NO320264B1 - Farmasoytisk kombinasjonspreparat omfattende en inhibitor av natrium-hydrogen-utveksler og en handelspakning omfattende dette. - Google Patents
Farmasoytisk kombinasjonspreparat omfattende en inhibitor av natrium-hydrogen-utveksler og en handelspakning omfattende dette. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320264B1 NO320264B1 NO19983926A NO983926A NO320264B1 NO 320264 B1 NO320264 B1 NO 320264B1 NO 19983926 A NO19983926 A NO 19983926A NO 983926 A NO983926 A NO 983926A NO 320264 B1 NO320264 B1 NO 320264B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- inhibitor
- andr
- nhe
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 33
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 title description 2
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- -1 chloro, methyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 2
- 229940126121 sodium channel inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 9
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 7
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 7
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 230000002425 cardiocirculatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002624 bretylium tosilate Drugs 0.000 description 1
- KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M bretylium tosylate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1Br KVWNWTZZBKCOPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M potassium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [K+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O FCTRVTQZOUKUIV-MCDZGGTQSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk kombinasjonspreparat omfattende en inhibitor av en natrium-hydrogen-utveksler samt en handelspakning omfattende dette.
Inhibitorer av natrium/hydrogen-utvekslere (NHE) er i de senere årene blitt karakterisert i en mengde prekliniske studier som forbindelser som er meget egnede ved mindre gjen-nomstrømning av blod i hjerte, for å beskytte skadet hjertevev mot ødeleggelse. Beskyttelse av hjertevevet ved NHE inhibitorer omfatter alle situasjoner som fører til spe-sielle skader ved manglende gjennomstrømning begynnende med hjerterytmeforstyrrel-ser over hyperkontraktur av hjertemuskelen og følgende funksjonstap helt til død av hjertevev og påfølgende varige skader.
Virkningsmekanismen til NHE inhibitorene består i at de reduserer forsterket natrium-ione-innstrømningen som oppstår i manglende blodgjennomstrømmet vev på grunn av intracellulær tilsuming og påfølgende aktivering av NHE. Derigjennom blir en natrium-overladning av vevet forsinket. Idet natrium- og kalsium-ionetransporten er koblet til hverandre i hjertevevet blir dermed også livstruende kalsiumoverladning av hjertecellene forhindret. Denne virkningsmekanismen til NHE-inhibitorene muliggjør deres for-delaktige kombinasjon med virkestoffer som anvendes for behandling av forskjellige hjerte-kretsløpsykdommer og hvor deres hjerte-kretsløpvirkning beror på forskjellige virkemekanismer.
Dermed kan denne kombinasjonen av en NHE-inhibitor bestå av en eller flere terapeu-tiske kretsløpaktive komponenter. Kombinasjonen av hjertebeskyttende egenskaper med kjente terapier ved hjerte-kretsløpsykdommer fører på den ene siden til en forbedring av behandlingskvaliteten og fører på den andre siden til tallrike kombinasjoner til en aktiv og potensierende forsterkning av hjerte-kretsløp-effekten til de enkelte aktive kompo-nentene alene. Dermed virker den mekanistiske betingede forhindring av natriumover-ladning av hjertecellene ved NHE-inhibitorer spesielt gunstig på behandlingsforløpet med en hjertekretsløpsaktiv kombinasjonspartner.
E. Karwatowska-Prokopczuk et al., Cardiovascular Research, bind 30,1995, 70-78 be-skriver kombinasjonen av amilorid med kalsiumantagonisten diltiazem og med det radi-kal-oppfangende midlet DMTU/desferrioksarnin.
Ved kjente, og som NHE-inhibitorer identifiserte, virkestoffer dreier det seg om guani-din-derivater, fortrinnsvis acylguanidiner, blant annet som beskrevet i følgende publika-sjon: Edward J. Gragoe, Jr., «DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine», J. Wiley & Sons (1983), 303-341.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøytisk kombinasjonspreparat, kjennetegnet ved at det inneholder en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler og et stoff som har kardiovaskulær aktivitet, som en ACE-inhibitor, aldosteronantagonist, K(ATP) kanalaktivator eller inhibitor av ikke-inaktiverende natriumkanal, og inhibitoren av Na<+>/H<+->utveksleren er valgt fra følgende forbindelser:
a) Benzoylguanidiner med formel I
hvor:
R(l)ogR(2)
er R(6)-S(0)n- eller R(7)R(8)N-02S-;
og hver av de andre substituentene er R(l) eller R(2)
er H, F, Cl, Br, (Ci-C4)-alkyl, (C]-C4)-alkoksy eller fenoksy,
som er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl og metoksy;
eller hver av de andre substituentene R(l) eller R(2)
betyr R(6)-S(0)„ eller R(7)R(8)N-;
n er null, 1 eller 2;
R(6) er (Cj-CeJ-alkyl, (Cfi-C7)-cykloalkyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl eller fenyl,
som er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl og metoksy;
R(7) ogR(8)
er like eller forskjellige H eller (Ci-C6)-alkyl;
eller
R(7) er fenyl-(CH2)m;
m er 1-4;
eller
R(7) er fenyl,
som er usubstituert eller substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl og metoksy;
eller
R(7) ogR(8)
er sammen en lineær forgrenet (C4-C7)-kjede, i det kjeden i tillegg kan være avbrutt av O, S eller NR(9);
R(9) er H eller metyl;
eller
R(7) ogR(8)
er sammen med nitrogenatomet som de er bundet til et dihydroindol-,
tetrahydrochinolin- eller tetrahydoisochinolin-system; R(3),R(4)ogR(5)
er uavhengig av hverandre H eller (C[-C2)-alkyl,
eller
R(3) ogR(4)
er sammen en (C2-C4)-alkylenkjede;
eller
R(4) ogR(5)
er sammen en (C4-C7)-alkylenkjede;
samt farmasøytiske tålbare salter derav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en handelspakning som inneholder som far-masøytisk virkestoff en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 og en kombinasjons-forbindelse i henhold til kravene 2-5, sammen med instruksjoner for anvendelse av disse virkestoffene i kombinasjon for samtidig, separat eller separat i tid anvendelse for behandling eller profylakse av hjerte-kretsløp-sykdommer.
Eksempler på hjertekretsløpsaktive virkestoffeklasser som på en terapeutisk fordelaktig måte lar seg kombinere med NHE-inhibitorer, er beta-reseptor-blokkere, kalsium-antagonister, angiotensin-omdannings-enzym-hemmer, angiotensin-reseptorblokker, sløyfediuretika, tiaziddiuretika, kalsiumsparende diuretika, aldosteronantagonister, som eksempelvis blir anvendt ved blodtrykksreduksjon, samt hjerteglykosider og andre sammentrekningskraftforsterkende midler for behandling av hjerteinsuffisiens og kongestiv hjertesvikt, samt antiarytmika fra klasser I - IV, nitrater, KATP-åpnere, KAn>-blokker, hemmere av veratridin-aktiverbar natriumkanal osv. Dermed er følgende f.eks. egnede: betablokkerne propanolot, atenolol, matoprolol; kalsiumantagonistene diltiazem-hydroklorid, verapamil-hydroklorid, nifedipin; ACE-hemmerne kaptopril, ena-lapril, ramipril,; angiotensin-reseptoranagonisten losartan; sløyfediruetika furosemid, piretanid, torasemid; tiazid-diuretike hydroklorotiazid, metolazon, indapamid; kalsiumsparende diuretika amilorid, triamteren, spironolakton; hjerteglykosidene digoksin, digitoksin, stropantin; antiarrytmika amiodaron, sotalol, bretylium, flekainid; nitratet glyceroltrinitrat; K<+>(ATP)-åpneme kromakalim, lemakalim, nokorandil, pinacidil, mi-noksidil; hemmerne av veratridin-aktiverbar Na<+->kanal.
Eksempel på en slik spesielt fordelaktig kombinasjonspartner med NHE-inhibitorer er blokkerere av ikke-inaktiverende-natriumkanal (veratridin-aktiverbar natriumkanal). Begge virkestoffeklasser viser ved kombinert terapautisk anvendelse overraskende de ovenfor angitte synergistiske effekter ved behandling av sykdomsdannere, som kan til-bakeføres til de kjemiske tilstander og reperfusjonshendelser. Hermed er kombinasjonen av en NHE-inhibitor med en blokkerer av ikke-inaktiverende-natriumkanal (veratridin-aktiverbar natriumkanal) meget bra for infarkt- og re-infarktprofylakse og for infarktbe-handling samt før behandling av angina pektoris og inhibering av ischemisk induserte hjerarytmier, takykardi og opptreden og opprettholdelse av kammerflimmer, idet kombinasjonen av en NHE-inhibitor med en blokkerer av ikke-inaktiverende natriumkanal også preventivt inhiberer eller sterkt reduserer patofysiologiske prosesser når det oppstår ischemisk induserte skader. På grunn av deres forsterkede beskyttende virkning mot patologiske hypoksiske og ischemiske situasjoner kan de oppfinneriske kombinasjonene av en NHE-inhibitor med en blokkerer av ikke-inaktiverende-natriumkanal på grunn av forsterket inhibering av Na<+> tilstrømning i cellen anvendes som legemiddel for behandling av alle akutte eller kroniske, ved ischemi utløste skader eller derved primært eller sekundært induserte sykdommer. Dette vedrører anvendelser derav som legemiddel for operative inngrep, f.eks. ved organtransplantasjoner, hvor kombinasjonene av en NHE-inhibitor med en blokkerer av ikke-inaktiverende-natriumkanal både for beskyttelse av organene i donoren før og under uttaket, og også for beskyttelse av uttatte organer, eksempelvis også ved deres lagring i fysiologiske væsker, som også ved overføringen til mottagerorganismen. Kombinasjonene av en NHE-inhibitor med en blokkerer av ikke-inaktiverende-natriumkanal er likeledes verdifulle legemidler med beskyttende virkning for gjennomføring av angioplastiske operative inngrep, eksempelvis i hjerte og også i perifere vev. På grunn av deres beskyttende virkning mot ischemiske induserte skader er kombinasjoner av en NHE-inhibitor med en blokkerer av ikke-inaktiverende-natriumkanal også egnede som legemidler for behandling av ischemier i nervesystemet, spesielt sentralnervesystemet, idet de er egnede for behandling av slaganfall eller hjer-neødemer. Dermed egner kombinasjonene av en NHE-inhibitor med en blokkerer av ikke-inaktiverende-natriumkanal ifølge oppfinnelsen seg likeledes for behandling av forskjellige former for sjokk, som eksempelvis allergiske, kardiogene, hypovolemiske og bakterielle sjokktil feller.
Det ble følgelig overraskende funnet at kombinasjon av NHE-inhibitoren kariporide
(HOE 642)
som eksempelvis er beskrevet i US patent 5 591 754, med hemmeren av ikke-inativerende-natriumkanal (veratridin-aktiverbar natriumkanal) R56865 [N-[l-(4-fluorofenoksy)butyl]-4-piperidinyl]-N-metyl-2-benzotiazolamin (se Verdonck F, Bielen F, Cer Donck L: Preferential block og the veratridine-induced, noninactivating Na<+> cur-rent by R56865 in single cardiac Purkinje cells. Eur J Pharmacol 1991; 203:371-378)]
fører til en vesentlig større enn additiv virkning i en modell med eksperimentelt hjertein-farkt i rotter. Reduksjonen av infarktstørrelsen som ble oppnådd med kombinasjonen av kariporider og R56865 overskred maksimaleffekten av enkeltforbindelsene i denne mo-dellen. Studien ble gjennomført som beskrevet nedenfor.
Preparering av dyr.
Hannrotter med en kroppsvekt på 280 til 410 g ble inndelt i fire grupper og bedøvet. Etter åpning av brystkassen nær ved brystbenet ble det lagt en silketråd (Ethicon; 1,0 metric, 5-0) om venstre hjertekransarterie og begge de løse endene av tråden ble dratt igjennom en liten plastslange.
For forbindelsesapplikasjon ble det plassert et kateter i venstre jugularvene. Det syste-miske blodtrykket ble registrert i venstre karotisarterie med en trykkopptager (Com-bitrans, B. Braun Melsungen AG) mens EKG-målinger ble utført ved hjelp av subkutane elektroder. Dataene ble registrert etter digital omdanning i en datamaskin og EKG ble tilsvarende vurdert ifølge retningslinjene til Lambeth Convention (6. Walker MJA, Cur-tis MJ, Hearse DJ, Campbell RWF, Janse Mj, Yellon DM, Cobbe SM, Cokes Sj, Har-ness JB, Harron DWG, Higgins SJ, Julian DG, Lab MJ, Manning AS, Northover BJ, Parratt JR, Riemersma RA, Rieva, Russell DG, Sheridan DJ, Winslow E, Woodward B: The Lambeth convention: Guidelines for the study og arrythmias in ischemia, infarction and reperfusion, Cardiovasx. Res 1988; 22:447 - 455).
Eksperimentprotokoll
Hoe 642 ble oppløst i dobbeltdestillert vann og R56865 i vinsyre (0,6%), fortynnet med dobbeltdestillert vann og 4% mannitol ble tilsatt. Etter preparering av dyrene ble forbindelsene gitt intravenøst enkeltvis eller i kombinasjon. Kontrolldyrene mottok kun opp-løsningsmiddel. Injeksjonsvolumet utgjorde 1 ml pr. kg. kroppsvekt. Fem minutter senere ble silketråden dratt til ved å skyve opp plastslangen og koronarterien ble lukket i en time. En klemme fikserte plastslangen. Etter gjenåpningen av koronarterien foregikk en to timer lang reperfusjon av vevet.
Bestemmelse av infarktstørrelse
Den tidligere avstengte kransarterien ble på ny lukket og over hjertespissen ble blekk
injisert i venstre hjertekammer, for å markere det normalt blodgjennomstrømmede hjertevevet. Etter avlivning av dyrene ble hjertene tatt ut, venstre hjertekammer preparert og skåret i skiver loddrett på hjerteaksen. Bitene ble vasket i koksaltoppløsning og deretter inkubert i trifenyltetrazoliumklorid i 5 - 7 min ved 37°C, for å farge fortsatt levende vev. Deretter ble skivene veid og målt planimetrisk (Imaging Res. Inc. Brock. University, St. Catherines, Ontario, Canada, Phoenix Technologies, Matrox Electronic Systems OS/2). Bestemt ble for det første størrelsen av vevet med normal blodgjennomstrømning, for det andre det området som etter sammentrekning av trådene var uten blodgjennom-strømning (risikoområde) og for det tredje størrelsen av det området hvor cellene var døde (infarktstørrelse).
Statistisk vurdering av forskjellene mellom de enkelte gruppene ble utført ved hjelp av Studenfs t-test.
Resultater
Administrering av forbindelsene forandret ikke blodtilstrømningen i vev med normal blodgjennomstrømning. Det ble følgelig heller ikke oppnådd noen størrelsesforandring av risikoområdet på gjennomsnittlig 59,3% av venstre ventrikkel. I kontrollgruppen kom det, på grunn av den en time lange blokkaden av gjennomstrømningen og gjenopptatt gjennomomblødning, til at vevet døde. Infarktstørrelsen utgjorde i kontrollgruppen 63,4 ± 4,3% (n = 8) av risikoområdet. Tilførsel av 10 mg/kg kroppsvekt Hoe 642 reduserte infarktstørrelsen til 33,2 ±3,7 % (n = 7) og 3 mg/kg kroppsvekt R56865 til 38,9 ± 3,1 %
(n = 8). Derimot var kombinasjonen av begge forbindelsene i hver av doseringene i stand til å senke risikoområdet med 10,5 ± 2,6 % (n = 10). Angivelsene er angitt i gjen-nomsnitt ± S.E.M.
Claims (6)
1.
Farmasøytisk kombinasjonspreparat, karakterisert ved at det inneholder en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler og et stoff som har kardiovaskulær aktivitet, som en ACE-inhibitor, aldosteronantagonist, K(ATP) kanalaktivator eller inhibitor av ikke-inaktiverende natriumkanal, og inhibitoren av Na<+>/H<+->utveksleren er valgt fra følgende forbindelser: b) Benzoylguanidiner med formel I
hvor: R(l)ogR(2)
er R(6)-S(0)n- eller R(7)R(8)N-02S-; og hver av de andre substituentene er R(l) eller R(2)
er H, F, Cl, Br, (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkoksy eller fenoksy,
som er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl og metoksy; eller hver av de andre substituentene R(l) eller R(2)
betyr R(6)-S(0)n eller R(7)R(8)N-;
n er null, 1 eller 2; R(6) er (Ci-Ce^alkyl, (C6-C7)-cykloalkyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl eller fenyl,
som er usubstituert eller substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl og metoksy; R(7) ogR(8)
er like eller forskjellige H eller (Ci-C6)-alkyl;
eller R(7) er fenyl-(CH2)m;
m er 1-4;
eller R(7) er fenyl,
som er usubstituert eller substituert med 1-2 substituenter
valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, metyl og metoksy;
eller R(7) ogR(8)
er sammen en lineær forgrenet (C4-C7)-kjede, i det kjeden i tillegg kan være avbrutt av O, S eller NR(9); R(9) er Heller metyl;
eller R(7) ogR(8)
er sammen med nitrogenatomet som de er bundet til et dihydroindol-, tetrahydrochinolin- eller tetrahydoisochinolin-system; R(3),R(4)ogR(5)
er uavhengig av hverandre H eller (Ci-C2)-alkyl, eller
R(3) og R(4)
er sammen en (C2-C4)-alkylenkjede;
eller
R(4)ogR(5)
er sammen en (C4-C7)-alkylenkjede;
samt farmasøytiske tålbare salter derav.
2.
Farmasøytisk kombinasjonspreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder en NHE-inhibitor og en angiotensin-omdannings-enzym-hemmer for behandling av høyt blodtrykk under karidobeskyttende betingelser.
3.
Farmasøytisk kombinasjonspreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder en NHE-inhibitor og et diuretikum eller en aldosteronantagonist for behandling av høyt blodtrykk og hjerteinsuffisiens under kar-diobeskyttende betingelser.
4.
Farmasøytisk kombinasjonspreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder en NHE-inhibitor og en åpner av K(ATP)-kanalen.
5.
Farmasøytisk kombinasjonspreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder en NHE-inhibitor kariporide (Hoe 642) i kombinasjon med en inhibitor av ikke-inaktiverende-natriumkanal.
6.
Handelspakning, karakterisert ved at den inneholder som farmasøytisk virkestoff en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 og en kom-binasjonsforbindelse i henhold til kravene 2-5, sammen med instruksjoner for anvendelse av disse virkestoffene i kombinasjon for samtidig, separat eller separat i tid anvendelse for behandling eller profylakse av hjerte-kretsløp-sykdommer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19737224A DE19737224A1 (de) | 1997-08-27 | 1997-08-27 | Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983926D0 NO983926D0 (no) | 1998-08-26 |
| NO983926L NO983926L (no) | 1999-03-01 |
| NO320264B1 true NO320264B1 (no) | 2005-11-14 |
Family
ID=7840257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983926A NO320264B1 (no) | 1997-08-27 | 1998-08-26 | Farmasoytisk kombinasjonspreparat omfattende en inhibitor av natrium-hydrogen-utveksler og en handelspakning omfattende dette. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6348476B1 (no) |
| EP (1) | EP0937464B1 (no) |
| JP (1) | JP4436940B2 (no) |
| KR (1) | KR19990023904A (no) |
| CN (1) | CN1172665C (no) |
| AR (1) | AR017513A1 (no) |
| AU (1) | AU738598B2 (no) |
| BR (1) | BR9803233A (no) |
| CA (1) | CA2245776A1 (no) |
| CZ (1) | CZ270998A3 (no) |
| DE (1) | DE19737224A1 (no) |
| HK (1) | HK1018211A1 (no) |
| HR (1) | HRP980464A2 (no) |
| HU (1) | HUP9801924A3 (no) |
| IL (1) | IL125913A0 (no) |
| NO (1) | NO320264B1 (no) |
| NZ (1) | NZ331533A (no) |
| PL (1) | PL195566B1 (no) |
| RU (1) | RU2227751C2 (no) |
| SK (1) | SK116798A3 (no) |
| TR (1) | TR199801661A2 (no) |
| TW (1) | TW589175B (no) |
| ZA (1) | ZA987723B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19945302A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren |
| US6423705B1 (en) | 2001-01-25 | 2002-07-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
| IL147696A0 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-14 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy |
| US6844361B2 (en) | 2002-02-04 | 2005-01-18 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| NZ534479A (en) * | 2002-02-04 | 2006-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Combination preparation of the sodium-hydrogen exchange inhibitor cariporide with ACE inhibitors for preventing heart failure and other age-related dysfunctions of organs, age-related diseases and for prolonging lifespan |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US6878748B2 (en) | 2002-06-13 | 2005-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them |
| KR20060015580A (ko) * | 2003-05-06 | 2006-02-17 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 구아니디늄 염의 결정화 방법 |
| US7534894B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-05-19 | Wyeth | Biphenyloxy-acids |
| DE10356717A1 (de) * | 2003-12-02 | 2005-07-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (3-Oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)-acetylguanidin-Derivaten |
| US7531569B2 (en) * | 2003-12-02 | 2009-05-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for preparing (3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl) acetylguanidine derivatives |
| ZA200704767B (en) * | 2004-11-05 | 2008-08-27 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| US10517839B2 (en) | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| EP3960165A1 (en) * | 2020-08-25 | 2022-03-02 | Fondation EspeRare | Nhe-1 inhibitors for the treatment of coronavirus infections |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0556673B1 (de) | 1992-02-15 | 1997-09-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
| DE4328869A1 (de) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421536A1 (de) | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Hoechst Ag | Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4432106A1 (de) | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Hoechst Ag | Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE19741635A1 (de) * | 1997-09-22 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament |
-
1997
- 1997-08-27 DE DE19737224A patent/DE19737224A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-21 EP EP98115754A patent/EP0937464B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-24 IL IL12591398A patent/IL125913A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-25 AR ARP980104222A patent/AR017513A1/es unknown
- 1998-08-25 BR BR9803233-0A patent/BR9803233A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-25 SK SK1167-98A patent/SK116798A3/sk unknown
- 1998-08-25 CZ CZ982709A patent/CZ270998A3/cs unknown
- 1998-08-25 NZ NZ331533A patent/NZ331533A/xx unknown
- 1998-08-25 CA CA002245776A patent/CA2245776A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-25 TR TR1998/01661A patent/TR199801661A2/xx unknown
- 1998-08-26 ZA ZA987723A patent/ZA987723B/xx unknown
- 1998-08-26 HR HR19737224.4A patent/HRP980464A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-26 RU RU98116126/15A patent/RU2227751C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 CN CNB981187013A patent/CN1172665C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 NO NO19983926A patent/NO320264B1/no unknown
- 1998-08-26 AU AU81908/98A patent/AU738598B2/en not_active Ceased
- 1998-08-26 JP JP24020398A patent/JP4436940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 HU HU9801924A patent/HUP9801924A3/hu unknown
- 1998-08-27 KR KR1019980034758A patent/KR19990023904A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 PL PL328251A patent/PL195566B1/pl unknown
- 1998-10-07 TW TW087113939A patent/TW589175B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 HK HK99103247A patent/HK1018211A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-05 US US09/610,425 patent/US6348476B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19737224A1 (de) | 1999-03-18 |
| IL125913A0 (en) | 1999-04-11 |
| AR017513A1 (es) | 2001-09-12 |
| TR199801661A2 (xx) | 1999-03-22 |
| JP4436940B2 (ja) | 2010-03-24 |
| HUP9801924A2 (hu) | 2000-02-28 |
| CA2245776A1 (en) | 1999-02-27 |
| CN1209316A (zh) | 1999-03-03 |
| EP0937464B1 (de) | 2012-07-11 |
| AU8190898A (en) | 1999-03-11 |
| AU738598B2 (en) | 2001-09-20 |
| US6348476B1 (en) | 2002-02-19 |
| ZA987723B (en) | 1999-03-01 |
| NO983926L (no) | 1999-03-01 |
| HRP980464A2 (en) | 1999-06-30 |
| CZ270998A3 (cs) | 1999-03-17 |
| EP0937464A3 (de) | 2003-09-24 |
| TW589175B (en) | 2004-06-01 |
| NZ331533A (en) | 2000-04-28 |
| JPH11139990A (ja) | 1999-05-25 |
| HU9801924D0 (en) | 1998-10-28 |
| EP0937464A2 (de) | 1999-08-25 |
| CN1172665C (zh) | 2004-10-27 |
| HK1018211A1 (en) | 1999-12-17 |
| PL195566B1 (pl) | 2007-10-31 |
| BR9803233A (pt) | 2000-05-02 |
| KR19990023904A (ko) | 1999-03-25 |
| SK116798A3 (en) | 1999-03-12 |
| HUP9801924A3 (en) | 2004-11-29 |
| PL328251A1 (en) | 1999-03-01 |
| RU2227751C2 (ru) | 2004-04-27 |
| NO983926D0 (no) | 1998-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320264B1 (no) | Farmasoytisk kombinasjonspreparat omfattende en inhibitor av natrium-hydrogen-utveksler og en handelspakning omfattende dette. | |
| Shiki et al. | Preconditioning of ischemic myocardium: reperfusion-induced arrhythmias | |
| Dennis et al. | Effects of proton buffering and of amiloride derivatives on reperfusion arrhythmias in isolated rat hearts. Possible evidence for an arrhythmogenic role of Na (+)-H+ exchange. | |
| Malik et al. | Modification by prostaglandins E1 and E2, indomethacin, and arachidonic acid of the vasoconstrictor responses of the isolated perfused rabbit and rat mesenteric arteries to adrenergic stimuli. | |
| EP0589964B1 (en) | Method and composition to reduce myocardial reperfusion injury | |
| Roden | Magnesium treatment of ventricular arrhythmias | |
| Lawson et al. | The antiarrhythmic action of ischaemic preconditioning in rat hearts does not involve functional Gi proteins | |
| Heusch et al. | Cardioprotection by ACE inhibitors in myocardial ischaemia/reperfusion: the importance of bradykinin | |
| Di Filippo et al. | Antiarrhythmic effect of acute oxygen-ozone administration to rats | |
| Garner et al. | R56865, a potent new antiarrhythmic agent, effective during ischemia and reperfusion in the rat heart | |
| CZ20012309A3 (cs) | Léčivo k potlačení orgánových dysfunkcí podmíněných stářím | |
| JP4555409B2 (ja) | 心臓に及ぼす諸物質の望ましくない作用を低減させる医薬の製造におけるナトリウム／水素交換物質抑制剤の使用 | |
| Tölg et al. | Influence of alpha-and beta-adrenoceptor antagonists on ventricular fibrillation in ischemic rat hearts | |
| Harron et al. | Antifibrillatory properties of alinidine after coronary artery occlusion in rats | |
| MXPA98006923A (en) | Pharmaceutical combined preparation based on an inhibitor of the exchanger between sodium and hydrogen and of a medicine intended for the treatment of cardio-circulatory diseases | |
| Lochner et al. | Postcardioplegic myocardial recovery: effects of halothane, nifedipine, HOE 694, and quinacrine | |
| Vinod et al. | Myocardial ischaemic pre-conditioning | |
| Saitoh et al. | Effects of HNS-32, a novel antiarrhythmic drug, on ventricular arrhythmias induced by coronary artery occlusion and reperfusion in anesthetized rats | |
| Zhu et al. | Inhibitory effects of pre-ischemic and post-ischemic treatment with FR 168888, a Na+/H+ exchange inhibitor, on reperfusion-induced ventricular arrhythmias in anesthetized rat | |
| Henry et al. | Protection of the globally ischemic heart with calcium-antagonists: improved recovery after cardiopulmonary bypass | |
| CA2876403C (en) | Use of desethylamiodarone in the treatment of artrial fibrillation | |
| Flameng et al. | Sodium-proton exchange inhibition as a novel strategy for myocardial protection | |
| Rlbeiro et al. | Comparative effects of verapamil and nifedipine on reactive hyperemia, and ventricular arrhythmias during coronary artery reperfusion | |
| Stroumpoulis | Amiodarone, Magnesium and Calcium in Cardiac Arrest | |
| Hollenberg | Antihypertensive Agents and Cardiovascular Risk |