PL195566B1 - Środek farmaceutyczny - Google Patents
Środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL195566B1 PL195566B1 PL328251A PL32825198A PL195566B1 PL 195566 B1 PL195566 B1 PL 195566B1 PL 328251 A PL328251 A PL 328251A PL 32825198 A PL32825198 A PL 32825198A PL 195566 B1 PL195566 B1 PL 195566B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- alkyl
- atom
- methoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 27
- -1 C5-C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims abstract description 6
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims abstract description 6
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims abstract description 3
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- PZPXREFPAFDHNG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-(4-fluorophenoxy)butyl]piperidin-4-yl]-n-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1N(C)C(CC1)CCN1CCCCOC1=CC=C(F)C=C1 PZPXREFPAFDHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 5
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000050381 Na+/H+ exchanger Human genes 0.000 abstract 2
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 39
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 9
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera inhibitor wymieniacza Na + /H + i substancje oddzialywujaca na uklad sercowo-naczyniowy wybrana z grupy obejmujacej kaptopril, enalapril, ramipril i N-[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-pi- perydynylo]-N-metylo-2-benzotiazoloamine, przy czym jako inhibitor wymieniacza Na + /H + zawiera zwiazek wybrany z grupy obejmujacej benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze (1) w którym R(1) lub R(2) oznacza R(6)-S(O) n lub R(7)R(8)N-O 2S-; drugi zas z tych podstawników R(1) i R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C 1-C 4-alkil, C 1-C 4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; wzglednie drugi z tych podstawników R(1) i R(2) oznacza grupe R(6)-S(O) n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1 lub 2; R(6) oznacza C 1-C 6-alkil, C 5-C 7-cykloalkil, cyklopen- tylometyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom flu- oru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C 1-C 6-alkil; wzglednie R(7) oznacza grupe fenylo-(CH 2) m; m oznacza 1-4; wzglednie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; wzglednie R(7) i R(8) oznaczaja wspólnie prosty lub rozgaleziony lancuch o 4-7 atomach wegla, przy czym ten lancuch moze zawierac jako dodatkowe czlony atom tlenu, atom siarki lub grupe NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl; wzglednie R(7) i R(8) wspólnie z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetrahydroizochinoliny; R(3), R(4) i R(5) niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C 1-C 2-alkil; wzglednie R(3) i R(4) razem oznaczaja lancuch C 2-C 4-alkilenowy; wzglednie R(4) i R(5) razem oznaczaja lancuch C 4-C 7-alkilenowy; oraz ich farmaceutycznie zgodne sole. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny użyteczny w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego.
W ostatnich latach w wielu badaniach przedklinicznych charakteryzowano inhibitory wymieniacza Na+/H+ jako cenne substancje nadające się do stosowania w przypadku niedokrwienia serca, chroniące zagrożoną tkankę serca przed uszkodzeniem. Ochrona tkanki serca z użyciem inhibitorów wymieniacza Na+/H+ obejmuje ochronę przed wszystkimi postaciami uszkodzeń wywołanych niedokrwieniem, począwszy od zaburzeń rytmu serca przez zwiększony skurcz mięśnia sercowego i przejściową utratę czynności, aż do obumarcia tkanki sercowej i związane z nim trwałe uszkodzenie.
Mechanizm działania inhibitorów wymieniacza Na+/H+ polega na zredukowaniu wzmożonego dopływu jonów sodowych, spowodowanego aktywacją wymieniacza Na+/H+ w niedokrwionej tkance w następstwie wewnątrzkomórkowego zakwaszenia. Dzięki temu przeładownie tkanki sodem zostaje opóźnione. Ponieważ w tkance sercowej są ze sobą powiązane zarówno transport sodu, jaki transport wapnia, zapobiega się także zagrażającemu życiu przeładowaniu wapniem w komórkach sercowych. Ten swoisty mechanizm działania inhibitorów wymieniacza Na+/H+ umożliwia ich korzystne łączenie z substancjami czynnymi stosowanymi w leczeniu chorób związanych z krążeniem wieńcowym, działającymi według różnych mechanizmów.
Takie kompozycje inhibitora wymieniacza Na+/H+ mogą zawierać jedną lub większą liczbę substancji czynnych oddziaływujących na krążenie. Połączenie oddziaływania chroniącego serce ze znanymi rodzajami terapii schorzeń naczyń wieńcowych z jednej strony prowadzi do polepszenia jakości leczenia, a z drugiej strony pozwala na uzyskanie licznych kompozycji addytywnie lub synergicznie wzmacniających oddziaływanie pojedynczych składników czynnych na krążenie wieńcowe. Przy tym mechanistycznie uwarunkowane zapobieganie przeładowania sodem komórek serca przez inhibitory wymieniacza Na+/H+ szczególnie sprzyja sukcesowi leczenia chorób krążenia wieńcowego aktywnymi współskładnikami kompozycji.
W publikacji Karwatowskej-Prokopczuk i innych, w Cardiovascular Research, (1995, str. 70 - 78), opisano kompozycję amilorydu z antagonistą wapnia, diltiazemem, oraz kompozycję amiloridu z DMTU/deferoksaminą, przy czym DMTU/deferoksamina stanowi zmiatacz rodników.
Nieoczekiwanie stwierdzono, iż kompozycja określonych poniżej substancji czynnych, tj. inhibitora wymieniacza Na+/H+ i substancji oddziaływującej na układ sercowo-naczyniowy, wykazuje znacznie silniejsze działanie niż addytywne.
Tak więc złożony środek farmaceutyczny, według wynalazku, zawiera inhibitor wymieniacza Na+/H+ i substancję oddziaływającą na układ sercowo-naczyniowy wybraną z grupy obejmującej kaptopril, enalapril, ramipril i N-[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metylo-2-benzotiazoloaminę, przy czym jako inhibitor wymieniacza Na+/H+ zawiera związek wybrany z grupy obejmującej benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze (1)
w którym R(1lub R(2) oznacza R(6)-S(O)n lub R(7) R(8)N-O2S-; drugi zaś z tych podstawników R(1)i R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie drugi z tych podstawników R(1) i R(2) oznacza grupę R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1lub 2; R(6) oznacza C1-C6-alkil, C5-C7-cykloalkil, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil; względnie R(7) oznacza grupę fenylo-(CH2)m; m oznacza 1 - 4; względnie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi
PL 195 566 B1 z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie R (7) i R(8) razem oznaczają prosty lub rozgałęziony łańcuch o 4 - 7 atomach węgla, przy czym ten łańcuch może zawierać jako dodatkowe człony atom tlenu, atom siarki lub grupę NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl; względnie R(7) i R(8) razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetrahydroizochinoliny; R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C2-alkil; względnie R(3) i R(4) razem oznaczają łańcuch C2-C4-alkilenowy; względnie R(4) i R(5) razem oznaczają łańcuch C4-C7-alkilenowy; oraz ich farmaceutycznie zgodne sole.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera inhibitor wymieniacza Na+/H+ i substancję oddziaływającą na układ sercowo-naczyniowy wybraną z grupy obejmującej kaptopril, enalapril i ramipril, do leczenia nadciśnienia z ochroną mięśnia sercowego.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera inhibitor wymieniacza Na+/H+, kariporid, wraz N-[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metylo-2-benzotiazoloaminą.
Benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze (1) oraz ich farmaceutycznie zgodne sole są znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5292755.
Kaptopril, enalapril i ramipril są to inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).
N-[1-[4-(4-Fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metylo-2-benzotiazoloamina to bloker nieinaktywowanych kanałów Na+ (kanałów Na+ aktywowanych weratrydyną).
Przykładami szczególnie korzystnych połączeń z inhibitorem wymieniacza Na+/H+ są połączenia zawierające powyższy bloker nieinaktywowanych kanałów Na+ (kanałów Na+ aktywowanych weratrydyną). W leczeniu chorób spowodowanych stanem niedokrwienia i zjawiskami reperfuzji obie klasy substancji czynnych wykazują przy łącznym stosowaniu terapeutycznym nieoczekiwane, wyżej wspomniane działanie synergiczne. Połączenie inhibitora wymieniacza Na+/H+ z blokerem nieinaktywowanych kanałów Na+ (kanałów Na+ aktywowanych weratrydyną) stosuje się w profilaktyce przeciwzawałowej, profilaktyce powtórnego zawału i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej i hamowaniu arytmii serca na skutek niedokrwienia, tachykardii, powstawania i utrzymywania się migotania komór, przy czym połączenia inhibitora wymieniacza Na+/H+ z blokerem nieinaktywowanych kanałów Na+ profilaktycznie hamują lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia. Dzięki ich wzmocnionemu działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, zgodne z wynalazkiem połączenia inhibitora wymieniacza Na+/H+ z blokerem nieinaktywowanych kanałów Na+, wskutek wzmocnionego hamowania napływania Na+ do komórek, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub przewlekłych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywoływane wten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy operacjach przeszczepów, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te połączenia inhibitora wymieniacza Na+/H+ z blokerem nieinaktywowanych kanałów Na+ można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzeniu do organizmu biorcy. Połączenia inhibitora wymieniacza Na+/H+ z blokerem nieinaktywowanych kanałów Na+ są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu lub na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, połączenia inhibitora wymieniacza Na+/H+ z blokerem nieinaktywowanych kanałów Na+ są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one, np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto zgodne z wynalazkiem połączenia inhibitora wymieniacza Na+/H+ z blokerem nieinaktywowanych kanałów Na+ nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsów, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Przykładowo nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycja inhibitora wymieniacza Na+/H+, kariporidu (określanego dalej jako związek HOE 642)
PL 195 566 B1 opisanego np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5591754, ze związkiem hamującym nieinaktywowane kanały Na+ (kanały Na+ aktywowane weratrydyną) o symbolu R56S65, to jest [N-1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metylo-2-benzotiazoloaminą (patrz. F. Verdonck, F. Bielen, L. Ver Donck: Preferential block of the veratridine-induced, noninactvating Na+ current by R56865 in single cardiac Purkinje cells, Eur. J. Pharmacol. 1991; 203: 371-378), wykazała w modelowych doświadczeniach zawału serca u szczura znacznie silniejsze działanie niż addytywne. Zmniejszenie rozległości zawału osiągnięte działaniem kompozycji kariporidu i związku R56865 przewyższyło znacznie maksymalny efekt pojedynczych substancji. Badania przeprowadzono w sposób opisany poniżej.
Przygotowanie zwierząt
Samce szczurów o wadze ciała 280 - 410 g podzielono na cztery grupy i uśpiono. Po otwarciu klatki piersiowej w pobliżu mostka założono na lewą tętnicę wieńcową nitkę jedwabną (Ethicon®; 1,0m, 5-0) i oba wolne końce nici przeciągnięto przez małą rurkę plastikową.
W celu podawania substancji, w lewej żyle szyjnej umieszczono cewnik. Systematyczne pomiary ciśnienia krwi przeprowadzano na lewej tętnicy szyjnej za pomocą czujnika ciśnienia (Combitrans®, B. Braun Melsungen AG), podczas gdy pomiary EKG dokonywano za pomocą elektrod podskórnych. Przekształcone cyfrowo dane rejestrowano na komputerze, a wyniki EKG oszacowywano na podstawie wytycznych konwencji Lambetha (M. J. A. Walker, M. Curtis, D. J. Hearse, R. W. F. Campbell, M.J. Janse, D. M. Yellon, S. M. Cobbe, D. J. Cokes, J. B. Harness, D. W. G. Harron, S. J. Higgins, D. G. Julian, M. J. Lab, A. S. Manning, B. J. Northover, J. R. Parratt, R. A. Riemersma, E. Rieva, D. G. Russell, D. J. Sheridan, E. Winslow, B. Woodward: The Lambeth convention: Guidelines for the study of arrhythmias in ischemia, infarction and reperfusion, Cardiovasx. Res. 1988; 22: 447 - 455).
Procedura doświadczenia
Związek HOE 642 rozpuszczono w wodzie dwukrotnie destylowanej, a związek R56865 rozpuszczono w kwasie winowym, rozcieńczono wodą dwukrotnie destylowaną i dodano 4% mannitu. Po przygotowaniu zwierząt substancje podano dożylnie, pojedynczo lub w połączeniu. Zwierzętom kontrolnym podawano jedynie rozpuszczalnik. Wstrzykiwana objętość wynosiła 1 ml na kilogram wagi ciała. Pięć minut później przez otwór rurki plastikowej ściągnięto jedwabne nici i na jedną godzinę zamknięto tętnicę wieńcową. Zaciskiem przytrzymano rurkę plastikową. Po ponownym otwarciu tętnicy wieńcowej następowała dwugodzinna reperfuzja tkanek.
Określanie rozległości zawału
Odwiązaną poprzednio tętnicę wieńcową znowu zamknięto i przez koniuszek serca wstrzyknięto tusz do lewej komory serca, aby zaznaczyć normalnie ukrwioną tkankę serca. Po śmierci zwierząt wyjęto serca, wypreparowano lewą komorę i poprzecznie do osi serca pocięto ją na plasterki. Plasterki przemyto w roztworze soli kuchennej i następnie inkubowano w chlorku trifenylotetrazoliowym przez 5-7 minut w temperaturze 37°C, w celu zabarwienia jeszcze żywej tkanki. Na zakończenie plasterki zważono i zmierzono planimetrycznie (Imaging Res. Inc. Brock. University, St. Catherines, Ontario, Kanada, Phoenix Technologies, Matrox Electronic System OS/2). Po pierwsze określono wielkość normalnie ukrwionej tkanki, po drugie obszar, który po zaciągnięciu pętelki nie był ukrwiony (obszar ryzyka) i po trzecie wielkość obszaru, w którym komórki obumarły (rozległość zawału).
Statystyczną ocenę różnicy pomiędzy poszczególnymi grupami dokonywano za pomocą testu t-Studenta.
Wyniki
Podawanie substancji nie zmieniało przepływu krwi w normalnie ukrwionych tkankach. Nie wykryto zatem żadnych zmian wielkości obszarów ryzyka, wynoszących przeciętnie 59,3% lewej komory. Wskutek jednogodzinnej blokady perfuzji i reperfuzji w kontrolnej grupie doszło do obumarcia tkanki. Rozległość zawału w kontrolnej grupie wynosiła 63,4 ±4,3% (n=8) obszaru ryzyka. Dawka 10 mg/kg wagi ciała związku HOE 642 zmniejszyła rozległość zawału do 33,2 ±3,7% (n=7), a dawka 3 mg/kg wagi ciała związku R56865 do 38,9 ±3,1 (n=8). Natomiast połączenie obu substancji przy każdorazowym dawkowaniu zmniejszyło rozległość zawału do 10,5 ±2,6% (n=10) obszaru ryzyka. Dane podano jako średnią ± S.E.M.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą stanowić samą kombinację substancji czynnych, względnie substancje czynne mogą być formułowane z farmaceutycznym nośnikiem w postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania. Tak więc środki farmaceutyczne mogą zawierać do 100% substancji czynnych w dowolnym odpowiednim stosunku.
PL 195 566 B1
Stałe preparaty według wynalazku mogą obejmować także preparaty w opakowaniach złożonych lub kompozycje, w których składniki znajdują się niezależnie obok siebie, a więc mogą być podawane ludziom lub zwierzętom równocześnie, oddzielnie lub w odstępach czasowych. Zgodnie z wynalazkiem oba składniki mogą istnieć obok siebie w oddzielnych postaciach leku, zwłaszcza wtedy, gdy ze względów na wymiary przestrzenne ich podawanie jest utrudnione. Dotyczy to szczególnie postaci doustnych, ponieważ często starsi pacjenci czują odrazę do przyjmowania dużych tabletek lub kapsułek. Istnieje więc potrzeba dostarczania takich postaci doustnych, w których znajdują się rozdzielone od siebie składniki, przeznaczone do równoczesnego przyjmowania. Mogą one mieć przy tym także różnorodne, znajdujące się obok siebie postacie, takie jak np. tabletki i kapsułki.
Stały środek według wynalazku może mieć postać dawkowaną odpowiednią do podawania, taką jak kapsułki (w tym mikrokapsułki), tabletki (w tym drażetki i pigułki) lub czopki, przy czym przy stosowaniu kapsułek materiał kapsułek pełni funkcje nośnika, a zawartość może mieć postać proszku, żelu, emulsji, dyspersji lub roztworu. Szczególnie korzystne i proste jest jednak wytwarzanie preparatów doustnych zawierających obliczoną ilość substancji czynnych, razem z pożądanym nośnikiem farmaceutycznym. Można także wytwarzać odpowiednie preparaty (czopki) do podawania doodbytniczego. Możliwe jest również podawanie przezskórne z użyciem maści lub kremów albo doustne podawanie roztworów zawierających środek według wynalazku. Maści, pasty, kremy i pudry oprócz substancji czynnych mogą zawierać zwykłe nośniki, np. tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafinę, skrobię, tragakanta, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe, silikony, bentonit, talk, tlenek cynku, cukier mlekowy, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i poliamid w proszku lub mieszaniny tych substancji. Tabletki, pigułki lub granulaty można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak prasowanie, zanurzanie, stosowanie złoża fluidalnego lub drażetkowanie kadziowe, przy czym zawierają one nośniki i inne znane substancje pomocnicze, takie jak żelatyna, agar, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub pszenna), celuloza np. etyloceluloza, ditlenek krzemu, różne cukry np. cukier mlekowy, węglan magnezu i/lub fosforan wapnia. Roztwór do powlekania drażetek składa się zwykle z cukru i/lub syropu skrobiowego i zawiera najczęściej jeszcze żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon, syntetyczne estry celulozy, substancje powierzchniowo czynne, plastyfikatory, pigmenty i podobne znane dodatki. Do wytwarzania preparatów można stosować zwykłe środki regulujące płynność, środki smarujące lub środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, i środki antyadhezyjne.
Preparaty mają korzystnie postać tabletek powlekanych lub tabletek wielowarstwowych, przy czym jedna z substancji czynnych znajduje się w powłoce lub rdzeniu lub w jednej z warstw, a druga substancja czynna znajduje się w rdzeniu lub powłoce lub w innej warstwie. Substancje czynne mogą istnieć również w postaci o przedłużonym działaniu lub mogą być zaadsorbowane na materiale opóźniającym uwalnianie lub otoczone materiałem opóźniającym uwalnianie (np. materiałami opartymi na celulozie lub żywicach polistyrenowych, np. na hydroksyetylocelulozie). Przedłużone uwalnianie substancji czynnych można osiągnąć również w ten sposób, że na odnośną warstwę lub kompartment, zawierające preparat, nanosi się znaną powłokę nierozpuszczalną w soku żołądkowym.
Stosowane dawkowanie jest oczywiście zależne od rozmaitych czynników, takich jak rodzaj leczonych organizmów żywych (np. ludzie lub zwierzęta), wiek, waga, ogólny stan zdrowia i stopień zaawansowania choroby, ewentualne choroby towarzyszące, rodzaj towarzyszącego leczenia innymi lekami (jeśli takie istnieją) lub częstość leczenia. Dawki podaje się zasadniczo kilka razy dziennie, np. raz do trzech razy dziennie. Przy ustalaniu ilości stosowanej pojedynczej substancji czynnej należy kierować się zalecanymi dawkami dziennymi poszczególnych substancji i w złożonym preparacie ilość ta korzystnie powinna mieścić się w zakresie 10% -100% zalecanej dawki dziennej, korzystniej 20% 80%, a zwłaszcza 50%. Właściwa terapia złożonym preparatem według wynalazku polega zatem np. na podawaniu jednej, dwóch lub trzech pojedynczych dawek złożonego preparatu według wynalazku. Ilość składników czynnych zależy oczywiście od liczby pojedynczych dawek i od rodzaju leczonej choroby. Pojedyncza dawka może się składać z kilku, jednocześnie podawanych jednostek dawkowanych.
Claims (3)
1. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera inhibitor wymieniacza Na+/H+ i substancję oddziaływującą na układ sercowo-naczyniowy wybraną z grupy obejmującej kaptopril, enalapril, ramipril i N-[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metylo-2-benzotiazoloaminę, przy
PL 195 566 B1 czym jako inhibitor wymieniacza Na+/H+ zawiera związek wybrany z grupy obejmującej benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze (1) w którym R(1) lub R(2) oznacza R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-O2S-; drugi zaś z tych podstawników R(1) i R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie drugi z tych podstawników R(1) i R(2) oznacza grupę
R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1 lub 2; R(6) oznacza C1-C6-alkil, C5-C7-cykloalkil, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) są jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil; względnie R(7) oznacza grupę fenylo-(CH2)m; m oznacza 1-4; względnie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie R(7) i R(8) oznaczają wspólnie prosty lub rozgałęziony łańcuch o4-7 atomach węgla, przy czym ten łańcuch może zawierać jako dodatkowe człony atom tlenu, atom siarki lub grupę NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl; względnie R(7) i R(8) wspólnie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetrahydroizochinoliny; R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C2-alkil; względnie R(3) i R(4) razem oznaczają łańcuch C2-C4-alkilenowy; względnie R(4) i R(5) razem oznaczająłańcuch C4-C7-alkilenowy; oraz ich farmaceutycznie zgodne sole.
2. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera inhibitor wymieniacza Na+/H+ i substancję oddziaływującą na układ sercowo-naczyniowy wybraną z grupy obejmującej kaptopril, enalapril i ramipril, do leczenia nadciśnienia z ochroną mięśnia sercowego.
3. Środek farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera inhibitor wymieniacza Na+/H+, kariporid, wraz N-[1-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]-4-piperydynylo]-N-metylo-2-benzotiazoloaminą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19737224A DE19737224A1 (de) | 1997-08-27 | 1997-08-27 | Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328251A1 PL328251A1 (en) | 1999-03-01 |
| PL195566B1 true PL195566B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=7840257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL328251A PL195566B1 (pl) | 1997-08-27 | 1998-08-27 | Środek farmaceutyczny |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6348476B1 (pl) |
| EP (1) | EP0937464B1 (pl) |
| JP (1) | JP4436940B2 (pl) |
| KR (1) | KR19990023904A (pl) |
| CN (1) | CN1172665C (pl) |
| AR (1) | AR017513A1 (pl) |
| AU (1) | AU738598B2 (pl) |
| BR (1) | BR9803233A (pl) |
| CA (1) | CA2245776A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ270998A3 (pl) |
| DE (1) | DE19737224A1 (pl) |
| HK (1) | HK1018211A1 (pl) |
| HR (1) | HRP980464A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9801924A3 (pl) |
| IL (1) | IL125913A0 (pl) |
| NO (1) | NO320264B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ331533A (pl) |
| PL (1) | PL195566B1 (pl) |
| RU (1) | RU2227751C2 (pl) |
| SK (1) | SK116798A3 (pl) |
| TR (1) | TR199801661A2 (pl) |
| TW (1) | TW589175B (pl) |
| ZA (1) | ZA987723B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19945302A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren |
| US6423705B1 (en) | 2001-01-25 | 2002-07-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| IL147696A0 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-14 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy |
| US6844361B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-01-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| NZ534479A (en) * | 2002-02-04 | 2006-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Combination preparation of the sodium-hydrogen exchange inhibitor cariporide with ACE inhibitors for preventing heart failure and other age-related dysfunctions of organs, age-related diseases and for prolonging lifespan |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US6878748B2 (en) | 2002-06-13 | 2005-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them |
| KR20060015580A (ko) * | 2003-05-06 | 2006-02-17 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 구아니디늄 염의 결정화 방법 |
| US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
| DE10356717A1 (de) * | 2003-12-02 | 2005-07-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (3-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)-acetylguanidin-Derivaten |
| US7531569B2 (en) * | 2003-12-02 | 2009-05-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for preparing (3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) acetylguanidine derivatives |
| ZA200704767B (en) * | 2004-11-05 | 2008-08-27 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| US10517839B2 (en) | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| EP3960165A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-03-02 | Fondation EspeRare | Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0556673B1 (de) | 1992-02-15 | 1997-09-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
| DE4328869A1 (de) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421536A1 (de) | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432106A1 (de) | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE19741635A1 (de) * | 1997-09-22 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
-
1997
- 1997-08-27 DE DE19737224A patent/DE19737224A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-21 EP EP98115754A patent/EP0937464B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-24 IL IL12591398A patent/IL125913A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-25 AR ARP980104222A patent/AR017513A1/es unknown
- 1998-08-25 BR BR9803233-0A patent/BR9803233A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-25 SK SK1167-98A patent/SK116798A3/sk unknown
- 1998-08-25 CZ CZ982709A patent/CZ270998A3/cs unknown
- 1998-08-25 NZ NZ331533A patent/NZ331533A/xx unknown
- 1998-08-25 CA CA002245776A patent/CA2245776A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-25 TR TR1998/01661A patent/TR199801661A2/xx unknown
- 1998-08-26 ZA ZA987723A patent/ZA987723B/xx unknown
- 1998-08-26 HR HR19737224.4A patent/HRP980464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-26 RU RU98116126/15A patent/RU2227751C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 CN CNB981187013A patent/CN1172665C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 NO NO19983926A patent/NO320264B1/no unknown
- 1998-08-26 AU AU81908/98A patent/AU738598B2/en not_active Ceased
- 1998-08-26 JP JP24020398A patent/JP4436940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 HU HU9801924A patent/HUP9801924A3/hu unknown
- 1998-08-27 KR KR1019980034758A patent/KR19990023904A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 PL PL328251A patent/PL195566B1/pl unknown
- 1998-10-07 TW TW087113939A patent/TW589175B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 HK HK99103247A patent/HK1018211A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-05 US US09/610,425 patent/US6348476B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19737224A1 (de) | 1999-03-18 |
| IL125913A0 (en) | 1999-04-11 |
| AR017513A1 (es) | 2001-09-12 |
| TR199801661A2 (xx) | 1999-03-22 |
| JP4436940B2 (ja) | 2010-03-24 |
| HUP9801924A2 (hu) | 2000-02-28 |
| CA2245776A1 (en) | 1999-02-27 |
| CN1209316A (zh) | 1999-03-03 |
| EP0937464B1 (de) | 2012-07-11 |
| AU8190898A (en) | 1999-03-11 |
| AU738598B2 (en) | 2001-09-20 |
| NO320264B1 (no) | 2005-11-14 |
| US6348476B1 (en) | 2002-02-19 |
| ZA987723B (en) | 1999-03-01 |
| NO983926L (no) | 1999-03-01 |
| HRP980464A2 (en) | 1999-06-30 |
| CZ270998A3 (cs) | 1999-03-17 |
| EP0937464A3 (de) | 2003-09-24 |
| TW589175B (en) | 2004-06-01 |
| NZ331533A (en) | 2000-04-28 |
| JPH11139990A (ja) | 1999-05-25 |
| HU9801924D0 (en) | 1998-10-28 |
| EP0937464A2 (de) | 1999-08-25 |
| CN1172665C (zh) | 2004-10-27 |
| HK1018211A1 (en) | 1999-12-17 |
| BR9803233A (pt) | 2000-05-02 |
| KR19990023904A (ko) | 1999-03-25 |
| SK116798A3 (en) | 1999-03-12 |
| HUP9801924A3 (en) | 2004-11-29 |
| PL328251A1 (en) | 1999-03-01 |
| RU2227751C2 (ru) | 2004-04-27 |
| NO983926D0 (no) | 1998-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195566B1 (pl) | Środek farmaceutyczny | |
| CZ304359B6 (cs) | Farmaceutická kombinační kompozice | |
| WO2011084733A1 (en) | Method of treating atrial fibrillation | |
| EP3352745B1 (en) | Combination of dofetilide and mexiletine for the prevention and treatment of atrial fibrillation | |
| Adachi et al. | The anti-ischemic effects of CP-060S during pacing-induced ischemia in anesthetized dogs | |
| Billman | The antiarrhythmic and antifibrillatory effects of calcium antagonists | |
| US6420430B1 (en) | Use of inhibitors of the sodium-hydrogen exchanger for preparing a medicament for preventing age-related disorders, and for prolonging life | |
| CZ227092A3 (en) | Pharmaceutical composition used in high blood pressure therapy | |
| US6462024B1 (en) | Use of inhibitors of the sodium-hydrogen exchanger for the production of a medicament for decreasing undesired effects of substrates of the heart | |
| Tanaka et al. | A Review of HNS‐32: A Novel Azulene‐l‐Carboxamidine Derivative with Multiple Cardiovascular Protective Actions | |
| PL191267B1 (pl) | Zastosowanie inhibitorów wymieniacza Na໋/H໋ | |
| CA2361600C (en) | Use of moxonidine for postmyocardial infarction treatment | |
| Masui et al. | Pharmacological studies on a new antihypertensive agent, S-2150, a benzothiazepine derivative: 1. Antinecrotic and antiarrhythmic effects in reperfused rat hearts | |
| Saitoh et al. | Effects of HNS-32, a novel antiarrhythmic drug, on ventricular arrhythmias induced by coronary artery occlusion and reperfusion in anesthetized rats | |
| CZ20021414A3 (cs) | Léčivo k terapii nebo profylaxi chorob podmíněných ischemickými stavy | |
| IE60356B1 (en) | 4-amino-6, 7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)quinoline for treatment of cardiac arrhythmias | |
| CZ20021452A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující 2-imidazolylsubstituované karbinoly k léčení nebo prevenci chorob vyvolaných ischemickými stavy | |
| KR20040083498A (ko) | 심부전증 및 기타 노화-관련된 기관의 기능장애,노화-관련 질환을 예방하고 생명을 연장하기 위한 ａｃｅ억제제와 나트륨-수소 교환 억제제 카리포리드와의 배합제제 | |
| KR970001702B1 (ko) | 심장질환 치료용 조성물 | |
| Mayrleitner | E047/1 | |
| EP2674158A1 (en) | Treatment and prevention of cardiac arrhythmias | |
| Madan et al. | Effect of changes in temperature and myocardial infarction on arrhythmogenic response to ouabain | |
| de Leiris et al. | Effect of calcium antagonists on myocardial infarct size: Studies in rats | |
| Lamers et al. | Calmodulin and the development of calcium overload in the heart | |
| Podzuweit et al. | Role of cAMP and calcium in cardiac arrhythmias |