PL190174B1

PL190174B1 - Nowe związki, tienopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number: PL190174B1
Application number: PL97331538A
Authority: PL
Inventors: Jonas Rochus; Pierre Schelling; Franz-Werner Kluxen; Maria Christadler
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1996-08-12
Filing date: 1997-07-30
Publication date: 2005-11-30
Also published as: SI0920431T1; CA2263561C; US6110920A; UA55421C2; ES2191192T3; EP0920431A1; HUP0001607A2; AR009052A1; AU4203597A; ATE233265T1; NZ334600A; PL331538A1; TR199900308T2; CA2263561A1; HUP0001607A3; DE19632423A1; CN1081638C; AU725227B2; PT920431E; CZ287772B6

Abstract

1 N ow e zwiazki, tienopirymidyny o wzorze I w którym R 1 oznacza H, -(C s-C4)-alkil lub Cl, R2 oznacza H, -(C 1 -C4)-alkil lub Cl, przy czym jeden z rodników R 1 lub R2 zawsze rózni sie od H, R 1 1 R2, razem tworza tez butylen, R3 oznacza H, F lub OCH3, R4 oznacza H, F lub OCH3, R3 1 R4 razem tworza tez grupe -O-CH2-O- lub grupe -O-CH2-CH2-O-, X oznacza 1-imidazolil, 2-metyloimidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazol-1-il lub 3-pirydyl a n oznacza 1, pod warunkiem, ze gdy R 1 oznacza H ,-(C 1 -C4)-alkil lub C1 , 1 R2 oznacza H, (C r C4)-alkil lub C1 , przy czym jeden z rodników R 1 lub R zawsze rózni sie od H, to R3 i R4 zawsze róznia sie od H, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, tienopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny, zawierający te nowe związki.

Te nowe związki są objęte ogólnym wzorem I

f s >

\,//

w którym

R¹ oznacza H, -(Ci-C^-alkil lub Cl,

R² oznacza H, -(Ci-C4)-alkil lub Ci, przy czym jeden z rodników

Ri lub R² zawsze różni się od H,

Ri i R2 razem tworzą też butylen, '

R³ oznacza H, F lub OCH3,

R4 oznacza H, F lub OCH3,

R3 i R4 razem tworzą też grupę -O-CH2-O- lub grupę -O-CH2-CH2-O-, X oznacza 1-imidazol-1-il, 2-metyloimidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazolil lub 3-pirydyl a n oznacza 1, pod warunkiem, że gdy Ri oznacza H, -(Ci-C4)-alkil lub Ci, i

R2 oznacza H, -(-(Ci-CTTalkd lub Cl, przy czym jeden z rodników Ri lub r2 zawsze różni się od H, to r2 i R2 zawsze różnią się od H.

Związki te mogą też występować w postaci ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.

Pochodne pirymidyny są przykładowo znane z opisu EP 20I I88 lub z publikacji WO 93/06I04.

Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.

Stwierdzono, że związki o wzorze I i ich sole wykazują bardzo cenne właściwości farmakologiczne wobec wysokiej tolerancji.

Korzystnymi związkami o wzorze I, określonym wyżej, są:

(a) 2-(I-imidazolilo)-6-metylo-4-(3,4-metylenod'wuoksybenzyloamino)tticno[2.3-d]pirymidyna;

(b) 2)(1-imidazolilo)-5,6)dwumetylO)4)(3,4)metylenodwuoksybenzyloamtno)-tieno[2,3) -djpirymidyna;

(c) 2-(1-imtdazoltlo))4)(3,4)metylenodwuoksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzO) tieno[2,3-d]pirymidyna;

(d) [-(pirazolilo-1 )-4-(3 A-metylenodwuoksybenzyloaminoj-ó^^-tetrahydro-li J-temzodeno[2,3-d]pirymidyna;

(e) 2)(ptrydynylO)3))4-(3,4-metylenodwuoksybenzyloamino)-5,6,7,8)tetrahydro-[1])benzotie) no- [2,3 -d] -pirymidyna.

Zwłaszcza wykazują one specyficzne inhibitowanie cGMP-fosfodiesterazy (PDE V).

Chinazoliny o czynności hamującej cGMP-fosfodiesterazę są opisane np. w J. Med. Chem. 36, 3765 (I993) i tamże 37, 2I06 (I994).

Biologiczną czynność związków o wzorze I można określać metodami, jakie są opisane np. wWO 93/06I04.

Powinowactwo związków według wynalazku dla cGMP- i cAMP-fosfodiesteraz oznacza się drogą określania ich wartości-IC5o (stężenie inhibitora, który jest potrzebny, by osiągnąć 50% inhibitowanie aktywności enzymatycznej).

190 174

Dla przeprowadzenia tych określeń można stosować enzymy wyizolowane znanymi metodami (np. W.J. Thompson i współpracownicy, Biochem. 1971, 10, 311). W celu przeprowadzenia tych prób można stosować zmodyfikowaną „batch”-metodę W.J. Thompson'a i M.M. Appleman'a (Biochem. 1979, 18, 5228).

Związki te nadają się zatem do leczenia schorzeń układu krążenia wieńcowego, zwłaszcza do leczenia niewydolności serca i do terapii zaburzeń potencji.

Związki te można stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych leków.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania a) związków o wzorze I określonym wyżej oraz ich soli, gdzie X jest związany poprzez N, polegający na tym, że związek o wzorze Π

w którym R¹, R², R³, R⁴ i n mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru I, a L oznacza Cl, poddaje się reakcji z imidazolem, 2-metyloimidazolem, pirazolem lub 1,2,4-triazolilem, albo sposób wytwarzania

b) związków o wzorze I określonym wyżej oraz ich soli, gdzie X jest związany poprzez C, znamienny tym, że związek o wzorze III

w którym R¹, R2 i X mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru I, a L oznacza Cl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV

R' h₂n (CH₂)_n

IV

w którym R3, R* i n mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru I, i/albo że zasadowy związek o wzorze I drogą traktowania kwasem przeprowadza się w jedną z jego soli.

190 174

Spośród rodników R i R² jeden korzystnie oznacza H, natomiast drugi korzystnie oznacza propyl lub butyl, a szczególnie korzystnie oznacza etyl lub metyl. Nadto R¹ i R² razem tworzą też butylen.

Rodniki R³ i R⁴ mogą być jednakowe lub różne i korzystnie zajmują położenie-3 lub -4 w pierścieniu fenylowym.

Związki o wzorze I a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a mianowicie w waninkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać tez sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.

Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, ze nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze I. Po drugie możliwe jest stopniowe przeprowadzenie reakcji.

Substraty o wzorach II i III są po części znane. Jeżeli nie są one znane, to można je wytwarzać sobie znanymi metodami.

Prekursory związków o wzorze II można wytwarzać np. na drodze cyklizacji i chlorowcowania analogicznie do publikacji J. Med. Chem. 24, 374 (1981). Drogą następnej reakcji z aryloalkiloaminami otrzymuje się związki o wzorze II.

W szczególności reakcja związków o wzorze II z NH-nośnym pierścieniem heterocyklicznym zachodzi w obecności lub bez obojętnych rozpuszczalników w temperaturze od około -20°C do około +150°C, korzystnie w temperaturze 20-100°C.

Dodatek środka wiążącego kwas, przykładowo wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu litowca lub wapniowca albo innej soli słabego kwasu i litowca bądź wapniowca, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, albo dodatek organicznej zasady, takiej jak trójetyloamina, dwumetyloanilina, pirydyna lub chinolina lub nadmiar składnika aminowego, może wpływać korzystnie na reakcję.

Jako obojętne rozpuszczalniki nadają się np. węglowodory, takie jak heksan, eter naftowy, benzen, toluen, ksylen; chlorowane węglowodory, takie jak trójchloroetylen, 1,2dwuchloroetan, czterochlorek węgla, chloroform lub dwuchlorometan; alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol lub III-rz.-butanol; etery, takie jak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu etylenowego (1,2-dwumetoksyetan, zwany „Diglyme”); ketony, takie jak aceton lub butanon; amidy, takie jak acetamid, dwumetyloacetamid lub dwumetyloformamid (DMF); nitryle, takie jak acetonitryl, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen, estry, takie jak octan etylowy lub mieszaniny omówionych rozpuszczalników.

Związki o wzorze I, w którym X poprzez C jest związany z pierścieniowym układem tienopirymidynowym, można otrzymywać w ten sposób, że związki o wzorze ΙΠ poddaje się reakcji ze związkami o wzorze IV.

Substraty o wzorach IV i V są po części znane. Jeżeli nie są one znane, to można je wytwarzać sobie znanymi metodami.

Związki o wzorze III można otrzymywać np. na drodze reakcji z POCI3 ze związków, które syntetyzuje się z pochodnych tiofenu i CN-podstawionych związków heterocyklicznych (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988).

Reakcja związków o wzorze III ze związkami o wzorze IV następuje w takich samych warunkach, dotyczących czasu trwania reakcji, temperatury i rozpuszczalnika, jak to omówiono w przypadku reakcji związków o wzorze II z NH-nośnymi związkami heterocyklicznymi.

Zasadę o wzorze I można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem, przykładowo na drodze reakcji równoważnikowych ilości zasady i kwasu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. etanolu, i następnego odparowania. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy, dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromo wodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas orto190 174 fosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy-·, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metanolub etanosulfonowy, etanodwusullonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno -mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze I.

Po drugie można na życzenie wolne zasady o wzorze I uwalniać z ich soli za pomocą zasad (np. wodorotlenku lub węglanu sodowego lub potasowego).

Przedmiotem wynalazku jest też preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I określonym wyżej lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.

Preparaty te można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego aplikowania i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki lub kropelki, do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory; korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do stosowania miejscowego służą maście, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje zapachowe i/lub jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.

Związki o wzorze I i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować w przypadku zwalczania chorób, w których podwyższenie poziomu cGMP (monofosforanu cykloguanozyny) prowadzi do zahamowania lub ograniczenia zapalenia i do odprężenia mięśni. Szczególne zastosowanie mogą związki według wynalazku znaleźć w przypadku leczenia chorób układu krążenia wieńcowego i terapii zaburzeń potencji.

Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość pH=2-10, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji.

Spektrometria masowa (MS):

El (jonizacja zderzenia elektronów) M+

FAB (bombardowanie szybkimi atomami) (M+H)+.

Przykład 1. Roztwór 3,29 g 2,4-dwuchloro-6-metylo-tieno-[2,3-d]pirymidyny w 80 ml dwuchlorometanu zadaje się za pomocą 3,02 g 3,4-metylenodwuoksybenzyloaminy (związek „A”) i po dodaniu 1,52 g trój etyloaminy miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa się i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 3,38 g 2-chloro-6-metylo-4-(3,4-metylenodwuoksybenzyloamino)-tieno-[2,3-d]-pirymidyny, tt. 162°C.

Analogicznie na drodze reakcji związku „A”:

z 2,4-dwuchloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pirymidyną otrzymuje się 2-chloro-5,6,7,8-tetrrhydro-4-(3,4-metylenodvwioksybenzyloamino)-[1]-benzotieno-[2,3-d]-pirymidynę, tt. 222°C;

z 2,4tdwuchlorot6tetylotieno-[2,3 -d]-pirymidyną otrzymuje się 2tcheoro-6-etylot4-(3,4metylenodwuoksybenzyloamino)-tienot[2,3td]-pirymidynę, tt. 148°C.

190 174

Przykład 2. 1,67 g 2-chloro-6-metylo-4-(3,4-metylenodwuoksybenzyloamino-tieno-[2,3-d]-pirymidyny, 1,02 g imidazolu i 2 g fenolu ogrzewa się w ciągu 5 godzin w temperaturze 150°C. Po ochłodzeniu pozostałość rozpuszcza się w dwuchlorometanie i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 1,0 g 2-(imidazolilo-1)-6-metylo-4-(3,4-metylen<xlwuoksyłb2nzyloammo)-tieno-[2,3-d]-pirymidyny, tt. 248-250°C.

Analogicznie na drodze reakcji imidazolu z otrzymanymi w przykładzie 1 pochodnymi 2-chlorotieno-[2,3^]-pirymidynowymi, które w położeniu-4 są aryloalkiloamino-podstawione, otrzymuje się następujące związki:

2-(imidaz.olilo-1)-5-metylo-4-(3,4-metylenodwuoksybenzyloamino)-tieno-[2,3-d]-pirymidyna, tt. 238°C;

2-(imidazolilo-1)-5,6,7,8-)etrahydro-4-(3,4-metylenodwuoXsybenzyloamino)-[1])benzo-ie) no-P^-dŁpirymidyna, tt. 218°C;

2-(imidazolilo-1 ))5,6)cyklopenteno)4)(3 ^-metylenodwuoksybenzyloaminoŁtieno- [2,3 -d]-pirymidyna, tt. 260°C;

2-(imidazxlilo-1)-5,6-cyklohepteno-4)(3,4)metylenodwuoksybenzyloammo)--ieno-[2,3) -d]-pirymidyna, tt. 210°C;

2-(imidazolilo-1)-6)etylO)4)(3,4)me-ylenodwuoksybenzyloamtno))tienx-[2,3)d]-pirymtdyna, metanosulfonian, tt. 201°C;

2-(imtdazolilυ-1)-5,6)dwume-yiO)4-(3,4)metylenodwuoksybenzyloamino)--teno-[2,3-d]-pirymidyna, tt. 245°C

2-(imidazohlo-1)-6)metylO)4)benzyloamtnO)tienO)[2,3)d])pirymtdyna, tt. 207°C;

2-(imidazolilo-1))5,6-cyklohep-enO)4-benzyloaminotieno-[2,3-d]-pirymidyna, tt. 197°C;

2-(imidazolilo-1))6)etylo-4-(4)fluorobenzyloammo)--ieno-[2,3)d]-pirymidyna, tt. 199°C.

Analogicznie na drodze reakcji pirazolu z otrzymanymi w przykładzie 1 pochodnymi 2chlorotieno-P^-dŁpirymidynowymi, które w położeniu-4 są aryloalkiloamino)pods-awione, otrzymuje się następujące związki:

2-(pirazolilo-l))5,6,7,8-te1trtflycllΌ-4--3,4-metylenoX\wloksybenzyloamtno)-[l]-benzotieno-[2,3-d]-piirymidyna, tt. 210°C.

Przykład 3. 5 g 2-aminO)5-metylχ)3-etoksykarbonylotiofenu z 2,7 g 3)cyjanopirydyny rozpuszcza się w 40 ml dioksanu. Następnie w ciągu 5 godzin przez roztwór ten przepuszcza się gazowy HC1. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 6 g 3,4)dihydro)4-keto-2)(pirydynylo-3 ) -6-me-ylotieno- [2,3 -d] -pirymidyny.

Wymiana grupy keto na Cl z utworzeniem aromatycznego pierścienia pirymidynowego następuje w standartowych warunkach.

Mieszaninę 18 ml POCh z 6 g 3,4)dihydro-4-keto-2-(pirydynylo-3)-6-me-ylotteno-[2,3) -d]-pirymidyny wobec dodatku 1,8 ml N,N)dwume-yloantltny ogrzewa się w stanie wrzenia w ciągu 4 godzin. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 5 g 4)chlorχ)2-(pirydynylo)3))6-metylo) tieno-[2,3-d]-pirymidyny.

Analogicznie na drodze reakcji 3)cyjanopirydyny i następnej reakcji z POCI3: z 2)aminO)4,5,6,7--e-rahydro-3)etoksykarbXnylobenzotiofenu otrzymuje się 4-chlxro-2-(pirydynylo-3)-5,6,7,8-tetrahydro-[1])benzottenO)[2,3-d])pirymtdynę, tt. 143°C.

Przykład 4. Analogicznie do przykładu 1 na drodze reakcji 3,4)metylenodwuoksybenzyloaminy:

z 4-chlorχ)2-(pπydynylO)3)-5,6,7,8)tetrahydro-[1]-benzotieno-[2,3)d]-pirymidyną otrzymuje się 2)(pirydynylO)3)-4)(3,4-metylenodwuoksybenzyloamino)-5.6,7,8--etrahydro-[1]-benzotieno-P^-dŁpirymidynę, tt. 215°C;

Przykład 5. Analogicznie do przykładu 2 otrzymuje się następujące związki:

2-(imidazOlilo-1 ))5,6,7,8)-e-rahydrO)4)(3,4-dwufluorobenzyloamino)-[1 ]-łx:rzxc-tieno-[2,3-d]-pirymidyną, tt. 212°C; 2 -(imidazolilo-1))5,6)Cyklopenteno-4-benzyloammO)-ieno-[2,3)dJ) -pirymidyna, tt. 221 °C;

2(imidazolilo-1 ))6)me-ylo-4)benzyloamtno)-ieno)[2,3-d]-ptrymidyna, tt. 241 °C;

2)(imidazolilo-1 )-6)me-ylo-4)(3,4-dwume-oksybenzyloamtno)--ieno-[2,3)d])pirymidyna, tt. 217°C;

190 174

2-(imidazolilo-l)-6-chloro-5-metylo-4-(3,4-metylenodwuoksybenzyloamino)-tieno-[2,3-d]-pirymidyna, tt. 250°C;

2-(imidazolilo-l)-5,6,7,8-tetrahydro-4-benzylamino-[l]-benzotieno-[2,3-d]-pirymidyna, tt. 190°C;

2-(l,2,4-triazolilo-l)-6-metylo-4-(3,4-metylenodwuoksybenzylamino)-tieno-[2,3-d]-pirymidyna, tt. 231°C;

2-(imidazolilo-l)-6-isopropyl-4-(3,4-metylenodwuoksybenzylamino)-tieno-[2,3-d]-pirymidyna, tt. 192°C;

2-(imidazolilo-l)-6-propylo-4-(3,4-metylenodwuoksybenzylamino)-tieno-[2,3-dl-pirymidyna, tt. 183°C.

Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.

Przykład A. Fiolki do wstrzykiwań

Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze I i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.

Przykład B. Czopki

Mieszaninę 20 g substancji czynnej o wzorze I stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zastygnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.

Przykład C. Roztwór

Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze I, 9,38 g NaH₂PC>4 x 2H₂O, 28,48 g Na₂HPO4 x 12H₂O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten mozna stosować w postaci kropli do oczu.

Przykład D. Maść

500 mg substancji czynnej o wzorze I miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.

Przykład E. Tabletki

Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze I, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.

Przykład F. Drażetki

Analogicznie do przykładu E wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.

Przykład G Kapsułki

Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze I tak, zęby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.

Przykład H.Ampułki

Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze I w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody sączy się sterylnie, napełnia nim ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

Przykład I. Aerozol inhalacyjny g substancji czynnej o wzorze I rozpuszcza się w 101 izotonicznego roztworu-NaCl i roztworem tym napełnia się dostępne w handlu naczynie aerozolowe z mechanizmem pompko wym. Roztwór ten można rozpylać w ustach lub w nosie. Jedna porcja natryskowa (około 0,1 ml) odpowiada dawce około 0,14 mg.

190 174

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe ewiązki, ti enopirymidjdiy o wzoroe I w którym

R¹ oznacza H, -(Ci-Cąj-alktl lub Cl,

R² oznacza H, -(CrC^-alkil lub C1, przy czym jeden z rodników R1 lub R2 zawsze różni się od H,

R1 i r2, razem tworzą też butylen,

R³ oznacza H, F lub OCH3,

R⁴ oznacza H, F lub OCH3,

R3 i r4 razem tworzą też grupę -O-CH2-O- lub grupę -O-CH2-CH2-O-,

X oznacza 1-imidazolil, 2-metoloimidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazol-1-ól lub S-pirydyl a n oznacza 1, pod warunkiem, że gdy

Ri oznacza H, -(C1-C4)-alkil lub Cl, i

R2 oznacza H, (C1-C4)-alkiI lub Cl, przy czym jeden z rodników R1 lub R2 zawsze różni się od H, to R3 i r4 zawsze różnią się od H, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Zzaązki o wworze i w-wiUdg gastrzeżenia 1 (a) 2-(1-imidazolilo)-6-metylo-4-(3,4-metyleaodwuoksybenzyloamiao)-tieno[2,3-d] pirymidyna;

(b) 2-(1-imtdazolilo)-5,6-dwumetolo-4-(3,4-metolenodwuoksybeazyloamino)-tieao[2,3-d]ptromidoaa;

(c) 2-(1-imidazolilo)-4-(3,4-metylenodwuoksobenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahodro-[1]-benzotieno [2,3 -d] pirymidyna;

(d) 2-(pirazohlo-1)-4-(3,4-meIylenodwuoksobeazyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]-beazotteno[2,3-d]piromidoaa;

(e) 2-(ptrydoao]o-3)-4-(3,4-metylenodwuoksybenzyloMdino)-5,6,7,8-tetrahy(hΌ-[1]-beazotieao-[2,3-d]-piromtdyna.

190 174
3. Sposób wytwarzania

a) związków o wzorze I określonym w zastrzeżeniu 1 oraz ich soli, gdzie X jest związany poprzez N, znamienny tym, że związek o wzorze Π w którym R , R², R³, R⁴ i n mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru I, a L oznacza Cl, poddaje się reakcji z imidazolem, 2-metyloimidazolem, pirazolem lub 1,2,4triazolilem, albo wytwarzania

b) związków o wzorze I określonym w zastrzeżeniu 1 oraz ich soli, gdzie X jest związany poprzez C, znamienny tym, że związek o wzorze III ł 2 w którym R , R i X mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru I, a L oznacza Cl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV h₂n (CH₂)_n

IV w którym R³, R⁴ i n mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru I, i/albo że zasadowy związek o wzorze I drogą traktowania kwasem przeprowadza się w jedną z jego soli.
4. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze I określonym w zastrzeżeniu 1 lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.

190 174