CZ299308B6 - Peptidový analog LH-RH, peptidový agonista nebo antagonista LH-RH, farmaceutický prípravek a použití peptidu pro prípravu léciva - Google Patents
Peptidový analog LH-RH, peptidový agonista nebo antagonista LH-RH, farmaceutický prípravek a použití peptidu pro prípravu léciva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299308B6 CZ299308B6 CZ0432999A CZ432999A CZ299308B6 CZ 299308 B6 CZ299308 B6 CZ 299308B6 CZ 0432999 A CZ0432999 A CZ 0432999A CZ 432999 A CZ432999 A CZ 432999A CZ 299308 B6 CZ299308 B6 CZ 299308B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- peptide
- ser
- amino acid
- pro
- ala
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 204
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 title claims abstract description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 title claims abstract 3
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 title claims abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 aromatic D-amino acid Chemical class 0.000 claims description 223
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 59
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 39
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 36
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 25
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 24
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 16
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 15
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 15
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 10
- 241001102832 Meseres Species 0.000 claims description 10
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 7
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 49
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 43
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 40
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 38
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 34
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 31
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 31
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 30
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 29
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 28
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 28
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 28
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 description 27
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 description 27
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 27
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 26
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 16
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 16
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 15
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- 125000003941 D-tryptophan group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 13
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 13
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 9
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- SNDPXSYFESPGGJ-SCSAIBSYSA-N D-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 6
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 6
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 6
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 6
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 6
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-adamantyl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC(N)C(O)=O)C3 ZAQXSMCYFQJRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 3
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122014 Lyase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 3
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 3
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 3
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000002697 lyase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTHWVLJUZDBDSD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(cyclopropylmethylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NCC1CC1 DTHWVLJUZDBDSD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)CNCC(O)=O ITYQPPZZOYSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N Osaterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 KKTIOMQDFOYCEN-OFUYBIASSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 2
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 2
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC2=C1 ZENNTZUZBRESKJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MGHMWKZOLAAOTD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=C(O)C=C1 SWZCTMTWRHEBIN-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QEPWHIXHJNNGLU-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QEPWHIXHJNNGLU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(cyclobutylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCC1 BURVSCKWRUZTPY-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OLMICDUONLWRJA-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[amino(cyclohexyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(N)C1CCCCC1 OLMICDUONLWRJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- KWWSORXERGAEGJ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-quinolin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CN=C21 KWWSORXERGAEGJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YMUHXYNTHUXEOB-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-dimethylpropyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(C)(C)C YMUHXYNTHUXEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLPHJCWKEBPBMG-HNNXBMFYSA-N 2-[4-[[(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]oxymethyl]phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 PLPHJCWKEBPBMG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N L-alaninamide Chemical compound C[C@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000023108 LH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011942 LH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N N-Methylserine Chemical compound CN[C@@H](CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-serine Natural products CNC(CO)C(O)=O PSFABYLDRXJYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XSMLYGQTOGLZDA-SCSAIBSYSA-N S-Methylpenicillamine Chemical compound CSC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O XSMLYGQTOGLZDA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000655609 Streptomyces azureus Thiostrepton Proteins 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000002938 adenomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002069 effect on gonads Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004185 hypothalamic-pituitary-gonadal axis Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical class CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Peptidový analog LH-RH, který má obecný vzorec (I) (sekvence ID. c. 1), kde Z, A1 až A7 mají specifický význam a HAA je Ada nebo Npg, pricemž Npg.sup.7.n. je nesubstituován nebo N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku prípadne substituovanou jedním nebo nekolika atomy fluoru; a farmaceuticky prijatelné soli. Do rozsahu rešení rovnež náleží peptidový agonista nebo antagonista LH-RH, farmaceutický prípravek obsahujícítento peptid, a použití peptidu pro prípravu léciva pro lécení infertility, hypogonádních nebo hypergonádních stavu, pro lécení nebo prevenci karcinomu prostaty nebo benigní hypertrofie prostaty, prolécení nebo prevenci karcinomu prsu, pro lécení benigních nebo maligních nádoru nebo lymfoproliferativních chorob nebo pro prípravu antikoncepcního prípravku.
Description
Vynález se týká peptidových analogů LH-RH, peptidových agonistů nebo antagonistů LH-RH, farmaceutického přípravu obsahujícího účinné množství tohoto peptidu a použití těchto peptidů pro přípravu léčiva pro léčení infertility, hypogonádních nebo hypergonádních stavů, pro léčení nebo prevenci karcinomu prostaty nebo benigní hypertrofie prostaty, pro léčení nebo prevenci karcinomu prsu, pro léčení benigních nebo maligních nádorů nebo lymfoproliferativních chorob nebo pro přípravu antikoncepčního přípravku.
Dosavadní stav techniky
LH-RH čili hormon uvolňující luteinizační hormon (luteinizing hormone - releasing hormone) je neurohumorální hormon tvořený v hypotalamu, který stimuluje sekreci gonadotropinů, LH (luteinizační hormon) a FSH (hormon stimulující folikuly), které dále řídí endokrinní a exokrinní funkce vaječníků u žen a varlat u mužů. Má následující strukturní vzorec:
12345678 9 10 pGlu-His-T rp-Ser-T yr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-N H2.
V minulosti (viz Karten a Rivier, Endocr. Rev., 1986, 7(1), 44-46) bylo nejdříve dosaženo zvýšení aktivity LH-RH synteticky, nahrazením C-koncového glycinamidu etylamidem přímo vázaným k Pro9, a pak vložením D-Ala na pozici 6. Oba nezávislé objevy vedly k analogům, které byly přibližně 5x aktivnější než LH-RH. Všichni léčebně použitelní atomisté jsou výsledkem dalšího výraznějšího zlepšení na pozici 6, s vložením hydrofobních alifatických nebo aromatických D-aminokyselin místo D-Ala, s nebo bez kombinované modifikace Pro9-N-etylamid. Na této C-koncové části se dosáhlo pouze mírného zlepšení s fluorovanými amidy nebo s azaglycinamidem. Byla publikována náhrada Trp na pozici 3 lNal (viz výše Karten a Rivier, 1986) za vzniku agonisty dvakrát tak účinného jako LH-RH, bez dalšího syntetického nebo léčebného vývoje.
Jediná další modifikace jednotlivé aminokyseliny, u které lze pozorovat zvýšení biologické aktivity některých agonistů, byla nalezena v pozici 7. N-metylace Leu7 v LH-RH sama o sobě tedy nezvyšovala jeho účinnost, ale zvyšovala aktivitu některých již účinných syntetických agonistů s určitými D-aminokyselinami v pozici 6, jako je D-Trp (viz výše Karten a Rivier, 1986), navíc L-aminokyseliny, které jsou nabité a větší než leucin (SeftO-Bď), Asp(O-Bu'), Glu(O-Bu‘), BocLys) poněkud zvýšily aktivitu [des-Glyi0; Pro9-N-etylamid]-LH-RH, ale snížily účinnost 6-modifikovaných agonistů (viz výše Karten a Rivier, 1986).
Pokud se týká antagonistů, s rozdílným úspěchem byly zkoušeny četné modifikace ve všech pozicích kromě Pro9, a celá řada kombinací mezi nimi. pro dosažení inhibice aktivity endogenního LH-RH (Dutta, Drugs ofihe Future, 1988, 13(8). 761-787, Karten a Rivier, Endocr. Rev., 1986, 7(1), 44-46). Například antid, standardní silný antagonista LH-RH, vzniká změnami aminokyselin v pozicích 1, 2, 3, 5, 6, 8 a 10. N-metylace Leu7 vyvolala snížení účinnosti, a jediné změny v této pozici, o kterých bylo publikováno, že účinnost zvýšily, (maximálně 2x), byly náhrady Leu7 buď Trp7 nebo Phe7.
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že náhrada Leu7 vysoce hydrofobní aminokyselinou zvyšuje aktivitu samotného LH-RH nebo známých vysoce aktivních analogů LH-RH (agonistů nebo antagonistů).
- 1 CZ 299308 B6
Především bylo zjištěno, že nahrazení Leu7 adamantylalaninem (Ada) nebo neopentylglycinem (Npg) zvyšuje aktivitu samotného LH-RH a umožňuje získat analogy s vysokou afinitou pro receptory LH-RH.
Přesněji [Npg7-LH-RH analogy tohoto vynálezu jsou účinní agonisté/ antagonisté LH-RH in vivo.
Podle jednoho z aspektů předkládaného vynálezu byly vyvinuty peptidové analogy LH-RH s vysokou afinitou pro receptory LH-RH, ve kterých je Leu7 substituován nearomatickou hydrofobní aminokyselinou mající 7 až 20 atomů uhlíku, jako je například Ada7 nebo výhodně Npg7·
Podstatou předmětného vynálezu je peptidový analog LH-RH, který má obecný vzorec (sekvence ID. č. 1):
Al-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (I) kde:
- Al je pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro, Aféro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro, Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr nebo aromatická D-amino20 kyselina, která může být acylována,
- A2 je přímá vazba, His, nebo aromatická D-aminokyselina,
- A3 je aromatická L- nebo D-aminokyselina,
A4 je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(Obu'), Ser(OBzl) nebo Thr,
- A5 je aromatická L-aminokyselina nebo bazická L- nebo D-aminokyselina,
- A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen,
D-Ser(Obu‘), D-Asp(Obu'), D-Glu(Obu‘), D-Thr(Obu‘), D-Cys(Obu'), D-Ser(OR,), kde R, je sacharidová skupina, aza-aminokyselina, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina, - HAA je Ada nebo Npg, přičemž Npg7 je nesubstituován nebo N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo několika atomy fluoru;
- A7 je bazická L- nebo D-aminokyselina,
- Z je GlyNH?, D-AlaNH2, azaGlyNH2, nebo skupina -NHR2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxyskupinou nebo jedním či několika atomy fluoru, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickým radikálem vybraným ze skupiny zahrnující morfolinylové, pyrolidinylové a piperidy40 lově skupiny, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodný peptidový analog z této skupiny má obecný vzorec (sekvence ID. č. 2):
A 1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (Ila) kde:
A1 je pGlu, Sar nebo AcSar,
A2jeHis,
- A3 a A4 mají stejný význam jako při definování (I) viz výše,
-2CZ 299308 B6
- A5 je aromatická L-aminokyselina,
A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser(Obu‘), D-Asp(Obu'), D-Glu(Obu‘), D-Thr(Obu‘), D-Cys(Obu'), D-Ser(OR,), kde R, je sacharidová skupina, aza-aminokyselina. D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina. D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala. D-perhydrodifenyl-Ala nebo bazická D-aminokyselina,
- HAA má stejný význam jako při definování (I) viz výše,
- A7 je bazická L-aminokyselina,
- Z je GlýNH2, azaGlyNH2 nebo skupina -NHR2, kde R2 má stejný význam jako při definování (I) viz výše, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Z této skupiny je výhodný peptidový analog, který má obecný vzorec (sekvence ID. č.4):
pGlu-His-A3-Ser-Tyr-A6-HAA-Arg-Pro-Z (Ma) kde:
A3 a HAA mají stejný význam jako při definování (Ha) viz výše,
- A6 je Gly, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo aromatická D-aminokyselina,
- Zje GlyNH2 nebo skupina-NHC?H5, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Z této skupiny je výhodný peptidový analog, kde A3 je Trp, a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Dále je výhodný peptidový analog, kde HAA je Npg, který může být N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Rovněž je výhodný peptidový analog, kde HAA je Npg, který může být N-alfa-methylován, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Ze skupiny peptidových analogů obecného vzorce (I) je dále výhodný peptidový analog, který má obecný vzorec (sekvence ID. č. 3):
A 1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (lib) kde:
A1 má stejný význam jako při definování (I) viz výše,
- A2 je přímá vazba nebo aromatická D-aminokyselina,
- A3, A4 a A5 mají stejný význam jako při definování (1) viz výše,
- A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr. D-Cys, D-Met, D-Pen. D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser(Obu‘), D-Asp(Obu'), D-Glu(Obu’), D-ThrtOBu1), D-Cys(Obu‘), D-Ser(ORi), kde R| je sacharidová skupina, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala nebo bazická L- nebo D-aminokyselina,
- HAA a A7 mají stejný význam jako při definování (I) viz výše,
- Zje GlyNH2 nebo D-AlaNH2,
-3 CZ 299308 B6 a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Z této skupiny je výhodný peptidový analog, který má obecný vzorec (sekvence ID. č.5):
Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7_Pro-D-AlaNH2 (Illb) kde:
A5 má stejný význam jako při definování (lib) viz výše,
- A6 je Gly nebo bazická L- nebo D-aminokyselina,
- HAA a A7 mají stejný význam jako při definování (lib) viz výše, a jeho farmaceuticky io přijatelné soli.
Z této skupiny je dále výhodný peptidový analog, kde HAA je Npg, který může být N-alfasubstituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli. Dále je z této skupiny výhodný peptidový analog, kde HAA je Npg, který může být N-alfa-metylován, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Ze skupiny peptidových analogů obecného vzorce (Ila) jsou výhodné :
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-AIa-Npg-Arg-Pro-NEt, pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt, a pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt.
Ze skupiny peptidových analogů obecného vzorce (lib) jsou výhodné :
AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2 25 AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH2
AcE>-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2 AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2 a AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH2.
Ze skupiny peptidových analogů obecného vzorce (I) je výhodný:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží peptidový agonista nebo antagonista LH-RH obecného vzorce:
pGlu-His-T rp-Ser-Tyr-G]y-Leu7-Arg-Pro-GlyNH2, ve kterém je Leu7 nahrazen Ada7 nebo Npg7, přičemž Npg7 je nesubstituován nebo N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo několika atomy fluoru.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutický přípravek obsahující účinné množství libovolného výše definovaného peptidu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výhodný je farmaceutický přípravek podle vynálezu určený pro perorální nebo parenterální 45 podávání.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného z výše definovaných peptidu pro přípravu léčiva pro léčení infertility, hypogonádních nebo hypergonádních stavů, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s pohlavním steroidem nebo gonadotropinem.
-4CZ 299308 B6
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného z výše definovaných peptidů pro přípravu antikoncepčního přípravku, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s pohlavním steroidem nebo gonadotropinem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného z výše definovaných peptidů pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci karcinomu prostaty nebo benigní hypertrofie prostaty, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s inhibitorem účinku androgenů, s inhibitorem 5a-reduktázy nebo inhibitorem Ci7_2olyázy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného z výše definovaných peptidů pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci karcinomu prsu, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s antiestrogenem, inhibitorem aromatázy nebo inhibitorem C17-2olyázy.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného z výše definovaných peptidů pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci benigních nebo maligních nádorů se vztahem k pohlavním hormonům, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s hormonálním nebo protinádorovým přípravkem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného z výše definovaných peptidů pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci benigních nebo maligních nádorů, které jsou nezávislé na pohlavních hormonech, ale jsou citlivé na LH-RH, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci protinádorovým přípravkem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití libovolného z výše definovaných peptidů pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci benigních nebo maligních lymfoproliferativních chorob, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s imunomodulačním přípravkem nebo imunosupresivním přípravkem.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití peptidu obecného vzorce (Ila) nebo (lila) pro přípravu léčiva majícího aktivitu agonisty LH-RH.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití peptidu obecného vzorce (lib) nebo (IHb) pro přípravu léčiva majícího aktivitu antagonisty LH-RH.
Předmětný vynález je tedy zaměřen na peptidové analogy obecného vzorce (sekvence id. č. 1):
A1 -A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (I) ve kterém:
- Al je pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro nebo jeho deriváty jako jsou aféro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro nebo Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr, nebo aromatická D-aminokyselina, která může být acylována, jako je D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
- A2 je přímá vazba, His, nebo aromatická D-aminokyselina, jako je D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
- 5 CZ 299308 B6
A3 je aromatická L- nebo D-aminokyselina jako je Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal, 4Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
A4 je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) nebo Thr,
A5 je aromatická L-aminokyselina jako je Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal, 4Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, ío alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys,
HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-metyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinylazaglycylovou, fůrylovou, glycylfurylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinylkarbonylovou, pikolinoylovou, 6-metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl20 glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-{S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser(Obu‘), D-Asp(Obu'), D-Glu(Obu‘), D-Thr(Obu’), D-Cys(Obu‘), D-Ser(ORi), kde R| je sacharidová skupina, aza-aminokyselina jako je azaGly nebo azaAla, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku jako je D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-Cpa, D-Cpa, D-Cba nebo D-Cha, aromatická
D-aminokyselina jako je D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-antryl-Ala, D-fenantryl-Ala, D-benzhydryl-Ala, D-fluorenyl-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydro35 naftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N- substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-metyl-nikotinoylovou, o glycyl-nikotinoylovou, nikotiny 1-azaglycylovou, furylovou, glycyl-furylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovu, pikolinoylovou, 6-metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- HAA je Ada nebo Npg, přičemž Npg7 je nesubstituován nebo N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo několika atomy fluoru,
- A7 je bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit,
APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe nebo ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylo55 vými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikoti- 6 CZ 299308 B6 noylovou, 6-metyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycyl-furylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6-metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- Z je GlyNFF, D-AlaNFb, azaGlyNH?, nebo skupina -NHR2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxyskupinou nebo jedním či několika atomy fluoru, cykloalkylovu skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickým radikálem vybraným z morfolinylové, pyrolidinylové a piperidylové skupiny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodná skupina peptidových analogů (I) zahrnuje peptidy obecného vzorce (sekvence id. č. 6):
Al-A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z (I) ve kterém:
- Al je pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro nebo jeho deriváty jako jsou AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro nebo Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr, nebo aromatická D-aminokyselina. která může být acylována, jako je D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
A2 je přímá vazba, His, nebo aromatická D-aminokyselina, jako je D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-Bal, D-Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
- A3 je aromatická L- nebo D-aminokyselina jako je Phe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
A4 je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(Obu'), Ser(OBzl) nebo Thr,
- A5 je aromatická L-aminokyselina jako je Phe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-metyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycyl-furylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6-metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser(Obu‘), D-Asp(Obu'), D-Glu(Obu‘), D-Thr(Obu'), D-Cys(Obu‘), D-Ser(OR,), kde R, je sacharidová skupina, aza-aminokyselina jako je azaGly nebo azaAla, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým
-7CZ 299308 B6 postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku jako je D-Ala, D-Abu, A-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba nebo D-Cha, aromatická D-aminokyselina jako je D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, Dl-Nal, D-difenyl-Ala, D-antryl-Ala, D-fenantryl-Ala, D-benzhydryl-Ala, D-fluorenyl-Ala, D-Bal, D-Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronafityl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg, mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-metyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycylfurylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6-etyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- Npg může být N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru,
A7 je bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe nebo ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-metyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycyl-furylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6-metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- Z je GlyNH?, D-AlaNH2, azaGlyNH2, nebo skupina -NHR2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxyskupinou nebo jedním nebo několika atomy fluoru, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickým radikálem vybraným z morfolinylové, pyrolidinylové a piperidylové skupiny, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
V popisu předmětného vynálezu termín „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ označuje skupinu metylovou, etylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou, s-butylovou, a t-butylovou.
Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ označuje skupinu metylovou, etylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou, s-butylovou, t-butylovou, n-pentylovou, i-pentlovou, s-pentylovou, t-pentylovou a hexylovou.
Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku“ označuje skupinu metylovou, etylovou, n-propylovou, i-propylovou, n-butylovou, i-butylovou, s-butylovou, t-butylovou, n-pentylovou, i-pentylovou, s-pentlovou, t-pentylovou a hexylovou.
Termín „alkoxyskupina obsahující laž4 atomy uhlíku“ označuje skupinu -OR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín „acylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku“ označuje skupinu -COR, kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
-8CZ 299308 B6
Termín „cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku“ označuje skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou.
Termín „sacharidová skupina“ označuje D- nebo L-pentózy nebo hexózy a jejich aminoderiváty.
Termín „analogy LH-RH“ označuje peptidy, ve kterých alespoň jedna aminokyselina v sekvenci LH-RH byla modifikována.
Termín „nearomatická hydrofobní aminokyselina“ označuje lineární, rozvětvenou nebo cyklickou aminokyselinu s postranním řetězcem s 5 až 6, výhodněji s 5 až 11 atomy uhlíku (počínajíc p-uhlíkem včetně), přičemž hydrofobní povaha vhodné aminokyseliny může být definována pozitivní odchylkou alespoň 0,5 při srovnání s leucinem, a to buď v log P (P: rozdělovači koeficient v systému n-oktanol/voda), nebo v hodnotě Hanschovy konstanty hydrofobičnosti TT.
V popisu předkládaného vynálezu a v patentových nárocích jsou použity následující zkratky:
Abu: kyselina 2-aminomáselná ACha: aminocyklohexylalanin 3Alb: kyselina 3-aminoizomáselná AláNH?: alaninamid Arg: arginin azaAla: aza-alanin azaGlyNH2: azaglycinamid Boc: terc-butoxykarbonylová skupina Cha: cyklohexylalanin CPa: cyklopropylalanin Fmoc: fluorenylmetoxykarbonylová skupina Glu: kyselina glutamová GlyNH2: glycinamid HCit: homocitrulin HLys: homolysin Ile: isoleucin
Leu:Leucin MeSer: N-methylserin Nal: 3-(2-naíityl)alanin NEt: N-ethylamid Nle: norleucin Nva: norvalin OBzl: benzylester Pal: 3-(3_pyridyl)alanin Pen: penicilamin Phe: fenylalanin Qal: 3-(3-chinolyl)alanin Ser: serin (S-Et)Pen: S-ethyl-penicilamin Tle: terc-leucin Tyr: tyrosin Ada: adamantylalanin MeNpg: N-methylneopentylglycin
Jak již bylo výše uvedeno výhodná skupina peptidových analogů podle vynálezu, které jsou aktivní jako agonisté LH-RH, zahrnuje peptidy obecného vzorce (sekvence id. č. 2):
Ac: acetylová skupina
Aib: kyselina 2-aminoizomáselná
Ala: alanin
APhe: p-aminofenylalanin Asp: kyselina asparagová azaGly: aza-glycin Bal: benzotienylalanin Cba: cyklobutylalanin Cit: citrulin
Cpa: cyklopentylalanin For: formylová skupina Gly: glycin HArg: homoarginin His: histidin Hol: homoleucin IprLys: N£-isopropyllysin Lys: lysin Met: methionin lNal: 3-(l-nafty l)alanin NicLys: Ne-nikotinoyl lysin Npg: neopentylglycin Obď: terc-butoxyskupina Ormomitin
PClPhe: 3-(4-chlorofenyl)alanin PGIu: kyselina pyroglutamová Pro: prolin
Sar: sarkosin (S-Me)Pen: S-methyl-penicilamin Thr: threonin Trp: tryptofan Val: valin
HPhe: homofenylalanin 4Pal: 3-(4-pyridyl)alanin.
A1-A2-A3-A4-A5-A6—H A A—A7-Pro-Z (Ha)
-9CZ 299308 B6 ve kterém:
- Al je pGlu, Sar nebo AcSar,
- A2jeHis,
A3 je aromatická L-aminokyselina jako je Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal,
Pal, 4Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
- A4 je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(Obu‘), Ser(OBzl) nebo Thr, io
- A5 je aromatická L-aminokyselina jako je Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal, 4Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
- A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, B-SertOBu'), D-Asp(Obu'), D-Glu(Obu7), D-Thr(Obu), D-Cys(Obu‘), D-Ser(OR,), kde Ri je sacharidová skupina, aza-aminokyselina jako je azaGly nebo azaAla, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku jako je D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-lle, Ελ-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-Cpa, D-Cpa, D-Cba nebo D-Cha, aromatická D-aminokyselina jako je Β-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-antryl-Ala, D-fenantryl-Ala, D-benzhydryl-Ala, D-fluorenyl-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, D-cyklohexadienyl-Gly, D-per30 hydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická Ιλ-aminokyselina jako je Ελ-Arg, D-HArg, Ιλ-Om, D-Lys, D-HLys, Ελ-Cit, Ελ-HCit, Ελ-APhe nebo Ελ-ACha, kde Ελ-Arg a D-HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde D-Om, D-Lys, D-HLys, D-APhe a D-ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Fmoc nebo Boc,
- HAA má stejný význam jako při definování (I),
- A7 je bazická L-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo
ACha,
- Z je GlyNH2, azaGlyNH2, nebo skupina -NHR2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxyskupinou nebo jedním či několika atomy fluoru, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickým radikálem vybraným z morfolinylové, pyrolidinylové a piperidylové skupiny, ajejich soli.
U těchto peptidových analogů je HAA výhodně Ada nebo Npg, které mohou být N-alfa50 substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo několika atomy fluoru, zejména výhodný je Npg.
Výhodná skupina peptidových analogů Ha) zahrnuje peptidy obecného vzorce (sekvence id. č. 7):
- 10CZ 299308 B6
Al-A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z (IIa-1) ve kterém:
- Al je pGlu, Sar nebo AcSar,
- A2jeHis,
- A3 je aromatická L-aminokyselina jako je Phe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující laž4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
A4 je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(Obu‘), Ser(OBzl) nebo Thr,
A5 je aromatická L-aminokyselina jako je Phe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující laž4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující laž4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovu skupinou,
- A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-SertOBu'), D-Asp(Obu‘), D-Glu(Obu'), D-Thr(Obu‘), D-Cy(Obu‘), D-Ser(OR,), kde R, je sacharidová skupina, aza-aminokyselina jako je azaGly nebo azaAla, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, jako je D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba nebo D-Cha, aromatická D-aminokyselina jako je D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-antryl-Ala, D-fenanthryl-Ala, D-benzhydryl-Ala, D-fluorenyl-Ala, D-Bal, D-Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická D-aminokyselina jako je D-Arg, D-HArg, D-Om, D-Lys, D-HLys, D-Cit, D-HCit, D-APhe nebo D-ACha, kde D-Arg a D-HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde D-Om, D-Lys, D-HLys, D-APhe a D-ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou Fmoc nebo Boc, Npg může být N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru,
- A7 je bazická L-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha,
- Z je GlyNH2, azaGlyNH2, nebo skupina -NHR2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxyskupinou nebo jedním či několika atomy fluoru, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickým radikálem vybraným z morfolinylové, pyrolidinylové a piperidylové skupiny, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další výhodná skupina peptidových analogů podle vynálezu, které jsou aktivní jako antagonisté LH-RH, zahrnuje peptidy obecného vzorce (sekvence id. č. 3):
A 1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (lib)
- 11 CZ 299308 B6 ve kterém:
Al je pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro nebo jeho deriváty jako jsou AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro nebo Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr, nebo aromatická D-aminokyselina, která může být acylována, jako je D-Phe,
D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, ίο - A2 je přímá vazba nebo aromatická D-aminokyselina, jako je D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
A3 je aromatická L- nebo D-aminokyselina jako je Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal, 4Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
A4 je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(Obu‘), Ser(OBzl) nebo Thr,
A5 je aromatická L-aminokyselina jako je Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal, 4Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující lažó atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys,
HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-metyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycyl-furylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6-metyl- pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser(Obu'), D-Asp(Obu‘), D-Glu(Obu‘), D-Thr(Obul). D-Cys(Obu(), D-Ser(ORi), kde R] je sacharidová skupina, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím
1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku jako je D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-Cpa, D-Cpa, D-Cba nebo D-Cha, aromatická D-aminokyselina jako je D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-antryl-Ala, D-fenantryl-Ala, D-benzhydryl-Ala, D-fluorenyl-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, D-cyklohexadienyl-GIy, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-metylnikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycyl-furylovou,
-17CZ 299308 B6 furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6-metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- ΗAA má stejný význam jako při definování (I),
- A7 je bazická L- nebo B-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6—metyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl—azaglycylovou, furylovou, glycylfurylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- Z je GlyNH2 nebo D-AlaNH2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
U těchto peptidových analogů je HAA výhodně Ada nebo Npg, které mohou být N-alfasubstituovány alkylovou skupinou obsahující laž4 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo několika atomy fluoru, zejména výhodný je Npg.
Výhodná skupina peptidových analogů (lib) zahrnuje peptidy obecného vzorce (sekvence id. č. 8):
A1 -A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z (II b-1) ve kterém:
- Al je pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro nebo jeho deriváty jako jsou AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro nebo Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr, nebo aromatická D-aminokyselina, která může být acylována, jako je D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-Bal, D-Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
- A2 je přímá vazba nebo aromatická D-aminokyselina, jako je D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-Bal, D-Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
- A3 je aromatická L- nebo D-aminokyselina jako je Phe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
- A4 je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(Obu'), Ser(OBzl) nebo Thr,
- A5 je aromatická L-aminokyselina jako je Phe, Tyr, Trp, Nal, lNal, difenyl-Ala, Bal, Pal nebo Qal, kde Phe a Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující lažó atomů uhlíku nebo cykloalkylovou
- 13 CZ 299308 B6 skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-methyl-nikotinoylovou, glycyl5 nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycyl-furylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6-metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, ío D-Ser(Obu‘), D-Asp(Obu’), D-Glu(Obu‘), D-Thr(Obur), D-Cys(Obu’), D-Ser(ORi), kde Ri je sacharidová skupina, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku jako je D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-lle, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba nebo D-Cha, aromatická D-aminokyselina jako je D-Phe,
D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-lNal, D-difenyl-Ala, D-antryl-Ala, D-fenantryl-Ala, D-benzhydrylAla, D-fluorenyl-Ala, D-Bal, D-Pal nebo D-Qal, kde D-Phe a D-Trp mohou být substituovány jedním nebo více halogeny, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou. D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická L- nebo D-amino?o kyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až
6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-methyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycyl-furylovou, furyi-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6-methyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- Npg může být N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující laž4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru,
- A7 je bazická L- nebo D-aminokyselina jako je Arg, HArg, Om, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe nebo ACha, kde Arg a HArg mohou být N-substituovány alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku na jednom nebo obou atomech dusíku, a kde Om, Lys, HLys, APhe a ACha mohou být N-substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylovými skupinami obsahujícími 3 až 6 atomů uhlíku, nebo skupinou nikotinoylovou, izonikotinoylovou, 6-metyl-nikotinoylovou, glycyl-nikotinoylovou, nikotinyl-azaglycylovou, furylovou, glycyl40 furylovou, furyl-azaglycylovou, pyrazinylovou, pyrazinyl-karbonylovou, pikolinoylovou, 6metyl-pikolinoylovou, šikimylovou, šikimyl-glycylovou, skupinou Fmoc nebo Boc,
- Zje GlyNH? nebo D-AlaNH2, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ze skupiny peptidových analogů podle vzorce (Ha) jsou zejména výhodné analogy obecného vzorce (sekvence id. č. 4):
pGlu-His-A3-Ser-Tyr-A6-HAA-Arg-Pro-Z (lila) ve kterém:
- A3 a HAA mají stejný význam jako při definování (Ha),
- 14CZ 299308 B6
- A6 je Gly, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo aromatická D-aminokyselina.
Z je GlyNHj nebo skupina -NHC2H5, ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Z peptidových analogů podle vzorce (lila) jsou výhodné peptidy, ve kterých A3 je Trp, a z této skupiny jsou zejména výhodné peptidy, ve kterých HAA je Npg, který může být N-alfamethylován.
Ze skupiny peptidu podle vzorce (lib) jsou zejména výhodné peptidy obecného vzorce (sekvence id. č. 5):
Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH2 (Illb) ve kterém:
- A5 a A7 mají stejný význam jako při definování (lib).
- A6 je Gly nebo bazická L nebo D-aminokyselina,
- HAA má stejný význam jako při definování (lib), ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Ze skupiny peptidových analogů podle vzorce (Illb) jsou preferovány peptidy, ve kterých HAA je Npg, který může být N-alfa-methylován.
Jako příklady solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami je možno uvést soli s minerálními kyselinami, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, boritan, hydrogensíran, dihydrogenfosforečnan nebo dusičnan, a soli s organickými kyselinami, jako je například acetát, oxalát, tartrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, citrát, pamoát, malát, askorbát, benzoát, p-toluensulfonát nebo naftalensulfonát.
Jako příklady solí s farmaceuticky přijatelnými bázemi je možno uvést soli s alkalickými kovy či kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník nebo hořčík a soli s organickými bázemi, jako jsou aminy, trometamol, N-metylglutamin apod.
Peptidy podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny známými metodami peptidové chemie, jako je například syntéza peptidu v roztoku nebo syntéza peptidu na pevné fázi. Obecně tyto metody zahrnují postupné přidávání jedné nebo více aminokyselin, které mohu být vhodně chráněny, k vytvářejícímu se peptidovému řetězci.
Peptidy podle vynálezu jsou výhodně syntetizovány s použitím postupné syntézy na pevné fázi (1,2) s ochranou Ν-α-Fmoc. Například peptidy jsou navázány na 4-methylbenzylhydrylaminové pryskyřici (Peninsula Laboratories, UK) nebo na aminometylové pryskyřici (Peninsula Laboratories, UK). Prolin na C-koncové části je vnesen jako 4-(Boc-prolyloxymetyl)fenyloctová kyselina. Následné odstranění ochranné skupiny Boc se dosáhne kyselinou trifluoroctovou, po které následuje promytí dichlormetanem a dimetylformamidem (DMF), a také neutralizace diizopropyletylaminem. Je také možné použít Rinkovu pryskyřici (4-(2,4-dimetoxyfenyl)-Fmoc-aminometylfenoxy-pryskyřice) s použitím postupu syntézy s Fmoc (2).
Syntéza obsahuje navázání, štěpení a purifikaci, jak je dále popsáno:
I. Navázání
Pro všechny peptidy je použit následující postup deprotekce/kondenzace: 1. promývání DMF (3 x - 1 minuta)
- 15 CZ 299308 B6
2. 25% piperidin v DMF
3. 25% piperidin v DMF
4. promývání DMF (1 minuta) (2 x- 15 minut) (7 x - 1 minuta)
V každém kroku se používá 15 ml rozpouštědla najeden gram peptidové pryskyřice.
Kondenzace všech aminokyselin (trojnásobný nadbytek) se provádí v DMF za přítomnosti BOP,
Hobt a DIEA (3). U každého kondenzačního kroku se kontroluje ukončení ninhydrinovým testem (4) a je-li nutné, provádí se druhá kondenzace. Jestliže po druhé kondenzaci zůstává test stále ío pozitivní, pryskyřice se acetyluje (anhydrid kyseliny octové v desetinásobném nadbytku a
DIEA).
Obvykle se před krokem deprotekce/štěpení provádí ošetření kyselinou trifluoroctovou (TFA).
lí. Štěpení
Peptidy se odštěpí od pryskyřice a úplně zbaví ochranné skupiny působením buď kyseliny fluorovodíkové (HF), nebo TFA. Klasicky se používá 10 ml HF nebo TFA na 1 gram peptidové pryskyřice v 0 °C po dobu 45 minut nebo 2,5 hodiny, za přítomnosti p-krezolu a etandithiolu (pro peptidy obsahující tryptofan) jako čističů.
Po odpaření HF se surová reakční směs promyje dietyléterem, rozpustí v TFA, precipituje s dietyléterem aje sušena za sníženého tlaku.
Je-li nezbytné, před deprotekcí HF se peptid odštěpí od pryskyřice a pak se amiduje ošetřením s etylaminem (85 ml etylaminu na 1 gram peptidové pryskyřice, -78 °C, 20 hodin).
Když se v konečném produktu vyskytuje benzylová skupina, použije se TFA (10 ml na gram peptidové pryskyřice, 0 °C, 2,5 hodiny) pro finální štěpení/deprotekci.
Složení TFA štěpící směsi v procentech je následující:
| TFA: | 83,8 % |
| Etandithiol: | 2,1 % |
| Thioanisol: | 4,2 % |
| Voda: | 4,2 % |
| Fenol: | 6,2 % |
Po filtraci pryskyřice se peptid precipituje z reakční směsi přidáním velkého množství dietyléteru. Po několika promytích dietyléterem je hrubý peptid sušen za sníženého tlaku.
III. Purifikace
Všechny peptidy byly purifikovány kapalinovou chromatografií s reverzní fází.
Obecný postup purifikace je pro každý peptid stejný, ale gradient organického rozpouštědla je upraven v závislosti na počátečním retenčním čase peptidu.
Obecné podmínky purifikace:
Vybavení: KRONWALD SPERAT1ONSTECHNIK, systém pro kapalinovou chromatografii se středním tlakem (Německo) vybavený skleněnou kolonou.
Stacionární fáze: křemičitanová Bondapack Cl8 (Waters) 15 až 25 pm, 100 A Velikost kolony: 40 x 340 mm
- 16CZ 299308 B6
Eluční podmínky: mobilní fáze:eluent A: 0,1% TFA ve vodě eluent B: CIfCN/A 60/40 (objem)
Teplota: teplota místnosti
Průtoková rychlost: 40 ml
Detekce: UV 210 nm
Rozdělení do frakcí: 5 ml na frakci
Všechny frakce obsahující cílovou sloučeninu byly individuálně analyzovány analytickou HPLC. Frakce o čistotě vyšší než 95 % byly spojeny a lyofilizovány. V případě, že po prvním purifikačním kroku nebylo dosaženo požadované čistoty, prováděla se druhá purifikace, a bylo—li nutné i třetí purifikace. Podmínky purifikace pro druhý a třetí krok byly podobné podmínkám popsaným výše s výjimkou, že spád gradientu byl modifikován tak, aby se zvýšilo rozlišení.
Po lyofilizaci se všechny purifikované peptidy vyskytovaly jako trifluoracetátové soli. Konečný prášek odpovídající každému peptidu se kontroloval analytickou HPLC. Struktura každé sloučeniny se také určovala hmotnostní spektrální analýzou a čistý obsah peptidu se určoval absorpcí UV.
Peptidy podle předkládaného vynálezu mají silnou afinitu k receptorům LH-RH.
Tato afinita se určovala následující metodou:
Samicím laboratorního potkana kmene Sprague Dawley se odstranily hypofýzy a homogenizovaly se Potterovým homogenizérem ve 2 5mM pufru HEPES (pH 7,4) obsahujícím 0/32 M sacharózu, 100 pg/l PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 5,6 U/l aprotininu a 10 000 U/l bacitracinu. Homogenáty se centrifugovaly v 700 g po dobu 10 minut a supematanty se pak stočily v 12 500 g po dobu 30 minut. Pelety se homogenizovaly a stočily se tak, jak je popsáno výše, ve stejném pufru, ale bez sacharózy.
Všechny kroky homogenizace, centrifugace a následné inkubace se prováděly ve 4 °C.
Membránová frakce se 2 hodiny inkubovala v alikvotech ve dvojím provedení se stoupající koncentrací testovaných sloučenin v přítomnosti 20 až 70 pM [123I]-buserelinu (mezi 1000 a 2000 Ci/mmol v závislosti na sérii ligandů). Test se ukončil filtrací s odsáváním (96 jamkové sběrné zařízení Brandel) přes filtry ze skleněných vláken Whatman GF/B. Po opakovaném promytí byly filtry umístěny do měřicích lahviček se scintilačním koktejlem pro měření radioaktivity I25I. V každém pokuse proložení křivky závislosti reziduální specifické vazby na koncentraci testované sloučeniny poskytlo hodnotu 50 % inhibiční koncentrace (IC50). Každá sloučenina se testovala v alespoň 4 pokusech.
Test receptoru LH-RH se vyznačoval čtyřmi saturačními pokusy používajícími zvyšující se koncentraci [l25I]-buserelinu v přítomnosti či nepřítomnosti 1 μΜ neznačeného buserelinu pro určení nespecifické vazby. Data pro specifické vazby se analyzovala podle Scatchardovy metody. V rovnovážném stavu (2 hodiny inkubace) byly disociační konstanta (Kd) a počet vazebných míst pro [l25I]-buserelin 88 ± 6 pM a 15,6 ± 2,9 pM.
Pro každou testovanou sloučeninu se vypočítávala inhibiční konstanta (Ki) z IC50 podle Chengovy a Prussofovy rovnice: Ki = IC50/(l+[radioligand]/Kd). Ki pak byla transformována na pKi(= -log Ki) pro konečné vyjádření míry afinity.
Přirozený ligand, samotný LH-RH, projevoval silnou afinitu s experimentální IC50 v rozmezí 10 nM, tj. pKi rovnou přibližně 8.
- 17 CZ 299308 B6
Takzvaní superagonisté jako buserelin, leuprorelin, tryptorelin, histrelin nebo deslorelin a antagonisté jako antid vykazovaly dokonce silnější vazbu na receptory LH-RH s IC50 v subnanomolárním rozmezí, tj. pKi > 9.
Afinita testovaných peptidu podle vynálezu pro receptory LH-RH je udána v následující tabulce 1:
Tabulka 1:
Afinita pro receptory LH-RH (n je počet stanovení)
| Sloučenina | pKi(n) | Sloučenina | pKi(n) |
| Příklad l | 8,83 (3) | Příklad 14 | 9,50 (3) |
| Příklad 2 | 9,61 (3) | Příklad 15 | 9,23 (3) |
| Příklad 3 | 9,57 (3) | Příklad 16 | 10,17 (3) |
| Příklad 4 | 10,01 (3) | Příklad 17 | 9,72 (3) |
| Příklad 5 | 8,86 (3) | Příklad 18 | 10,07 (3) |
| Příklad 6 | 9,33 (3) | Příklad 19 | 10,11 (3) |
| Příklad 7 | 8,20 (3) | LH-RH | 8,04 (4) |
| Příklad 8 | 8,73 (3) | Goserelin | 8,58 (4) |
| Příklad 9 ~ | 8,63 (3) | Antid | 9,16 (12) |
| Příklad 10 ' | 9,64 (3) | Leuprorelin | 9,33 (4) |
| Příklad 11 | 9,34 (3) | Buserelin | 9,35 (108) |
| Příklad 12 | 9,79 (4) | Tryptorelin | 9,85 (4) |
| Příklad 13 | 8,97 (3) | Deslorelin | 9,90 (4) |
| Histrelin | 9,98 (4) |
Peptidy podle obecného vzorce (Ila) projevují agonistickou aktivitu k receptorům LH-RH in vivo, což má za následek sekreci LH hypofyzou, což stimuluje sekreci testosteronu varlaty u samců.
Dospělí samci laboratorního potkana kmene Sprague Dawley dostávali subkutánní injekci různých dávek LH-RH, tryptorelinu nebo leuprorelinu nebo jejich odpovídajícího protějšku s tím, že Leu7 byl nahrazen Npg7; příklad 1 ([Npg7]-LH-RH), příklad 6 ([Npg7]-leuprorelin nebo příklad 11 ([Npg7]-tryptorelin), rozpuštěného ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosforečnany (PBS). Dvě hodiny později se odebíraly krevní vzorky pro stanovení celkového plazmatického testosteronu přímým radioimunologickým testem (Immunotech). Sloučenina z příkladu 1 byla něco málo více než dvakrát aktivnější než samotný LH-RH, a další sloučeniny se chovaly jako takzvaní „superagonisté“, protože indukovaly silnější stimulaci sekrece testosteronu při mnohem nižších dávkách (logaritmická osa x) než LH-RH (obrázek 1, 8 zvířat v jednom bodě). V dávce 20 ng/kg byla sekrece testosteronu do stejné míry maximálně stimulována čtyřmi superagonisty (exponenciální stupnice na ose y), ale v dávce 10 ng/kg byly sloučeniny z příkladů 6 a 11 něco málo více než dvakrát aktivnější než leuprorelin a tryptorelin.
Několik sloučenin podle vynálezu v příkladech s Npg7 nebo Ada7 v místě Leu7 bylo v této střední dávce 10 ng/kg testováno na agonistickou aktivitu (tabulky 2 a 3). Pro srovnání se testovali odpovídající standardní agonisté s Leu7, pokud byli k dostání od firem Bachem (Francie) nebo Sigma (Francie). Ve všech šesti případech byly obě modifikované sloučeniny sNpg7- a Ada7- 18CZ 299308 B6 aktivnější, se slabou nebo silnější závislostí na sloučenině analogické s Leu7 (tabulka 2). Ve dvou případech byla náhrada s Ada7 příznivější než s Npg7 (příklady 27 a 28). Naopak Npg7 vedla k účinnějším agonistům než Ada7 ve dvou dalších sloučeninách (příklady 6 a 11).
Tyto nálezy ilustrují, že zvýšení celkové hydrofobičnosti aminokyselin na pozici 7 u analogů LH-RH je hlavní prostředek k dosažení větší účinnosti in vivo. Výsledný přírůstek aktivity modulují další charakteristické rysy postranního řetězce na pozici 7, jako je sterická zábrana, se závislostí na zbytku molekuly.
ío Zvýšení hydrofobičnosti, jak je uvedeno v příkladu sNpg7, bylo kompatibilní s několika změnami na pozicích 3 a 6 za vzniku několika agonistů v rozmezí účinnosti podobné leuprorelinu nebo tryptorelinu (příklady 5, 9, 13, 20, 21, 22 nebo 25, tabulky 2 a 3). N-metylace Npg7 byla také kompatibilní s velice silnou agonistickou aktivitou (příklad 23, tabulka 3).
Tabulka 2
Stimulace sekrece testosteronu
| Sloučenina | Dávka (ng/kg) | Celkový plazmatický testosteron (nmol/1) | n |
| Nosič (PBS) | - | 2,7 ± 0,3 | 46 |
| [D-Ala°] -LH-RH | 10 | 6,4 ± 1,9* | 8 |
| příklad 3 | 10 | 16,7 + 1,9*** | 8 |
| tD-Alari, Pro9NEt] -LH-RH | 10 | 30,5 + 7,2*** | 16 |
| příklad 4 | 10 | 33,8 + 5,8*** | 16 |
| příklad 28 | 10 | 44,9 + 6,0*** | 16 |
| [D-Phe6,Pro9NEt] -LH-RH | 10 | 16,7 ± 4,3*** | 16 |
| příklad 10 | 10 | 23,5 + 4,0*** | 16 |
| příklad 27 | 10 | 28,0 + 4,1*** | 16 |
| Leuprorelin | 10 | 33,5 ± 3,5*** | 22 |
| příklad 6 | 10 | 48,6 ± 4,3*** | 22 |
| příklad 29 | 10 | 36,2 + 4,5*** | 16 |
| Tryptorelin | 10 | 20,3 ± 2,5*** | 22 |
| příklad 11 | 10 | 30,8 ± 3,5*** | 22 |
| příklad 30 | 10 | 24,8 ± 4,1*** | 15 |
| Deslorelin | 10 | 11,8 + 3,5** | 6 |
| příklad 12 | 10 | 20,5 + 5,2*** | 6 |
| příklad 5 | 10 | 21,2 ± 6,6** | 6 |
| příklad 9 | 10 | 30,9 + 3,6*** | 8 |
| příklad 13 | 10 | 22,9 ± 4,2*** | 6 |
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 ve srovnání se samotným nosičem, n: počet zvířat
- 19CZ 299308 B6
Tabulka 3
Stimulace sekrece testosteronu
| Sloučenina | Dávka (ng/kg) | Celkový plazmatický testosteron (nmol/1) | n |
| Nosič (PBS) | - | 4,3 + 1,2 | 16 |
| přiklad 20 | 10 | 24,9 ± 5,0** | 8 |
| příklad 21 | 10 | 32,4 ± 7,0** | 8 |
| příklad 22 | 10 | 34,8 ± 4,5*** | 8 |
| příklad 23 | 10 | 49,4 ± 4,6*** | 8 |
| příklad 24 | 10 | 14,3 ± 4,3* | 8 |
| příklad 25 | 10 | 27,3 ± 6,9** | 8 |
| příklad 26 | 10 | 12,2 ± 2,7 | 8 |
* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001 ve srovnání se samotným nosičem, n: počet zvířat
Závěrem lze říct, že příklady 6 a 23 na jedné straně a příklad 28 na straně druhé, jsou doposud nej lepší příklady účinnějších agonistů LH-RH než současné léčebné analogy LH-RH, získané zvýšením hydrofobičnosti aminokyseliny v pozicí 7 pomocí Npg nebo Ada.
Peptidy podle obecného vzorce (lib) projevují antagonistickou aktivitu vůči receptorům LH-RH in vivo, což má za následek inhibici ovulace u samic.
U dospělých samic laboratorního potkana kmene Wistar byl nejdříve sledován normální estrální cyklus pomocí denních vaginálních výtěrů. Po alespoň 2 pravidelných čtyřdenních cyklech se jim podávala subkutánní injekce buď samotného nosiče (0,5 ml směsi propylenglykolu a vody, 20/80 objem/objem), nebo antagonisty LH-RH podle vzorce (lib) rozpuštěného v tomto nosiči, přibližně ve 14 hodin v den proestru. Všechna zvířata kromě jednoho ošetřená nosičem ovulovala spontánně, jak bylo prokázáno opětovným nalezením četných oocytů ve vejcovodu následující ráno.
Jestliže byli účinní, blokovali antagonisté LH-RH ovulaci kompletně. Antid, komerčně dostupný standardní antagonista LH-RH (od firmy Bachem, Francie) vykázal inhibici ovulace závislou na dávce (tabulka 4). Semilogaritmická regresní analýza poskytla 50% inhibiční dávku (ID50), která se rovnala 0,99 pg/na potkana. Když byl ve struktuře antidu Leu7 nahrazen Npg7 (přiklad 15), u dávek 0,5 a 0,25 pg/potkana se výrazně zvýšila schopnost inhibice, což mělo za následek ID50 rovnající se 0,26 pg/potkana. Obměny bazických aminokyselin v pozicích 6a8 byly kompatibilní s Npg7 za vzniku antagonistů účinnějších než antid, jak pozorováno u maximální nebo submaximální aktivity u příkladů 16, 17, 18 nebo 19 v dávce 1 pg/potkana (tabulka 4). Sloučenina z příkladu 17 byla obzvláště aktivní, ale její účinky nebyly ve vztahu k dávce ve studovaném rozmezí dávek. Proto vnesení hydrofobní aminokyseliny na pozici 7 je výhodné pro dosažení silnější antagonistické schopnosti k LH-RH, jak je doposud nejlépe doloženo čtyřnásobným zvýšením antiovulační účinnosti antidu tak, že Leu+7je nahrazen Npg7 (příklad 15).
Závěry obou studií in vivo, jak s atonisty, tak i s antagonisty, prokázaly, že nahrazení Leu7 hydrofobnější nearomatickou aminokyselinou, jako je Npg nebo Ada, systematicky zvyšovalo účinnost existujících analogů. Kromě toho blízce příbuzné analogy, které mají hydrofobní aminokyselinu v pozici 7 bez přímé analogie s Leu7, při srovnání často projevovaly zajímavou úroveň aktivity per se.
-20CZ 299308 B6
Tudíž použití Npg, Ada nebo každé jiné hydrofobní aminokyseliny na pozici 7 v sekvenci analogu LH-RH odpovídající definici obecného vzorce (I) je nárokováno jako obecný význačný rys při získávání nových agonistů nebo antagonistů LH-RH s vysokou nebo zvýšenou účinností in vivo.
Tabulka 4 Inhibice ovulace
| Ošetření | Dávka (pg/potkana) | Počet ovulujících samic/celkový počet ošetřených samic | % inhibice |
| Nosič | - | 38/39 | - |
| Antid | 10 | 7 | 100 % |
| 5 | 0/11 | 100 % | |
| 2,5 | 2/6 | 67 % | |
| 1 | 5/16 | 69 % | |
| 0,5 | 4/5 | 20 % | |
| [Npg7] -antid | 1 | 1/5 | 80 % |
| (příklad 15) | 0,5 | 0/5 | 100 % |
| 0,25 | 4/10 | 60 % | |
| 0,1 | 5/5 | 0 % | |
| Příklad 16 | 1 | 0/5 | 100 % |
| 0,25 | 4/5 | 20 % | |
| Příklad 17 | 1 | 0/12 | 100 % |
| 0,75 | 0/7 | 100 % | |
| 0,5 | 4/7 | 43 % | |
| 0,25 | 1/5 | 80 % | |
| Příklad 18 | 1 | 1/5 | 80 % |
| 0,25 | 4/5 | 20 % | |
| Příklad 19 | 1 | 0/5 | 100 % |
| 0,25 | 3/5 | 40 % |
U peptidů podle vynálezu nebyly pozorovány žádné známky toxicity při farmaceuticky účinných ío dávkách.
Peptidy podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být proto použity v léčbě nebo prevenci různých potíží nebo nemocí, kde je žádoucí agonistická nebo antagonistická aktivita LH-RH.
Hlavním cílem analogů LH-RH je hypofyza, ale bylo publikováno přímé působení na samotné gonády (varlata a vaječníky), na thymus a některé lymfoidní buněčné linie, na žímé buňky a na tumory prsů, prostaty nebo pankreatu.
Agonisté LH-RH podle vzorce (Ila) uplatňují na každém cíli citlivém na LH-RH buď stimulační aktivitu při krátkodobém akutním nebo pulsatilním podávání, nebo inhibiční účinek při opako-21 CZ 299308 B6 váném či kontinuálním podávání, které vyvolává desenzibilizaci a utlumení receptorů LH-RH. V případě hypothalamo-hypofyzámě-gonádní osy má dlouhotrvající podávání za následek takzvanou „chemickou“ kastraci.
Antagonisté LH-RH podle vzorce (lib) projevují primárně inhibiční účinek na každý cíl citlivý na LH-RH, ale jsou také použitelné pro získání nebo řízení zpětnovazebného stimulačního uvolnění LH a FSH, když se léčení přeruší.
Díky tomuto ambivalentnímu potenciálu jak agonistů, tak i antagonistů LH-RH, mohou všechny analogy podle vzorce (I) nalézt příslušné léčebné použití jak u lidí, tak i u zvířat, v závislosti na dávce, léčebném režimu a způsobu podávání, v reprodukční endokrinologii a v léčení nebo prevenci benigních či maligních tumorů závislých na pohlavních hormonech, a to buď samotné, nebo v kombinaci s jinými hormonálními nebo protinádorovými přípravky. Benigní nebo maligní tumory nezávislé na pohlavních hormonech a citlivé na LH-RH mohou také ustoupit při léčbě analogy LH-RH podle vzorce (I), samotnými nebo v kombinaci s protinádorovými přípravky. Také imunitní mechanismus může být modifikován analogy LH-RH podle vzorce (I), samotnými nebo v kombinaci s imunomodulačními nebo imunosupresivními přípravky, jako jsou glukokortikoidy, cyklosporin, rapamycin, takrolimus, jejich deriváty apod. Analogy LH-RH podle vynálezu jsou proto velice cenné v léčbě a prevenci autoimunitních chorob, rejekce štěpu nebo atopických nemocí a v léčbě benigních nebo maligních lymfoproliferativních chorob.
Analogy LH-RH podle vzorce (I) jsou obzvláště užitečné, samotné nebo v kombinaci s pohlavními steroidy nebo gonadotropiny, při inhibicí, řízení a spouštění ovulace v programech fertilizace in vitro a při léčení mužské a ženské neplodnosti nebo hypogonádních stavů.
V kontrastu s tím mohou být také použity pro mužskou nebo ženskou kontracepci nebo léčení hypergonádních stavů, samotné nebo v kombinaci s pohlavními steroidy nebo gonadotropiny. To lze použít u mužů a žen, ale také u divokých nebo domácích zvířat pro takové uplatnění, jako je zlepšení nebo kontrola reprodukce, nebo jako nástroj pro optimalizaci chovatelské strategie.
Analogy LH-RH podle vzorce (I) jsou také obzvláště užitečné u mužů pro léčbu pokročilého karcinomu prostaty, ale mohou být také použity jako léčba volby v této indikaci a u benigní hypertrofie prostaty, samotné nebo v kombinaci s inhibitory androgenů, tj. antiandrogeny, jako jsou cyproteronacetát, osateronacetát, chlormadinonacetát, flutamid, nilutamid nebo bikalutamid apod., nebo inhibitory 5a-reduktázy, jako jsou finasterid, epristerid nebo turosterid apod., nebo inhibitory C|7_20lyázy, jako je abirateron apod.
Analogy LH-RH podle vzorce (I) jsou také obzvláště užitečné v léčbě nebo prevenci karcinomu prsu u žen a mužů, zejména u tumorů pozitivních na estrogenové receptory, samotné nebo v kombinaci s antiestrogeny, jako je tamoxifen, raloxifen nebo droloxifen apod., nebo s inhibito40 ry aromatázy, jako je atamestan, formestan, letrozol, anastrozol apod., nebo s inhibitory Ci7_20lyázy, jako je abirateron apod., ale také u nezralých tumorů negativních na estrogenové receptory, které odpovídají na přímý účinek analogů LH-RH nebo nepřímo na jimi vyvolanou supresi gonád.
Také dalším gynekologickým stavům, jako jsou endometriální hyperplazie, leiomyom, adenomyom, endometrióza, syndrom polycystických ovarií, hirsutismus a benigní onemocnění prsů (bolest, cysty nebo fibróza) se může předcházet či jim může prospět léčba analogy LH-RH podle vzorce (I), samotnými nebo v kombinaci s antiestrogeny (uvedenými výše), progestiny, jako je cyproteronacetát, osateronacetát, chlormadinonacetát, nomegestrolacetát, promegeston, deme50 geston, trímegeston apod., nebo kombinované přípravky s estrogeny, jako je estradiol nebo etynylestradiol, používané jako kontraceptíva nebo postmenopauzální substituce. Peptidy podle vynálezu mohou také interferovat s gestací vyvoláním abortu nebo spuštěním porodu, samotné nebo v kombinaci s estrogeny (uvedenými výše), antiprogestiny, jako je mifepriston nebo analogy prostaglandinů, jako je suiproston.
- 9? CZ 299308 B6
S podobnými indikacemi je možné se setkat ve veterinární medicíně u samců nebo samic domácích či divokých zvířat, která mohou potřebovat použití analogů LH-RH podle vzorce (I).
Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou tudíž farmaceutické přípravky obsahující účinné množství alespoň jednoho peptidu vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, samotného nebo smíchaného s vhodnými farmaceutickými excipienty.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu léčení a/nebo prevence výše uvedených nemocí, který obsahuje podávání terapeuticky účinného množství peptidu podle vzorce (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí pacientovi nebo zvířeti, potřebujícím tuto léčbu.
Další aspekt vynálezu se týká použití peptidu vzorce (Ila) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva majícího aktivitu agonisty k LH-RH. V rámci vynálezu je také použití peptidu vzorce (lib), nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčiva majícího aktivitu antagonisty k LH-RH.
Peptidy podle vynálezu jsou výhodně podávány parenterálním způsobem, ačkoliv perorální přípravky jsou také účinné za předpokladu, že dávkování je příslušně zvýšeno.
Výhodné systémy pro podávání agonistů LH-RH podle vzorce (Ila) v indikacích dlouhodobé hypofyzámě-gonádní suprese jsou implantovatelná zařízení s prodlouženým uvolňováním nebo injikovatelné biologicky odbouratelné polymerové mikro- nebo nano-částice nebo -tobolky, nebo mikro- či nano-emulze, s jednotkovou dávkou peptidu nebo jejich příslušných solí v rozmezí od 1 mg do 100 mg na (lidského) pacienta při trvání účinnosti v rozsahu od 1 měsíce do 1 roku. Dlouhodobé podávání antagonistů LH-RH vzorce (lib) obecně vyžaduje vyšší dávky stejných přípravků s prodlouženým uvolňováním v rozsahu od 10 mg do 1 g při 1 týdnu až 1 roku aktivity. Dávky pro zvířata mohou být upraveny na základě tělesné hmotnosti v závislosti na druhu divokého či domácího zvířete, který má být léčen buď agonistou LH-RH, nebo antagonistou podle vzorce (I).
Všechny další způsoby parenterálního podávání jsou vhodné pro okamžité, zpožděné nebo řízené podávání peptidu podle vynálezu: subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, bolusové injekce do gonád nebo do nádorů, nebo dlouhotrvající kontinuální, pulsatilní nebo řízené perfúze nebo mikroinfúze s použitím příslušných pump, subkutánní mikroinjekce poháněné plynem, vaginální krémy, gely nebo pesary, rektální klyzmata nebo čípky, transdermální krémy, gely, lociony, roztoky, náplasti nebo zařízení pro iontoforézu, nosní sprej nebo zařízení k inhalaci suchého prášku, oční roztoky, gely krémy nebo kontaktní čočky, plicní inhalace mikro- nebo nano-částic nebo kapének vznikajících ručně nebo v příslušném práškovacím nebo nebulizačním zařízení.
Jednotková dávka při těchto parenterálních podáváních se u lidí pohybuje od 0,001 do 10 mg/den pro agonisty LH-RH podle vzorce (Ha) a od 0,01 do 100 mg/den pro antagonisty LH-RH podle vzorce (lib), jednou až 16x denně (v případě pulsatilního podávání).
Perorální podávání peptidu podle vynálezu se výhodně provádí s použitím retardovaných přípravků, které jsou rezistentní na působení žaludečních šťáv, s uvolňováním v tenkém nebo tlustém střevě, což mohou být potahované pilulky nebo tablety obsahující dvě nebo více složek, tvrdé želatinové tobolky, speciální polymerové makro-, mikro- nebo nanoperličky obsahující peptidy podle vynálezu, nebo jakékoliv zařízení navržené tak, aby je uchránilo před degradací v gastrointestinálním traktu a uvolnilo je v případě potřeby. Všechny další přípravky, které se užívají perorálně jako roztoky, suspenze, sirupy, gely apod. nebo lingvální, sublingvální nebo žvýkací přípravky jsou vhodné za předpokladu, že se zvýší dávka.
Souhrnně, účinné perorální léčení se může dosáhnout s každým výše uvedeným přípravkem s jednotkovou dávkou peptidů podle vzorce (I) v rozsahu od 1 mg do 1 g na (lidského) pacienta, jednou až 16x denně (v případě pulsatilního podávání).
-23CZ 299308 B6
Všechny výše uvedené perorální nebo parenterální přípravky peptidu podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou obsahovat jeden nebo několik farmaceuticky přijatelných excipientů, jeden nebo několik inhibitorů proteáz a jeden nebo několik zesilovačů absorpce, jak je třeba pro specifický způsob podávání.
Může být také použit surový prášek čistých peptidu podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, zejména v lyofilizované formě pro rychlou sublingvální aplikaci.
Vynález bude nyní popsán s odkazem na následující příklady, které nejsou v žádném ohledu zamýšleny jako omezení vynálezu. V těchto příkladech byly použité výchozí látky buď komerčně dostupné, nebo byly syntetizovány, jak je uvedeno níže:
- Fmoc-Glu-OH, Fmoc-Tyr(OBut)-OH, Fmoc-Trp-OH a Fmoc—His(Trt) byly zakoupeny od firmy Propeptide (Francie).
- Fmoc-B-Nal-OH a Fmoc-pCIPhe byly syntetizovány jako racemáty. Tyto aminokyseliny a jejich odpovídající acetyletylestery byly enzymaticky opětně rozpuštěny s použitím subtilisinu (5).
- jiné aminokyseliny chráněné Fmoc byly zakoupeny od firem Bachem (Švýcarsko), Novabiochem (Švýcarsko), American Peptide Co. (USA) nebo Neosystem (Francie).
- adamantylalanin byl syntetizován jak popsáno Kim Quang Do a kol. (6).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 pG 1 u-H is-T rp-Ser-Tyr-G ly-N pg-Arg-Pro-Gly-N H2
Sloučenina v příkladu 1 byla syntetizována na Rinkově pryskyřici za použití strategie s ochranou
Fmoc, jak bylo již uvedeno výše v obecné syntéze peptidu podle vynálezu. Štěpení bylo prováděno TFA v přítomnosti lapačů.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 40% eluentu B (CH3CN/0,l% TFA 60/40 objem/objem) po 30 minut.
Bylo získáno 68 mg (přibližný výtěžek 24 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1195,3
Zjištěná hodnota: 1195,7.
Čistý obsah peptidu 73,9 %, čistota 97,2 %, retenční čas 16,4 minuty.
Příklad 2 pG 1 u-H i s-Trp-Ser-Ty r-G 1 y-N pg-Arg-Pro-N Et
Syntéza byla prováděna na pryskyřici Boc-Pro-PAM. Druhá aminokyselina, arginin, byla připojena také prostřednictvím postupu s Boc. Následující aminokyseliny byly připojeny prostřednictvím postupu s Fmoc. Po kondenzaci N-koncové aminokyseliny byl peptid odštěpen od pryskyřice a přeměněn na etylamid aminolýzou za použití etylaminu (5 ml etylaminu na gram peptidové pryskyřice po 20 hodin, -78 °C).
-24CZ 299308 B6
Po štěpení byl chráněný peptid extrahován metanolem, usušen a zbaven ochrany HF podle popisu.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 60 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 15 mg (přibližný výtěžek 8 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1166,3
Zjištěná hodnota: 1166,8.
Čistý obsah peptidu 72,7 %, čistota 95,0 %, retenční čas 15,1 minuty.
Příklad 3 pGlu-His-Trp-Ser_Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 50 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 66 mg (přibližný výtěžek 27 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1209,4
Zjištěná hodnota: 1209,5.
Čistý obsah peptidu 72,6 %, čistota 95,2 %, retenční čas 14,5 minuty.
Příklad 4 pG lu-H i s-T rp-Ser-T y r-D-A la-N pg-Arg-Pro-N Et
Syntéza a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jakje popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 60 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 8 mg (přibližný výtěžek 7 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1180,3
Zj ištěná hodnota: 1181,0.
Čistý obsah peptidu 69,5 %, čistota 96,9 %, retenční čas 17,7 minuty.
Příklad 5 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Gly-NH?
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jakje popsáno v příkladu 1.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 50 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 123 mg (přibližný výtěžek 36 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1 251,4
Zjištěná hodnota: 1 251,9.
Čistý obsah peptidu 71,7 %, čistota 95,7 %, retenční čas 13,9 minuty.
-25 CZ 299308 B6
Příklad 6 pGlu-H is-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-N Et
Sestavení a štěpení peptidů bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna ve dvou stupních, první používal lineární gradient od 15 do 50% eluentu B po 30 minut a druhý stupeň používal lineární gradient od 15 do 40% eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 49 mg (přibližný výtěžek 20 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1222,4
Zjištěná hodnota: 1223,6 (MH )
Čistý obsah peptidů 73,6 %, čistota 95,3 %, retenční čas 14,6 minuty.
Příklad 7 pG lu-H i s-T rp-Ser-T yr-D-N pg-Npg-Arg-Pro-G ly-N H2
Sestavení a štěpení peptidů bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Purifikace byla prováděna ve dvou stupních, první používal lineární gradient od 30 do 60 % eluentu B po 30 minut a druhý stupeň používal lineární gradient od 25 do 60 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 13 mg (přibližný výtěžek 4 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1265,5 Zjištěná hodnota: 1266,0.
Čistý obsah peptidů 71,1 %, čistota 97,8 %, retenční čas 15,1 minuty.
Příklad 8 pG lu-H i s-T rp-Ser-T yr-D-N pg-N pg-Arg-Pro-NEt
Sestavení a štěpení peptidů bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 20 do 80 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 13 mg (přibližný výtěžek 4 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1236,4 Zjištěná hodnota: 1237,5 (MH+)
Čistý obsah peptidů 68,5 %, čistota 96,2 %, retenční čas 13,9 minuty.
Příklad 9 pG lu-H is-T rp-Ser-T yr-D-Phe-N pg-Arg-Pro-G ly-NH2 Syntéza byla prováděna tak/ jak je popsáno v příkladu 1.
-26CZ 299308 B6
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 25 do 80 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 61 mg (přibližný výtěžek 16 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1285,5
Zjištěná hodnota: 1286,2 (MH+)
Čistý obsah peptidu 71,8 %, čistota 96,8 %, retenční čas 14,9 minuty.
Příklad 10 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-NEt
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 20 do 80 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 6 mg (přibližný výtěžek 4 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES modus:
Očekávaná hodnota: 1256,4
Zjištěná hodnota: 1257,4 (MH+)
Čistý obsah peptidu 63,2 %, čistota 96,9 %, retenční čas 13,9 minuty.
Příklad 11 pGlu-His-T rp-Ser-T yr-D-T rp-Npg-Arg-Pro-Gly-N H2
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 20 do 80 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 22 mg (přibližný výtěžek 7 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1324,5
Zjištěná hodnota: 1325,5 (MH+)
Čistý obsah peptidu 71,6 %, čistota 97,1 %, retenční čas 13,1 minuty.
Příklad 12 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-NEt
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 20 do 80 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 10 mg (přibližný výtěžek 5 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1295,4
Zjištěná hodnota: 1296,3 (MH+)
Čistý obsah peptidu 71,3 %, čistota 98,4 %, retenční čas 13,8 minuty.
-27CZ 299308 B6
Příklad 13 pG lu-H is-T rp-Ser-T y r-D-N al-N pg-Arg-Pro-G ly-N H2
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 1 do 75 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 205 mg (přibližný výtěžek 50 %) purifikované látky.
ío Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1335,6 Zjištěná hodnota: 1336,2 (MH+)
Čistý obsah peptidu 74,8 %, čistota 95,6 %, retenční čas 14,9 minuty.
Příklad 14 pG 1 u-H is-T rp-Ser-T y r-D-N al-N pg-Arg-Pro-N Et
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 25 do 50 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 82 mg (přibližný výtěžek 22 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1306,5 Zjištěná hodnota: 1307,2 (MH+)
Čistý obsah peptidu 76,0 %, čistota 97,4 %, retenční čas 15,8 minuty.
Příklad 15
Ac D-N al-D-pC lPhe-D-Pal-Ser-N icLy s-D-N icLy s-N pg-I prLys-Pro-D-Ala-N H2
Syntéza byla prováděna na 4-metylbenzhydrylaminové pryskyřici.
D-alanin a prolin byly připojeny postupem s Boc, jak je popsán výše v obecné syntéze peptidu podle vynálezu. Další aminokyseliny byly připojeny prostřednictvím postupu s Fmoc, jak je popsán výše.
Syntéza začala s Boc-D-Ala-OH.
Peptidy byly zbaveny ochrany a odštěpeny od pryskyřice za použití HF, jak bylo popsáno výše.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 15 do 70 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 49 mg (přibližný výtěžek 31 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1605,3
Zjištěná hodnota: 1605,5
Čistý obsah peptidu 67,6 %, čistota 98,3 %, retenční čas 15,5 minuty.
-28CZ 299308 B6
Příklad 16
Ac D-N al-D-pC 1 Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-C it-Npg-Arg-Pro-D-A la-NH2
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 15, arginin byl připojen za použití strategie Boc.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 30 do 60 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 16 mg (přibližný výtěžek 9 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1444,9
Zjištěná hodnota: 1444,6
Čistý obsah peptidu 67,1 %, čistota 97,3 %, retenční čas 16,8 minuty.
Příklad 17
AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 15.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 60 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 55 mg (přibližný výtěžek 29 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1459,9
Zj ištěná hodnota: 1459,3
Čistý obsah peptidu 69,8 %, čistota 96,4 %, retenční čas 11,2 minuty.
Příklad 18
AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH2
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 15.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 30 do 50 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 40 mg (přibližný výtěžek 17 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES modus:
Očekávaná hodnota: 1473,2
Zjištěná hodnota: 1473,2
Čistý obsah peptidu 69,8 %, čistota 95,7 %, retenční čas 15,9 minuty.
Příklad 19
Ac D-N al-D-pC 1 Phe-D-Pal-Ser-Ty r-D-HC it-N pg-Arg-Pro-D-A la-N H2
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 16.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 30 do 60 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 55 mg (přibližný výtěžek 21 %) purifikované látky.
-29CZ 299308 B6
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1459,1
Zjištěná hodnota: 1459,2
Čistý obsah peptidu 68,2 %, čistota 96,6 %, retenční čas 15,7 minuty.
Přiklad 20 pG lu-H is-T rp-Ser-T yr-D-Pal-Npg-Arg-Pro-G ly-N H2 ío Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 5 do 50 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 74 mg (přibližný výtěžek 29 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1287,3 Zjištěná hodnota: 1287,3
Čistý obsah peptidu 72,1 %, čistota 98,6 %, retenční čas 12,5 minuty.
Příklad 21 pGIu-His-Trp-Ser-Tyr-D-4Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2 25 Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 30 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 7 mg purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1287,3 Zjištěná hodnota: 1287,2
Čistý obsah peptidu 64,3 %, čistota 98,4 %, retenční čas 12,2 minuty.
Příklad 22 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-HPhe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH2 40 Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 15 do 70 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 94 mg (přibližný výtěžek 36 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1300,3 Zjištěná hodnota: 1300,2
Čistý obsah peptidu 74,2 %, čistota 97,5 %, retenční čas 15,5 minuty.
Příklad 23 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt 55 Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
-30CZ 299308 B6
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 20 do 80 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 50 mg (přibližný výtěžek 17 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1237,5
Zjištěná hodnota: 1237,4
Čistý obsah peptidu 73,7 %, čistota 95,0 %, retenční čas 16,2 minuty.
Příklad 24 pGlu-His-lNal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 70 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 68 mg (přibližný výtěžek 7 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1234,5
Zjištěná hodnota: 1234,2
Čistý obsah peptidu 73,3 %, čistota 98,5 %, retenční čas 15,5 minuty.
Příklad 25 pGlu-His-2Nal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 10 do 65 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 17 mg (přibližný výtěžek 7 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1234,5
Zjištěná hodnota: 1234,2
Čistý obsah peptidu 71,5 %, čistota 98,0 %, retenční čas 14,0 minuty.
Příklad 26 pG 1 u-H is-Bal-Ser-T y r-D-Leu-N pg-Arg-Pro-N Et
Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 20 do 70 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 41 mg (přibližný výtěžek 16 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1240,5
Zjištěná hodnota: 1240,4
Čistý obsah peptidu 89,0 %, čistota 97,4 %, retenční čas 15,6 minuty.
-31 CZ 299308 B6
Příklad 27 pG lu-His-T rp-Ser-T yr-D-Phe-Ada-Arg-Pro-N Et 5 Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 15 do 50 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 90 mg (přibližný výtěžek 14 %) purifikované látky.
o
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1335,6 Zjištěná hodnota: 1335,5
Čistý obsah peptidu 76,3 %, čistota 97,8 %, retenční čas 17,0 minuty.
Příklad 28 pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt 20 Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 15 do 50 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 150 mg (přibližný výtěžek 24 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES,+ modus:
Očekávaná hodnota: 1259,5 Zjištěná hodnota: 1259,0
Čistý obsah peptidu 72,9 %, čistota 97,4 %, retenční čas 14,1 minuty.
Příklad 29 pG lu-H is-Trp-Ser-Ty r-D-Leu-Ada- Arg-Pro-N Et 35 Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu 2.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 15 do 70 % eluentu B po 30 minut.
Bylo získáno 100 mg (přibližný výtěžek 15 %) purifikované látky.
Hmotnostní spektrální analýza - ES modus:
Očekávaná hodnota: 1301,6 Zjištěná hodnota: 1301,5
Čistý obsah peptidu 72,7 %, čistota 97,3 %, retenční čas 17,7 minuty.
Příklad 30 pG 1 u-Hi s-T rp-Ser-T yr-D-T rp-Ada-Arg-Pro-G ly-N H2 50 Sestavení a štěpení peptidu bylo prováděno tak, jak je popsáno v příkladu l.
Purifikace byla prováděna s použitím lineárního gradientu od 15 do 70 % eluentu B po 30 minut. Bylo získáno 30 mg (přibližný výtěžek 11 %) purifikované látky.
-32CZ 299308 B6
Hmotnostní spektrální analýza - ES+ modus:
Očekávaná hodnota: 1403,6
Zjištěná hodnota: 1403,2
Čistý obsah peptidu 82,9 %, čistota 95,0 %, retenční čas 16,0 minuty.
Seznam citované literatury
1. Barany, G., Merrifield, R. B., The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, díl 2, kapitola 1, 1979.
2. Atherton, E., Sheppard, R. C., Solid phase peptide synthesis, IRL Press, Oxford, 1989.
3. Le Nguen, D., Heitz, A., Castro, B., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1915, 1987.
4. Kaiser, E., Colescott, R. L., Bossinger, C.D., Cook, P.I., Anal. Biochem., 34, 595, 1970.
5. Rao, P. N., Burdett Jr., J. E., Cessad, J. W., Di Nunno, C. M., Peterson, D. M., Kim, Η. K., Int. J. Pept. Protein Res., 29, 118, 1987.
6. Kim Quang Do, Thanei, P., Caviezel, M., Schwyzer, R., Helvetica Chimica Acta, 62, 956-964, 1979.
SEZNAM SEKVENCÍ (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 1:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro, AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro, Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr, nebo volitelně acylovaná aromatická D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 2 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je přímá vazba, His, nebo aromatická D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 3 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je aromatická L-nebo D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 4
-33CZ 299308 B6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(Obu‘), Ser(OBzl) nebo Thr“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 5 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je aromatická L-aminokyselina nebo bazická L- nebo D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser (OBu*), D-Asp(OBu'), D-Glu(Obu), D-Thr (Obu‘), D-Cys(Obuf), D-Ser(ORi), kde Rj je sacharidová skupina, aza-aminokyselina, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická L- nebo D-am inoky sel ina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je nearomatické hydrofobní aminokyselina s 5 až 20 atomy uhlíku“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 8 (D) DALŠÍ INFORMACE: /po známka = „Xaa je bazická L- nebo D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNH2, D-AlaNH2, azaGlyNH2, nebo skupina -NHR2, kde R2 je volitelně substituovaná alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 1:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 2:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid
-34CZ 299308 B6 (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE: /po známka = „Xaa je pGlu, Sar nebo AcSar“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 2 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je His“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 3, 4, 7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je jako v definici sekvence id. č. 1“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 5 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je aromatická L -aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser(OBu'), D-Asp(Obu‘), D-Glu(Obu'), D-Thr(Obu‘), D-Cys(Obu‘), D-Ser(ORi), kde R[ je sacharidová skupina, aza-aminokyselina, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala nebo bazická D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 8 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je bazická L -aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNH2, azaGlyNH? nebo skupina -NHR2, kde R2 je jako v definici sekvence id. č. 1“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 2
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 3:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina
-35CZ 299308 B6 (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1,3,4,5,7,8 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaaje jako v definici sekvence id. č. 1“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 2 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je přímá vazba nebo aromatická D-am i noky se lina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, 20 D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser (OBu‘), D-Asp(Obu'), D-Glu (Obu‘), D-Thr(Obu1), D-Cys(Obu!), D-Ser(ORi), kde Rt je sacharidová skupina, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala nebo bazická L- nebo
D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE:/poznámka = „Xaa je GlyNH2 nebo D-AlaNH?“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 3:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 35 1 5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 4:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaaje pGlu“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 3, 7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je jako v definici sekvence id. č. 2“
- 36 CZ 299308 B6 (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je Gly, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo aromatická D-aminokyselina“ (ix) ZNAKY;
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je GlyNFE nebo skupina NHC2H5 (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 4:
Xaa His Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa 1 5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 5:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je Ac-D-Nal“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 2 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je D-pCIPhe“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 3 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je D-Pal“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 5, 7, 8 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je jako v definici sekvence id. č.3“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je Gly nebo bazická L- nebo D-aminoky se lina“ (ix) ZNAKY:
-37CZ 299308 B6 (A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaaje D-AIaNPE“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 5:
Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa 1 5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 6:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1,2,3,4,5,6,8, 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je jako v definici sekvence id. č. 1“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Npg může být N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 6:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Npg Xaa Pro Xaa 35 1 5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 7:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1,2,3,4,5,6,8, 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je jako v definici sekvence id. č. 2“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 7
-38CZ 299308 B6 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Npg může být N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 7:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa nPG Xaa Pro Xaa 1 5 10 (2) INFORMACE PRO SEKVENCI S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 8:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 10 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) TYP MOLEKULY: peptid (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 1,2,3,4,5,6,8, 10 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Xaa je jako v definici sekvence id. č. 3“ (ix) ZNAKY:
(A) JMÉNO/OZNAČENÍ: modifikované místo (B) POZICE: 7 (D) DALŠÍ INFORMACE: /poznámka = „Npg může být N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru“ (xi) POPIS SEKVENCE: SEKVENCE S IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLEM 8:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Npg Xaa Pro Xaa 1 5 10
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Peptidový analog LH-RH, který má obecný vzorec (sekvence ID. ě. 1):A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (l); kde:Al je pGlu, D-pGlu, Sar, AcSar, Pro, AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, dehydro-Pro, Ac-dehydro-Pro, Ser, D-Ser, Ac-D-Ser, Thr, D-Thr, Ac-D-Thr nebo aromatická D-aminokyselina, která může být acylována,- A2 je prima vazba, His, nebo aromatická D-aminokyselina,- A3 je aromatická L- nebo D-aminokyselina,- A4 je Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(Obu‘), Ser(OBzl) nebo Thr,-39CZ 299308 B6- A5 je aromatická L-aminokyselina nebo bazická L- nebo D-aminokyselina,A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser (Obu'), D-Asp(Obu‘), D-Glu(Obu'), D-Thr(Obu’), D-Cys(Obu'), D-Ser(OR,), kde R, je sacharidová skupina, aza-aminokyselina, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala, nebo bazická L- nebo D-aminokyselina,- HAA je Ada nebo Npg, přičemž Npg7 je nesubstituován nebo N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo několika atomy fluoru;- A7 je bazická L- nebo D-aminokyselina,- Z je GlyNH2, D-AlaNH2, azaGlyNH2, nebo skupina -NHR2, kde R2 je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována hydroxyskupinou nebo jedním či několika atomy fluoru, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nebo heterocyklickým radikálem vybraným ze skupiny zahrnující morfolinylové, pyrolidinylové a piperidylové skupiny, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Peptidový analog podle nároku 1, který má vzorec (sekvence ID. č. 2):A1 -A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (Hal kde:- A1 je pGlu, Sar nebo AcSar,- A2jeHis,- A3 a A4 mají stejný význam jako při definování (I) v nároku 1,- A5 je aromatická L-aminokyselina,- A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-Ser(Obu'), D-Asp(Obu‘), D-Glu(Obu'), D-Thr(OBu*), D-Cys(Obu‘), D-Ser(ORi), kde Ri je sacharidová skupina, aza-aminokyselina, D-His, který může být substituován na imidazolovém kruhu alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo acylovou skupinou obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala nebo bazická D-aminokyselina,HAA má stejný význam jako při definování (I) v nároku 1,- A7 je bazická L-aminokyselina,- Z je GlyNH2, azaGlyNH2 nebo skupina -NHR2, kde R2 má stejný význam jako při definování (I) v nároku 1, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Peptidový analog podle nároku 2, který má vzorec (sekvence ID. č. 4):pGlu-His-A3-Ser-Tyr-A6-HAA-Arg-Pro-Z (lila).-40CZ 299308 B6 kde:- A3 a HAA mají stejný význam jako při definování (Ha) v nároku 2,- A6 je Gly, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo aromatická D-aminokyselina,- Z je GlyNH2 nebo skupina -NHC2H5, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Peptidový analog podle nároku 3, kde A3 je Trp, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 5. Peptidový analog podle kteréhokoliv z nároků 2 až 4, kde HAA je Npg, který může být N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Peptidový analog podle nároku 5, kde HAA je Npg, který může být N-alfa-metylován, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Peptidový analog podle nároku 1, který má vzorec (sekvence ID. č. 3):Α1-Α2-Α3-Α4-Α5-Α6-ΗΑΑ-Α7-ΡΓΟ-Ζ (lib) f kde:- Al má stejný význam jako při definování (I) v nároku 1,- A2 je přímá vazba nebo aromatická D-aminokyselina,- A3, A4 a A5 mají stejný význam jako při definování (I) v nároku 1,- A6 je Gly, D-Pro, D-Ser, D-Thr, D-Cys, D-Met, D-Pen, D-(S-Me)Pen, D(S-Et)Pen, D-SefiObu), D-Asp(Obu*), D-Glu(Obu‘), D-Thr(Obu'), D-Cys(Obu‘), D-Ser (OR,), kde R, je sacharidová skupina, alifatická D-aminokyselina s alkylovým postranním řetězcem obsahujícím 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylovým postranním řetězcem obsahujícím 3 až 6 atomů uhlíku, aromatická D-aminokyselina, D-cyklohexadienyl-Gly, D-perhydronaftyl-Ala, D-perhydrodifenyl-Ala nebo bazická L- nebo D-aminokyselina,- HAA a A7 mají stejný význam jako při definování (I) v nároku 1,- Z je GlyNH2 nebo D-AlaNH2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Peptidový analog podle nároku 1, který má vzorec (sekvence ID. č. 5):Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH2 (lllb^ kde:- A5 má stejný význam jako při definování (lib) v nároku 1,- A6 je Gly nebo bazická L- nebo D-aminokyselina,HAA a A7 mají stejný význam jako při definování (lib) v nároku 7, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.-41 CZ 299308 B6
- 9. Peptidový analog podle nároků 7 nebo 8, kde HAA je Npg, který může být N-alfasubstituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být substituována jedním nebo několika atomy fluoru, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 10. Peptidový analog podle nároku 9, kde HAA je Npg, který může být N-alfa-metylován, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Peptidový analog podle nároku 2, kterým je pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-NEt.
- 12. Peptidový analog podle nároku 2, kterým je pGlu-His-T rp-Ser-T yr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt.
- 13. Peptidový analog podle nároku 2, kterým je pGlu-His-T rp-Ser-T yr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt.
- 15 14. Peptidový analog podle nároku 1, který je vybrán ze skupiny zahrnujícíAcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NÍcLys-Npg-lprLys-Pro-D-Ala-NH2 AcD-Nal-D-pC!Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH2 AcD-Naf-D-pC!Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-lprLys-Pro-D-Ala-NH2 AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-lprLys-Pro-D-Ala-NH2 a AcD-Nal-D-pCIPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-AIa-NH2.15. Peptidový analog LH-RH podle nároku 1, kterým je pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt.
- 16. Peptidový agonista nebo antagonista LH-RH podle nároku 1, obecného vzorce:o pGlu-His-T rp-Ser-Tyr-Gly-Leu7-Arg-Pro-GlyNH2 ve kterém je Leu7 nahrazen Ada7 nebo Npg7, přičemž Npg7 je nesubstituován nebo N-alfa-substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku případně substituovanou jedním nebo několika atomy fluoru.25
- 17. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství peptidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 18. Farmaceutický přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že je pro perorální nebo parenterální podávání.
- 19. Použití peptidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu léčiva pro léčení infertility, hypogonádních nebo hypergonádních stavů, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s pohlavním steroidem nebo gonadotropinem.35
- 20. Použití peptidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu antikoncepčního přípravku, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s pohlavním steroidem nebo gonadotropinem.-42CZ 299308 B6
- 21. Použití peptidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci karcinomu prostaty nebo benigní hypertrofie prostaty, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s inhibitorem účinku androgenů, s inhibitorem 5a-reduktázy nebo inhibitorem Cp.iolyázy.
- 22. Použití peptidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci karcinomu prsu, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s antiestrogenem, inhibitorem aromatázy nebo inhibitorem Ci7_2olyázy.
- 23. Použití peptidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci benigních nebo maligních nádorů se vztahem k pohlavním hormonům, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s hormonálním nebo protinádorovým přípravkem.
- 24. Použití peptidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci benigních nebo maligních nádorů, které jsou nezávislé na pohlavních hormonech, ale jsou citlivé na LH-RH, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci protinádorovým přípravkem.
- 25. Použití peptidu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu léčiva pro léčení nebo prevenci benigních nebo maligních lymfoproliferativních chorob, kde uvedený peptid je použit samotný nebo v kombinaci s imunomodulačním přípravkem nebo imunosupresivním přípravkem.
- 26. Použití peptidu obecného vzorce (Ha) nebo (lila) podle kteréhokoli z nároků 2 až 6, 11 až 13 nebo 15 pro přípravu léčiva majícího aktivitu agonisty LH-RH.
- 27. Použití peptidu podle vzorce (lib) nebo (Illb) podle kteréhokoli z nároků 7 až 10 nebo 14 pro přípravu léčiva majícího aktivitu antagonisty LH-RH.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97401212A EP0882736A1 (en) | 1997-06-02 | 1997-06-02 | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ432999A3 CZ432999A3 (cs) | 2000-06-14 |
| CZ299308B6 true CZ299308B6 (cs) | 2008-06-11 |
Family
ID=8229769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0432999A CZ299308B6 (cs) | 1997-06-02 | 1998-05-06 | Peptidový analog LH-RH, peptidový agonista nebo antagonista LH-RH, farmaceutický prípravek a použití peptidu pro prípravu léciva |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6586402B1 (cs) |
| EP (2) | EP0882736A1 (cs) |
| JP (1) | JP4346115B2 (cs) |
| KR (1) | KR100582510B1 (cs) |
| CN (1) | CN1134450C (cs) |
| AP (1) | AP1195A (cs) |
| AR (1) | AR011734A1 (cs) |
| AT (1) | ATE204297T1 (cs) |
| AU (1) | AU746132B2 (cs) |
| BR (1) | BR9809910A (cs) |
| CA (1) | CA2292846C (cs) |
| CO (1) | CO4790174A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299308B6 (cs) |
| DE (1) | DE69801369T2 (cs) |
| DK (1) | DK0984982T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2509A1 (cs) |
| EE (1) | EE03879B1 (cs) |
| ES (1) | ES2166166T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0003592A3 (cs) |
| ID (1) | ID24520A (cs) |
| IL (1) | IL133210A0 (cs) |
| JO (1) | JO2034B1 (cs) |
| MA (1) | MA26502A1 (cs) |
| MY (1) | MY122262A (cs) |
| NO (1) | NO321786B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501463A (cs) |
| OA (1) | OA11305A (cs) |
| PE (1) | PE84999A1 (cs) |
| PL (1) | PL195474B1 (cs) |
| PT (1) | PT984982E (cs) |
| RU (1) | RU2212247C2 (cs) |
| SI (1) | SI0984982T1 (cs) |
| TN (1) | TNSN98075A1 (cs) |
| TR (1) | TR199902997T2 (cs) |
| TW (1) | TW479062B (cs) |
| WO (1) | WO1998055505A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA983992B (cs) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0882736A1 (en) * | 1997-06-02 | 1998-12-09 | Laboratoire Theramex S.A. | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
| US20020071829A1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-06-13 | Richard Boyd | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
| KR20040018302A (ko) * | 2000-10-13 | 2004-03-03 | 모나쉬 유니버시티 | 흉선 재생의 조작을 통한 이식체 수용능의 개선 |
| GB0307777D0 (en) | 2003-04-04 | 2003-05-07 | Medical Res Council | Conjugate compounds |
| DE102004033902A1 (de) * | 2004-07-14 | 2006-02-16 | Zentaris Gmbh | Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's) |
| NZ568578A (en) * | 2005-12-14 | 2011-10-28 | Ambrx Inc | Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acids and polypeptides |
| CN102675418B (zh) * | 2011-03-15 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Lhrh拮抗剂衍生物、其制备方法及用途 |
| EP3663758A1 (en) * | 2012-03-18 | 2020-06-10 | Shiseido Company, Ltd. | Apparatus, system and method for analyzing disease sample |
| US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
| US9393264B2 (en) * | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
| US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
| US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
| US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
| US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
| US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
| US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
| US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
| US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
| US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
| US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
| CN104418936B (zh) * | 2013-08-20 | 2018-06-05 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | Lhrh拮抗剂衍生物及其药物用途 |
| CN114014913B (zh) * | 2022-01-10 | 2022-03-29 | 浙江湃肽生物有限公司南京分公司 | 醋酸曲普瑞林的纯化方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2424287A1 (de) * | 1974-05-18 | 1975-12-04 | Hoechst Ag | Peptide mit lh-rh/fsh-rh-wirkung und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0175506A2 (en) * | 1984-09-07 | 1986-03-26 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists |
| WO1989007450A1 (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-24 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| WO1991005563A1 (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
| US5470947A (en) * | 1987-08-24 | 1995-11-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | CHRH antagonists with low histamine release |
| EP0984982A1 (en) * | 1997-06-02 | 2000-03-15 | Laboratoire Theramex | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO139560C (no) * | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
| NL7505590A (nl) * | 1974-05-18 | 1975-11-20 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van peptiden met lh-rh/fsh-rh-werking. |
| US5110904A (en) * | 1989-08-07 | 1992-05-05 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| US5140009A (en) * | 1988-02-10 | 1992-08-18 | Tap Pharmaceuticals, Inc. | Octapeptide LHRH antagonists |
| EP0842946A1 (en) * | 1996-11-14 | 1998-05-20 | Laboratoire Theramex S.A. | Conformationally constrained LH-RH analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
-
1997
- 1997-06-02 EP EP97401212A patent/EP0882736A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-06 IL IL13321098A patent/IL133210A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 KR KR1019997011279A patent/KR100582510B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 SI SI9830075T patent/SI0984982T1/xx unknown
- 1998-05-06 RU RU2000100369/14A patent/RU2212247C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 PT PT98924306T patent/PT984982E/pt unknown
- 1998-05-06 ID IDW991505A patent/ID24520A/id unknown
- 1998-05-06 DE DE69801369T patent/DE69801369T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 EP EP98924306A patent/EP0984982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 BR BR9809910-8A patent/BR9809910A/pt active Search and Examination
- 1998-05-06 WO PCT/EP1998/002802 patent/WO1998055505A1/en not_active Ceased
- 1998-05-06 CN CNB988071606A patent/CN1134450C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 CZ CZ0432999A patent/CZ299308B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 ES ES98924306T patent/ES2166166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-06 EE EEP199900546A patent/EE03879B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 AP APAP/P/1999/001702A patent/AP1195A/en active
- 1998-05-06 PL PL98337235A patent/PL195474B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 JP JP50137899A patent/JP4346115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 AU AU76541/98A patent/AU746132B2/en not_active Ceased
- 1998-05-06 NZ NZ501463A patent/NZ501463A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 CA CA002292846A patent/CA2292846C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-06 TR TR1999/02997T patent/TR199902997T2/xx unknown
- 1998-05-06 DK DK98924306T patent/DK0984982T3/da active
- 1998-05-06 AT AT98924306T patent/ATE204297T1/de active
- 1998-05-06 HU HU0003592A patent/HUP0003592A3/hu unknown
- 1998-05-12 AR ARP980102201A patent/AR011734A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-12 MY MYPI98002118A patent/MY122262A/en unknown
- 1998-05-12 ZA ZA983992A patent/ZA983992B/xx unknown
- 1998-05-13 TW TW087107411A patent/TW479062B/zh active
- 1998-05-28 CO CO98030107A patent/CO4790174A1/es unknown
- 1998-05-31 JO JO19982034A patent/JO2034B1/en active
- 1998-06-01 MA MA25093A patent/MA26502A1/fr unknown
- 1998-06-01 TN TNTNSN98075A patent/TNSN98075A1/fr unknown
- 1998-06-01 PE PE1998000439A patent/PE84999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 DZ DZ980119A patent/DZ2509A1/xx active
-
1999
- 1999-11-30 US US09/450,443 patent/US6586402B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 NO NO19995891A patent/NO321786B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-02 OA OA9900266A patent/OA11305A/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2424287A1 (de) * | 1974-05-18 | 1975-12-04 | Hoechst Ag | Peptide mit lh-rh/fsh-rh-wirkung und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0175506A2 (en) * | 1984-09-07 | 1986-03-26 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH antagonists |
| US5470947A (en) * | 1987-08-24 | 1995-11-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | CHRH antagonists with low histamine release |
| WO1989007450A1 (en) * | 1988-02-10 | 1989-08-24 | Abbott Laboratories | Lhrh analogs |
| WO1991005563A1 (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-02 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic decapeptides |
| EP0984982A1 (en) * | 1997-06-02 | 2000-03-15 | Laboratoire Theramex | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| E. HAZUM ET AL (1981) Synthesis, biological activity and resistance to enzymic degradation of LHRH analogues modified at position 7. FEBS LETTERS 123:2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6586402B1 (en) | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0448687A1 (en) | Therapeutic decapeptides | |
| HK35997A (en) | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH as LHRH antagonists | |
| KR900007864B1 (ko) | GnRH 길항제 IX의 제조방법 | |
| US4721775A (en) | Effective peptides related to the luteinizing hormone releasing hormone from L-amino acids | |
| EP0937101B1 (en) | Conformationally constrained lh-rh analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0673254A1 (en) | 6-position modified decapeptide lhrh antagonists | |
| US4307083A (en) | LRF Antagonists | |
| HU190949B (en) | Process for producing peptides antagonistic with hormones for releasing gonadotropine | |
| EP0998940A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues | |
| MXPA99011169A (en) | Lh-rh peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA99004512A (en) | Conformationally constrained lh-rh analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120506 |