccaacctt accagttggt 1200 ttttcatttt tngtcccttt cccctagatc cagaaataaa gtttaagaga ngngcaaaaa 1260 aaaaa 1265 <210> 174 <211> 1459 <212> DNA <213> Homo sapien$ <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(1459)

112

PL 200 772 Β1 <223> η = A,T,C |t»b G <400> 174 ggtcagccgc acactgtttc cagaagtgag tgcagagctc ctacaccatc gggctgggcc tgcacagtct tgaggccgac caagagccag ggagccagat ggtggaggcc agcctctccg tacggcaccc agagtacaac agacccttgc tcgctaacga cctcatgctc atcaagttgg acgaatccgt gtccgagtct gacaccatcc ggagcatcag cattgcttcg cagtgcccta ccgcggggaa ctcttgcctc gtttctggct ggggtctgct ggcgaacggt gagctcacgg gtgtgtgtct gccctcttca aggaggtcct ctgcccagtc gcgggggctg acccagagct ctgcgtccca ggcagaatgc ctaccgtgct gcagtgcgtg aacgtgtcgg tggtgtctga ngaggtctgc antaagctct atgacccgct gtaccacccc ancatgttct gcgccggcgg agggcaagac cagaaggact cctgcaacgt gagagagggg aaaggggagg gcaggcgact cagggaaggg tggagaaggg ggagacagag acacacaggg ccgcatggcg agatgcagag atggagagac acacagggag acagtgacaa ctagagagag aaactgagag aaacagagaa ataaacacag gaataaagag aagcaaagga agagagaaac agaaacagac atggggaggc agaaacacac acacatagaa atgcagttga ccttccaaca gcatggggcc tgagggcggt gacctccacc caatagaaaa tcctcttata acttttgact ccccaaaaac ctgactagaa atagcctact gttgacgggg agccttacca ataacataaa tagtcgattt atgcatacgt tttatgcatt catgatatac ctttgttgga attttttgat atttctaagc tacacagttc gtctgtgaat ttttttaaat cgttgcaact ctcctaaaat ttttctgatg tgtttattga aaaaatccaa gtataagtgg acttgtgcat tcaaaccagg gttgttcaag ggtcaactgt gtacccagag ggaaacagtg acacagattc atagaggtga aacacgaaga gaaacaggaa aaatcaagac tctacaaaga ggctgggcag ggtggctcat gcctgtaatc ccagcacttt gggaggcgag gcaggcagat cacttgaggt aaggagttca agaccagcct ggccaaaatg gtgaaatccc gtctgtacta aaaatacaaa agttagctgg atatggtggc aggcgcctgt aatcccagct acttgggagg ctgaggcagg agaattgctt gaacatggga ggcagaggtt gaagtgagtt gagatcacac cactatactc cagctggggc aacagagtaa gactctgtct caaaaaaaaa aaaaaaaaa

<210>	175
<211>	1167
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien S
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1)	..(1167)
<223>	n = A,T,C
<400>	175

gcgcagccct ggcaggcggc actggtcatg gaaaacgaat tgttctgctc gggcgtcctg gtgcatccgc agtgggtgct gtcagccgca cactgtttcc agaactccta caccatcggg ctgggcctgc acagtcttga ggccgaccaa gagccaggga gccagatggt ggaggccagc ctctccgtac ggcacccaga gtacaacaga ctcttgctcg ctaacgacct catgctcatc aagttggacg aatccgtgtc cgagtctgac accatccgga gcatcagcat tgcttcgcag tgccctaccg cggggaactc ttgcctcgtn tctggctggg gtctgctggc gaacggcaga atgcctaccg tgctgcactg cgtgaacgtg tcggtggtgt ctgaggangt ctgcagtaag ctctatgacc cgctgtacca ccccagcatg ttctgcgccg gcggagggca agaccagaag gactcctgca acggtgactc tggggggccc ctgatctgca acgggtactt gcagggcctt gtgtctttcg gaaaagcccc gtgtggccaa cttggcgtgc caggtgtcta caccaacctc tgcaaattca ctgagtggat agagaaaacc gtccagncca gttaactctg gggactggga acccatgaaa ttgaccccca aatacatcct gcggaangaa ttcaggaata tctgttccca gcccctcctc cctcaggccc aggagtccag gcccccagcc cctcctccct caaaccaagg gtacagatcc ccagcccctc ctccctcaga cccaggagtc cagacccccc agcccctcnt ccntcagacc caggagtcca gcccctcctc cntcagacgc aggagtccag accccccagc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1459

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

PL 200 772 Β1

113 ccntcntccg tcagacccag gggtgcaggc ccccaacccc tcntccntca gagtcagagg tccaagcccc caacccctcg ttccccagac ccagaggtnc aggtcccagc ccctcctccc tcagacccag cggtccaatg ccacctagan tntccctgta cacagtgccc ccttgtggca ngttgaccca accttaccag ttggtttttc attttttgtc cctttcccct agatccagaa ataaagtnta agagaagcgc aaaaaaa <210> 176 <211> 205 <212> PRT <213> Homo sapien5 <220>

<221> VARIANT <222> (1)...(205) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 176

Met

Glu

Asn

Glu

Leu

Phe

Cys

Ser

Gly

Val

Leu

Val

His

Pro

Gln

Trp

1

5

10

15

Val

Leu

Ser

Ala

Ala

His

Cys

Phe

Gln

Asn

Ser

Tyr

Thr

Ile

Gly

Leu

20

25

30

Gly

Leu

His

Ser

Leu

Glu

Ala

Asp

Gln

Glu

Pro

Gly

Ser

Gln

Met

Val

35

40

45

Glu

Ala

Ser

Leu

Ser

Val

Arg

His

Pro

Glu

Tyr

Asn

Arg

Leu

Leu

Leu

50

55

60

Ala

Asn

Asp

Leu

Met

Leu

Ile

Lys

Leu

Asp

Glu

Ser

Val

Ser

Glu

Ser

65

70

75

80

Asp

Thr

Ile

Arg

Ser

Ile

Ser

Ile

Ala

Ser

Gln

Cys

Pro

Thr

Ala

Gly

85

90

95

Asn

Ser

Cys

Leu

Val

Ser

Gly

Trp

Gly

Leu

Leu

Ala

Asn

Gly

Arg

Met

100

105

110

Pro

Thr

Val

Leu

His

Cys

Val

Asn

Val

Ser

Val

Val

Ser

Glu

Xaa

Val

115

120

125

Cys

Ser

Lys

Leu

Tyr

Asp

Pro

Leu

Tyr

His

Pro

Ser

Met

Phe

Cys

Ala

130

135

140

Gly

Gly

Gly

Gln

Asp

Gln

Lys

Asp

Ser

Cys

Asn

Gly

Asp

Ser

Gly

Gly

145

150

155

160

Pro

Leu

Ile

Cys

Asn

Gly

Tyr

Leu

Gln

Gly

Leu

Val

Ser

Phe

Gly

Lys

165

170

175

Ala

Pro

Cys

Gly

Gln

Leu

Gly

Val

Pro

Gly

Val

Tyr

Thr

Asn

Leu

Cys

1B0

185

190

Lys

Phe

Thr

Glu

Trp

Ile

Glu

Lys

Thr

Val

Gln

Xaa

Ser

195

200

205

<210> 177 <211> 1119 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 177 gcgcactcgc agccctggca ggcggcactg gtcatggaaa acgaattgtt ctgctcgggc gtcctggtgc atccgcagtg ggtgctgtca gccgcacact gtttccagaa ctcctacacc atcgggctgg gcctgcacag tcttgaggcc gaccaagagc cagggagcca gatggtggag gccagcctct ccgtacggca cccagagtac aacagaccct tgctcgctaa cgacctcatg ctcatcaagt tggacgaatc cgtgtccgag tctgacacca tccggagcat cagcattgct

960

1020

1080

1140

1167

120

180

240

300

114

PL 200 772 B1 tcgcagtgcc ctaccgcggg gaactcttgc ctcgtttctg gctggggtct gctggcgaac 360 gatgctgtga ttgccatcca gtcccagact gtgggaggct gggagtgtga gaagctttcc 420 caaccctggc agggttgtac catttcggca acttccagtg caaggacgtc ctgctgcatc 480 ctcactgggt gctcactact gctcactgca tcacccggaa cactgtgatc aactagccag 54 0 caccatagtt ctccgaagtc agactatcat gattactgtg ttgactgtgc tgtctattgt 600 actaaccatg ccgatgttta ggtgaaatta gcgtcacttg gcctcaacca tcttggtatc 660 cagttatcct cactgaattg agatttcctg cttcagtgtc agccattccc acataatttc 720 tgacctacag aggtgaggga tcatatagct cttcaaggat gctggtactc ccctcacaaa 780 ttcatttctc ctgttgtagt gaaaggtgcg ccctctggag cctcccaggg tgggtgtgca 840 ggtcacaatg atgaatgtat gatcgtgttc ccattaccca aagcctttaa atccctcatg 900 ctcagtacac cagggcaggt ctagcatttc ttcatttagt gtatgctgtc cattcatgca 960 accacctcag gactcctgga ttctctgcct agttgagctc ctgcatgctg cctccttggg 1020 gaggtgaggg agagggccca tggttcaatg ggatctgtgc agttgtaaca cattaggtgc 1080 ttaataaaca gaagctgtga tgttaaaaaa aaaaaaaaa 1119 <2lO> 178 <211> 164 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>

<221 > VARIANT <222> (1)...1664) <223> Xaa = dowolny aminokwas <400> 178

Met Glu Asn Glu Leu Phe Cys Ser Gly Val Leu Val His Pro Gin Trp 1 5 10 15

Val Leu Ser Ala Ala His Cys Phe Gin Asn Ser Tyr Thr Ile Gly Leu 20 25 30

Gly Leu His Ser Leu Glu Ala Asp Gin Glu Pro Gly Ser Gin Met Val 35 40 45

Glu Ala Ser Leu Ser Val Arg His Pro Glu Tyr Asn Arg Pro Leu Leu 50 55 60

Ala Asn Asp Leu Met Leu Ile Lys Leu Asp Glu Ser Val Ser Glu Ser

70 75 80

Asp Thr Ile Arg Ser Ile Ser Ile Ala Ser Gin Cys Pro Thr Ala Gly

90 95

Asn Ser Cys Leu Val Ser Gly Trp Gly Leu Leu Ala Asn Asp Ala Val 100 105 110

Ile Ala Ile Gin Ser Xaa Thr Val Gly Gly Trp Glu Cys Glu Lys Leu 115 120 125

Ser Gin Pro Trp Gin Gly Cys Thr Ile Ser Ala Thr Ser Ser Ala Arg 130 135 140

Thr Ser Cys Cys Ile Leu Thr Gly Cys Ser Leu Leu Leu Thr Ala Ser

145 . 150 155 160

Pro Gly Thr Leu <210> 179 <211> 250 <212> DNA <213> Homo sapien£ <400> 179

PL 200 772 Β1

115 ctggagtgcc ttggtgtttc aagcccctgc aggaagcaga atgcaccttc tgaggcacct 60 ccagctgccc ccggccgggg gatgcgaggc tcggagcacc cttgcccggc tgtgattgct 120 gccaggcact gttcatctca gcttttctgt ccctttgctc ccggcaagcg cttctgctga 180 aagttcacat ctggagcctg atgtcttaac gaataaaggt cccatgctcc acccgaaaaa 240 aaaaaaaaaa 250

<210>	180
<211>	202
<212>	DNA
<213>	Homo sapienS
<400>	180

actagtccag tgtggtggaa ttccatCgtg ttgggcccaa cacaatggct acctttaaca 60 tcacccagac cccgcccctg cccgtgcccc acgctgctgc taacgacagt atgatgctta 120 ctctgctact cggaaactat ttttatgtaa ttaatgtatg ctttcttgtt tataaatgcc 180 tgatttaaaa aaaaaaaaaa aa 202

<210> <211> <212> <213>	181 558 DNA Homo	sapien
<220>
<221>	misc__	feature
<222>	i ił	(558)
<223>	n = A,T,C iub
<400>	181

tccytttgkt naggtttkkg agacamccck agacctwaan ctgtgtcaca gacttcyngg . 60 aatgtttagg cagtgctagt aatttcytcg taatgattct gttattactt tcctnattct 120 ttattcctct ttcttctgaa gattaatgaa gttgaaaatt gaggtggata aatacaaaaa 180 ggtagtgtga tagtataagt atctaagtgc agatgaaagt gtgttatata tatccattca 240 aaattatgca agttagtaat tactcagggt taactaaatt actttaatat gctgttgaac 300 ctactctgtt ccttggctag aaaaaattat aaacaggact ttgttagttt gggaagccaa 360 attgataata ttctatgttc taaaagttgg gctatacata aattattaag aaatatggaw 420 ttttattccc aggaatatgg kgttcatttt atgaatatta cscrggatag awgtwtgagt 480 aaaaycagtt ttggtwaata ygtwaatatg tcmtaaataa acaakgcttt gacttatttc 540 caaaaaaaaa aaaaaaaa 558

<210>	182
<211>	479
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien S
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1)	7.(479)
<223>	n - ,	A.T.C luk
<400>	182

acagggwttk grggatgcta agsccccrga rwtygtttga tccaaccctg gcttwttttc 60 agaggggaaa atggggccta gaagttacag mscatytagy tggtgcgmtg gcacccctgg 120 cstcacacag astcccgagt agctgggact acaggcacac agtcactgaa gcaggccctg 180 ttwgcaattc acgttgccac ctccaactta aacattcttc atatgtgatg tccttagtca 240 ctaaggttaa actttcccac ccagaaaagg caacttagat aaaatcttag agtactttca 300

116

PL 200 772 Β1 tactmttcta agtcctcttc cagcctcact kkgagtcctm cytgggggtt gataggaant 360 ntctcttggc tttctcaata aartctctat ycatctcatg tttaatttgg tacgcatara 420 awtgstgara aaattaaaat gttctggtty mactttaaaa araaaaaaaa aaaaaaaaa 479 <210? 183 <211? 384 <212? DNA <213? Homo sapienc, <400? 183 aggcgggagc agaagctaaa gccaaagccc aagaagagtg gcagtgccag cactggtgcc 60 agtaccagta ccaataacag tgccagtgcc agtgccagca ccagtggtgg cttcagtgct 120 ggtgccagcc tgaccgccac tctcacattt gggctcttcg ctggccttgg tggagctggt 180 gccagcacca gtggcagctc tggtgcctgt ggtttctcct acaagtgaga ttttagatat 240 tgttaatcct gccagtcttt ctcttcaagc cagggtgcat cctcagaaac ctactcaaca 300 cagcactcta ggcagccact atcaatcaat tgaagttgac actctgcatt aratctattt 360 gccatttcaa aaaaaaaaaa aaaa 384

<21O>	184
<211>	496
<212>	DNA
<2ł3>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	..(496)
<223>	n = A,T, C lub
<400>	184

accgaattgg gaccgctggc ttataagcga tcatgtyynt ccrgtatkac ctcaacgagc 60 agggagatcg agtctatacg ctgaagaaat ttgacccgat gggacaacag acctgctcag 120 cccatcctgc tcggttctcc ccagatgaca aatactctsg acaccgaatc accatcaaga 180 aacgcttcaa ggtgctcatg acccagcaac cgcgccctgt cctctgaggg tcccttaaac 240 tgatgtcttt tctgccacct gttacccctc ggagactccg taaccaaact cttcggactg 300 tgagccctga tgcctttttg ccagccatac tctttggcat ccagtctctc gtggcgattg 360 attatgcttg tgtgaggcaa tcatggtggc atcacccata aagggaacac atttgacttt 420 tttttctcat actttaaatt actacmagaw tattwmagaw waaatgawtt gaaaaactst 480 taaaaaaaaa aaaaaa 496 <210? 185 <211? 384 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 185 gctggtagcc tatggcgkgg cccacggagg ggctcctgag gccacggrac agtgacttcc 60 caagtatcyt gcgcsgcgtc ttctaccgtc cctacctgca gatcttcggg cagattcccc 120 aggaggacat ggacgtggcc ctcatggagc acagcaactg ytcgtcggag cccggcttct 180 gggcacaccc tcctggggcc caggcgggca cctgcgtctc ccagtatgcc aactggctgg 240 tggtgctgct cctcgtcatc ttcctgctcg tggccaacat cctgctggtc aacttgctca 300 ttgccatgtt cagttacaca ttcggcaaag tacagggcaa cagcgatctc tactgggaag 360 gcgcagcgtt accgcctcat ccgg 384 <210? 186 <211? 577

PL 200 772 Β1

117 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (577) <223? n = A,T,C lub G <400? 136 gagttagctc ctccacaacc tcgatgaggt cgtctgcagt ggcctctcgc ttcataccgc 60 tnccatcgtc atactgtagg tttgccacca cytcctggca tcttggggcg gcntaatatt 120 ccaggaaact ctcaatcaag tcaccgtcga tgaaacctgt gggctggttc tgtcttccgc 180 tcggtgtgaa aggatctccc agaaggagtg ctcgatcttc cccacacttt tgatgacttt 240 attgagtcga ttctgcatgt ccagcaggag gttgtaccag ctctctgaca gtgaggtcac 300 cagccctatc atgccgttga mcgtgccgaa garcaccgag ccttgtgtgg gggkkgaagt 360 ctcacccaga ttctgcatta ccagagagcc gtggcaaaag acattgacaa actcgcccag 420 gtggaaaaag amcamctcct ggargtgctn gccgctcctc gtcmgttggt ggcagcgctw 480 tccttttgac acacaaacaa gttaaaggca ttttcagccc ccagaaantt gtcatcatcc 540 aagatntcgc acagcactna tccagttggg attaaat 577 <210? 187 <211? 534 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . .(534) <223? n = A,T,C .^G <400? 187 aacatcttcc tgtacaatgc tgtgtaatat cgatccgatn ttgtctgstg agaatycatw 60 actkggaaaa gmaacattaa agcctggaca ctggtattaa aattcacaat atgcaacact 120 ttaaacagtg tgtcaatctg ctcccyynac tttgtcatca ccagtctggg aakaagggta 180 tgccctattc acacctgtta aaagggcgct aagcattttt gattcaacat cttttttttt 240 gacacaagtc cgaaaaaagc aaaagtaaac agttatyaat ttgttagcca attcactttc 300 ttcatgggac agagccatyt gatttaaaaa gcaaattgca taatattgag cttygggagc 360 tgatatttga gcggaagagt agcctttcta cttcaccaga cacaactccc tttcatattg 420 ggatgctnac naaagtwatg tctctwacag atgggatgct tttgtggcaa ttctgttctg 480 aggatctccc agtttattta ccacttgcac aagaaggcgt tttcttcctc aggc 534 <210? 188 <211? 761 <212? DNA <213? Homo sapienę <220?

<221? misc_feature <222? (1)...(761) <223> n = A,T,C G <400> 188 agaaaccagt atctctnaaa acaacctctc ataccttgtg gacctaattt tgtgtgcgtg 60 tgtgtgtgcg cgcatattat atagacaggc acatcttttt tacttttgts aaagcttatg 120 cctctttggt atctatatct gtgaaagttt taatgatctg ccataatgtc ttggggacct 180

118

PL 200 772 B1 ttgtcttctg tttattcgac ggggacaaag acagaaatwr gcaaaaaaca cttgcccttc ctgactcata atgcttaatt tttttccgtn gaaaataata tgtaaatcct atgaacgaaa aaaagcaaaa cgtagtatat tgtacncact attacatctt aagctctaca cacaaatcct ttcccagagc acattgaaga actagagaaa ttŁccagatn ctgamcataa tgaarnacac tcccgttgac tnaaagtggt aataagcagt aatttcatta tgagatntta aaaananaaa acacctatnt acaacactna raaacaatwa catcattaaa taatgccaag gtgctgggcc gtgcctaaca taaatgtttc cattttatct aaanaaaaaa tatgactcaa caaactctcc cctccęgaca rmgctwtktt ttcttttttt aaaatattga accaacacac ctaaaataca actatnaact a

tctacttnct ctkcaekarc arttgcataa wttctccctt tatnataaaa aatcatgcaa taatcttgac ctttgaacta caaaaantac

240

300

360

420

460

540

600

660

720

761 tttttttttt caccggggct aagccgcctg aaggcagggc tgataggcac ctcattgtgc aaatttgcct cttcggccca cc

<21O>	169
<211>	482
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	(482)
<223>	n = A	k,T, C t(*fe
<400>	189

tttgccgatn atnacfaacca ctcccttctc ccaccagtcc acc^a^cc cctccccacc ngtcatncaa cctccncgtc ctactatttt agaaggaagg tctctctctc aggggtggga gtacacaccc cacagcgtan nggccanttt caaaaantat attgntgnan agggagggca ctggttcagg a^^ccccc ctcggctcct atctccnnna tcnaanttgg taaccnnnct gcggccccgc canccccttg cacańgggga

Lgęg^ncgc gtaagctnga gtaantangc gctntctctg ccntantgct ntgcnccgca ctgngcnnca caccttcccc gcatnagaag ^^gaccac tttccEtttc tc^ccncGO

120

180

240

300

360

420

480

482 <2l0> 190 <211> 471 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(471) <223> n = A,T,C LU G <400>

tgggtttttt nannctcgcc nntggcttgg cgcttttgac gangtactcn ggnnaaattg cgacntctnc

190 ttttaannca canccagtga caaangtnac tcacaaacaa cangtatgca cttgancang aantcaBcct gtttttnaca gancgacGnt aatggaacca caaaaaaaaa taagacacag aaccaaccaa gccaggaacn ccgtacngaa acnaaatgta acaccacagt ttcaatctta aggggggggg ttgntgtcca aaganttntn aantΓlttnnt ttagnagaat acagctngga cacatccacg gaccacatcg gtcnaaaatc tggtgatcat ancacncngc tatacactcc nctcgttgtg atctnctcca nnncnncanc ngtanaattg ganttctcga ncananatan

120

180

240

300

360

420

471 <21O> 191 <211> 402 <212> DNA

PL 200 772 B1

119 <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(402) <223> n = A,T,C lub G <400> 191 gagggattga aggtctgttc tastgtcggm ctgttcagcc accaactcta acaagttgct 60 gtcttccact cactgtctgt aagcttttta acccagacwg tatcttcata aatagaacaa 120 attcttcacc agtcacatct tctaggacct ttttggattc agttagtata agctcttcca 180 cttcctttgt taagacttca tctggtaaag tcttaagttt tgtagaaagg aattyaattg 240 ctcgttctct aacaatgtcc tctccttgaa gtatttggct gaacaaccca cctaaagtcc 300 ctttgtgcat ccattttaaa tatacttaat agggcattgk tncactaggt taaattctgc 360 aagagtcatc tgtctgcaaa agttgcctta gtatatctgc ca 402 <210> 192 <211> 601 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(601) <223> n = A,T,C U G <400> 192 gagcltccgat ccaataatct ttgtctgagg gcagcacaca tatncagtgc catggnaact 60 CC^tcCacccc acatcccagc agcatgccct agntatataa ggtcattccc tgagtcagac 120 atgeytyttt ga;ytaccgtg εcccaactgc tggtcattct yaacacacyt ccatcccgyt 180 ctt^lt^^^^^a aaaactggca cttktctgga actagcarga catcacttac aaattcaccc 240 acgagacact tgaaaggtgt aacaaagcga ytcttgcatt gctttttgtc cctccggcac 300 cagttgtcaa tactaacccg ctggtttgcc tccatcacat ttgtgatctg tagctctgga 360 tacatctcct cacagtactg aag^^c:tttct tcttctgttt caaaagcarc tctCggtgcc 420 tgttggatca ggttcccatt tcccagtcyg aatgttcaca tggcatattt wacttcccac 480 aaaacattgc gatttgaggc tcagcaacag caaatcctgt tccggcattg gctccaagac 540 cctcgatgta gccggccagc cccaaggcag c^ccccgtgag ccccaccagc agcagaagca 600 g 601 <210> 193 <211> 608 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (608) <223> n = A,T, C M-S G <400> 193 atacagccca natcccacca ccaacatgcg cttgttgact gagaacctga tgcgctcact 60 ggtcccgctc tagccccagc gactctccac ctgctggaag cggttgatgc tgcactcytt 120 cccaacgcac ccagmagccg csccgctcaa tgaactccay tcgtgccttc CCgtkgacgg 18 0 tkaagtgcag caagaggctc accacctcgc ggtccaccag gatgcccgac tgtgcgccac 240 ctgcagccaa actcctcgat gctcatgagc cccaagcgaa tgagccccag ggccttgccc 300

120

PL 200 772 Β1 agaaccttcc gcctgttctc tggcgtcacc tgcagctgct gccgctgaca ctcggcctcg 360 gaccagcgga caaacggcrt tgaacagccg cacctcacgg atgcccagtg tgtcgcgctc 420 caggammgsc accagcgtgt ccaggtcaat gtcggtgaag ccctccgcgg gtratggcgt 480 ctgcagtgtt tttgtcgatg ttctccaggc acaggctggc cagctgcggt tcatcgaaga 540 gtcgcgcctg cgtgagcagc atgaaggcgt tgtcggctcg cagttcttct tcaggaactc 600 cacgcaat 608 <210? 194 <211? 392 <212? DNA <213? Homo sapieni <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (392) <223? n = A,T,C lab G <400? 194 gaacggctgg accttgcctc gcattgtgct tgctggcagg gaataccttg gcaagcagyt 60 ccagtccgag cagccccaga ccgctgccgc ccgaagctaa gcctgcctct ggccttcccc 120 tccgcctcaa tgcagaacca gtagtgggag cactgtgttt agagttaaga gtgaacactg 180 tttgatttta cttgggaatt tcctctgtta tatagctttt cccaatgcta atttccaaac 240 aacaacaaca aaataacatg tttgcctgtt aagttgtata aaagtaggtg attctgtatt 300 taaagaaaat attactgtta catatactgc ttgcaatttc tgtatttatt gktnctstgg 360 aaataaatat agttattaaa ggttgtcant cc 392

<210>	195
<211>	502
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	..(502>
<223>	n = j	k,T,C kto
<400>	195

ccsttkgagg ggtkaggkyc cagttyccga gtggaagaaa caggccagga gaagtgcgtg 60 ccgagctgag gcagatgttc ccacagtgac ccccagagcc stgggstata gtytctgacc 120 cctcncaagg aaagaccacs ttctggggac atgggctgga gggcaggacc tagaggcacc 180 aagggaaggc cccattccgg ggstgttccc cgaggaggaa gggaaggggc tctgtgtgcc 240 ccccasgagg aagaggccct gagtcctggg atcagacacc ccttcacgtg tatccccaca 300 caaatgcaag ctcaccaagg tcccctctca gtccccttcc stacaccctg amcggccact 360 gscscacacc cacccagagc acgccacccg ccatggggar tgtgctcaag gartcgcngg 420 gcarcgtgga catctngtcc cagaaggggg cagaatctcc aatagangga ctgarcmstt 480 gctnanaaaa aaaaanaaaa aa 502

<210>	196
<211>	665
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien^
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	λ ¢665)

PL 200 772 B1

121 <²²³> π = A,T,C kek G <400> 196 ggttacttgg tttcattgcc accacttagt ggatgtcatt tagaaccatt ttgtctgctc 60 cctctggaag ccttgcgcag agcgggactt gtaattgttg gagaataact gctgaatttt 120 waggtggttk gagttgatts gcaccactgc acccacaact tcaatatgaa aacyawttga 180 actwatttat tatctcgtga aaagtataac aatgaaaatt ttgttcatac tgtattkatc 240 aagtatgatg aaaagcaawa gatatatatt cttttattat gttaaattat gattgccatt 300 attaatcggc aaaatgtgga gtgtatgttc ttttaacagt aatatatgcc ttttgtaact 360 tcacttggtt attttattgt aaatgartta caaaattctt aatttaagar gattgεgtta 420 watatttatL tcattaattt ctttcctkgt ttacgtwaat ttggaaaaga wtgcatgatt 480 tctggacaga aatcgatctt gattctttgt aagtagtttg acccacatcc ctatgagttt 540 ttctaagaat gtacaaaggt tgtagcccat cnaacttcaa agaaaaaaat gaccacatac 600 ttggcaatca tg^cttaaatg tggcatgctn ttctaattcc aactttataa actagcaaan 660 aagtg 665 <210> 197 <211> 492 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> miscfeature <222> (1) . . . (492) <223> n = A.T.C Me G <400> 197 tcttnttttt ttttttttg^c aggtaggtet ccatttattg tggttgtttt ttcacaatat 60 atgtttattg gagcgatcca ttatcagtga aaaggatcaa ggggttataa natttttagg 120 aaggcagatt cac^aat-att gctngtcngc ttgcaatttt aactcggana gganacagag 180 ggt.tgtatac nagccagtga acnnggtgtt tactatacga aagtttaaat ccaaactgaa 240 ttcttgggct. tactccatcc aaatatttga ataanagtca gcagggaaac 300 gtacacttca gasctteaga ttttctagaa agggatgtaa tagtgatcag gtggggtttt 360 agcggcntgg caBagttccc ttgctatggg aaatttgatc 420 catatcgctt tcgacgcggt gttcggtgca tctaggtgtt cttgcattct gttcatnctg 480 gncntggcta aa 492 <21O> 198 <211> 478 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<22l> msc_feature <222> (1)...(478) <223> n = A.T.C łuk G <400> 198 «επ^^9η gtannntgta gttagatang aaaatatnaa 60 tgtntccacn tcaaattgan ttacntnagg aagaggccan ctacattgtg caacaŁgcgt 120 ^agi^eat atgaaaaggt caggtataaa gtanacncaa atatttttnc atancaccat 180 tgtacatggt ttgattgata ttaggtgtag canaaacŁga gtgagtttgtc agaaanaaat 240 natgagtgtt tattngatttt acagaaccta ttgt·gcatgn 300 gggta.gtgtt aatatgttta ctgaaaggca atgcagtttt ttgagcgggta gatggccgta 360 agcattctag atcttttgtt ccttggtaaa gnatcg^^ cttatgttag catgtgantg 420

122

PL 200 772 Β1 gggtaagaat tgtgttaagt naanttatgg agaggtccan gagaaaaatt tgatncaa 478 <210? 199 <211? 482 <212? DNA <213? Homo sapienS <220?

<221? misc_feature <222? (1)...(482) <223? n = A,T,C lub G <400? 199 agtgacttgt cctccaacaa aaccccttga tcaagtttgt ggcactgaca atcagaccta 60 tgctagttcc tgtcatctat tcgctactaa atgcagactg gaggggacca aaaaggggca 120 tcaactccag ctggattatt ttggagcceg caaatctatt cctacttgta cggactttga 180 agtgattcag tttcctceac ggatgagaga ctggctcaag aatatcctca tgcagcttta 240 tgaagccnac tctgaacacg ctggttatct nagatgagaa ncagagaaat aaagtcnaga 300 aaatttacct ggangaaaag aggctttngg ctggggacca tcccattgaa ccttctctta 360 anggacttta agaanaaact accacatgtn tgtngtatcc tggtgccngg ccgtttantg 420 aacntngacn ncacccttnt ggaatanant cttgacngcn tcctgaactt gctcctctgc 480 ga 482

<210>	200
<211>	270
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	ii)	..(270)
<223>	n = .	A,T,C ( J?
<400>	200

cggccgcaag tgcaactcca gctggggccg tgcggacgaa gatcctgcca gcagttggtc 60 cgactgcgac gacggcggcg gcgacagtcg caggtgcagc gcgggcgcct ggggtcttgc 120 aaggctgagc tgacgccgca gaggtcgtgt cacgtcccac gaccttgacg ccgtcgggga 180 cagccggaac agagcccggt gaangcggga ggcctcgggg agcccctcgg gaagggcggc 240 ccgagagata cgcaggtgca ggtggccgcc 270

<210>	201
<211>	419
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1!	..(419)
<223>	n = j	8,T,C lub
<400>	201

tttttttttt ttttggaatc tactgcgagc acagcaggtc agcaacaagt ttattttgca 60 gctagcaagg taacagggta gggcatggtt acatgttcag gtcaacttcc tttgtcgtgg 120 ttgattggtt tgtctttatg ggggcggggt ggggtagggg aaancgaagc anaantaaca 180 tggagtgggt gcaccctccc tgtagaacct ggttacnaaa gcttggggca gttcacctgg 240

PL 200 772 Β1

123 tctgtgaccg tcattttctt gacatcaatg ttattagaag tcaggatatc ttttagagag 300 tccactgcnt ctggagggag ateagggttt cttgccaana cccaancaaa acccacntga 360 aaaagctgga tgatncangt acngaacacc ganggcatan ctctcatanc cggcggcca 419 <210> 202 <211> 509 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . .(509) <223> n = A,T,C lub G <400> 202 tttntttttC tttttttttc tctttttttt ttttttcctt tttcttcttt ttttttcttt 60 tggcacttaa tccattttca tcccaaaatg tctacaaant ttnaatncnc cattatacng 120 gtnatcttnc aaaatctaaa nntcatccaa atntnagcca aantccttac ncaaatnnaa 180 tacncncaaa aatcaaaaat atacntntct Ctcagcaaac ttngttacat aaatcaaaaa 240 aatatatacg gctggtgttt tcaaagtaca attatctcaa cactgcaaac atntctnnaa 300 ggaactaaaa taaaaaaaaa cactnccgca aaggttaaag ggaacaacaa attcntctca 360 caacancnnc nattataaaa atcatatctc aaatctcagg ggaatataca cctcacacng 420 ggaCctCaac ttctactnca ccttgtttat tttcttanaa ccactgcntt gggcccaaca 480 caatggnaat nccnccncnc tggactagt 509 <210> 203 <211> 583 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(583) <223> n = A,T,C IgG g <400> 203 tttttttttt ttttttttga cccccctctt ataaaaaaca agttaccatt ttattttact 60 tacacatatt tattttataa ttggtattag atattcaaaa ggcagctttt aaaatcaaac 120 taaatggaaa ctgccttaga tacataattc ttaggaatta gcttaaaatc tgcctaaagt 180 gaaaatcttc tctagctctt ttgactgtaa atttttgact cttgtaaaac atccaaattc 240 atttttcttg tctttaaaat tatctaatct ttccattttt tccctattcc aagtcaattt 300 gcttctctag cctcatttcc tagctcttat ctactattag taagtggctt ttttcctaaa 360 agggaaaaca ggaagagana atggcacaca aaacaaacat tttatattca tatttctacc 420 tacgttaata aaatagcatt ttgtgaagcc agctcaaaag aaggcttaga tccttttatg 480 tccattttag tcactaaacg atatcnaaag tgccagaatg caaaaggttt gtgaacattt 540 attcaaaagc taatataaga tatttcacat actcatcttt ctg 583

<210>	204
<211>	589
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien^
<220>
<221>	misc_	feature
<222>	(1)	. . i589)

124

PL 200 772 Β1 <223? η = A,T,C |u.b G <400? 204 ttttttttnt tttttttttt ttttttnctc ttcttttttt ttganaatga ggatcgagtt 60 tttcactctc tagatagggc atgaagaaaa ctcatctttc cagctttaaa ataacaatca 120 aatctcttat gctatatcat attttaagtt aaactaatga gtcactggct tatcttctcc 180 tgaaggaaat ctgttcattc ttctcattca tatagttata tcaagtacta ccttgcatat 240 tgagaggttt ttcttctcta tttacacata tatttccatg tgaatttgta tcaaaccttt 300 attttcatgc aaactagaaa ataatgtntt cttttgcata agagaagaga acaatatnag 360 cattacaaaa ctgctcaaat tgtttgttaa gnttatccat tataattagt tnggcaggag 420 ctaatacaaa tcacatttac ngacnagcaa taataaaact gaagtaccag ttaaatatcc 480 aaaataatta aaggaacatt tttagcctgg gtataattag ctaattcact ttacaagcat 540 ttattnagaa tgaattcaca tgttattatt ccntagccca acacaatgg 589 <210? 205 <211? 545 <212? DNA <213> Homo sapienS <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . .(545) <223? n = A,T,C G <400? 205 tttttntttt ttttttcagt aataatcaga acaatattta ttcttatatt taaaattcat 60 agaaaagtgc cttacattta ataaaagttt gtttctcaaa gtgatcagag gaattagata 120 tngtcttgaa caccaatatt aatttgagga aaatacacca aaatacatta agtaaattat 180 ttaagatcat agagcttgta agtgaaaaga taaaatttga cctcagaaac tctgagcatt 240 aaaaatccac tattagcaaa taaattacta tggacttctt gctttaattt tgtgatgaat 300 atggggtgtc actggtaaac caacacattc tgaaggatac attacttagt gatagattct 360 tatgtacttt gctanatnac gtggatatga gttgacaagt ttctctttct tcaatctttt 420 aaggggcnga ngaaatgagg aagaaaagaa aaggattacg catactgttc tttctatngg 480 aaggattaga tatgtttcct ttgccaatat taaaaaaata ataatgttta ctactagtga 540 aaccc 545 <210? 206 <211? 487 <212? DNA <213? Homo sapienj <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . .(487) <223? n = A,T,C lut, G <400? 206 tttttttttt ttttttagtc aagtttctna tttttattat aattaaagtc ttggtcattt 60 catttattag ctctgcaact tacatattta aattaaagaa acgttnttag acaactgtna 120 caatttataa atgtaaggtg ccattattga gtanatatat tcctccaaga gtggatgtgt 180 cccttctccc accaactaat gaancagcaa cattagttta attttattag tagatnatac 240 actgctgcaa acgctaattc tcttctccat ccccatgtng atattgtgta tatgtgtgag 300 ttggtnagaa tgcatcanca atctnacaat caacagcaag atgaagctag gcntgggctt 360 tcggtgaaaa tagactgtgt ctgtctgaat caaatgatct gacctatcct cggtggcaag 420 aactcttcga accgcttcct caaaggcngc tgccacattt gtggcntctn ttgcacttgt 480

PL 200 772 B1

125 ttcaaaa

487 <210> 207 <211> 332 <212> DNA <213> Homo sapien>

tgaattggct tacatagcat gcatttatag atctttgcat gaaatgaagg aaaagaaggc <220>

<221> misc feature

<222>	(1)	. . . (332)
<223>	η =	A,T,C G
<400>	207

aaaagactgc taaatcccaa gaccttctgg gcagaggagg ggccaggctt agcctaggcc atttttanaa atcctattta tggttctgct taaaaggtat actgagcttg ctggggagcc ctagcaactc aagacctgac gttacntttg tggattttca tccactggag ca ttatttcttt agcttgagaa aantctgaca cagtggtant ggctcatggg tctttaaaat ggtcactact atccttgana acacagcgca tgggacatgg

120

180

240

300

332 <210> 208 <211> 524 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (i)...(524) <223> n = A,T,C lub G <400>

agggcgtggt gttgtgttcc tttaaaggac tcccgcgtga tttggcagaa gttattagaa atgagcccag tgtcatcaga aaaccactac

208 gcggagggcg ggccccatcc atggagc^ittg ttcacattta tacttnttga gtgggtcata acactgacat caggaggctg cŁgatccact ttactgtttt aaccacgaag tcacaatgtc gcaaccaaca aactcgcaga atatcaatta caaactaagc tcaccttgac tccggtaatg gtctcagtaa ttgatttctc acaatgtcac atagctcatg tgataactaa cctgttcaca ccacttagac caaattctca caccaccttg caataaaCac ttgtgtgcag agtgtgaagg agtccatact gttcctagtt tcagcttcca tctttatttc ccag^aatc gtga aaaaagtctg agtgactgat gcatactcat tgcsaatact attccccaaa tttacaagtt cagtctgtct atctatccaa

120

180

240

300

360

420

480

524

<210>	209
<211^	159
<212>	DNA
<213>	Homo sapienS
<400>	209

gggtgaggaa atccagagtt gccatggaga tggccctctc ctacactctg gccagagata caaaggactc tcgacccaaa atgccccaga <210> 210 <211> 256 <212> DNA <213> Homo sapiens ttattcctgt ccacagtcaa ccctctcca gtcagcattc ttttggtgtt ttgctccttg aaaaaggaca

120

159

126

PL 200 772 Β1

<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) -	..<256 >
<223>	n =	A,T,C lut;
<400>	210

actccctggc agacaaaggc agaggagaga gctctgttag ttctgtgttg ttgaactgcc 60 actgaatttc tttccacttg gactattaca tgccanttga gggactaatg gaaaaacgta 120 tggggagatt ttanccaatt tangtntgta aatggggaga ctggggcagg cgggagagat 180 ttgcagggtg naaatgggan ggctggtttg ttanatgaac agggacatag gaggtaggca 240 ccaggatgct aaatca 256 <210> 211 <211> 264 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (264) <223> n = A,T,C ilub G <400> 211 acattgtttt tttgagataa agcattgaga gagctctcct taacgtgaca caatggaagg 60 actggaacac atacccacat ctttgttctg agggataatt ttctgataaa gtcttgctgt 120 atattcaagc acatatgtta tatattattc agttccatgt tcatagccta gttaaggaga 180 ggggagatac attcngaaag aggactgaaa gaaatactca agtnggaaaa cagaaaaaga 240 aaaaaaggag caaatgagaa gcct 264 <210> 212 <211> 328 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (328) <223> n = A,T,C iulo G <400> 212 acccaaaaat ccaatgctga atatttggct tcattattcc canattcttt gattgtcaaa 60 ggatttaatg ttgtctcagc ttgggcactt cagttaggac ctaaggatgc cagccggcag 120 gtttatatat gcagcaacaa tattcaagcg cgacaacagg ttattgaact tgcccgccag 180 ttnaatttca ttcccattga cttgggatcc ttatcatcag ccagagagat tgaaaattta 240 cccctacnac tctttactct ctgganaggg ccagtggtgg tagctataag cttggccaca 300 tttttttttc ctttattcct ttgtcaga 328 <220>

<221> misc feature <210> 213 <211> 250 <212> DNA <213> Homo sapienS

PL 200 772 Β1

127 <222» (1) . . . (250) <223» n = A,T,C lub G <400» 213 acttatgagc agagcgacat atccnagtgt agactgaata aaactgaatt ctctccagtt 60 taaagcattg ctcactgaag ggatagaagt gactgccagg agggaaagta agccaaggct 120 cattatgcca aagganatat acatttcaat tctccaaact tcttcctcat tccaagagtt 180 ttcaatattt gcatgaacct gctgacaanc catgttaana aacaaatatc tctctnacct 240 tctcatcggt 250 <210» 214 <211» 444 <212» DNA <213» Homo sapienj <220» <221» misc_feature <222» (1)...(444) <223> n = A,T,C lub G <400» 214 acccagaatc caatgctgaa tatttggctt cattattccc agattctttg attgtcaaag 60 gatttaatgt tgtctcagct tgggcacttc agttaggacc taaggatgcc agccggcagg 120 tttatatatg cagcaacaat attcaagcgc gacaacaggt tattgaactt gcccgccagt 180 tgaatttcat tcccattgac ttgggatcct tatcatcagc canagagatt gaaaatttac 240 ccctacgact ctttactctc tggagagggc cagtggtggt agctataagc ttggccacat 300 ttttttttcc tttattcctt tgtcagagat gcgattcatc catatgctan aaaccaacag 360 agtgactttt acaaaattcc tataganatt gtgaataaaa ccttacctat agttgccatt 420 actttgctct ccctaatata cctc 444 <210» 215 <211» 366 <212» DNA <213> Homo sapiens <220» <221» misc_feature <222» (1)...(366) <223» n = A,T,C jut; G <400» 215 acttatgagc agagcgacat atccaagtgt anactgaata aaactgaatt ctctccagtt 60 taaagcattg ctcactgaag ggatagaagt gactgccagg agggaaagta agccaaggct 120 cattatgcca aagganatat acatttcaat tctccaaact tcttcctcat tccaagagtt 180 ttcaatattt gcatgaacct gctgataagc catgttgaga aacaaatatc tctctgacct 240 tctcatcggt aagcagaggc tgtaggcaac atggaccata gcgaanaaaa aacttagtaa 300 tccaagctgt tttctacact gtaaccaggt ttccaaccaa ggtggaaatc tcctatactt 360 ggtgcc 366 <210> 216 <211> 260 <212> DNA <213> Homo sapienS <220>

128

PL 200 772 Β1 <221? misc_feature <222? (1)...(260) <223? n = A,T, C lab G <400? 216 ctgtataaac agaactccac tgcangaggg agggccgggc caggagaatc tccgcttgtc 60 caagacaggg gcctaaggag ggtctccaca ctgctnntaa gggctnttnc atttttttat 120 taataaaaag tnnaaaaggc ctcttctcaa cttttttccc ttnggctgga aaatttaaaa 180 atcaaaaatt tcctnaagtt ntcaagctat catatatact ntatcctgaa aaagcaacat 240 aattcttcct tccctccttt 260

<210?	217
<211?	262
<212?	DNA
<213?	Homo	sapien i
<220?
<221?	misc	feature
<222?	(1) --	. (262)
<223?	n = i	i,T,C 0G
<400?	217

acctacgtgg gtaagtttan aaatgttata atttcaggaa naggaacgca tataattgta 60 tcttgcctat aattttctat tttaataagg aaatagcaaa ttggggtggg gggaatgtag 120 ggcattctac agtttgagca aaatgcaatt aaatgtggaa ggacagcact gaaaaatttt 180 atgaataatc tgtatgatta tatgtctcta gagtagattt ataattagcc acttacccta 240 atatccttca tgcttgtaaa gt 262

<210?	218
<211?	205
<212?	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220?
<221?	misc	feature
<222?	(1Ϊ /	7. (205)
<223?	n = A,T,C luk
<400?	218

accaaggtgg tgcattaccg gaantggatc aangacacca tcgtggccaa cccctgagca 60 cccctatcaa ctcccttttg tagtaaactt ggaaccttgg aaatgaccag gccaagactc 120 aggcctcccc agttctactg acctttgtcc ttangtntna ngtccagggt tgctaggaaa 180 anaaatcagc agacacaggt gtaaa 205

<210? 219 <211? 114 <212? DNA <213? Homo sapienS
<400?	219

tactgttttg tctcagtaac aataaataca aaaagactgg ttgtgttccg gccccatcca 60 accacgaagt tgatttctct tgtgtgcaga gtgactgatt ttaaaggaca tgga 114 <210? 220 <211? 93

PL 200 772 B1

129 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 220 actagccagc acaaaaggca gggtagcceg aattgctttc tgctctttac atttctttta 60 aaataagcat teagtgctca gtccctaceg agt 93

<210>	221
<211>	167
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc_	-feature
<222>	(1 ..	.(167)
<223>	n = A,T,C lub
<400>	221

actangtgca ggtgcgcaca aatatttgtc ggtattccct tcatcttgga tcccatgagg 60 tctttggccc agcctgtggc tctactgtag taaatttctg ccgatgaggg ggccagntgg 120 tctccactac cttccctgac gccccccana aatcacccca c^ccg! 167

<210>	222
<211>	351
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	222

agggcgtggt gcggagggcg gtactgacct cattagtagg aggatgcatt c^ggcacccc 60 gttcttcacc tgtcccccaa tccttaaaag gctatattgt ataaagtcaa ^a^gat^ 120 atgtttgctg aattaaagga tggatgaaaa aaattaataa tgaattcttg tataatttaa 180 ttttctcttt tatatttcta gaagaagttt ctttgagcct attagatccc gggaatctct 240 taggtgagca tgattagaga gcttgtaggt tgcttttaca tatatctggc atatttgagt 300 ctcgtatcaa aacaatagat tggtaaaggt ggtattattg Cattgataag t 351 aaaacaaaca tggtaattat ttaaaatgtc tgccaaagga taaaagactt ataggaccac atcattaagt

<210>	223
<211>	383
<2I2>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>		. . (383)
<223>	n =	A,T,C |w£
<400>	223

aacaaaaaaa ggtcaattta tgtgccaaaa agtctaagga tgattt^cctg agtcttcact tatatgttta acaattcttc atwrttttkt ttttgtattt attagtagtg gaaagacaat tctgatactt aaa attcagaaaa ggggcctttc tatttggaga eatatttt taa gtaaattaat attatcttag cttacattgt cttcttatca ttgtttggag cttcggtggg cttttattgc ggactgatat cttgacaaga tttgttttgt tgtgctattc ggaaanagtt acttgttttg

120

180

240

300

360

383 <210> 224

130

PL 200 772 Β1 <211? 320 <212> DNA <213? Homo sapiens <400? 224 cccctgaagg cttcttgtta gaaaatagta cagttacaac caataggaac aacaaaaaga 60 aaaagtttgt gacattgtag tagggagtgt gtacccctta ctccccatca aaaaaaaaat 120 ggatacatgg ttaaaggata raagggcaat attttatcat atgttctaaa agagaaggaa 180 gagaaaatac tactttcccr aaacggaagc ccttaaaggt gctttgatac tgaaggacac 240 aaatgtggcc gtccatcctc ctttaragtt gcatgacttg gacacggtaa ctgttgcagt 300 tttaractcm gcattgtgac 320 <210> 225 <211? 1214 <212? DNA <213> Homo sapienj <400? 225 gaggactgca gcccgcactc gcagccctgg caggcggcac tggtcatgga aaacgaattg 60 ttctgctcgg gcgtcctggt gcatccgcag tgggtgctgt cagccgcaca ctgtttccag 120 aactcctaca ccatcgggct gggcctgcac agtcttgagg ccgaccaaga gccagggagc 180 cagatggtgg aggccagcct ctccgtacgg cacccagagt acaacagacc cttgctcgct 240 aacgacctca tgctcatcaa gttggacgaa tccgtgtccg agtctgacac catccggagc 300 atcagcattg cttcgcagtg ccctaccgcg gggaactctt gcctcgtttc tggctggggt 360 ctgctggcga acggcagaat gcctaccgtg ctgcagtgcg tgaacgtgtc ggtggtgtct 420 gaggaggtct gcagtaagct ctatgacccg ctgtaccacc ccagcatgtt ctgcgccggc 480 ggagggcaag accagaagga ctcctgcaac ggtgactctg gggggcccct gatctgcaac 540 gggtacttgc agggccttgt gtctttcgga aaagccccgt gtggccaagt tggcgtgcca 600 ggtgtctaca ccaacctctg caaattcact gagtggatag agaaaaccgt ccaggccagt 660 taactctggg gactgggaac ccatgaaatt gacccccaaa tacatcctgc ggaaggaatt 720 caggaatatc tgttcccagc ccctcctccc tcaggcccag gagtccaggc ccccagcccc 780 tcctccctca aaccaagggt acagatcccc agcccctcct ccctcagacc caggagtcca 840 gaccccccag cccctcctcc ctcagaccca ggagtccagc ccctcctccc tcagacccag 900 gagtccagac cccccagccc ctcctccctc agacccaggg gtccaggccc ccaacccctc 960 ctccctcaga ctcagaggtc caagccccca acccctcctt ccccagaccc agaggtccag 1020 gtcccagccc ctcctccctc agacccagcg gtccaatgcc acctagactc tccctgtaca 1080 cagtgccccc ttgtggcacg ttgacccaac cttaccagtt ggtttttcat tttttgtccc 1140 tttcccctag atccagaaat aaagtctaag agaagcgcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1200 aaaaaaaaaa aaaa 1214 <210? 226 <211? 119 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 226 acccagtatg tgcagggaga cggaacccca tgtgacagcc cactccacca gggttcccaa 60 agaacctggc ccagtcataa tcattcatcc tgacagtggc aataatcacg ataaccagt 119 <210? 227 <211? 818 <212? DNA <213? Homo sapieni <400? 227

PL 200 772 Β1

131 acaattcata gggacgacca atgaggacag ggaatgaacc cggctctccc ccagccctga 60 tttttgctac atatggggtc ccttttcatt ctttgcaaaa acactgggtt ttctgagaac 120 acggacggtt cttagcacaa tttgtgaaat ctgtgtaraa ccgggctttg caggggagat 180 aatcetcctc ctctggagga aaggtggtga ttgacaggca gggagacagt gacaaggcta 240 gagaaagcca cgctcggcct tctctgaacc aggatggaac ggcagacccc tgaaaacgaa 300 gcttgtcccc ttccaatcag ccacttctga gaacccccat ctaacttcct actggaaaag 360 agggcctcct caggagcagt ccaagagttt tcaaagataa cgtgacaact accatctaga 420 ggaaagggtg caccctcagc agagaagccg agagcttaac tctggtcgtt tccagagaca 480 acctgctggc tgtcttggga tgcgcccagc ctttgagagg ccactacccc atgaacttct 540 gccatccact ggacatgaag ctgaggacac tgggcttcaa cactgagttg tcatgagagg 600 gacaggctct gccctcaagc cggctgaggg cagcaaccac tctcctcccc tttctcacgc 660 aaagccattc ccacaaatcc agaccatacc atgaagcaac gagacccaaa cagtttggct 720 caagaggata tgaggactgt ctcagcctgg ctttgggctg acaccatgca cacacacaag 780 gtccacttct aggttttcag cctagatggg agtcgtgt 818 <210> 228 <211> 744 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 228 actggagaca ctgttgaact tgatcaagac ccagaccacc ccaggtctcc ttcgtgggat 60 gtcatgacgt ttgacatacc tttggaacga gcctcctcct tggaagatgg aagaccgtgt 120 tcgtggccga cctggcctct cctggcctgt ttcttaagat gcggagtcac atttcaatgg 180 taggaaaagt ggcttcgtaa aatagaagag cagtcactgt ggaactacca aatggcgaga 240 tgctcggtgc acattggggt gctttgggat aaaagattta tgagccaact attctctggc 300 accagattct aggccagttt gttccactga agcttttccc acagcagtcc acctctgcag 360 gctggcagct gaatggcttg ccggtggctc tgtggcaaga tcacactgag atcgatgggt 420 gagaaggcta ggatgcttgt ctagtgttct tagctgtcac gttggctcct tccaggttgg 480 ccagacggtg ttggccactc ccttctaaaa cacaggcgcc ctcctggtga cagtgacccg 540 ccgtggtatg ccttggccca ttccagcagt cccagttatg catttcaagt ttggggtttg 600 ttcttttcgt taatgttcct ctgtgttgtc agctgtcttc atttcctggg ctaagcagca 660 ttgggagatg tggaccagag atccactcct taagaaccag cggcgaaaga cactttcttt 720 cttcactctg aagtagctgg tggt 744 <210> 229 <211> 300 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 229 cgagtctggg ttttgtctat aaagtttgat ccctcctttt ctcatccaaa tcatgtgaac 60 cattacacat cgaaataaaa gaaaggtggc agacttgccc aacgccaggc tgacatgtgc 120 tgcagggttg ttgtttttta attattattg ttagaaacgt cacccacagt ccctgttaat 180 ttgtatgtga cagccaactc tgagaaggtc ctatttttcc acctgcagag gatccagtct 240 cactaggctc ctccttgccc tcacactgga gtctccgcca gtgtgggtgc ccactgacat 300

<210> 230 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400>	230

cagcagaaca aatacaaata tgaagagtgc aaagatctca taaaatctat gctgaggaat 60 gagcgacagt tcaaggagga gaagcttgca gagcagctca agcaagctga ggagctcagg 120

132

PL 200 772 B1 caatataaag tcctggttca cactcaggaa cgagagctga cccagttaag ggagaagttg 180 cgggaaggga gagatgcctc cctctcattg aatgagcatc tccaggccct cctcactccg 240 gatgaaccgg acaagtccca ggggcaggac ctccaagaaa cagacctcgg ccgcgaccac 300 g 301 <210> 231 <2ll> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 231 gcaagcacgc tggcaaatct ctgtccggtc aggtccagag aaagccatag tcattttagc 60 caggaacccc aagtccacat ccttggcaac tggggaattg cgcaagttag ccttgaggat 120 ggcaacacgg gacttctcat caggaagtgg ggtgtagatg gacggccagg 180 tctgaggatg ctacgattaa tgatgactgc cctCCtggCa Łgasc^c^ 240 tttttt^^t^g cacat:cttat ccacttctgt ttgatgactc gggcagcagc 300 c 301 <210> 232 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 232 agtaggtatt tcgtgacacc Łtttaatatt aaactgga3c ataggtctcc tttaagcgct 60 gctgatactc gggctctttg ataaccttgt ggaaattaac ag^cG^at 120 agaagacttt atttcttgtc aaggagagac agcgaaatct ggcctccgcc grc^ę^ca 180 tgtcttctat taagtcttgg tgctagcctg ttacctgttc tcactgaaaa tctggctaat 240 attacttttc tcaatcaatc aaaggcccag agctatgaat 300 g 301 <210> 233 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapien^ <400> 233 coccc^c^ tcccaggaag ggggaagtag gaggccccac aggcCttcac 60 atcttaaggt ctttgagaat ggttgatcca accc^^at tttcagagcg gaaaatgggg 120 ^fagasg^ aatgggcttc tagctggagc 901^^3000 ctggcctcac acagactccc 180 gactacttag gactacaggc actctgacac tgaagtacgc cctgttac<ta attctatgcg 240 tatcacttac ccagagatga gaagagactt tattgagaaa gcaagagaaa atcctattaa 300 c 301 <210> 234 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 234 accttttata tattccgcct catacatgaa tgatatgaat ttaaaaatta caagcaccca 60 cattttattc cttctcatct tttcttttgg t tcttccttt cg^^^tc tttttctttt 120 ttactttcaa caacatactt t cagcattta aaatcttcac ggattgatct 180 cagcdagttc aatgtgtttg cttattgaat gasc^^tc 089939^^ 240 ttgatcacca c^{tttactcat cataaaatct gatttaatgg ctttattcgt atagttcttc 300

PL 200 772 Β1

133 t 301 <210> 235 <211» 283 <212» DNA <213» Homo sapienS <400» 235 tggggctgtg catcaggcgg gtttgagaaa tattcaattc tcagcagaag ccagaatttg 60 aattccctca tcctttaggg aatcatttac caggtttgga gaggactcag acagctcagg 120 tgctttcact aatgtctctg aacctctgtc cctctttgtt catggatagt ccaataaata 180 atgttatctt tgaactgatg ctcataggag agaatataag aactctgagt gatatcaaca 240 ttagggattc aaagaaatat tagatttaag ctcacactgg tca 283 <210> 236 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 236 aggtcctcca ccaactgcct gaagcacggt taaaattggg aagaagtata gtgcagcata 60 aatactttta aatcgatcag atttccctaa cccacatgca atcttcttca ccagaagagg 120 tcggagcagc atcattaata ccaagcagaa tgcgtaatag ataaatacaa tggtatatag 180 tgggtagacg gcttcatgag tacagtgtac tgtggtatcg taatctggac ttgggttgta 240 aagcatcgtg taccagtcag aaagcatcaa tactcgacat gaacgaatat aaagaacacc 300 a 301 <210> 237 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 237 cagtggtagt ggtggtggac gtggcgttgg tcgtggtgcc ttttttggtg cccgtcacaa 60 actcaatttt tgttcgctcc tttttggcct tttccaattt gtccatctca attttctggg 120 ccttggctaa tgcctcatag taggagtcct cagaccagcc atggggatca aacatatcct 180 ttgggtagtt ggtgccaagc tcgtcaatgg cacagaatgg atcagcttct cgtaaatcta 240 gggttccgaa attctttctt cctttggata atgtagttca tatccattcc ctcctttatc 300 t 301 <210» 238 <211» 301 <212> DNA <213» Homo sapiens <400» 238 gggcaggttt tttttttttt ttttttgatg gtgcagaccc ttgctttatt tgtctgactt 60 gttcacagtt cagccccctg ctcagaaaac caacgggcca gctaaggaga ggaggaggca 120 ccttgagact tccggagtcg aggctctcca gggttcccca gcccatcaat cattttctgc 180 accccctgcc tgggaagcag ctccctgggg ggtgggaatg ggtgactaga agggatttca 240 gtgtgggacc cagggtctgt tcttcacagt aggaggtgga agggatgact aatttcttta 300 t 301 <210» 239 <211» 239

134

PL 200 772 Β1 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 239 ataagcagct agggaattct ttatttagta atgtcctaac ataaaagttc acataactgc 60 ttctgtcaaa ccatgatact gagctttgtg acaacccaga aataactaag agaaggcaaa 120 cataatacct tagagatcaa gaaacattta cacagttcaa ctgtttaaaa atagctcaac 180 attcagccag tgagtagagt gtgaatgcca gcatacacag tatacaggtc cttcaggga 239 <210? 240 <211> 300 <212> DNA <213> Homo sapien?

<400> 240 ggtcctaatg aagcagcagc ttccacattt taacgcaggt ttacggtgat actgtccttt 60 gggatccgcc ctccagtgga accttttaag gaagaagtgg gcccaagcta agttccacat 120 gctgggtgag ccagatgact tctgttccct ggtcactttc ttcaatgggg cgaatggggg 180 ctgccaggtt tttaaaatca tgcttcatct tgaagcacac ggtcacttca cccccctcac 240 gctgtgggtg tactttgatg aaaataccca ctttgttggc ctttctgaag ctataatgtc 300 <210> 241 <211? 301 <2l2> DNA <213? Homo sapiens <400? 241 gaggtctggt gctgaggtct ctgggctagg aagaggagtt ctgtggagct ggaagccaga 60 cctctttgga ggaaactcca gcagctatgt tggtgtctct gagggaatgc aacaaggctg 120 ctcctccatg tattggaaaa ctgcaaactg gactcaactg gaaggaagtg ctgctgccag 180 tgtgaagaac cagcctgagg tgacagaaac ggaagcaaac aggaacagcc agtcttttct 240 tcctcctcct gtcatacggt ctctctcaag catcctttgt tgtcaggggc ctaaaaggga 300 g 301 <210> 242 <211? 301 <212> DNA <213> Homo sapien?

<400> 242 ccgaggtcct gggacgcaac caatcactct gttccacgtg acttttatca ccatacaatt 60 tgtggcattt cctcattttc tacattgtag aatcaagagt gtaaataaat gtatatcgat 120 gtcttcaaga atatatcatt cctttttcac tagaacccat tcaaaatata agtcaagaat 180 cttaatatca acaaatatat caagcaaact ggaaggcaga ataactacca taatttagta 240 taagtaccca aagttttata aaccaaaagc cctaatgata accattttta gaattcaatc 300 a 301

<21O> 243 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400>	243

aggtaagtcc cagtttgaag ctcaaaagat ctggtatgag cataggctca tcgacgacat 60 ggtggcccaa gctatgaaat cagagggagg ccccatctgg gcctgtaaaa actatgatgg 120

PL 200 772 Β1

135 tgacgtgcag tcggactctg tggcccaagg gtatggctct ctcggcatga tgaccagcgt 180 gctggtttgt ccagatggca agacagtaga agcagaggct gcccacggga ctgtaacccg 240 tcactaccgc atgttccaga aaggacagga gacgtccacc aatcccattg cttccatttt 300 t 301 <210? 244 <211? 300 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 244 gctggtttgc aagaatgaaa tgaatgattc tacagctagg acttaacctt gaaatggaaa 60 gtcatgcaat cccatttgca ggatctgtct gtgcacatgc ctctgtagag agcagcattc 120 ccagggacct tggaaacagt tgacactgta aggtgcctgc tccccaagac acatcctaaa 180 aggtgttgca atggtgaaaa cgtcttcctt ctttattgcc ccttcttatt tatgtgaaca 240 actgtttgtc ttttgtgtat cttttttaaa ctgtaaagtt caattgtgaa aatgaatatc 300 <210? 245 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapienS <400? 245 gtccgagtat ttaaaatgtt attgaaatta tccccaacca atgttagaaa agagagaggt 60 tatatactta gataaaaaat gaggtgaatt actatccatt gaaatcatgc tcttagaatt 120 aaggccagga gatattgtca ttaatgtara cttcaggaca ctagagtata gcagccctat 180 gttttcaaag agcagagatg caattaaata ttgtttagca tcaaaaaggc cactcaatac 240 agctaataaa atgaaagacc taatttctaa agcaattctt tataatttac aaagttttaa 300 g 301 <210? 246 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapienS <400? 246 ggtctgtcct acaatgcctg cttcttgaaa gaagtcggca ctttctagaa tagctaaata 60 acctgggctt attttaaaga actatttgta gctcagattg gttttcctat ggctaaaata 120 agtgcttctt gtgaaaatta aataaaacag ttaattcaaa gccttgatat atgttaccac 180 taacaatcat actaaatata ttttgaagta caaagtttga catgctctaa agtgacaacc 240 caaatgtgtc ttacaaaaca cgttcctaac aaggtatgct ttacactacc aatgcagaaa 300 C 301 <210? 247 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapienS <400? 247 aggtcctttg gcagggctca tggatcagag ctcaaaccgg agggaaaggc atttcgggta 60 gcctaagagg gcgactggcg gcagcacaac caaggaaggc aaggttgttt cccccacgct 120 gtgtcctgtg ttcaggtgcg acacacaatc ctcatgggaa caggatcaco catgcgctgc 180 ccttgatgat caaggttggg gcttaagtgg attaagggag gcaagttccg ggttccttgc 240 cttttcaaac catgaagtca ggctctgtat ccctcctttt cctaactgat attctaacta 300 a 301

136

PL 200 772 B1

<2l0>	248
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo sapier&
<400>	248

aggtccttgg agatgccatt tcagccgaag gactcttctw ttcggaagta caccctcact attaggaaga ttcttagggg taatttttct gaggaaggag aactagccaa cttaagaatt acaggaagaa agtggtttgg aagacagcca aagaaataaa agcagattaa attgtatcag gtacattcca gcctgttggc aactccataa aaacatttca gattttaatc ccgaatttag ctaatgagac tggatttttg ttttttatgt tgtgtgtcgc agagctaaaa actcagttcc c

120

180

240

300

301

<210>	249
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo sapienS
<400>	249

gtccagagga agcacctggt gctgaactag gcttgccctg ctgtgaactt gcacttggag ccctgacgct gctgttctcc ccgaaaaacc cgaccgacct ccgcgatctc cgtcccgccc ccagggagac acagcagtga ctcagagctg gtcgcacact gtgcctccct cctcaccgcc catcgtaatg aattattttg aaaattaatt ccaccatcct ttcagattct ggacggaaag actgaatctt tgactcagaa ttgcttgctg aaaagaatga r.gtgactttc ttagtcactt a

12 0 180 240

300

301

<210>	250
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	250

ggtctgtgac aaggacttgc aggctgtggg aggcaagtga cccttaacac tacacttctc cttatcttta ttggctcgat aaacataatt atttctaaca ctagcttatt tccagttgcc cataagcaca tcagtacttt tctctggctg gaatagtaaa ctaaagtatg gtacatctac ctaaaagact actatgtgga ataatacata ctaatgaagt attacatgae ttaaagacta caataaaacc aaacatgctt ataacattaa gaaaaacaat aaagatacat gattgaaacc a

120

160

240

300

301

<210>	251
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	251

gccgagaccc tacatttggc ccagtctccc ccTtgcaccct ctccagggcc cccgcctcac agacaacctc atagagcata ggagaactgg ttgccctggg ggcaggggga ctgtctggat ggcaggggtc ctcaaaaatg ccactgccac tgccaggaaa tgcttctgag cagtacacct cattgggatc aacgaaaagc ttcaagaaat cttcaggctc actctcttga aggcccggaa cctctggagg ggggcagtgg aaccccagct ccaggacgga ccctg^c^gaa aagatatcct c

120

180

240

300

301 <210> 252 <211> 301

PL 200 772 Β1

137 <212» DNA <213» Homo sapienS <400» 252 gcaaccaatc actctgtttc acgtgacttt tatcaccata caatttgtgg catttcctca 60 ttttctacat tgtagaatca agagtgtaaa taaatgtata tcgatgtctt caagaatata 120 tcattccttt ttcactagga acccattcaa aatataagtc aagaatctta atatcaacaa ISO atatatcaag caaactggaa ggcagaataa ctaccataat ttagtataag tacccaaagt 240 tttataaatc aaaagcccta atgataacca tttttagaat ccaatcatca ctgtagaatc 300 a 301 <210» 253 <211» 301 <212» DNA <213> Homo sapienS <400» 253 ttccctaaga agatgttatt ttgttgggtt ttgttccccc tccatctcga ttctcgtacc 60 caactaaaaa aaaaaaataa agaaaaaatg tgctgcgttc tgaaaaataa ctccttagct 120 tggtctgatt gttttcagac cttaaaatat aaacttgttt cacaagcttt aatccatgtg 180 gatttttttt cttagagaac cacaaaacat aaaaggagca agtcggactg aatacctgtt 240 tccatagtgc ccacagggta ttcctcacat tttctccata ggaaaatgct ttttcccaag 300 g 301 <210» 254 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapien} <400» 254 cgctgcgcct ttcccttggg ggaggggcaa ggccagaggg ggtccaagtg cagcacgagg 60 aacttgacca attcccttga agcgggtggg ttaaaccctg taaatgggaa caaaatcccc 120 ccaaatctct tcatcttacc ctggtggact cctgactgta gaattttttg gttgaaacaa 180 gaaaaaaata aagctttgga cttttcaagg ttgcttaaca ggtactgaaa gactggcctc 240 acttaaactg agccaggaaa agctgcagat ttattaatgg gtgtgttagt gtgcagtgcc 300 t 301 <210» 255 <211» 302 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 255 agcttttttt tttttttttt tttttttttt ttcattaaaa aatagtgctc tttattataa 60 attactgaaa tgtttctttt ctgaatataa atataaatat gtgcaaagtt tgacttggat 120 tgggattttg ttgagttctt caagcatctc ctaataccct caagggcctg agtagggggg 180 aggaaaaagg actggaggtg gaatctttat aaaaaacaag agtgattgag gcagattgta 240 aacattatta aaaaacaaga aacaaacaaa a'aaatagaga aaaaaaccac cccaacacac 300 aa 302 <210» 256 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapien*

138

PL 200 772 Β1 gttccagaaa aggaccctcc acccccaaaa aggcaaatag gtggcctctc t

<220>
<221>	misc feature
<222>	(1) .	. . (301)
<223>	n =	A,T,C Ιΐώ G
<400>	256

acattgaagg tccccacacc gcctggacac ctgctggcaa ggcctggtta tggcttccca tcaacccacc cttgagcaca actggcatta gcaagaacat aagtctaact aaaccatcca cagttatgac cctggtttgt tcagggtagg agggataccc taatgcaccc caggacagac ggggatgggg cctaagttan cctctagcct agataggccc tcatctctat gggcaagtgt tcgtgttagt

120

180

240

300

301 gttgtggagg tccccactta tcttacctag gtcacattac tcttaatctt c

<21O> 257 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapienS
<400>	257

aactctggct tttttgtctt tccagtctac tcccttcagt cacatcttta tgctcattaa tcactatcgc cccctggagt gatctcttgt atcttatctc gtcctactga aggccttaga tagaatggcc agaagtgcca tttgactcct ttttcactat agaggtctac atcctgaagt atccctgaat ctttacaccg cccctgaatt ctgcctccag gaaaagtaat gccaccaaga gagaaggctc

120

180

240

300

301 cagcagtagt aggggcccag cccagggcaa atgtctcggg tggtgatccc t

<210>	258
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo	sapieni
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1Ϊ	7.(301)
<223>	n * j	»,T,C iu(>
<400>	258

agatgccgta ccaccaggcg caagaatcca catcgaggct tgggagcgcc tgccagcacg cagaagcaag ataccaggac gtcaataana ggtggagtaa cccagcactc ataaacagta tgggcaaaat cgctgatccc cgttggtcca ccaggatcag ggctcaagac cttcaaagat ctgctgtatg tggaaagcag caccagcacc cagagccacc cttaacactg gtggtgtcat cgcccacaac

120

180

240

300

301 <210> 259 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<22l> misc_feature <222> <l) .. . (301) <223> n = A,T,C iJci G <400> 259

PL 200 772 Β1

139 tcatatatgc aaacaaatgc agactangcc tcaggcagag actaaaggac atctcttggg 60 gtgtcctgaa gtgatttgga cccctgaggg cagacaccta agtaggaatc ccagtgggaa 120 gcaaagccat aaggaagccc aggattcctt gtgatcagga agtgggccag gaaggtctgt 180 tccagctcac atctcatctg catgcagcac ggaccggatg cgcccactgg gtcttggctt 240 ccctcccatc ttctcaagca gtgtccttgt tgagccattt gcatccttgg ctccaggtgg 300 c 301 <210> 260 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 260 ttttttttct ccctaaggaa aaagaaggaa caagtctcat aaaaccaaat aagcaatggt 60 aaggtgtctt aacttgaaaa agactaggag tcactggttt acaagttata attgaatgaa 120 agaactgtaa cagccacagt tggccatttc atgccaatgg cagcaaacaa caggattaac 180 tagggcaaaa taaataagtg tgtggaagcc ctgataagtg cttaataaac agactgattc 240 actgagacat cagtacctgc ccgggcggcc gctcgagccg aattctgcag atatccatca 300 c 301 <210> 261 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 261 aaatattcga gcaaatcctg taactaatgt gtctccataa aaggctttga actcagtgaa 60 tctgcttcca tccacgattc tagcaatgac ctctcggaca tcaaagctcc tcttaaggtt 120 agcaccaact attccataca attcatcagc aggaaataaa ggctcttcag aaggttcaat 180 ggtgacatcc aatttcttct gataatctag attcctcaca accttcctag ttaagtgaag 240 ggcatgatga tcatccaaag cccagtggtc acttactcca gactttctgc aatgaagatc 300 a 301 <210> 262 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 262 gaggagagcc tgttacagca tttgtaagca cagaatactc caggagtatt tgtaattgtc 60 tgtgagcttc ttgccgcaag tctctcagaa atttaaaaag atgcaaatcc ctgagtcacc 120 cctagacttc ctaaaccaga tcctctgggg ctggaacctg gcactctgca tttgtaatga 180 gggctttctg gtgcacacct aattttgtgc atctttgccc taaatcctgg attagtgccc 240 catcattacc cccacattat aatgggatag attcagagca gatactctcc agcaaagaat 300 c 301

<210>	263
<2ll>	301
<212>	DNA
<2l3>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc.	.feature
<222>	ii) /	..(301)
<223>	n = t	A.T.C |uL·

140

PL 200 772 B1 <400> 263 tttagcctgt ggtaaatgac tcacaaaact gattttaaaa tcaagttaat gtgaatcttg 60 aaaateacta cttaatccta attcacaata acaatggcat taaggtttga ctcgagttgg 120 tccttagcat tatttatggt aaataggctc ttaccacttg caaataactg gccacatcat 180 taatgactga cttcccagta aggctctcta aggggtaagt angaggatcc acaggacttg 240 agatgctaag gccccagaga tcgttcgatc caaccctctt attttcagag gggaaaatgg 300 g 301 <210> 264 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 264 ccagacgttc aaccactcta ctaccacttg tggaactctc accgggccac tgacaaascc 60 aatgaatgac tctaaaaccc atatttacat ttaatggttt gtagacaata ccccccccag 120 gtggatcgct caagaatcga aacatttcaa gaaaaccata scatttgaca gatgagaaag 180 ctcaattata gatgcaaagt tataactaaa ctactatagt agtaaagaaa tacatttcac 240 acccttcata taaattcact atctcggctt gaggcactcc ataaaatgta tcacgtgcat 300 a 301 <210> 265 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 265 tgcccaagtc atgtgtaagt gtatccgcac ccagaggtaa aactacactg tcatctttgt 60 cttcttgtga cgcagtattt cttctctggg gagaagccgg gaagtcttct cctggctcta 120 catattcttg gaagtctcta atcaactttt gttccatttg attcatatca tcaggaggga 180 atttcagεta gtcaacatgt tctctaacaa cacttgccca tttctgtaaa gaatccaaag 240 cagtccaagg ctttgacatg tcaacaacca gcacaactag agtatccetc agagatacgg 300 c 301 <210> 266 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 266 taccgtctgc ccttcctccc atccaggcca cctgcgaatc tacatgggtc ctcctattcg 60 acaccagatc actctatcca ctacccacag gcttgctatg agcaagagac acaacctcct 120 ctcttctgtg atccagcacc cctcccaccc cataagεtca attcctgggg 180 atagagacac caatacccaa aacctctcac ctaagcctcc ttataaccca gggtgcacag 240 cacegactcc tgacaactgg taaggccaac gaaccgggag ctcacagctg gctgtgcctg 300 a 301

<2l0>	267
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo sapieni
<400>	267

aaagagcaca ggccagccca gcctgccctg gccatctaga ctcagcctgg ctccatgggg 60

PL 200 772 Β1

141 gttctcagtg ctgagtccat ccaggaaaag ctcacctaga ccttctgagg ctgaaccttc 120 atcctcacag gcagcttctg agagcctgat attcctagcc ttgatggtct ggagtaaagc 180 ctcattctga ttcctctcct tcttttcttC caagctggct ttcctcacat ccctctgttc 240 aattcgcttc agctcgtctg ctttagccct catttccaga agcttcttct ctttggcatc 300 t 301 <210» 268 <211> 301 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 268 aatgtctcac tcaactactt cccagcctac cgtggcctaa tcctgggagt tttcttctta 60 gatcttggga gagctggttc ttctaaggag aaggaggaag gacagatgta actttggatc 120 tcgaagagga agtctaatgg aagtaattag tcaacggtcc ttgttcagac tcttggaata 180 tgctgggtgg ctcagtgagc ccttttggag aaagcaagta ttattcttaa ggagtaacca 240 cttcccattg ttctactttc taccatcatc aattgtatat tatgtattct ttggagaact 300 a 301 <210» 269 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapienS <400» 269 taacaatata cactagctat ctttttaact gtccatcatt agcaccaatg aagattcaat 60 aaaattacct ttattcacac atctcaaaac aattctgcaa attcttagtg aagtttaact 120 atagtcacag accttaaata ttcacattgt tctctatgtc tactgaaaat aagttcacta 180 cttttctgga tattctctac aaaatcttat taaaattcct ggtattatca cccccaatta 240 tacagtagca caaccacctt atgtagtttt tacatgatag ctctgtagaa gtttcacatc 300 t 301 <210» 270 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 270 cattgaagag cttttgcgaa acatcagaac acaagtgctt ataaaattaa ttaagcctta 60 cacaagaata catattcctt ttatttctaa ggagttaaac atagatgtag ctgatgtgga 120 gagctcgctg gtgcagtgca tattggataa cactattcat ggccgaattg atcaagtcaa 180 ccaactcctt gaactggatc atcagaagaa gggtggtgca cgatatactg cactagataa 240 tggaccaacc aactaaattc tctcaccagg ctgtatcagt aaactggctt aacagaaaac 300 a 301

<21O>	271
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1) .	. . (301)
<223>	n »	A,T,C luJo

142

PL 200 772 Β1 <400? 271 aaaaggttct cataagatta acaatttaaa taaatatttg atagaacatt ctttctcatt 60 ttcatagctc atctttaggg ttgatattca gttcatgctt cccttgctgt tcttgatcca 120 gaattgcaat cacttcatca gcctgtattc gctccaattc tctataaagt gggtccaagg 180 tgaaccacag agccacagca cacctctttc ccctggtgac tgccttcacc ccatganggt 240 tctctcctcc agatganaac tgatcatgcg cccacatttt gggtttcata gaagcagtca 300 c 301 <210? 272 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapienj <400? 272 taaattgcta agccacagat aacaccaatc aaatggaaca aatcactgtc ttcaaatgtc 60 ttatcagaaa accaaatgag cctggaatct tcataatacc taaacatgcc gtatttagga 120 tccaataatt ccctcatgat gagcaagaaa aattctttgc gcacccctcc tgcatccaca 180 gcatcttctc caacaaacat aaccttgagt ggcttcttgt aatctatgtt ctttgtttcc 240 ctaaggactt ccattgcatc tcctacaata ttttctctac gcaccactag aattaagcag 300 9 301

<210>	273
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienj
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	.(301)
<223>	n = A	,T,C lufo
<400>	273

acatgtgtgt atgtgtatct ttgggaaaan aanaagacat cttgtttayt atttttttgg 60 agagangctg ggacatggat aatcacwtaa tttgctayta tyactttaat ctgactygaa 120 gaaccgtcta aaaataaaat ttaccatgtc dtacattcct tatagtatgc ttatttcacc 180 ttytttctgt ccagagagag tatcagtgac ananatttma gggtgaamac atgmattggt 240 gggacttnty tttacngagra accctgcccg sgcgccctcg makcngantt ccgcsananc 300 t 301 <210? 274 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapienS <220?

<221? misc_feature <222? (1) . .. (301) <223? n = A.T.C lufo G <400? 274 cttatatact ctttctcaga ggcaaaagag gagatgggta atgtagacaa ttctttgagg 60 aacagtaaat gattattaga gagaangaat ggaccaagga gacagaaact aacttgtaaa 120 tgattctctt tggaatccga atgagatcaa gaggccagct ttagcttgtg gaaaagtcca 180 tctaggtatg gttgcatcct cgccttcttt tccgcagcag ataatgaggt aaccgaaggc 240 aattgtgctt cttttgacaa gaagctttct tggtcatatc aggaaattcc aganaaagtc 300

PL 200 772 Β1

143

<210>	275
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien?
<22O>
<221>	misc	_feature
<222?	(1)	. . (301)
<223>	n = .	A,T,C luk
<400?	275

tcggtgtcag cagcacgtgg cattgaacat tgcaatgtgg agcccaaacc acagaaaatg gggtgaaatt ggccaacttt ctattaactt atgttggcaa ttttgccacc aacagtaagc tggcccttct aataaaagaa aattgaaagg tttctcacta aacggaatta agtagtggag tcaagagact cccaggcctc agcgtacccg cccgggcggc cgctcgaagc cgaattctgc agatatccat cacactggcg gncgctcgan catgcatcta gaaggnccaa ttcgccctat a

<210> 276 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapien^
<400>	276

tgtacacata ctcaataaat aaatgactgc attgtggtat tattactaca ctgattacat ttatcacgtg acctctaatt agaaaatgta tccaaaagca aaacagcaga catacaaaat taaagagaca gaagatagac attaacagat aaggcaactt atacattgag aatccaaatc caatacatct aaacatttgg gaaatgaggg ggacaaatgg aagccagatc aaatttgtgt aaaactattc agtatgtttc ccttgcttca tgtctgagaa ggctctcctt caatggggac 9

<210>	277
<211?	301
<212>	DNA
<213>	Homo	sapien$
<220>
<221>	misc	_feature
<222>	(1)	. . (301)
<223?	n = ,	A.T.C kto
<400>	277

ttcgttgatg tcagtatctt attacttgcg ttatgagtgc tcacctggga aatcctaaag acacagagga cttggaggaa gcagagcaac tgaatttaat ttaaaagaag gaaaacattg gaatcatggc actcctgata ctttcccaaa ccaacactct caatgcccca ccctcgtcct caccatagtg gggagactaa agtggccacg gatttgcctt angtgcgcag tgcgttctga gttcnctgtc gattacatct gaccagtctc ctttttccga agtccntccg ttcaatcttg c <210> 278 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapien^

144

PL 200 772 Β1 <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(301) <223> n = A,T,C (c<b G <400> 278 taccactaca ctccagcctg ggcaacagag caagacctgt ctcaaagcat aaaatggaat 60 aacatatcaa atgaaacagg gaaaatgaag cCgacaattt atggaagcca gggcttgtca 120 cagtctctac tgttattatg cattacctgg gaatttatat aagcccttaa taataatgcc 180 aatgaacatc tcatgtgtgc tcacaatgtt ctggcactat tataagtgct tcacaggttt 240 tatgtgttct tcgtaacttt atggantagg tactcggccg cgaacacgct aagccgaatt 300 c 301 <210> 279 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapien^ <220>

<221> misc_feature <222> (1)...(301) <223> n = A.T.C iub G <400> 279 aaagcaggaa Cgacaaagct tgcttttctg gtacgttcta ggtgtattgt gacttttact 60 gttatattaa ttgccaatat aagtaaatat agattatata tgtatagtgt ttcacaaagc 120 ttagaccttt accttccagc caccccacag tgctcgatat ttcagagtca gtcattggtt 180 atacatgtgt agttccaaag cacataagct agaanaanaa atatttcCag ggagcactac 240 catctgtttt cacatgaaat gccacacaca tagaactcca acatcaattt cattgcacag 300 a 301

<210>	280
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo sapien>
<400>	280

ggtactggag ttttcctccc ctgtgaaaac gtaactactg ttgggagtga attgaggatg 60 tagaaaggtg gtggaaccaa attgtggtca atggaaatag gagaatatgg ttctcactct 120 tgagaaaaaa acctaagatt agcccaggta gttgcctgta acttcagttt ttctgcctgg 180 gtttgatata gtttagggtt ggggtcagat taagatctaa attacatcag gacaaagaga 240 cagactatta actccacagt taattaagga ggtatgttcc atgtttattt gttaaagcag 300 t 301

<210>	281
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	281

aggtacaaga aggggaatgg gaaagagctg ctgctgtggc attgttcaac tcggatattc 60 gccgagcaat ccaaatcctg aatgaagggg catcttctga aaaaggagat ctgaatctca 120 atgtggtagc aatggcttta tcgggttata cggatgagaa gaactccctt tggagagaaa 180 tgtgtagcac actgcgatta cagctaaata acccgtattt gtgtgtcatg tttgcatttc 240

PL 200 772 Β1

145 tgacaagtga aacaggatct tacgatggag ttttgtatga aaacaaagtt gcagtacctc 300

301 <210» 282 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapienS <400» 282 caggtactac agaattaaaa tactgacaag caagtagttt cttggcgtgc acgaattgca 60 tccagaaccc aaaaattaag aaattcaaaa agacattttg tgggcacctg ctagcacaga 120 agcgcagaag caaagcccag gcagaaccat gctaacctta cagctcagcc tgcacagaag 180 cgcagaagca aagcccaggc agaaccatgc taaccttaca gctcagcctg cacagaagcg 240 cagaagcaaa gcccaggcag aacatgctaa ccttacagct cagcctgcac agaagcacag 300 a 301 <210» 283 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapienS <400» 283 atctgtatac ggcagacaaa ctttatarag tgtagagagg tgagcgaaag gatgcaaaag 60 cactttgagg gctttataat aatatgctgc ttgaaaaaaa aaatgtgtag ttgatactca 120 gtgcatctcc agacatagta aggggttgct ctgaccaatc aggtgatcat tttttctatc 180 acttcccagg ttttatgcaa aaattttgtt aaattctata atggtgatat gcatctttta 240 ggaaacatat acatttttaa aaatctattt tatgtaagaa ctgacagacg aatttgcttt 300 g 301 <210» 284 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapienS <400» 284 caggtacaaa acgctattaa gtggcttaga atttgaacat ttgtggtctt tatttacttt 60 gcttcgtgtg tgggcaaagc aacatcttcc ctaaatatat attaccaaga aaagcaagaa 120 gcagattagg tttttgacaa aacaaacagg ccaaaagggg gctgacctgg agcagagcat 180 ggtgagaggc aaggcatgag agggcaagtt tgttgtggac agatctgtgc ctactttatt 240 actggagtaa aagaaaacaa agttcatcga tgtcgaagga tatatacagt gttagaaatt 300 a 301

<210»	285
<211»	301
<212»	DNA
<213»	Homo	sapienfe
<220»
<221»	misc	_feature
<222»	(li .	. . (301)
<223»	n = .	A,T,C lub
<400»	285

acatcaccat gatcggatcc cccacccatt atacgttgta tgtttacaca aatactcttc 60 aatgatcatt agtgttttaa aaaaaacact gaaaactcct tctgcatccc aatctctaac 120

146

PL 200 772 Β1 caggaaagca aatgctactc acagacctgc aagccctccc tcaaacnaaa ctatttctgg 180 atcaaatatg tctgacttct tttgaggtca cacgactagg caaatgctac ttacgatctg 240 caaaagctgt ttgaagagtc aaagccccca tgtgaacacg atttctggac cctgtaacag 300 t 301 <210> 286 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 286 taccaccgca ttccagcctg ggtgacagag tgagactccg tctccaaaaa aaactttgct 60 tgtataccat ttttgcctta cagtggatca ttctagtagg aaaggacagt aagatttttt 120 atcaaaatgt gtcatgccag taagagatgt tatattcttt tctcatttct tccccaccca 180 aaaataagct accacatagc ttataagtct caaactcttg ccttctacta aaatgtgatt 240 gtttctgttc attgcgtatg cttcatcacc tatattaggc aaattccatc ttttcccttg 300 t 301 <210> 287 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 287 tacagatccg ggaactaaat attaaaaatg agtgtggctg gatatatgga gaatgttggg 60 cccagaagga acgtagagat cagatattac aacagctttg ttttgagggc taaaaatatg 120 aaatgatttg gttacgaacg cacagtctag gcagcagggc cagaatcctg accctctgcc 180 ccgtggttat ctcctcccca gcttggctgc ctcatgttat cacagtattc catctcgctc 240 gttgcatgtc ttgtgaagcc atcaagattt tctcgtctgt tttcctccca ttggtaatgc 300 t 301 <210> 288 <211> 301 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 288 gtacacctaa ctgcaaggac agctgaggaa cgtaatgggc agccgctctt aaagaagtag 60 agtcaacagg aagacaaact ccagttccag ctcagtctgg gcatctgcaa agctgcaaaa 120 gatcttcaaa gacaatttca agagaatatt tccttaaagt tggcaatttg gagatcatac 180 aaaagcatct gcctctgtga tttaatttag ctcatctggc cactggaaga atccaaacag 240 tctgccttaa ttttggatga atgcatgacg gaaattcaat aatttagaaa gttaaaaaaa 300 a 301

<210>	289
<211>	301
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_f eature
<222>	(1)	..(301)
<223>	n - j	at.c lub

<400> 289

PL 200 772 Β1

147 ggtacactgt ttccatgtta tgtttctaca cattgctacc tcagtgctcc tggaaactta 60 gcttttgatg tctccaagta gtccaccttc atttaactct ttgaaactgt atcatctttg 120 ccaagtaaga gtggtggcct atttcagctg ctttgacaaa atgactggct cctgacttaa 180 cgttctataa atgaatgtgc tgaagcaaag tgcccatggt ggcggcgaan aagagaaaga 240 tgtgttttgt tttggactct ctgtggtccc ttccaatgct gtgggtttcc aaccagngga 300 a 301 <210? 290 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapienS <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (301) <223? n = A,T,C lub G <400? 290 acactgagct cttcttgata aatatacaga atgcttggca tacacaagat tctatactac 60 tgactgatct gttcatttct ctcacagctc ttacccccaa aagctttccc accctaagtg 120 ttctgacctc cttttctaat cacagtaggg atagaggcag anccacctac aatgaacatg 180 gagttctatc aagaggcaga aacagcacag aatcccagtt ttaccactcg ctagcagtgc 240 tgcccCgaac aaaaacattt ccccacgtct cattttcttc atgccccaag taacagtgag 300 a 301 <210? 291 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapienS <400? 291 caggtaccaa tttcttctat cctagaaaca tttcatttta tgttgttgaa acataacaac 60 tatatcagct agattttttt tctatgcttt acctgctatg gaaaatttga cacattctgc 120 tttactcctt tgtttatagg tgaatcacaa aatgtatttt tatgtattct gtagttcaat 180 agccatggct gtttacttca tttaatttat ttagcataaa gacattatga aaaggcctaa 240 acatgagctt cacttcccca ctaactaatt agcatctgtt atttcttaac cgtaatgcct 300 a 301 <210? 292 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (301) <223? n = A,T,C lub G <400? 292 acctttcagt agtaatgtct aataataaac aagaaatcaa ttttacaagg tccatatagc 60 tgtattaaat aacttttaag cttaaaagat aaaataccat catttcaaat gttggcattc 120 aaaaccaaag natataaccg aaaggaaaaa cagatgagac ataaaatgat ttgcnagatg 180 ggaaatatag tasctyacga atgttnatta aattccagtt ataatagtgg ctacacactc 240 tcaccacaca cacagacccc acagtcctat atgccacaaa cacatctcca taacttgaaa 300 a 301

148

PL 200 772 Β1 <210? 293 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapien>

<400? 293 ggtaccaagt gctggtgcca gcctgttacc Cgttctcacc gaaaagtctg gctaatgctc 60 ttgtgtagtc acttctgatt ctgacaatca atcaatcaac ggcccagagc actgactgtt 120 aacacaaacg tcactagcaa agtagcaaca gctttaagtc taaatacaaa gctgttctgt 180 gtgagaattt tttaaaaggc tacttgtata ataacccttg tcatttttaa Cgtacctcgg 240 ccgcgaccac gctaagccga attctgcaga tatccatcac actggcggcc gctcgagcat 300 9 301

<210> <211> <212> <213>	294 301 DNA Homo	sapienS
<220>
<221>	misc	feature
<222>	U) . .	.(301)
<223>	π = A	i,T,C lu.t>
<400>	294

tgacccataa caatatacac tagctatctt ttcaactgtc catcattagc accaatgaag 60 attcaataaa attaccttta ttcacacatc tcaaaacaat tctgcaaatt cttagtgaag 120 tttaactata gtcacaganc ttaaatattc acattgtttt ctatgtctac tgaaaataag 180 ttcactactt ttctgggata ttctttacaa aatcttatta aaattcctgg tattatcacc 240 cccaattata cagtagcaca accaccttat gtagttttta catgatagct ctgtagaggt 300 t 301 <210? 295 <211? 305 <212? DNA <213? Homo sapien^ <400? 295 gtactctttc tctcccctcc tctgaattta attctttcaa cttgcaattt gcaaggatta 60 cacatttcac tgtgatgtat attgtgttgc aaaaaaaaaa gtgtctttgt ttaaaattac 120 ttggtttgtg aatccatctt gctttttccc cattggaact agtcattaac ccatctctga 180 actggtagaa aaacrtctga agagctagtc tatcagcatc tgacaggtga attggatggt 240 tctcagaacc atttcaccca gacagcctgt ttctatcctg tttaataaat tagtttgggt 300 tctct 305

<210? 296 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapien*
<400>	296

aggtactatg ggaagctgct aaaataatat ttgatagtaa aagtatgtaa tgtgctatct 60 cacctagtag taaactaaaa ataaactgaa actttatgga atctgaagtt attttccttg 120 attaaataga attaataaac caatatgagg aaacatgaaa ccatgcaatc tactatcaac 180 tttgaaaaag tgattgaacg aaccacttag ctttcagatg atgaacactg ataagtcatt 240

PL 200 772 Β1

149 tgtcattact ataaatttta aaatctgtta ataagatggc ctatagggag gaaaaagggg c

300

301

<210»	297
<211»	300
<212»	DNA
<213»	Homo	sapien^
<220»
<221»	misc__	feature
<222»	(1)	‘.(300)
<223»	n = /	i,t,c lub
<400»	297

actgagtttt aactggacgc caagcaggca aggctggaag gttttgctct ctttgtgcta aaggttttga aaaccttgaa ggagaatcat tttgacaaga agtacttaag agtctagaga acaaagangt gaaccagctg aaagctctcg ggggaanctt acatgtgttg ttaggcctgt tccatcattg ggagtgcact ggccatccct caaaatttgt ctgggctggc ctgagtggtc accgcacctc ggccgcgacc acgctaagcc gaatcctgca gatatccatc acactggcgg

120

180

240

300

<210»	298
<211»	301
<212»	DNA
<213»	Homo	sapien^
<220»
<221»	misc	^feature
<222»	(1)	(301)
<223»	n - j	A,T,C lub
<400»	298

tatggggttt gtcacccaaa agctgatgct gagaaaggcc cccctggggc ccctcccgcg ggcacctgag agacctggtg ttccagtgtt tctggaaatg ggtcccagtg ccgccggctg tgaagctctc agatcaatca cgggaagggc ccggcggtgg tggccacctg gaaccaccct gtcctgtctg tttacattcc actaycaggt tttctctggg cattacnatc cgttccccta caacagtgac ctgtgcattc tgctgtggcc tgctgcgtct gcaggtggct ctcagcgagg t

120

180

240

300

301

<210» 299 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapiens
<400>	299

gttttgagac ggagttccac tcttgttgcc cagactggac tgcaatggca gggcctctgc tcactgcacc ctctgcctcc caggttcgag caattctcct gcctcagcct cccaggtagc tgggattgca ggctcacgcc accataccca gctaattttt ttgtattttt agtagagacg gagtttcgcc atgtcggcca gctggtctca aactcctgac ctcaagcgac ctgcctgccc cggcctccca aagtgctgga attataggca tgagtcaaca cgcccagcct aaagatattt t

120

180

240

300

301 <210» 300 <211» 301 <212» DNA <213» Homo sapienS

150

PL 200 772 Β1 <400> 300 attcagtttt atttgctgcc ccagtatctg taaccaggag tgccacaaaa tcttgccaga 60 tatgtcccac acccactggg aaaggctccc acctggctac ttcctctatc agctgggcca 120 gctgcattcc acaaggtcct cagcctaatg agtttcacta cctgccagtc tcaaaactta 180 gtaaagcaag accatgacat tcccccacgg aaatcagagt ttgccccacc gtcttgttac 240 tataaagcct gcctctaaca gtccttgctt cttcacacca atcccgagcg catcccccat 300 9 301 <2l0> 301 <211? 301 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 301 ttaaattttt gagaggataa aaaggacaaa taatctagaa atgtgtcttc ttcagtctgc 60 agaggacccc aggtctccaa gcaaccacac ggtcaagggc atgaataatt aaaagttggt 120 gggaactcac aaagaccctc agagctgaga cacccacaac agtgggagct cacaaagacc 180 cccagagctg agacacccac aacagcggga gctcacaaag accctcagag ctgagacacc 240 cacaacagca cctcgttcag ctgccacatg tgtgaataag gatgcaatgt ccagaagtgt 300 t 301 <2l0> 302 <211? 301 <212> DNA <213? Homo sapien» <400? 302 aggtacacat ttagcttgtg gtaaatgact cacaaaactg attttaaaat caagttaacg 60 tgaattttga aaattaccac ttaatcctaa ttcacaataa caatggcatt aaggtttgac 120 ttgagttggt tcttagtatt atttatggta aataggctcc taccacttgc aaataactgg 180 ccacatcatt aatgactgac ttcccagtaa ggctctctaa ggggtaagta ggaggatcca 240 caggatttga gatgctaagg ccccagagat cgtttgatcc aaccctctta ttttcagagg 300 g 301 <210> 303 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapieni <400? 303 aggtaccaac tgtggaaata ggtagaggat cattttttct ttccatatca actaagttgt 60 atattgtttt tCgacagttt aacacatctt cctctgtcag agattctttc acaatagcac 120 tggctaatgg aactaccgct cgcatgctaa aaatggtggt ttgcgaaatg accataggcc 180 agtaacgggt atgtttttct aaccgatctt ttgctcgttc caaagggacc tcaagacttc 240 catcgatctt atacctgggg tctagaaaag gagttaatct gttctccctc ataaattcac 300 c 301

<210>	304
<2ll>	301
<212>	DNA
<2l3>	Homo sapienS
<400>	304

acatggatgt tatttcgcag actgtcaacc tgaatttgca cttgcttgac atcgcctaat 60

PL 200 772 Β1

151 tattagtttc agtttcagct tacccacttt ttgtctgcaa catgcaraas agacagtgcc 120 ctttttagtg tatcatatca ggaatcatct cacattggtt tgtgccatta ctggtgcagt 180 gactttcagc cacttgggta aggtggagtt ggccatatgt ctccactgca aaattactga 240 ttttcctttt gtaattaata agtgtgtgtg tgaagattct ttgagatgag gtatatatcc 300 c 301 <210? 305 <211? 301 <212? DNA <213? Homo sapienj <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (301) <223? n = A,T,C IulU G <400? 305 gangtacagc gtggtcaagg taacaagaag aaaaaaatgt gagtggcatc ctgggacgag 60 cagggggaca gacctggaca gacacgttgt catttgctgc tgtgggtagg aaaatgggcg 120 taaaggagga gaaacagata caaaacctcc aactcagtat taaggtattc tcatgcctag 180 aatattggta gaaacaagaa tacattcata tggcaaataa ctaaccatgg tggaacaaaa 240 ttctgggatt taagttggat accaangaaa ttgtattaaa agagctgttc atggaataag 300 a 301 <210? 306 <211? 8 <212? PRT <213? Homo sapiens <400? 306

Val Leu Gly Trp Val Ala Glu Leu 1 5 <210? 307 <211? 637 <212? DNA <213? Homo sapienę <400? 307 acagggratg aagggaaagg gagaggatga ggaagccccc ctggggattt ggtttggtcc 60 ttgtgatcag gtggtctatg gggcttatcc ctacaaagaa gaatccagaa ataggggcac 120 attgaggaat gatacttgag cccaaagagc attcaatcat cgttttattt gccttmtttt 180 cacaccattg gtgagggagg gattaccacc ctggggttat gaagatggtt gaacacccca 240 cacatagcac cggagatatg agatcaacag cttcttagcc atagagattc acagcccaga 300 gcaggaggac gcttgcacac catgcaggat gacatggggg atgcgctcgg gattggtgtg 360 aagaagcaag gactgttaga ggcaggcttt atagtaacaa gacggtgggg caaactctga 420 tttccgtggg gaaatgtcat ggtcttgctt tactaagttt tgagactggc aggtagtgaa 480 actcattagg ccgagaacct tgtggaatgc acttgaccca sctgatagag gaagtagcca 540 ggtgggagcc tttcccagtg ggtgtgggac atatctggca agattttgtg gcactcctgg 600 ttacagatac tggggcagca aataaaactg aatcttg 637 <210? 308 <211? 647 <212? DNA <213? Homo sapiens

152

PL 200 772 Β1 <220» <221» misc_feature <222> (1) . . . (647) <223» n = A,T,C l_ub G <400» 308 acgattttca ttatcatgta aatcgggtca ctcaaggggc caaccacagc tgggagccac 60 tgctcagggg aaggttcata tgggactttc tactgcccaa ggttctatac aggatataaa 120 ggngcctcac agtatagatc tggtagcaaa gaagaagaaa caaacactga tctctttctg 180 ccacccctct gaccctttgg aactcctctg accctttaga acaagcctac ctaatatctg 240 ctagagaaaa gaccaacaac ggcctcaaag gatctcttac catgaaggtc tcagctaatt 300 cttggctaag atgtgggtcc cacattaggt tctgaatatg gggggaaggg tcaatttgct 360 cattttgtgt gtggataaag tcaggatgcc caggggccag agcagggggc tgcttgcttt 420 gggaacaatg gctgagcata taaccatagg ttatggggaa caaaacaaca tcaaagtcac 480 tgtatcaatt gccatgaaga cttgagggac ctgaatctac cgattcatct taaggcagca 540 ggaccagttt gagtggcaac aatgcagcag cagaatcaat ggaaacaaca gaatgattgc 600 aatgtcctct tctttctcct gcttctgact tgataaaagg ggaccgt 647 <210» 309 <211» 460 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 309 actttacagt ttaggctgga cattggaaoa aaaaaaaagc cagaacaaca tgtgafagac 60 aatatgattg gctgcacact tccagactga tgaatgatga acgtgatgga ctattgtatg 120 gagcacatct tcagcaagag ggggaaatac tcatcatttt tggccagcag ttyttcgacc 180 accaaacatc atgccagaat actcagcaaa ccttcttagc tcttgagaag tcaaagtccg 240 ggggaattta ttcctggcaa ttttaattgg actccttatg tgagagcagc ggctacccag 300 ctggggtggt ggagcgaacc cgtcactagt ggacatgcag tggcagagct cctggtaacc 360 acctagagga atacacaggc acatgtgtga tgccaagcgt gacacctgta gcactcaaat 420 ttgtcttgtt tttgtctttc ggtgtgtaag attcctaagt 460 <210» 310 <211» 539 <212» DNA <213» Homo sapienS <400» 310 acgggactta tcaaataaag ataggaaaag aagaaaactc aaatattata ggcagaaatg 60 ctaaaggttt taaaatatgt caggattgga agaaggcatg gataaagaac aaagttcagt 120 taggaaagag aaacacagaa ggaagagaca caataaaagt cattatgtat tctgtgagaa 180 gtcagacagt aagatttgtg ggaaatgggt tggtttgttg tatggtatgt attttagcaa 240 taatctttat ggcagagaaa gctaaaatcc tttagcttgc gtgaatgatc acttgctgaa 300 ttcctcaagg taggcatgat gaaggagggt ttagaggaga cacagacaca atgaactgac 360 ctagatagaa agccttagta tactcagcta ggaatagtga ttctgagggc acactgtgac 420 atgattatgt cattacatgt atggtagtga tggggatgat aggaaggaag aacttatggc 480 atatcttcac ccccacaaaa gtcagttaaa tatcgggaca ctaaccaccc aggtcaaga 539 <210» 311 <211» 526 <212» DNA <213» Homo sapiens

PL 200 772 Β1

153 <220>

<221? misc_feature <222> (1)...(526) <223? n = A.T.C /ub G <400> 311 caaatttgag ccaatgacat agaattttac aaatcaagaa gcttattctg gggccatttc 60 ttttgacgtt ttctctaaac tactaaagag gcattaatga tccataaatt atattatcta 120 catttacagc atttaaaatg tgttcagcat gaaatattag ctacagggga agctaaataa 180 attaaacatg gaataaagat ttgtccttaa atataatcta caagaagact ttgatatttg 240 tttttcacaa gtgaagcatt cttataaagt gtcataacct ttttggggaa actatgggaa 300 aaaatgggga aactctgaag ggttttaagt atcttacctg aagctacaga ctccataacc 360 tctctttaca gggagctcct gcagccccta cagaaatgag tggctgagat tcttgattgc 420 acagcaagag cttctcatct aaaccctttc cctttttagt atctgtgtat caagtataaa 480 agttctataa actgtagtnt acttatttta atccccaaag cacagt 526

<210>	312
<211>	500
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) .7	(500)
<223>	n = A.T.C luli G
<4O0>	312

cctctctctc cccaccccct gactctagag aactgggttt tctcccagta ctccagcaat 60 tcatttctga aagcagttga gccactttat tccaaagtac actgcagatg ttcaaactct 120 ccatttctct ttcccttcca cctgccagtt ttgctgactc tcaacttgtc atgagtgtaa 180 gcattaagga cattatgctt cttcgattct gaagacaggc cctgctcatg gatgactctg 240 gcttcttagg aaaatatttt tcttccaaaa tcagtaggaa atctaaactt atcccctctt 300 tgcagatgtc tagcagcttc agacatttgg ttaagaaccc atgggaaaaa aaaaaatcct 360 tgctaatgtg gtttcctttg taaaccanga ttcttatttg nctggtatag aatatcagct 420 ctgaacgtgt ggtaaagatt tttgtgtttg aatataggag aaatcagttt gctgaaaagt 480 tagtcttaat tatctattgg 500 <210? 313 <211? 718 <212> DNA <213? Homo sapienS <220>

<221? misc_feature <222? (1) . ..(718) <223? n = A.T.C lub G <400? 313 ggagatttgt gtggtttgca gccgagggag accaggaaga tctgcatggt gggaaggacc 60 tgatgataca gaggtgagaa ataagaaagg ctgctgactt taccatctga ggccacacat 120 ctgctgaaat ggagataatt aacatcacta gaaacagcaa gatgacaata taatgtctaa 180 gtagtgacat gtttttgcac atttccagcc cttttaaata tccacacaca caggaagcac 240 aaaaggaagc acagagatcc ctgggagaaa tgcccggccg ccatcttggg tcatcgatga 300 gcctcgccct gtgcctgntc ccgcttgtga gggaaggaca ttagaaaatg aattgatgtg 360 ttccttaaag gatggcagga aaacagatcc tgttgtggat atttatttga acgggattac 420

154

PL 200 772 Β1 agattcgaaa tgaagtcaca aagtgagcat taccaatgag aggaaaacag acgagaaaat 480 cttgatggtt cacaagacat gcaacaaaca aaatggaaca ctgtgatgac acgagcagcc 540 aactggggag gagataccac ggggcagagg tcaggattct ggccctgctg cctaactgtg 600 cgttatacca atcatttcta tttctaccct caaacaagct gtngaatatc tgacttacgg 660 ctcttntggc ccacattttc atnatccacc ccntcntttt aannttantc caaantgt 718 <210> 314 <211? 358 <212? DNA <213? Homo sapiena <400? 314 gttcatttac attacagaaa aaacatcaag acaatgtata ctatttcaaa tatatccata 60 cataatcaaa tatagctgta gcacatgttt ccattggtgt agattaccac aaatgcaagg 120 caacatgtgt agatctcttg tcttattctt ttgtctataa tactgtattg tgcagtccaa 180 gctctcggta gtccagccac tgtgaaacat gctcccttta gattaacctc gtggacgctc 240 ttgttgtatt gctgaactgt agtgccctgt attttgcttc tgCctgtgaa ttctgttgct 300 tctggggcac ttccttgtga tgcagaggac caccacacag atgacagcaa tctgaatt 358 <210? 315 <211> 341 <212? DNA <213? Homo sapienS <400? 315 taccacctcc ccgctggcac tgatgagccg catcaccatg gtcaccagca ccatgaaggc 60 ataggtgatg atgaggacat ggaatgggcc cccaaggatg gtctgtccaa agaagcgagt 120 gacccccatt ctgaagaCgt ctggaacctc taccagcagg atgatgatag ccccaatgac 180 agtcaccagc tccccgacca gccggatatc gtccttaggg gtcacgtagg cttcctgaag 240 tagcttctgc tgtaagaggg tgttgtcccg ggggctcgtg cggttattgg tcctgggctt 300 gagggggcgg tagatgcagc acatggtgaa gcagatgatg t 341

<210?	316
<211?	151
<212?	DNA
<213?	Homo sapien?
<400>	316

agactgggca agactcttac gccccacace gcaatttggt cttgttgccg tatccattta 60 tgtgggcctt tctcgagttt ccgattataa acaccactgg agcgatgtgt tgactggact 120 catccaggga gctctggttg caatattagt t 151 <210? 317 <211? 151 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 317 agaactagtg gatcctaatg aaatacctga aacacatatt ggcatttatc aatggctcaa 60 atcttcattt atctctggcc ttaaccctgg ctcctgaggc tgcggccagc agatcccagg 120 ccagggctct gttcttgcca cacctgcttg a 151 <210? 318 <211? 151 <212? DNA

PL 200 772 Β1

155 <213? Homo sapiens <400> 318 actggtggga ggcgctgttt agttggctgt tttcagaggg gtctttcgga gggacctcct gctgcaggct ggagtgtctt tattcctggc gggagaccgc acattccact gctgaggctg tgggggcggt ttatcaggca gtgacaaaca t

<21O> 319 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400>	319

aactagtgga tccagagcta taggtacagt gtgatctcag ctttgcaaac acattttcta catagatagt actaggtatt aatagatatg taaagaaaga aatcacacca ttaataatgg taagattggg tttatgtgat tttagtgggt a <210? 320 <211> 150 <212? DNA <213> Homo sapiens <400> 320 aactagtgga tccactagtc cagtgtggtg gaattccatt gtgttggggt tctagatcgc gagcggctgc cctttttttt tttttttttg ggggggaatt tttttttttt aatagttatt gagtgttcta cagcttacag taaataccat

<210> 321 <211> 151 <212> DNA <213 > Homo sapiens
<400>	321

agcaactttg tttttcatcc aggttatttt aggcttagga tttcctctca cactgcagtt tagggtggca ttgtaaccag ctatggcata ggtgttaacc aaaggctgag taaacatggg tgcctctgag aaatcaaagt cttcatacac t <2i0> 322 <211> 151 <212> DNA <213> Homo sapiens <220?

<22l> misc_feature <222? (1) . . . (151) <223> n = A,T,Clut G <400> 322 atccagcatc ttctcctgtt tcttgccttc ctttttcttc ttcttasatt ctgcttgagg tttgggcttg gtcagtttgc cacagggctt ggagatggtg acagtcttct ggcattcggc attgtgcagg gctcgcttca nacttccagt t

120

151

120

151

120

150

120

151

120

151 <210> 323 <211? 151 <212> DNA

156

PL 200 772 Β1 <213? Homo sapieni <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (151) <223? n = A,T,C (ab G <400? 323 tgaggacttg tkttcttttt ctttattttt aatcctctta ckttgtaaat atattgccta 60 nagactcant tactacccag tttgtggttt twtgggagaa atgtaactgg acagttagct 120 gttcaatyaa aaagacactt ancccatgtg g 151 <210? 324 <211? 461 <212? DNA <213? Homo sapieni <220?

<221? misc_feature <222? (1)...(461) <223? n » A,T,C lub G <400? 324 acctgtgtgg aatttcagct ttcctcatgc aaaaggattt tgtatccccg gcctacttga 60 agaagtggtc agctaaagga atccaggttg ttggttggac tgttaatacc tttgatgaaa 120 agagttacta cgaatcccat cttggttcca gctatatcac tgacagcatg gtagaagact 180 gcgaacctca cttctagact ttcacggtgg gacgaaacgg gttcagaaac tgccaggggc 240 ctcatacagg gatatcaaaa taccctttgt gctacccagg ccctggggaa tcaggtgact 300 cacacaaatg caatagttgg tcactgcatt tttacctgaa ccaaagctaa acccggtgtt 360 gccaccatgc accatggcat gccagagttc aacactgttg ctcttgaaaa ttgggtctga 420 aaaaacgcac aagagcccct gccctgccct agctgangca c 461 <210? 325 <211? 400 <212? DNA <213? Homo sapienS <400? 325 acactgtttc catgttatgt ttctacacat tgctacctca gtgctcctgg aaacttagct 60 tttgatgtct ccaagtagtc caccttcatt taactctttg aaactgtatc atctttgcca 120 agtaagagtg gtggcctatt tcagctgctt tgacaaaatg actggctcct gacttaacgt 180 tctataaatg aatgtgctga agcaaagtgc ccatggtggc ggcgaagaag agaaagatgt 240 gttttgtttt ggactctctg tggtcccttc caatgctgtg ggtttccaac caggggaagg 300 gtcccttttg cattgccaag tgccataacc atgagcacta cgctaccatg gttctgcctc 360 ctggccaagc aggctggttt gcaagaatga aacgaatgat 400

<21O>	326
<2L1>	1215
<212>	DNA
<213>	Homo sapieni
<400>	326

ggaggactgc agcccgcact cgcagccctg gcaggcggca ctggtcatgg aaaacgaatt 60 gttctgctcg ggcgtcctgg tgcatccgca gtgggtgctg tcagccgcac actgtttcca 120 gaactcctac accatcgggc tgggcctgca cagtcttgag gccgaccaag agccagggag 180

PL 200 772 B1

157 ccagatggtg gaggccagcc tctccgtacg gcacccagag tacaacagac ccttgctcgc taacgacctc atgctcatca agttggacga atccgtgtcc gagtctgaca ccatccggag catcagcatt gcttcgcagt gccctaccgc ggggaactct tgcctcgttt ctggctgggg tctgctggcg aacggcagaa tgcctaccgt gctgcagtgc gtgaacgtgt cggtggtgtc tgaggaggtc tgcagtaagc tctatgaccc gctgtaccac cccagcatgt tctgcgccgg cggagggcaa gaccagaagg actcctgcaa cggtgactct ggggggcccc tgatctgcaa cgggtacttg cagggccttg tgtctttcgg aaaagccccg tgtggccaag ttggcgtgcc aggtgtctac accaacctct gcaaactcac tgagtggata gagaaaaccg tccaggccag ttaactctgg ggactgggaa cccatgaaat tgacccccaa atacatcctg cggaaggaat tcaggaatat ctgttcccag cccctcctcc ctcaggccca ggagtccagg cccccagccc ctcctccctc aaaccaaggg tacagatccc cagcccctcc tccctcagac ccaggagtcc agacccccca gcccctcctc cctcagaccc aggagtccag cccctcctcc ctcagaccca ggagtccaga ccccccagcc cctcctccct cagacccagg ggtccaggcc cccaacccct cctccctcag actcagaggt ccaagccccc aacccctcct tccccagacc cagaggtcca ggtcccagcc cctcctccct cagacccagc ggtccaatgc cacctagact ctccctgtac acagtgcccc cttgtggcac gttgacccaa ccttaccagt tggtttttca ttttttgtcc ctttccccta gatccagaaa taaagtctaa tagaagcgta aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa <210> 327 <211> 220 <212> PRT <213> Homo sapienS

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

1215

<400>

327

Glu

Asp

Cys

Ser

Pro

His

Ser

Gin

Pro

Trp

Gin

Ala

Ala

Leu

Val

Met

1

5

10

15

Glu

Asn

Glu

Leu

Phe

Cys

Ser

Gly

Val

Leu

Val

His

Pro

Gin

Trp

Val

20

25

30

Leu

Ser

Ala

Ala

His

Cys

Phe

Gin

Asn

Ser

Tyr

Thr

Ile

Gly

Leu

Gly

35

40

45

Leu

His

Ser

Leu

Glu

Ala

Asp

Gin

Glu

Pro

Gly

Ser

Gin

Met

Val

Glu

50

55

60

Ala

Ser

Leu

Ser

Val

Arg

His

Pro

Glu

Tyr

Asn

Arg

Pro

Leu

Leu

Ala

65

70

75

80

Asn

Asp

Leu

Mec

Leu

Ile

Lys

Leu

Asp

Glu

Ser

Val

Ser

Glu

Ser

Asp

85

90

95

Thr

Ile

Arg

Ser

Ile

Ser

Ile

Ala

Ser

Gin

Cys

Pro

Thr

Ala

Gly

Asn

100

105

110

Ser

Cys

Leu

Val

Ser

Gly

Trp

Gly

Leu

Leu

Ala

Asn

Gly

Arg

Met

Pro

115

120

125

Thr

Val

Leu

Gin

Cys

Val

Asn

Val

Ser

Val

Val

Ser

Glu

GLu

Val

Cys

130

135

140

Ser

Lys

Leu

Tyr

Asp

Pro

Leu

Tyr

His

Pro

Ser

Met

Phe

Cys

Ala

Gly

145

150

155

160

Gly

Gly

Gin

Asp

Gin

Lys

Asp

Ser

Cys

Asn

Gly

Asp

Ser

Gly

Gly

Pro

165

170

175

Leu

Ile

Cys

Asn

Gly

Tyr

Leu

Gin

Gly

Leu

Val

Ser

Phe

Gly

Lys

Ala

180

185

190

Pro

Cys

Gly

Gin

Val

GLy

Val

Pro

Gly

Val

Tyr

Thr

Asn

Leu

Cys

Lys

195

200

205

Phe

Thr

Glu

Trp

Ile

Glu

Lys

Thr

Val

Gin

Ala

Ser

210

215

220

<210> 328

158

PL 200 772 B1 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 328 cgctcgtctc tggtagctgc agccaaatca taaacggcga ggactgcagc ccgcactcgc 60 agccctggca ggcggcactg gtcatgggaa acgaattgtt ctgctcgggc gtcctggtgc 120 atccgcagtg ggtgctgtca gccacacact gtttccagaa ctcctacacc atcgggctgg 180 gcctgcacag tcttgaggcc gaccaagagc cagggagcca gatggtggag gcca 234 <210> 329 <211> 77 <212> PRT <213> Homo sapienS <400> 329

Leu

Val

Ser

Gly

Ser

Cys

Ser

Gln

Ile

Ile

Asn

Gly

Glu

Asp

Cys

Ser

1

5

10

15

Pro

His

Ser

Gln

Pro

Trp

Gln

Ala

Ala

Leu

Val

Met

Glu

Asn

Glu

Leu

20

25

30

Phe

Cys

Ser

Gly

Val

Leu

Val

His

Pro

Gln

Trp

Val

Leu

Ser

Ala

Thr

35

40

45

His

Cys

Phe

Gln

Asn

Ser

Tyr

Thr

Ile

Gly

Leu

Gly

Leu

His

Ser

Leu

50

55

60

Glu

Ala

Asp

Gln

Glu

Pro

Gly

Ser

Gln

Met

Val

Glu

Ala

65

70

75

<210> 330 <211> 70 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 330 cccaacacaa tggcccgatc ccatccctga ctccgccctc aggatcgctc gtctctggta 60 gctgcagcca 70 <210> 331 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapieni <400> 331

Gin His Asn Gly Pro Ile Pro Ser Leu Thr Pro Pro Ser Gly Ser Leu 15 10 15

Val Ser Gly Ser Cys Ser 20 <210> 332 <211> 2507 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 332 tggtgccgct gcagccggca gagatggttg agctcatgtt cccgctgttg ctcctccttc 60 tgcccttcct tctgtatatg gctgcgcccc aaatcaggaa aacgctgtcc agtggggtgt 120

PL 200 772 Β1

159 gtacatcaac tgttcagctt cctgggaaag tagttgtggt cacaggagct aatacaggta 180 tcgggaagga gacagccaaa gagctggctc agagaggagc tcgagtatat ttagcttgcc 240 gggatgtgga aaagggggaa ttggtggcca aagagatcca gaccacgaca gggaaccagc 300 aggtgttggt gcggaaactg gacctgtctg atactaagtc tattcgagct tttgctaagg 360 gcttcttagc tgaggaaaag cacctccacg ttttgatcaa caatgcagga gtgatgatgt 420 gtccgtactc gaagacagca gatggctttg agatgcacat aggagtcaac cacttgggtc 480 acttcctcct aacccatctg ctgctagaga aaccaaagga atcagcccca tcaaggatag 540 taaatgtgtc ttccctcgca catcacctgg gaaggaCcca cttccataac ctgcagggcg 600 agaaattcta caatgcaggc ctggcctact gtcacagcaa gctagccaac atcctcttca 660 cccaggaact ggcccggaga ctaaaaggct ctggcgttac gacgtattct gtacaccctg 720 gcacagccca atctgaactg gttcggcact catctttcat gagatggatg tggtggcttt 780 tctcctttCt catcaagact cctcagcagg gagcccagac cagcctgcac tgtgccttaa 840 cagaaggtct tgagattcta agtgggaatc atttcagtga ctgtcatgtg gcatgggtct 900 ccgcccaagc tcgtaatgag actatagcaa ggcggctgtg ggacgtcagt tgtgacctgc 960 tgggcctccc aatagactaa caggcagtgc cagttggacc caagagaaga ctgcagcaga 1020 ctacacagta cttcttgtca aaatgattct ccttcaaggt tttcaaaacc tttagcacaa 1080 agagagcaaa accttccagc cttgcctgct tggtgtccag ttaaaactca gtgtactgcc 1140 agattcgtct aaatgtctgt catgtccaga tttactttgc ttctgttact gccagagtta 1200 ctagagatat cataatagga taagaagacc ctcatatgac ctgcacagct cattttcctt 1260 ctgaaagaaa ctactaccta ggagaatcta agctatagca gggatgattt atgcaaattt 1320 gaactagctt ctttgttcac aattcagttc ctcccaacca accagtcttc acttcaagag 1380 ggccacactg caacctcagc ttaacatgaa taacaaagac tggctcagga gcagggcttg 1440 cccaggcatg gtggatcacc ggaggtcagt agttcaagac cagcctggcc aacatggtga 1500 aaccccacct ctactaaaaa ttgtgtatat ctttatgtgt cttcctgttt atgt.gtgcca 1560 agggagtatt ttcacaaagt tcaaaacagc cacaataatc agagatggag caaaccagta 1620 ccatccagtc tttatgcaaa tgaaatgctg caaagggaag cagattctgt atatgttggt 1680 aactacccac caagagcaca tgggtagcag ggaagaagta aaaaaagaga aggagaatac 1740 tggaagataa tgcacaaaat gaagggacta gttaaggatt aactagccct ttaaggatta 1800 actagttaag gattaatagc aaaagayatt aaatatgcta acatagctat ggaggaattg 1860 agggcaagca cccaggactg atgaggtctt aacaaaaacc agtgtggcaa aaaaaaaaaa 1920 aaaaaaaaaa aaaaatccta aaaacaaaca aacaaaaaaa acaattcttc attcagaaaa 1980 attatcttag ggactgatat tggtaattat ggtcaattta ataatatttt ggggcatttc 2040 cttacattgt cttgacaaga ttaaaatgtc tgtgccaaaa ttttgtattt tatttggaga 2100 cttcttatca aaagtaatgc tgccaaagga agtctaagga attagtagtg ttcccatcac 2160 ttgtttagag tgtgctattc taaaagattt tgatttcctg gaatgacaat tatattttaa 2220 ctttggtggg ggaaagagtt ataggaccac agtcttcact tctgatactt gtaaattaat 2280 cttttattgc acttgttttg accattaagc tatatgttta gaaatggtca ttttacggaa 2340 aaattagaaa aattctgata atagtgcaga ataaatgaat taatgtttta cttaatttat 2400 attgaactgt caatgacaaa taaaaattct ttttgattat tttttgtttt catttaccag 2460 aataaaaacg taagaattaa aagtttgatt acaaaaaaaa aaaaaaa 2507 <210> 333 <211> 3030 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 333 gcaggcgact tgcgagctgg gagcgactta aaacgctttg gattcccccg gcctgggtgg 60 ggagagcgag ctgggtgccc cctagatccc ccgcccccgc acctcatgag ccgacccccg 120 gctccatgga gcccggcaat tatgccacct tggatggagc caaggatatc gaaggcttgc 180 tgggagcggg aggggggcgg aatctggtcg cccactcccc tctgaccagc cacccagcgg 240 cgcctacgct gatgcctgct gtcaactatg cccccttgga tctgccaggc tcggcggagc 300 cgccaaagca atgccaccca tgccctgggg tgccccaggg gacgtcccca gctcccgtgc 360 cttatggtta ctttggaggc gggtactact cctgccgagt gtcccggagc tcgctgaaac 420 cctgtgccca ggcagccacc ctggccgcgt accccgcgga gacccccacg gccggggaag 480

160

PL 200 772 Β1 agtaccccag ycgccccact gagtttgcct tctatccggg atatccggga acctaccagc 540 ctatggccag ttacctggac gtgtctgtgg tgcagactct gggtgctcct ggagaaccgc 600 gacatgactc cctgttgcct gtggacagtt accagtcttg ggctctcgct ggtggctgga 660 acagccagat gtgttgccag ggagaacaga acccaccagg tcccttttgg aaggcagcat 720 ttgcagactc cagcgggcag caccctcctg acgcctgcgc ctttcgtcgc ggccgcaaga 780 aacgcattcc gtacagcaag gggcagttgc gggagctgga gcgggagtat gcggctaaca 840 agttcatcac caaggacaag aggcgcaaga tctcggcagc caccagcctc tcggagcgcc 900 agattaccat ctggtttcag aaccgccggg tcaaagagaa gaaggttccc gccaaggtga 960 agaacagcgc taccccttaa gagatctcct tgcctgggtg ggaggagcga aagtgggggt 1020 gtcctgggga gaccaggaac ctgccaagcc caggctgggg ccaaggactc tgctgagagg 1080 cccctagaga caacaccctt cccaggccac tggctgctgg actgttcctc aggagcggcc 1140 tgggtaccca gtatgtgcag ggagacggaa ccccatgtga cagcccactc caccagggtt 1200 cccaaagaac ctggcccagt cataatcatt catcctgaca gtggcaataa tcacgataac 1260 cagtactagc tgccatgatc gttagcctca tattttctat ctagagctct gtagagcact 1320 ttagaaaccg ctttcatgaa ttgagctaat tatgaataaa tttggaaggc gatccctttg 1380 cagggaagct ttctctcaga cccccetcca ttacacctct caccctggta acagcaggaa 1440 gactgaggag aggggaacgg gcagattcgt tgtgtggctg tgatgtccgt ttagcatttt 1500 tctcagctga cagctgggta ggtggacaat tgtagaggct gtctcttcct ccctccttgt 1560 ccaccccata gggtgtaccc actggtctcg gaagcaccca tccttaatac gatgactttt 1620 ctgtcgtgtg aaaatgaagc cagcaggctg cccctagtca gtccttcctt ccagagaaaa 1680 agagatttga gaaagtgcct gggtaattca ccattaattt cctcccccaa actctctgag 1740 tcttccctta atatttctgg tggttctgac caaagcaggt catggtttgt tgagcatttg 1800 ggatcccagt gaagtagatg tttgtagcct tgcatactta gcccttccca ggcacaaacg 1860 gagtggcaga gtggtgccaa ccctgttttc ccagtccacg tagacag3tt cacagtgcgg 1920 aattctggaa gctggagaca gacgggctct ttgcagagcc gggactctga gagggacatg 1980 agggcctctg cctctgtgtt cattctctga tgtcctgtac ctgggctcag tgcccggtgg 2040 gactcatctc ctggccgcgc agcaaagcca gcgggttcgt gctggtcctt cctgcacctt 2100 aggctggggg tggggggcct gccggcgcat tctccacgat tgagcgcaca ggcctgaagt 2160 ctggacaacc cgcagaaccg aagctccgag cagcgggtcg gtggcgagta gtggggtcgg 2220 tggcgagcag ttggtggtgg gccgcggccg ccactacctc gaggacattt ccctcccgga 2280 gccagctctc ctagaaaccc cgcggcggcc gccgcagcca agtgtttatg gcccgcggtc 2340 gggtgggatc ctagccctgt ctcctctcct gggaaggagt gagggtggga cgtgacttag 2400 acacctacaa atctatttac caaagaggag cccgggactg agggaaaagg ccaaagagtg 2460 tgagtgcatg cggactgggg gttcagggga agaggacgag gaggaggaag atgaggtcga 2520 tttcctgatt taaaaaatcg tccaagcccc gtggtccagc ttaaggtcct cggttacatg 2580 cgccgctcag agcaggtcac tttctgcctt ccacgtcctc cttcaaggaa gccccatgtg 2640 ggtagctttc aatatcgcag gttcttactc ctctgcctct ataagctcaa acccaccaac 2700 gatcgggcaa gtaaaccccc tccctcgccg acttcggaac tggcgagagt tcagcgcaga 2760 tgggcctgtg gggagggggc aagatagatg agggggagcg gcatggtgcg gggtgacccc 2820 ttggagagag gaaaaaggcc acaagagggg ctgccaccgc cactaacgga gatggccctg 2880 gtagagacct ttgggggtct ggaacctctg gactccccat gctctaactc ccacactctg 2940 ctatcagaaa cttaaacttg aggattttct ctgtttttca ctcgcaataa aytcagagca 3000 aacaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaactcgag 3030 <210? 334 <211> 2417 <212? DNA <213> Homo sapiens <400? 334 ggcggccgct ctagagctag tgggatcccc cgggctgcac gaattcggca cgagtgagtt 60 ggagttttac ctgtattgtt ttaatttcaa caagcctgag gactagccac aaatgtaccc 120 agtttacaaa tgaggaaaca ggtgcaaaaa ggttgttacc tgtcaaaggt cgtatgtggc 180 agagccaaga tttgagccca gttatgtctg atgaacttag cctatgctct tcaaacttct 240 gaatgctgac cattgaggat atctaaactt agatcaattg cattttccct ccaagactat 300

PL 200 772 Β1

161 ttacttatca atacaataat accaccttta ccaatctatt gttttgatac gagactcaaa 360 tatgccagat atatgtaaaa gcaacctaca agctctctaa tcatgctcac ctaaaagatt 420 cccgggatct aataggctca aagaaacttc ttctagaaat ataaaagaga aaattggatt 480 atgcaaaaat tcattattaa tttttttcat ccatccttta attcagcaaa catttatctg 540 ttgttgactt tatgcagtat ggccttttaa ggattggggg acaggtgaag aacggggtgc 600 cagaatgcat cctcctacta atgaggtcag tacacatttg cattttaaaa tgccctgtcc 660 agctgggcat ggtggatcat gcctgtaatc tcaacattgg aaggccaagg caggaggatt 720 gcttcagccc aggagttcaa gaccagcctg ggcaacatag aaagacccca tctctcaatc 780 aatcaatcaa tgccctgtct tcgaaaataa aactctttaa gaaaggttta atgggcaggg 840 tgtggtagct catgcctata atacagcact ttgggaggct gaggcaggag gatcacttta 900 gcccagaagt tcaagaccag cctgggcaac aagtgacacc tcatctcaat tttttaataa 960 aatgaataca tacataagga aagataaaaa gaaaagttta atgaaagaat acagtataaa 1020 acaaatctct tggacctaaa agtatttttg ttcaagccaa atattgtgaa tcacctctct 1080 gtgttgagga tacagaatat ctaagcccag gaaactgagc agaaagttca tgtactaact 1140 aatcaacccg aggcaaggca aaaatgagac taactaatca atccgaggca aggggcaaat 1200 tagacggaac ctgactctgg tctattaagc gacaacttcc cctccgttgt atttttcttt 1260 tattcaatgt aaaaggataa aaactctcta aaactaaaaa caatgtttgt caggagttac 1320 aaaccatgac caactaatta cggggaatca taaaatatga ctgtatgaga tcttgatggt 1380 ttacaaagtg tacccactgt taatcacttt aaacattaat gaacttaaaa atgaatttac 1440 ggagactgga atgtttcttt cctgttgtat tagttggctc aggctgccat aacaaaatac 1500 cacagactgg gaggcttaag taacagaaat tcatttctca cagttctggg ggctggaagt 1560 ccacgatcaa ggtgcaggaa aggcaggctt cattctgagg cccctctctt ggctcacatg 1620 tggccaccct cccactgcgt gctcacatga cctctttgtg ctcctggaaa gagggtgtgg 1680 gggacagagg gaaagagaag gagagggaac tctctggtgt ctcgtctttc aaggacccta 1740 acctgggcca ccttggccca ggcactgtgg ggtggggggt tgtggct.gct ctgctctgag 1800 tggccaaaat aaagcaacag aaaaatgtcc aaagctgtgc agcaaagaca agccaccgaa 1860 cagggatctg ctcatcagtg tggggacctc caagtcggcc accctggagg caagccccca 1920 cagagcccat gcaaggtggc agcagcagaa gaagggaatt gtccctgtcc ttggcacatt 1980 cctcaccgac ctggtgatgc tggacactgc gatgaatggt aatgtggatg agaatatgat 2040 ggactcccag aaaaggagac ccagctgctc aggtggctgc aaatcattac agccttcatc 2100 ctggggagga actgggggcc tggttctggg tcagagagca gcccagtgag ggtgagagct 2160 acagcctgtc ctgccagctg gatccccagt cccggtcaac cagtaatcaa ggctgagcag 2220 atcaggcttc ccggagctgg tcttgggaag ccagccctgg ggtgagttgg ctcctgctgt 2280 ggtactgaga caatattgtc ataaattcaa tgcgcccttg tatccctttt tcttttttat 2340 ctgtctacat ctataatcac tatgcatact agtctttgtt agtgtttcta ttcmacttaa 2400 tagagatatg ttatact 2417 <210? 335 <211> 2984 <212> DNA <213? Homo sapienS <400> 335 atccctcctt ccccactctc ctttccagaa ggcacttggg gtcttatctg ttggactctg 60 aaaacacttc aggcgccctt ccaaggcttc cccaaacccc taagcagccg cagaagcgct 120 cccgagctgc cttctcccac actcaggtga tcgagttgga gaggaagttc agccatcaga 180 agtacctgtc ggcccctgaa cgggcccacc tggccaagaa cctcaagctc acggagaccc 240 aagtgaagat atggttccag aacagacgct ataagactaa gcgaaagcag ctctcctcgg 300 agctgggaga cttggagaag cactcctctt tgccggcccC gaaagaggag gccttctccc 360 gggcctccct ggtctccgtg tataacagct atccttacta cccatacctg cactgcgtgg 420 gcagctggag cccagctttt tggtaatgcc agctcaggtg acaaccatta tgatcaaaaa 480 ctgcctcccc cagggtgtct ctatgaaaag cacaaggggc caaggtcagg gagcaagagg 540 tgtgcacacc aaagctattg gagatttgcg tggaaatctc asattcttca ctggtgagac 600 aatgaaacaa cagagacagc gaaagtttta atacctaagt cattccccca gtgcatactg 660 taggtcattt tttttgcttc tggctacctg tttgaagggg agagagggaa aatcaagtgg 720

162

PL 200 772 B1 tatttcccag cacttcgtat gattctggat gagctgtaca cccaaggatt ctgttctgca 780 actccatcct cccgtgtctc tgaatatcca ccctgaaaga gcaaacctca caggagaaag 840 gtcttcctgg atgaggacgc caccaactga aataaactta agtccagaag cctcctgttg 900 gccttggaat atggccaagg ctctctctgt ccccgtaaaa gagaggggca aatagagaat 960 ctcctagtga ccgccctcat gczcagcaca ggagggggag atgggtggga 1020 tgagttgata atatcagcct ttctztattcc t t^Cttattcc ttttaaaatg gtatgccaac 1080 ttatgcatitt tctgtgtggt ccaaatagaa ctagttgcac tttttgttat ttccagai^^.^ 1140 gccgŁatata ccgcactcca c.tggctgtgg ggggggcggg ccaggagaat ctccgtttgt 1200 ctttgacagg tgcttaagga gggggtccac accgccggca g^ę^ggcc^titg cattttttta 1260 ttagtagacc taggcttggc ctcttcccca cctlLtetccc ttgggctgga ggattitaga^ 1320 tcttaagttt ^^gag^t rcaga^clc atatatactg tttcctgaaa ggtcttttaa 1380 atcεtcctat cctcctttta aaattttggg t tccctti·!^ cagcaattac tcactatagg 1440 gcttcatttt attcttgatt tttagtctgt ctgcacttaa cttctgttat gcctacttag 1500 tttgagatct ggccctctct tttttttttt tttctccgcc ttcttatagt tttatctgtc 1560 ttgacttttt ccacaagttc ggggtttcat tctgaattgg ctattcgcca tgccttttta 1620 aaacttttaa ttcEεattac ttŁcccttat aattacatag tattaattct catatcccat 1680 ttacagacct ttcagctagt gatggttcct actttattta atggacctac εggtgttact 1740 ttatttacgt aegaagattg aceacccccg agtttctatg tttgcagatg aggtaagagg 1800 atttggaaεt acacagtggt agaacacagc gttcttcgaa ttctgtgctg 1860 acctttgtct tg^cttctggt tgggacatgg aaaagaaęjgc ctctttgttt ctggggagcc 1920 ctgtctactg cgctctttct ggactgagtg aggctεaεtc cgtattttgt tctgaaaaag 1980 gcaaaccatt ttaatctcct acaagagttt gtccaaatgc attgggccca gtggttattg 2040 ccattactgt tactctcctc tgggtaaccc agtctt1taga tcgaatgtgc agagagcaaa 2100 tgtgttttct ggcŁgŁcίtfca ccattatacc tc^tę^td^tc^t ccggtgagct ggcagagggg 2160 cccttcagcc acaacaaaac aattaccaat gcggttcgtt gaggcccggg 2220 tgttattctc taettccctt tagtgagaaa εεσ^εεβεε 2280 cgctgttttc t^c|attttgtt gttgttttcc'ttgccaacac tcgtacctat aaagtttgcc 2340 cctεtcactc cattttctgt ggttεgtt^cε ccaacttgca tεgatcactg ccacgggctg 2400 cagttctttt tcggagtcca agccagcaca aaaggcaggg aagcctgctt cgctttccgc 2460 tctttatctt acataca^aat taagcactta gt::gct<tagt1t ctεccagcta β^^εε^ο 2520 ic^ccccic tcttacactt tgcaacattc ccggattccc οβε^^ο^ 2580 agctgttttt agagttgcat aag^^^^ctt gatta^cM acttggtttt 2640 atgtttaεtc cccattcgta ctagtcaata accc^iatctct gaactggtcg 2700 cccaacatct t^acgttttcg tctacttcta tctgacaggt gaatatgcag gatctctgaa 2760 ctatatcatc ttttccgcct gcttccatcc tgt^titaataa tttatattgg gttctcatct 2820 atcctgttcc aatctgtctc ataaaaggct gtttagactg 2880 ccttcttttt aaactttcεa ttactaagtc tatEttgctc ttattgtteg tcttgttaat 2940 accttatttc agtctttatt cgcacacaac ccccaccatc atac 2984 <210> 336 <211> 147 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 336

Pro

Ser

Phe

Pro

Thr

Leu

Leu

Ser

Arg

Arg

His

Leu

Gly

Ser

Tyr

Leu

1

5

10

15

Leu

Asp

Ser

GLu

Asn

Thr

Ser

Gly

Alc

Leu

Pro

Arg

Leu

Pro

Gln

Thr

20

25

30

Pro

Lys

Gin

Pro

Gln

Lys

Arg

Ser

Arg

Ala

Alt

Phe

Ser

His

Thr

Gln

35

40

45

Val

Ile

GLu

Leu

Glu

Arg

Lys

Phe

Ser

His

Gln

Lys

Tyr

Leu

Ser

Ala

50

55

60

Pro

Glu

Arg

Alt

His

Leu

Alc

Lys

Asn

Leu

Lys

Leu

Thr

Glu

Thr

Gln

65

70

75

80

PL 200 772 Β1

163

Val

Lys

Ile Trp

Phe Gin Asn Arg Arg Tyr Lys Thr Lys Arg Lys

Gin

85

90

95

Leu

Ser

Ser

Glu

Leu

Gly

Asp

Leu

Glu

Lys

His

Ser

Ser

Leu

Pro

Ala

100

105

110

Leu

Lys

Glu

Glu

Ala

Phe

Ser

Arg

Ala

Ser

Leu

Val

Ser

Val

Tyr

Asn

115

120

125

Ser

Tyr

Pro

Tyr

Tyr

Pro

Tyr

Leu

Tyr

Cys

Val

Gly

Ser

Trp

Ser

Pro

130

135

140

Ala

Phe

Trp

145 <2l0> 337 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapierfe <400> 337

Ala Leu Thr Gly Phe Thr Phe Ser Ala l 5 <210> 338 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapienS <400> 338

Leu Leu Ala Asn Asp Leu Met Leu Ile 1 5 <21O> 339 <211> 318 <212> PRT <213> Homo sapienS <400> 339

Met

Val

Glu

Leu

Met

Phe

Pro

Leu

Leu

Leu

Leu

Leu

Leu

Pro

Phe

Leu

1

5

10

15

Leu

Tyr

Met

Ala

Ala

Pro

Gin

Ile

Arg

Lys

Met

Leu

Ser

Ser

Gly

Val

20

25

30

Cys

Thr

Ser

Thr

Val

Gin

Leu

Pro

Gly

Lys

Val

Val

Val

Val

Thr

Gly

35

40

45

Ala

Asn

Thr

Gly

Ile

Gly

Lys

Glu

Thr

Ala

Lys

Glu

Leu

Ala

Gin

Arg

50

55

60

Gly

Ala

Arg

Val

Tyr

Leu

Ala

Cys

Arg

Asp

Val

Glu

Lys

Gly

Glu

Leu

65

70

75

80

Val

Ala

Lys

Glu

Ile

Gin

Thr

Thr

Thr

Gly

Asn

Gin

Gin

Val

Leu

Val

85

90

95

Arg

Lys

Leu

Asp

Leu

Ser

Asp

Thr

Lys

Ser

Ile

Arg

Ala

Phe

Ala

Lys

100

10S

110

Gly

Phe

Leu

Ala

Glu

Glu

Lys

His

Leu

His

Val

Leu

Ile

Asn

Asn

Ala

115

120

125

Gly

Val

Met

Met

cys

Pro

Tyr

Ser

Lys

Thr

Ala

Asp

Gly

Phe

Glu

Met

130

135

140

His

Ile

Gly

Val

Asn

His

Leu

Gly

His

Phe

Leu

Leu

Thr

His

Leu

Leu

164

PL 200 772 B1

145

150

155

160

Leu

Glu

Lys

Leu

Lys

Glu

Ser

Ala

Pro

Ser

Arg

Ile

Val

Asn

Val

Ser

165

170

175

Ser

Leu

Ala

His

His

Leu

Gly

Arg

Ile

His

Phe

His

Asn

Leu

Gin

Gly

160

185

190

Glu

Lys

Phe

Tyr

Asn

Ala

Gly

Leu

Ala

Tyr

Cys

His

Ser

Lys

Leu

Ala

195

200

205

Asn

Ile

Leu

Phe

Thr

Gin

Glu

Leu

Ala

Arg

Arg

Leu

Lys

Gly

Ser

Gly

210

215

220

Val

Thr

Thr

Tyr

Ser

Val

His

Pro

Gly

Thr

Val

Gin

Ser

Glu

Leu

Val

225

230

235

240

Arg

His

Ser

Ser

Phe

Met

Arg

Trp

Met

Trp

Trp

Leu

Phe

Ser

Phe

Phe

245

250

255

Ile

Lys

Thr

Pro

Gin

Gin

Gly

Ala

Gin

Thr

Ser

Leu

His

Cys

Ala

Leu

260

265

270

Thr

Glu

Gly

Leu

Glu

Ile

Leu

Ser

Gly

Asn

His

Phe

Ser

Asp

Cys

His

275

280

285

Val

Ala

Trp

Val

Ser

Ala

Gin

Ala

Arg

Asn

Glu

Thr

Ile

Ala

Arg

Arg

290

295

300

Leu

Trp

Asp

Val

Ser

Cys

Asp

Leu

Leu

Gly

Leu

Pro

Ile

Asp

305

310

315

<210> 340 <211> 483 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 340 gccgaggcct gccttcacac ggaggacacg agactgcttc ctcaagggct cctgcctgcc 60 tggacactgg Cgggaggcgc tgtttagtcg gctgttttca gagggggctt tcggagggac 120 ctcctgctgc aggccggagt gtccttattc ctggcgggag accgcacatt ccactgctga 180 ggttgtgggg gcggtttatc aggcagtgat aaacataaga tgtcatttcc ttgactccgg 240 ccttcaattt tctctttggc tgacgacgga gtccgtggtg ccccgatgta actgacccct 300 gctccaaacg tgacatcact gatgctcttc tcgggggtgc tgatggcccg cttggtcacg 360 tgctcaatct cgccattcga ctctcgcccc aaactgtatg aagacacctg actgcacgtt 420 ttttctgggc ttccagaact taaagtgaaa ggcagcactc ctaagctccg actccgatgc 480 ctg 483

<210> 341 <2ll> 344 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400>	341

c^^g^ga gccacagatt tcattataaa tagcctccct aaggaaaata caatgaatgc 60 tatttttact taccattctt tttttatagg aatagctgag tttctctaaa ctcactctct 120 ^^gcc^ac tagttttatt tattttaatc ctttccataa ttagtagttc aaaataagca 180 atttatttat taatttctga cgergę^^ atctgcagta atttgtttat cttctatttg 24 0 aarztŁactta acgaaaaact gaagagaaca aaatttgcaa ctttttgttt ttaagtactc 300 «ga^ctta acattgtctt taatgaccac M^ca^ca acag 344 <210> 342 <211> 592 <212> DNA <213> Homo sapiens

PL 200 772 B1

165 <400> 342 acagcaaaaa agaaactgag aagcccaaty tgccttcttg ttaacatcca cttatccaac 60 caatgtggaa acttcttata cttggttcca tcaegaagtt ggacaattgc tgccatcaca 120 cctggcaggt aaaccaatgc caagagagtg atggaaacca ttggcaagac tttgttgatg 180 accaggattg gaattttata aaaatattgt tgatgggaag ttgctaaagg gtgaattact 240 tccctcagaa gagtgtaaag aaaagtcaga gaegctataa tagcagctat tttaattggc 300 aagtgccact gtggaaagag ttcctgtgtg tgctgaagct ctgaagggca gtcaaattca 360 tcagcatggg ctgtttggtg caaacgcaaa agcacaggtc ttttcagcat gctggtctct 420 cccgtgccct tacgcaaata atcgtcttct tctaaatttc tcctaggctt cattttccaa 480 agttcttctt ggtttgtgat gtcttttctg ctttccatta attctataaa atagtatggc 5₄0 tecagccacc cactcttcgc cttagcttga ccgtgagcct cggctgccgc cg 592 <210> 343 <211> 382 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 343 ttcttgacct cctcctcctt caagctcaaa caccaccccc cttattcagg accggcactt 60 cccaatgttt gtggctttct ctccagcctc tcttaggagg ggtaatggtg gagttggcat 120 ctcgcaactc tcctttctcc tttcttcccc ttcctctgcc cgcctttccc atcctgctgt 180 agacttcttg attgtcagtc tgcgŁcacat ccagtgattg ctttggtttc tgttcccttt 240 ctgactgccc aaggggcttt g^^^agc tattccttcc ttcttttttg 300 ggggtagccg g^gęgaccg aaattgtggg gggaaggtag gtggcacatt tataaagtgg 360 ttatctttat gctgtataat aa 332 <210> 344 <211> 536 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 344 ttgggtttgt agctgtaggg taaatcagag gcaggcttct gagcgatgag agtccŁgaga 60 ttttatcttg gccggatgga tcctctttat aaggtggtca cctcttgctt 120 gttaaggggg ^g^^gga tBeggccagc tcagctatac gatgtgaągt tgtattatca 180 agtccctcag agtaatggat gctatttgag Łgęgatcccg g^acaŁc^ ggttacattc 240 ttctttcttg tgtctgtatg gttgttaggt ttgaaaaatt cacccctttt gagtgcggct 300 togacc^^ atc^ccg^ cgcgtccctt tctccataaa attcttctta gŁagctatta 360 atttgatcta gaaattgcct tccttttacc cctaccatga gcc^aca^ 420 ttactaactt gccactaata g^acętc^ aattatcttc ciagcc^^ 480 gtccggccta tgagigacta ctaataggtt tagactgagc tgaatttcta taaaaa 536 <210> 345 <211> 251 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 345 accctttgag gtctctctca ccatctccat agccaccgtc accgcgg^^t gcgctggatg 60 tgaatgttgt gttgcctccŁg ataagagtgt ggatgtgttt gac^ę^a^ccttg 120 gcg^^^gcca ggtattttct tcctacactg cc^ggagcc agacacattt atggtacagt 180 tcggacccgg agagacactg tcaactggct ggagatttat ccggacaccg 240 gtgttatttc c 251

166

PL 200 772 Β1

<210>	346
<2ll>	282
<212>	DNA
<213>	Homo	sapienę
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	.(282)
<223>	n = A	„T,C kb

<400? 346 cgcgtctctg acactgtgat catgacaggg gttcaaacag aaagcgcctg ggccctcctt 60 ctaagtcttg ctaccaaaaa aaggaaaaag aaaagatctt ctcagttaca aattctggga 120 agggagacta cacctggccc ttgccctaag tgagaggtct tccctcccgc accaaaaaat 180 agaaaggctt tctatttcac tggcccaggt agggggaagg agagtaactt tgagtctgtg 240 ggcctcattt cccaaggtgc cttcaatgct cacnaaaacc aa 282

<210> <211> <212> <213>	347 201 DNA Homo	sapienS
<220>
<221>	misc_	_feature
<222>	(1)	λ (201)
<223>	n = A,T,C lub
<400>	347

acacacataa tattataaaa tgccatctaa ttggaaggag ctttctatca ttgcaagtca 60 taaatataac ttttaaaana ntactancag cctttaccta ngctcctaaa tgcttgtaaa 120 tctgagactg actggaccca cccagaccca gggcaaagat acatgttacc atatcatctt 180 tataaagaat tttcttttgt c 201 <210> 348 <211? 251 <212? DNA <213> Homo sapienS <400> 348 ctgttaatca caacattcgt gcatcacttg tgccaagtga gaaaatgttc taaaatcaca 60 agagagaaca gtgccagaat gaaactgacc ctaagtccca ggtgcccctg ggcaggcaga 120 aggagacact cccagcatgg aggagggttt atctttccat cctaggtcag gtctacaatg 180 ggggaaggtt ttactataga actcccaaca gcccacctca ctcctgccac ccacccgatg 240 gccctgcccc c 251

<210> 349 <211> 251 <212> DNA <213> Homo sapienS
<400>	349

taaaaatcaa gccacttaat tgtatctttg aaggtaaaca atatatggga gctggatcac 60 aacccctgag gatgccagag ccatgggtcc agaacatggt gtggtattat caacagagtt 120 cagaagggtc tgaactctac gtgtcaccag agaacataat gcaattcatg cattccactt 180 agcaattttg taaaatacca gaaacagacc ccaagagtct ttcaagacga ggaaaattca 240

PL 200 772 Β1

167 actcctggtt t 251 <210? 350 <211? 908 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 350 ctggacactt tgcgagggct tttgctggct gctgctgctg cccgtcatgc tactcatcgt 60 agcccgcccg gtgaagctcg ctgctttccc tacctcctta agtgactgcc aaacgcccac 120 cggctggaat tgctctggtt atgatgacag agaaaatgat ctcttcctct gtgacaccaa 180 cacctgtaaa tttgatgggg aatgtttaag aattggagac actgtgactt gcgtctgtca 240 gttcaagtgc aacaatgact atgtgcctgt gtgtggctcc aatggggaga gctaccagaa 300 tgagtgttac ctgcgacagg ctgcatgcaa acagcagagt gagatacttg tggtgtcaga 360 aggatcatgt gccacagtcc atgaaggctc tggagaaact agtcaaaagg agacatccac 420 ctgtgatatt tgccagttcg gtgcagaatg tgacgaagat gccgaggatg tccggtgtgt 480 gtgtaatatt gactgttctc aaaccaactt caatcccctc tgcgcttctg atgggaaatc 540 ttatgataat gcatgccaaa tcaaagaagc atcgtgtcag aaacaggaga aaattgaagt 600 catgtctttg ggccgatgtc aagataacac aactacaact actaagtctg aagatgggca 660 ttatgcaaga acagattatg cagagaacgc taacaaatta gaagaaagtg ccagagaaca 720 ccacatacct tgtccggaac attacaatgg cttctgcatg catgggaagt gtgagcattc 780 tatcaatatg caggagccat cttgcaggtg tgatgctggt tatactggac aacactgtga 840 aaaaaaggac tacagcgttc tatacgttgt tcccggtcct gtacgatttc agtatgtctt 900 aaccgcag 908 <210? 351 <211? 472 <212? DNA <213? Homo sapienS <400? 351 ccagttattt gcaagcggta agagcctatt taccataaat aatactaaga accaactcaa 60 gtcaaacctt aatgccattg ttattgtgaa ttaggattaa gtagtaattt tcaaaattca 120 cattaactcg attttaaaac cagwtttgyg agtcatttac cacaagctaa atgtgtacac 180 tatgataaaa acaaccattg tattcctgtt tttctaaaca gtcctaattt ctaacactgt 240 atatatcctt cgacatcaat gaacttcgtt ttcttttact ccagtaataa agtaggcaca 300 gatctgtcca caacaaactt gccctctcat gccctgcctc tcaccatgct ctgctccagg 360 tcagccccct tttggcctgc ttgttttgtc aaaaacctaa tctgctcctt gcttttcttg 420 gtaatatata tttagggaag atgttgcttt gcccacacac gaagcaaagt aa 472 <210? 352 <211? 251 <212? DNA <213? Homo sapienS <400? 352 ctcaaagcta atctctcggg aatcaaacca gaaaagggca aggatcttag gcatggtgga 60 tgtggacaag gccaggtcaa tggctgcaag catgcagaga aagaggtaca tcggagcgtg 120 caggctgcgt tccgtcctta cgatgaagac cacgacgcag tttccaaaca ttgccactac 180 atacacggaa aggaggggga agccaaccca gaaatgggct ttctctaatc ctgggatacc 240 aataagcaca a 251 <210? 353 <211? 436 <212? DNA

168

PL 200 772 Β1 <213? Homo sapiens <400> 353 tttttttttt tttttttttt ttttttacaa caatgcagtc atttatttat tgagtatgtg 60 cacattatgg tattattact atactgatta tatttatcat gtgacttcta attaraaaat 120 gtatccaaaa gcaaaacagc agatatacaa aattaaagag acagaagata gacattaaca 180 gataaggcaa cttatacatt gacaatccaa atccaataca tttaaacatt tgggaaatga 240 gggggacaaa tggaagccar atcaaatttg tgtaaaacta ttcagtatgt ttcccttgct 300 tcatgtctga raaggctctc ccttcaatgg ggatgacaaa ctccaaatgc cacacaaatg 360 ttaacagaat actagattca cactggaacg ggggtaaaga agaaattatt ttctataaaa 420 gggctcctaa tgtagt 436 <210> 354 <211? 854 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 354 cctcttctag ttcaccagtt ttctgcaagg atgctggtta gggagtgtct gcaggaggag 60 caagtctgaa accaaatcta ggaaacatag gaaacgagcc aggcacaggg ctggtgggcc 120 atcagggacc accctttggg ttgatatttt gcttaatctg catcttttga gtaagatcat 180 ctggcagtag aagctgttct ccaggtacat ttctctagct catgtacaaa aacatcctga 240 aggactttgt caggtgcctt gctaaaagcc agatgcgttc ggcacttcct tggtctgagg 300 ttaattgcac acctacaggc actgagctca tgctttcaag tattttgtcc tcactttagg 360 gtgagtgaaa gatccccatt ataggagcac ttgggagaga tcatataaaa gctgactctt 420 gagtacatgc agtaatgggg tagatgtgtg tggtgtgtct tcattcctgc aagggtgctt 480 gttagggagt gtttccagga ggaacaagtc tgaaaccaat catgaaataa atggtaggtg 540 tgaactggaa aactaattca aaagagagat cgtgatatca gtgtggttga tacaccttgg 600 caatatggaa ggctctaatt tgcccatatt tgaaataata attcagcttt ttgtaataca 660 aaataacaaa ggattgagaa tcatggtgtc taatgtataa aagacccagg aaacataaat 720 atatcaactg cataaatgta aaatgcatgt gacccaagaa ggccccaaag tggcagacaa 780 cattgtaccc attttccctt ccaaaatgtg agcggcgggc ctgctgcttt caaggctgtc 840 acacgggatg tcag 854 <210> 355 <211> 676 <212> DNA <213> Homo sapiens <400? 355 gaaattaagt atgagctaaa ttccctgtta aaacctctag gggtgacaga tctcttcaac 60 caggtcaaag ctgatctttc tggaatgtca ccaaccaagg gcctatattt atcaaaagcc 120 atccacaagt cacacctgga tgtcagcgaa gagggcacgg aggcagcagc agccactggg 180 gacagcatcg ctgtaaaaag cctaccaatg agagctcagt tcaaggcgaa ccaccccttc 240 ctgttcttta taaggcacac tcataccaac acgatcctat tctgtggcaa gcttgcctct 300 ccctaatcag atggggttga gtaaggctca gagttgcaga tgaggtgcag agacaatcct 360 gtgactttcc cacggccaaa aagctgttca cacctcacgc acctctgtgc ctcagtttgc 420 tcatctgcaa aataggtcta ggatttcttc caaccatttc atgagttgtg aagctaaggc 480 tttgttaatc atggaaaaag gtagacttat gcagaaagcc tttctggctt tcttatctgt 540 ggtgtctcat ttgagtgctg tccagtgaca tgatcaagtc aatgagtaaa attttaaggg 600 attagatttt cttgacttgt atgtatctgt gagatcttga ataagtgacc tgacatctct 660 gcttaaagaa aaccag 676 <210> 356 <2il> 574

PL 200 772 B1

169 <212> DNA <213> Homo sapienS <400> 356 tttttttttt tttttaagga aaacattctc ttactttatt tgcatctcag caaaggttct 60 catgtggcac ctgactggca tcaaaccaaa attcgtaggc caacaaagat tt9^c|cactca 120 caagcttccc atttgtagat ctcagtgcct atgagtatct t^acacctgtt cctctcttca 180 gtctcttaga gatgcttaaa tctgtctcat tctttctaat aataccagcc caattktgtc 240 aaaagtccac aaaacttcat tctttgctgt tatattaagc caaacaattc ctttacagca 300 tagttctttt cttgajtcaac agataaccag acaggactct aatcgtgctc ttattaaaca 360 ttcttctatc tctgcctaga ctgtaataaa aagccaatct ctctcatgtc acatataatt 420 atatacaatc tcttttacat tttatatatc taacaaattc atctacctaa atctaatcta 480 tatatacttc acaaaaat^ct cttagttcat tactactta^t taaaaa^acat tcct^gattcc 5₄0 atctttgcat cctttgtgca acagtacttt ccca 5-74 <210> 357 <211> 393 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 357 tttttttttt tttttttttt ttttttttttt taccatatat aratc^tcttia tcactgkaac 60 taatatggkt ktttattcac taaaattaaa a^g^a^a tcataaaaaa ttaattcatc 120 ttatcataac taaracttat ttgtatcatc aaatatcctt aaaaataaac ggtaaaaaag 180 a^ta^^a gtattccaat ttttttaaaa cttaataaat aatccatttc cgaattaara 24 0 araarat^at tattatatga aaagaagggc aatcaagcca aacaaaraaa cctgaggkaa 300 acatattcta gacattattt aactttactt tttggtcttt taactaattg gttaatatct 360 tttttttctt tttctttttt tttttttttt tac 393 <210> 358 <211> 630 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 358 ataaaa^taaa caaattg^atc cttgttcccc ctatgcttgc attctatcag gaaaacatta . 60 ttaagatgta gaaa^aaatta atgagattat gtacaagaaa gtagatagtg ttttacaata 120 acagaatatt aaa^aat^ctta tcctgtcaag gttgttccac gtgtactccc taaggaagtg 180 aagtgtaaat tataaaatac aagtgctcaa aatgaagaat gtgtttaaga agaagggaga 240' agtaaattat ttgggcaata ggataattat agttcttgag gagggaagaa tcaaagaaac 300 aaaaaaatat taaaacaatt ggagcattag tccgaagaaa agtgttgtca aagagtaaag 360 agtaaaatga taaaaattat gatcttgaag gtcatcaggg attggcaatt ctacaagaaa 420 gcactgaaaa a^aatatgatt acattgcttg tcacctcagg atęgoccatc ttactcctag 480 aa^^ttatcta atttaaatat gactgttggc agaaagacct cttttaaagc ctgcgaaagt 540 aataaattat aataaatgaa a^aaa!t^tcaaa aa^attataat aattaagaaa ttttattgaa 600 taaattaa^aa agtc^cctccat tacattcagt 630

<210> 359 <211> 620 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400>	359

ataacatttc aaaatattta gttagtattt atrratatat tctctatatt aaaaaagtaa 60 t^aattc^^^aa agatgtcgta tatagaaaat ttataatcat aaaaataaat attcaggaaa 120

170

PL 200 772 Β1 ctcaccagaa gaataaagtg ctctgccagt tattaaagga ttactgctgg tgaattaaat 180 atggcattcc ccaagggaaa tagagagatt cttctggatt atgttcaata tttatttcac 240 aggattaact gttttaggaa cagatataaa gcttcgccac ggaagagatg gacaaagcac 300 aaagacaaca tgatacctta ggaagcaaca ctaccctttc aggcataaaa tttggagaaa 360 tgcaacatta tgcttcatga ataatatgta gaaagaaggt ctgatgaaaa tgacatcctt 420 aatgtaagat aactttataa gaattctggg tcaaataaaa ttctttgaag aaaacatcca 480 aatgtcattg acttatcaaa tactatcttg gcatataacc tatgaaggca aaactaaaca 540 aacaaaaagc tcacaccaaa caaaaccatc aacttatttt gtattctata acatacgaga 600 ctgtaaagat gtgacagtgt 620 <210> 360 <211> 431 <212> DNA <213? Homo sapienS <400? 360 aaaaaaaaaa agccagaaca acatgtgata gataatatga ttggctgcac acttccagac 60 tgatgaatga tgaacgtgat ggactattgt atggagcaca tcttcagcaa gagggggaaa 120 eactcatcat ttttggccag cagttgtttg atcaccaaac atcatgccag aatactcagc 180 aaaccttctt agctcttgag aagtcaaagt ccgggggaat ttattcctgg caattttaat 240 tggactcctt atgtgagagc agcggctacc cagctggggt ggtggagcga acccgtcact 300 agtggacatg cagtggcaga gctcctggta accacctaga ggaatacaca ggcacatgtg 360 tgatgccaag cgtgacacct gtagcactca aatttgtctt gtttttgtct ttcggtgtgt 420 agattcttag t 431 <210> 361 <211> 351 <212> DNA <213? Homo sapien» <400> 361 acactgattt ccgatcaaaa gaatcatcat ctttaccttg acttttcagg gaattactga 60 actttcttct cagaagatag ggcacagcca ttgccttggc ctcacttgaa gggtctgcat 120 ttgggtcctc tggtctcttg ccaagtttcc cagccactcg agggagaaat atcgggaggt 180 ttgacttcct ccggggcttt cccgagggct tcaccgtgag ccctgcggcc ctcagggctg 240 caatcctgga ttcaatgtct gaaacctcgc tctctgcctg ctggacttct gaggccgtca 300 ctgccactct gtcctccagc tctgacagct cctcatctgt ggtcctgttg t 351 <210> 362 <211> 463 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 362 acttcaccag gccataatgg gtgcctcccg tgagaatcca agcacctttg gactgcgcga 60 tgtagatgag ccggctgaag atcttgcgca tgcgcggctt cagggcgaag tccttggcgc 120 ccccggtcac agaaatgacc aggttgggtg ttttcaggtg ccagtgctgg gtcagcagct 180 cgtaaaggat ttccgcgtcc gtgtcgcagg acagacgtat atacttccct ttcttcccca 240 gtgtctcaaa ctgaatatcc ccaaaggcgt cggtaggaaa ttccttggtg tgtttcttgt 300 agttccattt ctcactttgg ttgatctggg tgccttccat gtgctggctc tgggcatagc 360 cacacttgca cacattctcc ctgacaagca cgatggtgtg gacaggaagg aaggatctca 420 ttgagcctgc ttacggaaac tggcattgtt agcttaaata gac 463 <210? 363 <211> 653

PL 200 772 B1

171 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_£eature <222> (1) . . . (653) <223> n = A.T.C Juk G <400> 363 acccccgagt ncctgnctgg catactgnga acgaccaacg acacacccaa gctcggcctc 60 ctcttggnga ttctgggtga catcttcatg aatggcaacc gtgccagwga ggctgtcctc 120 tgggaggcac tacgcaagat gggactgcgt cctggggtga gacatcctct ccttggagat 180 ctaacgaaac ttctcaccta tgagttgtaa agcagaaata cctgnactac agacgagtgc 240 ccaacagcaa ccccccggaa gtatgagttc ctctrgggcc tccgttccta ccatgagasc 300 tagcaagatg naagtgttga gantcattgc agaggttcag aaaagagacc cntcgtgact 360 ggtctgcaca gttcatggag gctgcagatg aggccttgga tgctctggat gctgctgcag 420 ctgaggccga agcccgggct gaagcaagaa cccgcatggg aattggagat gaggctgtgt 480 ntgggccctg gagctgggat gacattgagt ttgaactgct gacctgggat gaggaaggag 540 attttggaga tccntggtcc agaattccat ttacctcctg ggccagatac caccagaatg 600 cccgctccag attccctcag acctttgccg gtcccattat tggtcstggt ggt 653 <210> 364 <211> 401 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 364 actagaggaa agacgttaaa ccactccact accacttgtg gaactctcaa aaggtaaatg 60 acaaagccaa tgaatgactc taaaaacaat atttacattt aatggtttgt agacaacaaa 120 aaaacaaggt ggatagatct agaattgtaa cattttaaga aaaccatagc atttgacaga 180 cgagaaagct caattataga tgcaaagtta taactaaact accatagtag taaagaaata 240 catttcacac ccctcatata aattcactat cttggcttga ggcactccat aaaatgtatc 300 acgtgcatag taaatcttta tatttgctat ggcgttgcac tagaggactt ggactgcaac 360 aagtggatgc gcggaaaatg aaatcttctt caatagccca g 401 <210> 365 <211> 356 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 365 ccagtgtcat atttgggctt aaaatttcaa gaagggcact tcaaatggct ttgcatttgc 60 atgtctcagc gctagagcgt aggaatagac cctggcgtcc actgtgagat gttcttcagc 120 taccagagca tcaagtctct gcagcaggtc attcttgggt aaagaaatga cttccacaaa 180 ctctccatcc cctggctttg gcttcggccc cgcgttttcg gcatcatctc cgttaatggt 240 gactgtcacg atgtgtatag tacagtttga caagcctggg tccatacaga ccgctggaga 300 acattcggca atgtcccctt tgcagccagt ttcttcttcg agctcccgga gagcag 356

<210>	366
<211>	1Θ51
<212>	DNA
<213>	Hcmo sapien*
<400>	366

tcatcaccac tgccagcagc ggcaccgtta gtcaggtttt ctgggaatcc cacatgagta 60

172

PL 200 772 Β1 cttccgtgtt cttcattctt cttcaatagc cataaatctt ctagctctgg ctggctgttt 120 tcacttcctt taagcctttg cgactcttcc tctgatgtca gctttaagtc ttgttctgga 180 ttgctgtttt cagaagagat ttttaacatc tgtttttctt tgtagtcaga aagtaactgg 240 caaattacat gatgatgact agaaacagca tactctctgg ccgtctttcc agatcttgag 300 aagatacatc aacattttgc tcaagtagag ggctgactat acttgctgat ccacaacata 360 cagcaagtat gagagcagtt cttccatatc tatccagcgc atttaaattc gcttttttct 420 tgattaaaaa tttcaccact tgctgttttt gctcatgtat accaagtagc agtggtgtga 480 ggccatgctt gttttttgat tcgatatcag caccgtataa gagcagtgct ttggccatta 540 atttatcttc attgtagaca gcatagtgta gagtggtatt tccatactca tctggaatat 600 ttggatcagt gccatgttcc agcaacatta acgcacattc atcttcctgg cattgtacgg 660 cctttgtcag agctgtcctc tttttgttgt caaggacatt aagttgacat cgtccgtcca 720 gcacgagttt tactacttct gaattcccat cggcagaggc cagatgtaga gcagtcctct 780 tttgcttgtc cctcttgttc acatccgtgt ccctgagcat gacgatgaga tcctttctgg 840 ggactttacc ccaccaggca gctctgtgga gcttgtccag atcttctcca tggacgtggt 900 acctgggatc catgaaggcg ctgtcatcgt agtctcccca agcgaccacg ttgctcttgc 960 cgctcccctg cagcagggga agcagtggca gcaccacttg cacctcttgc tcccaagcgt 1020 cttcacagag gagtcgttgt ggtctccaga agtgcccacg ttgctcttgc cgctccccct 1080 gtccatccag ggaggaagaa atgcaggaaa tgaaagacgc atgcacgatg gtatactcct 1140 cagccatcaa acttctggac agcaggtcac ttccagcaag gtggagaaag ctgtccaccc 1200 acagaggatg agatccagaa accacaatac ccattcacaa acaaacactt ttcagccaga 1260 cacaggtact gaaatcatgt catctgcggc aacatggtgg aacctaccca atcacacatc 1320 aagagatgaa gacactgcag tatatctgca caacgtaata ctcttcatcc ataacaaaat 1380 aatataattt tcctctggag ccatatggat gaactatgaa ggaagaactc cccgaagaag 1440 ccagtcgcag agaagccaca ctgaagctct gtcctcagcc atcagcgcca cggacaggar 1500 tgtgtttctt ccccagtgat gcagcctcaa gttatcccga agctgccgca gcacacggtg 1560 gctcctgaga aacaccccag ctcttccggt ctaacacagg caagtcaata aatgtgataa 1620 tcacataaac agaattaaaa gcaaagtcac ataagcatct caacagacac agaaaaggca 1680 tttgacaaaa tccagcatcc ttgtatttat tgttgcagtt ctcagaggaa atgcttctaa 1740 cttttcccca tttagtatta tgttggccgt gggcttgtca taggtggttt ttattacttt 1800 aaggtatgtc ccttccatgc ctgttttgct gagggtttta actctcgtgc c 1851 <210> 367 <211> 668 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 367 cttgagcttc caaataygga agactggccc ttacacasgt caatgttaaa acgaatgcat 60 ttcagtattt tgaagataaa attrgtagat ctataccttg ttttttgatt cgatatcagc 120 accrtataag agcagtgctt tggccattaa tttatctttc attrtagaca gcrtagtgya 180 gagtggtatt tccatactca tctggaatat ttggatcagt gccatgttcc agcaacatta 240 acgcacattc atcttcctgg cattgtacgg cctgtcagta ttagacccaa aaacaaatta 300 catatcttag gaattcaaaa taacatccca cagctttcac caactagtta tatttaaagg 360 agaaaactca tttttatgcc atgtattgaa atcaaaccca ęctcatgctg atatagttgg 420 ctactgcata cctttatcag agctgtcctc tttttgttgt caaggacatt aagttgacat 480 cgtctgtcca gcaggagttt tactacttct gaattcccat tggcagaggc cagatgtaga 540 gcagtcctat gagagtgaga agacttttta ggaaattgta gtgcactagc tacagccata 600 gcaatgattc atgtaactgc aaacactgaa tagcctgcta ttactctgcc ttcaaaaaaa 660 aaaaaaaa 668 <210> 368 <211? 1512 <212> DNA <2l3> Homo sapieni

PL 200 772 Β1

173 <400? 366 gggtcgccca gggggsgcgt gggctttcct cgggtgggtg tgggttttcc ctgggtgggg 60 tgggctgggc trgaatcccc tgctggggtt ggcaggtttt ggctgggatt gacttttytc 120 ttcaaacaga ttggaaaccc ggagttacct gctagttggt gaaactggtt ggtagacgcg 180 atctgttggc tactactggc ttctcctggc tgttaaaagc agatggtggt tgaggttgat 240 tccatgccgg ctgcttcttc tgtgaagaag ccatttggtc tcaggagcaa gatgggcaag 300 tggtgctgcc gttgcttccc'ctgctgcagg gagagcggca agagcaacgt gggcacttct 360 ggagaccacg acgactctgc tatgaagaca ctcaggagca agatgggcaa gtggtgccgc 420 cactgcttcc cctgctgcag ggggagtggc aagagcaacg tgggcgcttc tggagaccac 480 gacgaytctg ctatgaagac actcaggaac aagatgggca agtggtgctg ccactgcttc 540 ccctgctgca gggggagcrg caagagcaag gtgggcgctt ggggagacta cgatgacagt 600 gccttcatgg agcccaggta ccacgtccgt ggagaagatc tggacaagct ccacagagct 660 gcctggtggg gtaaagtccc cagaaaggat ctcatcgtca tgctcaggga cactgacgtg 720 aacaagaagg acaagcaaaa gaggactgct ctacatctgg cctctgccaa tgggaattca 780 gaagtagtaa aactcsegct ggacagacga tgtcaactta atgtccttga caacaaaaag ' 840 aggacagctc tgayaaaggc cgtacaatgc caggaagatg aatgtgcgtt aatgttgctg 900 gaacatggca ctgatccaaa tattccagat gagtatggaa ataccactct rcactaygct 960 rtctayaatg aagataaatt aatggccaaa gcactgctct tatayggtgc tgatatcgaa 1020 tcaaaaaaca aggtatagat ctaccaattt tatcttcaaa atactgaaat gcattcattt 1080 taacattgac gtgtgtaagg gccagtcttc cgtatttgga agctcaagca taacttgaat 1140 gaaaatattt tgaaatgacc taattatctm agactttatt ttaaatattg ttattttcaa 1200 agaagcatta gagggcacag tttttttttt ttaaatgcac ttctggcaaa tacttttgtt 1260 gaaaacactg aatctgcaaa aggtaatact tactattctt caatttttcc ctcctaggat 1320 ttttttcccc taatgaatgt aagatggcaa aatttgccct gaaataggtt ttacatgaaa 1380 actccaagaa aagttaaaca tgttccagtg aatagagatc ctgctccttt agcaagttcc 1440 taaaaaacag taatagatac gaggtgatgc gcctgtcagt ggcaaggttt aagatatttc 1500 tgatctcgtg cc 1512 <210? 369 <211? 1853 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 369 gggtcgccca gggggsgcgt gggctttcct cgggtgggtg tgggttttcc ctgggtgggg 60 tgggctgggc trgaatcccc tgctggggtt ggcaggtttt ggctgggatt gacttttytc 120 ttcaaacaga ttggaaaccc ggagttacct gctagttggt gaaactggtt ggtagacgcg 180 atctgttggc tactactggc ttctcctggc tgttaaaagc agatggtggt tgaggttgat 240 tccatgccgg ctgcttcttc tgtgaagaag ccatttggtc tcaggagcaa gatgggcaag 300 tggtgctgcc gttgcttccc ctgctgcagg gagagcggca agagcaacgt gggcacttct 360 ggagaccacg acgactctgc tatgaagaca ctcaggagca agatgggcaa gtggtgccgc 420 cactgcttcc cctgctgcag ggggagtggc aagagcaacg tgggcgcttc tggagaccac 480 gacgaytctg ctatgaagac actcaggaac aagatgggca agtggtgctg ccactgcttc 540 ccctgctgca gggggagcrg caagagcaag gtgggcgctt ggggagacta cgatgacagy 600 gccttcatgg akcccaggta ccacgtccrt ggagaagatc tggacaagct ccacagagct 660 gcctggtggg gtaaagtccc cagaaaggat ctcatcgtca tgctcaggga cackgaygtg 720 aacaagargg acaagcaaaa gaggactgct ctacatctgg cctctgccaa tgggaattca 780 gaagtagtaa aactcstgct ggacagacga tgtcaactta atgtccttga caacaaaaag 840 aggacagctc tgayaaaggc cgtacaatgc caggaagatg aatgtgcgtt aatgttgctg 900 gaacatggca ctgatccaaa tattccagat gagtatggaa ataccactct rcactaygct 960 rtctayaatg aagataaatt aatggccaaa gcactgctct tatayggtgc tgatatcgaa 1020 tcaaaaaaca agcatggcct cacaccactg ytacttggtr tacatgagca aaaacagcaa 1080 gtsgtgaaat ttttaatyaa gaaaaaagcg aatttaaaat gcrctggata gatatggaag 1140 ractgctccc atacttgctg tatgttgtgg atcagcaagt atagtcagcc ytctacttga 1200 gcaaaatrtt gatgtatctt cccaagatct ggaaagacgg ccagagagta tgctgtttct 1260

174

PL 200 772 B1 agtcatcatc atgtaatttg ccagttactt tctgactaca aagaaaaaca gatgttaaaa 1320 atctcttctg aaaacagcaa tccagaacaa gacttaaagc tgacatcaga ggaagagtca 1380 caaaggctta aaggaagtga aaacagccag ccagaggcat ggaaaatttt aaatttaaac 1440 ttttggttta atgttttttt tttttgcctt aacaatatta gatagtccca aacgaaatwa 1500 cctatgagac taggctttga gaatcaatag attctttttt taagaatctt ttggctagga 1560 gcggtgtctc acgcctgtaa ttccagcacc ttgagaggct gaggtgggca gatcacgaga 1620 tcaggagatc gagaccatcc tggctaacac ggtgaaaccc catctctact aaaaatacaa 1680 aaacttagct gggtgtggtg gcgggtgcct gtagtcccag ctactcagga rgctgaggca 1740 ggagaatggc □cgdacccgg gaggtggagg ttgcagtgag ccgagatccg ccactacact 1800 ctagtttggg tgacagagca agactctgtc tcaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1853 <210> 370 <211> 2184 <212> DNA <213> Homo sapien5 <400> 370 ggcacgagaa ttaaaaccct cagcaaaaca ggcatagaag ggaoatacct taaagtaata 60 aaaaccacct atgacaagcc tatagtcaat ataataccaa acggggaaaa gttagaagca 120 tttzcctccga gaactgcaac aataaataca aggacgccgg attttgtcaa atgccttttc 180 tgtgtctgtt gagatgccta tgtgactttg cttttaattc tgtttatgcg attatcacat 240 ttattgactt gcctgtgtta gaccggaaga gctggggtgt ttcccaggag ccaccgtgtg 300 cŁgcggcagc ttcgggataa cttgaggctg tattactggg gaagaaacac aytcctgttc 360 gtggcgctga tggttgagga cagagcttca gtgtggcttc tctgcgactg gcttcctcgg 420 ggagttcttc cttcatagtt tattcatatg gcttcagagg aaaattatat tattttgtta 480 tggacgaaga gtattacgtt gtgcagatat attttagtgt cttcatctct tgatgtgtga 540 ttggttagtt a^a^atga tgcctcatat gacatgattt tattattttt ttctgtctta 600 aaagtgtttg tttgtgaatg t^atattgtgg tctccggatc tc^cccc^ ^g^ttaca 660 gctctctcca ctttttttga ttttatcttt tgtccagaag tttgatggct tatgagtata 720 ttatcgttca tgcatctttc atttcctgca tttcttcctc ^^gattga cttgttgagt 780 gtcaatatca atgtttttac t·Łctg9atft.t cttttgttat ttctcttggt 840 agcaagatgt gtaagtgttt gtattttatt tgcaagtgct 900 ^g^^cgc ttggggatat tatgattttt gtttcttcat ggattcctgt tacc^^cc 960 ttggttaaga tttggacaat ctccacagag ttttctggtg gggtaatgtt tccagaaatt 1020 ttctcttcgt tαctttgatg t^aca^^ ggactatcat tatagtactt 1080 ttctacattt tgcctcttcc aatgtgaatt taatttcttg ctttactttc 1140 tttgtcatct gacaattaaa tttgtatatt tttgacaaat tcttttcaat 1200 tgaatttgcg ttaatgttgc ttttattttg cac^a^ca aatattccag 1260 atgattattg atttttcact cttcactatg ttttct^cαα tttttataaa tt3atggcct 1320 tttcacεgtt cttatacgtc tttgαtαttt tatcataaat taagcattgc «caca^ac 1380 tgctatttgg tttatttgag ca^aaca^ aa^^cg^ atttttaatc ααgttααtαg 1440 ctaeŁ^m ttttctttat atatatggta gaet^ttgccct catacttgct gtatgttgtt 1500 tttcatcaat ttttttcagt tctctatttg tgtataatgt ^^gŁaccc tctctagatc 1560 ttgaatttcg gtttgtgtgt atgctgtttt tatttttcat catgtaattt gccagttact 1620 ttcŁgactac αttgtαtttt tgaεgttaaa gaaattagtt 1680 atacttattt ctgαtαtcαg atgeagagtc αtαααggctt aaaggaagtg αααtctgctt 1740 gtctgtttta ttgaBacctt ttαttttaat cttttggttt aatgtttttt ttttttgcct 1800 ^ata^aca tttttgtcct aaatgatttw acctatgaga ctatgctatt tt^aattattt 1860 tatttttttt ^aata^^ tttggttagt ctcgtttttα attccagctt 1920 tttgagatgt tgtgtttgtt αtttttcgtg ttcttgagat cgagactatt «g^csaca 1980 tgtttttatc ttatttttat tattααttcα attacttagc tgggtgtgtt ggcgggtgcc 2040 tttagttttt tctactcagt argctt^^ttc ttgagtattg cttgtacttt tgtggtggtt 2100 gttgcagcta gcctagatcc gctactαttt ttgacagtgc aagactcttt 2160 aattttattt ιιιι 2184

PL 200 772 Β1

175 <210? 371 <211? 1855 <212? DNA <213? Homo sapienS <220?

<221? misc_feature <222? (1)...(1855) <223? n = A.T.C G <400? 371 tgcacgcatc ggccagtgtc tgtgccacgt acactgacgc cccctgagat gtgcacgccg 60 cacgcgcacg ttgcacgcgc ggcagcggct tggctggctt gtaacggctt gcacgcgcac 120 gccgcccccg cataaccgtc agactggcct gtaacggctt gcaggcgcac gccgcacgcg 180 cgtaacggct tggctgccct gtaacggctt gcacgtgcat gctgcacgcg cgttaacggc 240 ttggctggca tgtagccgct tggcttggct ttgcattytt tgctkggctk ggcgttgkty 300 tcttggattg acgcttcctc cttggatkga cgtttcctcc ttggatkgac gtttcytyty 360 tcgcgttcct ttgctggact tgacctttty tctgctgggt ttggcattcc tttggggtgg 420 gctgggtgtt ttctccgggg gggktkgccc ttcctggggt gggcgtgggk cgcccccagg 480 gggcgtgggc tttccccggg tgggtgtggg ttttcctggg gtggggtggg ctgtgctggg 540 atccccctgc tggggttggc agggattgac ttttttcttc aaacagattg gaaacccgga 600 gtaacntgct agttggtgaa actggttggt agacgcgatc tgctggtact actgtttctc 660 ctggctgtta aaagcagatg gtggctgagg ttgattcaat gccggctgct tcttctgtga 720 agaagccatt tggtctcagg agcaagatgg gcaagtggtg cgccactgct tcccctgctg 780 cagggggagc ggcaagagca acgtgggcac ttctggagac cacaacgact cctctgtgaa 840 gacgcttggg agcaagaggt gcaagtggtg ctgcccactg cttcccctgc tgcaggggag 900 cggcaagagc aacgtggkcg cttggggaga ctacgatgac agcgccttca tggakcccag 960 gtaccacgtc crtggagaag atctggacaa gctccacaga gctgcctggt ggggtaaagt 1020 ccccagaaag gatctcatcg tcatgctcag ggacactgay gtgaacaaga rggacaagca 1080 aaagaggact gctctacatc tggcctctgc caatgggaat tcagaagtag taaaactcgt 1140 gctggacaga cgatgtcaac ttaatgtcct tgacaacaaa aagaggacag ctctgacaaa 1200 ggccgtacaa tgccaggaag atgaatgtgc gttaatgttg ctggaacatg gcactgatcc 1260 aaatattcca gatgagtatg gaaataccac tctacactat gctgtctaca atgaagataa 1320 attaatggcc aaagcactgc tcttatacgg tgctgatatc gaatcaaaaa acaaggtata 1380 gatctactaa ttttatcttc aaaatactga aatgcattca ttttaacatt gacgtgtgta 1440 agggccagtc ttccgtattt ggaagctcaa gcataacttg aatgaaaata ttttgaaatg 1500 acctaattat ctaagacttt attttaaata ttgttatttt caaagaagca ttagagggta 1560 cagttttttt tttttaaatg cacttctggt aaatactttt gttgaaaaca ctgaatttgt 1620 aaaaggtaat acttactatt tttcaatttt tccctcctag gatttttttc ccctaatgaa 1680 tgtaagatgg caaaatttgc cctgaaatag gttttacatg aaaactccaa gaaaagttaa 1740 acatgtttca gtgaatagag atcctgctcc tttggcaagt tcctaaaaaa cagtaataga 1800 tacgaggtga tgcgcctgtc agtggcaagg tttaagatat ttctgatctc gtgcc 1855 <210? 372 <211? 1059 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 372 gcaacgtggg cacttctgga gaccacaacg actcctctgt gaagacgctt gggagcaaga 60 ggtgcaagtg gtgctgccca ctgcttcccc tgctgcaggg gagcggcaag agcaacgtgg 120 gcgcttgrgg agactmcgat gacagygcct tcatggagcc caggtaccac gtccgtggag 180 aagatctgga caagctccac agagctgccc tggtggggta aagtccccag aaaggatctc 240 atcgtcatgc tcagggacac cgaygtgaac aagarggaca agcaaaagag gactgctcta 300 catctggcct ctgccaatgg gaattcagaa gtagtaaaac tcstgccgga cagacgatgt 360

176

PL 200 772 B1 caacttaatg tccttgacaa caaaaagagg acagctctga yaaaggccgt acaatgccag 420 gaagatgaat gcgcgttaat gttgctggaa catggcactg atccaaatat tccagatgag 480 tatggaaata ccactctrca ctaygctrtc tayaatgaag ataaattaat ggccaaagca 540 ctgctcttat ayggtgctga tatcgaatca aaaaacaagg tatagatcta ctaattttat 600 ctccaaaata ctgaaatgca ttcattttaa cattgacgtg tgtaagggcc agtcttccgt 660 atttggaagc tcaagcataa cctgaacgaa aatattttga aatgacctaa ttatctaaga 720 ctttattcta aatattgtta ttttaaaaga agcattagag ggcacagttt ttttttttta 780 aatgcacctc tggtaaatac ttttgttgaa aacactgaat ttgtaaaagg taatacttac 840 Catttttcaa tetttccctc ctaggattct tctcccctaa tgaatgtaag atggcaaaat 900 ttgccctgaa ataggtttta catgaaaact ccaagaaaag ttaaacatgt ttcagtgaat 960 agagatcctg cecctttggc aagttcctaa aaaacagtaa tagatacgag gtgatgcgcc 1020 tgtcagtggc aaggtttaag atatttctga tctcgtgcc 1059 <21O> 373 <21l> 11S5 <212> DNA <2l3> Homo sapiens <400> 373 atggtggttg aggttgatcc catgccggct gcctcttctg tgaagaagcc atttggtccc 60 aggagcaaga tgggcaagCg gcgctgccgt tgctccccct gctgcaggga gagcggcaag 120 agcaacgtgg gcacttctgg agaccacgac gactctgcta tgaagacact caggagcaag 180 atgggcaagt ggtgccgcca ctgcttcccc tgctgcaggg ggagtggcaa gagcaacgtg 240 ggcgctcctg gagaccacga cgactctgct atgaagacac tcaggaacaa gatgggcaag 300 cggtgctgcc actgcttccc ctgctgcagg gggagcggca agagcaaggt gggcgcttgg 360 ggagactacg atgacagtgc cttcatggag cccaggtacc acgcccgcgg agaagatctg 420 gacaagctcc acagagctgc ctggtggggt aaagtcccca gaaaggatct catcgtcatg 480 cccagggaca ctgacgtgaa caagaaggac aagcaaaaga ggactgctct acatctggcc 54C tctgccaatg ggaattcaga agcagcaaaa ctcctgctgg acagacgatg tcaacttaar. 600 gtccttgaca acaaaaagag gacagctctg ataaaggccg tacaatgcca ggaagatgaa 660 tgtgcgttaa cgttgctgga acatggcact gatccaaata tcccagatga gtatggaaat 720 accacCctgc actacgctat ctataatgaa gataaattaa tggccaaagc actgctctta 780 tatggtgctg atatcgaatc aaaaaacaag catggcctca caccactgtt acttggtgta 840 catgagcaaa aacagcaagt cgtgaaattt ttaatcaaga aaaaagcgaa tttaaatgca 900 ctggatagat atggaaggac tgccctcata cttgctgtat gttgtggacc agcaagtata 960 gtcagccttc tacttgagca aaacatf.gat gcatcttctc aagatctatc tggacagacg 1020 gccagagagt atgctgtttc tagtcatcat catgtaatct gccagttact ttctgactac 1080 aaagaaaaac agatgctaaa aatctctect gaaaacagca atccagaaaa tgtctcaaga 1140 accagaaata aataa 1155 <210> 374 <21l> 2000 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 374 atggtggttg aggttgattc catgccggct gcctcttctg tgaagaagcc atttggtccc 60 aggagcaaga tgggcaagtg gtgctgccgt tgctccccct gctgcaggga gagcggcaag 120 agcaacgtgg gcacttctgg agaccacgac gactctgcta tgaagacact caggagcaag 180 atgggcaagt ggtgttgtta ^gctt-tccc tgctgcaggg ggagtggcaa gagtaatgtg 240 ggcgcttctg gagattatga cgactcŁgct atgaagacac tcaggaacaa gatgggcaag 300 tggtgttgtt a^gortc^ ctgctgcagg gggagcggca agagcaaggt gggcgcttgg 360 ggagactacg atgacagtgc cttcatggag cctaggtatt acgtccgtgg agaagatctg 420 gataagcttt acagagctgc ctggtggggt aa-agtcccca gaaaggatct catcgtcatg 480 ctcagggaca ttgacgtgaa caagaaggac aagcaaaaga ggaccgctct acatccggcc 540

PL 200 772 Β1

177 tctgccaatg ggaattcaga agtagtaaaa ctcctgctgg acagacgatg tcaacttaat 600 gtccttgaca acaaaaagag gacagctccg ataaaggccg tacaatgcca ggaagatgaa 660 tgtgcgttaa tgttgctgga acatggcact gatccaaata ttccagatga gtatggaaat 720 accactctgc actacgctat ctataatgaa gataaattaa tggccaaagc actgctctta 780 tatggtgctg atatcgaatc aaaaaacaag catggcctca caccactgtc acttggtgta 840 catgagcaaa aacagcaagt cgtgaaattt ttaatcaaga aaaaagcgaa tttaaatgca 900 ctggatagat atggaaggac tgctctcata cttgctgtat gttgtggatc agcaagtata 960 gtcagccttc tacttgagca aaatattgae gtatcttctc aagatctatc tggacagacg 1020 gccagagagt atgctgtttc tagtcatcat catgtaattt gccagttact ttctgactac 1080 aaagaaaaac agatgctaaa aatctcttct gaaaacagca atccagaaca agacttaaag 1140 ctgacatcag aggaagagtc acaaaggttc aaaggcagtg aaaatagcca gccagagaaa 1200 atgtctcaag aaccagaaat aaataaggat ggtgatagag aggttgaaga agaaatgaag 1260 aagcatgaaa gtaataatgt gggattacta gaaaacctga ctaatggtgt cactgctggc 1320 aatggtgata atggattaat tcctcaaagg aagagcagaa cacctgaaaa tcagcaattt 1380 cctgacaacg aaagtgaaga gtatcacaga atttgcgaat tagtttctga ctacaaagaa 1440 aaacagatgc caaaatactc ttctgaaaac agcaacccag aacaagactt aaagctgaca 1500 tcagaggaag agtcacaaag gcttgagggc agtgaaaatg gccagccaga gctagaaaat 1560 tttatggcta tcgaagaaat gaagaagcac ggaagtactc atgtcggatt cccagaaaac 1620 ctgactaatg gtgccactgc tggcaatggt gatgatggat taattcctcc aaggaagagc 1680 agaacacctg aaagccagca atttcctgac actgagaatg aagagtatca cagtgacgaa 1740 caaaatgata ctcagaagca attttgtgaa gaacagaaca ctggaatatt acacgatgag 1800 attctgattc atgaagaaaa gcagatagaa gtggttgaaa aaatgaattc tgagctttct 1860 cttagttgta agaaagaaaa agacatcttg catgaaaata gtacgttgcg ggaagaaatt 1920 gccatgctaa gactggagct agacacaatg aaacatcaga gccagctaaa aaaaaaaaaa 1980 aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 2000 <210» 375 <211» 2040 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 375 atggtggttg aggttgattc catgccggct gcctcttctg tgaagaagcc atttggtctc 60 aggagcaaga tgggcaagtg gtgctgccgt tgcttcccct gctgcaggga gagcggcaag 120 agcaacgtgg gcacttctgg agaccacgac gactctgcta tgaagacact caggagcaag 180 atgggcaagt ggtgccgcca ctgcttcccc tgctgcaggg ggagtggcaa gagcaacgtg 240 ggcgcttctg gagaccacga cgactctgct atgaagacac tcaggaacaa gatgggcaag 300 tggtgctgcc actgcttccc ctgctgcagg gggagcggca agagcaaggt gggcgcttgg 360 ggagactacg atgacagtgc cttcatggag cccaggtacc acgtccgtgg agaagatctg 420 gacaagctcc acagagctgc ctggtggggt aaagtcccca gaaaggatct catcgtcatg 480 ctcagggaca ctgacgtgaa caagaaggac aagcaaaaga ggactgctct acatctggcc 540 tctgccaatg ggaattcaga agtagtaaaa ctcctgctgg acagacgatg tcaacttaat 600 gtccttgaca acaaaaagag gacagctctg ataaaggccg tacaatgcca ggaagatgaa 660 tgtgcgttaa tgttgctgga acatggcact gatccaaata ttccagatga gtatggaaat 720 accactctgc actacgctat ctataatgaa gataaattaa tggccaaagc actgctctta 780 tatggtgctg atatcgaatc aaaaaacaag catggcctca caccacegtt acttggtgta 840 catgagcaaa aacagcaagt cgtgaaattt ttaatcaaga aaaaagcgaa tttaaatgca 900 ctggatagat atggaaggac tgctctcata cttgctgtat gttgtggatc agcaagtata 960 gtcagccttc tacttgagca aaatattgat gtatcttctc aagatctatc tggacagacg 1020 gccagagagt atgctgtttc tagtcatcat catgtaattt gccagctact ttctgactac 1080 aaagaaaaac agatgctaaa aatctcttct gaaaacagca atccagaaca agacttaaag 1140 ctgacatcag aggaagagtc acaaaggttc aaaggcagtg aaaatagcca gccagagaaa 1200 atgtcccaag aaccagaaat aaataaggat ggtgatagag aggttgaaga agaaatgaag 1260 aagcatgaaa gtaacaatgc gggattacta gaaaacctga ctaatggtgt cactgctggc 1320 aatggtgata atggattaat tcctcaaagg aagagcagaa cacctgaaaa tcagcaattt 1380

178

PL 200 772 B1 cctgacaacg aaagtgaaga gtatcacaga atttgcgaat tagtttctga ctacaaacgaa aaacagatgc caaaatcctc ttccgaaaac agcaacccag acccccactt aacggtgaca tcagcggccg cgtcccaccg gcttggaggc agtgaaaatg gccagccaga ggaaccatct caagcaccag aactccctaa ggatggegat agagagecag aacattttat ggccatcgaa CcccCccccc agcacagaag taat:cctgac ggatttccag aaaaaccgac taatggtgcc actactgaca atagtaatgc tggagtaatt cctccaagga agagatgaćιc acccgaaagc cagcaatttc ^gacc^ga gaatgaagag tatcacagtg acgacctaaa tgatactczag cagcaatttt atgaaaaaca gaacactgga atattacccg atgagatttt ggttcatgaa aaaaagtaga cagaaacgac tggcccaatc aatttcgagc tŁttttttag ttggaagaaa gaaaaagata tcttgcatga aaatagaact ttgtggaaag aacatgccca gataagactg gag<ttagata caatgaaaca tccgagaccg aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa <210> 376 <211> 329 <212> PRT <213> Homo sapiens

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

<400:»

376

Met

Asp

Ile

Val

Val

Ser

Gly

Ser

His

Pro

Leu

Trp

Val

Asp

Ser

Phe

1

5

10

15

Leu

His

Leu

Alc

Gly

Ser

Asp

Leu

Leu

Ser

Arg

Ser

Leu

Met

Ala

Glu

20

25

30

Glu

Tyr

Thr

Ile

Val

His

Alc

Ser

Phe

Ile

Ser

Cys

Ile

Ser

Ser

Ser

35

40

45

Leu

Asp

Gly

Gln

Gly

Glu

Arg

Gln

Glu

Gln

Arg

Gly

His

Phe

Trp

Arg

50

55

60

Pro

Gln

Arg

Leu

Leu

Cys

Glu

Asp

Alc

Trp

Glu

Gln

Glu

Val

Gln

Vcl

65

70

75

80

Val

Leu

Pro

Leu

Leu

Pro

Leu

Leu

Gln

Gly

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

85

90

95

Val

Ala

Trp

Gly

Asp

Tyr

Asp

Asp

Ser

Alc

Phe

Met

Asp

Pro

Arg

Tyr

100

105

110

His

Val

His

Gly

Glu

Asp

Leu

Asp

Lys

Leu

His

Arg

Ala

Ala

Trp

Trp

115

120

125

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

Asp

Leu

Ile

Val

Met

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

130

135

140

Val

Asn

Lys

Arg

Asp

Lys

Gln

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

His

Leu

Ala

Ser

145

150

155

160

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

Vcl

Val

Lys

Leu

Val

Leu

Asp

Arg

Arg

Cys

165

170

175

Gln

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

Asn

Lys

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

Thr

Lys

Ala

180

185

190

Val

Gln

Cys

Gln

Glu

Asp

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

Leu

Leu

Glu

His

Gly

195

200

205

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

Thr

Thr

Leu

His

Tyr

210

215

220

Alc

Val

Tyr

Asn

Glu

Asp

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

Alc

Leu

Leu

Leu

Tyr

225

230

235

240

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

Lys

Asn

Lys

His

Gly

Leu

Thr

Pro

Leu

Leu

245

250

255

Leu

Gly

Ile

His

Glu

Gln

Lys

Gln

Gln

Val

Val

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

260

265

270

Lys

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg

Tyr

Gly

Arg

Thr

Ala

Leu

275

280

285

Ile

Leu

Alc

Val

Cys

Cys

Gly

Ser

Ala

Ser

Ile

Val

Ser

Pro

Leu

Leu

PL 200 772 Β1

179

290

295

300

Glu

Gin Asn

Val

Asp

Val

Ser

Ser

Gin

Asp

Leu

Glu

Arg

Arg

Pro

Glu

305

310

315

320

Ser

Met Leu

Phe

Leu

Val

Ile

Ile

Met

325

<210>

377

<211>

148

<212>

PRT

<213>

Homo sapienS

<220>

<221>

VARIANT

<222>

(1) .

. . (148)

<223>

Xaa

= dowolny

aminokwas

<400>

377

Met

Thr Xaa

Pro

Ser

Trp

Ser

Pro

Gly

Thr

Thr

Ser

Val

Glu

Lys

Ile

1

5

10

15

Trp

Thr Ser

Ser

Thr

Glu

Leu

Pro

Trp

Trp

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

20

25

30

Asp

Leu Ile

Val

Met

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Xaa

Asp

Lys

35

40

45

Gin

Lys Arg

Thr

Ala

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

50

55

60

Val

Val Lys

Leu

Xaa

Leu

Asp

Arg

Arg

Cys

Gin

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

65

70

75

80

Asn

Lys Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

Xaa

Lys

Ala

Val

Gin

Cys

Gin

Glu

Asp

85

90

95

Glu

Cys Ala

Leu

Met

Leu

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

100

105

110

Asp

Glu Tyr

Gly

Asn

Thr

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Xaa

Tyr

Asn

Glu

Asp

115

120

125

Lys

Leu Met

Ala

Lys

Ala

Leu

Leu

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

130

135

140

Lys

Asn Lys

Val

145

<210>

378

<211>

1719

<212>

PRT

<213>

Homo sapien$

<400>

378

Met

Val Val

Glu

Val

Asp

Ser

Met

Pro

Ala

Ala

Ser

Ser

Val

Lys

Lys

1

5

10

15

Pro

Phe Gly

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

Cys

Arg

Cys

Phe

20

25

30

Pro

Cys Cys

Arg

Glu

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

Gly

Thr

Ser

Gly

Asp

35

40

45

His

Asp Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

50

55

60

Cys

Arg His

Cys

Phe

Pro

Cys

Cys

Arg

Gly

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

65

70

75

80

Gly

Ala Ser

Gly

Asp

His

Asp

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Asn

180

PL 200 772 Β1

85

90

95

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

Cys

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Cys

Arg

Gly

Ser

100

105

110

Gly

Lys

Ser

Lys

Val

Gly

Ala

Trp

Gly

Asp

Tyr

Asp

Asp

Ser

Ala

Phe

115

120

125

Met

Glu

Pro

Arg

Tyr

His

Val

Arg

Gly

Glu

Asp

Leu

Asp

Lys

Leu

His

130

135

140

Arg

Ala

Ala

Trp

Trp

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

Asp

Leu

Ile

Val

Met

145

150

155

160

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Lys

Asp

Lys

Gln

Lys

Arg

Thr

Ala

165

170

175

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

Val

Val

Lys

Leu

Leu

180

185

190

Leu

Asp

Arg

Arg

Cys

Gln

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

Asn

Lys

Lys

Arg

Thr

195

200

205

Ala

Leu

Ile

Lys

Ala

Val

Gln

Cys

Gln

Glu

Asp

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

210

215

220

Leu

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

225

230

235

240

Thr

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Ile

Tyr

Asn

Glu

Asp

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

245

250

255

Ala

Leu

Leu

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

Lys

Asn

Lys

His

Gly

260

265

270

Leu

Thr

Pro

Leu

Leu

Leu

Gly

Val

His

Glu

Gln

Lys

Gln

Gln

Val

Val

275

280

285

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

Lys

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg

Tyr

290

295

300

Gly

Arg

Thr

Ala

Leu

Ile

Leu

Ala

Val

Cys

Cys

Gly

Ser

Ala

Ser

Ile

305

310

315

320

Val

Ser

Leu

Leu

Leu

Glu

Gln

Asn

Ile

Asp

Val

Ser

Ser

Gln

Asp

Leu

325

330

335

Ser

Gly

Gln

Thr

Ala

Arg

Glu

Tyr

Ala

Val

Ser

Ser

His

His

His

Val

340

345

350

Ile

Cys

Gln

Leu

Leu

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

Lys

Gln

Met

Leu

Lys

Ile

355

360

365

Ser

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Asn

Val

Ser

Arg

Thr

Arg

Asn

Lys

370

375

380

Pro

Arg

Thr

His

Met

Val

Val

Glu

Val

Asp

Ser

Met

Pro

Ala

Ala

Ser

385

390

395

400

Ser

Val

Lys

Lys

Pro

Phe

Gly

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

405

410

415

Cys

Arg

Cys

Phe

Pro

Cys

Cys

Arg

Glu

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

Gly

420

425

430

Thr

Ser

Gly

Asp

His

Asp

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Ser

Lys

435

440

445

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

Arg

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Cys

Arg

Gly

Ser

Gly

450

455

460

Lys

Ser

Asn

Val

Gly

Ala

Ser

Gly

Asp

His

Asp

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

465

470

475

480

Thr

Leu

Arg

Asn

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

Cys

His

Cys

Phe

Pro

Cys

485

490

495

Cys

Arg

Gly

Ser

Gly

Lys

Ser

Lys

Val

Gly

Ala

Trp

Gly

Asp

Tyr

Asp

500

505

510

Asp

Ser

Ala

Phe

Met

Glu

Pro

Arg

Tyr

His

Val

Arg

Gly

Glu

Asp

Leu

515

520

525

PL 200 772 B1

181

Asp

Lys 530

Leu

His

Arg Ala Ala Trp Trp Gly Lys Val

Pro

Arg

Lys

Asp

535

540

Leu

Ile

Val

Met

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Lys

Asp

Lys

Gln

545

550

555

560

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

Val

565

570

575

Val

Lys

Leu

Leu

Leu

Asp

Arg Arg

Cys

Gln

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

Asn

580

585

590

Lys

Lys

Arg

Thr

Ala

Leu

Ile

Lys

Ala

Val

Gin

Cys

Gin

Glu

Asp

Glu

595

600

605

Cys

Ala

Leu

Met

Leu

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

Asp

610

615

620

Glu

Tyr

Gly

Asn

Thr

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Ile

Tyr

Asn

Glu

Asp

Lys

625

630

635

640

Leu

Met

Ala

Lys

Ala

Leu

Leu

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

Lys

645

650

655

Asn

Lys

His

Gly

Leu

Thr

Pro

Leu

Leu

Leu

Gly

Val

His

Glu

Gln

Lys

660

665

670

Gln

Gln

Val

Val

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

Lys

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

675

680

685

Leu

Asp

Arg

Tyr

Gly

Arg

Thr

Ala

Leu

Ile

Leu

Ala

Val

Cys

Cys

Gly

690

695

700

Ser

Ala

Ser

Ile

Val

Ser

Leu

Leu

Leu

Glu

Gin

Asn

Ile

Asp

Val

Ser

705

710

715

720

Ser

Gln

Asp

Leu

Ser

Gly

Gln

Thr

Ala

Arg

Glu

Tyr

Ala

Val

Ser

Ser

72 5

730

735

His

His

His

Val

Ile

Cys

Gln

Leu

Leu

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

Lys

Gln

740

745

750

Met

Leu

Lys

Ile

Ser

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Gln

Asp

Leu

Lys

755

760

765

Leu

Thr

Ser

Glu

Glu

Glu

Ser

Gln

Arg

Phe

Lys

Gly

Ser

Glu

Asn

Ser

770

775

780

Gln

Pro

Glu

Lys

Met

Ser

Gln

Glu

Pro

Glu

Ile

Asn

Lys

Asp

Gly

Asp

785

790

795

800

Arg

Glu

Val

Glu

Glu

Glu

Met

Lys

Lys

His

Glu

Ser

Asn

Asn

Val

Gly

805

810

815

Leu

Leu

Glu

Asn

Leu

Thr

Asn

Gly

Val

Thr

Ala

Gly

Asn

Gly

Asp

Asn

820

825

830

Gly

Leu

Ile

Pro

Gln

Arg

Lys

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Asn

Gln

Gln

Phe

B35

840

845

Pro

Asp

Asn

Glu

Ser

Glu

Glu

Tyr

His

Arg

Ile

Cys

Glu

Leu

Val

Ser

850

855

860

Asp

Tyr

Lys

Glu

Lys

Gln

Met

Pro

Lys

Tyr

Ser

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

865

870

875

880

Pro

Glu

Gln

Asp

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

Glu

Glu

Glu

Ser

Gin

Arg

Leu

885

890

895

Glu

Gly Ser

Glu

Asn

Gly

Gln

Pro

Glu

Leu

Glu

Asn

Phe

Met

Ala

Ile

900

905

910

Glu

Glu

Met

Lys

Lys

His

Gly

Ser

Thr

His

Val

Gly

Phe

Pro

Glu

Asn

915

920

925

Leu

Thr

Asn

Gly

Ala

Thr

Ala

Gly

Asn

Gly

Asp

Asp

Gly

Leu

Ile

Pro

930

935

940

Pro

Arg

Lys

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Ser

Gln

Gin

Phe

Pro

Asp

Thr

Glu

945

950

955

960

Asn

Glu

Glu

Tyr

His

Ser

Asp

Glu

Gln

Asn

Asp

Thr

Gln

Lys

Gin

Phe

182

PL 200 772 B1

	965	970	975
Cys Glu Glu	Gin Asn Thr Gly Ile	Leu His Asp Glu Ile	Leu Ile His
	9B0	985	990
Glu Glu Lys	Gin He Glu val val	Glu Lys Met Asn Ser	Glu Leu Ser
995	1000 1005
Leu Ser Cys	Lys Lys Glu Lys Asp	Ile Leu His Glu Asn	Ser Thr Leu
1010	1015	1020
Arg Glu Glu	Ile Ala Met Leu Arg	Leu Glu Leu Asp Thr	Met Lys His
1025	1030	1035	104
Gin Ser Gin	Leu Pro Arg Thr His	Met Val Val Glu Val	Asp Ser Met
	1045	1050	1055
Pro Ala Ala	Ser Ser Val Lys Lys	Pro Phe Gly Leu Arg	Ser Lys Met
	1060	1065	1070
Gly Lys Trp	Cys Cys Arg Cys Phe	Pro Cys Cys Arg Glu	Ser Gly Lys
1075 1080 1085
Ser Asn Val	Gly Thr Ser Gly Asp	His Asp Asp Ser Ala	Met Lys Thr
1090	1095	1100
Leu Arg Ser	Lys Met Gly Lys Trp	Cys Arg His Cys Phe	Pro Cys Cys
1105	1110	1115	112
Arg Gly Ser	Gly Lys Ser Asn Val	Gly Ala Ser Gly Asp	His Asp Asp
	1125	1130	1135
Ser Ala Mec	Lys Thr Leu Arg Asn	Lys Met Gly Lys Trp	Cys Cys His
	1140	1145	1150
Cs Phe Pro	Cys Cys Arg Gly Ser	Gly Lys Ser Lys Val	Gly Ala Trp
1155 1160 1165
Gly Asp Tyr	Asp Asp Ser Ala Phe	Met Glu Pro Arg Tyr	His Val Arg
1170	1175	1180
Gly Glu Asp	Leu Asp Lys Leu His	Arg Ala Ala Trp Trp	Gly Lys Val
1185	1190	1195	120
Pro Arg Lys	Asp Leu Ile Val Met	Leu Arg Asp Thr Asp	Val Asn Lys
	1205	1210	1215
Lys Asp Lys	Gin Lys Arg Thr Ala	Leu His Leu Ala Ser	Ala Asn Gly
	1220	1225	1230
Asn Ser Glu	Val val Lys Leu Leu	Leu Asp Arg Arg Cys	Gin Leu Asn
1235 1240 1245
Val Leu Asp	Asn Lys Lys Arg Thr	Ala Leu Ile Lys Ala	Val Gin Cys
1250	1255	1260
Gin Glu Asp	Glu Cys Ala Leu Met	Leu Leu Glu His Gly	Thr Asp Pro
1265	1270	1275	128
Asn Ile Pro	Asp Glu Tyr Gly Asn	Thr Thr Leu His Tyr	Ala Ile Tyr
	1285	1290	1295
Asn Glu Asp	Lys Leu Met Ala Lys	Ala Leu Leu Leu Tyr	Gly Ala Asp
	1300	1305	1310
Ile Glu Ser	Lys Asn Lys His Gly	Leu Thr Pro Leu Leu	Leu Gly Val
1315 1320 1325
His Glu Gin	Lys Gin Gin Val Val	Lys Phe Leu Ile Lys	Lys Lys Ala
1330	1335	1340
Asn Leu Asn	Ala Leu Asp Arg Tyr	Gly Arg Thr Ala Leu	Ile Leu Ala
1345	1350	1355	136
Val Cys Cys	Gly Ser Ala Ser Ile	Val Ser Leu Leu Leu	Glu Gin Asn
	1365	1370	1375
Ile Asp Val	Ser Ser Gin Asp Leu	Ser Gly Gin Thr Ala	Arg Glu Tyr
	1380	1385	1390
Ala Val Ser	Ser His His His Val	Ile Cys Gin Leu Leu	Ser Asp Tyr

1395 1400 1405

PL 200 772 Β1

183

Lys Glu Lys Gin Met Leu Lys Ile Ser	Ser Glu	Asn Ser Asn Pro Glu 1420
	1410	1415
Gin	Asp Leu	Lys Leu Thr Ser Glu Glu	Glu Ser	Gin Arg Phe Lys Gly
1425	1430	1435 144
Ser	Glu Asn	Ser Gin Pro Glu Lys Met	Ser Gin	Glu Pro Glu Ile Asn
		1445	1450	1455
Lys	Asp Gly	Asp Arg Glu Val Glu Glu	Glu Met	Lys Lys His Glu Ser
		1460 1465	1470
Asn	Asn Val	Gly Leu Leu Glu Asn Leu	Thr Asn	Gly Val Thr Ala Gly
	1475 1480		1465
Asn	Gly Asp	Asn Gly Leu Ile Pro Gin	Arg Lys	Ser Arg Thr Pro Glu
	1490	1495		1500
Asn	Gin Gin	Phe Pro Asp Asn Glu Ser	Glu Glu	Tyr His Arg Ile Cys
1505	1510	1515 152
Glu	Leu Val	Ser Asp Tyr Lys Glu Lys	Gin Met	Pro Lys Tyr Ser Ser
		1525	1530	1535
Glu	Asn Ser	Asn Pro Glu Gin Asp Leu	Lys Leu	Thr Ser Glu Glu Glu
		1540 1545	1550
Ser	Gin Arg	Leu Glu Gly Ser Glu Asn	Gly Gin	Pro Glu Lys Arg Ser
	1555 1560		1565
Gin	Glu Pro	Glu Ile Asn Lys Asp Gly	Asp Arg	Glu Leu Glu Asn Phe
	1570	1575		1580
Met	Ala Ile	Glu Glu Met Lys Lys His	Gly Ser	Thr His Val Gly Phe
1585	1590	1595 160
Pro	Glu Asn	Leu Thr Asn Gly Ala Thr	Ala Gly	Asn Gly Asp Asp Gly
		1605	1610	1615
Leu	Ile Pro	Pro Arg Lys Ser Arg Thr	Pro Glu	Ser Gin Gin Phe Pro
		1620 1625	1630
Asp	Thr Glu	Asn Glu Giu Tyr His Ser	Asp Glu	Gin Asn Asp Thr Gin
	1635 1640		1645
Lys	Gin Phe	Cys Glu Glu Gin Asn Thr	Gly Ile	Leu His Asp Glu Ile
	1650	1655		1660
Leu	Ile His	Glu Glu Lys Gin Ile Glu	Val Val	Glu Lys Met Asn Ser
1665	1670	1675 168
Glu	Leu Ser	Leu Ser Cys Lys Lys Glu	Lys Asp	Ile Leu His Glu Asn
		1685	1690	1695
Ser	Thr Leu	Arg Glu Glu Ile Ala Met	Leu Arg	Leu Glu Leu Asp Thr
		1700 1705	1710
Met	Lys His	Gin Ser Gin Leu

1715

<21O> 379 <211> 656 <212> PRT <213> Homo sapiens

<400»

379

Met

Val val

Glu

Val

Asp

Ser

Met

Pro

Ala

Ala

Ser

Ser

Val

Lys

Lys

1

5

10

15

Pro

Phe Gly

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Giy

Lys

Trp

Cys

Cys

Arg

Cys

Phe

20

25

30

Pro

Cys Cys

Arg

Glu

Ser

Gly

Lys

Ser

Asn

Val

Gly

Thr

Ser

Gly

Asp

35

40

45

His

Asp Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Ser

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

50

55

60

184

PL 200 772 B1

Cys

Arg

His

Cys

Phe

Pro Cys

Cys

Arg

Gly

Ser Gly Lys Ser

Asn

Val

65

70

75

80

Gly

Ala

Ser

Gly

Asp

His

Asp

Asp

Ser

Ala

Met

Lys

Thr

Leu

Arg

Asn

85

90

95

Lys

Met

Gly

Lys

Trp

Cys

Cys

His

Cys

Phe

Pro

Cys

Cys

Arg

Gly

Ser

100

105

110

Gly

Lys

Ser

Lys

Val

Gly

Ala

Trp

Gly

Asp

Tyr

Asp

Asp

Ser

Ala

Phe

115

120

125

Met

GLu

Pro

Arg

Tyr

His

Val

Arg

Gly

Glu

Asp

Leu

Asp

Lys

Leu

His

130

135

140

Arg

Ala

Ala

Trp

Trp

Gly

Lys

Val

Pro

Arg

Lys

Asp

Leu

Ile

Val

Met

145

150

155

160

Leu

Arg

Asp

Thr

Asp

Val

Asn

Lys

Lys

Asp

Lys

Gln

Lys

Arg

Thr

Ala

165

170

175

Leu

His

Leu

Ala

Ser

Ala

Asn

Gly

Asn

Ser

Glu

Val

Val

Lys

Leu

Leu

180

185

190

Leu

Asp

Arg

Arg

Cys

Gln

Leu

Asn

Val

Leu

Asp

Asn

Lys

Lys

Arg

Thr

195

200

205

Ala

Leu

Ile

Lys

Ala

Val

Gln

Cys

Gln

Glu

Asp

Glu

Cys

Ala

Leu

Met

210

215

220

Leu

Leu

Glu

His

Gly

Thr

Asp

Pro

Asn

Ile

Pro

Asp

Glu

Tyr

Gly

Asn

225

230

235

240

Thr

Thr

Leu

His

Tyr

Ala

Ile

Tyr

Asn

Glu

Asp

Lys

Leu

Met

Ala

Lys

245

250

255

Ala

Leu

Leu

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

Ile

Glu

Ser

Lys

Asn

Lys

His

GJLy

260

265

270

Leu

Thr

Pro

Leu

Leu

Leu

Gly

Val

His

Glu

Gln

Lys

Gln

Gin

Val

Val

275

280

285

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

Lys

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg

T/t

290

295

300

GLy

Arg

Thr

Ala

Leu

Ile

Leu

Ala

Val

Cys

Cys

Gly

Ser

Ala

Ser

Ile

305

310

315

320

VaL

Ser

Leu

Leu

Leu

Glu

Gln

Asn

Ile

Asp

Val

Ser

Ser

Gln

Asp

Leu

325

330

335

Ser

Gly

Gln

Thr

Ala

Arg

Glu

Tyr

Ala

Val

Ser

Ser

His

His

His

Val

340

345

350

Ile

Cys

Gln

Leu

Leu

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

Lys

Gln

Met

Leu

Lys

Ile

355

360

365

Ser

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Gln

Asp

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

GLu

370

375

380

Glu

Glu

Ser

Gln

Arg

Phe

Lys

Gly

Ser

Glu

Asn

Ser

Gln

Pro

Glu

Lys

3Θ5

390

395

400

Met

Ser

Gln

Glu

Pro

Glu

Ile

Asn

Lys

Asp

Gly

Asp

Arg

Glu

Val

Glu

405

410

415

GLu

Glu

Met

Lys

Lys

His

Glu

Ser

Asn

Asn

Val

Gly

Leu

Leu

Glu

Asn

420

425

430

Leu

Thr

Asn

Gly

Val

Thr

Ala

Gly

Asn

Gly

Asp

Asn

Gly

Leu

Ile

Pro

435

440

445

Gln

Arg

Lys

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Asn

Gln

Gln

Phe

Pro

Asp

Asn

Glu

450

455

460

Ser

Glu

Glu

Tyr

His

Arg

Ile

Cys

Glu

Leu

Val

Ser

Asp

Tyr

Lys

GLu

465

470

475

480

Lys

Gin

Met

Pro

Lys

Tyr

Ser

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Gin

Asp

485

490

495

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

Glu

Glu

Glu

Ser

Gln

Arg

Leu

Glu

Gly

Ser

Glu

PL 200 772 B1

185

	500	505	510
Asn Gly Gin	Pro Glu Leu Glu Asn	Phe	Met Ala Ile Glu Glu Met Lys
515	520		525
Lys His Gly	Ser Thr His Val Gly	Phe	Pro Glu Asn Leu Thr Asn Gly
530	535		540
Ala Thr Ala	Gly Asn Gly Asp Asp	Gly	Leu Ile Pro Pro Arg Lys Ser
545	550		555 560
Arg Thr Pro	Glu Ser Gin Gin Phe	Pro	Asp Thr Glu Asn Glu Glu Tyr
	565		570 575
His Ser Asp	Glu Gin Asn Asp Thr	Gin	Lys Gin Phe Cys Glu Glu Gin
	580	585	590
Asn Thr Gly	Ile Leu His Asp Glu	Ile	Leu Ile His Glu Glu Lys Gin
595	600		605
Ile Glu Val	Val Glu Lys Met Asn	Ser	Glu Leu Ser Leu Ser Cys Lys
610	615		620
Lys Glu Lys	Asp Ile Leu His Glu	Asn	Ser Thr Leu Arg Glu Glu Ile
625	630		635 640
Ala Met Leu	Arg Leu Glu Leu Asp	Thr	Met Lys His Gin Ser Gin Leu
	645		650 655
<210>	380
<211>	671
<212>	PRT
<213>	Homo sapien»
<400>	380
Met val Val	Glu Val Asp Ser Met	Pro	Ala Ala Ser Ser Val Lys Lys
1	5		10 15
Pro Phe Gly	Leu Arg Ser Lys Met	Gly	Lys Trp Cys Cys Arg Cys Phe
	20	25	30
Pro Cys Cys	Arg Glu Ser Gly Lys	Ser	Asn Val Gly Thr Ser Gly Asp
35	40		45
His Asp Asp	Ser Ala Met Lys Thr	Leu	Arg Ser Lys Met Gly Lys Trp
50	55		60
Cys Arg His	Cys Phe Pro Cys Cys	Arg	Gly Ser Gly Lys Ser Asn Val
65	70		75 80
Gly Ala Ser	Gly Asp His Asp Asp	Ser	Ala Met Lys Thr Leu Arg Asn
	85		90 95
Lys Met Gly	Lys Trp Cys Cys His	Cys	Phe Pro Cys Cys Arg Gly Ser
	100	105	110
Giy Lys Ser	Lys Val Gly Ala Trp	Gly	Asp Tyr Asp Asp Ser Ala Phe
115	120		125
Met Glu Pro	Arg Tyr His Val Arg	Gly	Glu Asp Leu Asp Lys Leu His
130	135		140
Arg Ala Ala	Trp Trp Gly Lys Val	Pro	Arg Lys Asp Leu Ile Val Met
145	150		155 160
Leu Arg Asp	Thr Asp Val Asn Lys	Lys	Asp Lys Gin Lys Arg Thr Ala
	165		170 .. - 175
Leu His Leu	Ala Ser Ala Asn Gly	Asn	Ser Glu Val Val Lys Leu Leu
	180	185	190
Leu Asp Arg	Arg Cys Gin Leu Asn	Val	Leu Asp Asn Lys Lys Arg Thr
195	200		205
Ala Leu Ile	Lys Ala Val Gin Cys	Gin	Glu Asp Glu Cys Ala Leu Met
210	215		220
Leu Leu Glu	His Gly Thr Asp Pro	Asn	Ile Pro Asp Glu Tyr Gly Asn

186

PL 200 772 B1

225

230

235

240

Thr Thr Leu His Tyr Ala

Ile

Tyr

Asn

Glu Asp Lys Leu Met Ala Lys

245

250

255

Ala

Leu

Leu

Leu

Tyr

Gly

Ala

Asp

He

Glu

Ser

Lys

Asn

Lys

His

Gly

260

265

270

Leu

Thr

Pro

Leu

Leu

Leu

Gly

Val

His

Glu

GLn

Lys

Gin

Gin

Val

Val

275

280

285

Lys

Phe

Leu

Ile

Lys

Lys

Lys

Ala

Asn

Leu

Asn

Ala

Leu

Asp

Arg

Tyr

290

295

300

Gly

Arg

Thr

Ala

Leu

Ile

Leu

Ala

Val

Cys

Cys

Gly

Ser

Ala

Ser

Ile

305

310

315

320

Val

Ser

Leu

Leu

Leu

Glu

GLn

Asn

Ile

Asp

Val

Ser

Ser

Gin

Asp

Leu

325

330

335

Ser

Gly

Gin

Thr

Ala

Arg

Glu

Tyr

Ala

Val

Ser

Ser

His

His

His

Val

340

345

350

Ile

Cys

Gin

Leu

Leu

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

Lys

Gin

Mec

Leu

Lys

Ile

355

360

365

Ser

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

GLn

Asp

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

Glu

370

375

380

Glu

Glu

Ser

Gin

Arg

Phe

Lys

Gly

Ser

Glu

Asn

Ser

Gin

Pro

Glu

Lys

385

390

395

400

Met

Ser

Gin

Glu

Pro

Glu

Ile

Asn

Lys

Asp

Gly

Asp

Arg

Glu

Val

Glu

405

410

415

Glu

Glu

Met

Lys

Lys

His

Glu

Ser

Asn

Asn

Val

Gly

Leu

Leu

Glu

Asn

420

425

430

Leu

Thr

Asn

Gly

Val

Thr

Ala

Gly

Asn

Gly

Asp

Asn

Gly

Leu

Ile

Pro

435

440

445

GLn

Arg

Lys

Ser

Arg

Thr

Pro

Glu

Asn

Gin

Gin

Phe

Pro

Asp

Asn

Glu

450

455

460

Ser

Glu

Glu

Tyr

His

Arg

Ile

Cys

Glu

Leu

Val

Ser

Asp

Tyr

Lys

Glu

465

470

475

480

Lys

Gin

Met

Pro

Lys

Tyr

Ser

Ser

Glu

Asn

Ser

Asn

Pro

Glu

Gin

Asp

485

490

495

Leu

Lys

Leu

Thr

Ser

Glu

Glu

Glu

Ser

Gin

Arg

Leu

Glu

Gly

Ser

Glu

500

505

510

Asn

Gly

Gin

Pro

Glu

Lys

Arg

Ser

Gin

Glu

Pro

Glu

Ile

Asn

Lys

Asp

515

520

525

Gly

Asp

Arg

Glu

Leu

Glu

Asn

Phe

Met

Ala

Ile

Glu

Glu

Met

Lys

Lys

530

535

540

His

Gly

Ser

Thr

His

Val

Gly

Phe

Pro

Glu

Asn

Leu

Thr

Asn

Gly

Ala

545

550

555

560

Thr

Ala

Gly

Asn

Gly

Asp

Asp

Gly

Leu

Ile

Pro

Pro

Arg

Lys

Ser

Arg

565

570

575

Thr

Pro

Glu

Ser

GLn

GLn

Phe

Pro

Asp

Thr

Glu

Asn

Glu

Glu

Tyr

His

580

585

590

Ser

Asp

Glu

GLn

Asn

Asp

Thr

Gin

Lys

Gin

Phe

Cys

Glu

Glu

GLn

Asn

595

600

605

Thr

Gly

Ile

Leu

His

Asp

Glu

Ile

Leu

Ile

His

Glu

Glu

Lys

GLn

Ile

610

615

620

Glu

Val

Val

Glu

Lys

Met

Asn

Ser

Glu

Leu

Ser

Leu

Ser

Cys

Lys

Lys

625

630

635

640

Glu

Lys

Asp

Ile

Leu

His

Glu

Asn

Ser

Thr

Leu

Arg

Glu

Glu

Ile

Ala

645

650

655

Met

Leu

Arg

Leu

Glu

Leu

Asp

Thr

Met

Lys

His

Gin

Ser

Gin

Leu

660

665

670

PL 200 772 B1

187

<210>	381
<211>	251
<212>	DNA
<213>	Homo sapiens
<400>	381

ggagaagcgt ctgctggggc aggaaggggt ttccctgccc tctcacctgt ccctcaccaa 60 ggtaacacgc ttcccctaag ggtattccaa cccaggggcc tcaccatgac ctcggggggg 120 cccctctcac aggagaagca ttggggagtc gggggcaggt gaaggaccca ggactcacac 180 atcctgggcc tccaaggccg aggagagggt cctcaagaag gtcaggagga 240 c^g^ge^ g 251 <210> 382 <211> 3279 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 382 cttcctgcat atgctggagg caatgggctt gctctccctg gttcatgtcg acggtagtga gcccacttct cctcagtccc gcctgcagtt gtttatcccg gas^gac^ ggacatctag gcatcctgca ggaccttgcc tagccttgtt catttctgtc ctcgctttcg ttacccttag ctcatggggc gcattaccgg acactaactc tgccggacac tgtatgccac ctctgaagac tgtttatggt accgttgtcc aaacacagca ctagataagg tagggggcga cgtcagattt ttattatggt tagattagag tttactaagt gtagctgatc caacacttct gtgtcaggaa atgacccttg tgctttctgc tctggcctta tacactgttt tggcctggct agggaggtcg gcc^gic^ tcctatcccc tacccagtac tcagagagta tatggtcccg ccttgtgcag ccctattttg tgttcctgag ttgcctaggc ggtgattctg aatgagctct cagtgtattc tagtaaattt cttccgcttt ttctggtgtg tgtttctgaa tŁctcgctca tttcagagat actctctaca aagtgatćat cac^aca^ gatgatttcc ttgttacatt tgtggagaaa «^agacig cagctgatag ggttϋtgttc gtgctcgggc acgactgtct gtgagcagag ttagctcttt cacc^ga^ ttcctctgat caggtgtcta gcagggttgt tgccEgggct tccattctcc tgcttaagtc gtccttcagc tacctcatac tcttccaata agcttggaat agttattggg gggi^itccact gtgcccttcc aggacaccat aagtttacct gaacttacat gagtccaggg atgggtataa gtttcagtga gggaggggtg tatcctεgcg rgraaccata cactcattgt tgattaatta tagtaggact gaŁa^ctac acatattaaa gaaggaagtc cggcactagc aagggccgga tctggggcag gcgtgagcca ggcgcagcct ctcgtgcccc tcttccgtct taggcrgtct gttttgagtt ctcaccccgc atctggcctt cctcaatggt ggtgg<^<^t:ct tgctgacctg ttgacgtcat ccatattctt tgatatcagt gccaatcttt tgtatgtact tgcaaagcct cgcagcccct cccgttctgg ggccgaagct ctgctaggca tttcgtcctc ggccccacat gggcccccct gataagctgg gccaccgctg cgga^^^ caggaggttt tacagacata ataatgcact acttgcagtt aaacctatta caggtggggg aaagtggacc gtattagggt atacccgctg atgcccaggc ctggagtgag ttctgcaggt ttttttatgt ctggcttccc attattatga tttcctcaaa agtgggtcat tccccaatta tcgatttgac tctgcaggga ttcctcatag g^gagi^ tatctgcctt ctccctgttt ggtgtgcttc gctgtgtaca cttttagtgc tatcacttgt cgi^c^c^c^tcct aatgaatgtg tccttcggac aaagacgtgg tgtaagagtg agccacaatg tcctgggttc aattttttεt gttcaggtcc aagagctatc tattaaacaa ccgaagactg ttttgattac ccttttactt caacatggaa 60 tggggagtgt 120 catgttagtt 180 ctgggcggag 240 ggatcagggg 300 cctcacct^gg 360 ttttggatat 420 ttggggatca 480 tgacctggtt 540 gtttcctggc 600 tattatcatt 660 c^ggagcgg 720 tgtgggggca 780 ttttactctt 840 gccaagactg 900 gttctggaga 960 cgcggttatg 1020 ctctactctt 1080 aatgtattac 1140 ctaaggtgtt 1200 ccctgtctta 1260 tctttctgga 1320 gagic^a^ 1380 aatacacatg 1440 cattgtcttt 1500 gttaccatgt 1560 gatagtgaca 1620 aatgaggtac 1680 attgtgaagc 1740 aatgatggac 1800 cccaaaccat 1860 atgctgtgtt 1920 aacagatgta 1980 gcaacttggc 2040 cttgtggagt 2100 tgtatggggg 2160

188

PL 200 772 B1 gcatatccga cagttattct ctcccagtgg agacttacgg acagcatata attctccctg 2220 caaggatgta tgataatatg taacaagtaa ttccaactga ggaagcCcac ccgatcctta 2280 gtgtccaggg tttttccggg gggtctgtag gacgaggatg gagtacttga ataattgacc 2340 tgaagtcctc agacctcacg tttccctggg tccaaacaga tacagcatgg tccagagtcc 2400 cagatgtaca ggggcgccga ittcatcaca atcccaactt tαgcatctag ggCttggccg 2460 cgcccaaggc cccaac^tata tccgggcact tgggcagaac atgccaagga atcaaaggcc 2520 atctcccagg ag^a^OBa gggtgagccc tttacttggg atgtacaggc tttgagcagt 258 0 gcagcgctcc tcactcggcc ttttaatggt caggggatga gggaaaggga gcgccggagg 264 0 ggccccccct ggggatttgg tttggtcctg tcatcgcgtg gtccatgcgg ccatccctac 2700 αaagaagaaa ccαcαααtac gggcacacag aggaatgata ctgagcccaa agcgccαtca 2760 atcattgttt tatttgcctt cttttcacca cattggtgag ggaggggata ccaccctggg 2820 gttatgaaga tggttgaaca ccccacacat agcaccggag atatgagatc atatgtttat 2880 tagccataga gattcacagc ccagagcagg aggacgctgc acaccatgca gggagacctg 2940 gcggatgcgc t^cca^tc tgcgcαtcat caaggtacgt tagaggcagg ccttatagta 3000 acaagtccgt ggggcaaact ctgctttccc tgggggaatg tcatggtcct gccttactaa 3060 gttttgagac tgccaggtag tgcaactcat tagtctcaga accttctgca atgcagccga 3120 cccacetgat agaggaagta gccaggtggc agcccttccc agtgggtgtg ggtactatct 3180 ggcaagaatt tgtgccactc ^gc^aaca atactgcgtc agcaaataaa aatgtatctt 3240

Ctttcaagac cttaaaaaaa aaatataaat aaaagtttt 3279 <210? 383 <211? 155 <212? PRT <213? Homo sapiens

<400? 383

Val Arg 5

Asp Gln Gly Gln Gly Ala Arg 10

Trp

Pro

His 15

Thr

Met

Ala

Gly

Gly

Lys

Arg

Gly

Pro

Leu

Leu

Gln

Gly

Leu

Thr

Trp

Ala

Thr

Gly

Gly

20

25

30

His

Cys

Phe

Ser

Ser

Glu

Glu

Ser

Gly

Ala

Val

Asp

Gly

Ala

Gly

Gln

35

40

45

Lys

Lys

Asp

Arg

Ala

Trp

Leu

Arg

Cys

Pro

Glu

Ala

Val

Ala

Gly

Phe

50

55

60

Pro

Leu

Gly

Ser

Asp

Cys

Arg

Glu

Gly

Gly

Arg

Gln

Gly

Cys

Gly

Gly

65

70

75

80

Ser

Asp

Asp

Glu

Asp

Asp

Leu

Gly

Val

Ala

Pro

Gly

Leu

Ala

Pro

Ala

85

90

95

Trp

Ala

Leu

Thr

Gln

Pro

Pro

Ser

Gln

Ser

Pro

Gly

Pro

Gln

Ser

Leu

100

105

110

Pro

Ser

Thr

Pro

Ser

Ser

Ile

Trp

Pro

Gln

Trp

Val

Ile

Leu

Ile

Thr

115

120

125

Glu

Leu

Thr

Ile

Pro

Ser

Pro

Ala

His

Gly

Pro

Pro

Trp

Leu

Pro

Asn

130

135

140

Ala Leu Glu Arg Gly His Leu Val Arg Glu 145 150

PL 200 772 B1

189 <210? 384 <211? 557 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 384

gg^ttcctcca	gagcggccgc	ctactactac	taaattcgcg	gccgcgtcga	cgaagaagag	60
aaagatgtgt	tttgtcctgg	actctctgtg	gtcccttcca	atgctgtggg	tctccaacca	120
ggggaagggt	cccttttgca	ctgccaagtg	ccataatcat	gagcactact	ctaccatggt	180
tct^gcctcct	ggccaagcag	gctggtttgc	aagaatgaaa	tgaatgattc	tacagctagg	24 0
acttaacctt	gaaatggaaa	gtcttgcaac	cccatctgca	ggatccgtct	gtgcacatgc	300
ctctgtagag	agcagcattc	ccagggacct	tggaaacagt	tggcactgta	aggtgcttgc	360
tccccaagac	acatcctaaa	aggtgttgta	atggtgaaaa	cgtcttcctt	ctttattgcc	420
ccttcttatt	Catgtgaaca	actgtttgtc	tttttttgta	tctttttaaa	actgtaaagt	480
tcaattgtga	aaatgaacat	cacgcaaata	aattatgcga	tttttttttc	aaagtaaaaa	540
aaaaaaaaaa	aaaaaaa					557
<210? 385
<211? 337
<212? DNA
<213> Homo	sapiens
<400? 385
ttcccaggcg	acgtgcgagg	gaagacacat	ctactatcct	rgatggggct	gattccttta	60
gtttctctag	cagcagatgg	gttaggagga	agtgacccaa	gtggttgact	cctatgtgca	120
tctcaaagcc	atctgctgtc	ttcgagtacg	gacacatcat	cactcctgca	ttgttgatca	180
aaacgtggag	gtgctttccc	tcagctaaga	agcccttagc	aaaagctcga	atagacctag	240
tatcagacag	gtccagtttc	cgcaccaaca	cctgctggtt	ccctgtcgtg	ttttttattt	300
ctttggccac	caattccccc	tttcccacat	cccggca			337

<210? 386 <211? 300 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 386 gggcccgcca ccggcccagg ccccgcctcg cgagtcctcc tccccgggtg cctgcccgca 60 gcccgctcgg cccagagggt gggcgcgggg ctgcctctac cggctggcgg ctgtaactca 120 gcgaccttgg cccgaaggct ctagcaagga cccaccgacc ccagccgcgg cggcggcggc 180 gcggactttg cccggtgtgt ggggcggagc ggactgcgtg tccgcggacg ggcagcgaag 240 atgttagcct tcgctgccag gaccgtggac cgatcccagg gctgtggtgt aacctcagcc 300 <210? 387 <211? 537 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 387 gggccgagtc gggcaccaag ggactctttg caggcttcct tcctcggatc atcaaggctg 60 ccccctcctg tgccatcatg atcagcacct atgagttcgg caaaagcttc ttccagaggc 120 cgaaccagga ccggcttctg ggcggctgaa aggggcaagg aggcaaggac cccgtctctc 180 ccacggatgg ggagagggca ggaggagacc cagccaagtg ccttctcctc agcactgagg 240 gagggggctt gtttcccttc cctcccggcg ataagcttta gggcagggct gtccctct^gg 300

190

PL 200 772 B1 gcggcccagc acttcctcag acacaacttc ctcctgctgc tccagtcgtg gggatcatca cttacccacc ccccaagttc aagaccaaat cttccagctg cccccttcgt gtttccctgt gtttgctgta gctgggcatg tctccaggaa ccaagaagcc ctcagcctgg tgtagtctcc ctgacccttg ttaattcctt aagtccaaag atgatgaact tcaaaaaaaa aaaaaaa <210? 388 <211? 520 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 388 aggaaaaatt ttaaaccaat caaatgaaaa aaacaaacaa acaaaaaagg aaatgtcatg tgaggttaaa ccagtttgca ttcccctaat gtggaaaaag taagaggact actcagcact gcttgaagat tgcctcttct acagcttctg agaattgtgt tatttcactt gccaagCgaa ggaccccctc cccaacatgc cccagcccac ccctaagcat ggtcccttgt caccaggcaa ccaggaaact gctacttgtg gacctcacca gagaccagga gggtttggtt agctcacagg acttccccca ccccagaaga ttagcatccc atactagact catactcaac tcaactaggc tcatactcaa ttgatggtta ttagacaatt ccatttcttt ctggttatta taaacagaaa atctttcctc ttctcattac cagtaaaggc tcttggtatc tttctgttgg aatgatttct atgaacttgt cttattttaa tggtgggttt ttttcctggt <210? 389 <211? 365 <212? DNA <213> Homo sapiens <400? 389 .

cgiŁgcccca gtttgacaga aggaaaggcg gagcctaatc aaagtctaga gggagtggag gagttaaggc tggttcttag atctgcctgg ttccagccgc actctcccct ctgttccctt aacgaccttc ccaaaaatcc caccagcgcc tcccagctca gccgtcctag aagcgtcttg aagcctatgc cccggtgtat tcgtgttccc agctgagact tcttgctttc cctcagacca ccctcctctg cctcctgcta cgg^cgtccc ccacatccct cgtgggtctc tggaagaacc tag^actccca ttctttgtgc tagaaagggg gcgtg <210? 390 <211? 221 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1 .. . (221) <223? n = A,T,C lub G <400? 390 cgcctcCtct ccctggttcc gacttctctg tctcgaaagc ggggatcctt cccatct^ca ttcttggntc cccttgcgtg tgctacatct ttgcttgcgc ctttaggaag cccttcggtc tcCgancnga nCtgttgccc ctntntgaea nttcgaatgc ^gago^at ^^ag^ta ctcgctccgt tgtagttatg a <210? 391 <211? 325 <212? DNA <213? Homo sapiens

360

420

480

537

120

180

240

300

360

420

480

520

120

180

240

300

360

365

120

180

221

PL 200 772 B1

191 <220>

<221> misc_feature <222> (li...(325) <223> n = A,T,C iu.bG ' <400> 391 tggagcaggt cccgaggcct ccctagagcc tggggccgac tctgtgncga tgcangcttt ctctcgcgcc cagcctggag ctgctcctgg catctaccaa caaccagncg aggcgagcag tagccagggc actgctgcca acagccagtc cnnataccat catgtnaccc ggtgngctct naanttngat ntccanagcc ctacccatcn tagttctgct ctcccaccgg ntaccagccc cactgcccag gaatcctaca gccagtaccc tgtcccgacg tctctaccta ccagtacgat gagacctccg gctactacta tgacc <210> 392 <211> 277 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222> (1) . . . (277) <223> n = A,T,C lub G <400> 392 atattgttta actccttcct ttatatcttt taacattttc atggngaaag gttcacatct agtctcactt nggcnagngn ctcctacttg agtctcttcc ccggcctgnn ccagtngnaa antaccanga accgncatgn cttaanaacn ncctggtttn tgggttnntc aatgactgca tgcagtgcac caccctgtcc actacgcgat gctgtaggat taaagtctca cagtgggcgg ctgaggatac agcgccgcgt cctgtgttgc tggggaa <210> 393 <211> 566 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 393 actagtccag tgtggtggaa ttcgcggccg cgtcgacgga caggtcagct gtctggctca gtgatctaca ttctgaagtt gtctgaaaat gtcttcatga ttaaattcag cctaaacgtt Ctgccgggaa cactgcagag acaaCgctgt gagtttccaa ccttagccca tctgcgggca gagaaggtct agtttgtcca tcagcattat catgatatca ggactggtta cttggttaag gaggggtcta ggagatctgt cccttttaga gacaccttac ttataatgaa gtatttggga gggtggtttt caaaagcaga aatgtcctgt aCtccgatga tcatcctgta aacattttat catttattaa tcatccctgc ctgtgtctat tattatattc atatctctac gttggatact ttctgcctca atgtttactg tgcctttgtt tttgctagtt tgtgttgttg tatattaatt cattctctgc ctgagtttta attttggtcc taagttattt ^acctaŁac ttttaaaagt ttcggcctat cataaaatat aataat <210> 394 <211> 384 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> miso feature

192

PL 200 772 B1 <222> (1 . . . (384) <223> η = A,T,C tó G <400> 394 gaacatacat gtcccggcac tgcaaattng gaccgggcca gcaggaggac cgggctttaa tcccaagatt aCcgggagaa gaacatccag tttcctgata agggtacgaa aagaacacag tgagcagatg gtttctgagg <210» 395 <211> 399 <212» DNA <213> Homo sapiens <400» 395 ggcaaaactg tgtgacctca tctgaccttg gactccaaga tatcagaggt ttcatcattg attcacgtct ttccagtacc ccaigc^i^i^^t gtctgcaatt caBętitctcc ttggaaagcc gcagcctggt gagaccatcc <210» 396 <211» 403 <212» DNA <213» Homo sapiens <220» <221> misc_feature <222» (1) . . . (403) <223» n = A,T,C lub G <400» 396 tggagttntc agtgcaaaca gacattttca acttct^gctc agacaaggac aacctgttcc actaaaaaaa gtggatgaat taggaaaatg gagggcccta gtttagggga gggagtgagg atcaaagcag gtgctatcac <210> 397 <211» 100 <2l2> DNA <2l3> Homo sapiens <220>

<221> misc-feature <222> (1)...(100) <223> n = A,T,C lab G ctgagctgca gŁc^aca^ aggctggact gctggagcgt ggagttttaa gctgagtgtc agggggcagt aattacccaa a^a^at^ ^a^ag^c aagctgtcag ggatgctata acgt ataagacctc gtagattcaa tctatatcaa cagcctggct cggaaattgt ggagtctaag ^gagi^tc tatagagttg gtattttcaa gaatactctg tgggcatctc ctcactacag aatttcaaat aaaatgcac agtcataaag cttcagtagc cagctgctga taaaacaaat ttcataactc tctagagaaa aatctggata ttttccctaa tgat^cagaat gctagaatta gataaaagaa ggaaaaaaag tcaattteat gccctgctct atcgccatca cgggcctctc gtgaaggagc tacatgtcna attgtagatt ccaaatacca atccggttgg atcatgactt tagtaccaaa ttaccatcac ctgaga.aiitg Cgggtgaact ggtcaagtat cataattgac atattagatg atgagccagt gaaattatgt cctttgaagt ccteacacag gcagaattgg gccatccctt tgactgacgt acctttgatt atgtgattgt aaatcactgt ttcatagaaa catgtgttta gcttgactcc aaaaggagtt gttagtagat aaagattcct tgaaatatat gtccattgtg ctgaagcatt aagagtgaga aaacccattt ttt

120

180

240

300

360

384

120

180

240

300

360

399

120 180 240 300 360 4 03

PL 200 772 Β1

193

<400> 397 actagtncag	tgtggtggaa	ttcgcggccg	cgtcgaccta	naanccatct	ctatagcaaa	60
tccatccccg	ctcctggttg	gtnacagaat	gactgacaaa			100
<210> 398 <211> 278 <212> DNA <2l3> Homo	sapiens
<220>
<22l> misc_	feature
<222> (1)..	(278)
<223> n = A,T,C fcib G
<400? 398 gcggccgcgt	cgacagcagt	tccgccagcg	ctcgcccctg	ggtggggatg	tgctgcacgc	60
ccacctggac	atctggaagt	cagcggcctg	gatgaaagag	cggacttcac	ctggggcgat	120
tcactactgt	gcctcgacca	gtgaggagag	ctggaccgac	agcgaggtgg	actcatcatg	180
ctccgggcag	cccatccacc	tgtggcagtt	cctcaaggag	ttgctactca	agccccacag	240
ctacggccgc	ttcattangt	ggctcaacaa	ggagaagg			278
<210? 399 <211? 298 <212? DNA <213? Homo	sapiens
<220?
<221? misc	feature
<222? (1) . .	..(298)
<223? n = A,T,C Juk G
<400? 399 acggaggtgg	aggaagcgnc	cctgggatcg	anaggatggg	tcctgncatt	gaccncctcn	60
ggggtgccng	catggagcgc	atgggcgcgg	gcctgggcca	cggcatggat	cgcgtgggct	120
ccgagatcga	gcgcatgggc	ctggtcatgg	accgcatggg	ctccgtggag	cgcatgggct	180
ccggcattga	gcgcatgggc	ccgctgggcc	tcgaccacat	ggcctccanc	attgancgca	240
tgggccagac	catggagcgc	attggctctg	gcgtggagcn	catgggtgcc	ggcatggg	298
<210? 400 <211? 548 <212? DNA <213? Homo	sapiens
<400? 400
acatcaacta	cttcctcatt	ttaaggtatg	gcagttccct	tcatcccctt	ttcctgcctt	60
gtacatgtac	atgtatgaaa	tttccttctc	ttaccgaact	ctctccacac	atcacaaggt	120
caaagaacca	cacgcttaga	agggtaagag	ggcaccctat	gaaatgaaat	ggtgatttct	180
tgagtctctt	ttttccacgt	ttaaggggcc	atggcaggac	ttagagttgc	gagttaagac	240
tgcagagggc	tagagaatta	tttcatacag	gctttgaggc	cacccatgtc	acttatcccg	300
tataccctct	caccatcccc	ttgtctactc	tgatgccccc	aagatgcaac	tgggcagcta	360
gttggcccca	taattctggg	cctttgttgt	ttgttttaat	tacttgggca	tcccaggaag	420
ctttccagtg	atctcctacc	atgggccccc	ctcctgggat	caagcccctc	ccaggccctg	480
tccccagccc	ctcctgcccc	agcccacccg	cttgccttgg	tgctcagccc	tcccattggg	540

agcaggtt 548

194

PL 200 772 Β1

<210> <211> <212> <213>	401 355 DNA Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	7. (355)
<223>	η = A, T, C
<400>	401

actgtttcca tgttatgttt ctacacattg ctacctcagt gctcctggaa acttagcttt 60 tgatgtctcc aagtagtcca ccttcattta actctttgaa actgtatcat ctttgccaag 120 taagagtggt ggcctatttc agctgctttg acaaaatgac tggctcctga cttaacgttc 1B0 tataaatgaa tgcgctgaag caaagtgccc atggtggcgg cgaagaagan aaagatgtgt 240 tttgttttgg actctctgtg gtcccttcca atgctgnggg tttccaacca ggggaagggt 300 cccttttgca ttgccaagtg ccataaccat gagcactact ctaccatggn cctgc 355 <210? 402 <211? 407 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (407) <223? n = A.T.C lab G <400? 402 atggggcaag ctggataaag aaccaagacc cactggagta tgctgtcttc aagaaaccca 60 tctcacatgc ggtggcatac ataggctcaa aataaaggaa tggagaaaaa tatttcaagc 120 aaatggaaaa cagaaaaaag caggtgttgc actcctactt tctgacaaaa cagactatgc 180 gaataaagat aaaaaagaga aggacattac aaaggtggtc ctgacctttg ataaatctca 240 ttgcttgata ccaacctggg ctgttttaat tgcccaaacc aaaaggataa tttgctgagg 300 ttgtggagct tctcccctgc agagagtccc tgatctccca aaatttggtt gagatgtaag 360 gntgattttg ctgacaactc cttttctgaa gttttactca tttccaa 407 <210? 403 <211? 303 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1)...(303) <223? n = A.T.C |(jJ₃ G <400? 403 cagtatttat agccnaactg aaaagctagt agcaggcaag tctcaaatcc aggcaccaaa 60 tcctaagcaa gagccatggc atggtgaaaa tgcaaaagga gagtctggcc aatctacaaa 120 tagagaacaa gacctactca gtcatgaaca aaaaggcaga caccaacatg gatctcatgg 180 gggattggat attgtaatta tagagcagga agatgacagt gatcgtcatt tggcacaaca 240 tcttaacaac gaccgaaacc cattatttac ataaacctcc attcggtaac catgttgaaa 300 gga 303

PL 200 772 Β1

195 <210? 404 <211? 225 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 404 aagtgtaact tttaaaaatt cagcggattt tgaaaattct tagaggaaag taaaggaaaa attgttaatg cactcattta cctttacatg gtgaaagttc tctcttgatc ctacaaacag acattttcca ctcgtgtttc catagttgtt aagcgtatca gatgtgttgg gcatgtgaat ctccaagtgc ctgtgtaata aataaagtat ctttatttca ttcat <210? 405 <211? 334 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? {!>...(334) <223? n = A,T,C iub G <400? 405 gagctgttat actgtgagtt ctactaggaa atcatcaaat ctgagggttg tctggaggac ttcaatacac ctccccccat agtgaatcag cttccagggg gtccagtccc tctccttact tcatccccat cccatgccaa aggaagaccc tccctccttg gctcacagcc ttctctaggc ttcccagtgc ctccaggaca gagtgggtta tgttttcagc tccatccttg ctgtgagtgt ctggtgcggt tgtgcctcca gcttctgctc agtgcttcat ggacagtgtc cagcccatgt cactctccac tctctcanng tggatcccac ccct <210? 406 <211? 216 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1)...(216) <223> n = A,T,C [uk G <400> 406 tttcatacct aatgagggag ttganatnac atnnaaccag gaaatgcatg gatctcaang gaaacaaaca cccaataaac tcggagtggc agactgacaa ctgtgagaca tgcacttgct acnaaacaca aatttnatgt tgcacccttg tttctacacc tgtgggttat gacaaagaca actgccaaag aatnttcaag aaggaggact gccant <210? 407 <211? 413 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 407 gctgacttgc tagtatcatc tgcattcatt gaagcacaag aacttcatgc cttgactcat gtaaatgcaa taggattaaa aaataaattt gatatcacat ggaaacagac aaaaaatatt gtacaacatt gcacccagtg tcagattcta cacctggcca ctcaggaagc aagagttaat cccagaggtc tatgtcctaa tgtgttatgg caaatggatg tcatgcacgt accttcattt

196

PL 200 772 Β1

ggaaaattgt	catttgtcca	tgtgacagtt	gatacttatt	cacatttcat	atgggcaacc	300
tgccagacag	gagaaagtct	tcccatgtta	aaagacattt	attatcttgt	tttcctgtca	360
tgggagttcc	agaaaaagtt	aaaacagaca	atgggccagg	ttctgtagta	aag	413
<210> 408 <211> 183 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<22Q>
<221> misc_	feature
<222> U) . .	..(183)
<223? n = A,T,C lufo G
<400? 408 ggagctngcc	ctcaattcct	ccatntctat	gttancatat	ttaatgtctt	ttgnnattaa	60
tncttaacta	gttaatcctt	aaagggctan	ntaatcctta	actagtccct	ccattgtgag	120
cattatcctt	ccagtattcn	ccttctnttt	tatttactcc	ttcctggcta	cccatgtact	180

ntt 183 <210? 409 <211? 250 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? miscfeature <222? (1) .. . (250) <223? n = A,T,C ufo G <400? 409 cccacgcatg ataagctctt tatttctgta agtcctgcta ggaaatcatc aaatętgacg 60 gtggtttggg ggacctgaac aaacctcctg taattaatca gctttcagtt tctcccccta 120 gtccctcctt caacaacata ggaggatcct ccccttcttt ctgctcacgg ccttatctag 180 gcttcccagt gcccccagga cagcgtgggc tatgtttaca gcgcntcctt gctggggggg 240 ggccntatgc 250 <210? 410 <211? 306 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) ... (306) <223? n = A,T,C lufo G <400? 410 ggctggtttg caagaatgaa atgaatgatt ctacagctag gacttaacct tgaaatggaa 60 agtcttgcaa tcccatttgc aggatccgtc tgtgcacatg cctctgtaga gagcagcatt 120 cccagggacc ttggaaacag ttggcactgt aaggtgcttg ctccccaaga cacatcctaa 180 aaggtgttgt aatggtgaaa accgcttcct tctttattgc cccttcttat ttatgtgaac 240 nactggttgg ctttttttgn atctttttta aactggaaag ttcaattgng aaaatgaata 300 tcntgc 306

PL 200 772 Β1

197

<210> <211> <212> <213>	411 261 DNA Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	(261)
<223>	n = A,T,C lub G
<400>	411
agagatattn	cttaggtnaa agttcataga gttcccatga actatatgac tggccacaca 60
ggatcttttg	tatttaagga ttctgagatt ttgcttgagc aggattagat aaggctgttc 120
tttaaatgtc	tgaaatggaa cagatttcaa aaaaaaaccc cacaatctag ggtgggaaca 160
aggaaggaaa	gatgtgaata ggctgatggg caaaaaacca atttacccat cagttccagc 240
cttctctcaa	ggngaggcaa a 261
<210>	412
<211>	241
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220?
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	(241)
<223?	n = A,T,C ld?G
<400>	412
gttcaatgtt	acctgacatt tctacaacac cccactcacc gatgtattcg ttgcccagtg 60
ggaacatacc	agcctgaatt tggaaaaaąt aattgtgttt cttgcccagg aaatactacg 120
actgactttg	atggctccac aaacataacc cagtgtaaaa acagaagatg tggaggggag 180
ctgggagatt	tcactgggta cattgaattc ccaaactacc cangcaatta cccagccaac 240
a		241
<210>	413
<211?	231
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	.. (231)
<223>	n — A,T,C G
<400?	413
aactcttaca	atccaagtga ctcatctgtg tgcttgaatc ctttccactg tctcatctcc 60
ctcatccaag	tttctagtac cttctctttg ttgtgaagga taatcaaact gaacaacaaa 120
aagtttactc	tcctcatttg gaacctaaaa actctcttct tcctgggtct gagggctcca 180
agaatccttg	aatcanttct cagatcattg gggacaccan atcaggaacc t 231

<210> 414 <211> 234 <212> DNA <213> Homo sapiens

198

PL 200 772 Β1

<400> 414 actgtccatg	aagcactgag	cagaagctgg	aggcacaacg	caccagacac	tcacagcaag	60
gatggagctg	aaaacataac	ccactctgtc	ctggaggcac	tgggaagcct	agagaaggct	120
gtgagccaag	gagggagggt	cttcctttgg	catgggatgg	ggatgaagta	aggagaggga	180
ctggaccccc	tggaagctga	ttcactatgg	ggggaggtgt	attgaagtcc	tcca	234
<210> 415 <211> 217 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<220>
<221> misc_	feature
<222> (1)..	. (217)
<223> n = ?	i,T,C juto G
<400> 415 gcataggatt	aagactgagt	atcttttcta	cattctttta	actttctaag	gggcacttct	60
caaaacacag	accaggtagc	aaatctccac	tgctctaagg	ntctcaccac	cactttctca	120
cacctagcaa	tagtagaatt	cagtcctact	tctgaggcca	gaagaatggt	tcagaaaaat	180
antggattat	aaaaaataac	aattaagaaa	aataatc			217
<210> 416 <211> 213 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<220>
<221> misc_	feature
<222> (1) . .	λ (213)
<223> n » A,T,C mb G
<400> 416 atgcatatnt	aaagganact	gcctcgcttt	tagaagacat	ctggnctgct	ctctgcatga	60
ggcacagcag	taaagctctt	tgattcccag	aatcaagaac	tctccccttc	agactattac	120
cgaatgcaag	gtggttaatt	gaaggccact	aattgatgct	caaatagaag	gatattgact	180
atattggaac	agatggagtc	tctactacaa	aag			213
<210> 417 <211> 303 <212> DNA <213> Homo	sapiens
<220>
<221> misc	feature
<222> (1)	λ(303)
<223> n = A,T,C |ub G
<400> 417 nagtcttcag	gcccatcagg	gaagttcaca	ctggagagaa	gtcatacata	tgtactgtat	60
gtgggaaagg	ctttactctg	agttcaaatc	ttcaagccca	tcagagagtc	cacactggag	120
agaagccata	caaatgcaat	gagtgtggga	agagcttcag	gagggattcc	cattatcaag	180
ttcatctagt	ggtccacaca	ggagagaaac	cctataaatg	tgagatatgt	gggaagggct	240
tcantcaaag	ttcgtatctt	caaatccatc	ngaaggncca	cagtatanan	aaacctttta	300

agc 303

PL 200 772 Β1

199

<210?	418
<211>	328
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220?
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	(328)
<223>	η = i	l,T,C lula
<400>	418

tttttggcgg tggtggggca gggacgggac angagtctca ctctgttgcc tgcacaggca tgatctcggc tcactacaac ccctgcctcc catgtccaag gcctcagcct tccctgtagc tagaattaca ggcacatgcc accacaccca gtatttttag tagagacagg gtttcaccat gttggccagg ctggtctcaa tcagnggtca ggctggtctc aaactcctga cctcaagtga tctgcccacc aaagtgctan gattacaggc cgtgagcc <210> 419 <211? 389 <212> DNA <213? Homo sapiens <220?

<221> misc_feature <222? (1) . . . (389) <223? n = A,T,C G <400? 419 cctcctcaag acggcctgtg gtccgcctcc cggcaaccaa gaagcctgca acccctgagc catggactgg agcctgaaag gcagcgtaca ccctgctcct cttgtttcct ctctgtggct ccattcatag cacagttgtt gcactgaggc cgagcaaggc caagctggct caaagagcaa ccagtcaact ctgccacggt ccggtcctcc agccaccaac cccactcgct cccgcaaatg gcacatcagt taaaggtagg accaaagggc atctgctttt ctgaagtcct ctgctctatc tggcagccac tcnggctgtg tcgacgcgg <210? 420 <211? 408 <212> DNA <213? Homo sapiens <400> 420 gttcctccta actcctgcca gaaacagctc tcctcaacat gagagctgca tggccagggc agcaagcctt agccttggct tcttgtttct gctttttttc gaagtgtact agccaaggag ttgaagtttg tgactttggt gtttcggcat gtcccattga cacctttccc actgacccca taaaggaatc ctcatggcca gccaactcac ccagctgggc atggagcagc attatgaact tggagagtat gatatagaaa attcttgaat gagtcctata aacatgaaca ggtttatatt acgttgaccg gactttgatg aagtgctatg acaaacctgg caagcccg <210> 421 <211> 352 <212> DNA caggctggag 60 cgattcttgt 120 gccagttttt 180 actcctnacc 240 tcagcctccc 300

328 gtgccatatg 60 gatcttgctg 120 ttgtgcaggc 180 gtgccaggca 240 tcttctaccc 300 agccatcacg 360

389 cccctcctcc 60 tggctagacc 120 ggagaccgaa 180 caaggatttg 240 ataagaaaga 300 cgaagcacag 360

408

200

PL 200 772 Β1

<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc_	feature
<222>	(1) -7	..(352)

<223? η = A,T,C .ub G <400? 421 gctcaaaaat ctttttactg atnggcatgg gaggagaatg aggcctggcc tgggagccct ttcactgaca gaacaggcct tttttgggtc ctccttcttg aagattcttt ggcagttgtc ggtgcaacat gaaatttctg tttcgtagca cactccgagt ttattgggtg tttgtttcct <210? 422 <211? 337 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 422 atgccaccat gctggcaatg cagcgggcgg cgatgatcga cggcaaccgt tgcccgaagt gcgatagcaa ggtgccggcg atcgcggcgg gtgaaatggc agctgtcgaa ttgatctacc atccgacacc ggtgcacctg gaagccttgc gcttcttccg ccggtacggc tggcctatga <210? 423 <211? 310 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1).. . (310) <223> n = A,T,C G <400> 423 gctcaaaaat ctttttactg atatggcatg aggagaatga ggcctggcct gggagccctg tcactgacag aacaggtctt ttttgggtcc tccttcttga agattctttg gcagttgtct gtgcaacatg aaatttctgt ttcgtagcaa tccgagttta ctacacaatc attgactatt acggaggcca 60 gtgcctacta naagcacatt agattatcca 120 cttcttctcc accacnatat acttgcagtc 180 tttgtcataa cccacaggtg tagaaacaag 240 agtgcatgtc tcacaagttg gcangtctgc 300 ttgagatcca tgcatttcct gg 352 tcgaaggcct gcatatccag cccaagctgg 60 tgccgatgcc agccgaagcg gtggtcaagg 120 cgtcaatcct ggccaaggtc agccgtgatc 180 cgggttatgg catcggcggg cataagggct 240 agcggctggg gccgacgccg attcaccgac 300 aaattat 337 gctacacaat. cattgactat tagaggccag 60 tgcctactan aagcncatta gattatccat 120 ttcttctcca ccacgatata cttgcagtcc 180 ttgtcataac ccacaggtgt anaaacaagg 240 gtgcatgtct cacagttgtc aagtctgccc 300

310

<210>	424
<211>	370
<212>	DNA
<2I3>	Homo	sapiens
<220>
<22l>	misc_	_feature
<222>	(1) /	. . (370)
<223>	η *	A,T,C Jlrb G

PL 200 772 Β1

201 <400? 424 gctcaaaaat ctttttactg ataggcatgg ggagaatgag gcctggcctg ggagccctgt cactgacaga acaggtcttt tttgggtcct ccttcttgaa gattctttgg cagttgtctt ggttgaatct cctggaactc cctcattagg cacgaaggtg gcaaagatca caacgctgcc tccgtcgacg <210? 425 <211? 216 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (216) <223? n = A,T,C lub G <400? 425 aattgctatn ntttattttg ccactcaaaa taacaacnca acatcaaggn aaananaaca anattatcca ttatnttaag ggttgacttc gaggntntca ggaccgctcg atgtnttntg <210? 426 <211? 596 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 426 cttccagtga ggataaccct gttgccccgg tggcagtcag tgatggaagg gtgttctgat gctctctgtt ttgctgagtt ggcagtagga gctgtccttg tattttgatt aacctaatgg gacatcacgg caacttttaa tgaaatgatt ttaggcagtt catctgcact gataacttct aaacgcacac ttggcttttg gttttgagat ggtggatggc cttttcagcc ttaacccaat atacactcat atactcgtgg gcttagaggc gtcccgctgg tcccatccca ggaccttcca <210? 427 <211? 107 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (107) <223? n — A, T, C lufo G <400? 427 gaagaattca agttaggttt attcaaaggg ctacacaatc attgactatt agaggccaga 60 gcctactaga agcacattag attatccatt 120 tcttctccac cacgatatac ttgcagtcct 180 tgtcataacc cacaggtgta gaaacatcct 240 tatgaaatag catgatgcat tgcataaagt 300 cagganaaca ttcattgtga taagcaggac 360

370 taattaccaa aaaaaaaaaa tnttaaatga 60 ggaatggntg actntgcata aatnggccga 120 aggntacagc acacagacaa acatgcccag 180 aggagg 216 gccgaggttc tccattaggc tctgattgat 60 cattccgact gccccaaggg tcgctggcca 120 cctaatttgt taattaagag tagatggtga 180 ccttcccagc acgactcgga ttcagctgga 240 tgaagggcca ttaagaggca cttcccgtta 300 tggcagctga gctggtcgga gctgtggccc 360 acaactctta atcttttagt catgcttgag 420 ttgcactgcc ttggaagtgt agccaggaga 480 cacagcagat gtcattggtc tactgcctga 540 tcggcgagta cctgggagcc cgtgct 596 cttacngaga atcctanacc caggncccag 60

202

PL 200 772 Β1

cccgggagca gccttanaga gctcctgttt gactgcccgg ctcagng <210> 428 <211> 38 <212> DNA <213> Homo sapiens <220? <221? misc_feature <222> (1)...(38) <223> n = A,T,C lab G <400? 428

107

gaacttccna anaangactt tattcactat tttacatt 38 <210> 429 <211> 544 <212> DNA <213> Homo sapiens <400? 429 ctttgctgga cggaataaaa gtggacgcaa gcatgacctc ctgatgaggg cgctgcattt 60 attgaagagc ggctgcagcc ctgcggttca gattaaaatc cgagaattgt atagacgccg 120 atacccacga actcttgaag gactttctga tttatccaca atcaaatcat cggttttcag 180 tttggatggt ggctcatcac ctgtagaacc tgacttggcc gtggctggaa tccactcgtt 240 gccttccact tcagttacac ctcactcacc atcctctcct gttggttctg tgctgcttca 300 agatactaag cccacatttg agatgcagca gccacctccc ccaattcctc ctgtccatcc 360 tgatgtgcag ttaaaaaatc cgccctttta tgatgtcctt gatgttctca tcaagcccac 420 gagtttagtt caaagcagta ttcagcgatt tcaagagaag ttttttattt ttgctttgac 480 acctcaacaa gttagagaga tatgcatatc cagggatttt ttgccaggtg gtaggagaga 540 ttat 544 <210? 430 <211> 507 <212> DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1)...(507) <223> n = A,T,C !y(c G <400> 430 cttatcncaa cggggctccc aaacttggct gtgcagtgga aactccgggg gaattttgaa 60 gaacactgac acccatcttc caccccgaca ctccgattta attgggctgc agtgagaaca 120 gagcatcaat ttaaaaagct gcccagaatg ttntcctggg cagcgttgtg atctttgccn 180 ccttcgtgac tttatgcaat gcatcatgct atttcatacc taatgaggga gttccaggag 240 attcaaccag gatgtttcta cncctgtggg ttatgacaaa gacaactgcc aaagaatntt 300 caagaaggag gactgcaagt atatcgtggt ggagaagaag gacccaaaaa agacctgttc 360 tgtcagtgaa tggataatct aatgtgctCc tagtaggcac agggctccca ggccaggcct 420 cattctcctc tggcctctaa tagtcaatga ttgtgtagcc atgcctatca gtaaaaagat 480 ttttgagcaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 507 <210> 431 <211? 392

PL 200 772 Β1

203

<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	.(392)
<223>	η = i	1,T,C tuk
<400>	431

gaaaattcag aatggataaa aacaaatgaa gtacaaaata tttcagattt acatagcgat 60 aaacaagaaa gcacttatca ggaggactta caaatggaag tacactctan aaccatcatc 120 tatcatggct aaatgtgaga ttagcacagc tgtattattt gtacattgca aacacctaga 180 aagagatggg aaacaaaatc ccaggagttt tgtgtgtgga gtccCgggtt ttccaacaga 240 catcattcca gcattctgag attagggnga ttggggacca ttccggagtt ggaatgttca 300 acaaaagtga tgttgttagg taaaatgtac aacttctgga tctatgcaga cattgaaggt 360 gcaatgagtc tggcttttac tctgctgttt ct 392 <210? 432 <211? 387 <212> DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_£eature <222> (1) . . . (387) <223> n = A,T,C lubG <400> 432 ggtatccnta cataatcaaa tatagctgta gtacatgttt tcattggngt agattaccac 60 aaatgcaagg caacatgtgt agatctcttg tcttattctt ttgtctataa tactgtattg 120 ngtagtccaa gctctcggna gtccagccac tgngaaacat gctcccttta gattaacctc 180 gtggacnctn ttgttgnatt gtctgaactg tagngccctg tattttgctt ctgtctgnga 240 attctgttgc ttctggggca tttccttgng atgcagagga ccaccacaca gatgacagca 300 atctgaattg ntccaatcac agctgcgatt aagacatact gaaatcgtac aggaccggga 360 acaacgtata gaacactgga gtccttt 387 <210? 433 <211? 281 <212> DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) . .. (281) <223> n = A,T,C lub G <400> 433 ttcaactagc anagaanact gcttcagggn gtgtaaaatg aaaggcttcc acgcagttat 60 ctgattaaag aacactaaga gagggacaag gctagaagcc gcaggatgtc tacactatag 120 caggcnctat ttgggttggc tggaggagct gtggaaaaca tggagagatt ggcgctggag 180 atcgccgtgg ctattcctcn ttgntattac accagngagg ntctctgtnt gcccactggt 240 tnnaaaaccg ntatacaata atgatagaat aggacacaca t 281 <210> 434 <211> 484

204

PL 200 772 Β1 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 434 ttttaaaata agcatttagt gctcagtccc tactgagtac tctttctctc ccctcctctg aatttaattc tttcaacttg caatttgcaa ggattacaca tttcactgtg atgtatattg tgttgcaaaa aaaaaaaagt gtctttgttt aaaattactt ggtttgtgaa tccatcttgc tttttcccca ttggaactag tcattaaccc atctctgaac tggtagaaaa acatctgaag agctagtcca tcagcatctg acaggtgaat tggatggttc tcagaaccat ttcacccaga cagcctgttt ctatcctgtt taataaatta gtttgggttc tctacatgca caacaaaccc tgctccaatc tgtcacataa aagtctgtga cttgaagttt agtcagcacc cccaccaaac tttatttttc tatgtgtttt ttgcaacata tgagtgtttt gaaaataaag tacccatgtc ttta <210» 435 <211» 424 <212» DNA <213» Homo sapiens <400» 435 gcgccgctca gagcaggtca ctttctgcct tccacgtcct ccttcaagga agccccatgt gggtagcttt caatatcgca ggttcttact cctctgcctc tataagctca aacccaccaa cgatcgggca agtaaacccc ctccctcgcc gacttcggaa ctggcgagag ttcagcgcag atgggcctgt ggggaggggg caagatagat gagggggagc ggcatggtgc ggggtgaccc cttggagaga ggaaaaaggc cacaagaggg gctgccaccg ccactaacgg agatggccct ggtagagacc tttgggggtc tggaacctct ggactcccca tgctctaact cccacactct gctatcagaa acttaaactt gaggattttc tctgtttttc actcgcaata aatccagagc aaac <210» 436 <211» 667 <212» DNA <213» Homo sapiens <220» <221» misc_feature <222» (1)...(667) <223» n = A,T,C jub θ <400» 436 accttgggaa nactctcaca atataaaggg tcgtagactt tactccaaat tccaaaaagg tcctggccat gtaatcctga aagtcttccc aaggtagcta taaaatcctt ataagggtgc agcctcttct ggaattcctc tgatttcaaa gtctcactct caagttcttg aaaacgaggg cagttcctga aaggcaggta tagcaactga tcttcagaaa gaggaactgt gtgcaccggg atgggctgcc agagtaggat aggattccag atgctgacac cttctggggg aaacagggct gccaggtttg tcatagcact catcaaagtc cggtcaacgt ctgtgcttcg aatataaacc tgttcatgtt tataggactc attcaagaat tttctatatc tctttcttat atactctcca agttcataat gctgctccat gcccagctgg gtgagttggc caaacccttg tggccatgag gattccttta tggggtcagt gggaaaggtg tcaatgggac ttcggtctcc atgccgaaac accaaagtca caaacttcaa ctccttggct agtacacttc ggtctagcca gaaaaaaagc agaaacaaga agccaaggct aaggcttgct gccctgccag gaggaggggt gcagctctca tgttgag <210» 437 <211» 693

PL 200 772 Β1

205 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 437 ctacgtctca accctcattt ttaggtaagg acacagccag gtaaggaaag ctggattggc taaagctcag gttaggaggc tgataagctt ataaaagata attcttagcc catgttcttc aggtactcct ctattttcac ccctcttgct gccatgggag aaagcagctc tctggatgtt catttctcca ggctacccta ggtgtcacta atttgagttt cegtctgtct tcagtagagg acacctaact gctgttgctc ctgaggtggt tcctatttct aggcactgag ggctgtgggg taaggacatg ttgcttcaga gatgcctgta ctgcatcatg tgctctcttg gctgaaaatg <210? 439 <211? 360 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 438 ctgcttatca caatgaatgt tctcctgggc ttatgcaatg catcatgcta tttcatacct atgtttctac acctgtgggt tatgacaaag actgcaagta tatctggtgg agaagaagga gataatctaa tgtgcttcta gtaggcacag gcctctaaca gtcaataatt gtgtagccat <210? 439 <211? 431 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) . . . (431) <223? n = A,T,C luk G <400? 439 gttcctnnta actcctgcca gaaacagccc tggccagggc agcaagcctt agccttggct gaagtgtact agccaaggag ttgaagtttg gtcccattga cacctttccc actgacccca gccaactcac ccagctgggc atggagcagc gatatagaaa attcttgaat gagtcctata acgttgaccg gactttgatg agtgctatga aatttagtag t <210? 440 <211? 523 <212? DNA <213? Homo sapiens aatcttaagt ccaaagatat taagtgactc acactaggac tctaccatac cgggttttgt ggaaggaact tcagacagct ttttcagatc tccagagcag acctgaaatg acagcacagc tctactctct ggcagtcaga cctgtgggag tgtacagacc atggactatt ccctgtggac ttggggggac agccagcatc tttagctttc aaacttttgc tcttcacact tcacatctga gaaagacaga tatagagctt acagtattta taccttgtgg tgccaaaaca gatcctgttt actatctggg ggctctgttg gctctttacc acc

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

693 agcgttgtga tccttgccac cttcgtgact aatgagggag ttccaggaga ttcaaccagg acaactgcca aagaatcttc aagaaggagg cccaaaaaag acctgttctg tcagtgaatg ggctcccagg ccaggcctca ttctcctctg gcctatcagt aaaaagattt ttgagcaaac

120

180

240

300

360 ccctcaacat gagagctgca cccctcctcc tcttgtttct gctttttttc tggctagacc tgactttggt gtttcggcat ggagaccgaa taaaggaatc ctcatggcca caaggatttg attatgaact tggagagtat ataagaaaga aacatgaaca ggtttatatt cgaagcacag caaacctggc agcccgtcga cgcggccgcg

120

180

240

300

360

420

431

206

PL 200 772 Β1 <400? 440 agagataaag ctcaggtcaa agttcataga gttcccatga actatatgac tggccacaca ggatcttttg tacttaagga ttctgagatt ttgcttgagc aggattagat aaggctgttc tttaaatgtc tgaaatggaa cagatttcaa aaaaaaaccc cacaatctag ggtgggaaca aggaaggaaa gatgtgaata ggctgatggg caaaaaacca atttacccat cagttccagc cttctctcaa ggagaggcaa agaaaggaga tacagtggag acatctggaa agttttctcc actggaaaac tgctactatc tgtttttata tttctgttaa aatacatgag gctacagaac taaaaattaa aacctctctg tgtcccttgg tcctggaaca tttatgttcc ttttaaagaa acaaaaatca aactttacag aaagatttga tgtatgtaat acatatagca gctcttgaag tatatatatc atagcaaata agtcatctga tgagaacaag eta <210? 441 <211? 430 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 441 gttcctccta actcctgcca gaaacagctc tcctcaacat gagagctgca cccctcctcc tggccagggc agcaagcctt agccttggct tcttgtttct gctttttttc tggctagacc gaagtgtact agccaaggag ttgaagtttg tgactttggt gtttcggcat ggagaccgaa gtcccattga cacctttccc actgacccca taaaggaatc ctcatggcca caaggatttg gccaactcac ccagctgggc atggagcagc attatgaact tggagagtat ataagaaaga gatatagaaa attcttgaat gagtcctata aacatgaaca ggtttatatt cgaagcacag acgttgaccg gactttgatg agtgctatga caaacctggc agcccgtcga cgcggccgcg aatttagtag <210? 442 <211? 362 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 442 ctaaggaatt agtagtgttc ccatcacttg tttggagtgt getattetaa aagattttga tttcctggaa tgacaattat attttaactt tggtggggga aagagttata ggaccacagt cttcacttct gatacttgta aattaatctt ttattgcact tgttttgacc attaagctat atgtttagaa atggtcattt tacggaaaaa ttagaaaaat tctgataata gtgcagaata aatgaattaa tgttttactt aatttatatt gaactgtcaa tgacaaataa aaattctttt tgattatttt ttgttttcat ttaccagaat aaaaactaag aattaaaagt ttgattacag tc <210? 443 <211? 624 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1)...(624) <223? n = A,T,C ItU G <400? 443 tttttttttt gcaacacaat atacatcaca gtgaaatgtg taatccttgc aaattgcaag ttgaaagaac taaattcaga ggaggggaga gaaagagtac tcagtaggga ctgagcacta aatgettatt ttaaaagaaa tgtaaagagc agaaagcaat tcaggctacc ctgccttttg tgctggctag tactccggtc ggtgtcagca gcacgtggca ttgaacattg caatgtggag

PL 200 772 B1

207

tctaaαctαt	agaaaatggg	gtgaaattgg
tatataatat	tgtgaataat	atcacctact
taacgcctac	aaaacactta	aacatagata
atggtaaaca	tccttattat	taaagtcaac
tgtacattga	gagggcactt	aaacca^cta
ngatgcttgt	gcttggtcta	aatcttggtc
ttgtccctat	ctgctaaaca	gatc
<210>	444
<211>	425
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220> <221>	misc_	.feature
<222>	i!) . .	(425)
<223>	η = A,T,C [f G
<400>	444
gcacatcatt	nnttttttat	tcttggagaa
gaagctttgt	ccaggi^c^iigt	gtgtgaattc
ttcattgcta	tagcataaca	caaaatttgc
tgcttaatgt	gtgaggttgg	taaaatcctt
tctgtgctgg	gacctgtgca	tgccagataa
cctctgtaat	ctgtcαcctc	ttgctggtag
ggeggcacca	gggcaraagt	gagtagactt
gtaga
<210>	445
<211>	414
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220> <22l>	misc_	_feature
<222>	(1)	. . (414)
<223>	n = j	i,T,c lub g
<400>	445
catgtttatg	nttttggatt	attttgggca
ttctgttctt	caaaagcaga	gatggtcaga
tgae^ttcltt	Cgcatgtggc	agattattgg
tggtgtgttt	cagataaatg	aacagcaaaa
aatgaaaaat	tgtgtctcta	gattatgtaa
ggaattttat	Batc^ac^	acaaatgact
tggttgcttg	attgataaaa	aaaaaaaaag
<21O>	446
<211>	631
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220> <221>	misc	_feature
<222>	(1)	. - (631)

ccaactttct attaacttgg cttcctgttt 300 tcaaagggca gttaggaggc ttaaatgaac 360 acataggtgc aagtactatg tatctggtac 420 gctaaaatga atgtgtgtgc atatgctaat 480 agggcctgga gggaaggttt cctggaaaga 540 tactatgacc ttggccaaat tatttaaact 600

624 taagaagatc agtaaatagt tcagaagttg 60 aatgttttgc ttagaaatag aacaagtaag 120 ataattgttg gtcagcaaat cctCgaatgc 180 tgtgcaacac tctaactccc tgaatgtttt 240 ggccaagctg gctgaaagag caaccagcca 300 gagttgcett tgcatcctgt gaagagccaa 360 atggtcgacg cggccgctaa tctagtagta 420

425 cctagtgttt ctaaatcgtc tatcattctt 60 gtctcaacaa actgtatctt caagtctttg 120 atgtagtttc ctttaactag catataaatc 180 tgtggtggaa ttaccatttg gaacattgtg 240 caaataacta tttcctaacc attgatcttt 300 aggcttctcc tcttgtattt tgaagcagtg 360 tcgacgcggc cgcgaattta gtag 414

208

PL 200 772 Β1 <223? η = A.T.C or G <400> 446 acaaattaga anaaagtgcc agagaacacc acataccttg tccggaacat tacaatggct tctgcatgca tgggaagtgt gagcattcta tcaatatgca ggagccatct tgcaggtgtg atgctggtta tactggacaa cactgtgaaa aaaaggacta cagtgttcta tacgttgttc ccggtcctgt acgatttcag tatgtcttaa tcgcagctgt gattggaaca attcagattg ctgtcatctg tgtggtggtc ctctgcatca caagggccaa actttaggta atagcattgg actgagattt gtaaactttc caaccttcca ggaaatgccc cagaagcaac agaattcaca gacagaagca aaatacaggg cactacagtt cagacaatac aacaagagcg tccacgaggt taatctaaag ggagcatgtt tcacagtggc tggactaccg agagcttgga ctacacaata cagtattata gacaaaagaa taagacaaga gatctacaca tgttgccttg catttgtggt aatctacacc aatgaaaaca tgtactacag ctatatttga ttatgtatgg atatatttga aatagtatac attgtcttga tgttttttct g <210> 447 <211> 585 <212? DNA <213? Homo sapiens <220>

<221? misc_feature <222> (1) ...(585) <223? n = A.T.C iub<5 <400? 447 ccttgggaaa antntcacaa tataaagggt cgtagacttt actccaaatt ccaaaaaggt cctggccatg taatcctgaa agttttccca aggtagctat aaaatcctta taagggtgca gcctcttctg gaattcctct gatttcaaag tctcactctc aagttcttga aaacgagggc agttcctgaa aggcaggtat agcaactgat cttcagaaag aggaactgtg tgcaccggga tgggctgcca gagtaggata ggattccaga tgctgacacc ttctggggga aacagggctg ccaggtttgt catagcactc atcaaagtcc ggtcaacgtc tgtgcttcga atataaacct gttcatgttt ataggactca ttcaagaatt ttctatatct ctttcttata tactctccaa gttcataatg ctgctccatg cccagctggg tgagttggcc aaatccttgt ggccatgagg attcctttat ggggtcagtg ggaaaggtgt caatgggact tcggtctcca tgccgaaaca ccaaagtcac aaacttcaac tccttggcta gtacacttcg gtcta <210> 448 <211> 93 <212? DNA <213> Homo sapiens <220>

<221> misc_feature <222? (1)...(93) <223> n = A.T.C (nk G <400> 448 tgctcgtggg tcattctgan nnccgaactg accntgccag ccctgccgan gggccnccat ggctccctag tgccctggag agganggggc tag <21O> 449 <211? 706 <212> DNA <213> Homo sapiens

PL 200 772 Β1

209 <220?

<221> misc_feature <222? (1) . . .(706) <223? n = A,T,C lufo G <400? 449 ccaagttcat gctntgtgct ggacgctgga cagggggcaa aagcnnttgc tcgtgggtca ttctgancac cgaactgacc atgccagccc tgccgatggt cctccatggc tccctagtgc cctggagagg aggtgtctag tcagagagta gtcctggaag gtggcctctg ngaggagcca cggggacagc atcctgcaga tggtcgggcg cgtcccattc gccattcagg ctgcgcaact gttgggaagg gcgatcggtg cgggcctctt cgctattacg ccagctggcg aaagggggat gtgctgcaag gcgattaagt tgggtaacgc cagggttttc ccagtcncga cgttgtaaaa cgacggccag tgaattgaat ttaggtgacn ctatagaaga gctatgacgt cgcatgcacg cgtacgtaag cttggatcct ctagagcggc cgcctactac tactaaattc gcggccgcgt cgacgtggga tccncactga gagagtggag agtgacatgt gctggacnct gtccatgaag cactgagcag aagctggagg cacaacgcnc cagacactca cagctactca ggaggctgag aacaggttga acctgggagg tggaggttgc aatgagctga gatcaggccn ctgcncccca gcatggatga cagagtgaaa ctccatctta aaaaaaaaaa aaaaaa <210? 450 <211? 493 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 450 gagacggagc gtcactctgt tgcccaggct ggagtgcagc aagacactgt ctaagaaaaa acagttttaa aaggtaaaac aacataaaaa gaaatatcct atagtggaaa taagagagtc aaatgaggct gagaacttta caaagggatc ttacagacat gtcgccaata tcactgcatg agcctaagta taagaacaac ctttggggag aaaccatcat ttgacagtga ggtacaattc caagtcaggt agtgaaatgg gtggaattaa actcaaatta atcctgccag ctgaaacgca agagacactg tcagagagtt aaaaagtgag ttctatccat gaggtgattc cacagtcttc tcaagtcaac acatctgtga actcacagac caagttctta aaccactgtt caaactctgc tacacatcag aatcacctgg agagctttac aaactcccat tgccgagggt cgacgcggcc gcgaatttag tag <210? 451 <211? 501 <212? DNA <213? Homo sapiens <220?

<221? misc_feature <222? (1) ... (501) <223> n = A,T,C (nt G <400> 451 gggcgcgtcc cattcgccat tcaggctgcg caactgttgg gaagggcgat cggtgcgggc ctcttcgcta ttacgccagc tggcgaaagg gggatgtgct gcaaggcgat taagttgggt aacgccaggg ttttcccagt cncgacgttg taaaacgacg gccagtgaat tgaatttagg tgacnctata gaagagctat gacgtcgcat gcacgcgtac gtaagcttgg atcctctaga gcggccgcct actactacta aattcgcggc cgcgtcgacg tgggatccnc actgagagag tggagagtga catgtgctgg acnctgtcca tgaagcactg agcagaagct ggaggcacaa cgcnccagac actcacagct actcaggagg ctgagaacag gttgaacctg ggaggtggag gttgcaatga gctgagatca ggccnctgcn ccccagcatg gatgacagag tgaaactcca

210

PL 200 772 Β1

501

tcttaaaaaa	aaaaaaaaaa	a
<210>	452
<211>	51
<2l2>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1) . .	(51)
<223>	n - /	L,T,C kfc G
<400>	452
agacggtttc	accnttacaa	cnccttttag
<210>	453
<211>	317
<212>	DNA
<2l3>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	_f eature
<222>	(l)	. - (317)
<223>	n = A,T,C kb G
<400>	453
tacatcttgc	tttttcccca	ttggaactag
acatctgaag	agctagtcta	tcagcatctg
ttcacccana	cagcctgttt	ctatcctgtt
taacaaaccc	tgctccaatc	tgtcacataa
cccaccaaac	tttatttttc	tatgtgtttt
tacccatgtc	tttatta
<21O>	454
<2ll>	231
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<400>	454
ttcgaggtac	aatcaactct	cagagtgtag
taagccacgc	cacgctcttg	aaggagtctt
agaagaccaa	attcttctgc	atcccagctt
ccttcctttt	tcagtgttcc	aaagctcctc
<21O>	455
<211>	231
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<400>	455
taccaaagag	ggcataataa	tcagtctcac
cattgttccg	aatgggcttt	ccacaggcta
gtttcaacgc	attgatgact	tctccaagga
caaagaattt	ctcatagcac	agctcacaat

gatgggnntt ggggagcaag c 51 tcattaaccc atctctgaac tggtagaaaa 60 gcaagtgaat tggatggttc tcagaaccat 120 taataaatta gtttgggttc tctacatgca 180 aagtctgtga cttgaagttt antcagcacc 240 ttgcaacata tgagtgtttt gaaaataagg 300

317 tttccttcta tagatgagtc agcattaata 60 gaattctcct ctgctcactc agtagaacca 120 gcaaacaaaa ttgttcttct aggtctccac 180 acaatttcat gaacaacagc t 231 agtagggttc accatcctcc aagtgaaaaa 60 cacacacaaa acaggaaaca tgccaagttt 120 tcttcctttg gcatcgacca cattcagggg 180 acagggctcc tttctcctct a 231

PL 200 772 Β1

211

<210> <2ll> <212> <213>	456 231 DNA Homo	sapiens
<40G>	456
ttggcaggta	cccttacaaa
ttccattcag	tattatcgtt
tgcactcaaa	ttcctttatc
cctttttatt	tggtgcagct
<210>	457
<211>	231
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<220>
<221>	misc	feature
<222>	(1)	(231)
<223>	η = A,T,Club θ
<400>	457
cgaggtaccc	aggggtctga
gcattcctta	atatgatctt
tatttgattt	tattagcaat
agttgtctaa	atcgatgcct
<210>	453
<211>	231
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<400>	458
aggtctggtt	ccccccactt
agaagagggg	tggttaggga
acaccctaac	cttgggtaac
ggtcctgggt	taggcatttt
<21O>	459
<211>	231
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens
<400>	459
ggtaccgagg	ctcgctgaca
ccttcgcgaa	acctgtggtg
gccctgcact	gttttccctc
actatacaca	gtcaccgtcc
<210>	460
<211>	231
<212>	DNA
<213>	Homo	sapiens

gaagacacca taccttatgc attattcttg gagaaaccct aggaataact acatagccac gctagtcagt ccctgactga aaatctctnn tttantagtc gctataatta gatttttctc ctctttcaga agacccttga catttcctct gaggtgtcgc ccactcccct ctactctctc agccgttgag acctgaagcc agcatttgga attatcattt ggggggccag accccaggag cagagaaacc ccaacgcgag gcccaccagt cctaacggga caccacagcc atcctgtccc caatgagaaa caagaaggag gttattaggt ggaataatca 60 gtctgtttac tgtaaccttt 120 tatttacaaa gccattggaa 180 cattgccaag t 231 gatagcaaaa ttgttcatca 60 cattagagtt catacagttt 120 gatcattaag ctttgtatcc ISO tggcttttgc g 231 taggactggg ctgggccaag 60 ccaccctcta ccttccttca 120 gggatgagta gaatttccaa 180 aagaagattc t 231 gaaaggaatg gccagccaca 60 caggacagag agacagagca 120 tcattggctc tgtgctttcc 180 caccctccac a 231 <400> 460

212

PL 200 772 Β1

gcaggtataa cctatcaccc cccacctccc gtggagcttg
<210?	461
<211?	231
<212?	DNA
<213?	Homo
<400?	461
cgaggtttga gcgtgtgctc gtggggttca agggggattc
<210?	462
<211?	231
<212?	DNA
<213?	Homo
<400?	462
aggtaccctc gggtcatgca gaagaactgt tctagaggag
<210?	463
<211?	231
<212?	DNA
<213?	Homo
<400?	463
tactccagcc actgagtaga catttgacag tggggaggtg
<210?	464
<211?	231
<212?	DNA
<213?	Homo
<400?	464
gtactctaag aaggacatca cctgcttcag ggtgccagcg
<210?	465
<211?	231
<212?	DNA
<213?	Homo

catgctgcaa tattctCggg cacacgcaca gtccagcctc sapiens gaagctctaa cagaagagtg gtgaggagtg catggcactg sapiens attgtagcca agtataaaaa tagagagacc gtatttaatt sapiens tggtgacaga caggtgtcct gtgtcttttc gatcttccag sapiens attttatcta catatgaaga tgactgtgtg caccagctag sapiens caacagatgt ggctgcttct cggccagcct cagtccaccc tgtgcagggg tgtgcatgcc ggaaattggt atagagccct tgggaaaatt ttaaaaaaaa aacagggtag tcttctcact gcgagaccct cttggcatgg ctctggacct tcgaagcggt agttgccttt atgtttaagt cctgtagtcc atgctctgta gactaggaac tcacagtgat ggagcccaca ctaccaggct agccgagaag agaggggaaa tcagcagaac atagtttcag gatgttcagt aagacttcat tgggttagag catccagtgt atcaccgccc taagtcttaa cggtgtcccc atagaagccc tctgggtggg tggaggtggc cagctactcg acttctaggc ggccggtgac atggggaggg 60 catgaagcct agcagcaaat 120 gaagggtcct cctgcagcca 180 taaggataga a 231 caggcggcct agggagggtc 60 caggcgcctg tgtgtcctgg 120 caagccgttg ggtgaataag 180 agctgggaat t 231 ggggatcagt gaattaaatg 60 gcccaatctc atatgatgtg 120 atttccagag tcttacattt 180 tgtatttagg a 231 cccaccccac caaaaaaaaa 60 gtcccctccc agatctgtga 120 atctgagtga gaaaaggcag 180 gtgtgaaaag c 231 aaagtttaac cttagtgact 60 aacgtgaatt gcaaacaggg 120 ggagtctgtg tgaggccagg 180 cccattttcc c 231 <400> 465

PL 200 772 B1

213 catgttgttg gtggcaaatt aggatggcac taaactggag <210> 466 <211> 231 <212> DNA <213> Homo <400> 466 caggtacctc ggccttcgaa cctgtgcaat aataatggag <210> 467 <211> 311 <212> DNA <213> Homo <400> 467 gtacacccLg tggcggcttt tgtgccttaa gcatgggtct tgtgacctgc ctgcagcaga <210> 468 <2il> 3112 <212> DNA <213> Homo tagctgtggt agcaacaaat aatttttgct acatgcagga sapiens tttacattgg cagaacttgc caaatattgt accagtccca sapiens gcacagtcca tctccttttt cagaaggtct ctgcccaagc tgggcctccc c

sapiens aatgctggct tctgacatcc tgtgttcata cattaaggta atactgtgct cacataacca ggagaattcc caagatgaca atctgatctg caŁc^ga^ tgagattcta tcgtaatgag tttαgcatαα gcatctctga tatttatggt atatactcag gtgttgtagc agcaagcatg ggtataatag ctagctggag accactcatt gttcggatat actatgacgg tgtgggaata tctttagatα atggeagttgc a^ęj^^gt:aaa ttctgtatct attagttcag tctggtaatg ctatccgggg tttatatcat aagt:cacaaa gtgtgcggct catctttcat gtgcactgαc αttacagtgt ggcggctgtg ctgttggtca tatagctcet ttgttaatga ctacaccaga a

ttttttaaat gtatatagga g

gagatggatg ctgaatgata ctαtattttg ggacgtcagt attgtgttgt

120

180

231

120

180

231

120

180

240

300

311 <400> 468 aαttgtgttg cagatatgat tggaaggaaa ctgggatgga cgaggacttg gtgaatgtgg atatgggata atttgaaggt attttggtgg gattatcatt atatεgaaat tttccattcc gaagttttaa gtttaatttt aattttil^ctę^g attaaatggc ggatgttcct αactgtgtgt tactaagact ttgtαcttat ggagaacaaa tggtgggaag tggatgaatg ccgagacaat gaettgcatg αtgαttggtt acaagtctgt tgaattgaga aactgtgttt caattatattt gttaacaaag agt^ggcttc cattŁctcca agaacttgag αtgggacttα tatggtcttt tagtcactta ttaaggctct αcgtagaatt ttcttatggg agaggggtgt gacctgatga atgatgatgt ggagatgagt gagctggagc gatcatttct tct^at^^^agt taatttattt tggcataacc gttttgtcat gaatctctgg ttgggtttgc gtgaattttt tagatctggt cttatgttca gtgαttααct tcggαgaact ttgtggggαt ^gasaca^ atgcacttat tttgtgtggc tacagagttit ggactttaαα tggagaatgc tgaagtttag cαtatatgag gggatatagt caggtgcatt ccaaatttaa ggcccaattt tactgggtaa ^gctęc^c tttetcacat ttcattaaac atggaaatgc ttgacattŁt gttttttaga ggtcαttgat tctttgctat gaaaaatggt tgcagcagtg gataggagac αatggggatc tatttaαaαα ^g^cta^ gtteaatgaa tatatgtcag ttaatatctt tggctgtgct αatcgtcαtc ttgaagatac αtttααtcαt etttαααtct tttttttttt ag^gagittac atgttaattt tattcaagtc ggetgtcatc ggαgtaatgg aattaaaggc αgtggttctt ttattgttga ccc^cc^c tccatgggtt aαgatttgtα ttgtttattt gtgactaαtc acaatgtgat ttaaαtattt tatgttatgt tgtagacgca gctgtagatt ggaagtatct αattαttcat αaagtttaat αtattttctt atctagtcac

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

1140

1200

214

PL 200 772 Β1 tttagctctc aaaatggttc attttaagag aaagttttag aatctcatat ggaaggacag cattgtggcc tggactttat aaggtcttta ttcaactaaa ataagaaagg ctgctgactt taccatctga ggccacacat ctgctgaaat aacatcacta gaaacagcaa gatgacaata taatgtctaa gtagtgacat atttccagcc cctttaaata tccacacaca caggaagcac aaaaggaagc ctgggagaaa tgcccggccg ccatcttggg tcatcgatga gcctcgccct ccgcttgtga gggaaggaca ttagaaaatg aattgatgtg ttccttaaag aaaacagatc ctgttgtgga tatttatttg aacgggatta cagatttgaa aaagtgagca ttaccaatga gaggaaaaca gacgagaaaa tcttgatggc atgcaacaaa caaaatggaa tactgtgatg acatgaggca gccaagctgg accacggggc agagggtcag gattctggcc ctgctgccta aactgtgcgt atcatttcat atttctaacc ctcaaaacaa agctgttgta atatctgatc cttctgggcc caacattctc catatatcca gccacactca tttttaatat gatctgtact gtgacctttc tacactgtag aataacatta ctcattttgt ttcgtgttgc tgcctaatat gtagctgact gtttttccta aggagtgttc gatctgtgaa caggctggga agcatctcaa gatctttcca gggttatact cagcatgatc attacggagt gaattatcta atcaacatca tcctcagtgt actgaaattc atttcccact tttgtgccca ttctcaagac ctcaaaatgt atatcacagg attaactttt ttttttaacc tggaagaatt caatgttaca ggaatttaat tacatatttt gttttccagt gcaaagatga ctaagtcctt ctttgtttga ttttttttcc agtataaagt taaaatgctt agccttgtac tacagccaca gcctctcccc atccctccag ccttatctgt catcaccatc atgcacctaa acaaaatcta acttgtaatt ccttgaacat gtcaggcata tctgcctgag aagctcttcc ttgtctctta aatctagaat gatgtaaagt ttgactatct tacttcatgc aaagaaggga cacatatgag attcatcatc gcaaatacta aaagtgtaat ttgattataa gagtttagat aaatatatga ccacagaggg aatgtttatg gggcacgttt gtaagcctgg gatgtgaagc aacctcatag tatcttatat aatatacttc atttctctat ctctatcaca agcttttcac agaattcatg cagtgcaaat ccccaaaggt aacctttatc tgagtgcgct ttagaatttt ggcaaatcat actggtcact tatctcaact tttgtccttg tagttaattg aaagaaatag ggcactcttg tgagccactt tcctggcaat aaagaattta caaagagcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa <210? 469 <211> 2229 <212> DNA <213? Homo sapiens <400? 469 agctctttgt aaattcttta ttgccaggag tgaaccctaa agtggctcac tatttctttc aattaactac aaggacaaac acatctcaaa gttgagataa tgatttgcca aaattctaaa gcgcactcac catgaaatgg ataaaggtta tttgcactgc atgaattctg tgaaaagctt gttggatatt gtgatagaga aagtatatta tataagatac tatgaggttc cctgcctttg cttcacatcc aacgtgcccc ataaacattc cctctgtggc tcttgcattt catatattta tataatcaaa tacactttta gtatttgctg tctcatgtga tgatgaatct ccttctttgc atgaagtaag atagtcaact tattcaaaac tttacatcat agagacaagg aagagcttct caggcagaag gaataatgta tgcctgacat ttacaagtta gattttgttt aggtgcatgg gaggggttga tggtgatgac ggagggatgg ggagaggctg tggctgtata cagcctcagt acaaggctaa tttatactgg aaaaaaaatc aaacaaaggg gagggataaa ggacttagtc tggaaaacaa aatatgtaat taaattccca tagctgcatg taacattgaa ttaaaaaaaa agttaatcct gtgatattaa tggaatgaca ttttgaggtc gcacaaaagt gggaaatgaa tttcagtatg ggcaaagaca ctgaggatga ataattcact ccgtaatgat catgctgtgt gctagtaagt ataaccctgg ttattcctgt taggtgagaa ggagataatt gtttttgcac acagagatcc gtgcctggtc gatgggcagg atgaagtcac ttcacaagac ggaggagata tcataaccaa tctacggttc ttagttccca tcaaagaccc tggcccaggg tactagcaca ctttgcccat cattccatta tgcagctatg tatccctccc tgaggctgta aacccctccc cattattcct tttgaataag acatgagaca aatgcaagag aaaggcaggg atatccaaca catttcatgg ttgagatgtg tagggttcac aa

1260

1320

1380

1440

1500

1560

1620

1680

1740

1800

1860

1920

1980

2040

2100

2160

2220

2280

2340

2400

2460

2520

2580

2640

2700

2760

2820

2880

2940

3000

3060

3112 aagagtgccc gtgaccagta cctttgggga tagagaaatg caggcttaca tctaaactct catatgtgtc tctagattta gttcaaggaa agataaggct gcattttaac atctttgcac ttcttccagg ttgagaatgg tgttgattag aaagatcttg

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

PL 200 772 Β1

215 agatgcttcc cagcctgttc acagatcccc tgggccagaa cactccttag gaaaaacagt 1020 cagctacata ttaggcagca acacgaaggg tctttgaaca aaatgagtaa tgttattcta 1080 cagtgtagaa aggtcacagt acagatctgg gaactaaata ttaaaaatga gtgtggctgg 1140 atatatggag aatgttgggc ccagaaggaa ccgtagagat cagatattac aacagctttg 1200 ttttgagggt tagaaatatg aaatgatttg gttacgaacg cacagtttag gcagcagggc 1260 cagaatcctg accctctgcc ccgtggttat ctcctcccca gcttggctgc ctcatgtcat 1320 cacagtattc cattttgttt gttgcatgtc ttgtgaagcc atcaagattt tctcgtctgt 1380 tttcctctca ttggtaatgc tcactttgtg acttcatttc aaatctgtaa tcccgttcaa 1440 ataaatatcc acaacaggat ctgttttcct gcccatcctt taaggaacac atcaattcat 1500 tttctaatgt ccttccctca caagcgggac caggcacagg gcgaggctca tcgatgaccc 1560 aagatggcgg ccgggcattt ctcccaggga tctctgtgct tccttttgtg ettcctgtgt 1620 gtgtggatat ttaaaggggc tggaaatgtg caaaaacatg tcactactta gacattatat 1680 tgtcatcttg ctgtttctag tgatgttaat tatctccatt teageagatg tgtggcctca 1740 gatggtaaag tcagcagcct ttcttatttc tcacctggaa atacataega ccatttgagg 1800 agacaaatgg caaggtgtca gcataccctg aacttgagtt gagagctaca cacaatatta 1860 ttggtttccg agcatcacaa acaccctctc tgtttcttca ctgggcacag aattttaata 1920 cttatttcag tgggctgttg gcaggaacaa atgaagcaat ctacataaag tcactagtgc 1980 agtgcctgac acacaccatt ctcttgaggt cccctctaga gatcccacag gtcatatgac 2040 ttcttgggga gcagtggctc acacctgtaa tcccagcact ttgggaggct gaggcaggtg 2100 ggtcacctga ggtcaggagt tcaagaccag cctggccaat atggtgaaac cccatctcta 2160 ctaaaaatac aaaaattagc tgggcgtgct ggtgcatgcc tgtaatccca gccccaacac 2220 aatggaatt 2229 <210? 470 <211? 2426 <212? DNA <213? Homo sapiens <400? 470 gtaaattctt tattgecagg agtgaaccct aaagtggctc acaagagtgc cctatttctt 60 ccaattaact acaaggacaa acacatctca aagttgagat aagtgaccag tatgatttgc 120 caaaattcta aagcgcactc accatgaaat ggataaaggt tacctttggg gatttgcact 180 gcatgaattc tgtgaaaagc ttgttggata ttgtgataga gatagagaaa tgaagtatat 240 tatataagat actatgaggt tccctgcctt tgcttcacat cccaggctta caaacgtgcc 300 ccataaacat tccctctgtg getettgeat tteatatatt tatctaaact cttataatca 360 aattacactt ttagtatttg ctgtctcatg tgatgatgaa teteatatgt gtcccttctt 420 tgcatgaagt aagatagtca acttattcaa aactttacat cattctagat ttaagagaca 480 aggaagagct tctcaggcag aaggaataat gtatgcctga catgttcaag gaattacaag 540 ttagattttg tttaggtgca tgggaggggt tgatggtgat gacagataag gctggaggga 600 tggggagagg ctgtggctgt atacagcctc agtacaaggc taagcatttt aactttatac 660 tggaaaaaaa atcaaacaaa ggggagggat aaaggactta gtcatctttg cactggaaaa 720 caaaatatgt aattaaattc ccatagctgc atgtaacatt gaattcttcc aggttaaaaa 780 aaaaagttaa tcctgtgata ttaatggaat gacattttga ggtcttgaga atgggcacaa 840 aagtgggaaa tgaatttcag tatgggcaaa gacactgagg atgatgttga ttagataatt 900 cactccgtaa tgatcatgct gtgtgctagt aagtataacc ctggaaagat cttgagatgc 960 ttcccagcct gttcacagat cccctgggcc agaacactcc ttaggaaaaa cagtcagcta 1020 catattaggc agcaacacga agggtctttg aacaaaatga gtaatgttat tctacagtgt 1080 agaaaggtca cagtacagat ctgggaacta aatattaaaa atgagtgtgg ctggatatat 1140 ggagaatgtt gggcccagaa ggaaccgtag agateagata ttacaacagc tttgttttga 1200 gggttagaaa tatgaaatga tttggttatg aacgcacagt ttaggcagca gggccagaat 1260 cctgaccctc tgccccgtgg ttatctcctc cccagcttgg ctgcctcatg tcatcacagt 1320 attccatttt gtttgttgca tgtcttgtga agccatcaag attttctcgt ctgttttcct 1380 ctcattggta atgctcactt tgtgacttca tttcaaatct gtaatcccgt tcaaataaat 1440 atccacaaca ggatctgttt tcctgcccat cctttaagga acacatcaat tcattttcta 1500 atgtccttcc ctcacaagcg ggaccaggca cagggcgagg eteategatg acccaagatg 1560

216

PL 200 772 Β1 gcggccgggc attcctccca gggatctctg tgcttccttt tgtgcttcct gtgtgtgtgg 1620 atatttaaag gggctggaaa tgtgcaaaaa catgtcacta cttagacatt atattgtcat 1680 cttgctgttt ctagtgatgt taattatctc catttcagca gatgtgtggc ctcagatggt 1740 aaagtcagca gcctttctta tttctcacct ggaaatacat acgaccattt gaggagacaa 1800 atggcaaggt gtcagcatac cctgaacttg agttgagagc tacacacaat attattggtt 1860 tccgagcatc acaaacaccc tctctgtttc ttcactgggc acagaatttt aatacttatt 1920 tcagtgggct gttggcagga acaaatgaag caatctacat aaagtcacta gtgcagtgcc 1980 tgacacacac cattctcttg aggtcccctc tagagatccc acaggtcata tgacttcttg 2040 gggagcagtg gctcacacct gtaatcccag cactttggga ggctgaggca ggtgggtcac 2100 ctgaggtcag gagttcaaga ccagcctggc caatatggtg aaaccccatc tctactaaaa 2160 atacaaaaat tagctgggcg tgctggtgca tgcctgtaat cccagctact tgggaggctg 2220 aggcaggaga attgctggaa catgggaggc ggaggttgca gtgagctgta attgtgccat 2280 tgcactcgaa cctgggcgac agagtggaac tctgtttcca aaaaacaaac aaacaaaaaa 2340 ggcatagtca gatacaacgt gggtgggatg tgtaaataga agcaggatat aaagggcatg 2400 gggtgacggt tttgcccaac acaatg 2426 <2l0> 471 <211> 812 <212> DNA <2l3> Komo sapiens <400> 471 gaacaaaatg agtaatgtta ttctacagtg tagaaaggtc acagtacaga tctgggaact 60 aaatattaaa aatgagtgtg gctggatata tggagaatgt tgggcccaga aggaaccgta 120 gagatcagat attacaacag ctttgttttg agggttagaa atatgaaatg atttggttat 180 gaacgcacag tttaggcagc agggccagaa tcctgaccct ctgccccgtg gttatctcct 240 ccccagcttg gctgcctcat gtcatcacag tattccattt tgtttgttgc atgtcttgtg 300 aagccatcaa gattttctcg tctgttttcc tctcattggt aatgctcact ttgtgacttc 360 atttcaaatc tgtaatcccg ttcaaataaa tatccacaac aggatctgtt ttcctgccca 420 tcctttaagg aacacatcaa ttcattttct aatgtccttc cctcacaagc gggaccaggc 480 acagggcgag gctcatcgat gacccaagat ggcggccggg catttctccc agggatctct 540 gtgcttcctt ttgtgcttcc tgtgtgtgtg gatatttaaa ggggctggaa atgtgcaaaa 600 acatgtcact acttagacat tatattgtca tcttgctgtt tctagtgatg ttaattatct 660 ccatttcagc agatgtgtgg cctcagatgg taaagtcagc agcctttctt atttctcacc 720 tctgtatcat caggtccttc ccaccatgca gatcttcctg gtctccctcg gctgcagcca 780 cacaaatctc ccctctgttt ttctgatgcc ag 812 <2l0> 472 <2ll> 515 <212> DNA <2l3> Homo sapiens <220>

<221> misc^feature <222> (1)...(515) <223> n = A,T,C .uti G <400> 472 acggagactt attttctgat attgtctgca tatgtatgtt tttaagagtc tggaaatagt 60 cttatgactt tcctatcatg cttattaata aataatacag cccagagaag atgaaaatgg 120 gttccagaat tattggtcct tgcagcccgg tgaatctcag caagaggaac caccaactga 180 caatcaggat attgaacctg gacaagagag agaaggaaca cctccgatcg aagaacgtaa 240 agtagaaggt gattgccagg aaatggatct ggaaaagact cggagtgagc gtggagatgg 300 ctctgatgta aaagagaaga ctccacctaa tcctaagcat gctaagacta aagaagcagg 360 agatgggcag ccataagtta aaaagaagac aagctgaagc tacacacatg gctgatgtca 420 cattgaaaat gtgactgaaa atttgaaaat tctctcaata aagtttgagt tttctctgaa 480 gaaaaaaaaa naaaaaaaaa aaanaaaaan aaaaa 515

Claims (12)

1. Izolowany polipeptyd składającysię z fragmentu sekwencji z SEK. NR ID.: 113, przy czym fragment tnc onwiprn zw ygjmcipj knkwpyyję noitwou komórki T o EKK RR ID.: 337.

2. Izolowany eoitwo komórki T ekładajczd kię o eekwenzji aminwkwakwwej o EKK. RR ID.: 337.

3. Wel<kor enkptenejąy zowiekzjącz polinnUleetyd kkdający polipoptyd okkenlorιy w zoatfz. 1 runkzjonglnip oołczoond o eekwenzjc kontrolujczc ekkoresję.

4. Kommórk zgdsodadzo 1rzdytormewadc I uU 1 rzdytenkwadc wanłorzm enkstznsjącm ooremonym w oaktro. 3.

5. Fuoja białkowa ogwiprgjczg oolioeotda określony w oaktro. 1.

6. Zagtodswadie zolipoptyda zdłenlodcpg w zogtrz. 1 I uUfruji Ziałkkwaj zdłenlodcj w zogtrz. Z da wdfwgrognig leku do ktdmulowania oaoowieaoi oaoomośziowpj kwoiktej wobez białka nowotworu oroktatd.

7. Spookó btyrτmlowadiai/iuUn cmecgadiagkweren T swaistydZwaObP jagkptt)dtaty, z znmieenn tym, że obejmuje aoorowgaopnip ao kontaktu komórek T o jeandm lub więkkoc lizobą koośróa:

(i) oolioeotdau określonego w oaktro. 1;

(ii) oolinukleotdau koaujczego oolioeotda określond w (i); i/lub (iii) komórek oreoentujczdzh antdgen, które wdrażają oolioeotda określond w (i);

w warunkazh i w zoakie aostgtpzondm, abd umożliwić ktdmulowanie i/lub namnażanie komórek T.

8. loolowana oooulgzjg komórek T ogwiprgjczg komórki T orodgotowane ogoanie oe kookobem określondm w oaktro. 7.

9. Kκmeooodją zowieιającz zierwaso skkłan^^ wadradc z pruuo sSłagajączj się z Szjąlooiczyie aoousozoglndzh nośników i zodnników immunoktdmulujczdzh orao arugi kkłaanik bęaązd zodnnikiem gktywndm, znamienna tym, że arugi kkłaanik jekt wdbrand o gruod kkłaaajczej kię o:

a) oolioeotdau określonego w oaktro. 1;

b) ioolowanego eoitoou komórki T określonego w oaktro. 2; z) fuoji białkowej określonej w oaktro. 5;

a) oooulazji komórek T określonej w oaktro. 8; orao

e) komórek oreoentujczdzh antdgen, które wdrażają oolioeotda określond w oaktro. 1.

10. Zaktokowanie komooodzji określonej w oaktro. 9 ao wdtwaroania leku ao ktdmulowania oaoowieaoi oaoomośziowpj.

11. Zaktokowanie komooodzji określonej w oaktro. 9 ao wdtwaroania leku ao lezoenia raka.

12. loolowane komórki T namnażane oroeo:

inkubowanie komórek T CD4+ i/lub CD8+ ioolowgndzh oa oazjenta o zo najmniej jeandm kkłaanikiem wdbrandm o gruod kkłaaajczej kię o (i) oolioeotdau określonego w oaktro. 1;

(ii) ioolowanego eoitoou komórki T określonego w oaktro. 2;

(iii) komórek oreoentujczdzh antdgen, które wdrażajc oolioeotda określond w oaktro. 1; orao (iv) fruji białkkwajodkrnlodejw zogtrz.5 tag| żż kkwerklT ulepająptolifekagjij da zogtodswadia ao wdtwaroania leku ao hamowania roowoju raka.