PL195474B1 - Analog peptydu LH-RH, kompozycja farmaceutyczna izastosowania analogu peptydu LH-RH - Google Patents
Analog peptydu LH-RH, kompozycja farmaceutyczna izastosowania analogu peptydu LH-RHInfo
- Publication number
- PL195474B1 PL195474B1 PL98337235A PL33723598A PL195474B1 PL 195474 B1 PL195474 B1 PL 195474B1 PL 98337235 A PL98337235 A PL 98337235A PL 33723598 A PL33723598 A PL 33723598A PL 195474 B1 PL195474 B1 PL 195474B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ala
- alkyl
- substituted
- ser
- amino acid
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 201
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 75
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract description 70
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract description 70
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 aromatic D-amino acid Chemical class 0.000 claims description 348
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 61
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 claims description 54
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 claims description 54
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 claims description 54
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 44
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 40
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 36
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 30
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 29
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 28
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 28
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 26
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 18
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 15
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 15
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 14
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 14
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 14
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 13
- SNDPXSYFESPGGJ-SCSAIBSYSA-N D-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 12
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241001102832 Meseres Species 0.000 claims description 10
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims description 4
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims description 3
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 5
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 52
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 43
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 39
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 36
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 33
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 32
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 32
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 31
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 30
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 30
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 17
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 17
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 8
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 6
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 6
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 6
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 3
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 3
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSMLYGQTOGLZDA-SCSAIBSYSA-N S-Methylpenicillamine Chemical compound CSC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O XSMLYGQTOGLZDA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 2
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC2=C1 ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(cyclobutylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCC1 BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-(cyclopentylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCC1 LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OLMICDUONLWRJA-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[amino(cyclohexyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(N)C1CCCCC1 OLMICDUONLWRJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPHJCWKEBPBMG-HNNXBMFYSA-N 2-[4-[[(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]oxymethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 PLPHJCWKEBPBMG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCKPRRSVCFWDPX-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pentyl)amino]acetic acid Chemical compound CCCCCN(C)CC(O)=O KCKPRRSVCFWDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical compound NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N N-Methylserine Chemical compound CN[C@@H](CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-serine Natural products CNC(CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- SPKVYPHIXSTHTK-GFCCVEGCSA-N NCCCC[C@@](C(C1=CN=CC=C1)=O)(C(O)=O)N Chemical compound NCCCC[C@@](C(C1=CN=CC=C1)=O)(C(O)=O)N SPKVYPHIXSTHTK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N Osaterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000655609 Streptomyces azureus Thiostrepton Proteins 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004185 hypothalamic-pituitary-gonadal axis Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 1
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Analog peptydu LH-RH o wzorze (SEQ ID Nr: 1): w którym: A1 oznacza pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro, AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr; albo aromatyczny D-aminokwas, który moze byc acylowany; A2 oznacza bezposrednie wiazanie; His; albo aromatyczny D-aminokwas wybrany sposród D Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D- -difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp moga byc podstawione jednym lub wiecej fluorowcami, grupami (C 1-C 4) alkilowymi, (C 1-C 4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; A3 oznacza aromatyczny L- lub D-aminokwas wybrany sposród Phe, Tyr, Trp, Nal, INal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, przy czym Phe i Trp moga byc podstawione jednym lub wiecej fluorowcami, grupami (C 1-C 4) alkilowymi, (C 1-C 4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu t ), Ser(OBz1) albo Thr; A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas wybrany sposród Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, przy czym Phe i Trp moga byc podstawione jednym lub wiecej fluorowcami, grupami gru- pami (C 1-C 4) alkilowymi, (C 1-C 4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; albo zasadowy L- lub D-aminokwas wybrany sposród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg moga byc N-podstawione grupa (C 1-C 6) alkilowa lub (C 3-C 6) cykloalkilowa na jednym lub obydwu atomach azotu, i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha moga byc N-podstawione jedna lub dwiema grupami (C 1-C 6) alkilowymi lub (C 3-C 6) cykloalkilowymi albo grupa nikotynoilowa, izonikotyno- ilowa, 6-metylo-nikotynoilowa, glicylo-nikotynoilowa, nikotynylo-azaglicylowa, furylowa, glicylo-furylowa, furylo-azaglicylowa, pirazynylowa, pirazynylo-karbonylowa, pikolinoilowa, 6-metylo-pikolinoilowa, szikimylowa, szikimylo-glicylowa, Fmoc lub Boc; A6 oznacza Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D Ser(OBu t ), D-Asp(OBu t ), D-Glu(OBu t ), D-Thr (OBu t ), D-Cys (OBu t ), D-Ser(OR 1), przy czym R 1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas; D-His, która moze byc pod- stawiona w pierscieniu imidazolowym grupa (C 1-C 6) alkilowa albo (C 2-C 7) acylowa; alifatyczny D-aminokwas z lancuchem bocz- nym (C 1-C 8) alkilowym lub (C 3-C 6) cykloalkilowym wybrany sposród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D- 3Aib, D-Val, D Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas wybrany sposród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D 1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp moga byc podstawione jednym lub wiecej fluorowcami, grupami (C 1-C 4) alkilowymi, (C 1-C 4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; albo zasadowy L- albo D-aminokwas wybrany sposród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, Aphe lub ACha, przy czym Arg i . . . PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest analog peptydu LH-RH, kompozycja farmaceutyczna zawierająca analog peptydu LH-RH i zastosowania analogu peptydu LH-RH.
LH-RH albo hormon uwalniający hormon luteinizujący jest hormonem neurohumoralnym wytwarzanym w podwzgórzu, które stymuluje wydzielanie gonadotropin, LH (hormonu luteinizującego) oraz FSH (hormonu stymulującego pęcherzyki), które z kolei regulują funkcje wewnątrzwydzielnicze i zewnątrzwydzielnicze jajników u samicy i jąder u samca. Posiada on następujący wzór strukturalny:
123456789 10 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu~Arg~Pro-Gly~NH2
Historycznie, (Karten i Rivier, Endocr. Rev., 1986 1(1) 44-46), syntetyczne ulepszanie aktywności LH-RH uzyskano najpierw poprzez zamianę C-terminalnego glicynoamidu na etyloamid bezpośrednio dołączony do Pro9, a następnie poprzez wprowadzenie D-Ala w pozycji 6. Oba niezależne przełomy dały analogi, z których każdy był około 5 razy bardziej aktywny niż LH-RH. Wszystkie terapeutycznie użyteczne związki agonistyczne pochodzą z dalszego głównego ulepszenia w pozycji 6 przez wprowadzenie hybrofobowych alifatycznych lub aromatycznych D-aminokwasów zamiast D-Ala, zlub bez kombinowanej modyfikacji Pro9-N-etyloamid. Na tym końcu C-terminalnym, otrzymano jedynie niewielkie ulepszenia z użyciem amidów fluorowanych lub azaglicynoamidu. Donoszono o zamianie Trp w pozycji 3 na 1Nal (Karten i Rivier, 1986 cytowane powyżej), uzyskując agonistę dwukrotnie silniejszego od LH-RH, bez dodatkowych syntetycznych lub terapeutycznych ulepszeń.
Jedyne inne poszczególne modyfikacje aminokwasowe zanotowane jako zwiększające biologiczną aktywność niektórych agonistów, odkryto w pozycji 7. Tak więc, N-metylacja Leu7 w samym LH-RH nie zwiększała jego siły, lecz wzmacniała aktywność niektórych już silnych syntetycznych agonistów z pewnymi D-aminokwasami w pozycji 6, takimi jak D-Trp (Karten i Rivier, 1986 cytowane powyżej); ponadto naładowane i bardziej objętościowe L-aminokwasy niż leucyna (Ser(OBut), Asp(O-But), Glu(O-But), BocLys) nieco poprawiły aktywność [des-Gly10; Pro9-N-etyloamido]-LH-RH, lecz zmniejszyły siłę agonistów modyfikowanych w pozycji 6 (Karten i Rivier, 1986 cytowane powyżej).
W przypadku antagonistów, próbowano licznych modyfikacji we wszystkich pozycjach oprócz Pro9 oraz wiele różnych kombinacji wśród nich, z rozmaitym powodzeniem, aby osiągnąć hamowanie endogennej aktywności LH-RH (Dutta, Drugs of the Future, 1988, 13(8), 761-787; Karten i Rivier, Endocr. Rev., 1986 7(1) 44-46). Przykładowo, antyd (ang. antide), standardowy silny antagonista LH-RH, uzyskano ze zmian aminokwasowych w pozycjach 1, 2, 3, 5, 6, 8 i 10. N-metylacja Leu7 spowodowała zmniejszenie siły, a jedyne opisywane zmiany w tej pozycji, zwiększające tę siłę (maksymalnie 2-krotnie), odnosiły się do zamiany Leu7 na Trp7 lub Phe7.
Stwierdzono obecnie, że zamiana Leu7 na wysoko hydrofobowe aminokwasy, zwiększa aktywność samego LH-RH lub znanych wysoko aktywnych analogów (agonistów lub antagonistów) LH-RH.
W szczególności stwierdzono, że zamiana Leu7 na adamantyloalaninę (Ada) lub neopentyloglicynę (Npg) zwiększa aktywność samego LH-RH i umożliwia otrzymanie analogów o wysokim powinowactwie do receptorów LH-RH. Konkretniej, analogi [Npg7]-LH-RH według tego wynałazku są silnymi agonistami/antagonistami LH-RH in vivo.
Przedmiotem wynalazku jest analog peptydu LH-RH o wzorze 1(SEQ ID Nr: 1): Al-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (I) w którym:
A1 oznacza pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro, AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr; albo aromatyczny D-aminokwas, który może być acylowany;
A2 oznacza bezpośrednie wiązanie; His; albo aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród DPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
PL 195 474 B1
A3 oznacza aromatyczny L- lub D-aminokwas wybrany spośród Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, przy czym Phe i Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBz1) albo Thr;
A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas wybrany spośród Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, przy czym Phe i Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; albo zasadowy L- lub D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atamach azotu, i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
A6 oznacza Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et)Pen, D Ser(OBut), D-Asp(OBut), D-Glu(OBut), D-Thr (OBut), D-Cys (OBut), D-Ser(OR1), przy czym R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas; D-His, która może być podstawiona w pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową albo (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z łańcuchem bocznym (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym wybrany spośród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D- 3Aib, D-Val, D Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D 1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; albo zasadowy L- albo D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, Aphe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
HAA oznacza Ada lub Npg, przy czym Npg7 jest nie podstawiony lub podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, która może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru,
A7 oznacza zasadowy L- lub D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimyiową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
Z oznacza GlyNH2, D-AlaNH2, azaGlyNH2, lub grupę -NHR2, przy czym R2 oznacza (C1-C4) alkil, który może być podstawiony grupą hydroksylową albo jednym lub kilkoma atomami fluoru, grupą (C3-C6) cykloalkilową albo grupą heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, pirolidynylowej i piperydylowej; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie analog peptydu LH-RH ma wzór Ila (SEQ ID Nr: 2):
w którym:
A1 oznacza pGlu, Sar lub AcSar,
A2 oznacza His,
A3 i A4 są takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,
A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas wybrany spośród Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala,
Bal, Pal lub Qal, przy czym Phe i Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
PL 195 474 B1
A6 oznacza Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et)Pen, D-Ser(OBut), D-Asp(OBut), D-Glu(OBut), D-Thr (OBufc), D-Cys (OBu11), D-Ser(OR1), przy czym R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas; D-His, która może być podstawiona na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6)alkilową albo (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z łańcuche bocznym (C1-C6) alkilowym albo (C3-C6) cykloalkilowym wybrany spośród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D perhydrodifenylo-Ala; albo zasadowy D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, Aphe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupa (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6)cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
HAA jest taki jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,
A7 oznacza zasadowy L-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe and ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
Z oznacza GlyNH2, azaGlyNH2, lub grupę -NHR2, przy czym R2 jest taki jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystniej analog peptydu LH-RH ma wzór IIIa (SEQ ID Nr: 4):
w którym:
A3 i HAAsą takie jak określono dla wzoru (IIa) w zastrz. 2,
A6 oznacza Gly; alifatyczny D-aminokwas z łańcuchem bocznym (C1-C8) alkilowym wybrany spośród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; albo aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
Z oznacza Gly lub grupę -NHC2H5; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego analogu. Jeszcze korzystniej A3 oznacza Trp; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego analogu. Korzystniej HAA oznacza Npg, przy czym Npg możne być podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, która może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego analogu.
Jeszcze korzystniej HAA oznacza Npg, przy czym Npg może być metylowany przy N-alfa; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego analogu.
Korzystnie analog peptydu LH-RH ma wzór IIb (SEQ ID Nr: 3):
w którym:
A1 jest takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,
A2 oznacza bezpośrednie wiązanie; albo aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe,
D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Oal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą
PL 195 474 B1 być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
A3, A4 i A5 są takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,
A6 oznacza Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et) Pen,
D-Ser(OBut), D-Asp(OBut), D-Glu(O-But), D-Thr (O-But), D-Cys (O-But), D-Ser(O-R1), przy czym R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; alifatyczny D-aminokwas z łańcuchem bocznym (C1-C8) alkilowym albo (C3-C6) cykloalkilowym wybrany spośród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D- aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D- Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenyloAla; albo zasadowy L- albo D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg and HArg mogą być N- podstawione grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C1-C6) cykloalkilowymi na jednym lub obydwu atomach azotu i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylowo-glicylową, Fmoc lub Boc;
HAA i A7 są takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,
Z oznacza GlyNH2 lub D-AlaNH2; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego analogu. Korzystniej analog peptydu LH-RH ma wzór IIIb (SEQ ID Nr: 5):
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH2 (iiib) w którym:
A5 jest taki jak określono dla wzoru (IIIb) w zastrz. 7,
A6 oznacza Gly lub zasadowy L- albo D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu, i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe iACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonicotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;
HAA i A7 są takie jak określono dla wzoru (IIIb) w zastrz. 7; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego analogu.
Korzystniej HAA oznacza Npg, przy czym Npg może być podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, która może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego analogu.
Jeszcze korzystniej HAA oznacza Npg, przy czym Npg może być metylowany przy N-alfa; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tego analogu.
Korzystnie analog peptydu LH-RH stanowi pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-NEt.
Korzystnie analog peptydu LH-RH stanowi pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt.
Korzystnie analog peptydu LH-RH stanowi pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt.
Korzystniej analog peptydu LH-RH wybrany jest z grupy składającej się z:
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Npg-LprLys-Pro-D-AlaNH2;
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro-D-AlaNH2;
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-lprLys-Pro-D-AlaNH2;
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-lprLys-Pro-D-AlaNH2; i
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-AlaNH2.
Korzystnie analog peptydu LH-RH stanowi pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt.
Korzystnie analog peptydu LH-RH ma wzór:
PL 195 474 B1 w którym Leu7 zastąpiona jest przez Ada7 albo Npg7, przy czym Npg7 jest nie podstawiony albo podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, która może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną ilość analogu peptydu określonego powyżej albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna przeznaczona jest do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie analogu peptydu o wzorze I określonego powyżej, do wytwarzania leku do leczenia niepłodności, stanów niedoczynności lub nadczynności gonad, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu ze steroidem płciowym lub gonadotropiną.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie analogu peptydu o wzorze I określonego powyżej, do wytwarzania środka antykoncepcyjnego, przy czym wymieniony peptydy stosuje się sam lub w połączeniu ze steroidem płciowym lub gonadotropiną.
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie analogu peptydu o wzorze I określonego powyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki raka prostaty albo łagodnego przerostu prostaty, przy czym analog peptydowy stosuje się sam lub w połączeniu z inhibitorem działania androgenów, inhibitorem 5a-reduktazy lub inhibitorem liazy C17-20.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie analogu peptydu o wzorze I określonego powyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki raka piersi, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu z antyestrogenem, inhibitorem aromatazy lub inhibitorem liazy C17-20.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie analogu peptydu o wzorze I określonego powyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych nowotworów zależnych od hormonów płciowych, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu ze środkiem hormonalnym lub przeciwnowotworowym.
Przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie analogu peptydu o wzorze I określonego powyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych nowotworów niezależnych od hormonów płciowych ale wrażliwych na LH-RH, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu ze środkiem przeciwnowotworowym.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie analogu peptydu o wzorze I określonego powyżej, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych zaburzeń limfoproliferacyjnych, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu ze środkiem immunosupresyjnym.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie analogu peptydu o wzorze (II) lub (IIIa) określonego powyżej, do wytwarzania leku o aktywności agonisty LH-RH.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie analogu peptydu o wzorze (Ilb) lub (IIIb) określonego powyżej, do wytwarzania leku o aktywności antagonisty LH-RH.
W opisanych analogach peptydu LH-RH o wysokim powinowactwie do receptorów LH-RH zamiast Leu7 można podstawić niearomatyczny hydrofobowy aminokwas o 7 do 20 atomach węgla, taki jak np. Ada7 lub korzystnie Npg7.Dogodnie te analogi peptydowe mają wzór I (SEQ ID nr 1):
A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (I) w którym:
-A1 oznacza pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro lub jej pochodną, taką jak AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; lub aromatyczny D-aminokwas, który można acylować, tak jak D-Phe; D-HPhe, D-Tyr; D-Trp; D-Nal, D- 1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami,grupami(C1-C4) alkilowymi,(C1-C6)alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A2 oznacza bezpośrednie wiązanie; His; lub aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe iD-Trpmożna podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C6) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
PL 195 474 B1
-A3 oznacza aminokwas aromatyczny L-lub D-, taki jak Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) lub Thr;
-A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas, taki jak Phe, Hphe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami,grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; lub zasadowy L- lub D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, Hcit, Aphe lub Acha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoiIową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-A6 oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D- Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D Ser(OBut); D-Asp (OBut); D-Glu(OBut); D-Thr (OBut); D-Cys (OBut); D-SerOR1, gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas, taki jak azaGly lub azaAla; D-His, którą można podstawić na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową lub (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z bocznym łańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym, taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D 3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D- fenantrylo-Aia, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub zasadowy L- albo D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
- HAA oznacza nie aromatyczny hydrofobowy aminokwas o 7 do 20 atomach węgla;
-A7 oznacza zasadowy L-lub D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-Z oznacza GlyNH2; D-AlaNH2; azaGlyNH2; lub grupę -NHR2, gdzie R2 oznacza (C1-C4)alkil, który można podstawić grupą hydroksylowa albo jednym lub kilkoma atomami fluoru, grupą (C3-C6) cykloalkilową lub grupą heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, pirolidynylowej i piperydylowej; jak również ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
W tych analogach peptydowych,\ HAA oznacza korzystnie Ada lub Npg, które można podstawić przy N-alfa grupą (C1-C4)alkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, przy czym szczególnie zaleca się Npg.
Zalecana grupa analogów peptydowych (I) może obejmować peptydy o wzorze I' (SEQ ID nr: 6):
w którym:
-A1 oznacza pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro lub jej pochodną, taką jak AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; lub aromatyczny D-aminokwas, który można acylować, taki jak D-Phe; D-Tyr, D-Trp; D-Nal, D-1Nal, D-difenylo8
PL 195 474 B1
-Ala, D-Bal, D-Pal, lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A2 oznacza bezpośrednie wiązanie; His; lub aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifiuorometylowymi;
-A3 oznacza aromatyczny L- lub D-aminokwas, taki jak Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) lub Thr;
-A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas, taki jak Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami,grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; lub zasadowy L- lub D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie Orn, Lys, Hlys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C1-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-A6 oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D- Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et) Pen; D Ser(OBut); D-Asp (OBut); D- Glu(OBut); D-Thr (Obut); D-Cys (OBut); D-Ser(OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas, taki jak azaGly lub azaAla; D-His, którą można podstawić na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową lub (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z bocznym łańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym, taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D 3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D- Nal, D-lNal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo- Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub zasadowy L- albo D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-Npg można podstawić przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, którą można podstawić jednym lub kilkoma atomami fluoru;
-A7 oznacza zasadowy L-lub D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilową lub (C1-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoiIową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-Z oznacza GlyNH2; D-AlaNH2; azaGlyNH2; lub grupę -NHR2, gdzie R2 oznacza (C1-C4) alkil, który można podstawić grupą hydroksylową albo jednym lub kilkoma atomami fluoru, grupą (C3-C6) cykloalkilową lub grupą heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, pirolidynyloweji piperydylowej; jak również ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
W niniejszym opisie, określenie „grupa (C1-C4) alkilowa” oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-propylową, n-butylową, i-butylową, s-butylową i t-butylową.
Określenie „grupa (C1-C6) alkilowa” oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-propylową, n-butylową, i-butylową, s-butylową, t-butylową, n-pentylową, i-pentylową, s-pentylową, t-pentylową i heksylową.
PL 195 474 B1
Określenie „grupa (C1-C6) alkilowa” oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, i-propylową, n-butylową, i-butylową, s-butylową, t-butylową, n-pentylową, i-pentylową, s-pentylową, t-pentylową, heksylową, heptylową i oktylową.
Określenie „grupa (C1-C8) alkoksylowa” oznacza grupę -OR gdzie R oznaczą grupę (C1-C4) alkilową.
Określenie „grupa (C2-C7) acylowa” oznacza grupę -COR gdzie R oznacza grupę (C1-C6) alkilową.
Określenie „grupa (C3-C6) cykloalkilowa” oznacza grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową i cykloheksylową.
Określenie „ugrupowanie cukrowe” oznacza D- lub L-pentozy albo heksozy i ich pochodne aminowe.
Określenie „analog LH-RH” oznacza peptydy, w których zmodyfikowano co najmniej jeden aminokwas w sekwencji LH-RH.
Określenie „niearomatyczny aminokwas hydrofobowy” oznacza prostoliniowy, rozgałęziony lub cykliczny aminokwas z bocznym łańcuchem o 5 do 18, dogodniej 5 do 11 atomach węgla (rozpoczynającym się przy zawartym atomie węgla β); charakter hydrofobowy odpowiedniego aminokwasu można określić przez dodatnią różnicę, wynoszącą co najmniej 0,5 w porównaniu z leucyną, logarytm P (P: stała podziału w układzie n-oktanol/woda) albo stałą hydrofobowości Hanscha π.
W niniejszym opisie i w zastrzeżeniach stosuje się następujące skróty:
| Abu: | kwas 2-aminomasłowy |
| ACha: | aminocykloheksyloalanina |
| 3Aib: | kwas 3-aminoizomasłowy |
| AlaNH2: | alaninoamid |
| Arg: | arginina |
| azaAla: | aza-alanina |
| azaGlyNH2: | azaglicynoamid |
| Boc: | grupa tert-butoksykarbonylowa |
| Cha: | cykloheksyloalanina |
| CPa: | cyklopropyloalanina |
| Fmoc: | grupa fluorenylometoksykarbonylowa |
| Glu: | kwas glutaminowy |
| GlyNH2: | glicynoamid |
| HCit: | homocytrulina |
| HLys: | homolizyna |
| Ile: | izoleucyna |
| Leu: | leucyna |
| MeSer: | N-metyloseryna |
| Nal: | 3-(2-naftylo)alanina |
| Ac: | grupa acetylowa |
| Aib: | kwas 2-aminoizomasłowy |
| Ala: | alanina |
| APhe: | p-aminofenyloalanina |
| Asp: | kwas asparaginowy |
| azaGly: | azaglicyna |
| Bal: | benzotienyloalanina |
| Cba: | cyklobutyloalanina |
| Cit: | cytrulina |
| Cpa: | cyklopentyloalanina |
| For: | grupa formylowa |
| Gly: | glicyna |
| HArg: | homoarginina |
| His: | histydyna |
| Hol: | homoleucyna |
| IprLys: | N2-izopropylo-lizyna |
| Lys: | lizyna |
| Met: | metionina |
| 1Nal: | 3-(1-naftylo)alanina |
PL 195 474 B1
| NEt: | N-etyloamid |
| Nie: | norleucyna |
| Nva: | norvalina |
| OBzl: | ester beznylowy |
| Pal: | 3-(3-pirydylo)alanina |
| Pen: | penicylamina |
| Phe: | fenyloalanina |
| Qal: | 3-(3-chinolino)alanina |
| Ser: | seryna |
| (S-Et)Pen: | S-metylo-penicyloamina |
| Tle: | tert-leucyna |
| Tyr: | tyrozyna |
| Ada: | adamantyloalanina |
| MeNpg: | N-metylopentyloglicyna |
| NicLys: | N2-nikotynoilo-lizyna |
| Npg: | neopentyloglicyna |
| OBut: | grupa tert-butoksy |
| Orn: | ornityna |
| pCIPhe: | 3-(4-chloro-fenylo)alanina |
| pGlu: | kwas piroglutaminowy |
| Pro: | prolina |
| Sar: | sarkozyna |
| (S-Me)Pen: | S-metylo-penicyloamina |
| Thr: | treonina |
| Trp: | tryptofan |
| Val: | walina |
| Hphe: | homofenyloalanina |
| 4Pa: | 3-(4-pirydylo)alanina |
Zalecana grupa analogów peptydu według niniejszego wynalazku o aktywności agonisty LH-RH może obejmować peptydy o wzorze IIa (SEQ ID nr: 2):
w którym:
-A1 oznacza pGlu, Sar lub AcSar;
-A2 oznacza His;
-A3 oznacza aromatyczny L-aminokwas, taki jak Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami,grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) lub Thr;
-A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas, taki jak Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A6 oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D- Pen; D- (S-Me) Pen; D-(S-Et) Pen; D-Ser (OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(OBut); D-Thr (OBut); D-Cys (OBut); D-Ser (OR1, gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas, taki jak azaGly lub azaAla; D-His, którą można podstawić na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową lub (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z bocznym łańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym, taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodi-fenylo-Ala; lub zasadowy D-aminokwas, taki jak D-Arg, D-HArg, D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-Cit, D-HCit, D-APhe lub D-ACha, gdzie D-Arg i D-HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub
PL 195 474 B1 (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-APhe i DACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą Fmoc lub Boc;
- HAA jest taki jak określono dla (I);
-A7 oznacza zasadowy L-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub
Acha;
-Z oznacza G!yNH2; azaGlyNH2; lub grupę -NHR2, gdzie R2 oznacza alkil, który można podstawić grupą hydroksylową albo jednym lub kilkoma atomami fluoru, grupą (C3-C6) cykloalkilową lub grupą heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, pirolidynylowej i piperydylowej; jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W tych analogach peptydowych, HAA oznacza dogodnie Ada lub Npg, który można podstawić przy N-alfa grupą alkilową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, przy czym Npg zaleca się szczególnie.
Zalecana grupa analogów peptydowych (IIa) może obejmować peptydy o wzorze II'a (SEQ ID
Nr: 7):
w którym:
-A1 oznacza pGlu, Sar lub AcSar;
-A2 oznacza His;
-A3 oznacza aromatyczny L-aminokwas, taki jak Phe, Tyr, Trp, Nal, INal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) lub Thr;
-A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas, taki jak Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymilub trifluorometylowymi;
-A6 oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D- Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D Ser(OBut); D-Asp(OBut); D- Glu(OBut), D-Thr (OBut); D-Cys (OBut); D-Ser(OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas, taki jak azaGly lub azaAla; D-His, którą można podstawić na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową lub (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z bocznym łańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym, taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub zasadowy D-aminokwas, taki jak D-Arg, D-HArg, D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-Cit, D-HCit, D-APhe lub D-ACha, gdzie D-Arg i D-HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-APhe i D-ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą Fmoc lub Boc;
- Npg można podstawić przy N-alfa grupą alkilową, którą można podstawić jednym lub kilkoma atomami fluoru;
-A7 oznacza zasadowy L-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub
ACha;
-Z oznacza GlyNH2; azaGlyNH2; lub grupę -NHR2, gdzie R2 oznacza alkil, który można podstawić grupą hydroksylową lub jednym albo kilkoma atomami fluoru, grupą (C3-C6) cykloalkilową lub grupą heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, pirolidynylowej i piperydylowej; jak również ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
Inna zalecana grupa analogów peptydowych według wynalazku o aktywności antagonistycznej LH-RH, może obejmować peptydy o wzorze IIb (SEQ ID Nr: 3):
PL 195 474 B1 w którym:
-A1 oznacza pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro lub jej pochodną, taką jak AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; lub aromatyczny D-aminokwas, który można acylować, taki jak D-Phe; D-HPhe, D-Tyr; D-Trp; D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A2 oznacza bezpośrednie wiązanie; lub aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;
-A3 oznacza aromatyczny L-lub D-aminokwas, taki jak Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi,
-A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser (OBut), Ser(OBzl) lub Thr;
-A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas, taki jak Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, 4Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; lub zasadowy L- lub D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub Acha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu, i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymialbo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furyiową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-A6 oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D- Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D- Glu(OBut); D-Thr (OBut); D-Cys (OBut); D-Ser(OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas, taki jak azaGly lub azaAla; D-His, którą można podstawić na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową lub (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z bocznym łańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C1-C6) cykloalkilowym, taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D- Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo--Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D- Bal, D-Pal, D-4Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub zasadowy L- albo D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymia!bo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
- HAA jest takie jak okreśiono dla (I);
-A7 oznacza zasadowy L- lub D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymialbogrupąnikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
- Z oznacza GlyNH2 lub D-AlaNH2; jak również ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
W tych analogach peptydowych, HAA oznacza dogodnie Ada lub Npg, który można podstawić przy N-alfa grupą alkilową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma atomami fluoru, przy czym szczególnie zaleca się Npg.
PL 195 474 B1
Zalecana grupa analogów peptydowych (IIb) może obejmować peptydy o wzorze II'b (SEQ ID Nr: 8):
w którym:
-A1 oznacza pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro lub jej pochodną, taką jak AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; lub aromatyczny D-aminokwas, który można acylować, tak jak D-Phe; D-Tyr; D-Trp; D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi,alkoksylowymi,nitrowymilubtrifluorometylowymi;
-A2 oznacza bezpośrednie wiązanie lub aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi,alkoksylowymi,nitrowymilub trifluorometylowymi;
-A3 oznacza aromatyczny L- lub D-aminokwas, taki jak Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymilub trifluorometylowymi;
-A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) lub Thr;
-A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas, taki jak Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal, lub Qal, gdzie Phe i Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; lub zasadowy L- lub D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe iACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C1-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową,6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-A6 oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me) Pen; D-(S-Et) Pen; D-SerCOBut); D-Asp (OBut); D-Glu(OBut); D-Thr (OBut); D-Cys (OBut); D-Ser(OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas, taki jak azaGly lub azaAla; D-His, która można podstawić na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową lub (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas zbocznym łańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym, taki jak D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas, taki jak D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantryio-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, gdzie D-Phe i D-Trp można podstawić jednym lub więcej fluorowcami, grupami alkilowymi, alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub zasadowy L- albo D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Arg i HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzieOrn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cylioalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-Npg można podstawić przy N-alfa grupą alkilową, którą można podstawić jednym lub kilkoma atomami fluoru;
-A7 oznacza zasadowy L-lub D-aminokwas, taki jak Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, gdzie Argi HArg można podstawić przy N grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obu atomach azotu i gdzie Orn, Lys, HLys, APhe i ACha można podstawić przy N jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylonikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynyloazaglicylową, furylową, glicylofurylową, furyloazaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylopikolinoilową, szikimylową, szikimyloglicylową, Fmoc lub Boc;
-Z oznacza GlyNH2lub D-AlaNH2; jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 195 474 B1
Spośród analogów peptydowych o wzorze (IIa) szczególnie zaleca się te o wzorze IIIa (SEQ ID Nr: 4):
w którym:
-A3 i HAAsą takie jak określono dla (IIa);
-A6 oznacza Gly; alifatyczny D-aminokwas z bocznym łańcuchem (C1-C6) alkilowym; lub aromatyczny D-aminokwas;
- Z oznacza GlyNH2 lub grupę -NHC2H5; oraz ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
Spośród analogów peptydowych o wzorze (IIIa), zaleca się te gdzie A3 oznacza Trp; wśród tych ostatnich szczególnie zaleca się te, gdzie HAA oznacza Npg, który można metylować przy N-alfa. Spośród peptydów o wzorze (llb), szczególnie zaleca się te o wzorze IIIb (SEQ ID nr: 5):
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH2 (Illb) w którym:
-A5 i A7 są takie jak określono powyżej dla (llb);
-A6 oznacza Gly lub zasadowy L-albo D-aminokwas;
-HAAjest taki jak określono dla (llb); oraz ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
Spośród analogów peptydowych o wzorze (Illb), zaleca się te, w których HAA oznacza Npg, który można metylować przy N-alfa.
Przykładami soli z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi są sole z kwasami nieorganicznymi, takie jak np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, boran, wodorosiarczan, diwodorofosforan lub azotan oraz sole z kwasami organicznymi, tak jak np. octan, szczawian, winian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cytrynian, pamoesan, jabłczan, askorbinian, benzoesan, p-toluenosulfonian lub naftalenosulfonian.
Przykładami soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami są sole z metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych, takimi jak sód potas, wapń lub magnez oraz sole z zasadami organicznymi, takimi jak aminy, trometamol, N-metyloglutamina i inne.
Analogi peptydowe według niniejszego wynalazku można wytwarzać dobrze znanymi technikami chemii peptydów, tak jak np. synteza peptydów w roztworze lub synteza peptydów w fazie stałej. Generalnie, techniki te obejmują etapowe dodawanie jednego lub więcej aminokwasów, które można odpowiednio zabezpieczać, tworząc łańcuch peptydowy.
Dogodnie, peptydy według wynalazku syntetyzuje się przy użyciu etapowej syntezy w fazie stałej (1,2) z zabezpieczaniem N^-Fmoc. Przykładowo, peptydy montuje się na żywicy 4-metylobenzylohydryloaminowej(PennisulaLaboratories, UK) lub na żywicy aminometylowej (Pennisula Laboratories, UK). Prolinę C-terminalną wprowadza się jako kwas4-(Boc-Proliloksymetylo)fenylooctowy.
Późniejsze usunięcie grupy zabezpieczającej Bocosiąga się za pomocą kwasu trifluorooctowego, po czym przemywa dichlorometanem i dimetyloformamidem (DMF), jak również zobojętnia diizopropyloetyloaminą. Możliwe jest także użycie żywicy „Rink” (żywicy 4-(2',4'-dimetoksyfenylo)-Fmoc-aminometylofenoksylowej) przy użyciu strategii syntezy Fmoc (2).
Synteza obejmuje etapy montowania, rozszczepiania i oczyszczania, zgodnie z poniższym opisem.
I. Montowanie
Dla wszystkich peptydów stosuje się następującą procedurę odbezpieczania/sprzęgania:
- Przemywanie DMF (3-krotnie -1minuta)
2- Piperydyna 25% w DMF (1minuta)
3- Piperydyna 25% w DMF (dwukrotnie -15 minut)
- Przemywanie DMF (7 razy -1minuta)
Dla każdego etapu stosuje się 15 ml rozpuszczalnika na gram żywicy z peptydem.
Sprzęganie wszystkich aminokwasów (trzykrotny nadmiar) przeprowadza się w DMF w obecności BOP, Hobt i DIEA (3). Każdy etap sprzęgania kontroluje się do zakończenia testem ninhydrynowym (4) i przeprowadza podwójne sprzęganie, jeśli trzeba. Jeśli po drugim sprzęganiu test wciąż pozostaje dodatni, żywicę acetyluje się (bezwodnik kwasu octowego, 10-krotny nadmiar oraz DIEA).
PL 195 474 B1
Generalnie, traktowanie kwasem trifluorooctowym (TFA) przeprowadza się przed etapem odbezpieczania/odszczepiania.
II. Odszczepianie
Peptydy odszczepia się od żywicy i w pełni odbezpiecza przez traktowanie płynnym fluorowodorem (HF) lub TFA. Klasycznie stosuje się 10 ml HF lub TFA na gram żywicy peptydowej w temperaturze 0°C odpowiednio przez 45 minut lub 2,5 godziny, w obecności p-krezolu i etanoditiolu (dla peptydów zawierających tryptofan), jako wymiataczy.
Po odparowaniu HF, nieoczyszczoną mieszaninę reakcyjną przemywa się eterem dietylowym, rozpuszcza wTFA, wytrąca eterem dietylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Jeśli trzeba, przed odbezpieczeniem HF peptyd odszczepia się od żywicy i później amiduje zużyciem etyloaminy (5 ml etyloaminy na gram żywicy peptydowej, temperatura -78°C, 20godzin).
Jeśli w końcowym produkcie obecna jest grupa benzylowa, stosuje się TFA (10 ml na gram żywicy peptydowej, temperatura 0°C, 2,5 godziny) w celu ostatecznego odszczepienia/odbezpieczenia.
Skład mieszaniny odszczepiającej TFAw % objętościowych, jest następujący:
TFA: 83,3%
Etanoditiol: 2,1%
Tioanizol: 4,2%
Woda: 4,2%
Fenol: 6,2%
Po odsączeniu żywicy, peptyd wytrąca się z mieszaniny reakcyjnej przez dodanie dużej ilości dietyloeteru. Po kilku przemyciach dietyloeterem, nieoczyszczony peptyd suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem.
III. Oczyszczanie
Wszystkie peptydy oczyszcza się przez chormatografię cieczową z odwróconą fazą.
Ogólna procedura oczyszczania jest identyczna dla każdego peptydu; jednakże gradient rozpuszczalnika chemicznego reguluje się w zależności od początkowego czasu retencji peptydu.
Ogólne warunki oczyszczania:
Sprzęt:
Faza stacjonarna: Wielkość kolumny: Warunki elucji:
KRONWALD SPERATIONSTECHNIK, system chromatografii cieczowej o średnim ciśnieniu, zaopatrzony w kolumnę Glass krzemionka Bondapack C18 (Waters) 15-25 ^m, 100 A 40 x 340 mm
Faza ruchoma:
Eluent A: 0,1% TFA w wodzie Eluent B: CH3CN/A 60/40 (objętościowo)
Temperatura: Tempo przepływu: Detekcja: Frakcjonowanie:
pokojowa 40 ml
UV 210 nm 5 ml na frakcję
Wszystkie frakcje, zawierające docelowy związek analizuje się indywidualnie przez analityczną HPLC. Frakcje o czystości wyższej niż 95% zlewa się i liofilizuje. W przypadku, gdy wymagana czystość nie została osiągnięta po pierwszym etapie oczyszczania, prowadzi się drugi etap oczyszczania ijeśli trzeba, trzeci etap oczyszczania. Warunki oczyszczania dla drugiego i trzeciego etapu są podobne jak opisane powyżej z wyjątkiem tego, że spadek gradientu modyfikuje się w celu zwiększenia rozpuszczania.
Po liofilizacji wszystkie oczyszczone peptydy są obecne w postaci soli trifluorooctanowych. Ostateczny proszek, odpowiadający każdemu peptydowi, kontroluje się przez analityczną HPLC. Strukturę każdego związku ocenia się także przez masową analizę widma, a zawartość peptydu sieciowego określa się przez absorpcję UV.
Analogi peptydowe według niniejszego wynalazku mają silne powinowactwo do receptorów LH-RH.
Powinowactwo to określono zgodnie z następującą metodą.
Przysadki od samic szczurów Sprague Dawley usunięto i homogenizowano za pomocą homogenizatora Potter w 25 mM buforze HEPES (pH 7,4), zawierającym 0,32 M sacharozę, 100 μg/l PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu), 5,6 U/laprotyniny i 10000 U/lbacytracyny. Homogenaty wirowano przy 700 g przez 10 minut i supernatanty dodatkowo wirowano przy 12,500 g przez 30 minut. Grudki ho16
PL 195 474 B1 mogenizowano i wirowano jak opisano powyżej, w takim samym buforze, lecz bez sacharozy. Wszystkie homogenizacje, wirowania i późniejsze etapy inkubacji przeprowadzono w temperaturze 4°C.
Porcje frakcji błonowych inkubowano przez 2 godziny w dwóch powtórzeniach, ze zwiększają125 cymi się stężeniami związków testowych, w obecności 20 do 70 pM [125I]busereliny (między 1000 a 2000 Ci/mmol w zależności od partii liganda). Oznaczenie zakończono przez filtrację pod zmniejszonym ciśnieniem (urządzenie do zbierania o 96 studzienkach Brandel) przez filtry z włókna szklanego Whatman GF/B. Po powtórzeniu przemywania filtry umieszczono w fiolkach do zliczania z miesza125 niną scyntylacyjną, w celu wykonania pomiaru radioaktywności 125I. Dla każdego doświadczenia, dopasowanie krzywej pozostałego specyficznego wiązania przeciw stężeniom związku testowego, dawało 50 % stężenie hamujące (IC50). Każdy związek testowano w co najmniej 4 doświadczeniach.
To oznaczenie receptora LH-RH scharakteryzowano przez 4 doświadczenia nasycenia przy 125 użyciu zwiększającego się stężenia [ I]buzereliny przy nieobecności lub w obecności 1 μΜ nie znakowanej buzereliny w celu określenia niespecyficznego wiązania. Dane o specyficznym wiązaniu analizowano zgodnie z metodą Scatcharda. W stanie równowagi (2 godziny inkubacji) stała dysocjacji
125 (Kd) oraz liczba miejsc wiązania dla [125I]buzereliny były odpowiednio równe 88 ± 6 pM i 15,6 ±2,9 pM.
Dla każdego związku testowego, stałą hamowania (Ki) obliczono z jego IC50 zgodnie z równaniem Cheng i Prussof: Ki = IC50/(1+[radioligand]/Kd). Ki przekształcono potem w pKi (= -log Ki) w celu końcowego wyrażenia skali powinowactwa. Naturalny ligand, sam LH-RH, wykazuje silne powinowactwo z doświadczalnym IC50w zakresie 10 nM, to jest pKi równą około 8.
Tak zwani superagoniści, jakbuserelina, leuprorelina, tryptorelina, histrelina lub deslorelina oraz antagoniści, jak antyd, wykazują nawet silniejsze wiązanie z receptorami LH-RH, z IC50 w zakresie subnanomolowym, to znaczy pKi>9.
Powinowactwo testowych peptydów według wynalazku do receptorów LH-RH podano w tabeli 1 poniżej.
Ta bel a 1
Powinowactwo do receptorów LH-RH
| Związek | pKi(n) | Związek | pKi(n) |
| Przykład 1 | 8,83 (3) | Przykład 14 | 9,50 (3) |
| Przykład 2 | 9,61 (3) | Przykład 15 | 9,23 (3) |
| Przykład 3 | 9,57 (3) | Przykład 16 | 10,17 (3) |
| Przykład 4 | 10,01 (3) | Przykład 17 | 9,72 (3) |
| Przykład 5 | 8,86 (3) | Przykład 18 | 10,07 (3) |
| Przykład 6 | 9,33 (3) | Przykład 19 | 10,11 (3) |
| Przykład 7 | 8,20 (3) | LH-RH | 8,04 (4) |
| Przykład 8 | 3,73 (3) | Gozerelina | 8,58 (4) |
| Przykład 9 | 8,63 (3) | Antyd | 9,16 (12) |
| Przykład 10 | 9,64 (3) | Leuprorelina | 9,33 (4) |
| Przykład 11 | 9,34 (3) | Buserelina | 9,35 (108) |
| Przykład 12 | 9,79 (4) | Tryptorelina | 9,85 (4) |
| Przykład 13 | 8,97 (3) | Deslorelina | 9,90 (4) |
| Histrelina | 9,98 (4) |
(n): liczba określeń
Peptydy według ogólnego wzoru (IIa) wywołują aktywność agonistyczną wobec receptorów LH-RH in vivo, powodując stymulację wydzielania LH przez przysadkę, która u samców stymuluje wydzielanie testosteronu przez jądra.
Dorosłe samce szczurów Sprague-Dawley otrzymały podskórne wstrzyknięcie różnych dawek LH-RH, tryptoreliny lub leuproreliny, albo ich poszczególnych odpowiedników, z Npg7, zastępującą
PL 195 474 B1
Leu7: przykład 1 ([Npg7]-LH-RH), przykład 6 (Npg7]-leuprorelina) lub przykład 11 ([Npg7]-tryptorelina), rozpuszczonej w buforowanym fosforanem fizjologicznym roztworze soli (PBS). Dwie godziny później pobrano próbki krwi w celu określenia całkowitego testosteronu w osoczu,przez bezpośredni test radioimmunologiczny (Immunotech). Przykład 1był nieco ponad dwukrotnie bardziej aktywny od samego LH-RH, a inne związki zachowywały się jak tak zwani „superagoniści” przez indukcję silniejszej stymulacji wydzielania testosteronu przy znacznie mniejszych dawkach (logarytmiczna oś x) niż LH-RH (fig. 1; 8 zwierząt na punkt). Przy 20 ng/kg wydzielanie testosteronu było w równym stopniu maksymalnie stymulowane przez czterech superagonistów (oś y o skali wykładniczej), lecz przy 10 ng/kg, przykłady 6 i 11 były nieco ponad dwukrotnie bardziej aktywne odpowiednio od leuproreliny i tryptoreliny.
Przy tej pośredniej dawce, wynoszącej 10 ng/kg, kilka przykładów z Npg7 lub Ada7 zamiast Leu7 według wynalazku, poddano skriningowi pod względem aktywności agonistycznej (tabele 2 i 3). Gdy uzyskano je od Bachem (Francja) lub Sigma (Francja), dla porównania przetestowano odpowiadających standardowych agonistów z Leu7. We wszystkich sześciu przypadkach przykłady modyfikowane zarówno Npg7-, jak i Ada7- były bardziej aktywne, o mały lub szeroki margines, w zależności od związku odpowiadającego Leu7 (tabela 2).W dwóch wypadkach, zamiana Ada7 była korzystniejsza niż Npg7 (przykłady 27 i 28). Przeciwnie, Npg7 prowadził do silniejszego agonisty niż Ada7 w dwóch innych strukturach (przykłady 6 i 11).
Stwierdzenia te ilustrują, że zwiększanie całej hydrofobowości aminokwasu w pozycji 7 analogów LH-RH jest generalnie środkiem do uzyskania większej siły in vivo. W zależności od reszty cząsteczki, inne cechy łańcucha bocznego w pozycji 7, takie jak przeszkoda steryczna, modulują uzyskane zwiększenie aktywności.
Zwiększenie hydrofobowości, jakie opisano dla Npg7, było zgodne z kilkoma zmianami w pozycjach 3i 6, dając kilku agonistów w zakresie siły podobnych do leuproreliny lub tryptoreliny (przykłady 5, 9, 13, 20, 21, 22 lub 25; tabele 2 i 3). N-metylacja Npg7 była także zgodna z bardzo silną aktywnością agonistyczną (przykład 23; tabela 3).
Tabela 2
Stymulacja wydzielania testosteronu
| Związek | Dawka (ng/kg) | Całkowity testosteron osocza (nmol/l) | n |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Nośnik (PBS) | - | 2,7 ± 0,3 | 46 |
| [D-Ala6]LH-RH | 10 | 6,4 ± 1, 9* | 8 |
| Przykład 3 | 10 | 16,7 ± 1,9*** | 8 |
| [D-Ala6, Pro9NEt]-LH-RH | 10 | 30,6 ± 7,2*** | 16 |
| Przykład 4 | 10 | 33,8 ± 5,8*** | 16 |
| Przykład 28 | 10 | 44,9 ± 6,0*** | 16 |
| [D-Phe6, Pro9NEt]-LH-RH | 10 | 16,7 ± 4,1*** | 16 |
| Przykład 10 | 10 | 23,5 ± 4,0*** | 16 |
| Przykład 27 | 10 | 28,0 ± 4,1*** | 16 |
| Leuprorelina | 10 | 33,5 ± 3,5*** | 22 |
| Przykład 6 | 10 | 48,6 ± 4,3*** | 22 |
| Przykład 29 | 10 | 36,2 ± 4,5*** | 16 |
| Tryptorelina | 10 | 20,3 ± 2,5*** | 22 |
| Przykład 11 | 10 | 30,8 ± 3,5*** | 22 |
| Przykład 30 | 10 | 24,8 ± 4,1*** | 15 |
| Deslorelina | 10 | 11,8 ± 3,5** | 6 |
| Przykład 12 | 10 | 20,5 ± 5,2*** | 6 |
PL 195 474 B1 ciąg dalszy tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Przykład 5 | 10 | 21,2 + 6,6** | 6 |
| Przykład 9 | 10 | 30, 9 ± 3,6*** | 8 |
| Przykład 13 | 10 | 22,9 ± 4,2*** | 6 |
* p< 0,05;
** p< 0,01;
***p< 0,001 w porównaniu z samym nośnikiem n: liczba zwierząt
Ta bel a 3
Stymulacja wydzielania testosteronu
| Związek | Dawka (ng/kg) | Całkowity testosteron osocza (nmol/l) | n |
| Nośnik (PBS) | 4,3 ± 1,2 | 16 | |
| Przykład 20 | 10 | 24,9 ± 5,0** | 8 |
| przykład 21 | 10 | 32,4 ± 7,0** | 8 |
| Przykład 22 | 10 | 34,8 ± 4,5*** | 8 |
| Przykład 23 | 10 | 49,4 ± 4,6*** | 8 |
| Przykład 24 | 10 | 14,3 ± 4,3* | 8 |
| Przykład 25 | 10 | 27,3 ± 6,9** | 8 |
| Przykład 26 | 10 | 12,2 ± 2,7 | 8 |
*p< 0,05;
**p< 0,01;
***p< 0,001 w porównaniu z samym nośnikiem n: liczba zwierząt
Konkludując, przykłady 6 i 23 z jednej strony i przykład 28 z drugiej strony są jak dotąd najlepszymi przykładami silniejszych agonistów LH-RH niż aktualne terapeutyczne analogi LH-RH, uzyskanymi przez zwiększenie hydrofobowości aminokwasu w pozycji 7, odpowiednio z użyciem Npg lub Ada.
Peptydy według ogólnego wzoru (Ilb) wykazują aktywność antagonistyczną na receptory LH-RH in vivo, powodując hamowanie owulacji u samic.
Dorosłe samice szczurów Wistar monitoruje się najpierw pod względem normalnego cyklu owulacyjnego poprzez codzienne wymazy z pochwy. Po co najmniej 2 regularnych 4 dniowych cyklach, otrzymały poprzez podskórne wstrzyknięcie albo sam nośnik (0,5 ml mieszaniny głikolu propylenowego i wody: 20/80 objętościowo) lub antagonisty LH-RH według wzoru (Ilb) rozpuszczonego w tym nośniku, około 2:00 po południu, w dniu poprzedzającym ruję. Wszystkie, oprócz jednego, zwierzęta traktowane nośnikiem owulowały spontanicznie, co zademonstrowano przez odzysk licznych komórek jajowych w jajowodach, następnego ranka.
Podczas działania, antagoniści LH-RH całkowicie blokują owulację. Antyd, komercyjnie dostępny standardowy antagonista LH-RH (od Bachem, Francja) wykazywał hamowanie owulacji w zależności od dawki (tabela 4). Analiza regresji semi-logarytmicznej dała 50% dawkę hamującą (ID50) wynoszącą 0,99 g/szczura. Gdy Leu7 zamieniono na Npg7 w strukturze antydu (przykład 15), siła hamująca była znacznie większa przy 0,5 i 0,25 p,g/szczura, dając ID50, wynoszącą 0,26 μg/szczura. Odchylenia w zasadowych aminokwasach w pozycjach 6 i 8 były zgodne z Npg7, dając antagonistów silniejszych od antydu, jak widać przy maksymalnej lub submaksymalnej aktywności z przykładów 16, 17, 18 lub 19 w dawce wynoszącej 1 μg/szczura (tabela 4). Przykład 17 był szczególnie aktywny, lecz jego wpływ nie był zależny od dawki w badanym zakresie dawek. Zatem, wprowadzenie hydrofobowego aminokwasu w pozycji 7 jest zalecane do uzyskania silniejszych właściwości antagonistycznych LH-RH, jak najlepiej dotąd przedstawiono, przez 4-krotne zwiększenie siły antyowulacyjnej, zamieniając Leu7 na Npg7 (przykład 15).
PL 195 474 B1
Ta bel a 4 Hamowanie owulacji
| Traktowanie | Dawka ^g/szczura) | Liczba owulujacych samic/całkowita liczba traktowanych samic | % hamowania |
| Nośnik | - | 38/39 | - |
| Antyd | 10 | 0/8 | 100% |
| 5 | 0/11 | 100% | |
| 2,5 | 2/6 | 67% | |
| 1 | 5/16 | 69% | |
| 0,5 | 4/5 | 20% | |
| [Npg7]antyd (przykład 15) | 1 | 1/5 | 80% |
| 0,5 | 0/5 | 100% | |
| 0,25 | 4/10 | 60% | |
| 0,1 | 5/5 | 0% | |
| Przykład 16 | 1 | 0/5 | 100% |
| 0,25 | 4/5 | 20% | |
| Przykład 17 | 1 | 0/12 | 100% |
| 0,75 | 0/7 | 100% | |
| 0,5 | 4/7 | 43% | |
| 0,25 | 1/5 | 80% | |
| Przykład 18 | 1 | 1/5 | 80% |
| 0,25 | 4/5 | 20% | |
| Przykład 19 | 1 | 0/5 | 100% |
| 0,25 | 3/5 | 40% |
We wniosku badań zarówno agonistycznych, jak i antagonistycznych in vivo wykazano, że zamiana Leu7 na bardziej hydrofobowy nie aromatyczny aminokwas, taki jak Npg lub Ada, systematycznie zwiększała siłę istniejących analogów. Ponadto, ściśle spokrewnione analogi, mające hydrofobowy aminokwas w pozycji 7 bez bezpośredniego odpowiednika Leu7 dla porównania, często wykazywały jako takie interesujący poziom aktywności.
Zatem, zastosowanie Npg, Ada lub każdego innego hydrofobowego aminokwasu w pozycji 7 sekwencji analogu LH-RH, odpowiadającego definicji o ogólnym wzorze (I), jest niezbędne jako ogólna cecha do otrzymywania nowych agonistów lub antagonistów LH-RH o wysokiej lub wzmocnionej sile in vivo. Nie zaobserwowano śladu toksyczności dla analogów peptydowych według wynalazku przy dawkach aktywnych farmaceutycznie.
Tak więc, analogi peptydowe według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować w leczeniu lub profilaktyce różnych schorzeń lub chorób, gdzie wymagana jest aktywność agonistyczna lub antagonistyczna LH-RH.
Głównym celem analogów LH-RH jest gruczoł przysadkowy, lecz opisano bezpośrednie działania na same gonady (jądra i jajniki), na grasicę i niektóre limfoidalne linie komórkowe, na komórki tuczne i na guzy piersi, prostaty lub trzustki.
Agoniści LH-RH według wzoru (IIa) wywierają na każdy wrażliwy na LH-RH cel albo aktywność stymulatorową przez podawanie krótkoterminowe ostre lub pulsujące, albo wpływ hamujący przez powtarzane lub ciągłe podawanie, które indukuje odczulenie i regulację hamującą receptorów LH-RH. W wypadku osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadowej, przedłużone podawanie powoduje tak zwaną kastrację „chemiczną”.
PL 195 474 B1
Antagoniści LH-RH według wzoru (Ilb) wywołują przede wszystkim wpływ hamujący na każdy cel wrażliwy na LH-RH, lecz są także użyteczni do otrzymywania lub wyrównywania nasilenia stymulatorowego uwalniania LH i FSH po przerwaniu leczenia.
Z powodu tego ambiwalentnego potencjału zarówno agonistów, jak i antagonistów LH-RH, wszystkie analogi według wzoru (I) mogą znaleźć odpowiednie zastosowanie u ludzi, jak również uzwierząt, w zależności od dawek, trybów leczenia i dróg podawania, w endokrynologii rozmnażania oraz w leczeniu lub profilaktyce guzów łagodnych albo złośliwych zależnych od hormonów płciowych, pojedynczo lub w połączeniu z innymi środkami hormonalnymi lub przeciwnowotworowymi. Guzy łagodne lub złośliwe niezależne od hormonów płciowych wrażliwe na LH-RH mogą także ulegać zmniejszeniu podczas leczenia analogami LH-RH według wzoru (I), pojedynczo lub w połączeniu ze środkami przeciwnowotworowymi. Można także modyfikować mechanizmy odpornościowe przez analogi LH-RH według wzoru (I), pojedynczo lub w połączeniu ze środkami immunomodulującymi lubsupresyjnymi,takimijakglukokrotykoidy,cykiosporyna, rapamycyna, takrolimus, ich pochodne i inne. Analogi LH-RH według wynalazku są zatem bardzo wartościowe w leczeniu i profilaktyce chorób autoimmunologicznych, odrzucenia przeszczepu lub chorób atopowych oraz w leczeniu łagodnychlub złośliwych schorzeń limfoproliferacyjnych.
Analogi LH-RH według wzoru (I) są szczególnie użyteczne, pojedynczo lub w połączeniu ze steroidami płciowymi lub gonadotropinami, w hamowaniu, wyrównywaniu i uwalnianiu owulacji w programach zapłodnienia in vitro oraz w leczeniu niepłodności męskiej i żeńskiej lub stanów niedoczynności gonad. Przeciwnie, można je także stosować w męskiej i żeńskiej antykoncepcji lub leczeniu stanów nadczynności gonad, pojedynczo lub w połączeniu ze steroidami płciowymi lub gonadtropinami. Można je stosować u mężczyzn i kobiet, lecz także u zwierząt dzikich i domowych w zastosowaniach,takich jak poprawa lub kontrola wydajności reprodukcyjnej lub jako narzędzie do optymalizacji strategii hodowlanych.
Analogi LH-RH według wzoru (I) są także szczególnie użyteczne dla mężczyzn do leczenia zaawansowanego raka prostaty, lecz można je także stosować jako terapię pierwszej linii w tym wskazaniu oraz przy łagodnym przeroście prostaty, pojedynczo lub w połączeniu z inhibitorami działania androgenów,tojestantyandrogenami, takimi jak octan cyproteronu, octanosateronu, octan chlormadinonu, flutamid, nilutamid lub bikalutamid i inne albo inhibitorami 5α-reduktazy, takimi jak finasteryd, epristeryd lub turosteryd i inne, albo inhibitorami liazy C17-20, takimi jak abirateron i inne.
Analogi LH-RH według wzoru (I) są także szczególnie użyteczne w leczeniu lub profilaktyce raka piersi u kobiet i u mężczyzn, zwłaszcza guzów o dodatnich receptorach estrogenowych, pojedynczolub w połączeniu zantyestrogenami, takimi jak tamoksyfen, raloksyfen lubdroloksyfen i innealbo z inhibitorami aromatazy, takimi jak atamestan, formestan, letrozol, anastrozol i inne, albo inhibitorami liazy C17-20,takimi jak abirateron i inne, lecz także pewnych guzów o ujemnych receptorach estrogenowych, które odpowiadają na bezpośredni wpływ analogów LH-RH lub pośrednio w stosunku do ich aktywności supresyjnej wobec gonad.
Innym stanom ginekologicznym, takim jak rozrost śluzówki macicy, mięśniaki, gruczolakomięśniaki, endometrioza, zespół torbielowatości jajnika, nadmierne owłosienie oraz łagodna choroba piersi (ból, torbiele lub zwłóknienie), można także zapobiegać lub z korzyścią leczyć analogami LH-RH według wzoru (I), pojedynczo lub w połączeniu z antyestrogenami (wymienionymi powyżej), progestynami, takimi jak octan cyproteronu, octan osateronu, octan chlormadinonu, octan nomegestrolu, promegeston, demegeston, trimegeston i inne albo w preparatach antykoncepcyjnych lub pomenopauzalnych skojarzonych preparatach zastępczych z estrogenami, takimi jak estradiol lub etynyloestradiol. Peptydy według wynalazku mogą także zakłócać ciążę przez indukcję poronienia lub wywołanie porodu, pojedynczo albo w połączeniu z estrogenami (cytowanymi powyżej), antyprogestynami, takimi jak mifepriston lub analogami prostaglandyn, takimi jak sulproston.
Podobne wskazania można brać pod uwagę w medycynie weterynaryjnej dla samców lub samic zwierząt domowych lub dzikich, które mogą wymagać użycia analogów LH-RH według wzoru (I).
Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną ilość co najmniej jednego peptydu o wzorze (I) lub jego soli farmaceutycznie dopuszczalnej, pojedynczo lub wmieszaninie z odpowiednimi zaróbkami farmaceutycznymi.
Sposoby leczenia i/lub zapobiegania powyższym chorobom, mogą obejmować podawanie potrzebującym tego pacjentom lub zwierzętom, terapeutycznie skutecznej ilości peptydu o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL 195 474 B1
Peptydy o wzorze (IIa) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być zastosowane do wytwarzania leku o aktywności agonisty LH-RH. Peptydy o wzorze (IIb) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być zastosowane do wytwarzania leku o aktywności antagonisty LH-RH.
Peptydy według wynalazku podaje się korzystnie pozajelitowo, chociaż preparaty doustne są także skuteczne pod warunkiem, że dawkowanie jest odpowiednio zwiększone.
Zalecanymi systemami dostarczania dla agonistów LH-RH o wzorze (IIa) w przypadku wskazań długoterminowych przysadkowo-gonadowych są postacie wszczepiane o powolnym uwalnianiu lub możliwe do wstrzyknięć, ulegające biodegradacji polimeryczne mikro- lub nanocząstki albo kapsułki, albo mikro- lub nanoemulsje, z dawką jednostkową peptydów lub ich odpowiednich soli, wynoszą od 1mg do 100 mg na pacjenta, będącego człowiekiem przez okres działania wynoszący od 1 miesiąca do 1 roku. Podawanie długoterminowe antagonistów LH-RH o wzorze (Ilb) będzie generalnie wymagało wyższego dawkowania w takich samych preparatach do powolnego uwalniania, wynoszącego od 10 mg do 1g przez 1 tydzień do 1roku aktywności. Dawki dla zwierząt będą dostosowane na podstawie masy ciała, w zależności od gatunku dzikiego lub domowego, który leczy się agonistami LH-RH albo antagonistami zgodnie ze wzorem (I).
Wszystkie inne środki podawania pozajelitowego są dostosowane do natychmiastowego, opóźnionego lub wyrównanego dostarczania peptydów według wynalazku: wstrzyknięcia podskórne, domięśniowe, dożylne, dogonadowe lub doguzowe, wstrzyknięcia w jednej dużej dawce albo przedłużone ciągłe perfuzje pulsacyjne lub wyrównane lub mikroinfuzje przy użyciu odpowiedniej technologii pompowania; mikroiniekcje podskórne napędzane gazem; kremy dopochwowe, żele lub pesaria; wlewy doodbytnicze lub czopki; kremy przezskórne, żele, lotiony, roztwory, plastry lub urządzenia do jontoforezy; aerozole donosowe lub inhalatory suchego proszku; roztwory oczne, żele kremy lub soczewki kontaktowe; inhalacje dopłucne mikro- albo nanocząstek lub kropelek tworzone ręcznie lub za pomocą odpowiedniego urządzenia do rozpylania lub nebulizacji.
Dawka jednostkowa tego podawania pozajelitowego będzie wynosiła u ludzi od 0,001 mg do 10 mg/dzień dla agonistów LH-RH o wzorze (IIa) i od 0,01 do 100 mg/dzień dla antagonistów LH-RH (Ilb), raz do 16 razy dziennie (w przypadku podawania pulsacyjnego).
Podawanie doustne analogów peptydów według wynalazku jest dogodnie osiągane przy użyciu preparatów odpornych na działanie kwasu żołądkowego i o opóźnionym działaniu uwalniających się w jelicie lub okrężnicy, które mogą stanowić powlekane pigułki lub tabletki, zawierające dwa lub więcej składników, twarde kapsułki żelatynowe, specjalne polimeryczne makro-, mikro- lub nanokuleczki, zawierające je, albo każde urządzenie zaprojektowane do zabezpieczania ich przed rozkładem żołądkowo-jelitowym i uwalniania ich, kiedy trzeba. Wszystkie inne preparaty, które mogą być przyjmowane doustnie, takie jak roztwory, zawiesiny, syropy, żele i inne lub preparaty na język, podjęzykowe albo do ssania są odpowiednie pod warunkiem, że dawkowanie jest zwiększone.
Ogólnie, skuteczne leczenie doustne można osiągnąć z użyciem każdego z powyższych preparatów z dawką jednostkową peptydów o wzorze (I), wynoszącą od 1mg do 1g na pacjenta, będącego człowiekiem, od jednego do 16 razy dziennie (w wypadku podawania pulsacyjnego).
Wszystkie wyżej wspomniane doustne lub pozajelitowe preparaty analogów peptydów według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mogą zawierać jedną lub kilka farmaceutycznie odpowiednich zaróbek, jeden lub kilka inhibitorów proteaz oraz jeden lub kilka wzmacniaczy absorpcji, według potrzeby dla specyficznej drogi podawania.
Można także stosować źródłowy proszek czystych analogów peptydów według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zwłaszcza w postaci liofilizowanej do szybkiego stosowania podjęzykowego.
Wynalazek zostanie teraz opisany w odniesieniu do następujących przykładów, które nie ograniczają w zamierzeniu wynalazku pod żadnym względem. W tych przykładach, stosowane materiały wyjściowe są albo komercyjnie dostępne albo syntetyzowane, jak wspomniano poniżej:
- Fmoc-Glu-OH, Fmoc-Tyr(OBut)-OH, Fmoc-Trp-OH i Fmoc- His(Trt) nabyto z Propeptide (Francja);
- Fmoc-β-Nal-OH i Fmoc-pCIPhe syntetyzowano w postaci racematów.Te aminokwasy i ich odpowiadające acetyloetyloestry rozpuszczono enzymatycznie przy użyciu subtilizyny (5);
-inne aminokwasy zabezpieczone Fmoc nabyto od Bachem (Szwajcaria), Novabiochem (Szwajcaria), American Peptide Co (USA) lub Neosystem (Francja);
-Adamantyloalaninę syntetyzowano, jak opisano przez Kim Quang Do i in. (6).
PL 195 474 B1
Przykład 1: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Przykład 1 syntetyzowano na żywicy Rink przy użyciu strategii Fmoc jak wspomniano powyżej, w ogólnej syntezie analogów peptydów według wynalazku. Odszczepianie przeprowadzono za pomocą TFA w obecności wymiataczy. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 10 do 40% eluenta B (CH3CN/0,1% TFA 60/40 objętościowo) przez 30 minut. Otrzymano 68 mg (przybliżona wydajność 24%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1195,3 stwierdzone: 1195,7 zawartość peptydów netto 73,9%; czystość 97,2%; czas retencji 16,4 minut.
Przykład 2: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Npg-Arg-Pro-NEt
Syntezę przeprowadzono na żywicy Boc-Pro-PAM. Drugi aminokwas, argininę, wprowadzono także poprzez strategię Boc. Kolejne aminokwasy wprowadzano poprzez strategię Fmoc. Po sprzężeniu aminokwasu N-terminalnego, peptyd odszczepiono od żywicy i przekształcono w etyloamid przez aminolizę przy użyciu etyloaminy (5 ml etyloaminy na gram żywicy peptydowej przez 20 godzin, temperatura -78°C). Po odszczepieniu zabezpieczony peptyd ekstrahowano metanolem, wysuszono i odbezpieczono HF, jak opisano. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 10 do 60% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 15 mg (przybliżona wydajność 8%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1166,3 stwierdzone: 1195,8 zawartość peptydów netto 72,7%; czystość 95,0%; czasretencji 15,1 minut.
Przykład 3: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 10 do 50% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 66 mg (przybliżona wydajność 27%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1209,4 stwierdzone: 1209,5 zawartość peptydów netto 72,6%; czystość 95,2%; czas retencji 14,5 minut.
Przykład 4: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 10 do 60% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 8 mg (przybliżona wydajność 7%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1180,3 stwierdzone: 1181,0 zawartość peptydów netto 69,5%; czystość 96,9%; czas retencji 17,7 minut.
Przykład 5: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 15 do 50% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 123 mg (przybliżona wydajność 36%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1251,4 stwierdzone: 1251,9 zawartość peptydów netto 71,7%; czystość 95,7%; czas retencji 13,9 minut.
Przykład 6: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono w dwóch etapach, pierwszym przy użyciu liniowego gradientu od 15 do 50% eluenta B przez 30 minut i drugiego przy użyciu liniowego gradientu od 15 do 40% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 49 mg (przybliżona wydajność 20%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+:
oczekiwane: 1222,4 stwierdzone: 1223,6(MH+) zawartość peptydów netto 73,6%; czystość 95,3%; czas retencji 14,6 minut.
PL 195 474 B1
Przykład 7: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Npg-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1.
Oczyszczanie przeprowadzono w dwóch etapach, pierwszym przy użyciu liniowego gradientu od 30 do 60% eluenta B przez 30 minut i drugiego przy użyciu liniowego gradientu od 25 do 60% eluenta B przez 30 minut.Otrzymano 13 mg (przybliżona wydajność 4%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1265,5 stwierdzone: 1266,0 zawartość peptydów netto 71,1%; czystość 91,8%; czas retencji 15,1 minut.
Przykład 8: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Npg-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 20 do 80% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 13 mg (przybliżona wydajność 4%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1236,4 stwierdzone: 1237,5 (MH+) zawartość peptydów netto 68,5%; czystość 96,2%; czas retencji 13,9 minut.
Przykład 9: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Syntezę przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 25 do 80% eluenta B przez 30 minut.Otrzymano 61 mg (przybliżona wydajność 16%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1285,5 stwierdzone: 1286,2 (MH+) zawartość peptydów netto 71,3%; czystość 96,8%; czasretencji 14,9 minut.
Przykład 10: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 20 do 80% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 6 mg(przybliżona wydajność 4%)oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1256,4 stwierdzone: 1257,4(MH+) zawartość peptydów netto 63,2%; czystość 96,9%; czas retencji 13,9 minut.
Przykład 11: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 20 do S0% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 22 mg (przybliżona wydajność 7%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1324,5 stwierdzone: 1325,5(MH+) zawartość peptydów netto 71,6%; czystość 97,1%; czas retencji 13,1 minut.
Przykład 12: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 20 do 80% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 10 mg (przybliżona wydajność 5%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1295,4 stwierdzone: 1296,3(MH+) zawartość peptydów netto 71,3%; czystość 98,4%; czas retencji 13,8 minut.
Przykład 13: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 15 do 75% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 205 mg (przybliżona wydajność 50%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+:
oczekiwane: 1335,6 stwierdzone: 1336,2(MH+) zawartość peptydów netto 74,8%; czystość 95,6%; czas retencji 14,9 minut.
PL 195 474 B1
Przykład 14: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2.
Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 25 do 50% eluenta B przez 30 minut.
Otrzymano 82 mg (przybliżona wydajność 22%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1306,5 stwierdzone: 1307,2 (MH+) zawartość peptydów netto 76,0%; czystość 97,4%; czas retencji 15,8 minut.
Przykład 15: AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Npg-LprLys-Pro-D-Ala-NH2
Syntezę przperowadzono na żywicy 4-metylobenzhydryloaminowej. D-alaninę i proline wprowadzono przy użyciu strategii Boć, jak opisano powyżej dla ogólnej syntezy analogów peptydów według wynalazku. Lnne aminokwasy wprowadzono poprzez strategię Fmoc, jak opisano powyżej.Syntezę zapoczątkowano za pomocą Boc-D-Ala-OH. Peptydy odbezpieczono i odszczepiono od żywicy przy użyciu HF, jak opisano powyżej. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 15 do 70% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 49 mg (przybliżona wydajność 31%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1605,3 stwierdzone: 1605,5 zawartość peptydów netto 67,6%; czystość 98,3%; czas retencji 15,5 minut.
Przykład 16: AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 15, przy czym argininę wprowadzono przy użyciu strategii Boc. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 30 do 60% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 16 mg (przybliżona wydajność 9%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1444,9 stwierdzone: 1444,6 zawartość peptydów netto 67,1%; czystość 97,0%; czas retencji 16,8 minut.
Przykład 17: AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 15. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 10 do 60% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 55 mg (przybliżona wydajność 29%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1459,9 stwierdzone: 1459,3 zawartość peptydów netto 69,8%; czystość 96,4%; czas retencji 11,2 minut.
Przykład 18: AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 15. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 30 do 50% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 40 mg (przybliżona wydajność 17%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1473,2 stwierdzone: 1473,2 zawartość peptydów netto 69,8%; czystość 95,7%; czas retencji 15,9 minut.
Przykład 19: AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 16. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 30 do 60% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 55 mg (przybliżona wydajność 21%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1459,1 stwierdzone: 1459,2 zawartość peptydów netto 68,2%; czystość 96,6%; czas retencji 15,7 minut.
PL 195 474 B1
P r z y k ł a d 20 : pGlu-HisTrp-Ser-Tyr-D-Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1.
Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 5 do 50% eluenta B przez 30 minut.
Otrzymano 74 mg (przybliżona wydajność 29%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1287,3 stwierdzone: 1287,3 zawartość peptydów netto 72,1%; czystość 98,6%; czas retencji 12,5 minut.
Przykład 21: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-4Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 10 do 30% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 7 mg oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1287,3 stwierdzone: 1287,2 zawartość peptydów netto 64,3%; czystość 98,4%; czas retencji 12,2 minut.
Przykład 22: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-HPhe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 15 do 70% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 94 mg (przybliżona wydajność 36%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1300,3 stwierdzone: 1300,2 zawartość peptydów netto 74,2%; czystość 97,5%; czas retencji 15,5 minut.
Przykład 23: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 20 do 80% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 50 mg (przybliżona wydajność 17%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1237,5 stwierdzone: 1237,4 zawartość peptydów netto 73,7%; czystość 95,0%; czas retencji 16,2 minut.
Przykład 24: pGlu-His-lNal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 10 do 70% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 68mg (przybliżona wydajność 7%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1234,5 stwierdzone: 1234,2 zawartość peptydów netto 73,3%; czystość 98,5%; czas retencji 15,5 minut.
Przykład 25: pGlu-His-2Nal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 10 do 65% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 17 mg (przybliżona wydajność 7%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1234,5 stwierdzone: 1234,2 zawartość peptydów netto 71,5%; czystość 98,0%; czas retencji 14,0 minut.
Przykład 26: pGlu-His-Bal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 20 do 70% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 41 mg (przybliżona wydajność 16%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1240,5 stwierdzone: 1240,4 zawartość peptydów netto 89,0%; czystość 97,4%; czas retencji 15,6 minut.
PL 195 474 B1
Przykład 27: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Ada-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2.
Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 15 do 50% eluenta B przez 30 minut.
Otrzymano 90 mg (przybliżona wydajność 14%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1335,6 stwierdzone: 1335,5 zawartość peptydów netto 76,3%; czystość 97,8%; czas retencji 17,0 minut.
Przykład 28: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 2. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 15 do 50% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 150 mg (przybliżona wydajność 24%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1259,5 stwierdzone: 1259,0 zawartość peptydów netto 72,9%; czystość 97,4%; czas retencji 14,1 minut.
Przykład 29: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Ada-Arg-Pro-NEt
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 15 do 70% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 100 mg (przybliżona wydajność 15%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1301,6 stwierdzone: 1301,5 zawartość peptydów netto 72,7%; czystość 97,3%; czas retencji 17,7 minut.
Przykład 30: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ada-Arg-Pro-Gly-NH2
Montowanie i odszczepianie peptydu przeprowadzono zgodnie z opisem w przykładzie 1. Oczyszczanie przeprowadzono stosując gradient liniowy od 15 do 70% eluenta B przez 30 minut. Otrzymano 30 mg (przybliżona wydajność 11%) oczyszczonego materiału.
Masowa analiza widma -tryb ES+: oczekiwane: 1403,6 stwierdzone: 1403,2 zawartość peptydów netto 82,9%; czystość 95,0%; czas retencji 16,0 minut.
Odnośniki (1) G. Barany i R. B. Merrifield (1979), The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, tom 2, rozdział 1;
(2) E. Atherton i R.C. Sheppard (1989), Solid phase peptide synthesis, IRLPress, Oksford;
(3) D. Le Nguen, A. Heitz i B.Castro (1987), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1915;
(4) E. Kaiser, R. L. Colescott, C. D. Bossinger i P.L. Cook (1970), Anal. Biochem., 34, 595;
(5) P. N. Rao, J. E. Burdett Jr, J. W. Cessad, C. M. Di Nunno, D. M. Peterson i H.K. Kim (1987), Int. J. Pept. Protein Res., 29, 118;
(6) Kim Quang Do, P. Thanei, M. Caviezel i R. Schwyzer (1979), Helvetica Chimica Acta, 62, 956-964.
WYKAZ SEKWENCJI
1)INFORMACJE OGÓLNE:
i) ZGŁASZAJACY:
A) NAZWA: Laboratoire Threramex
B) ULICA: 6, Avenue du Prince Hereditaire Albert
C) MIASTO: Monaco
E) KRAJ: Monaco
F) KOD POCZTOWY (ZIP): 98000
G) TELEFON: 377 92 05 08 08
H) TELEFAKS: 377 92 05 70 00
PL 195 474 B1 ii) TYTUŁ WYNALAZKU: Analog peptydu LH-RH, kompozycja farmaceutyczna i zastosowania analogu peptydu LH-RH iii) LICZBA SEKWENCJI: 8
v) POSTAĆ ODCZYTYWALNA PRZEZ KOMPUTER:
A) TYP NOŚNIKA: dyskietka
B) KOMPUTER: Zgodny z IBM PC
C) SYSTEM OPERACYJNY: PC-DOS/MS-DOS
D) OPROGRAMOWANIE: PatentIn Wydanie #1,0, Wersja #1,30 (EPO)
2) INFORMACJE O SEQ ID nr 1:
i) CECHY SEKWENCJI:
A) DŁUGOŚĆ: 10 aminokwasów
B) TYP: aminokwas
D) TOPOLOGIA: liniowa ii) TYP CZĄSTECZKI: peptyd ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 1
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro; Ac Pro; ForPro; OH-Pro; Ac-OH-Pro; dehydro-Pro; Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; lub aromatyczny D-aminokwas ewentualnie acylowany” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 2
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza bezpośrednie wiązanie; His; lub aromatyczny D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 3
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza aromatyczny L-lub D-aminokwas ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 4
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) lub Thr” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 5
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza aromatyczny L-aminokwas lub zasadowy L- albo D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 6
PL 195 474 B1
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys;
D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp (Obut); D-Glu(OBut);
D- Thr(OBut); D-Cys (OBut); D-Ser(OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas; D-His, którą można podstawić na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową lub (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z bocznymłańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym; aromatyczny D-aminokwas; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala;D-perhydrodifenylo-Ala; lub zasadowy L- albo D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 7
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza niearomatyczny hydrofobowy aminokwas o 5 do 20 atomach węgla” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 8
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza zasadowy L-lub D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 9
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza GlyNH2; D-AlaNH2, azaGlyNHz; lub grupę -NHR2 gdzie R2 oznacza ewentualnie podstawiony alkil” xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ IDnr 1:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
10
2) INFORMACJE O SEQ ID nr 2:
i) CECHY SEKWENCJI:
A) DŁUGOŚĆ: 10 aminokwasów
B) TYP: aminokwas
D) TOPOLOGIA: liniowa ii) TYP CZĄSTECZKI: peptyd ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 1
D) INNEINFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza pGlu, Sar lub AcSar” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 2
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza His” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 3, 4, 7
PL 195 474 B1
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa jest taki jak określono dla SEQ ID nr: 1” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 5
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza aromatyczny L-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 6
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys;
D Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBut); D-Asp(OBut); D-Glu(OBut);
D-Thr(OBut); D-Cys(OBut); D-Ser(OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; azaaminokwas; D-His, którą można podstawić na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6)alkilową lub (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z bocznymłańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym; aromatyczny D-aminokwas; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub zasadowy D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 8
D) INNEINFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza zasadowy L-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 10
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza GlyNH2; azaGlyNH2; lub grupę
-NHR2, gdzie R2jest takie jak dla SEQ IDNr: 1” xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ IDnr 2:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
10
2) INFORMACJE O SEQ IDnr 3: i) CECHY SEKWENCJI:
A) DŁUGOŚĆ: 10 aminokwasów
B) TYP: aminokwas
D) TOPOLOGIA: liniowa ii) TYP CZĄSTECZKI: peptyd ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 1, 3, 4, 5, 7, 8
D) INNEINFORMACJE: /uwaga = „Xaa jest taki jak określono dla SEQ IDNr: 1” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 2
PL 195 474 B1
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza wiązanie bezpośrednie lub aromatyczny D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 1
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys;
D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et) Pen; D-Ser (OBut); D-Asp (OBut); D-Glu(Obut);
D-Thr(Obut); D-Cys(Obut); D-Ser (OR1), gdzie R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; alifatyczny D-aminokwas z bocznym łańcuchem (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym; aromatyczny D-aminokwas; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; lub zasadowy L-albo D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 10
D) INNE INFORMACJE: /uwaga =„Xaa oznacza GlyNH2 lub D-AlaNH2” xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ IDnr 3:
Xaa His Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa 15 10
2) LNFORMACJE O SEQ IDnr 4:
i) CECHY SEKWENCJI:
A) DŁUGOŚĆ: 10 aminokwasów
B) TYP: aminokwas
D) TOPOLOGIA: liniowa ii) TYP CZĄSTECZKI: peptyd ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 1
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza pGlu” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 3, 7
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa jest takie jak określono dla SEQ IDNr: 2” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 6
D) INNEINFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza Gly; alifatyczny D-aminokwas z łańcuchem bocznym (C1-C8) alkilowym; albo aromatyczny D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 10
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza GlyNH2 lub grupę -NHC2H5”
PL 195 474 B1 xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID nr 4:
Xaa His Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa 15 10
2) INFORMACJE O SEQ IDnr 5:
i) CECHY SEKWENCJI:
A) DŁUGOŚĆ: 10 aminokwasów
B) TYP: aminokwas
D) TOPOLOGIA: liniowa ii) TYP CZĄSTECZKI: peptyd ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 1
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza Ac-D-Nal” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 2
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza D-pCIPhe” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 3
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza D-Pal” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 5, 7, 8
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa jest taki jak określono dla SEQ IDNr: 3” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 6
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa oznacza Gly lub zasadowy L- albo D-aminokwas” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 10
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa ozncza D-AlaNH2” xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ IDnr 5:
Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa
10
PL 195 474 B1
2) INFORMACJE O SEQ IDnr 6
i) CECHY SEKWENCJI:
A) DŁUGOŚĆ: 10 aminokwasów
B) TYP: aminokwas
D) TOPOLOGIA: liniowa ii) TYP CZĄSTECZKI: peptyd ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Xaa jest takie jak określono dla SEQID Nr: 1” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 7
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Npg może być podstawiony przy N-alfa przez grupę alkilową, którą można podstawić jednym lub kilkoma atomami fluoru” xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID nr 6:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Npg Xaa Pro Xaa 15 10
2) LNFORMACJE O SEQ ID n r 7
i) CECHY SEKWENCJI:
A) DŁUGOŚĆ:10aminokwasów
B) TYP: aminokwas D)TOPOLOGIA:liniowa ii) TYP CZĄSTECZKI: peptyd ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 1
D)INNEINFORMACJE:/uwaga= 1,2,3,4,5,6,8,10
D)INNEINFORMACJE:/uwaga= „Xaa jest takie jak określonodlaSEQID Nr:2” ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE: 7
D) INNE INFORMACJE: /uwaga = „Npg możebyć podstawiony przy N-alfa przez grupę alkilową, którąmożnapodstawić jednymlub kilkoma atomami fluoru” xi)OPISSEKWENCJI:SEQIDnr7:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Npg Xaa Pro Xaa 15 10
PL 195 474 B1
2)INFORMACJEOSEQIDnr8
i) CECHYSEKWENCJI:
A) DŁUGOŚĆ:10aminokwasów
B) TYP:aminokwas D)TOPOLOGIA:liniowa ii) TYP CZĄSTECZKI: peptyd ix) WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE:1
D)INNEINFORMACJE:/uwaga=1,2,3,4,5,6,8,10
D)INNEINFORMACJE:/uwaga=„Xaajesttakiejak określono dla SEQ ID Nr: 3” ix)WŁAŚCIWOŚĆ:
A) NAZWA/KLUCZ: Miejscowo modyfikowany
B) POŁOŻENIE:7
D)INNE INFORMACJE: /uwaga = „Npg może być podstawiony przy N-alfa przez grupę alkilową, którą można podstawić jednymlubkilkomaatomamifluoru” xi)OPISSEKWENCJI:SEQIDnr7:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Npg Xaa Pro Xaa 15 10
Claims (27)
- Zastrzeżenia patentowe1.Analog peptydu LH-RH o wzorze (SEQ IDNr: 1):Al-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (I) w którym:A1 oznacza pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro, AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro lub Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr; albo aromatyczny D-aminokwas, który może być acylowany;A2 oznacza bezpośrednie wiązanie; His; albo aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród DPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;A3 oznacza aromatyczny L-lub D-aminokwas wybrany spośród Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, przy czym Phe i Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;A4 oznacza Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBz1) albo Thr;A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas wybrany spośród Phe,Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, przy czym Phe i Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; albo zasadowy L-lub D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu, i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylo34PL 195 474 B1 wą, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;A6 oznacza Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et)Pen, DSer(OBut), D-Asp(OBut), D-Glu(OBut), D-Thr (OBut), D-Cys (OBut), D-Ser(OR1), przy czym R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas; D-His, która może być podstawiona w pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową albo (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z łańcuchem bocznym (C1-C8) alkilowym lub (C3-C6) cykloalkilowym wybrany spośród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D- 3Aib, D-Val, DNva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D 1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo-Ala; albo zasadowy L-albo D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, Aphe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;HAA oznacza Ada lub Npg, przy czym Npg7 jest nie podstawiony lub podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, która może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru,A7 oznacza zasadowy L- lub D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimyiową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;Z oznacza GlyNH2, D-AlaNH2, azaGlyNH2, lub grupę -NHR2, przy czym R2 oznacza (C1-C4) alkil, który może być podstawiony grupą hydroksylową albo jednym lub kilkoma atomami fluoru, grupą (C3-C6) cykloalkilową albo grupą heterocykliczną wybraną spośród grupy morfolinowej, pirolidynylowej i piperydylowej;i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Analog peptydu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wzór (SEQ IDNr: 2):w którym:A1oznacza pGlu, Sar lub AcSar,A2 oznacza His,A3 i A4 są takiejak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,A5 oznacza aromatyczny L-aminokwas wybrany spośród Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, difenylo-Ala, Bal, Pal lub Qal, przy czym Phe i Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;A6 oznacza Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et)Pen, D-Ser(OBut), D-Asp(OBut), D-Glu(OBut), D-Thr (OBufc), D-Cys (OBu11), D-Ser(OR1), przy czym R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; aza-aminokwas; D-His, która może być podstawiona na pierścieniu imidazolowym grupą (C1-C6) alkilową albo (C2-C7) acylową; alifatyczny D-aminokwas z łańcuchem bocznym (C1-C6) alkilowym albo (C3-C6) cykloalkilowym wybrany spośród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo--Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe iD-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D perhydrodifenylo-Ala; albo zasadowy D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, Aphe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupa (C1-C6)PL 195 474 B1 alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu, i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylonikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylokarbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;HAA jest taki jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,A7 oznacza zasadowy L-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotui przy czym Orn, Lys, HLys, APhe and ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;Z oznacza GlyNH2, azaGlyNH2, lub grupę -NHR2, przy czym R2 jest taki jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1;oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 3. Analog peptydu według zastrz. 2, znamienny tym, że ma wzór (SEQ IDNr: 4):w którym:A3 i HAAsą takie jak określono dla wzoru (Ha) w zastrz. 2,A6 oznacza Gly; alifatyczny D-aminokwas z łańcuchem bocznym (C1-C8) alkilowym wybrany spośród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; albo aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;Z oznacza Gly lub grupę -NHC2H5; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 4. Analog peptydu według zastrz. 3, znamienny tym, że A3 oznacza Trp; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 5. Analog peptydu według zastrz. 2 albo 3, albo 4, znamienny tym, że HAA oznacza Npg, przy czym Npg możne być podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, która może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 6. Analog peptydu według zastrz. 5, znamienny tym, że HAA oznacza Npg, przy czym Npg może być metylowany przy N-alfa; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 7. Analog peptydu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wzór (SEQ IDNr: 3):w którym:A1 jest takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,A2 oznacza bezpośrednie wiązanie; albo aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D-Oal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi;A3, A4 i A5 są takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,A6 oznacza Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D-(S-Et) Pen, D-Ser(OBut), D-Asp(OBut), D-Glu(O-But), D-Thr (O-But), D-Cys (O-But), D-Ser(O-R1), przy czym R1 oznacza ugrupowanie cukrowe; alifatyczny D-aminokwas z łańcuchem bocznym (C1-C8) alkilowym albo (C3-C6) cykloalkilowym wybrany spośród D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba lub D-Cha; aromatyczny D-aminokwas wybrany spośród D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-difenylo-Ala, D-antrylo-Ala, D-fenantrylo-Ala, D-benzhydrylo-Ala, D-fluorenylo-Ala, D-Bal, D-Pal lub D- Qal, przy czym D-Phe i D-Trp mogą być podstawione jednym lub więcej fluorowcami, grupami (C1-C4) alkilowymi, (C1-C4) alkoksylowymi, nitrowymi lub trifluorometylowymi; D-cykloheksadienylo-Gly; D-perhydronaftylo-Ala; D-perhydrodifenylo36PL 195 474 B1Ala; albo zasadowy L- albo D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg and HArg mogą być N- podstawione grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C1-C6) cykloalkilowymi na jednym lub obydwu atomach azotu i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe i ACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonikotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylowo-glicylową, Fmoc lub Boc;HAA i A7 są takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,Z oznacza GlyNH2 lub D-AlaNH2; oraz farmaceutycznie jego dopuszczalne sole.
- 8. Analog peptydu według zastrz. 7, znamienny tym, że ma wzór (SEQ ID Nr: 5):Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH2 (IIIb) w którym:A5 jest taki jak określono dla wzoru (IIIb) w zastrz. 7,A6 oznacza Gly lub zasadowy L- albo D-aminokwas wybrany spośród Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe lub ACha, przy czym Arg i HArg mogą być N-podstawione grupą (C1-C6) alkilową lub (C3-C6) cykloalkilową na jednym lub obydwu atomach azotu, i przy czym Orn, Lys, HLys, APhe iACha mogą być N-podstawione jedną lub dwiema grupami (C1-C6) alkilowymi lub (C3-C6) cykloalkilowymi, albo grupą nikotynoilową, izonicotynoilową, 6-metylo-nikotynoilową, glicylo-nikotynoilową, nikotynylo-azaglicylową, furylową, glicylo-furylową, furylo-azaglicylową, pirazynylową, pirazynylo-karbonylową, pikolinoilową, 6-metylo-pikolinoilową, szikimylową, szikimylo-glicylową, Fmoc lub Boc;HAA i A7 są takie jak określono dla wzoru (IIIb) w zastrz. 7; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 9. Analog peptydu według zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, że HAA oznacza Npg, przy czym Npg może być podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, która może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 10. Analog peptydu według zastrz. 9, znamienny tym, że HAA oznacza Npg, przy czym Npg może być metylowany przy N-alfa; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 11. Analog peptydu według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-NEt.
- 12. Analog peptydu według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt.
- 13. Analog peptydu według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt.
- 14. Analog peptydu według zastrz. 7, znamienny tym, że wybrany jest z grupy składającej się z:Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Npg-IprLys-Pro-D-AlaNH2;Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro-D-AlaNH2;Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-LprLys-Pro-D-AlaNH2;Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-LprLys-Pro-D-AlaNH2; iAc-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-AlaNH2.
- 15. Analog peptydu według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt.
- 16. Analog peptydu według zastrz. 1, znamienny tym, że ma wzór:w którym Leu7 zastąpiona jest przez Ada7 albo Npg7, przy czym Npg7 jest niepodstawiony albo podstawiony przy N-alfa grupą (C1-C4) alkilową, która może być podstawiona jednym lub kilkoma atomami fluoru.
- 17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość analogu peptydu określonego w zastrz. 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
- 18. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 17, znamienna tym, że przeznaczona jest do podawania doustnego lub pozajelitowego.PL 195 474 B1
- 19. Zastosowanie analogu peptydu określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia niepłodności, stanów niedoczynności lub nadczynności gonad, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu ze steroidem płciowym lub gonadotropiną.
- 20. Zastosowanie analogu peptydu określonego w zastrz. 1, do wytwarzania środka antykoncepcyjnego, przy czym wymieniony peptydy stosuje się sam lubw połączeniu ze steroidem płciowym lub gonadotropiną.
- 21. Zastosowanie analogu peptydu określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki raka prostaty albo łagodnego przerostu prostaty, przy czym analog peptydowy stosuje się sam lub w połączeniu z inhibitorem działania androgenów, inhibitorem 5a-reduktazy lub inhibitorem liazy C17-20.
- 22. Zastosowanie analogu peptydu określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki raka piersi, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu z antyestrogenem, inhibitorem aromatazy lub inhibitorem liazy C17-20.
- 23. Zastosowanie analogu peptydu określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych nowotworów zależnych od hormonów płciowych, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu ze środkiem hormonalnym lub przeciwnowotworowym.
- 24. Zastosowanie analogu peptydu określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktykiłagodnychlubzłośliwychnowotworów niezależnych od hormonów płciowych ale wrażliwych na LH-RH,przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu ze środkiem przeciwnowotworowym.
- 25. Zastosowanie analogu peptydu określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki łagodnych lub złośliwych zaburzeń limfoproliferacyjnych, przy czym analog peptydu stosuje się sam lub w połączeniu ze środkiem immunosupresyjnym.
- 26. Zastosowanie analogu peptydu o wzorze (IIa) lub (IIla) określonego w zastrz. 2, do wytwarzania leku o aktywności agonisty LH-RH.
- 27. Zastosowanie analogu peptydu o wzorze (llb) lub (IIIb) określonego w 7, do wytwarzania leku o aktywności antagonisty LH-RH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97401212A EP0882736A1 (en) | 1997-06-02 | 1997-06-02 | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/EP1998/002802 WO1998055505A1 (en) | 1997-06-02 | 1998-05-06 | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337235A1 PL337235A1 (en) | 2000-08-14 |
| PL195474B1 true PL195474B1 (pl) | 2007-09-28 |
Family
ID=8229769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98337235A PL195474B1 (pl) | 1997-06-02 | 1998-05-06 | Analog peptydu LH-RH, kompozycja farmaceutyczna izastosowania analogu peptydu LH-RH |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6586402B1 (pl) |
| EP (2) | EP0882736A1 (pl) |
| JP (1) | JP4346115B2 (pl) |
| KR (1) | KR100582510B1 (pl) |
| CN (1) | CN1134450C (pl) |
| AP (1) | AP1195A (pl) |
| AR (1) | AR011734A1 (pl) |
| AT (1) | ATE204297T1 (pl) |
| AU (1) | AU746132B2 (pl) |
| BR (1) | BR9809910A (pl) |
| CA (1) | CA2292846C (pl) |
| CO (1) | CO4790174A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ299308B6 (pl) |
| DE (1) | DE69801369T2 (pl) |
| DK (1) | DK0984982T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2509A1 (pl) |
| EE (1) | EE03879B1 (pl) |
| ES (1) | ES2166166T3 (pl) |
| HK (1) | HK1029124A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0003592A3 (pl) |
| ID (1) | ID24520A (pl) |
| IL (1) | IL133210A0 (pl) |
| JO (1) | JO2034B1 (pl) |
| MA (1) | MA26502A1 (pl) |
| MY (1) | MY122262A (pl) |
| NO (1) | NO321786B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501463A (pl) |
| OA (1) | OA11305A (pl) |
| PE (1) | PE84999A1 (pl) |
| PL (1) | PL195474B1 (pl) |
| PT (1) | PT984982E (pl) |
| RU (1) | RU2212247C2 (pl) |
| SI (1) | SI0984982T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN98075A1 (pl) |
| TR (1) | TR199902997T2 (pl) |
| TW (1) | TW479062B (pl) |
| WO (1) | WO1998055505A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA983992B (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0882736A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-09 | Laboratoire Theramex S.A. | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020071829A1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-13 | Richard Boyd | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
| CA2462046A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Monash University | Improvement of graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
| GB0307777D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Conjugate compounds |
| DE102004033902A1 (de) * | 2004-07-14 | 2006-02-16 | Zentaris Gmbh | Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's) |
| EP1968635B1 (en) * | 2005-12-14 | 2014-09-17 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
| CN102675418B (zh) * | 2011-03-15 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Lhrh拮抗剂衍生物、其制备方法及用途 |
| CN110133299A (zh) * | 2012-03-18 | 2019-08-16 | 株式会社资生堂 | 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法 |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9393264B2 (en) * | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9849160B2 (en) * | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| CN104418936B (zh) * | 2013-08-20 | 2018-06-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途 |
| CN114014913B (zh) * | 2022-01-10 | 2022-03-29 | 浙江湃肽生物有限公司南京分公司 | 醋酸曲普瑞林的纯化方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO139560C (no) * | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
| DE2424287A1 (de) * | 1974-05-18 | 1975-12-04 | Hoechst Ag | Peptide mit lh-rh/fsh-rh-wirkung und verfahren zu ihrer herstellung |
| NL7505590A (nl) * | 1974-05-18 | 1975-11-20 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van peptiden met lh-rh/fsh-rh-werking. |
| US4565804A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists VI |
| US5003011A (en) * | 1985-04-09 | 1991-03-26 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
| US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
| DE68928278T2 (de) * | 1988-02-10 | 1998-03-12 | Tap Pharmaceuticals Inc | Lhrh-analog |
| US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| US5140009A (en) * | 1988-02-10 | 1992-08-18 | Tap Pharmaceuticals, Inc. | Octapeptide LHRH antagonists |
| EP0842946A1 (en) * | 1996-11-14 | 1998-05-20 | Laboratoire Theramex S.A. | Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0882736A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-09 | Laboratoire Theramex S.A. | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
-
1997
- 1997-06-02 EP EP97401212A patent/EP0882736A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-06 DE DE69801369T patent/DE69801369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 AU AU76541/98A patent/AU746132B2/en not_active Ceased
- 1998-05-06 RU RU2000100369/14A patent/RU2212247C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 AT AT98924306T patent/ATE204297T1/de active
- 1998-05-06 EP EP98924306A patent/EP0984982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 JP JP50137899A patent/JP4346115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 DK DK98924306T patent/DK0984982T3/da active
- 1998-05-06 KR KR1019997011279A patent/KR100582510B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 ID IDW991505A patent/ID24520A/id unknown
- 1998-05-06 BR BR9809910-8A patent/BR9809910A/pt active Search and Examination
- 1998-05-06 TR TR1999/02997T patent/TR199902997T2/xx unknown
- 1998-05-06 IL IL13321098A patent/IL133210A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 HU HU0003592A patent/HUP0003592A3/hu unknown
- 1998-05-06 SI SI9830075T patent/SI0984982T1/xx unknown
- 1998-05-06 CA CA002292846A patent/CA2292846C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 ES ES98924306T patent/ES2166166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 EE EEP199900546A patent/EE03879B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 PT PT98924306T patent/PT984982E/pt unknown
- 1998-05-06 PL PL98337235A patent/PL195474B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 CZ CZ0432999A patent/CZ299308B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 WO PCT/EP1998/002802 patent/WO1998055505A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-06 AP APAP/P/1999/001702A patent/AP1195A/en active
- 1998-05-06 NZ NZ501463A patent/NZ501463A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 CN CNB988071606A patent/CN1134450C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-12 MY MYPI98002118A patent/MY122262A/en unknown
- 1998-05-12 ZA ZA983992A patent/ZA983992B/xx unknown
- 1998-05-12 AR ARP980102201A patent/AR011734A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-13 TW TW087107411A patent/TW479062B/zh active
- 1998-05-28 CO CO98030107A patent/CO4790174A1/es unknown
- 1998-05-31 JO JO19982034A patent/JO2034B1/en active
- 1998-06-01 TN TNTNSN98075A patent/TNSN98075A1/fr unknown
- 1998-06-01 MA MA25093A patent/MA26502A1/fr unknown
- 1998-06-01 PE PE1998000439A patent/PE84999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 DZ DZ980119A patent/DZ2509A1/xx active
-
1999
- 1999-11-30 US US09/450,443 patent/US6586402B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 NO NO19995891A patent/NO321786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 OA OA9900266A patent/OA11305A/en unknown
-
2000
- 2000-12-28 HK HK00108444A patent/HK1029124A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2292846C (en) | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU675274B2 (en) | Reduced size LHRH analogs | |
| KR930008095B1 (ko) | Lhrh 길항제로서 유용한 lhrh의 노나펩타이드 및 데카펩타이드 동족체 | |
| JP2005120101A (ja) | ５位および６位で修飾されているＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| KR900007864B1 (ko) | GnRH 길항제 IX의 제조방법 | |
| HU198089B (en) | Process for producing hormone antagonist decapeptide derivatives releasing gonadotropin | |
| US5698522A (en) | 6-position modified decapeptide LHRH antagonists | |
| US4721775A (en) | Effective peptides related to the luteinizing hormone releasing hormone from L-amino acids | |
| EP0937101B1 (en) | Conformationally constrained lh-rh analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4307083A (en) | LRF Antagonists | |
| Janecka et al. | Reduced-size antagonists of luteinizing hormone-releasing hormone active in vitro | |
| MXPA99011169A (en) | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0998940A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues | |
| KR910002702B1 (ko) | 펩티드의 제법 | |
| MXPA99004512A (en) | Conformationally constrained lh-rh analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120506 |