NO321786B1 - LH-RH peptidanaloger, peptidagonist eller antagonist av LH-RH samt anvendelser derav og farmasoytiske blandinger inneholdende disse. - Google Patents
LH-RH peptidanaloger, peptidagonist eller antagonist av LH-RH samt anvendelser derav og farmasoytiske blandinger inneholdende disse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321786B1 NO321786B1 NO19995891A NO995891A NO321786B1 NO 321786 B1 NO321786 B1 NO 321786B1 NO 19995891 A NO19995891 A NO 19995891A NO 995891 A NO995891 A NO 995891A NO 321786 B1 NO321786 B1 NO 321786B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- peptide
- amino acid
- ser
- npg
- pro
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 147
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 title claims abstract description 57
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 title claims abstract description 57
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims description 18
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 title claims description 4
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 aromatic D-amino acid Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 12
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 241001102832 Meseres Species 0.000 claims description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 36
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 34
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 34
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 31
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 31
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 4
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 4
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N Osaterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC2=C1 ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(cyclobutylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCC1 BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N (2s)-2-(cyclopentylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCC1 LDUWTIUXPVCEQF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OLMICDUONLWRJA-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[amino(cyclohexyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(N)C1CCCCC1 OLMICDUONLWRJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KWWSORXERGAEGJ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-quinolin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CN=C21 KWWSORXERGAEGJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HYLARTCUZHPNQK-JTQLQIEISA-N (2s)-6-amino-2-(pyridine-3-carbonylamino)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CN=C1 HYLARTCUZHPNQK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUHXYNTHUXEOB-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-dimethylpropyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(C)(C)C YMUHXYNTHUXEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZVDZYQLCWDXCS-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(but-3-enyl)-4-methoxy-1,4-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(CCC=C)(CCC=C)C(OC)C2=C1 YZVDZYQLCWDXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- SPIWINZXMDJUPE-UHFFFAOYSA-N Atanine Natural products C1=CC=C2C(OC)=C(CC=C(C)C)C(O)=NC2=C1 SPIWINZXMDJUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 125000000030 D-alanine group Chemical group [H]N([H])[C@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 description 1
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical compound NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N N-Methylserine Chemical compound CN[C@@H](CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-serine Natural products CNC(CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101100274189 Rattus norvegicus Chac1 gene Proteins 0.000 description 1
- XSMLYGQTOGLZDA-SCSAIBSYSA-N S-Methylpenicillamine Chemical compound CSC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O XSMLYGQTOGLZDA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000655609 Streptomyces azureus Thiostrepton Proteins 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000002938 adenomyoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960001853 demegestone Drugs 0.000 description 1
- JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N demegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JWAHBTQSSMYISL-MHTWAQMVSA-N 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000026234 pro-estrus Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N sulprostone Chemical compound O[C@@H]1CC(=O)[C@H](C\C=C/CCCC(=O)NS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC=C1 UQZVCDCIMBLVNR-TWYODKAFSA-N 0.000 description 1
- 229960003400 sulprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Det er beskrevet LH-RH peptidanaloger med utmerket affinitet for LH-RH reseptorer, med formel (1): Al -A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z hvor Z, Al til A7 er spesifisert i beskrivelsen og HAA er en ikke-aromatisk hydrofob aminosyre med fra 7 til 20 karbonatomer. Det er videre beskrevet anvendelser av nevnte peptidanaloger og farmasøytiske blandinger som inneholdende disse.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører LH-RH peptidanaloger, peptidagonist eller antagonist av LH-RH samt anvendelser derav og farmasøytiske blandinger inneholdende disse.
LH-RH eller luteiniserende hormon-frigjørende hormon, er et neurohumoralt hormon produsert i hypothalamus som stimulerer sekresjon av gonadotrophiner, LH (luteiniserende hormon) og FSH (foltikkel-stimulerende hormon), som igjen regulerer endokrine og eksokrine funksjoner i eggstokkene til kvinner og testiklene til menn. Det har følgende strukturelle formel:
E. Hazum et al., FEBS Letters, Vol. 123, no. 2,1981, s. 300-302 beskriver LH-RH analoger modifisert i posisjon 7 med cykloheksylalanin, cykloleucin og fenylalanin.
Det demonstreres deri at erstatning av Leu<7> med cykloheksylalanin (Cha) i LH-RH resulterer i en reduksjon i biologisk aktivitet ned til 66% av gjenværende aktivitet i forhold til LH-RH satt til 100%, til tross for en noe høyere motstand mot enzymatisk degradering.
DE 2 424 287 vedrører LH-RH eller FSH-RH peptider. Det er beskrevet deri at L-aminosyrer med beskyttede hydroksyl, karboksyl, eller aminogrupper: SertBu<1>), Thr(Bu<l>), Asp(OBu*), Glu(OBul), Orn(Boc) eller Lys(Boc) forøkte med minst 2-ganger biopotensen til LH-RH og dets mere potente agonist analoger. Dette ble derimot ikke understøttet ved biologiske data.
WO 91/05563 beskriver terapeutiske LH-RH-dekapeptider med substitusjoner spesielt i posisjonene 3 og 7. Det ble angitt at p-X-Phe i posisjon A7 er spesielt fordelaktig med hensyn på aktivitet.
Historisk (Karten and Rivter, Endocr. Rev., 1986, 7(1), 44-66), er syntetisk forbedring av LH-RH aktiviteten blitt oppnådd først, ved erstatning av C-terminalt glycinamid med et etylamid direkte bundet til Pro<9> og deretter, ved innføring av D-ala i stilling 6. Begge uavhengige gjennombrudd ga analoger som hver var ca.
5 ganger mer aktiv enn LH-RH. Alle terapeutisk nyttige agonister er et resultat av ytterligere vesentlig forbedring i stilling 6 med innføring av hydrofobe alifatisk eller aromatisk D-aminosyrer istedenfor D-ala, med eller uten samlet Pro<9->N-etylamid modifikasjon. På denne C-terminale enden, er det bare oppnådd små forbedringer med fluorerte amider eller med azaglycinamid. Erstatning av Trp i stilling 3 med 1Nal er rapportert (Karten og Rivier, 1986, cf ovenfor), hvilket gir en agonist to ganger så kraftig som LH-RH, uten ytterligere syntetiske eller terapeutiske utviklinger. Eneste andre individuelle aminosyremodifikasjon oppdaget for å øke den biologiske aktiviteten til noen agonister, ble funnet i stilling 7. Således, økte ikke kun N-metylering av Leu<7> i LH-RH dets potens, men økte aktiviteten til noen allerede kraftige syntetiske agonister med visse D-aminosyrer i stilling 6 så som D-Trp (Karten og Rivier, 1986, cf ovenfor); videre, ladete og mer omfangsrike L-aminosyrer enn leucin (SerfOBu<4>), Asp(O-but), Glu(O-but), BocLys) forbedret aktiviteten til [des-Gly<10>; Pro<9->N-etylamid]-LH-RH noe, men redusert styrken av 6-modifiserte agonister (Karten og Rivier, 1986, cf ovenfor).
Når det gjelder antagonister, er det blitt forsøkt en rekke modifikasjoner i alle stillinger untatt Pro<9> , og en rekke kombinasjoner blant dem, er blitt forsøkt med varierende hell for å oppnå hemning av endogen LH-RH aktivitet (Dutta, Drugs of the Future, 1988,13(8), 761-787 ; Karten and Rivier, Endoc. Rev., 1986, 7(1), 44-66). For eksempel antid, en standard kraftig LH-RH antagonist, er et resultat av aminosyre- endringer i stillingene 1, 2, 3, 5, 6, 8 og 10. N-metylering av Leu<7> førte til en reduksjon i potens og eneste endringer i denne stilling raportert for å øke den (2-ganger maksimum) ble erstatning av Leu<7> med Trp<7> eller Phe<7>.
Det er nå funnet at erstatning av Leu<7> med sterkt hydrofobe aminosyrer, øker aktiviteten til LH-RH eller til kjente meget aktive analoger (agonister eller antagonister) av LH-RH.
Spesielt er det funnet at erstatning av Leu<7> med adamantylalanin (Ada) eller neopentylglycin (Npg) øker aktiviteten til LH-RH og gjør det mulig å oppnå analoger med en høy affinitet for LH-RH reseptorer. Mer spesifikt, er [Npg<7>]-LH-RH analoger ifølge foreliggende oppfinnelse kraftige LH-RH agonister/antagonister in vivo.
Således, i henhold til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse, er det tilveie-bragt LH-RH peptidanaloger, kjennetegnet ved at den har formel (SEQ ID N°: 1):
A1-A2-A3 -A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-2 (I)
hvor:
- A1 er pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro; AcPro; ForPro; OH-Pro; Ac-OH-Pro; dehydro-Pro; Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr;
eller en aromatisk D-aminosyre som kan acyleres; A2 er en direkte binding; His; eller en aromatisk D-aminosyre; A3 er en aromatisk L- eller D-aminosyre; - A4 er Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser{OBu<!>), Ser(OBzl) eller Thr; - A5 er en aromatisk L-aminosyre eller en basisk L- eller D-aminosyre; - A6 er Gly; D-Pro ; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-met; D-Pen ; D-(S-Me)Pen; D-(S-et)Pen ; D-Ser(OBu'); D-AspfOBu<*>); D-Glu(OBu'); D-ThrfOBu'); D-Cys(OBu'); D-Ser(ORi) hvor Ri er en sukkergruppe; en aza-aminosyre; D-His som kan være substituert på imidazol-ringen med en (CrC6)alkyl eller med en (C2-C7)acylgruppe ; en alifatisk D-aminosyre med en (d-CeJalkyl eller en (Cs-Cejcykloalkylsidekjede ; en aromatisk D-aminosyre; D-cykloheksadienyl-Gly; D-perhydronaftyl-ala; D-perhydrodifenyl-ala ; eller en basisk L- eller D-aminosyre; - HAA er Ada eller Npg, hvor Npg<7> er usubstituert eller N-alfa substituert med en (Ci-C^alkyl gruppe eventuelt substituert med en eller flere fluoratomer; - A7 er en basisk L- eller D-aminosyre; - Z er GlyNH2; D-alaNH2; azaGlyNH2; eller en gruppe -NHR2 hvor R2 er en {CrC4)alkyl som kan være substituert med en hydroksy eller én eller mange fluorinatomer, en (C3-C6)cykloalkyl eller en heterocyklisk rest valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl og piperidyl;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
I disse peptidanaloger, er HAA fortrinnsvis Ada eller Npg som kan være N-aifa-substituert med en (Ci-C4)-alkylgruppe eventuelt substituert med én eller mange fluoratomer, Npg er spesielt foretrukket.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en peptidanalog ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (SEQ ID N°: 2):
hvor:
- Al er pGlu, Sar eller AcSar; - A2 er His; - A3 og A4 er som definert for (I) i krav 2; - A5 er en aromatisk L-aminosyre; - A6 er Gly; D-Pro ; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-met; D-Pen ; D-(S-Me)Pen ; D-(S-et)Pen ; D-Ser(OBu<l>); D-AspfOBu<1>); D-Glu(OBu<l>); D-Thr(OBu<l>); D-CysfOBu<1>); D-Ser(ORi) hvor Ri er en sukkergruppe; en aza-aminosyre; D-His som kan være substituert på the imidazol-ririg med en (d-C6)alkyl eller med en (CrCrJacyl-gruppe; en alifatisk D-aminosyre med en (CrC8)alkyl eller en (C3-C6)cykloalkyl-sidekjede; en aromatisk D-aminosyre ; D-cykloheksadienyl-Gly; D-perhydronaftyl-ala; D-perhydrodifenyt-ala ; eller en basisk D-aminosyre; - HAA er som definert for (I) i krav 2; - A7 er en basisk L-aminosyre; - Z er GlyNH2l azaGlyNH2 eller en gruppe -NHR2 hvor R2 er som definert for (I) i krav 2;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre peptidanalog i henhold til krav 2, kjennetegnet ved at den har formel (SEQ ID N°: 4):
hvor:
• A3 og HAA er som definert for (Ila) i krav 3; - A6 er Gly; og alifatisk D-aminosyre med en (CrC&)alkylsidekjede; eller en aromatisk D-aminosyre; - Z er Gly eller en gruppe-NHC2H5;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre peptidanalog ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel (SEQ ID N°: 3):
hvor:
- A1 som definert for (I) i krav 1; - A2 er en direkte binding eller en aromatisk D-aminosyre; - A3, A4 og A5 er som definert for (I) i krav 2; - A6 er Gly; D-Pro ; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-met; D-Pen; D-(S-Me)Pen ; D-(S-et)Pen ; D-SerfOBu<*>); D-Asp(OBu'); D-Glu(O-but); D-Thr(O-but); D-Cys(O-but); D-Ser(O-Ri) hvor Ri er en sukkergruppe; en alifatisk D-aminosyre med en (Cr C8)alkyl eller en (C3-C6)cykloalkylsiclekjecle ; en aromatisk D-aminosyre; D-cykloheksadienyl-Gly ; D-perhydronaftyl-ala ; D-perhydrodifenyl-ala ; eller en basisk L- eller D-aminosyre; - HAA og A7 er som definert for (I) i krav 1; - Z er GlyNH2 eller D-alaNH2;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Det er videre beskrevet peptidanalog ifølge krav 7, kjennetegnet ved at den har formel (SEQ ID N° : 5):
hvor:
- A5 er som definert for (Mb) i krav 7; - A6 er Gly eller en basisk L- eller D- aminosyre; - HAA og A7 er som definert for (IIb) i krav 7;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
I foreliggende beskrivelse angir betegnelsen "(C-|-C4)alk<yr> metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl og t-butylgrupper.
Betegnelsen "(Ci-C6)alkyl"angir metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s-pentyl, t-pentyl og heksylgrupper.
Betegnelsen "(C-j-CsJalkyl" angir metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, s-pentyl, t-pentyl, heksyl, heptyl og oktyl-grupper;
Betegnelsen "(Ci-C4)alkoksy" angir en gruppe -OR hvor R er en (CrC4)alkyl. Betegnelsen "(C2-C7)acyl" denotes en gruppe -COR hvor R er en (CrCe)-alkyl.
Betegnelsen "(C3-C6)cykloalkyl" angir cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksylgrupper.
Betegnelsen "sukker gruppe" angir D- eller L-pentoser eller heksoser og deres aminoderivater.
Betegnelsen "LH-RH analoger"angir peptider hvor minst én aminosyre er blitt modifisert i sekvensen til LH-RH.
Betegnelsen "ikke-aromatisk hydrofob aminosyre" angir en lineær, forgrenet eller cyklisk aminosyre med en sidekjede med fra 5 til 18, mer foretrukket 5 til 11 karbonatomer (begynnende ved p-karbonet); den hydrofobe naturen til en egnet aminosyre kan defineres ved en positiv forskjell på minst 0,5 når sammenlignet med leucin, i enten log P (P : partisjons-koeffektiv i n-oktanol/vann systemet) eller Hansch hydrofobisitetskonstant %.
I foreliggende beskrivelse og i kravene, blir følgende forkortelser anvendt: Abu: 2-aminosmørsyre
ACha: aminocykloheksylalanin 3Aib: 3-aminoisosmørsyre AlaNH2: alaninamid
Arg: arginin
azaAla: aza-alanin azaGlyNH2: azaglycinamid Boe: fert-butoksykarbonyl Cha: cykloheksylalanin CPa: cyklopropylalanin Fmoc: fluorenylmetoksykarbonyl Glu: glutaminsyre GlyNH2: glycinamid HCit: homocitrullin
HLys: homolysin
Ile: isoleucin
Leu: leucin
MeSer: N-metylserin Nal: 3-(2-naphtyl)alanin NEt: N-etylamid
Nie: norieucin
Nva: norvaiin
OBzl: benzyl ester
Pal: 3-(3-pyridyl)alanin Pen: penicillamin
Phe: fenylalanin
Qal: 3-(3-kinolyl)alanin Ser: serin
Ac: acetyl
Aib: 2-aminoisosmørsyre Ala: alanin
APhe: p-aminofenylalanin Asp: asparaginsyre azaGly: aza-glycin Bal: benzotienylalanin Cba: cyklobutylalanin
Cit: citrullin
Cpa: cylopentylalanin
For: formyl
Gly: glycin
HArg: homoarginin
His: histidin
Hol: homoleucin
IprLys: N^isopropyllysin Lys: lysin
Met: metionin
1 Nal: 3-(1 -naphtyl)alanin NtcLys: NE<->nicotinoyllysin Npg: neopentylglycin OMen: fe/f-butoksy
Om: omithin
pCIPhe: 3-(4-klorfenyl)atanin pGlu: pyroglutaminsyre Pro: prolin
Sar: sarcosin
(S-Me)Pen: S-metyl-penicillamin
(S-et)Pen: S-etyl-penicillamin
Tie: tert-leucin
Tyr: tyrosin
Ada: adamantylalanin
Me Npg: N-metylneopentylglycin
Thr: ireonin
Trp: tryptofan
Vahvalin
HPhe: homofenylalanin 4Pal: 3-{4-pyridyl)alanin
En foretrukket peptidanalog ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at HAA er Ada eller Npg hvor Npg kan være N-alfa substituert med en (Ci-C4)-alkylgruppe som kan være substituert med én eller mange fluoratomer;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
En foretrukket gruppe peptidanaloger er valgt fra gruppen bestående av AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-NicLys-DNicLys-Npg-lprLys-Pro-D-AlaNH2 AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro.D-AlaNH2 AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-lprLys-Pro-D-AlaNH2 AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-lprLys-Pro-D-AlaNH2, og AcD-NalD-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-AlaNH2.
Det er videre beskrevet peptidagonist eller antagonist av LH-RH ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den har formel:
hvor Leu<7> er erstattet med Ada<7> elter Npg<7>, hvori Npg<7> er usubstituert eller N-alfa-substituert med en (Ci-C4)alkylgruppe eventuelt substituert med én eller flere fluoratomer.
Eksempler på saltene med farmasøytisk godtagbare syrer er de med mineralsyrer, så som for eksempel hydrokloridet, hydrobromid, sulfat, fosfat, borat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat eller nitrat og de med organiske syrer, så som for eksempel acetat, oksalat, tartrat, succinat, maleat, fumarat, glukonat, citrat, pamoat, malat, ascorbat, benzoat, p-toluensulfonat eller naphtalenesulfonat.
Eksempler på saltene med farmasøytisk godtagbare baser er de med alkali eller jordalkalimetaller så som natrium, kalium, kalsium eller magnesium og de med organiske baser så som aminer, trometamol, N-metylglutamin og lignende.
Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved velkjente teknikker innen peptidkjemi så som for eksempel peptid syntese i løsning eller faststoff-fase peptidsyntese. Generelt, involverer disse teknikker trinnvis tilsetning av én eller flere aminosyrer - som kan være hensiktsmessig beskyttet - til en peptidkjede som er i ferd med å bli dannet.
Fortrinnsvis blir peptidene ifølge oppfinnelsen syntetisert ved anvendelse av trinnvis faststoff- fase syntese (1,2) med N-oc-Fmoc beskyttelse. For eksempel blir peptidene bragt på en 4-metylbenzylhydrylaminharpiks (Peninsula Laboratories, UK) eller på en aminometyl-harpiks (Peninsula Laboratories, UK). C-terminal prolin blir innført som 4-(Boc-Prolyloksymetyl)fenyl. Påfølgende fjernelse av Boe beskyttelsesgruppen blir oppnådd med trifluoreddiksyre fulgt av diklormetan og dimetylformamid (DMF) vasking så vel som diisopropyletylamin nøytralisering. Det er også mulig å anvende en "Rink" harpiks (4-{2\4'-dimetoksyfenyl)-Fmoc-amino-metylfenoksyharpiks) ved anvendelse av Fmoc syntesestrategi (2).
Syntesen omfatter oppstillings-, spaltnings- og rensningstrinn, som beskrevet nedenfor:
I. Oppstilling
For alle peptidene blir de følgende avbeskyttelses/koblings prodedyrene anvendt:
1 • DMF vasking (3 ganger -1 min.)
2 - Piperidin 25 % i DMF (1 min.)
3 - Piperidin 25 % i DMF (to ganger -15 min.)
4 - DMF vasking (7 ganger -1 min.)
For hvert trinn blir 15 ml oppløsningsmiddel pr. gram peptidharpiks anvendt.
Kobling av alle aminosyrer (tre ganger overskudd av) blir utført i DMF i nærvær av BOP, Hobt og DIEA (3). Hvert koblingstrinn blir kontrollert for fullførelse med ninhydrintest (4) og dobbelkobling blir utført hvis nødvendig. Hvis den etter den andre koblingstesten fortsatt er positiv, blir harpiksen acetylert (eddiksyre-anhydrid, 10 ganger overskudd og DIEA).
Generelt, blir en trifluoreddiksyre (TFA) behandling utført før avbeskyttelses/ spaltningstrinn.
II. Spaltning
Peptidene blir spaltet fra harpiksen og fullstendig avbeskyttet med en behandling med enten flytende hydrogenfluorid (HF) eller TFA. 10 ml HF eller TFA pr. gram peptidharpiks blir anvendt vanligvis ved 0° C i 45 min. eller 2,5 timer, i nærvær av p-cresol og etanditiol (for tryptofan-inneholdende peptider) som oppfangere.
Etter inndampning av HF, blir rå reaksjonsblanding vasket med dietyleter, oppløst i TFA, utfelt med dietyleter og tørket under redusert trykk: Om nødvendig, blir peptidet spaltet fra harpiksen før avbeskyttelse og deretter amidert med en behandling med etylamin (5 ml etylamin pr. gram petpidharpiks, - 78°C, 20 timer).
Når en benzylgruppe er til stede i sluttproduktet, blir TFA anvendt (10 ml pr. gram peptidharpiks, 0° C, 2,5 timer) ved den endelige spaltning/avbeskyttelse.
Preparatet fra TFA spaltningsblandingen i v % er som følger:
Etter filtrering av harpiksen, blir peptidet utfelt fra reaksjonsblandingen ved tilsetning av en stor mengde dietyleter. Etter mange vaskinger med dietyleter blir rå peptid tørket under redusert trykk.
III. Rensning
Alle peptidene blir renset ved revers-fase- væskekromatografi.
Generell prosedyre for rensning er identisk for hver peptid ; imidlertid blir gradienten til det organiske oppløsningsmiddelet regulert avhengig av den opprinnelige retensjonstiden til peptidet.
Generelle betingelser for rensning :
Utstyr: KRONWALD SPERATIONSTECHNIK, Medium
Trykk væskekromatografi system (Germany)
utstyrt med glasskolonne.
Stasjonær fase : silika Bondapack C18 (Waters) 15-25 nm, 100 EN Størrelse til kolonne: 40 x 340 mm
Elueringsbetingelser:
Mobil fase: Elueringsmiddel EN : 0,1 % TFA i vann Elueringsmiddel B: CH3CN/EN 60/40 (volum) Temperatur: Rom
Strømningsrate: 40 ml
Deteksjon: UV 210 nm
Fraksjonering: 5 ml pr. fraksjon
Alle fraksjoner inneholdende måtforbindelse blir individuelt analysert ved analytisk HPLC. Fraksjonene med en renhet høyer eenn 95 % blir samlet og fryse-tørket. Dersom ønsket renhet ikke blir nådd etter det første rensningstrinnet, blir et andre rensningstrinn og, hvis nødvendig, et tredje rensningstrinn utført. Betingelsene for rensning i andre og tredje trinn er lignende som de beskrevet ovenfor bortsett fra at gradientstigningen blir modifisert for å øke spaltningen.
Etter lyofilisering er alle rensede peptider til stede som deres trifluoracetat salt. Det endelige pulveret som tilsvarer hvert peptid blir kontrollert med analytisk HPLC. Strukturen til hver forbindelse blir også bedømt med massespektralanalyse og netto peptidinnhold blir bestemt ved UV absorpsjon.
Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse har en kraftig affinitet for LH-RH reseptorer.
Denne affiniteten er blitt bestemt i henhold til følgende metode:
Hypofyser fra hunn Sprague Dawley rotter ble fjernet og homogenisert med en Potter homogenisator i en 25 mM HEPES buffer (pH 7,4) inneholdende 0,32 M sukrose, 100 pg/l PMSF (fenylmetylsulfonylftuorid), 5,6 U/l aprotinin og 10 000 U/l bacitracin. Homogenateter ble sentrifugert ved 700 g i 10 minutter og superna-tantene ble ytterligere sentrifugert ved 12,500 g i 30 minutter. Peiletene ble homogenisert og sentrifugert som beskrevet ovenfor, men i samme buffer uten
sukrose.
Alle homogeniserings-, sentrifugerings- og påfølgende inkuberingstrinn ble
utført ved 4° C.
Alikvoter av membran fraksjoner ble inkubert i 2 timer i duplicat med økende konsentrasjoner av testforbindelser i nærvær av 20 til 70 pM [<12>5l]-buserelin (mellom 1000 og 2000 Ci/mmol avhengig av ligandbatcher). Forsøket ble avsluttet ved filtrering under sug (Brandel 96-brønn-høster) gjennom Whatman GF/B glass-fiberfiltere. Etter gjentatte vaskinger ble filterene plassert i tellebeholdere med scintillasjons-cocktail for å måle radioaktiviteten til 125l. For hvert forsøk ga kurve-tilpassning av gjenværende spesifikk binding mot konsentrasjoner av testforbindelse 50 % hemmende konsentrasjon (IC50). Hver forbindelse ble testet i minst 4 forsøk.
Dette LH-RH reseptorforsøket ble karakterisert ved 4 metningsforsøk ved anvendelse av økende konsentrasjon [<125>l]-buserelin i fravær eller tilstede-værelse av 1 pM umerket buserelin for uspesifikke bindingsbestemmelser. Spesifikke bindingsdata ble analysert i henhold til Scatchard's metode. Ved like-vekt (2 timer inkubering) var dissosiasjonskonstanten (Kd) og antall bindingseter for [125l]-buserelin henholdsvis lik 88 ± 6 pM og 15,6 ± 2,9 pM.
For hver testforbindelse, ble hemmende konstant (Ki) beregnet fra dets IC50
i henhold til Cheng og Prussofs ligning: Ki = IC50AI + [radioligand]/Kd). Ki ble deretter transformed inni pKi (= - log Ki) for endelig ekspresjon av affinitets-skalaene.
Den naturlige ligand, LH-RH, utviser en sterk affinitet med eksperimentell IC50 i 10 nM område, dvs. en pKi lik ca. 8.
Såkalte superagonister som buserelin, leuprorelin, tryptorelin, histrelin eller deslorelin og antagonister som antid viser en til og med sterkere binding til LH-RH reseptorer med IC50 i det subnanomolare området, dvs. pKi > 9.
Affiniteten til testpeptider ifølge foreliggende oppfinnelse for LH-RH reseptorer er gitt i Tabell 1 nedenfor:
Peptidene i henhold til generelle formel (Ila) utviser en agonist aktivitet på LH-RH reseptorer in vivo, hvilket resulterer i at hypofysen stimulerer LH sekresjon, som, i menn, fører til at testiklene stimulerer sekresjon av testosteron.
Voksne hann Sprague-Dawley rotter mottok en subkutan injeksjon av forskjellige doser LH-RH, tryptorelin eller leuprorelin eller deres respektive mot-parter idet Npg<7>erstatter Leu<7>: eksempel 1 ([Npg<7>]-LH-RH), eksempel 6 ([Npg<7>]-leuprorelin) eller eksempel 11 ([Npg<7>]-tryptorelin), oppløst i fosfat-bufret saltvann (PBS). To timer senere, ble blodprøver tatt for total plasmatestosteron bestemmelse med direkte radioimmunoanalyse (Immunotech). Eksempel 1 var noe mer enn to ganger så aktiv som LH-RH og de andre forbindelsene oppførte seg som såkalte « superagonister» ved indusering av en sterkere stimulering av testosteron sekresjon ved mye lavere doser (logaritmisk x akse) enn LH-RH (Figur 1; 8 dyr pr.punkt). Ved 20 ng/kg, var sekresjonen av testosteron likeledes maksimalt stimulert av de fire superagonistene (eksponensiell y akse skala), men ved 10 ng/kg var eksemplene 6 og 11 litt mer enn to ganger så aktiv som leuprorelin og tryptorelin.
Ved denne mellom-dosen på 10 ng/kg, ble mange eksempler med Npg<7> eller Ada<7> istedenfor Leu<7> ifølge oppfinnelsen screenet for agonist aktivitet (Tabellene 2 og 3). Når tilgjengelig fra Bachem (France) eller Sigma (France), ble tilsvarende standard agonist med Leu<7> testet for sammenligning. I alle seks tilfeller, var både Npg<7-> og Ada<7-> modifisert eksempler mer aktiv, med en liten eller vid margin avhengig av Leu<7> motpart forbindelsen (Tabell 2). I to tilfeller, var Ada<7 >erstatningen mer fordelaktig enn Npg<7> (eksemplene 27 og 28). I motsetning til dette førte Npg<7> til mer kraftige agonister enn Ada<7> i to andre strukturer (eksemplene 6 og 11).
Funnene illustrerer at økning av den totale hydrofobisiteten til aminosyren
i stilling 7 til LH-RH analoger er en generell metode for å oppnå en større potens in vivo. Avhengig av resten av molekylet, kan andre karakteristika til sidekjeden i stilling 7, så som sterisk hindring, modulere den resulterende økningen i aktivitet.
En økning i hydrofobisitet, som eksemplifisert med Npg<7>, var kompatibel med mange endringer i stillingene 3 og 6, hvilket gir mange agonister i et område med potens som ligner den til leuprorelin eller tryptorelin (eksemplene 5,9,13,20, 21,22 eller 25 ; Tabellene 2 og 3). N-metylering av Npg<7> var også kompatibel med en meget sterk agonistisk aktivitet (eksempel 23; Tabell 3).
Det kan konkluderes med at eksemplene 6 og 23 på den ene siden og eksempel 28 på den andre siden, er de beste eksempler i dag på mere kraftige LH-RH agonister enn eksisterende terapeutiske LH-RH analoger, oppnådd ved økning av hydrofobisiteten til aminosyren i stilling 7, henholdsvis med Npg eller Ada.
Peptidene i henhold til generelle formel (Mb) utøver en antagonistisk aktivitet på LH-RH reseptorer in vivo, hvilket resulterer i hemning av ovulasjon i hunkjønn.
Voksne hunn Wistar rotter blir først overvåket for normal østrogen-syklisitet med daglige vaginale utstryk. Etter minst 2 regulære 4-dag sykluser, mottok de ved subkutan injeksjon enten konstituenten alene (0,5 ml av en blanding av propylen-glykol og vann : 20/80 vol/vol) eller LH-RH antagonist i henhold til formelen (Hb) oppløst i denne bæreren, rundt klokken 14.00 på dagen med proestrus. Alle untatt ett bærer-behandlet dyr ovuleret spontant, som demonstrert ved gjenvinning av en rekke ovocytter i oviductene den følgende morgen.
Når effektive, blokkere LH-RH antagonister fullstendig ovulasjonen. Antid, en kommersielt tilgjengelig standard LH-RH antagonist (fra Bachem, France) viste en dose-beslektet hemning av ovulajonen (Tabell 4). Semi-logaritmisk regresjons-analyse ga en 50 % hemmende dose (IDS0) lik 0,99 pg/rotte. Når Leu7 ble erstattet med Npg7 i strukturen til antid (eksempel 15), ble den hemmende potensen markert øket ved 0,5 og 0,25 ug/rat,, hvilket resulterer i en ID50 på 0,26 ug/rat. Variasjoner i basiske aminosyrer i stillingene 6 og 8 var kompatibel med Npg<7>, hvilket gir antagonister som er mere kraftige enn antid, som vist med maksimal eller sub-maksimal aktivitet i eksemplene 16,17,18 eller 19 ved dosen 1 ug/rotte (Tabell 4). Eksempel 17 var spesielt aktiv, men dets effekter var ikke beslektet med dosen i doseområdet studert. Derfor er innføring av en hydrofob aminosyre i stilling 7 fordelaktig for å oppnå sterkere LH-RH antagonistiske egenskaper, som best eksemplifisert med 4-ganger økning i antiovulatorisk potens til antid ved erstatning av Leu<7> med Npg<7> (eksempel 15).
Som konklusjon i både agonist og antagonist studier in vivo, er det blitt vist at erstatning av Leu<7> med en mer hydrofob ikke-aromatisk aminosyre, så som Npg eller Ada, økte systematisk potensen til eksisterende analoger. Nært beslektede analoger med en hydrofob aminosyre i posisjon 7 uten direkte Leu<7> motpart for sammenligning, utviste ofte interessante nivåer av aktivitet perse.
Anvendelse av Npg, Ada eller én hvilken som helst annen hydrofob aminosyre i posisjon 7 til en LH-RH analogsekvens som tilsvarer definisjonen ifølge generell formel (I) blir krevd et generelt trekk for å oppnå nye LH-RH agonister eller antagonister med høy eller forsterket potens in vivo.
Ingen tegn på toksisitet er observert med peptidene ifølge oppfinnelsen ved farmasøytisk aktive doser.
Peptidene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter kan bli anvendt for behandling eller forhindring av forskjellige plager eller sykdommer hvor en LH-RH agonist- eller antagonist-aktivitet er nødvendig.
Hovedmålet for LH-RH analoger er på hypofysekjertelen, men direkte virkninger er blitt rapportert på selve gonadene (testikler og ovarier), på tymus og noen lymfoide cellelinjer, på mastceller og på bryst-, prostata- eller bukspyttkjertel-tumorer.
LH-RH agonister i følge formel (Ila) utviser på et hvilken som helst LH-RH sensitivt mål, enten en stimulatorisk aktivitet ved kort-tids akutt eller pulserende administreringer, eller en inhibitorisk effekt med gjentatt eller kontinuerlig administreringer som induserer desensibiliseringen og nedreguleringen av LH-RH reseptorene. Når det gjelder hypotalamo-hypofyse-gonadalaksen resulterer forlenget administrering til en såkalt "kjemisk" kastrering.
LH-RH antagonister ifølge formel (IIb) utviser primært en inhibitorisk effekt på et hvilket som helst LH-RH sensitivt mål, men er også nyttig for oppnåelse eller planlegging av en tilbakeslags-stimulatorisk frigjøring av LH og FSH når behandlingen blir avsluttet.
På grunn av dette ambivalente potensiale til både LH-RH agonister og antagonister kan alle analoger ifølge formel (I) finne en hensiktsmessig terapeutisk anvendelse i mennesker samt i dyr, avhengig av doser, behandlings-regimer og administreringsveier, informeringsendokrinologi og ved behandling av kjønnshormon-avhengige benigne eller maligne tumorer, alene eller i kombinasjon med andre hormonelle eller anti-tumorale midler. LH-RH sensitive kjønnshormon-avhengig benigne eller maligne tumorer kan også gå tilbake ved behandling med LH-RH analoger ifølge formel (I), alene eller i kombinasjon med anti-tumorale midler. Immunmekanismer kan også bli modifisert av LH-RH analoger ifølge formel (I), alene eller i kombinasjon med immunmodulerende eller -sensitive midler så som glukokotrikoider, cyklosporin, rapamycin, takrolimus, derivater derav og lignende. LH-RH analoger ifølge oppfinnelsen er derfor meget nyttige for behandling og forhindring av autoimmune sykdommer, podningsavstøtning eller atopiske sykdommer, og for behandling av benigne eller maligne lymfoproliferative forstyrrelser.
LH-RH analoger ifølge formel (I) er spesielt nyttige, alene eller i kombinasjon med kjønns-steroider eller gonadotrofiner, ved inhibisjon, planlegging og aktivering av ovulasjon ved in vitro fertiliseringsprogrammer, og ved behandling av han- og hun-kjønnsinfertilitet eller hypogonadiske tilstander. De kan derimot også bli anvendt for befruktningshindring av menn og kvinner eller behandling av hypergonadiske tilstander, alene eller i kombinasjon med kjønns-steroider eller gonadotrofiner. Dette gjelder for menn og kvinner, men også ville dyr og husdyr ved anvendelser så som forbedring eller kontrollering av befruktning, eller som et redskap for å optimalisere avlingsstrategier.
LH-RH analoger ifølge formel (I) er også spesielt nyttige i menn for å behandle langkommet prostata-kreft, men kan også bli anvendt som en første linje terapi i denne indikasjonen og ved benign prostata-hypertrofi, alene eller i kombinasjon med inhibitorer av androgen virkning, dvs. anti-androgener så som kyproteronacetat, osateronacetat, klormadinonacetat, flutamid, nilutamid eller bikalutamid og lignende eller 5a-reduktase inhibitorer så som finasterid, epristerid eller turosterid og lignende eller C17-20 lyase-inhibitorer så som abirateron og lignende.
LH-RH analoger i henhold til formel (I) er også spesielt nyttige for behandling eller forhindring av brystkreft hos kvinner og menn, spesielt østrogen reseptor positive tumorer, alene eller i kombinasjon med antiøstrogener så som tamoxifen, raloxifen eller droloxifen og lignende, eller med aromatase inhibitorer så som atamestan, formestan, letrozol, anastrozol og lignende eller med C17-20 lyase-inhibitorer så som abirateron og lignende, men også visse østrogen reseptor negative tumorer så som reagerer på direkte effekter til LH-RH analoger eller indirekte på deres gonadal-suppressive aktivitet.
Andre gynekologiske tilstander, så som endometrial hyperplasi, leiomyom, adenomyom, endometriose, polycystisk ovarie syndrom, hirsutism og benign brystsykdom (smerte, cyster eller fibrose), kan også bli forhindret eller dra nytte av behandling med LH-RH analoger ifølge formel (I), alene eller i kombinasjon med antiøstrogener (sitert ovenfor), progestiner så som kyproteronacetat, osateronacetat, klormadinonacetat, nomegestrolacetat, promegeston, demegeston, trimegeston og lignende, eller deres befruktningshindrende middel eller post-menopausale erstatningskombinasjonsformuleringer med østrogener så som østradiol eller etynyløstradiol. Peptidene ifølge oppfinnelsen kan også interfere med gestasjon ved å indusere abort eller ved å aktivere fødselsprosessen, alene eller i kombinasjon med østrogener (sitert ovenfor), antiprogestiner så som mifepriston- eller prostaglandin-analoger så som sulproston.
Lignende indikasjoner kan oppstå innen veterinærmedisin for hun- og han-dyr for både husdyr og ville dyr som kan trenge anvendelse av LH-RH analoger ifølge formel (I).
Et annet aspekt ifølgé foreliggende oppfinnelse er derfor farmasøytiske blandinger inneholdende en effektiv mengde av ett peptid ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling av infertilitet, hypogonadiske eller hypergonadiske tilstander, hvori nevnte peptid biir anvendt alene eller i kombinasjon med et kjønns-steroid eller et gonadotrofin.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16 for fremstilling av et befruktningshindrende middel, hvori nevnte peptid blir anvendt alene eller i kombinasjon med et kjønns-steroid eller et gonadotrofin.
Peptider ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis administrert ved parenteral administrering, til tross for at orale formuleringer også er effektive forutsatt at doseringen blir hensiktsmessig øket.
Foretrukne leveringssystemer for LH-RH agonister ifølge formel (Ila) ved langtids hypofyse-gonadale suppressive indikasjoner er implanterbare innretninger med sakte frigjøring, eller injiserbare bionedbrytbare polymere mikro- eller nano-partikler eller -kapsler, eller mikro- eller nano-emulsjoner, med enhetsdoser av peptider eller av deres hensiktsmessige salter som varierer fra 1 mg til 100 mg pr. human pasient med en virkningsvarighet som varierer fra 1 måned til 1 år. Langtidsadministrering av LH-RH antagonister ifølge formel (Hb) vil generelt kreve høyere doseringer i samme sakte-frigjørende formuleringer, varierende fra 10 mg til 1 g i 1 uke til 1 år med aktivitet. Dyredoser vil bli tilpasset på grunnlag av kroppsvekt avhengig av ville etler husdyr som skal bli behandlet enten med LH-RH agonister eller antagonister ifølge formel (I).
Alle andre metoder for parenteral administrering.er egnet for øyeblikkelig, forsinket eller planlagt levering av peptidene ifølge oppfinnelsen: subkutane, intramuskulære, intravenøse, intragonadale eller intratumorale nål-bolus-injeksjoner, eller forlengede kontinuerlig, pulserende eller planlagte perfusjoner eller mikroinfusjoner ved anvendelse av hensiktsmessige pumpteknologi; gass-drivmiddel subkutane mikroinjeksjoner; vaginale kremer, geler eller pessarer; rektal-innretninger eller suppositorier; transdermale kremer, geler, vann, løsninger, plastre eller iontoforetiske innretninger; nasal spray eller tørr-pulver inhalerings-innretning; oftalmiske løsninger, geler, kremer eller kontaktlinser; lungeinhalering av mikro- eller nano-partikter eller dråper dannet manuelt eller med en hensikts- . messig pulveriserings- eller forstøvningsinnretning.
Enhetsdosen av disse parenterale administreringer vil variere i mennesker fra 0,001 mg til 10 mg/dag for LH-RH agonister ifølge formel (Ila) eller fra 0,01 til 100 mg/dag for LH-RH antagonister ifølge formel (Hb), 1 til 16 ganger pr. dag (når det gjelder pulserende administrering).
Oral administrering av peptidene ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis oppnådd ved anvendelse av gastro-resistente og forsinkede enteriske eller karm-frigjørings-formuleringer som kan være belagte piller eller tabletter inneholdende to eller flere bestanddeler, harde gelatinkapsler, spesielle polymeriske makro-, mikro- eller nano-kuler som inneholder disse, eller en hvilken som helst innretning konstruert for å bli beskyttet fra mave/tarmnedbrytning og frigjøre disse når dette er nødvendig. Alle andre formuleringer som skal bli tatt oralt så som løsninger, suspensjoner, siruper, geler og lignende, eller lingual, sublingual eller tyggbare formuleringer er egnet forutsatt at doseringen blir øket.
Effektiv oral behandling kan bli oppnådd med hvilken som helst av oven-
nevnte formuleringer med enhetsdoser av peptider ifølge formel (1) varierende fra 1 mg til 1 g pr. human pasient, fra 1 til 16 ganger pr. dag (når det gjelder pulserende administrering).
Alle ovennevnte orale eller parenterale formuleringer av peptidene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytiske akseptable salter kan inneholde én eller flere farmasøytisk hensiktsmessige eksiptenter, én eller flere inhibitorer av proteaser, og én eller flere absorpsjonsfremmende midler etter behov ifølge spesifikke administreringsveier.
Rått pulver av rene peptider ifølge oppfinnelsen ellar farmasøytisk
akseptable salter kan også anvendes, spesielt i lyofilisert form for hurtig sublingual applikasjon.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet med referanse til følgende eksempler.
I disse eksemplene var de anvendte utgangsmaterialene enten kommersielt tilgjengelige eller syntetiserte, som nevnt nedenfor: - Fmoc-Glu-OH, Fmoc-Tyr(OBut)-OH, Fmoc-Trp-OH og Fmoc-His(Trt) ble anskaffet fra Propeptid (France).
- Fmoc-p-Nal-OH og Fmoc-pCIPhe ble syntetisert som racemater. Disse
. aminosyrer og deres tilsvarende acetyletylestere ble enzymatisk oppløst ved anvendelse av subtilisin (5);
- Andre Fmoc beskyttede amino-syrer ble anskaffet fra Bachem
. (Switzerland), Novabiochem (Switzerland), American Peptid C° (USA) eller Neosystem (France). - Adamantylalanin ble syntetisert som beskrevet av Kim Quang Do et al (6).
EKSEMPEL 1 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Eksempel 1 ble syntetisert på en Rink harpiks ved anvendelse av en Fmoc strategi som nevnt ovenfor i den generelle syntesen av peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse. Spaltning ble utført med TFA i nærvær av oppfangere.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 10 til 40 % av elueringsmiddel B (ChtøCN/O.I % TFA 60/40 volum/volum) over 30 min.
68 mg (omtrentlig utbytte 24 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 73,9 %; renhet 97,2 % ; retensjonstid 16,4 min.
EKSEMPEL 2: pGlu-His-Trp-Ser-Tvr-Glv-Npg-Aro-Pro-NEt
Syntesen ble utført på Boc-Pro-PAM harpiks. Den andre aminosyren, arginin, ble også inkorporert via en Boe strategi. Påfølgende aminosyrer ble inkorporert via en Fmoc strategi. Etter kobling av N-terminal aminosyre, ble peptidet spaltet fra harpiksen og omdannet til etylamid med aminolysis ved anvendelse av etylamin (5 ml etylamin pr. gram peptid harpiks i 20 timer, -78°C).
Etter spaltning ble beskyttet peptid ekstrahert med metanol, tørket og avbeskyttet med HF som beskrevet.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 10 til 60 % elueringsmiddel B over 30 min. 15 mg (omtrentlig utbytte 8 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte:
netto peptid innhold 72,7 % ; renhet 95,0 %; retensjonstid 15,1 min.
EKSEMPEL 3: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-ala-Npg-Arg-Pro-Gly-Nhtø
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 10 til 50 % av elueringsmiddel B over 30 min. 66 mg (omtrentlig utbytte 27 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte:
netto peptid innhold 72,6 %; renhet 95,2 %; retensjonstid 14,5 min.
EKSEMPEL 4: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-ala-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 10 til 60 % av elueringsmiddel B over 30 min. 8 mg (omtrentlig utbytte 7 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte:
netto peptid innhold 69,5 %; renhet 96,9 %; retensjonstid 17,7 min.
EKSEMPEL 5: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 50 % av elueringsmiddel B over 30 min.
123 mg (omtrentlig utbytte 36 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte:
netto peptid innhold 71,7 %; renhet 95,7 %; retensjonstid 13,9 min.
EKSEMPEL 6: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning ble utført i to trinn, først ett ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 50 % av elueringsmiddel B over 30 min. og det andre ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 40 % av elueringsmiddel B over 30 min.
49 mg (omtrentlig utbytte 20 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte:
netto peptid innhold 73,6 % ; renhet 95,3 %; retensjonstid 14,6 min.
EKSEMPEL 7: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Npg-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 1.
Rensning ble utført i to trinn, det første ved anvendelse av en lineær gradient av fra 30 til 60 % av elueringsmiddel B over 30 min. og det andre ved anvendelse av en lineær gradient av fra 25 til 60 % av elueringsmiddel B over 30 min.
13 mg (omtrentlig utbytte 4 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES4* måte:
netto peptid innhold 71,1 %; renhet 97,8 %; retensjonstid 15,1 min.
EKSEMPEL 8: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Npg-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 20 til 80 % av elueringsmiddel B over 30 min. 13 mg (omtrentlig utbytte 4 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse • ES<+> måte:
netto peptid innhold 68,5 % ; renhet 96,2 % ; retensjonstid 13,9 min.
EKSEMPEL 9: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Syntesen ble utført som beskrevet for eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 25 til 80 % av elueringsmiddel B over 30 min. 61 mg (omtrentlig utbytte 16 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 71,8 % ; renhet 96,8 % ; retensjonstid 14,9 min.
EKSEMPEL 10 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 20 til 80 % av elueringsmiddel B over 30 min. 6 mg (omtrentlig utbytte 4 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 63,2 % ; renhet 96,9 % ; retensjonstid 13,9 min.
EKSEMPEL 11 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær grandient av fra 20 til 80 % av elueringsmiddel B over 30 min. 22 mg (omtrentlig utbytte 7 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 71,6 %; renhet 97,1 %; retensjonstid 13,1 min.
EKSEMPEL 12: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 20 til 80 % av elueringsmiddel B over 30 min. 10 mg (omtrentlig utbytte 5 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte:
netto peptid innhold 71,3 % ; renhet 98,4 %; retensjonstid 13,8 min.
EKSEMPEL 13: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-Npg-Arg-Pro-Gly-NHa
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 75 % av elueringsmiddel B over 30 min.
205 mg (omtrentlig utbytte 50 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte:
netto peptid innhold 74,8 %; renhet 95,6 % ; retensjonstid 14,9 min.
EKSEMPEL 14: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning ble utført som beskrevet for eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 25 til 50 % av elueringsmiddel B over 30 min. 82 mg (omtrentlig utbytte 22 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte:
netto peptid innhold 76,0 % ; renhet 97,4 %; retensjonstid 15,8 min.
EKSEMPEL 15 : AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Npg-lprLys-Pro-D-ala-NH2
Syntesen ble utført på en 4-metylbenzhydrylamin harpiks.
D-alanin og prolin ble innført ved anvendelse av en Boe strategi som beskrevet ovenfor for generell syntese av peptider ifølge foreliggende oppfinnelse. Den andre aminosyren ble inkorporert via en Fmoc strategi som beskrevet ovenfor.
Syntesen ble started med Boc-D-ala-OH.
Peptidene ble avbeskyttet og spaltet fra harpiksen ved anvendelse av HF som beskrevet ovenfor.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 70 % av elueringsmiddel B over 30 min.
49 mg (omtrentlig utbytte 31 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 67,6 % ; renhet 98,3 % ; retensjonstid 15,5 min.
EKSEMPEL 16 : AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro-D-alaNH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for eksempel 15, idet arginin ble innført ved anvendelse av en Boe strategi.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 30 til 60 % av elueringsmiddel B over 30 min.
16 mg (omtrentlig utbytte 9 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 67,1 % ; renhet 97,0 % ; retensjonstid 16,8 min.
EKSEMPEL 17: AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-lprLys-Pro-D-alaNH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 15.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 10 til 60 % av elueringsmiddel B over 30 min.
55 mg (omtrentlig utbytte 29 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES+ måte :
netto peptid innhold 69,8 % ; renhet: 96,4 % ; retensjonstid 11,2 min.
EKSEMPEL 18 : AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-lprLys-Pro-D-ala-NH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for eksempel 15.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 30 til 50 % av elueringsmiddel B over 30 min.
40 mg (omtrentlig utbytte 17 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 69,8 % ; renhet 95,7 % ; retensjonstid 15,9 min.
EKSEMPEL 19: AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-alaNH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført beskrevet for eksempel 16.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 30 til 60 % av elueringsmiddel B over 30 min.
55 mg (omtrentlig utbytte 21 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 68,2 %; renhet 96,6 %; retensjonstid 15,7 min.
EKSEMPEL 20: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 5 til 50 % av elueringsmiddel B over 30 min. 74 mg (omtrentlig utbytte 29 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 72,1 % ; renhet 98,6 % ; retensjonstid 12,5 min.
EKSEMPEL 21 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-4Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 10 til 30 % av elueringsmiddel B over 30 min.
7 mg renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid iniihold 64,3 % ; renhet 98,4 % ; retensjonstid 12,2 min.
EKSEMPEL 22: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-HPhe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 70 % av elueringsmiddel B over 30 min. 94 mg (omtrentligive utbytte 36 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 74,2 % ; renhet 97,5 % ; retensjonstid 15,5 min.
EKSEMPEL 23 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 20 til 80 % av elueringsmiddel B over 30 min. 50 mg (omtrentlig utbytte 17 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 73,7 % ; renhet 95,0 % ; retensjonstid 16,2 min.
EKSEMPEL 24: pGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 10 til 70 % av elueringsmiddel B over 30 min. 68 mg (omtrentlig utbytte 7 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 73,3 % ; renhet 98,5 % ; retensjonstid 15,5 min.
EKSEMPEL 25 : pGlu-His-2Nal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 10 til 65 % av elueringsmiddel B over 30 min. 17 mg (omtrentlig utbytte 7 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 71,5 % ; renhet 98,0 % ; retensjonstid 14,0 min.
EKSEMPEL 26: pGlu-His-Bal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 20 til 70 % av elueringsmiddel B over 30 min. 41 mg (omtrentlig utbytte 16 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 89,0 % ; renhet 97,4 % ; retensjonstid 15,6 min.
EKSEMPEL 27: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Ada-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning bie utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 50 % av Elueringsmiddel B over 30 min. 90 mg (omtrentlig utbytte 14 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 76,3 % ; renhet 97,8 % ; retensjonstid 17,0 min.
EKSEMPEL 28 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-ala-Ada-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 50 % av elueringsmiddel B over 30 min.
150 mg (omtrentlig utbytte 24 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<+> måte :
netto peptid innhold 72,9 %; renhet 97,4 %; retensjonstid 14,1 min.
EKSEMPEL 29: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Ada-Arg-Pro-Netto
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 2.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 70 % av elueringsmiddel B over 30 min.
100 mg (omtrentlig utbytte 15 %) av renset materiale ble oppnådd. Masse spektral analyse - ES<*> måte :
netto peptid innhold 72,7 %; renhet 97,3 % ; retensjonstid 17,7 min.
EKSEMPEL 30: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ada-Arg-Pro-Gly-NH2
Oppstilling og spaltning av peptidet ble utført som beskrevet for Eksempel 1.
Rensning ble utført ved anvendelse av en lineær gradient av fra 15 til 70 % av elueringsmiddel B over 30 min. 30 mg (omtrentlig utbytte 11 %) av renset materiale ble oppnådd.
Masse spektral analyse • ES<+> måte:
netto peptid innhold 82,9 %; renhet 95,0 %; retensjonstid 16,0 min.
REFERANSER
(1) G.BARANY and R.B. MERRIFIELD (1979)
The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2, Chapter 1.
(2) E.ATHERTON and R.C. SHEPPARD (1989)
Solid phase peptide synthesis, IRL Press, OXFORD
(3) D. Le NGUEN, EN. HEITZ and B. CASTRO (1987)
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1915
(4) E. KAISER, R.L. COLESCOTT, CD. BOSSINGER and P.l. COOK (1970)
Anal. Biochem., 34,595
(5) P.N. RAO, J.E. BURDETT Jr, J.W. CESSAD, CM. Dl NUNNO,
D.M. PETERSON and H.K. KIM (1987)
Int. J. Pept. Protein Res., 29., 118
(6) KIM QUANG DO, P. THANEI, M. CAVIEZEL and R. SCHWYZER (1979) Helvetica Chimica Acta, 62,956-964
Claims (27)
1. LH-RH-peptidanalog, karakterisert ved at den har formel (SEQ IDN°:1):
hvor: - A1 er pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro; AcPro; ForPro; OH-Pro; Ac-OH-Pro;
dehydro-Pro; Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr;
eller en aromatisk D-aminosyre som kan acyleres; - A2 er en direkte binding ; His; eller en aromatisk D-aminosyre; - A3 er en aromatisk L- eller D-aminosyre; - A4 er Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu<!>), Ser(OBzl) eller Thr; - A5 er en aromatisk L-aminosyre eller en basisk L- eller D-aminosyre; - A6 er Gly; D-Pro ; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-met; D-Pen ; D-(S-Me)Pen ; D-(S-et)Pen ; D-Ser(OBu<l>); D-Asp(OBu'); D-GMOBu<1>); D-ThrfOBu');
D-CysfOBu<*>); D-Ser(ORi) hvor Ri er en sukkergruppe ; en aza-aminosyre; D-His som kan være substituert på imidazol-ringen med en (Ci-Ce)alkyl eller med en (CrC7)acylgruppe; en alifatisk D-aminosyre med en {CrC8)alkyl eller en (C3-C6)cykloalkylsidekjede; en aromatisk D-aminosyre; D-cykloheksadienyl-Gly; D-perhydronaftyl-ala; D-perhydrodifenyl-ala; eller en basisk L- eller D-aminosyre; • HAA er Ada eller Npg, hvor Npg<7> er usubstituert eller N-alfa substituert med en {Ci-C4)alkyl gruppe eventuelt substituert med en eller flere fluoratomer; - A7 er en basisk L- eller D-aminosyre; - Z er GlyNH2; D-alaNH2; azaGlyNH2; eller en gruppe -NHR2 hvor R2 er en (Ci-C4)alkyl som kan være substituert med en hydroksy eller én eller mange fluorinatomer, en (C3-C6)cykloalkyl eller en heterocyklisk rest valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl og piperidyl;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.;
2. Peptidanalog ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (SEQ ID N°: 2):
hvor: - A1 er pGlu, Sar eller AcSar; - A2 er His; - A3 og A4 er som definert for (I) i krav 2; - A5 er en aromatisk L-aminosyre; - A6 er Gly ; D-Pro ; D-Ser; D-Thr; D-Cys ; D-met; D-Pen ; D-(S-Me)Pen ; D-(S-et)Pen ; D-SerfOBu<1>); D-Asp(OBu<l>); D-GlufOBu<1>); D-Thr(OBu<l>); D-Cys(OBu<l>); D-Ser(ORi) hvor Ri er en sukkergruppe ; en aza-aminosyre; D-His som kan være substituert på the imidazol-ring med en (CrC6)alkyl eller med en (C2-C7)acyl-gruppe ; en alifatisk D-aminosyre med en (Ci-Cs)alkyl eller en (C3-C6)cykloalkyl-sidekjede ; en aromatisk D-aminosyre ; D-cykloheksadienyl-Gly; D-perhydronaftyl-ala ; D-perhydrodifenyl-ala; eller en basisk D-aminosyre; - HAA er som definert for (I) i krav 2; - A7 er en basisk L-aminosyre; - Z er GlyNH2, azaGiyNH2 eller en gruppe -NHR2 hvor R2 er som definert for (I) i krav 2;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.;
3. Peptidanalog i henhold til krav 2, karakterisert ved at den har formel (SEQ ID N° : 4):
hvor: - A3 og HAA er som definert for (Ila) i krav 3 ; - A6 er Gly ; og alifatisk D-aminosyre med en (Ci-Cejalkylsidekjede ; eller en aromatisk D-aminosyre; - Z er Gly eller en gruppe -NHC2H5 ;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.;
4. Peptidanalog ifølge krav 3, karakterisert ved at A3 er Trp;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.;
5. Peptidanalog i henhold til ett av kravene 2 til 4, karakterisert ved at HAA er Ada eller Npg hvor Npg kan være N-alfa substituert med en (CrC4)-alkylgruppe som kan være substituert med én eller mange fluoratomer;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.;
6. Peptidanalog ifølge krav 5,
karakterisert ved at HAA er Npg som kan være N-alfa-metylert;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.;
7. Peptidanalog ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel (SEQ ID N° : 3):
hvor: - A1 som definert for (I) i krav 1; - A2 er en direkte binding eller en aromatisk D-aminosyre; - A3, A4 og A5 er som definert for (I) i krav 2; - A6 er Gly ; D-Pro ; D-Ser; D-Thr; D-Cys ; D-met; D-Pen ; D-(S-Me)Peri ; D-(S-et)Pen ; D-Ser(OBu<*>); D-Asp(OBu<t>); D-Glu(O-but); D-Thr(O-but); D-Cys(O-but); D-Ser(O-Ri) hvor Ri er en sukkergruppe ; en alifatisk D-aminosyre med en (C-i-C8)alkyl eller en (C3-C6)cykloalkylsidekjede ; en aromatisk D-aminosyre ; D-cykloheksadienyl-Gly ; D-perhydronaftyl-ala ; D-perhydrodifenyl-ala ; eller en basisk L- eller D-aminosyre; - HAA og A7 er som definert for (I) i krav 1; - Z er GlyNH2 eller D-alaNH2;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
8. Peptidanalog ifølge krav 7, karakterisert ved at den har formel (SEQ ID N9: 5):
hvor: - A5 er som definert for (Mb) i krav 7; - A6 er Gly eller en basisk L- eller D- aminosyre; - HAA og A7 er som definert for (llb) i krav 7;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
9. Peptidanalog ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at HAA er Npg hvor Npg kan være N-alfa substituert med en (Ci-C4)alkylgruppe som kan være substituert med ett eller mange fluoratomer;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
10. Peptidanalog ifølge krav 9, karakterisert ved at HAA er Npg som kan være N-alfa-metylated; og farmasøytisk godtagbare salter derav.
11. Peptidanalog ifølge krav 2, karakterisert ved at den er pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-NEt.
12. Peptidanalog ifølge krav 2, karakterisert ved at den er pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt.
13. Peptidanalog ifølge krav 2, karakterisert ved at den er pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt.
14. Peptidanalog ifølge krav 7, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av
15. LH-RH peptidanalog ifølge krav 1, karakterisert ved at den er pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt.
16. Peptidagonist eller antagonist av LH-RH ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formel:
hvor Leu<7> er erstattet med Ada<7> eller Npg<7>, hvori Npg<7> er usubstituert eller N-alfa-substituert med en (Ci-C4)a|kylgruppe eventuelt substituert med én eller flere fluoratomer.
17. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den inneholder en effektiv mengde av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Farmasøytisk blanding ifølge krav 17, karakterisert ved at den er for oral eller parenteral administrering.
19. Anvendelse av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling av infertilitet, hypogonadiske eller hypergonadiske tilstander, hvori nevnte peptid blir anvendt alene eller i kombinasjon med et kjønns-steroid eller et gonadotrofin.
20. Anvendelse av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16 for fremstilling av et befruktningshindrende middel, hvori nevnte peptid blir anvendt alene eller i kombinasjon med et kjønns-steroid eller et gonadotrofin.
21. Anvendelse av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av prostata-kreft eller benign-prostatisk hypertrofi, hvori nevnte peptid blir anvendt alene eller i kombinasjon med en androgen-virkende inhibitor, en 5oc-reduktase-inhibitor eller en C17-20-lyase-inhibitor.
22. Anvendelse av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av bryst-kreft, hvori nevnte peptid blir anvendt alene eller i kombinasjon med en anti-østrogen, en aromatase-inhibitor eller en Ci7-2o-lyase-inhibitor.
23.. Anvendelse av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av kjønnshormon-relaterte benigne eller maligne tumorer, hvori nevnte peptid blir anvendt alene eller i kombinasjon med et hormonelt eller anti-tumoralt middel.
24. Anvendelse av et peptid ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av kjønnshormon-avhengig, men LH-RH sensitive benigne eller maligne tumorer, hvori nevnte peptid blir anvendt alene eller i kombinasjon med et anti-tumoralt middel.
25. Anvendelse av et peptid ifølge et av kravene 1 til 16 for fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av benign- eller malign-lymfoproliferative forstyrrelser, hvori nevnte peptid blir anvendt alene eller i kombinasjon med et immunmodulerende middel eller et immunsuppressivt middel.
26. Anvendelse av et peptid ifølge formel (Ila) eller (Illa) ifølge et av kravene 1 til 6,11 til 13 eller 15, for fremstilling av et medikament med LH-RH antagonist-aktivitet.
27. Anvendelse av et peptid ifølge formel (llb) eller (Wb) ifølge et av kravene 7 til 10 eller 14, for fremstilling av et medikament med LH-RH antagonisak
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97401212A EP0882736A1 (en) | 1997-06-02 | 1997-06-02 | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/EP1998/002802 WO1998055505A1 (en) | 1997-06-02 | 1998-05-06 | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995891D0 NO995891D0 (no) | 1999-12-01 |
| NO995891L NO995891L (no) | 2000-02-01 |
| NO321786B1 true NO321786B1 (no) | 2006-07-03 |
Family
ID=8229769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995891A NO321786B1 (no) | 1997-06-02 | 1999-12-01 | LH-RH peptidanaloger, peptidagonist eller antagonist av LH-RH samt anvendelser derav og farmasoytiske blandinger inneholdende disse. |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6586402B1 (no) |
| EP (2) | EP0882736A1 (no) |
| JP (1) | JP4346115B2 (no) |
| KR (1) | KR100582510B1 (no) |
| CN (1) | CN1134450C (no) |
| AP (1) | AP1195A (no) |
| AR (1) | AR011734A1 (no) |
| AT (1) | ATE204297T1 (no) |
| AU (1) | AU746132B2 (no) |
| BR (1) | BR9809910A (no) |
| CA (1) | CA2292846C (no) |
| CO (1) | CO4790174A1 (no) |
| CZ (1) | CZ299308B6 (no) |
| DE (1) | DE69801369T2 (no) |
| DK (1) | DK0984982T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2509A1 (no) |
| EE (1) | EE03879B1 (no) |
| ES (1) | ES2166166T3 (no) |
| HK (1) | HK1029124A1 (no) |
| HU (1) | HUP0003592A3 (no) |
| ID (1) | ID24520A (no) |
| IL (1) | IL133210A0 (no) |
| JO (1) | JO2034B1 (no) |
| MA (1) | MA26502A1 (no) |
| MY (1) | MY122262A (no) |
| NO (1) | NO321786B1 (no) |
| NZ (1) | NZ501463A (no) |
| OA (1) | OA11305A (no) |
| PE (1) | PE84999A1 (no) |
| PL (1) | PL195474B1 (no) |
| PT (1) | PT984982E (no) |
| RU (1) | RU2212247C2 (no) |
| SI (1) | SI0984982T1 (no) |
| TN (1) | TNSN98075A1 (no) |
| TR (1) | TR199902997T2 (no) |
| TW (1) | TW479062B (no) |
| WO (1) | WO1998055505A1 (no) |
| ZA (1) | ZA983992B (no) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0882736A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-09 | Laboratoire Theramex S.A. | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020071829A1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-13 | Richard Boyd | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
| CA2462046A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-04-18 | Monash University | Improvement of graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
| GB0307777D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Conjugate compounds |
| DE102004033902A1 (de) * | 2004-07-14 | 2006-02-16 | Zentaris Gmbh | Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's) |
| CN105384807A (zh) * | 2005-12-14 | 2016-03-09 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及非天然氨基酸和多肽的用途 |
| CN102675418B (zh) * | 2011-03-15 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Lhrh拮抗剂衍生物、其制备方法及用途 |
| CN110133299A (zh) * | 2012-03-18 | 2019-08-16 | 株式会社资生堂 | 疾病样品分析装置、分析系统及分析方法 |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9393264B2 (en) * | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| CN104418936B (zh) * | 2013-08-20 | 2018-06-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途 |
| CN114014913B (zh) * | 2022-01-10 | 2022-03-29 | 浙江湃肽生物有限公司南京分公司 | 醋酸曲普瑞林的纯化方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO139560C (no) * | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
| NL7505590A (nl) * | 1974-05-18 | 1975-11-20 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van peptiden met lh-rh/fsh-rh-werking. |
| DE2424287A1 (de) * | 1974-05-18 | 1975-12-04 | Hoechst Ag | Peptide mit lh-rh/fsh-rh-wirkung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4565804A (en) * | 1984-09-07 | 1986-01-21 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists VI |
| US5003011A (en) * | 1985-04-09 | 1991-03-26 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
| US4935491A (en) * | 1987-08-24 | 1990-06-19 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine |
| WO1989007450A1 (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-24 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| US5140009A (en) * | 1988-02-10 | 1992-08-18 | Tap Pharmaceuticals, Inc. | Octapeptide LHRH antagonists |
| US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| EP0842946A1 (en) * | 1996-11-14 | 1998-05-20 | Laboratoire Theramex S.A. | Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0882736A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-09 | Laboratoire Theramex S.A. | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
-
1997
- 1997-06-02 EP EP97401212A patent/EP0882736A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-06 NZ NZ501463A patent/NZ501463A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 EE EEP199900546A patent/EE03879B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 WO PCT/EP1998/002802 patent/WO1998055505A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-06 AU AU76541/98A patent/AU746132B2/en not_active Ceased
- 1998-05-06 CA CA002292846A patent/CA2292846C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 RU RU2000100369/14A patent/RU2212247C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 CN CNB988071606A patent/CN1134450C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 BR BR9809910-8A patent/BR9809910A/pt active Search and Examination
- 1998-05-06 EP EP98924306A patent/EP0984982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 ID IDW991505A patent/ID24520A/id unknown
- 1998-05-06 TR TR1999/02997T patent/TR199902997T2/xx unknown
- 1998-05-06 ES ES98924306T patent/ES2166166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 IL IL13321098A patent/IL133210A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 PL PL98337235A patent/PL195474B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 KR KR1019997011279A patent/KR100582510B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 CZ CZ0432999A patent/CZ299308B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 PT PT98924306T patent/PT984982E/pt unknown
- 1998-05-06 AP APAP/P/1999/001702A patent/AP1195A/en active
- 1998-05-06 DE DE69801369T patent/DE69801369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 JP JP50137899A patent/JP4346115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 DK DK98924306T patent/DK0984982T3/da active
- 1998-05-06 AT AT98924306T patent/ATE204297T1/de active
- 1998-05-06 HU HU0003592A patent/HUP0003592A3/hu unknown
- 1998-05-06 SI SI9830075T patent/SI0984982T1/xx unknown
- 1998-05-12 AR ARP980102201A patent/AR011734A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-12 ZA ZA983992A patent/ZA983992B/xx unknown
- 1998-05-12 MY MYPI98002118A patent/MY122262A/en unknown
- 1998-05-13 TW TW087107411A patent/TW479062B/zh active
- 1998-05-28 CO CO98030107A patent/CO4790174A1/es unknown
- 1998-05-31 JO JO19982034A patent/JO2034B1/en active
- 1998-06-01 TN TNTNSN98075A patent/TNSN98075A1/fr unknown
- 1998-06-01 MA MA25093A patent/MA26502A1/fr unknown
- 1998-06-01 PE PE1998000439A patent/PE84999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 DZ DZ980119A patent/DZ2509A1/xx active
-
1999
- 1999-11-30 US US09/450,443 patent/US6586402B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 NO NO19995891A patent/NO321786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 OA OA9900266A patent/OA11305A/en unknown
-
2000
- 2000-12-28 HK HK00108444A patent/HK1029124A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2292846C (en) | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK173544B1 (da) | Nona- og decapeptider med LHRH antagonist aktivitet, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske præparater indeh | |
| EP0448687A1 (en) | Therapeutic decapeptides | |
| JPH03501969A (ja) | 極く僅かのヒスタミンを放出するホルモン放出黄体形成ホルモンの効果的拮抗物質 | |
| NO832098L (no) | Nonapeptid- og decapeptidanaloger av lhrh og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US4721775A (en) | Effective peptides related to the luteinizing hormone releasing hormone from L-amino acids | |
| EP0937101B1 (en) | Conformationally constrained lh-rh analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1994013313A1 (en) | 6-position modified decapeptide lhrh antagonists | |
| US4307083A (en) | LRF Antagonists | |
| HU190949B (en) | Process for producing peptides antagonistic with hormones for releasing gonadotropine | |
| MXPA99011169A (en) | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA99004512A (en) | Conformationally constrained lh-rh analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0998940A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues | |
| Flouret et al. | Analogues of oxytocin antagonists bearing a ureido group in the amino acid side chain at position 4 or 5 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |