PL188813B1 - Związki inhibitory enzymu konwertującego interleukinę-1beta, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków - Google Patents

Związki inhibitory enzymu konwertującego interleukinę-1beta, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL188813B1
PL188813B1 PL96327333A PL32733396A PL188813B1 PL 188813 B1 PL188813 B1 PL 188813B1 PL 96327333 A PL96327333 A PL 96327333A PL 32733396 A PL32733396 A PL 32733396A PL 188813 B1 PL188813 B1 PL 188813B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
branched
straight
optionally substituted
rio
Prior art date
Application number
PL96327333A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327333A1 (en
Inventor
Guy W. Bemis
John P. Duffy
Wolf Herman Fridman
Julian M.C. Golec
David J. Livingston
Michael D. Mullican
Mark A. Murcko
Robert E. Zelle
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL327333A1 publication Critical patent/PL327333A1/xx
Publication of PL188813B1 publication Critical patent/PL188813B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

1. Zwiazki o wzorze: .......................................................................................................................................................... w którym n oznacza 0, 1 albo 2, R1 1 oznacza g r u pe: m oznacza 1 albo 2, R 12 i R 1 3 niezaleznie od siebie oznaczaja grupe -R 7, -C(O )-R7 i -C(O)-N(H)-R7, albo R1 2 i R 1 3 razem tw orza 4-8-czlonow a nasycona grupe cykliczna, R2 oznacza atom wodoru albo prosta lub rozgaleziona grupe C 1 -6 -alkilówa ewentualnie podstaw iona przez Ar, -OH, -O R 7, -C(O)-O H, -C(O)-NH2 lub -O R5, R7 oznacza grupe -Ar, prosta lub rozgaleziona grupe C 1--6 - alkilowa ewentualnie podstawiona przez -A r, prosta lub rozgaleziona grupe C2-6-alkenylowa ewentualnie podstaw iona przez Ar, albo prosta lub rozgaleziona grupe C2 -6 - alkinylowa ewentualnie podstaw iona przez Ar, R5 oznacza grupe -C(O )-R 7, -C (O )-O R9, -C(O)-N(R 9XR1 0 ), -S(O)2-R7, -C(O)C(O)-R7, -R 7 albo atom wodoru, kazdy podstawnik A r oznacza grupe cykliczna niezaleznie wybrana sposród grup takich ja k grupa fenylowa, 1-naftylowa, 2-naftylowa, indenylowa, azulenylowa, fluorenylowa i antracenylow a, oraz heterocykliczna grupe aromatyczna w ybrana sposród grup takich, ja k grupa 2-furylow a, 3-furylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, pirolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, im idazolilowa, pirazolilow a, 2-pirazolinylowa, pirazolidynylowa, izoksazolilowa, izotriazohlow a, 1,2,3-oksadiazolilows, 1,2,3-triazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa, pirydazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa, 1,3,5-triazynylow a, 1,3,5-tritianylowa, indolizynylowa, indolilowa, izoindolilowa, 3H-indolilowa, indolinylowa, benzo[b]furanylowa, benzo[b]tiofenylowa, 1H-indazolilow a, benzimidazolilowa, benzotiazolilowa, purynylowa, 4H -chinolizynylowa, chinolinylowa, 1,2,3,4-tetrahydro- -izochinolinylowa, izochinolinylowa, cynnolinylowa, ftalazynylowa, chinazolinylowa, chinoksalinylowa, 1,8-naftyrydynylowa, pteridynylow a, karbazolilowa, akrydynylowa, fenazynylowa, fenotiazynylowa i fenoksazynylowa, przy czym grupa aromatyczna je st ew entualnie jedno- lub w ielokrotnie podstaw iona przez fluor, chlor, brom, jod, grupe -O R 14, -N O 2, -S(O2)-N(R9XR1 0 ), -C(O )-N(R-9)(R 1 0 ), -N(H)-C(O)-N(R9)(R 10), -N(R9)(R10), -C(O)-O R9, -CF3, -OCF3, prosta lub rozgaleziona grupe C 1-6-alkilow a, grupe 1,2-metylenodioksy, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(R 1 0 ), kazdy podstawnik R 1 4 oznacza w odór albo prosta lub rozgaleziona grupe C 1 -6 - alkilowa, kazdy podstawnik R9 i R 1 0 niezaleznie oznacza wodór, -A r oraz prosta lub rozgaleziona grupe C 1 -5 -alkilow a ew entualnie podstaw iona przez -Ar, kazdy podstawnik R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe C 1 -5 -alkilowa ewentualnie podstaw iona przez -A r lub -W , W oznacza grupe -OR9 , -SR9, -N(H)C(NR9 )N(R9)(R1 0 ), -C(O)-OR9 albo -N(R9)(R1 0 ), R3 oznacza grupe -CH 2A r a lb o .................................................................................................................................................................................................................................. E oznacza CH lub N, kazdy D niezaleznie oznacza N lub C, przy czym C je st ewentualnie podstawiony przez -ORi1 4 , -F, -Cl, -Br, -I, -NO 2 -S(O)2 N(R9)(R 10), - C (O)-N(R9)(R 1 0 ), -N(H)-C(O)-N(R9)(R 1 0 ), -N(R9)(R 1 0 ), -C(O )-OR 9, -CF3, -OCF3, prosta lub rozgaleziona grupe C 1 -6 -alkilowa, grupe 1,2-metylenodioksy, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(R 1 0 ), z tym, ze gdy -Ar je st podstaw iony grupa zaw ierajaca R9 lub R 1 0 , która zawiera jedna lub w iecej dodatkow ych grup -A r, te grupy -A r nie sa podstawione grupa zaw ierajaca R9 lub R 1 0 . PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki, które są inhibitorami enzymu konwertującego interleukinę-1p („ICE”), kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki oraz zastosowanie takich związków. Związki i kompozycje według wynalazku są szczególnie odpowiednie do hamowania aktywności ICE i w konsekwencji mogą być korzystnie stosowane jako środki przeciwko chorobom zależnym od interleukiny-1 („IL-1”) i apoptozy, obejmującym choroby zapalne, choroby autoimmunizacyjne, zaburzenia proliferacji, choroby zakaźne i choroby zwyrodnieniowe.
Interleukina-1 („IL-1”) jest głównym białkiem prozapalnym i immunoregulacyjnym, które stymuluje różnicowanie i proliferację fibroblastów, wytwarzanie prostaglandyn, kolagenazy i fosfolipazy przez komórki maziówkowe i chondrocyty, degranulację komórek zasadochłonnych i eozynochłonnych oraz aktywację komórek neutrofilowych. J.H. Oppenheim i in., Immunology Today, 7, str. 45-56 (1986). Jako taka, jest więc związana z patogenezą przewlekłych i ostrych zapaleń oraz chorób autoagresyjnych.
Przykładowo, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, IL-1 jest związana zarówno z objawami zapalnymi, jak i z destrukcją proteoglikanu w chrząstkach dotkniętych zmianami stawów. IL-1 jest również bardzo silnym czynnikiem resorpcji kości. Alternatywnie jest ona również uważana za „czynnik aktywujący osteoklast” w chorobach zwyrodnieniowych kości, takich jak zapalenie kostno-stawowe i szpiczak mnogi. R. Bataille i in., Int. Clin. Lab. Res., 21(4), 283 (1992). W niektórych zaburzeniach proliferacji, takich jak ostra białaczka pochodzenia szpikowego i szpiczak mnogi, IL-1 może promować wzrost i adhezję komórek nowotworowych. W takich zaburzeniach IL-1 stymuluje również wytwarzanie innych cytokin, takich jak IL-6, które mogą modulować rozwój nowotworów (Tartour i in., Cancer Res. 54, 6243 (1994)).
IL-1 jest wytwarzana głównie przez monocyty krwi obwodowej jako część odpowiedzi zapalnej i występuje w dwóch odmiennych agonistycznych postaciach, IL-1a i IL-1p. B.S. Mosely i in., Proc. Nat. Acad. Sci., 84, str. 4572-4576 (1987); G. Lonnemann i in., Eur. J. Immunol., 19, str. 1531 -1536(1989).
IL-1P jest syntetyzowana jako biologicznie nieaktywny prekursor, pIL-1p. pIL-1p nie ma konwencjonalnej sekwencji liderowej i nie jest obrabiana przez peptydazę sygnałową. C.J. March, Nature, 315, str. 641-647 (1985). pIL-1 β ulega natomiast rozszczepieniu przez enzym konwertujący interleukinę-1p („ICE”) pomiędzy Asp-116 i Ala-117, z wytworzeniem aktywnego biologicznie C-końcowego fragmentu, obecnego w surowicy i płynie maziówkowym człowieka. P.R. Sleath i in., J. Biol. Chem., 265, str. 1-4526-14528 (1992); A.D. Howard i in., J. Immunol., 147 str. 2964-2969 (1991). ICE jest proteazą cysternową zlokalizowaną głównie w monocytach. Przekształca ona prekursor IL-1 β w dojrzałą postać. R.A. Black i in. FEBS Lett, 247, str. 386-390 (1989); M.J. Kostura i in., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 86, str. 5227-5231. Obróbka enzymem ICE jest również konieczna do transportowania dojrzałej IL-1 β przez błonę komórkową.
ICE, lub jej homologi, biorą również udział w regulowaniu śmierci komórek lub apoptozy. J. Yuan i in., Cell, 75, str. 641-652 (1993); M. Miura i in., Cell, 75, str. 653-660 (1993); M.A. Nett-Fiordalisi i in., J. Cell Biochem., 17B, str. 117 (1993). Uważa się zwłaszcza, że ICE lub homologi ICE są związane z regulowaniem apoptozy w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona. J. Marx i M. Baringa, Science, 259, str. 760-762 (1993); V. Gagliardini i in., Science, 263, str. 826-828 (1994).
Jak wykazano, ICE jest związana z apoptozą (programowana śmierć komórek) w pewnych typach tkanek. H. Steller, Science, 267, str. 1445 (1995); M. Whyte i G. Evan, Nature, 376, str. 17 (1995); S.J. Martin i D.R. Greene, Cell, 82, str. 349 (1995); E.S. Alnemri i in., J. Biol. Chem., 270, str. 4312 (1995); J. Yuan, J. Curr. Opin. Cell. Biol. 7, str. 211 (1995). Terapeutyczne zastosowanie hamowania apoptozy może obejmować leczenie choroby Alzheimera, choroby
188 813
Parkinsona, udaru, zawału serca, zaniku rdzenia i starzenia. Transgeniczna mysz z rozerwanym genem ICE nie wykazuje apoptozy związanej z Fas (K. Kuida i in., Science 267, 2000 (1995)). Ta aktywność ICE wyróżnia ją ze względu na rolę jako enzymu przetwarzającego dla proΙΕ-1β. Wiadomo jest, że w niektórych typach tkanek hamowanie ICE może nie wpływać na wydzielanie dojrzałej IL-1 β, ale może zahamować apoptozę.
ICE opisano już uprzednio jako heterodimer złożony z dwóch podjednostek, p20 i p10 (o ciężarze cząsteczkowym 20 kDa i 10 kDa, odpowiednio). Podjednostki te uzyskane są z proenzymu 45 kDa (p45) zamiast formy p30, poprzez mechanizm aktywacji, który jest autokatalityczny. N.A. Thomberry i in, Nature, 356, str. 768-774 (1992). Proenzym ICE podzielono na kilka funkcjonalnych domen: prodomena (p14), podjednostka p22/20, linker polipeptydowy i podjednostka p10. Thomberry i in., powyżej; Casano i in., Genomics, 20, str. 474-481 (1994).
p45 o pełnej długości scharakteryzowano przez cDNA i sekwencję aminokwasową. Zgłoszenia patentowe PCT WO 91/15577 i WO 94/00154. cDNA i sekwencje aminokwasów p20 i plO są również znane. Thomberry i in., powyżej. Sekwencjonowano i klonowano również ICE mysi i szczurzy. Wykazują one wysoki stopień homologii sekwencji aminokwasów i kwasów nukleinowych z ludzkim ICE. D.K. Miller i in., Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, str. 133-148 (1993); S.M. Molineaux, Proc. Nat. Acad. Sci., 90, str. 1809-18813 (1993). Trójwymiarową strukturę ICE określono przy rozszczepianiu atomowym metodą krytalografii promieni X. K.P. Wilson i in., Nature, 370, str. 270-275 (1994). Aktywny enzym występuje jako tetramer podjednostek dwóch p 20 i dwóch p10.
Ponadto, występują homologi ludzkiego ICE o podobieństwach sekwencji w regionach miejsc aktywnych enzymów. Homologi takie obejmują TX (lub ICrel-n lub ICH-2) (Faucheu i in., EMBOJ, 14 str. 1914 (1995); J. Kamens i in., J. Biol. Chem, 270, str. 15250 (1995); Nicholson i in., J. Biol. Chem., 270 15870 (1995)), TY (lub ICErel-in) (Nicholson i in., J. Biol. Chem., 270 15870 (1995)); ICH-1 (lub Nedd-2) (L. Wang i in., Cell, 78, str. 739 (1994), MCH-2 (T. Fernandes-Alnemri i in. Cancer Res., 55, str. 2737 (1995), CPP32 (lub YAMA lub apopaina) (T. Fernandes-Alnemri i in. J. Biol.. Res., 269, str. 30761 (1994); D.W. Nicholson i in., Nature, 376, str. 37 (1995)), oraz CMH-1 (lub MCH-3) (Lippke i in., J. Biol.. Chem.. (1996); T. Fernandes-Alnemri i in. Cancer Res., (1995)). Każdy z tych homologów ICE, jak również sam ICE, jest zdolny do indukowania apoptozy, gdy ulega nadekspresji w transfekowanych liniach komórkowych. Zahamowanie jednego lub więcej z tych homologów peptydylowym inhibitorem ICE Tyr-Val-Ala-Asp-chlorometyloketonem powoduje zahamowanie apoptozy w pierwotnych komórkach lub liniach komórkowych. Lazebnik i in., Nature, 371, str. 346 (1994). Opisane tu związki są również zdolne do hamowania jednego lub więcej homologów ICE (patrz przykład). Tak więc, związki te mogą być stosowane do hamowania apoptozy w typach tkanek, które zawierają homologi ICE, ale które nie zawierają aktywnego ICE lub produkują dojrzałą ϋ.-1β.
Inhibitory ICE stanowią klasę związków użytecznych w zwalczaniu zapalenia lub apoptozy, lub obydwu tych chorób. Opisano peptydowe i peptydylowe inhibitory ICE. Zgłoszenia patentowe PCT WO 91/15577; WO 93/05071; WO 93/09135; WO 93/14777 i WO 93/16710; oraz europejskie zgłoszenie patentowe 0 547 699. Zaobserwowano, że takie peptydylowe inhibitory ICE blokują wytwarzanie dojrzałej IL-1 β w mysim modelu zapalenia (Ku i in., patrz powyżej) i hamują wzrost komórek białaczki in vitro (Estrov i in., Blood 84, 380a (1994)).
Zgodnie z powyższym, istnieje zapotrzebowanie na związki, które mogą skutecznie hamować działanie ICE in vivo i nadają się do stosowania jako środki do zapobiegania i leczenia przewlekłych i ostrych postaci chorób związanych z IL-1, apoptozą, jak również chorób zapalnych, autoimmunizacyjnych, chorób zwyrodnieniowych kości, zaburzeń proliferacyjnych, zakażeń, chorób zwyrodnieniowych lub martwiczych.
188 813
Streszczenie wynalazku
Wynalazek niniejszy dostarcza nowej klasy związków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, które są użyteczne jako inhibitory ICE. Związki te mogą być stosowane same lub w kombinacji z innymi środkami leczniczymi i profilaktycznymi, takimi jak antybiotyki, immunomodulatory lub inne środki przeciwzapalne, do leczenia lub profilaktyki chorób zależnych od IL-1, lub w których następuje apoptoza, IGIF lub IFN-γ. Zgodnie z korzystnym wykonaniem wynalazku, związki według wynalazku są zdolne do wiązania się z centrum aktywnym ICE i hamowania aktywności tego enzymu.
Związki według wynalazku, które są inhibitorami ICE, są przedstawione są wzorami:
w których znaczenie podstawników opisano poniżej.
SKRÓTY I DEFINICJE
SKRÓTY
Oznaczenie Reagent lub fragment
Ala alanina
Arg arginina
Asn asparagina
Asp kwas asparaginowy
Cys cysteina
Gln glutamina
Glu kwas glutaminowy
Gly glicyna
His histydyna
Ile izoleucyna
Leu leucyna
Lys lizyna
Met metionina
Phe fenyloalanina
Pro prolina
Ser seryna
Thr treonina
Trp tryptofan
Tyr tyrozyna
Val walina
188 813
Ac2O bezwodnik octowy n-Bu n-butyl
DMF dimetyloformamid
DIEA N,N-diizopropyloetyloamina
EDC chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu
Et2O eter dietylowy
EtOAc octan etylu
Fmoc 9-fluorenylometoksykarbonyl
HBTU heksafluorofosforan O-benzotriazol-1 -ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy
HOBT hydrat 1 -hydroksybenzotriazolu
MeOH metanol
TFA kwas trifluorooctowy
DEFINICJE
W opisie stosuje się następujące terminy:
Określenie „miejsce aktywne” odnosi się do dowolnego lub wszystkich z następujących miejsc w ICE: miejsca wiążącego substrat, miejsca wiązania się inhibitora i miejsca, gdzie wystąpić może rozszczepienie substratu.
Określenie „alkenyl” samo lub w połączeniu odnosi się do rodnika alkinylowego o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającego od 2 do 10 atomów węgla. Przykłady takich rodników obejmują, ale nie wyłącznie, etenyl, E- i Z-propenyl, izopropenyl, E- i Z-butenyl, E- i Z-izobutenyl, E- i Z-pentenyl, decenyl itp.
Określenie „alkinyl” samo lub w połączeniu odnosi się do rodnika alkinylowego o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającego od 2 do 10 atomów węgla. Przykłady takich rodników obejmują, ale nie wyłącznie, etynyl (acetylenyl), propynyl, propargil, butynyl, heksynyl, decynyl itp.
Określenie „podstawiony” oznacza zastąpienie atomu wodoru w związku grupą podstawnika.
Symbol „K,” odnosi się do liczbowego pomiaru efektywności związku w hamowaniu aktywności docelowego enzymu, takiego jak ICE. Niższe wartości Ki oznaczają wyższą efektywność. Wartość Ki wyprowadza się przez dopasowanie wyznaczonych eksperymentalnie wartości szybkości do standardowych równań kinetyki enzymu (patrz. I.H. Segel, Enzyme Kinetics, Wiley-Interscience, 1975).
Stosowane tu określenie „pacjent” odnosi się do każdego ssaka, a zwłaszcza do ludzi.
Określenie „farmaceutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość skuteczną w leczeniu lub łagodzeniu chorób związanych z IL-1 lub apoptozą u pacjenta.
Określenie „profilaktycznie skuteczna ilość” oznacza ilość skuteczną w zapobieganiu lub zasadniczemu zmniejszeniu objawów chorób związanych z IL-1 lub apoptozą u pacjenta.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub substancja pomocnicza” odnosi się do nietoksycznego nośnika lub substancji pomocniczej, które mogą być podawane pacjentowi razem ze związkiem według wynalazku, nie znosząc jego aktywności farmakologicznej.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna” oznacza dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, lub sól takiego estru związku według wynalazku, lub inny dowolny
188 813 związek, który po podaniu pacjentowi, jest zdolny do dostarczenia mu (bezpośrednio lub pośrednio) związku według wynalazku lub metabolitu o aktywności przeciwko ICE lub jego reszty.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku obejmują, na przykład, sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi oraz z zasadami. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, tolueno-p-sulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, aczkolwiek same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być stosowane do wytwarzania soli użytecznych jako produkty przejściowe w wytwarzaniu związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Sole utworzone z odpowiednimi zasadami obejmują sole z metalami alkalicznymi (np. sodowe), z metalami ziem alkalicznych (np. z magnezem), sole amonowe i sole N-(Cm alkil)4+.
Wynalazek przewiduje również „czwartorzędowanie” dowolnych grup zawierających zasadowy atom azotu w związkach według wynalazku. Zasadowy azot można czwartorzędować za pomocą środków znanych fachowcom w tej dziedzinie, obejmujących, na przykład, halogenki niższego alkilu, takie jak chlorek, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu obejmujące siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; oraz halogenki aralkilu, obejmujące bromki benzylu i fenetylu. Dzięki takiemu czwartorzędowaniu otrzymać można produkty rozpuszczalne w wodzie lub w oleju albo zdolne do tworzenia dyspersji.
Inhibitory ICE według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej „asymetrycznych” atomów węgla, tak więc mogą występować w postaci racematów lub mieszanin racemicznych, pojedynczych enancjomerów, mieszanin distereomerycznych i pojedynczych diastereomerów. W zakres wynalazku wchodzą wszystkie postaci izomeryczne związków według wynalazku. Każdy stereogenny atom węgla może występować w konfiguracji R lub S. Aczkolwiek konkretne związki i rusztowania podane przykładowo w niniejszym zgłoszeniu mogą być przedstawione w konkretnej konfiguracji stereochemicznej, uwzględnia się również związki i rusztowania oraz ich mieszaniny o przeciwległej stereochemii przy danym centrum chiralnym.
Inhibitory ICE według wynalazku mogą obejmować struktury pierścieniowe, które mogą być ewentualnie podstawione przy atomach węgla, azotu lub innych atomach, rozmaitymi podstawnikami. Takie struktury pierścieniowe mogą być pojedyczno lub wielokrotnie podstawione. Korzystnie struktury pierścieniowe zawierają od 0 do 3 podstawników. Przy wielokrotnym podstawieniu każdy podstawnik może być wybrany niezależnie od innych podstawników, pod warurikiem że ich kombinacja prowadzi do wytworzenia stabilnego związku.
Wynalazkiem objęte są tylko takie kombinacje podstawników i zmiennych, które powodują wytworzenie stabilnego związku. Stosowane tutaj określenie „stabilny” odnosi się do związków, które mają stabilność pozwalającą na ich wytwarzanie i podawanie ssakom sposobami znanymi w technice. Zazwyczaj, związki takie są trwałe przynajmniej przez tydzień w temperaturze 40°C lub niższej, w nieobecności wilgoci lub innych reaktywnych chemicznie warunków.
Inhibitory ICE zgodnie z rozwiązaniem (A) według wynalazku stanowią związki o wzorze (a):
n
188 813 w którym n oznacza 0, 1 albo 2, Ri 1 oznacza grupę (a) lub (b):
(a)
O mcHjiA
H lub (b)
ORt
ORT m oznacza 1 albo 2,
R12 i R13 niezależnie od siebie oznaczają grupę -R7, -C(O)-R7 i -C(O)-N(H)-R7, albo R12 i R1 razem tworzą 4-8-członową nasyconą grupę cykliczną,
R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C16-alkilową ewentualnie podstawioną przez Ar, -OH, -OR7, -C(O)-0H, -C(O)-NH2 lub -OR5,
R7 oznacza grupę -Ar, prostą lub rozgałęziona grupę C u,-alkilową ewentualnie podstawioną przez -Ar, prostą lub rozgałęzioną grupę -C2-6-alkenylową ewentualnie podstawioną przez Ar, albo prostą lub rozgałęzioną grupę C-2-6-alkinylową ewentualnie podstawioną przez Ar,
R5 oznacza grupę -C(O)-R7, -C(O)-ORq, -C(O)-N(R9)(R,o), -S(O)2-R7, -C(O)C(O)-R7, -R7 albo atom wodoru, każdy podstawnik Ar oznacza grupę cykliczną niezależnie wybraną spośród grup takich jak grupa fenylowa, 1-naftylowa, 2-naftylowa, indenylowa, azulenylowa, fluorenylowa i antracenylowa, oraz heterocykliczną grupę aromatyczną wybraną spośród grup takich jak grupa 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, pirolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, 2-pirazolinylowa, pirazolidynylowa, izoksazolilowa, izotriazolilowa, 1,2,3-oksadiazolilowa, 1,2,3-triazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa, pirydazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa, 1,3,5-triazynylowa, 1,3,5-tritianylowa, indolizynylowa, indolilowa, izoindolilowa, 3H-indolilowa, indolinylowa, benzo[b]furanylowa, benzo[b]tiofenylowa, 1H-indazolilowa, benzimidazolilowa, benzotiazolilowa, purynylowa, 4H-chinolizynylowa, chinolinylowa, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylowa, izochinolinylowa, cynnolinylowa, ftalazynylowa, chinazolinylowa, chinoksalinylowa, 1,8-naftyrydynylowa, pteridynylowa, karbazolilowa, akrydynylowa, fenazynylowa, fenotiazynylowa i fenoksazynylowa, przy czym grupa aromatyczna jest ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez fluor, chlor, brom, jod, grupę -OR14. -NO2, -S(02)-N(R9)(Rio), -C(0)-N(R9)-(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R,o), -N(R9)(Ri0), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, prostą lub rozgałęzioną grupę Cuć-alkilową, grupę 1,2-metylenodioksy, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), każdy podstawnik R14 oznacza wodór albo prostą lub rozgałęzioną grupę C16-alkilową, każdy podstawnik R9 i R10 niezależnie oznacza wodór, -Ar lub prostą lub rozgałęzioną grupę C15-alkilową ewentualnie podstawioną przez -Ar, każdy podstawnik R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C1-5-alkilową ewentualnie podstawioną przez -Ar lub -W,
W oznacza grupę -OR9, -SR9, -N(H)C(NR9)N(R9)(R10), -C(O)-OR9 albo -N(R9)(Rio),
R3 oznacza grupę -CH2Ar albo
E oznaczą CH lub N, każdy D niezależnie oznacza N lub C, przy czym C jest ewentualnie podstawiony przez -ORu, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O)2-N(R9)(RW), -C(O)-N(R9)(Rk,), -N(H)-C(O)-N(R9)(R,0), -N(R9)(Rio), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, prostą lub rozgałęzioną grupę C16-alkilową, grupę 1,2-metylenodioksy, -CN albo -N(H)C(NR9>N(R9)(Rio), i6 i88 8i3 z tym, że gciy -Ar jest poostawiony grupą zawierającą R9 lub Rio, która zawiera jeoną lub więcej oooatkowych grup -Ar, te grupy -Arnie są poostawione grupą zawierającą R9 lub RioKorzystne są związki, w których R5 oznacza grupę -C(O)-R7 lub -C(0)C(0)-R7, każoy z poOstawdików R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C i.5-alkilową ewentualnie poostawioną przez Ar, m oznacza i, n oznacza i.
Inną grupę inhibitorów ICE weoług wynalazku stanowią związki o wzorze (β):
w którym m oznacza 1 albo 2, n oznacza 0, 1 albo 2,
Ri oznacza grupę -C(O)-H lub -C(O)-Rg,
R7 oznacza -Ar, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-6-alkilową ewentualnie poostawioną przez -Ar, prostą lub rozgałęzioną grupę C2-6-alkenylową ewentualnie poostawioną przez Ar, albo prostą lub rozgałęzioną grupę C2-6-alkinylową ewentualnie poostawioną przez Ar,
Rg oznacza następujące grupy, w których każoy pierścień może być ewentualnie jcOnolub wielokrotnie podstawiody przez grupę -NH2, -C(O)-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, grupę -pernuoroalkilo-C^-alkilową. -R5, -OR5, -OR7, -N(H)-IR, -N(H)-R7, 1,2-metyledo0loksy i -SR7:
(hh) 1Ut> (ii)
przy czym Y niezależnie oznacza O lub S, każoy poostawnik Ar oznacza grupę cykliczną niezależnie wybraną z grupy obejmującej karbocykliczną grupę aromatyczną taką jak grupa fenylowa, i-naftylowa, 2-naftylowa, iiKienylowa, azulenylowa, fluorenylowa i antracenylowa, oraz heterocykliczną grupę aromatyczną taką jak grupa 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tledylowa, 3-tienylowa, 2-piryoylowa, 3-piryoylowa, 4-pirydylowa, pirolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, imiOayolilowa, pirayolilowa, 2-pirazolinylowa, pirayollOydylowa, izoksayolilowa, izotriayolilowa, 1,2,3-oksa0iayolllowa, i,2,3-triazolilowa, i iłowa, piryOayydylowa, pirymiOydylowa, pirazynylowa, 1,3,5-triazydylowa,
1,3,5-tritiadylowa, idOolizynylowa, indolilowa, izoinoolilowa, 3H-lddolilowa, idOolinylowa, benyo[b]furadylowa, bedyo[b]tlofedylowa, iH-idOazolilowa, benzimidazolilowa, benyotiayolilowa, purynylowa, 4H-chinolizydylowa, chinolinylowa, i,2,3,4-tetrahydroizochldolinylowa, izochidolinylowa, cyddolidylowa, italazynylowa, chidayolidylowa, chidoksalinylowa, i ,8-naftyryoynylowa, pteriOydylowa, karbazolilowa, akrych-dylowa, fenazynylowa, fenotiazynylowa i fenoksazynylowa, przy czym grupa cykliczna jest ewentualnie jeono- lub wielokrotnie poostawiona przez grupę -OR14, fluor, chlor, brom, joo, grupę -NO2, -S(02)-N(R9)(R,o), ^(O^N^)-(R1), -N(H)-C(O)-N(R9)(Rio), -N(R9)(Rd), -C(O)-oR9, -CF3, -OCF3, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-6-alkilową, grupę O-metylenoclioksY, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio),
188 813 każdy z podstawników R9 i Rio niezależnie oznacza -H, -Ar albo prostą lub rozgałęzioną grupę -Ci-5-alkiIową ewentualnie podstawioną przez Ar, każdy podstawnik R14 oznacza -H albo prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-6-alkilową,
R5 oznacza grupę -C(O)-R7, -C(O)-0Rę, -C(O)-N(R9)(R10), -S(0)2-R7, -C(0)C(0)-R.7, -R7 lub -H,
R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę -C15-alkilową ewentualnie podstawioną przez Ar lub W,
W oznacza grupę -OR9, -SR9, -N(H)C(NR9)N(R.9)(Rio), -C(O)-0R9 albo -N(R9)(Rio),
R3 oznacza grupę -CH2Ar albo
E oznacza CH lub N, u każdy symbol D niezależnie oznacza N lub C, przy czym C jest ewentualnie podstawiony przez -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O)2-N(R9)(R,o), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)-(R10), -N(R9)(Rio), -C(O)-0R9, -CF3, -OCF3, prostą lub rozgałęzioną grupę C16-alkilową, grupę 1,2-metylenodioksy, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio),
R2 oznacza -H albo prostą lub rozgałęzioną grupę C16-alkilową, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez Ar, -OH, -OR7, -C(O)-OH, C(O)-NH2 albo -OR5, z tym, że gdy -Ar jest podstawiony grupą zawierającą R9 lub Rio, która zawiera jedną lub więcej dodatkowych grup -Ar, te grupy -Ar nie są podstawione grupą zawierającą R9 lub Rn.
W tej grupie związków korzystne są związki, w których
Ri oznacza grupę -C(0)-H,
R5 oznacza grupę -C(O)-R7 lub -C(O)C(O)-R7,
R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C^-alkilową ewentualnie podstawioną przez -Ar, m oznacza 1, n oznacza 1.
Korzystne związki z tej grupy obejmują następujące związki, ale nie wyłącznie:
706
COjH
737
188 813
739
741
743
745
ο
746
188 813
747
748
749
•Λ,γ
-COjH
750
751
COjH
188 813
752 (t \\
753
754
755
756
757
CHiO
CHiO
V /7-ł.o Ζ=°’Η
OHO H o
COiH
COjH Ns^‘N'SfH
CO,H
N—' O ( <Αγ
H U
o
A,
W ZCO,H SCHO
Innymi korzystnymi związkami z tej grupy są związki, w których Ri oznacza grupę C(0 )-Rg,
188 813
Μ •U LA oznacza grupę -C(O)-R.7 lub -C(O)C(O)-R7, oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C^-alkilową ewentualnie podstawioną przez Ar, m oznacza 1, n oznacza 1.
Korzystne związki z tej grupy obejmują następujące związki, ale nie wyłącznie:
710
719 fi
Z CO,H
720
725
726
727
188 813
Inhibitory ICE według wynalazku można wytwarzać, stosując metody konwencjonalne. Korzystnie związki te otrzymuje się z łatwo dostępnych substancji wyjściowych.
Związki według wynalazku wytwarza się w sposób najprostszy spośród znanych dla inhibitorów ICE. Opisane inhibitory ICE często zawierają cztery lub więcej centrów chiralności oraz liczne wiązania peptydowe. Względna łatwość, z jaką otrzymuje się związki według wynalazku stanowi zaletę w wytwarzaniu tych związków na dużą skalę.
Rozumie się, że związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach równoważnych zależnych od warunków, takich jak dobór rozpuszczalnika, pH i innych danych znanych fachowcom. Wszystkie takie postacie tych związków są wyraźnie objęte wynalazkiem. W szczególności liczne związki według wynalazku, zwłaszcza te, które zawierają grupy aldehydowe lub ketonowe w R i grupy kwasu karboksylowego (R2=H), mogą przybierać postać pół-ketalu (lub pół-acetalu) albo postacie uwodnione. Na przykład gdy R1 oznacza grupę -(CO)-H, a R2 oznacza -H, związki według wynalazku mogą przybierać postacie podane niżej:
Postać uwodniona
o Λ ΧΟΟΗ 2 (CH^n,
188 813
Postać pół-ketalu lub pół-acetalu
W zależności od doboru rozpuszczalnika i innych warunków znanych fachowcom związki według wynalazku mogą przybierać także postać acyloksy-ketalu, acyloksy-acetalu, ketalu lub acetalu:
Postać acyloksy-ketalu lub acyloksy-acetalu
Re·
r3 o
Ponadto rozumie się, że postacie równoważne związków według wynalazku mogą obejmować postacie tautomeryczne. Wszystkie takie postacie tych związków są wyraźnie objęte wynalazkiem.
Należy rozumieć, że związki według wynalazku można modyfikować odpowiednimi grupami funkcyjnymi dla zwiększenia selektywnych właściwości biologicznych. Modyfikacje takie są znane w technice i obejmują sposoby zwiększania penetracji biologicznej do danego układu biologicznego (np. krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), zwiększanie dostępności przy podawaniu doustnym, zwiększanie rozpuszczalności dla umożliwienia podawania na drodze iniekcji, zmianę metabolizmu lub zmianę szybkości wydzielania. Ponadto związki według wynalazku można zmieniać w postać proleków tak, że żądany związek tworzy się w organizmie pacjenta jako wynik działania procesu metabolicznego lub innych procesów biochemicznych na ten prolek. Takie postacie proleków zazwyczaj wykazują nieznaczną lub nie wykazują żadnej aktywności w testach in vitro. Przykładami takich postaci proleków są ketale, acetale, oksymy i hydrazony związków, które zawierają grupy ketonowe
188 813 lub aldehydowe, zwłaszcza gdy występują one w grupie R1 związków według wynalazku. Innymi przykładami proleków są pół-ketale, pół-acetale, acyloksy-ketale, acyloksy-acetale, ketale i acetale, które są opisane w EQ1 i EQ2.
Związki według wynalazku są doskonałymi ligandami dla ICE. Tak więc związki te są zdolne do ukierunkowywania i hamowania procesów w chorobach związanych z IL-1 i apoptozą i w związku z tym ostatecznie hamują aktywność tego białka w chorobach zapalnych, chorobach autoagresyjnych, zaburzeniach proliferacyjnych, chorobach infekcyjnych i chorobach degeneracyjnych. Na przykład, związki według wynalazku hamują konwersję prekursora IL-1 β w dojrzałą IL-1 β drogą hamowania ICE. Ponieważ ICE ma zasadnicze znaczenie w wytwarzaniu dojrzałej IL-1 β, hamowanie tego enzymu skutecznie blokuje zapoczątkowanie skutków i objawów fizjologicznych związanych z IL-1, takich jak zapalenie, poprzez zahamowanie wytwarzania dojrzałej IL-1. Tak więc, w wyniku hamowania aktywności prekursora IL-1 [3, związki według wynalazku skutecznie działają jako inhibitory IL-1.
Związki według wynalazku można stosować w sposób konwencjonalny do leczenia chorób związanych z IL-1 lub apoptozą. Sposoby leczenia, poziomy dawkowania i wymagania wybrać może specjalista w tej dziedzinie spośród dostępnych sposobów i technik. Przykładowo, związek według wynalazku można połączyć z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i podawać go pacjentowi cierpiącemu na chorobę związaną z IL-1 lub apoptozą w farmaceutycznie dopuszczalny sposób i w ilości skutecznej do złagodzenia stanu tej choroby.
Alternatywnie, związki według wynalazku można stosować w kompozycjach i sposobach leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z IL-1 lub apoptozą w ciągu dłuższych okresów czasu. Związki w takich kompozycjach można stosować same lub razem z innymi związkami według wynalazku w sposób zgodny z konwencjonalnym stosowaniem inhibitorów ICE w kompozycjach farmaceutycznych. Na przykład związek według wynalazku można łączyć z farmaceutycznie dopuszczalnymi adiuwantami stosowanymi zazwyczaj do szczepionek i podawać w profilaktycznie skutecznej ilości w celu ochrony pacjenta w dłuższym okresie czasu przed chorobami związanymi z IL-1 lub apoptozą.
Związki według wynalazku można również podawać wspólnie z innymi inhibitorami ICE w celu zwiększenia skuteczności terapii lub profilaktyki w przypadku różnych chorób związanych z IL-1 lub apoptozą.
Ponadto związki według wynalazku można stosować w kombinacji z innymi konwencjonalnymi środkami przeciwzapalnymi albo z inhibitorami metaloproteazy macierzy, inhibitorami lipoksygenazy i antagonistami cytokin innych niż IL-1 β.
Związki według wynalazku można również podawać w kombinacji z immunomodulatorami (np. bropiryminą, przeciwciałem przeciwko ludzkiemu interferonowi alfa, IL-2, GM-CSF, emkefaliną metioninową, interferonem alfa, ditiokarbaminianem dietylu, czynnikiem martwicy nowotworu, naltreksonem i rEPO) albo z prostaglandynami, dla zapobiegania lub zwalczania objawów chorób związanych z IL-1 lub apoptozą, takich jak zapalenie.
Gdy związki według wynalazku podaje się w terapii skojarzonej wraz z innymi środkami, to można je podawać pacjentowi kolejno lub równocześnie.
W zakres wynalazku wchodzą też kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związek według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutyczne lub profilaktyczne kompozycje według wynalazku mogą zawierać kombinacje inhibitora według wynalazku i innego środka terapeutycznego lub profilaktycznego.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dowolne związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz dowolny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, substancję pomocniczą lub rozcieńczalnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze i rozcieńczalniki, które można stosować w kompozycjach farmaceutycznych
188 813 według wynalazku, obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicynę, kwas sorbowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych pochodzenia roślinnego, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodowy, wodoro fosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, koloidalną krzemionkę, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje na bazie celulozy, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez inhalację, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo i z wszczepionych zbiorników. Korzystne jest podawanie doustne. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, substancje pomocnicze lub rozcieńczalniki. Stosowane tu określenie „pozajelitowo” obejmuje iniekcje podskórne, śródskóme, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkowe, domostkowe, dooponowe, doogniskowe i doczaszkowe albo podawanie drogą infuzji.
Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać sterylnych preparatów do iniekcji, na przykład postać sterylnej wodnej lub olejowej zawiesiny do iniekcji. Zawiesinę taką można otrzymywać zgodnie ze sposobami znanymi w technice, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające (takie jak na przykład Tween 80) oraz środki utrzymujące zawiesinę. Sterylnym preparatem do iniekcji może być również sterylny, nadający się do iniekcji roztwór lub zawiesina w nietoksycznym, pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład w postaci roztworu w 1,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki, które nadają się do stosowania, wymienia się mannitol, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako rozpuszczalnik lub środowisko zawieszające stosuje się zazwyczaj sterylne ciekłe oleje. Do tego celu można stosować dowolny łagodny ciekły olej, włącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Do wytwarzania preparatów do iniekcji nadają się też kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, jak również naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak oliwa z oliwek albo olej rycynowy, zwłaszcza w ich postaciach polietoksylowanych. Te roztwory lub zawiesiny olejowe mogą także zawierać jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący alkohol o długim łańcuchu, taki jak Ph. Helv. lub podobny alkohol.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w każdej postaci odpowiedniej do podawania doustnego obejmującej, lecz nie ograniczająco, kapsułki, tabletki oraz wodne zawiesiny i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego stosuje się powszechnie używane nośniki, na przykład laktozę i skrobię kukurydzianą. Dodaje się też na ogół środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu. Do kapsułek służących do podawania doustnego jako korzystne rozcieńczalniki stosuje się laktozę i wysuszoną skrobię kukurydzianą. W przypadku wodnych zawiesin do podawania doustnego substancję czynną łączy się ze środkami emulgującymi i utrzymującymi zawiesinę. Jeśli to pożądane, można dodawać środki słodzące i/lub aromatyzujące, i/lub barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można też stosować w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Kompozycje te można wytwarzać drogą mieszania związku według wynalazku z odpowiednim nie drażniącym podłożem, które jest stałe w temperaturze pokojowej, lecz ciekłe w temperaturze odbytnicy i w związku z tym ulega stopieniu w odbycie, uwalniając substancję czynną. Jako takie substancje wymienia się, lecz w sposób nie ograniczający, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
188 813
Podawanie miejscowe kompozycji farmaceutycznych według wynalazku stosuje się zwłaszcza wtedy, gdy żądane leczenie obejmuje miejsca lub narządy łatwo dostępne drogą aplikowania miejscowego. W przypadku podawania miejscowego na skórę kompozycje farmaceutyczne powinny być sporządzone w postaci odpowiedniej maści zawierającej substancję czynną zawieszoną lub rozpuszczoną w nośniku. Jako nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku wymienia się, lecz w sposób nie ograniczający, oleje mineralne, ciekłą parafinę, białą wazelinę, glikol propylenowy, związek polioksyetylen-polioksypropylen, zemulgowany wosk i wodę. Alternatywnie kompozycję farmaceutyczną można sporządzać w postaci odpowiedniego płynu do zmywań lub kremu zawierającego substancję czynną zawieszoną lub rozpuszczoną w nośniku. Jako odpowiednie nośniki wymienia się, lecz w sposób nie ograniczający, oleje mineralne, monostearynian sorbitanu, polisorbat 60, woski oparte na estrach cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać miejscowo do dolnych dróg jelitowych w postaci czopków doodbytniczych albo preparatów do podawania w lewatywie. Wynalazek obejmuje także kompozycję w postaci plastrów miejscowo-przezskórnych.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można też podawać w postaci donosowego aerozolu lub inhalacji. Kompozycje takie otrzymuje się za pomocą znanych technik wytwarzania preparatów farmaceutycznych i można je uzyskiwać w postaci roztworów w solance, zawierających alkohol benzylowy lub inne odpowiednie środki konserwujące, promotory absorpcji dla zwiększenia biodostępności, związki fluorowęglowe i/lub inne znane środki ułatwiające rozpuszczanie lub środki dyspergujące.
Korzystne dawki wynoszą około 0,01 do około 100 mg/kg wagi ciała dziennie, zwłaszcza około 1 - 50 mg/kg wagi ciała dziennie substancji czynnej, w przypadku stosowania do zapobiegania i leczenia chorób związanych z IL-1 i apoptozą, przy czym wymienia się tu choroby takie jak choroby zapalne, choroby autoagresyjne, choroby niszczące kości, choroby proliferacyjne, choroby zakaźne, choroby degeneracyjne, zapalenie kości i stawów, zapalenie trzustki, astma, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, układowy liszaj rumieniowaty, twardzina skóry, przewlekłe zapalenie tarczycy, choroba Gravesa, autoagresyjne zapalenie żołądka, cukrzyca insulino-zależna (typ I), autoagresyjna anemia hemolityczna, autoagresyjna neutropenia, trombocytopenia, przewlekłe czynne zapalenie wątroby, miastenia gravis, zapalne schorzenie jelit, choroba Crohna, łuszczyca, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi, osteoporoza, związane ze szpiczakiem mnogim schorzenia kości, ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka szpikowa, czerniak przerzutowy, mięsak Kaposiego, posocznica związana ze szpiczakiem mnogim, wstrząs septyczny, zakażenie pałeczkami Shigella, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, niedokrwienie mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, atrofia mięśni kręgowych, stwardnienie rozsiane, zapalenie mózgu związane z AIDS, zapalenie mózgu związane z HIV oraz uszkodzenia neurologiczne związane z udarem. Zazwyczaj kompozycje farmaceutyczne według wynalazku podaje się w przybliżeniu 1-5 razy dziennie albo w postaci ciągłej infuzji. Aplikowanie takie można stosować w terapii przypadków przewlekłych lub ostrych. Ilość substancji czynnej, którą łączy się z nośnikami w ceiu uzyskania dawki jednostkowej jest zmienna w zależności od leczonego osobnika i danego sposobu podawania. Typowy preparat może zawierać od około 5% do około 95% substancji czynnej (wagowo/wagowo). Korzystnie preparaty takie zawierają od około 20% do około 80% substancji czynnej.
Dla polepszenia stanu pacjenta można też podawać dawkę podtrzymującą związku, kompozycji lub kombinacji według wynalazku, jeśli to pożądane. Następnie dawkę lub częstotliwość podawania albo jedno i drugie można zredukować, jako funkcję objawów, do poziomu,
188 813 przy którym utrzymuje się polepszony stan, a gdy objawy ulegają poprawie do pożądanego poziomu, leczenie przerywa się. Pacjent może jednak wymagać leczenia przerywanego w okresie długoterminowym w związku z ewentualnym nawrotem objawów choroby.
Jak wiadomo fachowcom, mogą też być pożądane dawki mniejsze lub wyższe niż wyżej podane. Konkretny reżim dawkowania i leczenia dla danego pacjenta zależy od różnych czynników, takich jak aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dieta, okres podawania, szybkość wydalania, kombinacja leków, stopień i przebieg choroby oraz skłonność pacjenta do choroby i ocena leczącego lekarza.
Choroby związane z IL-1 lub apoptozą, które można leczyć lub im zapobiegać za pomocą związków według wynalazku, obejmują, lecz nie w sposób ograniczający, choroby zapalne, choroby autoagresyjne, schorzenia proliferacyjne, choroby zakaźne, degeneracyjne i choroby martwicze.
Choroby zapalne, które można leczyć lub im zapobiegać, obejmują, lecz nie w sposób ograniczający, zapalenie kości i stawów, ostre zapalenie trzustki, przewlekłe zapalenie trzustki, astmę i zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych. W szczególności jako choroby zapalne wymienia się zapalenie kości i stawów albo ostre zapalenie trzustki.
Choroby autoagresyjne, które można leczyć lub im zapobiegać, obejmują, lecz nie w sposób ograniczający, zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, układowy liszaj rumieniowaty, twardzinę skóry, przewlekłe zapalenie tarczycy, chorobę Gravesa, autoagresyjne zapalenie żołądka, cukrzycę insulino-zależną (typ I), autoagresyjną anemię hemolityczną, autoagresyjną neutropenię, trombocytopenię, przewlekłe czynne zapalenie wątroby, miastenia gravis, zapalne schorzenie jelit, chorobę Crohna, łuszczycę i reakcję przeszczepu przeciw gospodarzowi. W szczególności jako choroby autoagresyjne wymienia się reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne schorzenie jelit, chorobę Crohna lub łuszczycę.
Jako choroby niszczące kości, które można leczyć lub im zapobiegać, wymienia się, lecz nie w sposób ograniczający, osteoporozę i związane ze szpiczakiem mnogim choroby kości.
Jako choroby proliferacyjne, które można leczyć lub im zapobiegać, wymienia się, lecz nie w sposób ograniczający, ostrą białaczkę szpikową, przewlekłą białaczkę szpikową, czerniaka przerzutowego, mięsaka Kaposiego i szpiczaka mnogiego.
Jako choroby zakaźne, które można leczyć lub im zapobiegać, wymienia się, lecz nie w sposób ograniczający, posocznicę, wstrząs septyczny i zakażenie pałeczkami Shigella.
Jako związane z IL-1 choroby degeneracyjne lub martwicze, które można leczyć lub im zapobiegać za pomocą związków według wynalazku, wymienia się, lecz nie w sposób ograniczający, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, niedokrwienie mózgu i niedokrwienie mięśnia sercowego.
W szczególności jako chorobę degenerującą wymienia się chorobę Alzheimera.
Jako związane z apoptozą choroby degeneracyjne, które można leczyć lub im zapobiegać za pomocą związków według wynalazku, wymienia się, lecz nie w sposób ograniczający, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, niedokrwienie mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, atrofię mięśni kręgowych, stwardnienie rozsiane, związane z AIDS zapalenie mózgu, związane z HIV zapalenie mózgu, starzenie się, łysienie i uszkodzenia neurologiczne' związane z udarem.
Aczkolwiek wynalazek niniejszy koncentruje się na stosowaniu ujawnionych w nim związków do leczenia i zapobiegania chorobom związanym z IL-1 i apoptozą, związki według wynalazku można również stosować jako środki hamujące inne proteazy cysteinowe.
Związki według wynalazku są również użyteczne jako odczynniki handlowe, które skutecznie wiążą się z ICE lub innymi proteazami cysternowymi. Jako odczynniki handlowe związki według wynalazku i ich pochodne można stosować do blokowania proteolizy danego peptydu w testach biochemicznych lub komórkowych dla ICE i homologów ICE albo mogą i88 8i3 być derywatyyowade oo wiązania się z trwałą żywicą jako substraty wiążące oo chromatografii na yasaOzie swoistej sorpcji. Te i inne zastosowania, charakterystyczne da oostępnych w handu inhibitorów preteazy cysteinowej, bęoą oczywiste ola fachowca w oanej dyiedyidle techniki.
W zakres wynalazku wchlo^zi również zastosowanie związków weoług wynalazku oo wytwarzania leku oo leczenia lub zapobiegania chorobom wymienionym szczegółowo powyżej.
W ceiu lepszego zrozumienia niniejszego wynalazku poniżej pooaje się następujące przykła^oy. Przykłady te pooane są tylko ola ilustracji i w żaoen sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
Przykład i. Hamowanie ICE
Stosując opisane poniżej sposoby uzyskano wartości stałych hamowania (K,) i IC50 ola kilku związków weoług wynalazku.
i. Test enzymatyczny z substratem wiOyialnym w UV
Badanie prowaozi się z użyciem substratu sukcydylo-Tyr-Val-Ala-Asp-p-ditrΌadllid. Syntezę analogicznych substratów opisał L.A. Reiter (Int. J. Peptioe Protein Res. 43, 7-96 (i994)).
Mieszanina oo baoań zawiera:
pl buforu (iO mM Tris, i mM DTT, 0,i% CHAPS @pH 8,i), iO pl ICE (50 nM stężenie końcowe, szybkość ~imOD/min), pl DMSO/mieszanina inhibitora, pl 400 pM substratu (końcowe stężenie 80 pM), i00 pl całkowita objętość mieszaniny reakcyjnej.
Test z wldzlaidym ICE prowadzi się na płytce oo mikromiadowania z 96 oołkami. Bufor, ICE i DMSO (goy jest obecny inhibitor) wprowaoza się oo oołków w pooanej kolejności. Związki poooaje się inkubacji w temperaturze pokojowej w ciągu i5 minut, poczynając oo momentu, w którym wszystkie związki zostały umieszczone we wszystkich oołkach. Czytnik płytek oo mikromiadowania ustawia się na temperaturę inkubacji 37°C. Po upływie i5 minut inkubacji bezpośre0dio oo ciołków oooaje się substrat i reakcję monitoruje się przez badadie uwalniania chromoforu (pNA) przy 405-603 nm w temperaturze 37°C w ciągu 20 minut. Sporząoza się liniowy wykres oanych, a szybkość oblicza się w mOD/min. DMSO stosuje się tylko w ba0adiach z inhibitorami, a bufor stosuje się oo uzupełniania objętości oo iOO (o1 w pozostałych próbach.
Przykład 2. Następujące wartości Kj oznacza się ola związków 706, 7i0, 7i9, 720, 725-727, 729, 73i, 733, 743, 745 i 747-757, stosując test opisany w przykładzie i. Buoowa związków z przykłaou 2 jest przeostawiona w następującej tabeli i w przykłaozie 3. W poniższej tabeli Cpcl oznacza numer związku.
188 813
COiH
ΛΥ-ΛΥ
Typ 1
Typ 2
Zw. Typ A B C D Ki (nM)
706 1 H σ i-Pr 0 69
710 1 Cl i-Pr 0 20
719 1 u. 1 cr i-Pr 0 20
720 1 -«?· i-Pr o 33
725 1 ^ęra Cl Oo- i-Pr 0 1.9
726 1 0> i-Pr 0 15
188 813
727 1 Cl Co- i-Pr 0 9.0
729 1 Cl Oo- i-Pr <xr 4.7
731 1 7ί>-0 Cl Ccx i-Pr cno ch,%A 26
733 1 Cl O> i-Pr MX 7.5
737 1 H HjC^^Nł-b i-Pr 0
739 1 H H i-Pr 0
741 1 H MM H i-Pr 0
743 1 H MM H i-Pr 0 60
745 1 H H i-Pr 0 45
746 1 H cr t-Bu 0
747 1 H σ t-Bu cę 24
748 1 H cm i-Pr 6
749 1 H £ u b i-Pr cę 7
750 1 H cm i-Pr 90
188 813
751 1 H oCH! i-Pr JO H 71
752 1 H i-Pr CHp CH’°vS ch> 62
753 1 H i-Pr Oy 53
754 2 H cr i-Pr O 2500
755 2 H cr i-Pr φ 390
756 1 H Co- i-Pr O
757 1 H 0- i-Pr er°' 170
Przykład 3. Związki z przykładu 2 wytwarza się w sposób następujący:
Ester etylowy N-benzyloglicyny (701): Do roztworu benzaldehydu (14,0 g, 0,132 mola) w absolutnym EtOH (500 ml) wprowadza się chlorowodorek estru etylowego glicyny (37,0 g, 0,256 mola), NaOAc (32,5 g, 0,396 mola) i cyjanoborowodorek sodu (9,8 g, 0,158 mola) i uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi się ją i zatęża w próżni. Pozostałość roztwarza się w 1N NaOH i EtOAc. Warstwy rozdziela się i fazę organiczną przemywa się 1N NaOH, solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Pozostałość roztwarza się w EtOAc (150 ml) i traktuje gazowym HCl. Otrzymany osad odsącza się, przemywa Et2O i suszy, otrzymując 23,4 g związku 701 w postaci chlorowodorku.
702
188 813
Ester etylowy kwasu ((2(S)-t-butoksykarbonyloanino-3-metylobutyrylo)-benzyloamino)-octowego (702): Do roztworu N-Boc-waliny (2,18 g, 10 mmoli) i DIEA (4,4 ml, 25,3 mmoli) w CH2G2 (20 ml) w temperaturze -20°C wprowadza się chlorek trimetyloacetylu (1,2 ml, 9,7 mmoli). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym dodaje związek 701 (2,18 g, 10 mmoli) i mieszaninę pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez 5 godzin. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość roztwarza w EtOAc i H2O. Warstwy rozdziela się, a fazę organiczną przemywa nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, nasyconym wodnym roztworem KHSO4, solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni, otrzymując 3,45 g związku 702.
Ester etylowy kwasu ((2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-benzyloamino)-octowego (703): Przez roztwór związku 702 (3,45 g, 8,8 mmoli) w EtOAc w temperaturze 0°C przepuszcza się gazowy HCl do nasycenia. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 3 godzin. Przez mieszaninę przepuszcza się azot w celu usunięcia nadmiaru HCl, po czym zatęża w próżni. Pozostałość zawiesza się w CH2G2 (50 ml), traktuje DIEA (3,4 ml, 19,5 mmoli) i następnie chlorkiem benzoilu (1,2 ml, 10,3 mmoli) i mieszaninę miesza się przez noc. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość roztwarza w EtOAc i H2O. Warstwy rozdziela się i fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, nasyconym wodnym roztworem KHSO4, solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni, otrzymując 3,45 g związku 703.
Kwas ((2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-benzyloamino)-octowy (704): Do roztworu związku 703 (3,45 g, 8,8 mmoli) w MeOH (9 ml) wprowadza się 1N LiOH (9 ml) i mieszaninę miesza przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, a pozostałość roztwarza się w EtOAc i H2O. Warstwy rozdziela się, a fazę wodną zakwasza za pomocą 1N HCl. Produkt ekstrahuje się za pomocą EtOAc (2x). Wyciągi łączy się, przemywa solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni, otrzymując 3,0 g związku 704.
705 i88 8i3
Semikarbayod estru t-butylowego kwasu 3(S)-(2-((2-(S)-beId«oiloίamino-3-metylobutyryio)-benzyioamldo)-acetyloamido)-4-oksOimasłowego (705): Do roztworu semi-karbazodu estru t-butylowego kwasu 3(S)-(1-iΊuoredyk)metoks\'karbodyloamino)-4-υksornasłowego (678 mg, i,5 mmoli; otrzymywany w sposób zbliżony oo analogu ben^lt^^sylka^bonylowego wedug Graybill i inni, Int. J. Protein Res., 44, str.i73-82 (i994)) w acetoditrylu (5,0 ml) wprowaoza się dety-loaminę (780 pi, 7,5 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu i godyidy. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość zatęża się wspólnie z toluenem (3x) w próżni. Do zawiesiny pozostałości stanowiącej związek 704 (555 mg, i,5 mmoli) i HOBT (224 mg, i,66 mmoli) w mieszadinie i:i CH2Cl2:DMF (iO ml) w temperaturze 0°C oooaje się EDC (3i8 mg, i,66 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze pokojowej i miesza przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się EtOAc i H2O. Warstwy rozdzieia się i fazę organiczną przemywa się nasyconym woonym roztworem NaHCO;,, nasyconym wodnym roztworem KHSO4 i solanką, suszy nao MgSO4, sączy i zatęża w próżni. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 2-6% MeOH:CH2Ch) otrzymuje się 600 mg związku 705.
706
Kwas 3(S)i(2i((2(S)ibedzoiioamldOi3-metyiobutyryio)-bedzyioamino)-acetyioamido)i4i -okso-masłowy (706): Do zawiesiny związku 705 (600 mg, i,04 mmoli) w ClfCk (iO ml) wprowaoza się TFA (4,0 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 4 goozin. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość zatęża się wspólnie z toluenem (3x). Pozostałość rozpuszcza się w MeOH (iO ml) i traktuje HOAc (2,0 ml), a następnie formaldehy0em (2,0 ml). Mieszadidę miesza się w ciągu 3 godzid w temperaturze pokojowej, po czym zatęża w próżni. W wyniku preparatywnej HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa) otrzymuje się 89 mg związku 706:
iH-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,34-8,2i (m), 7,80-7,69 (m), 7,5i-7,02 (m), 4,99-4,8i (m), 4,73-4,59 (m), 4,57-4,56 (m), 4,35-4,i2 (m), 4,07-3,96 (m), 3,93-3,84 (m), 2,64-2,5i (m), 2,49-2,3i (m), 2,29-2,i3 (m), i,02-0,80 (m).
Ester t-butylowy kwasu 3(S)-(alliioksykarbonyio)-ιamino-4-((2,6-dichlorOifenylo)-oksazoii -2-iio)-4-hy0roksy-masłowego (707): Roztwór 5-(2,6-dichloro-fedylo)-oksazolu (2,7i g, i2,7 mmoli, otrzymywany w sposób zbliżony oo opisanego w Tet. Lett. 2369 (i972)) w THF (65 ml) odlozi się oo temperatury -78°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu oooaje się d-butyioilt (i,5 M roztwór w heksanie, 8,5 ml, i3,3 mmoli). Po upływie 30 minut oooaje się związek eteru z bromkiem magnezu (3,6 g, i3,9 mmoli) i roztwór pozostawia oo ogrzania oo temperatury -45°C w ciągu i5 minut. Mieszaninę reakcyjną ponownie chłoozi się oo -78°C i wkrapla
188 813 ester t-butylowy kwasu 3(S)-(1-alliloksykarbonyloamino)-4-oksomasłowego (3,26 g, 12,7 mmoli; Graybill i inni, Int. J. Protein res., 44, 173-182 (1993-- w THF (65 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 25 minut, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury -40°C i miesza w ciągu 3 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 5% NaHC03 (12 ml) i miesza się w ciągu 3 godzin. THF usuwa się w próżni, a otrzymaną pozostałość ekstrahuje się za pomocą CH2O2. Warstwę organiczną przemywa się solanką i suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni, otrzymując 6,14 g produktu. Po oczyszczeniu otrzymuje się 4,79 g związku 707.
708
Ester t-butylowy kwasu 3(S)-(2-((2(S)-benzoiloammo-3-metylobutyylo)-benzyloamino)-acetylcamino)-4-(4-(2,6-dichlorofenylo)-cksazol-2-ilo)-4-hydroksymasłowego (708): Do zawiesiny związku 704 (318 mg, 0,86 mmola) i związku 707 (370 mg, 0,78 mmola) w mieszaninie 1:1 CH2Ch:DMF (8,0 ml) wprowadza się dichlorek bis-(trifenylofosfino)-palladu (10 mg), a następnie wkrapla wodorek tri-n-butylo-cyny (320 pl, 1,19 mmoli). Po zakończeniu dodawania wprowadza się HOBT (212 mg, 1,57 mmoli) i mieszaninę chłodzi się do 0°C, po czym dodaje się EDC (180 mg, 0,94 mmola) i mieszaninę pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość roztwarza się w EtOAc i nasyconym wodnym roztworze KHSO4. Warstwy rozdziela się, a fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem K2CO3 i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 2% MeOH:CH2Cl2) otrzymuje się 150 mg związku 708.
Ester t-butylowy kwasu 3(S)-(2-((2-(S)-benzoiloammo-3-metylobutyryoO-benzyloamino)-acetylcamino)-4-(4-(2,6-dichlorofenylo)-oksazol-2-ilc)-4-okscmaslowego (709): Do zawiesiny Dessmarten (259 mg, 0,61 mmola- w CH2O2 (4,0 ml- wkrapla się roztwór związku 708 (150 mg, 0,20 mmola- w CH2Cl2 (2,0 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, pc czym zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w EtOAc i przemywa mieszaniną 1: 1 nasyconego wodnego roztworu Na2S2C03 i nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 2-5% MeOH:CH2Ch) otrzymuje się 74 mg związku 709.
188 813
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-benzyloamino)-acetyloamino)-4-(4-(2,6-dichlorofenylo)-oksaz.ol-2-ilo)-4-oksomasłow^' (710): Do roztworu związku 709 w CH2Cl2 (4,0 ml) wprowadza się TFA (2,0 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, a pozostałość zatęża wspólnie z toluenem. W wyniku preparatywnej HPLC otrzymuje się 35 mg związku 710:
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,90 (m), 8,52 (m), 8,35 (m), 7,83 (m), 7,62-7,39 (m), 7,38-7,16 (m), 5,52 (m), 5,01 (m), 5,01 (m), 4,99-4,53 (m), 4,42 (m), 4,33-3,82 (m), 3,16-2,93 (m), 2,91-2,48 (m), 2,24 (m), 1,09-0,85 (m).
OH
OjN
Cl
711
2-Chloro-4-fluoro-6-nitrofenol (711): Do mieszaniny 2-chloro-4-fluorofenolu (25 g, 0,171 mola) w H2O (100 ml) i Et2O (300 ml) w temperaturze 0°C wkrapla się stężony kwas azotowy (25 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 3 godzin. Warstwy rozdziela się i fazę organiczną przemywa się mieszaniną 1: 1 solanki i wody, solanką, suszy się nad MgSO4, sączy się i zatęża w próżni, uzyskując zawiesinę. Zawiesinę tę rozcieńcza się heksanem i żółty osad odsącza się i suszy, otrzymując 23,6 g związku 711.
Chlorowodorek 2-chloro-4-fluoro-6-aminofenolu (712): Mieszaninę związku 711 (23,4 g, 0,122 mola) i tlenku platyny (2,3 g) w absolutnym EtOH (120 ml) poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 1 atm i miesza się aż do zakończenia procesu redukcji. Wodór zastępuje się azotem i mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit. Przesącz rozcieńcza się Et2O (300 ml) i przez roztwór przepuszcza się gazowy kwas chlorowodorowy, otrzymując biały osad. Osad ten odsącza się i suszy w próżni, otrzymując 17,1 g związku 712 w postaci białej substancji stałej.
Cl
713
188 813
6-Chloro-4-fluorobenzoksazol (713): Mieszaninę związku 712 (17,0 g, 86,3 mmoli) i ortomrówczanu trimetylowego (18,9 ml, 0,173 mola) w absolutnym MeOH (90 ml) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy czym otrzymuje się roztwór. Mieszaninę reakcyjną miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi i zatęża, otrzymując pomarańczową substancję stałą. Substancję tę rozpuszcza się w Et2O, przemywa 1N NaOH i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża, otrzymując żółto-pomarańczową substancję stałą. Po przekrystahzowaniu z gorącego wodnego EtOH z szybkim ochłodzeniem i po przesączeniu otrzymuje się 10,0 g związku 713 w postaci białych igieł. Podczas dłuższego stania w wodnym EtOH następuje rozkład związku 713.
Ester t-butylowy kwasu 3(S)-(allik)ksykarboo^ykoO--ammo-4--6-chlooΌ-4-ίfuooΌbenzΌksazul-2-ilo)-4-hydiOksy-maslowego (714): Do roztworu związku 713 (2,06 g, 12,0 mmoli) w THF (24 ml) w temperaturze -78°C wkrapla się butylolit (1,6 M w heksanie, 7,0 ml, 12,1 mmoli) i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę traktuje się roztworem bromku magnezu (1M w benzenie:Et2O 1:4, 13,2 ml) i mieszaninę ogrzewa się do -40°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny, po czym chłodzi do temperatury -78°C i traktuje roztworem estru t-butylowego kwasu 3(S)-(1-alliloksykarbonyloamino)-4-oksomasłowegu (2,57 g, 10 mmoli) w THF (12 ml). Mieszaninę pozostawia się do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Następnie do mieszaniny dodaje się nasycony wodny roztwór NH4O, rozcieńcza EtOAc i dodaje dostateczną ilość wody do uzyskania klarownej fazy wodnej. Warstwy rozdziela się i fazę organiczną przemywa solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. W wyniku chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 15-45% EtOAc:heksan) otrzymuje się 2,0 g związku 714.
715
Chlorowodorek 2,4-difluoro-6-aminofenolu (715): Mieszaninę 2,4-difluoro-6-nitrofenolu (28,4 g, 0,162 mola, otrzymany w sposób zbliżony do wytwarzania związku 711, z tym, że 2-chloru-4-fluurofenol zastępuje się 2,4-difluorofenolem) i 10%o palladu osadzonego na węglu (3,5 g) w absolutnym MeOH (120 ml) poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem 1 atm i miesza aż do zakończenia procesu redukcji. Wodór zastępuje się azotem i mieszaninę reakcyjną sączy przez celit. Przez przesącz przepuszcza się gazowy HCl, a otrzymany roztwór zatęża się. Pozostałość roztwarza się w wodzie, przemywa Et2O (2x), zobojętnia stałym NaHCO3 i produkt ekstrahuje Et2O. Wyciągi łączy się, suszy nad MgSO4 i sączy. Przesącz traktuje się gazowym HCl i otrzymany osad odsącza się i suszy w próżni, otrzymując 12,9 g związku 715 w postaci beżowej substancji stałej.
188 813
716
4,6-Difluorobenzoksazol (716): Mieszaninę związku 715 (12,8 g, 70,7 mmoli) i orto-mrówczanu trimetylowego (23 ml, 0,212 mola) w absolutnym MeOH (90 ml) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, przy czym powstaje roztwór. Mieszaninę miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym chłodzi i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w Et2O, przemywa 1N wodorotlenkiem sodu i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża. Po destylacji pod obniżonym ciśnieniem otrzymuje się 5,0 g związku 716 w postaci przezroczystej cieczy, która zestala się podczas stania.
Ester t-butylowy kwasu 3(S)-(alliloksykarbonylo)-amino-4-(4,6-difluorobenzoksazol-2-ilo)-4-hy<doksy-masłowego (717): Związek 717 wytwarza się w sposób opisany dla związku 714, z tym, że związek 713 zastępuje się związkiem 716.
Ester t-butylowy kwasu 3(S)-(alliloksykarbonylo)-amino-4-(4,6-dichlorobenzoksazol-2-ilo)-4-hydroksy-masłowego (718): Związek 718 wytwarza się w sposób analogiczny do stosowanego przy wytwarzaniu związku 714, z tym, że związek 711 zastępuje się 2,4-dichloro-6-nitrofenolem.
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-benzyloamino)-acetyloamino)-4-(6-chloro-4-fluorobenzoksazol-2-ilo)-4-oksomasłowy (719): Związek 719 wytwarza się w sposób
188 813 analogiczny do stosowanego przy wytwarzaniu związku 710, z tym, że związek 707 zastępuje się związkiem 714 podczas wytwarzania związku 708:
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,70-8,54 (m), 8,48-8,35 (m), 8,34-8,08 (m), 7,98-7,87 (m), 7,75-7,67 (m), 7,63 (m), 7,58 (m), 7,51-7,44 (m), 7,43-7,29 (m), 7,28-7,03 (m), 6,97 (m), 5,51 (m), 4,99-4,66 (m), 4,65-4,26 (m), 4,25-3,61 (m), 3,42 (m), 3,13-2,83 (m), 2,68-2,42 (m), 2,23-2,00 (m), 102-0,69 (m).
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-3-pikoliloamino)-acetylo-amino)-4-(4,6-dichlorobenzoksazol-2-ilo)-4-oksomasłowy (720): Związek 720 wytwarza się w sposób zbliżony do wytwarzania związku 710, z tym, że benzaldehyd zastępuje się 3-pirydynokarboks-aldehydem podczas wytwarzania związku 701 i zastępuje się związek 707 związkiem 718 podczas wytwarzania związku 708:
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,88-8,44 (m), 8,42-8,20 (m), 7,91-7,58 (m), 7,55-7,30 (m), 5,51 (m), 4,72-4,11 (m), 3,92-3,52 (m), 3,26-2,92 (m), 2,72-2,51 (m), 2,32-1,91 (m), 1,46-1,21 (m), 1,11-0,68 (m).
O-tBu
721
Ester t-butylowy N-indan-2-yloglicyny (721): Do zawiesiny chlorowodorku 2-aminoindanu (5,0 g, 29,5 mmoli) i sproszkowanego K2CO3 (8,3 g, 60,0 mmoli) w absolutnym EtOH (30 ml) wprowadza się bromooctan t-butylu (4,4 ml, 29,5 mmoli). Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa do temperatury 45°C i miesza w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza EtOAc, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 20% EtOAc:heksan) i otrzymuje się 4,7 g związku 721 w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
722
188 813
Ester t-butylowy kwasu ((2(S)-fluorenylometyloksykarbonyloamino-3-metylobutyrylo)-indan-2-yloamino)-octowego (722): Do częściowego roztworu N-Fmoc-waliny (9,08 g, 26,8 mmoli) w CH2G2 (50 ml) zawierającego DMF (100 μ) powoli dodaje się chlorek oksalilu (3,5 ml, 40,2 mmoli), przy czym wydziela się gaz i powstaje żółty roztwór. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, po czym zatęża w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w CH2Cl2 (25 ml) i traktuje DIEA (2,3 ml, 13,4 mmoli), a następnie roztworem związku 721 (3,31 g, 13,4 mmoli) w CH2G2. Mieszaninę miesza się przez noc i rozcieńcza EtOAc, przemywa 5% NaHCO3 i solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 10--20% EtOAc:heksan), otrzymując 7,2 g związku 722.
Ester t-butylowy kwasu ((2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-indan-2-yloamino)-octowego (723): Do roztworu związku 722 (500 mg, 0,88 mmola) w CH3CN (6,0 ml) wprowadza się dietyloaminę (455 μ, 4,4 mmoli) i mieszaninę miesza w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość zatęża wspólnie z toluenem (2 x), otrzymując lepki olej. Pozostałość rozpuszcza się w CH2Ch (5 ml) zawierającym DMF (2 ml), traktuje kwasem benzoesowym (161 mg, 1,32 mmoli), a następnie EDC (252 mg, 1,32 mmoli) i mieszaninę miesza przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się EtOAc i przemywa wodą. Warstwę wodną reekstrahuje się EtOAc. Ekstrakty łączy się, przemywa 5% KIISO4, sączy i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 10% EtOAc:heksan) i otrzymuje się 240 mg związku 723.
Kwas ((2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-indan-2-yloamino)-octowy (724): Do roztworu związku 723 (240 mg, 0,53 mmola) w CH2Cl2 (4,0 ml) wprowadza się TFA (2,0 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę zatęża się w próżni, a pozostałość zatęża wspólnie z toluenem. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
725
188 813
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-be:nzoiloam^lo-3-metylobutyylo)-indan-2-ylo;Mniilo)-acetyloamino)-4-(4,6-diehlorobenzoksazol-2-ilo)-4-oksomasłowy (725): Związek 725 wytwarza się w sposób zbliżony dc stosowanego dc wytwarzania związku 710, z tym, że związek 704 zastępuje się związkiem 724, a związek 707 zastępuje się związkiem 718 podczas wytwarzania związku 708:
*H-NMR (500 MHz, CDjOD): δ 8,7-8,6 (m), 8,6-8,4 (m), 8,1 (d), 8,0-7,8 (m), 7,6-7,5 (m), 7,5-7,4 (m), 7,2-7,0 (m), 7,0-6,9 (m), 5,5-5,3 (m), 5,3-5,2 (m), 4,6-4,5 (m), 4,5-4,3 (m), 4,2-4,0 (m), 3,8-3,6 (m), 3,3 (s), 3,2-3,1 (m), 3,1-3,0 (m), 3,0-2,8 (m), 2,7-2,6 (m), 2,4-2,0 (m), 1,2-0,6 (m).
Kwas 3(S)-(2-(2(S)-benzoiloammc-3-metylobutyrylo)-mdan-2-yloamino)-acetyloamino)-4-(4,6-difluorobenzcksazol-2-ilo)-4-okscmasłowy (726): Związek 726 wytwarza się analogicznie do sposobu stosowanego do wytwarzania związku 710, z tym, że związek 704 zastępuje się związkiem 724, a związek 707 zastępuje się związkiem 717 podczas wytwarzania związku 708:
'H-NMR (500 MHz, CD3OD-: δ 8,7-8,6 (m), 8,6-8,4 (m), 8,1 (d), 8,0-7,8 (m), 7,6-7,5 (m), 7,5-7,4 (m), 7,2-7,0 (m), 7,0-6,9 (m), 5,5-5,3 (m), 5,3-5,2 (m), 4,6-4,5 (m), 4,5-4,3 (m), 4,2-4,0 (m), 3,8-3,6 (m), 3,3 (s), 3,2-3,1 (m), 3,1-3,0 (m), 3,0-2,8 (m), 2,7-2,6 (m), 2,4-2,0 (m), 1,2-0,6 (m).
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-benzoiloammc-3-metylobutyrylo)-indan-2-ylo:anino)-acetyloammo)-4-(4-(3,5-dichlcrofenylo)-oksazol-2-ilo)-4-cksomasłowy (727): Związek 727 wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania związku 710, z tym, że związek 704 zastępuje się związkiem 724 podczas wytwarzania związku 708:
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,73 (d), 8,38-8,21 (m), 8,20-8,11 (m), 7,81-7,72 (m), 7,50-7,32 (m), 7,14-6,93 (m), 5,52-5,40 (m), 5,22-5,13 (m), 5,08 (m), 4,96 (d), 4,56 (d), 4,48-4,37 (m), 4,21-4,10 (m), 3,98 (t), 3,82 (d), 3,26-3,11 (m), 3,10-2,88 (m), 2,25-2,12 (m), 1,04-0,83(m).
728
188 813
Kwas ((2(S)-benzo( 1,3)dioksolo-5-karbunyluamino-3-metylobutyrylo)-indan-2-yloamino)-octowy (728): Związek 728 wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania związku 724, z tym, że kwas benzoesowy zastępuje się kwasem piperonylowym podczas wytwarzania związku 723.
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-((benzo( 1,3)dioksolo-5-^ia^l^(^i^^lo)--a^i^i^^)^3-metylobutyryl^)^i^:^^an-2-ylo)-anbno)-acetyk)aminoń-4-(4-(3,5-dichkTOfenylio)-c>ksazoo-2--ko)-4-oksomas)owy (729): Związek 729 wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania związku 710, z tym, że związek 704 zastępuje się związkiem 728 podczas wytwarzania związku 708:
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,36 (m), 8,22-8,03 (m), 7,58-7,37 (m), 7,36-7,23 (m), 7,22-7,01 (m), 6,89 (m), 6,00 (s), 5,51 (m), 5,29-5,04 (m), 4,97 (d), 4,61-4,49 (m), 4,48-4,31 (m), 4,27-4,19 (m), 4,09-3,78 (m), 3,28-3,19 (m), 3,18-2,93 (m), 2,90-2,59 (m), 2,51 (m), 2,22 (m), 112-0,83 (m).
Kwas ((2(S)-(3,4,5-trimetuksybenzoiloamino)-3-metylobutyrylo)-indan-2-yloamino)-uctowy (730): Związek 730 wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania związku 724, z tym, że kwas benzoesowy zastępuje się kwasem 3,4,5-trimetoksybenzoesuwym podczas wytwarzania związku 723.
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-(3,4,5-trΊmetoks>ybenzoiluamino)-3-metylubutyrylo)-indan-2-yloammo)-acetyloaminu)-4-(4-(3,5-dichloIΌfenylo)-oksazol-2-ilu)-4-oksomasłowy (731): Związek 731 wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania związku 710, z tym, że związek 704 zastępuje się związkiem 730 podczas wytwarzania związku 708:
'H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,51-8,32 (m), 8,31-8,22 (m), 7,60-7,03 (m), 5,62-5,49 (m), 5,32-5,02 (m), 4,97 (m), 4,64-4,53 (m), 4,48-4,21 (m), 4,09-3,72 (m), 3,28-2,89 (m), 2,85-2,42 (m), 2,25 (m), 1,38-1,24 (m), 1,11-0,83 (m).
732 i88 8i3
Kwas ((2(S)-(3,4,5-trimetoksybenzoiioamido)-3-metyiobutyrylo)-id0ad-2-yloamino)-octowy (732): Związek 732 wytwarza się w sposób analogiczny oo wytwarzania związku 724, z tym, że kwas benzoesowy zastępuje się kwasem 4-chlorobedyoesowym pooczas wytwarzania związku 723.
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-(4-chlorobenyoiloamido)-3-metylobutyrylo)-indan-2-yioamido)-acetyioamido)i4-(4-(3,5-dichlorofenylo)-oksazol-2-llo)-4-oksomasłowy (733): Związek 733 wytwarza się w sposób analogiczny oo wytwarzania związku 7i0, z tym, że związek 704 zastępuje się związkiem 732 pooczas wytwarzania związku 708:
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,99, 6,4-6,2 (m), 5,8-6,0 (m), 5,7-5,4 (m), 4,0-3,9 (m), 3,7-3,6 (m), 3,6-3,5 (m), 3,5-3,4 (m), 3,4-3,2 (m), 3,0 (m), 2,8 (m), 2,7 (m), 2,5-2,3 (m), i,8-i ,6
Ester etylowy kwasu ((2(S)-benyoiloamino-3-metylobutyrylo)-(3-nitrobenyylo)iamlno)-octowego (734): Związek 734 wytwarza się w sposób analogiczny oo wytwarzania związku 703, z tym, że bedzaldehyd zastępuje się 3-ditrobedyaldehy0em pooczas wytwarzania związku 70i.
Ester etylowy kwasu (92(S)-bedyoiloammo-3-metylobutyrylo)-(3-ammobedyylo)-amino)-octowego (735): Mieszaninę związku 734 (i,5 g, 3,4 mmoli) i i0% Po/C (i50 mg) w MeOH (35 ml) utrzymuje się w atmosferze woooru (i atm) i miesza aż oo zakończenia procesu redukcji. Wooór zastępuje się azotem i sączy mieszaninę reakcyjną. Przesącz zatęża się, otrzymując i,38 g związku 735.
Ester etylowy kwasu (92(S)-bedyoiloamido-3-metylobutyrylo)-(3-Boc-aminobenyyio)-amido)ioctowego (736): Do roztworu związku 735 (i,45 g, 3,5 mmoli) i DIEA (740 pl, 4,25 mmoli) w CH2O2 (7,0 ml) zawierającego katalityczną ilość N,N-0imetyloamidopiry0yny
188 813 oąrpoadsa się dioo(ldn di-i-butjlpoj (800 mg, 3,9 mmon). Po upływie 1 (pdsinj mieszaninę reakcyjną rPS7ień7Sd się EtOAc, ąrsemjwd opdρ, narj7ęnjm wodnym ręstoprem KHSO4. splαnkρ, suszy nad MgSOu, sączy i sdięża w próżni, ęirsjmujρ7 1,Ut g soiρsku U3g.
Kwas 3(S)-(l-((R(S)-benspίlęammp-3-metylębutyrjlp)-l3-dminpbenzjlp)-dmίPp)-a7etylptmmę)-4-pksp-mdsłęwj (U3U): Związek U3U wywarza się w sposób αnαlp(i7snj do oytwαrzania związku U06, z tym, że związek U03 zastępuje się związkiem U3g.
Ester eijlpoj kwasu l(l(S)-benspilęaIRinρ-3-IRΠtylpbutyrjlę)-l3-(uamdięnpbensjlp)-ammę)-p7ipoe(p (U3t): Związek U3t ojioαrsd się w sposób dndlę(i7snj do ojioarsanid związku UUl.
Kwas 3lS)-l-(l-((l(S)-benzpilptminp-3-metylębutjrylp)-(3-guanidionobenzjlp)-ammp)-t7etjloamino)-4-ękrę-mdsłęoj (U39): Związek U39 wytwarza się w sposób analp(ί7snj do wytwarzania związku U06, z tym, że soiąsπk U03 zastępuje się związkiem U3t.
740
Ester etjlęwj kwasu lll(S)-benzęilptmmę-3-metylobutyrjlo)-(3-Aeidębenzjlp)-aminp)-ę7ięoe(p (UU0): Związek UU0 wytwarza się w sposób tntlp(ί7snj do ojtotrstnia związku UUl.
741
188 813
Kwas 3(S)-(2-((2-(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-(3-ureidobenzylo)-amino)-acetyloamino)-4-oksomaslowy (741): Związek 741 wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania związku 706, z tym, że związek 703 zastępuje się związkiem 740.
Ester etylowy kwasu (3-acetyloaminobenzylo-2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-amino)-octowego (742): Do roztworu związku 735 (435,0 mg, 1,06 mmoli) w pirydynie (3,0 ml) wprowadza się bezwodnik kwasu octowego (50 (tl, 1,59 mmoli) i mieszaninę miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się EtOAc i 1N HCl. Warstwy rozdziela się i fazę organiczną przemywa się solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża do sucha, otrzymując 480 mg związku 742.
Kwas 3(S)-(2-((3-acetyloaminobenzylo)-(2(S)-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-amino)-acetyloamino)-4-okso-masłowy (743): Związek 743 wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania związku 706, z tym, że związek 703 zastępuje się związkiem 742.
'H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,31-8,27 (m), 7,82-7,73 (m), 7,51-7,36 (m), 7,28-7,13 (m), 6,99 (d), 6,91 (d), 4,96-4,69 (m), 4,66-4,46 (m), 4,37-4,28 (m), 4,11-3,98 (t), 3,97-3,89 (m), 3,31-3,19 (m), 2,67-2,52 (m), 2,48-2,32 (m), 2,0 (d), 1,01-0,86 (m).
Ester etylowy kwasu ((2(S)-lxm/xdkΊamilκ>3m^etyVo0uly^·ylo)-(3-metanosullbny]oben/.ylo)-amino)-octowego (744): Do roztworu związku 735 (476,0 mg, 1,16 mmoli) w pirydynie (3,0 ml) wprowadza się chlorek metanosulfonylu (135 ąl, 1,75 mmoli) i mieszaninę miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się EtOAc i 1N HCl. Warstwy rozdziela się i fazę organiczną przemywa się solanką, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża, otrzymując 550 mg związku 744.
746
188 813
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-benzoiloamino-metylobutyr^/ko)-(3-metanosulfonylobenzylo)-amino)-acetyloamino)-4-okso-masłowy (745): Związek 745 wytwarza się w sposób analogiczny do wytwarzania związku 706, z tym, że związek 703 zastępuje się związkiem 744.
‘H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,29 (m), 8,02 (m), 7,82-7,69 (m), 7,51-7,32 (m), 7,29-7,01 (m), 6,98 (d), 4,94-4,38 (m), 4,36 (d), 4,30-4,13 (m), 4,04 (d), 3,31-3,19 (m), 2,88-2,77 (m), 2,64-2,48 (m), 2,44-2,32 (m), 2,21 (m), 1,00-0,83 (m).
W poniższym schemacie „Resin” oznacza żywicę podaną w opisie tego schematu.
Etap A
O2H
NH2~~ (Resin)
401a n=l * - S 401b n=2 * « R
Etap A. Synteza związków 401 a/b. Żywicę TentaGel SR NH2 (0,16 mmola/g, 10,0 g) wprowadza się do filtru lejkowego ze spiekanego szkła i przemywa DMF (3 x 50 ml), 10%o (objętość/objętość) DIEA w DMF (2 x 50 ml) i wreszcie DMF (4 x 50 ml). Do żywicy dodaje się dostateczną ilość DMF, aby otrzymać zawiesinę, a następnie wprowadza się związek 713a
188 813 (1,42 g, 2,4 mmoli, otrzymany z estru t-butylowego kwasu (3S)-3-fuorenylometyloksykarbonylo)-4-oksomaslowego według A.M. Murphy i inni, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992)) albo związek 713b (1,42 g, 2,4 mmoli, otrzymany z estru t-butylowego kwasu (3R)-3-fluorenylometyloksykarbonylo)-4-oksopentanowego według A.M. Murphy i inni, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992)), HOBT (HOBT · H2O; 0,367 g, 2,4 mmoli), heksafluorofosforan O-benzotriazolo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (HBTU; 0,91 g, 2,4 mmoli) i DIEA (0,55 ml, 3,2 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, stosując wstrząsarkę z przegubowym ramieniem. Żywicę wyodrębnia się na filtrze lejkowym ze spiekanego szkła drogą odsysania i przemywa się DMF (3 x 50 ml). Nieprzereagowane grupy aminowe zabezpiecza się następnie przez reakcję żywicy z układem 20% (objętość/objętość) bezwodnika kwasu octowego/DMF (2 x 25 ml) bezpośrednio na filtrze (10 min/przemywanie). Żywicę przemywa się DMF (3 x 50 ml) i CH2G2 (3 x 50 ml), po czym suszy przez noc w próżni.
Etap B. Sposób 1: Synteza związków 761a/b i 762a
Żywice 761a i 762a wytwarza się z żywicy 401a (0,24 g, 0,038 mmola) i odpowiednio z Fmoc-waliny albo Fmoc-t-leucyny, natomiast żywicę 761b wytwarza się z żywicy 401b i Fmoc-waliny, stosując Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide syntetyzer. Automatyczne cykle obejmują przemywanie żywicy przez DMF (3 x 1 ml), usuwanie ochrony za pomocą 25% (objętość/objętość) piperydyny w DMF (1 ml) w ciągu 3 minut, a następnie wprowadzanie świeżego reagentu (1 ml) w ciągu 10 minut. Żywicę przemywa się DMF (3 x 1 ml) i N-metylopirolidonem (3 x 1 ml). Następnie żywicę acyluje się za pomocą roztworu 0,4M Fmoc-1-waliny albo Fmoc-t-leucyny i 0,4M HOBT w N-metylopirolidonie (1 ml), roztworu 0,4M HBTU w N-metylopirolidonie (0,5 ml) i roztworu 1,6M DIEA w N-metylopirolidonie (0,35 ml) i mieszaninę reakcyjna wytrząsa się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Etap acykowania powtarza się. Na koniec żywice przemywa się DMF (3x1 ml).
Etap C. Sposób 1: Synteza związków 747, 748, 752, 753 i 755
Odpowiedni kwas karboksylowy (0,4M w 0,4M HOBt/NMP) sprzęga się z żywicą, jak opisano w etapie B. Aldehyd odszczepia się od żywicy i ogólnie usuwa się ochronę przez traktowanie 95% TFA/5% H2O (objętość/objętość, 1,5 ml) w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Po przemyciu żywicy odczynnikiem rozszczepiającym (1 ml) połączone przesącze wprowadza się do zimnej mieszaniny 1:1 Et20 :pentan (12 ml) i uzyskany osad wyodrębnia się drogą odwirowania i dekantowania. Otrzymany osad rozpuszcza się w 10% CHaCN/90% H2O/0,1% TFA (15 ml) i liofilizuje, otrzymując surowy produkt w postaci białego proszku. Związek oczyszcza się za pomocą chromatografii semi-prep RP-HPLC, stosując kolumnę Rainin MicrosorbIM C18 (5 u, 21,4 x 250 mm) i eluuje się za pomocą liniowego gradientu CH3CN (10%-60%) z zawartością 0,1% TFA (objętość/objętość) w ciągu 45 minut przy szybkości wypływu 12 ml/min. Frakcje zawierające żądany produkt łączy się i liofilizuje.
Etap C. Sposób 1A: Synteza związku 751
Postępując w sposób analogiczny do sposobu 1, żywicę 76la acyluje się za pomocą kwasu 4-(1-fluorenylometoksykarbonyloamino)-benzoesowego i proces powtarza się. Grupę Fmoc usuwa się w sposób opisany w etapie C i wolną grupę aminową, acetyluje się za pomocą 20% (objętość/objętość) bezwodnika kwasu octowego w DMF (1 ml) i 1,6 M DIEA wN-metylopirolidonie (0,35 ml) w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Etap acetylowania powtarza się. Po odszczepieniu aldehydu od żywicy otrzymuje się związek 751.
Analityczne metody HPLC:
(1) Waters DeltaPak C18, 300A (5u, 3,9 x 150 mm).
Liniowy gradient CH3CN (10%-60%) z zawartością 0,1% TFA (objętość/objętość) w ciągu 14 minut przy przepływie 1 ml/min.
188 813
Związki 746-755 wytwarza się za pomocą następujących metod kombinacyjnych.
Kwas 3(S)-(^-^((:^(S)-bi^^oilioami^o-3,3-(^iu^(^^ll^l^i^ttTi^ll^)-l^c^i^l<^^ii^<^^i^(^i^^l^'^^mino)-4-oksomasłowy (746): otrzymuje się 0,7 mg (4%) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(1)=11,14 min (87%); (M+H)+ = 482 (dla C26H31N3O6 obliczono 481,6).
Kwas 3(S)-(2(S)-(benzylo-(2-((izochinolino-1-karbonylo)-amino)-3,3-dimetylobutyrylo)-amino)-acetyloamino)-4-oksomasłowy (747): otrzymuje się 2,0 mg (8 %) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(1)=12,27 min (98%); (M+H)+ = 533 (dla C29H32N4O6 obliczono 532,6).
Kwas 3(S)-(2(S)-(benzylo-(2-((izochinollno-1 -karbonylo)-amino)-3-metylobutyrylo)-amino)-acetyloamino)-4-oksomasłowy (748): otrzymuje się 9,2 mg (38%) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(l)=l 1,05 min (98%); (M+H)+ = 519 (dla C28H30N4O6 obliczono 518,6).
Kwas 3(S)-(2(S)-(benzylo-(2-((naftaleno-1-karbonylo)-amino)-3-metylobutyrylo)-amino)-acetyloamino)-4-oksomasłowy (749): otrzymuje się 7,9 mg (40%) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(l)=l1,78 min (98%) ; (M+H)+ = 518 (dla C29H31N3O6 obicczono 517,6).
ci
750
188 813
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-(4-chlorobenzoilo)-amino-3-metylobutyr^'lo)-benzyloamino)-acetyloamino)-4-oksomasłowy (750): otrzymuje się 5,9 mg (31%) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(1)=11,63 min (98%); (M+H)+ = 502 (dla C25H21AN3O6 obliczono 501,5).
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-(4-acetyloaminobenzoilo)-£unino-3-metylobutyrylo)-benzyloamino)acetyloamino)-4-oksomasłowy (751): otrzymuje się 3,8 mg (19%) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(1)=8,50 min (98%); (M+H)+ = 525 (dla C27H32N 4O7 obliczono 524,6).
Kwas 3(S)-(2(S)-(benzylo-(3-metylo-2-(2-okso-2-(3,4,5-trimetoksyacetyloamino)-butyrylo)amino)-acetyloamino)-4-oksomasłowy (752): otrzymuje się 5,0 mg (22%) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(l)=l 1,09 min (97%); (M+Na)+ = 608 (dla C29H 35N 3010 obliczono 585,6).
Kwas 3(S)-(2(S)-(benzylo-(3-metylo-2-(2-okso-2-fenyloacetyloamino)-butyrylo)-amino)acetyloamino)-4-oksomasłowy (753): otrzymuje się 3,0 mg (16%) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(1)=11,02 min (96%); (M+Na)+ = 518 (dla C26H29N 3O7, obliczono 495,5).
Kwas 4(R)-2(S)-((2-benzoiloamino-3-metylobutyrylo)-benzyloamino)-acetyloamino)-5-oksopentanowy (754): otrzymuje się 3,5 g (19%) produktu w postaci białej substancji stałej: Rt(l)=9,56 min (94%); (M+H)+ = 482 (dla C26H31N3O6 obliczono 481,6).
i88 8i3
Kwas 4(R)-(2(S)-(bedyylo-(2-((lyochidolild^-i ikarbonylo)-amino)-3-metylobuyrylo)-amido)-acetyloamino)-5-oksopentanowy (755): otrzymuje się 6,0 mg (24%) proouktu w postaci białej substancji stałej: Rt(i)=i0,53 min (93%); (M+H)+ = 533 (ola C29H32N4O6 obliczono 532,6).
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-(bedyoilo)-amidO-3imetyiobutyrylo)-(1,3-0ihydroizoindoli2-ilo)iamicofacetyloaminojM-okso-masłowy (756): Związek 756 wytwarza się w sposób analogiczny oo wytwarzania związku 724 i związku 706, z tym, że 2-amlnoindad zastępuje się 2-aminolzolddolldą (otrzymywana według F. Eloy, C. Moussebois, Buli. Soc. Chim. Belg., 68, str. 409-42i (i959)).
Kwas 3(S)-(2-((2(S)-(bedzyloksykarbodyloamino-3-metylobutyrylo)-in0ad-2-ylo)-amido)acetylo;amino)-4-oksomasłowy (757): Związek ten wytwarza się z kwasu ((2(S)-bedzyloksykarbodylo-3-metylobutyrylo)-indad-2-yio)-amino)-octowego w sposób analogiczny do wytwarzania związku 706:
*H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,4-7,5 (m), 7,i-7,2 (m), 5,0-5,2 (m), 4,8-4,95 (dd), 4,5-4,7 (m), 3,8-4,4 (m), 3,5 (m), 2,9-3,4 (m), 2,4-2,8 (m), 2,0-2,2 (m), 0,90-i,i5 (m).
188 813
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki o wzorze:
    H hi
    H O n
    w którym n oznacza 0, 1 albo
  2. 2, Ri - oznacza grupę:
    o
    ORC lub
    H (b) n/CHj) m oznacza 1 albo 2,
    Rii i R13 niezależnie od siebie oznaczają grupę -R7, -C(O)-R7 i -C(O)-N(H)-R7, albo R12 i Rj3 razem tworzą 4-8-członową nasyconą grupę cykliczną,
    R2 oznacza atom wodoru albo prostą lub rozgałęzioną grupę C-.6-alkilową ewentualnie podstawioną przez Ar, -OH, -OR7, -C(0)-0H, -C(0 )-NH2 lub -OR5,
    R7 oznacza grupę -Ar, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-ć-alkilową ewentualnie podstawioną przez -Ar, prostą lub rozgałęzioną grupę C2-6-alkenylową ewentualnie podstawioną przez Ar, albo prostą lub rozgałęzioną grupę C2-6-alkinylową ewentualnie podstawioną przez Ar,
    R5 oznacza grupę -C(O)-R7, -C(O)-ORq, -C(O)-N(R9)(Rd), -S(O)2-R7, -C(O)C(O)-R7, -R7 albo atom wodoru, każdy podstawnik Ar oznacza grupę cykliczną niezależnie wybraną spośród grup takich jak grupa fenylowa, 1-naftylowa, 2-naftylowa, indenylowa, azulenylowa, fluorenylowa i antracenylowa, oraz heterocykliczną grupę aromatyczną wybraną spośród grup takich jak grupa 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-pirydylowa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, pirolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, 2-pirazolinylowa, pirazo lidynylowa, izoksazolilowa, izotriazolilowa, 1.2,3-oksadiazolilowa, 1,2,3-triazolilowa, 1,3,4-tiadiazolilowa, pirydazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa, 1,3,5-triazynylowa, 1,3,5-tritianylowa, indolizynylowa, indolilowa, izoindolilowa, 3H-indolilowa, indolinylowa, benzo[b]furanylowa, benzo[b]tiofenylowa, lH-indazolilowa, benzimidazolilowa, benzotiazolilowa, purynylowa, 4H-chinolizynylowa, chinolinylowa, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinylowa, izochinolinylowa, cynnolinylowa, ftalazynylowa, chinazolinylowa, chinoksalinylowa, 1,8-naftyrydynylowa pteridynylowa, karbazolilowa, akrydynylowa, fenazynylowa, fenotiazynylowa i fenoksazynylowa, przy czym grupa aromatyczna jest ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiona przez fluor, chlor, brom, jod, grupę -OR14, -NO2, -S(O2)-N(R<,)(Rio), -C(O)-N(R9)(Rd), -N(H)-C(O)188 813
    N(R.9)(Rio), -N(R9)(Rio), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, prostą lub rozgałęzioną grupę C,--alkilową, grupę 1,2-metylenodioksy, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), każdy podstawnik R14 oznacza wodór albo prostą lub rozgałęzioną grupę C^-alkilową, każdy podstawnik R9 i Rio niezależnie oznacza wodór, -Ar oraz prostą lub rozgałęzioną grupę C1_5-alkilową ewentualnie podstawioną przez -Ar, każdy podstawnik R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-5-alkilową ewentualnie podstawioną przez -Ar lub -W,
    W oznacza grupę -OR9, -SR9, -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), -C(O)-OR9 albo -N(R9)(Rio),
    R3 oznacza grupę -CH2Ar albo cO
    E oznacza CH lub N, każdy D niezależnie oznacza N lub C, przy czym C jest ewentualnie podstawiony przez -ORm, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O)2-N(R9)(R,o), -C(O)-N(R9)(Rw), -N(H)-C(0)-N(R9)(R,o), -N(R9)(Rio), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, prostą lub rozgałęzioną grupę Ci-alkilową, grupę 1,2-metylenodioksy, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), z tym, że gdy -Ar jest podstawiony grupą zawierającą R9 lub Rio, która zawiera jedną lub więcej dodatkowych grup -Ar, te grupy -Ar nie są podstawione grupą zawierającą R9 lub Rio2. Związki według zastrz. 1, w których R5 oznacza grupę -C(O)-R7 lub -C(O)C(O)-R7, każdy z podstawników R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę Ci5-alkilową ewentualnie podstawioną przez Ar, m oznacza 1, n oznacza 1.
  3. 3. Związki o wzorze:
    w którym m oznacza 1 albo 2, n oznacza 0, 1 albo 2,
    Ri oznacza grupę -C(O)-H lub -C(O)-Rg,
    R7 oznacza -Ar, prostą lub rozgałęzioną grupę C,_(,-alkiloową ewentualnie podstawioną przez -Ar, prostą lub rozgałęzioną grupę C2-6-alkenylową ewentualnie podstawioną przez Ar, albo prostą lub rozgałęzioną grupę C2.6-alkinylową ewentualnie podstawioną przez Ar,
    R8 oznacza następujące grupy, w których każdy pierścień jest ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez grupę -NH2, -C(O)-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, grupę -perfluoroalkilo-Ci-3-alkilową, -R5, -OR5, -OR7, -N(H)-Rs, -N(H)-R7,1,2-metylenodioksy i -SR7:
    “ -co “· (ii! —£| przy czym Y niezależnie oznacza O lub S, każdy podstawnik Ar oznacza grupę cykliczną niezależnie wybraną z grupy obejmującej karbocykliczną grupę aromatyczną taką jak grupa fenylowa, 1 -naftylowa, 2-naftylowa, indenylowa, azulenylowa, fluorenylowa i antracenylowa, oraz heterocykliczną grupę aromatyczną taką jak grupa 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-pirydylowa, 3-pirydylowa,
  4. 4-pirydylowa, pirolilowa, oksazolilowa, tiazolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, 2-pirazolinylowa, pirazolidynylowa, izoksazolilowa, izotriazolilowa, 1,2,3-oksadiazolilowa, 1,2,3-triazolilowa,
    188 813
    1.3.4- tiadiazolilowa, pirydazynylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa, 1,3,5-triazynylowa,
    1.3.5- tritianylowa, innolizynylowa, indolliowa, izzincloliiowa, 3H-ind.olllowa, indolinnlowa, benzo[b]furanylowa, benyo[b]tiofenylowa, iH-inoazolilowa, benzimioazolilowa, benzotiazolilowa, purynylowa, 4H-chinoiizynylowa, chinolinylowa, i,2,3,4-tetrahyoroizochinolinylowa, iyochidolidylowa, cyndolidyiowa, f^la^znylowa, chidazoilnylowa, chi^oksalinylowa, 1,8-naftyryoynylowa, pteriOydyiowa, karbazolilowa, akiyOynylowa, fenazynylowa, fedotiayydylowa i fenoksazynylowa, przy czym grupa cykliczna jest ewentualnie jeono- lub wielokrotnie poostawiona przez grupę -OR.14, fluor, chlor, brom, joo, grupę -NO2, -S(O2)-N(R9)(Rio), -C(O)-N(R9)(Ri0), -N(H)-C(0)-N(R9)(Rio), -N(R9)(Rd), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6-alkilową, grupę 1,2-metylenooioksy, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), każoy z poOstawdików R9 i Rio niezależnie oznacza -H, -Ar albo prostą lub rozgałęzioną grupę -Ci.5-alkilową ewentualnie poostawioną przez Ar, każoy poostawnik R14 oznacza -H albo prostą lub rozgałęzioną grupę Ci.6-alkilową,
    R5 oznaczą grupę -C(O)-Rv, -C(O)-OR9, -C(O)-N(R9)(Rw), -S(O)2-R7, -C(O)C(O)-R7, -R7 lub -H,
    R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę -Ci-5-alkilową ewentualnie poostawioną przez Ar lub W,
    W oznacza grupę -OR9, -SR9, -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio), -C(O)-OR9 albo -N(R9)(Rio),
    R3 oznacza grupę -CH2Ar albo
    E oznacza CH lub N, każoy symbol D niezależnie oznacza N lub C, przy czym C jest ewentualnie poostawiony przez -OR,4, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O)2-N(R9)(Rio), -C(0)-N(R9)(Rio), -N(H)-C(O)-N(R9)(Rio), -N(R9)(Rio), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, prostą lub rozgałęzioną grupę C,.6-alkilową, grupę 1,2-metylenooioksy, -CN albo -N(H)C(NR9)N(R9)(Rio),
    R2 oznacza -H albo prostą lub rozgałęzioną grupę C, ^-alkilową, przy czym grupa alkilowa jest ewentualnie podstawioda przez Ar, -OH, -OR7, -C(O)-OH, C(O)-NH2 albo -OR5, z tym, że goy -Ar jest poostawiony grupą zawierającą R9 lub Rio, która zawiera jeoną lub więcej oooatkowych grup -Ar, te grupy -Ar nie są poostawione grupą zawierającą R9 lub Rio4. Związki weoług zastrz. 3, w których Ri oznacza grupę -C(O)-H,
    R5 oznacza grupę -C(O)-R7 lub -C(O)C(O)-R7,
    R4 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę Ci.5-alkilową ewentualnie poostawioną przez -Ar, m oznacza i i n oznacza i.
  5. 5. Związek weoług zastrz. 4, wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    706
    188 813
    737
    739
    741
    743
    745
    746
    COaH .Η
    747
    188 813
    753
    188 813
    754
    755
    756
    757
  6. 6. Związek według zastrz. 3, w którym Ri oznacza grupę -C(O)-Rs.
    R5 oznacza grupę -C(O)-R7 lub -C(O)C(O)-R7,
    R4 oznacza prostą. lub rozgałęzioną grupę Ci-5-alkilową ewentualnie podstawioną przez Ar, m oznacza 1 i n oznacza 1.
  7. 7. Związek według zastrz. 6 wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    719
    188 813
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania chorobom, w których bie rze udział IL-1, znamienna tym, że zawiera inhibitor ICE określony w zastrz. 1 oraz farma ceutycznie dopuszczalny nośnik.
    188 813
  9. 9. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom wybranym z grupy obejmującej choroby, w których bierze udział IL-1, choroby związane z apoptozą, choroby zapalne, choroby autoimmunizacyjne, zaburzenia proliferacyjne, choroby zakaźne, choroby degeneracyjne, choroby martwicze, zapalenie kości i stawów, zapalenie trzustki, astmę, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, układowy liszaj rumieniowaty, twardzinę skóry, przewlekłe zapalenie tarczycy, chorobę Gravesa, autoimmunizacyjne zapalenie żołądka, cukrzycę insulino-zalezną (typ I), autoimmunizacyjną anemię hemolityczną, autoimmunizacyjną neutropenię, trombocytopenię, przewlekłe czynne zapalenie wątroby, miastenia gravis, zapalne schorzenie jelit, chorobę Crohna, łuszczycę, reakcję przeszczepu przeciw gospodarzowi, osteoporozę, związane ze szpiczakiem mnogim schorzenia kości, ostrą białaczkę szpikową przewlekłą białaczkę szpikową czerniaka przerzutowego, mięsaka Kaposiego, szpiczaka mnogiego, posocznicę, wstrząs septyczny, zakażenie pałeczkami Shigella, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, niedokrwienie mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, atrofię mięśni kręgowych, stwardnienie rozsiane, zapalenie mózgu związane z AIDS, zapalenie mózgu związane z HIV, starzenie się, łysienie oraz uszkodzenia neurologiczne związane z udarem.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom obejmującym zapalenie kości i stawów, zapalenie trzustki, astmę, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne schorzenie jelit, chorobę Crohna, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i wstrząs septyczny.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania chorobom, w których bierze udział IL-1, znamienna tym, że zawiera inhibitor ICE określony w zastrz. 3 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 3 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom wybranym z grupy obejmującej choroby, w których bierze udział IL-1, choroby związane z apoptozą choroby zapalne, choroby autoimmunizacyjne, zaburzenia proliferacyjne, choroby zakaźne, choroby degeneracyjne, choroby martwicze, zapalenie kości i stawów, zapalenie trzustki, astmę, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zapalenie kłębuszków nerkowych, reumatoidalne zapalenie stawów, układowy liszaj rumieniowaty, twardzinę skóry, przewlekłe zapalenie tarczycy, chorobę Gravesa, autoimmunizacyjne zapalenie żołądka, cukrzycę insulino-zależną (typ I), autoimmunizacyjną anemię hemolityczną, autoimmunizacyjną neutropenię, trombocytopenię, przewlekłe czynne zapalenie wątroby, miastenia gravis, zapalne schorzenie jelit, chorobę Crohna, łuszczycę, reakcję przeszczepu przeciw gospodarzowi, osteoporozę, związane ze szpiczakiem mnogim schorzenia kości, ostrą białaczkę szpikową, przewlekłą białaczkę szpikową, czerniaka przerzutowego, mięsaka Kaposiego, szpiczaka mnogiego, posocznicę, wstrząs septyczny, zakażenie pałeczkami Shigella, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, niedokrwienie mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego, atrofię mięśni kręgowych, stwardnienie rozsiane, zapalenie mózgu związane z AIDS, zapalenie mózgu związane z HIV, starzenie się, łysienie oraz uszkodzenia neurologiczne związane z udarem.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom obejmującym zapalenie kości i stawów, zapalenie trzustki, astmę, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne schorzenie jelit, chorobę Crohna, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi i wstrząs septyczny.
    188 813
PL96327333A 1995-12-20 1996-12-20 Związki inhibitory enzymu konwertującego interleukinę-1beta, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków PL188813B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/575,648 US5843904A (en) 1995-12-20 1995-12-20 Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
PCT/US1996/020370 WO1997022618A1 (en) 1995-12-20 1996-12-20 INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327333A1 PL327333A1 (en) 1998-12-07
PL188813B1 true PL188813B1 (pl) 2005-04-29

Family

ID=24301162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327333A PL188813B1 (pl) 1995-12-20 1996-12-20 Związki inhibitory enzymu konwertującego interleukinę-1beta, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5843904A (pl)
EP (1) EP0876395B1 (pl)
JP (3) JP4009320B2 (pl)
KR (1) KR20000064454A (pl)
CN (2) CN1500781A (pl)
AT (1) ATE310011T1 (pl)
AU (1) AU722936B2 (pl)
BR (1) BR9612191A (pl)
CA (1) CA2240489A1 (pl)
CZ (1) CZ292633B6 (pl)
DE (1) DE69635458T2 (pl)
HK (1) HK1016611A1 (pl)
HU (1) HUP9902254A3 (pl)
IL (1) IL124954A (pl)
NO (1) NO982774L (pl)
NZ (1) NZ326555A (pl)
PL (1) PL188813B1 (pl)
RU (1) RU2213096C2 (pl)
TR (1) TR199801168T2 (pl)
WO (1) WO1997022618A1 (pl)
ZA (1) ZA9610797B (pl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0920444B1 (en) * 1996-09-12 2002-12-18 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-TERMINAL MODIFIED (N-SUBSTITUTED)-2-INDOLYL DIPEPTIDES AS INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184244B1 (en) * 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US6184210B1 (en) * 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6054446A (en) * 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
WO1999047154A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
DE60030097T2 (de) 1999-03-16 2007-03-08 Cytovia, Inc., San Diego Substituierte 2-aminobenzamin caspase inhibitoren und ihre verwendung
EP1177168B1 (en) 1999-04-09 2007-05-30 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors and the use thereof
MXPA02001349A (es) * 1999-08-09 2002-07-22 Tripep Ab Inhibidores de la polimerizacion de proteinas y metodos de uso.
KR20020033777A (ko) 1999-08-27 2002-05-07 추후보정 치환된 α-히드록시 산 카스파제 억제제 및 이의 용도
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1712239A3 (en) * 2000-05-12 2007-08-22 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US6613801B2 (en) * 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
JP2004521080A (ja) 2000-09-08 2004-07-15 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
JP2004509120A (ja) * 2000-09-13 2004-03-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
JP2005506949A (ja) * 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
EP1343751A2 (en) * 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20050074434A1 (en) * 2001-02-23 2005-04-07 Tomoaki Hoshino Remedies for metabolic bone diseases
WO2002070473A2 (en) 2001-03-05 2002-09-12 Transtech Pharma, Inc. Carboxamide derivatives as therapeutic agents
WO2002069965A1 (en) 2001-03-05 2002-09-12 Transtech Pharma, Inc. Benzimidazole derivatives as therapeutic agents
EP1450837A4 (en) * 2001-08-07 2006-01-04 Immunex Corp INTERLEUKIN-1 RECEPTORS IN THE TREATMENT OF DISEASES
US6593455B2 (en) * 2001-08-24 2003-07-15 Tripep Ab Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof
WO2003024995A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Tripep Ab Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof
WO2003050261A2 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Bristol-Myers Squibb Company (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial f1f0 atp hydrolase
CN100525763C (zh) 2002-03-05 2009-08-12 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
KR100960909B1 (ko) * 2002-04-22 2010-06-04 유니버시티 오브 메릴랜드, 볼티모어 카운티 캡시드 단백질의 항바이러스 억제
US20050096319A1 (en) * 2003-02-21 2005-05-05 Balzarini Jan M.R. Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
JP2006518373A (ja) * 2003-02-21 2006-08-10 トリペップ アクチ ボラゲット Ｈｉｖ複製を抑制するためのグリシンアミド誘導体
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7381827B2 (en) 2004-03-12 2008-06-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
JP4848367B2 (ja) * 2004-05-15 2011-12-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｃｅインヒビターを使用した発作の処置
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ATE529430T1 (de) 2005-07-28 2011-11-15 Vertex Pharma Caspase-hemmer-propharmaka
WO2011041198A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Transtech Pharma, Inc. Substituted imidazole derivatives for treatment of alzheimers disease
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
CN104650016A (zh) * 2015-01-29 2015-05-27 武汉大学 拟三肽类化合物及其制备方法
CN112979636A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
CA3218884A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 David Nutt Therapeutic aminoindane compounds and compositions

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4369183A (en) * 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4584397A (en) * 1983-05-09 1986-04-22 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4499295A (en) * 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) * 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US5081228A (en) * 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
WO1989004838A1 (en) * 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US4968607A (en) * 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5008245A (en) * 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
NZ233521A (en) * 1989-05-04 1992-05-26 Sterling Drug Inc 2-substituted saccharin derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5527882A (en) * 1989-07-07 1996-06-18 The Regents Of The University Of California Polypeptide having an amino acid replaced with N-benzylglycine
ZA905737B (en) * 1989-07-26 1991-05-29 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
NZ235155A (en) * 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
US5416013A (en) * 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
AU7775991A (en) * 1990-04-04 1991-10-30 Immunex Corporation Interleukin 1beta protease
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
EP0504938A3 (en) * 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
DE69226820T2 (de) * 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co Inc Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
JP3190431B2 (ja) * 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
DE69229252T2 (de) * 1991-08-16 1999-12-16 Merck & Co Inc DNS, welche das Interleukin-1B-Vorläufer-Converting-Enzym kodiert
US5278061A (en) * 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
US6348570B1 (en) * 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
EP0533226A3 (en) * 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
CA2111100C (en) * 1991-08-30 2004-11-02 Roy A. Black Interleukin-1 beta protease and interleukin-1 beta protease inhibitors
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
AU3479593A (en) * 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
EP0627926B1 (en) * 1992-02-21 1998-08-05 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
JPH08500482A (ja) * 1992-06-12 1996-01-23 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｃｅｄ−３及び関連蛋白質のインヒビター
WO1993025685A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Cloning and characterization of the cell death genes ced-3 and ced-4
WO1993025683A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology A gene which prevents programmed cell death
AU4634993A (en) * 1992-06-24 1994-01-24 Merck & Co., Inc. Dna encoding precursor interleukin 1beta converting enzyme
DE69319432T2 (de) * 1992-07-31 1998-10-29 Pfizer Peptide aus Derivaten der 4-Amino-2.2.-Difluoro-3-Oxo-1.6-Hexandisäure als Wirkstoffe gegen Entzündungen
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2109646C (en) * 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) * 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) * 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
JPH0725887A (ja) * 1993-06-04 1995-01-27 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
DK0628550T3 (da) * 1993-06-08 1998-09-28 Vertex Pharma Pyridazin som interleukin-1 beta-omdannede enzyminhibitorer
JPH08511690A (ja) * 1993-06-24 1996-12-10 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレーション プログラムされた細胞死遺伝子及びタンパク質
WO1995005192A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Merck & Co., Inc. SUBSTITUTED KETONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5508262A (en) * 1993-12-15 1996-04-16 University Of South Florida Interleukin-1 receptor antagonist decreases severity of acute pancreatitis
ES2210289T3 (es) * 1994-03-31 2004-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de pirimidinilo como inhibidores de interleuquinas.
EP0758891A4 (en) * 1994-04-29 1997-12-03 Sanofi Winthrop Inc HALOMETHYL AMIDES USED AS IL-1-g (b) PROTEASE INHIBITORS.
US5552400A (en) * 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) * 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5498616A (en) * 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
DE69635458D1 (de) 2005-12-22
US6162790A (en) 2000-12-19
HUP9902254A3 (en) 2001-04-28
JP2008101008A (ja) 2008-05-01
ZA9610797B (en) 1997-06-26
NO982774L (no) 1998-08-19
KR20000064454A (ko) 2000-11-06
ATE310011T1 (de) 2005-12-15
AU722936C (en) 1997-07-14
CZ190598A3 (cs) 1998-11-11
HUP9902254A2 (hu) 1999-09-28
TR199801168T2 (xx) 1998-09-21
AU722936B2 (en) 2000-08-17
CN1500781A (zh) 2004-06-02
DE69635458T2 (de) 2006-06-14
IL124954A (en) 2005-11-20
AU1465897A (en) 1997-07-14
CZ292633B6 (cs) 2003-11-12
CN1127511C (zh) 2003-11-12
EP0876395A1 (en) 1998-11-11
IL124954A0 (en) 1999-01-26
JP4009320B2 (ja) 2007-11-14
MX9805015A (es) 1998-09-30
PL327333A1 (en) 1998-12-07
US5843904A (en) 1998-12-01
BR9612191A (pt) 1999-07-13
HK1016611A1 (en) 1999-11-05
EP0876395B1 (en) 2005-11-16
CA2240489A1 (en) 1997-06-26
NO982774D0 (no) 1998-06-16
CN1207743A (zh) 1999-02-10
JP2004143182A (ja) 2004-05-20
RU2213096C2 (ru) 2003-09-27
NZ326555A (en) 2000-03-27
WO1997022618A1 (en) 1997-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188813B1 (pl) Związki inhibitory enzymu konwertującego interleukinę-1beta, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie tych związków
JP5285130B2 (ja) Ｉｃｅ阻害剤のプロドラッグの中間体
AU755273B2 (en) Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
JP4094066B2 (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
KR100561504B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환 효소의 억제제
JP2000503635A (ja) インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター
WO2002008198A2 (en) Novel imidazolidinones as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ302281B6 (cs) Inhibitory kaspázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
WO1995005192A1 (en) SUBSTITUTED KETONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
JP2001519358A (ja) ジペプチドのアポトーシスインヒビターおよびそれらの使用
EP0944645B1 (en) INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1beta CONVERTING ENZYME
EP1082127B1 (en) Succinamide inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US6008217A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
MXPA98005015A (en) Inhibitors of the enzyme that becomes the interleucine
WO2003087070A2 (en) Growth hormone secretagogues
RU2249598C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА, КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ИНТЕРЛЕЙКИН-1-β
AP1280A (en) Inhibitors of interleukin-1 converting enzyme.
KR100856767B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091220