PL178397B1 - Emulsja typu olej w wodzie i środek farmaceutyczny zawierający emulsję typu olej w wodzie - Google Patents

Emulsja typu olej w wodzie i środek farmaceutyczny zawierający emulsję typu olej w wodzie

Info

Publication number
PL178397B1
PL178397B1 PL95315778A PL31577895A PL178397B1 PL 178397 B1 PL178397 B1 PL 178397B1 PL 95315778 A PL95315778 A PL 95315778A PL 31577895 A PL31577895 A PL 31577895A PL 178397 B1 PL178397 B1 PL 178397B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
oil
emulsion
weight
water
emulsifier
Prior art date
Application number
PL95315778A
Other languages
English (en)
Other versions
PL315778A1 (en
Inventor
Anders Carlsson
Marina Delogu
Bengt Herslöf
Original Assignee
Scotia Lipidteknik Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9400368A external-priority patent/SE9400368D0/xx
Priority claimed from SE9402454A external-priority patent/SE518823C2/sv
Application filed by Scotia Lipidteknik Ab filed Critical Scotia Lipidteknik Ab
Publication of PL315778A1 publication Critical patent/PL315778A1/xx
Publication of PL178397B1 publication Critical patent/PL178397B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/005—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines characterised by ingredients other than fatty acid triglycerides
    • A23D7/0053—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L35/00—Food or foodstuffs not provided for in groups A23L5/00 – A23L33/00; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/062—Oil-in-water emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Edible Oils And Fats (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Emulsja typu olej w wodzie zawierajaca w przeliczeniu na mase emulsji 0,01-50% wagowych, korzystnie 0,1-10% emulgatora i 0,1-70% wagowych materialu oleistego ze- mulgowanego w polarnym rozpuszczalniku, znamienna tym, ze jako emulgator zawiera material galaktolipidowy zawierajacy co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako reszte. 4. Srodek farmaceutyczny zawierajacy emulsje typu olej w wodzie zawierajaca w przeliczeniu na mase emulsji 0,01-50% wagowych, korzystnie 0,1-10% emulgatora i 0,1- 70% wagowych materialu oleistego zemulgowanego w polarnym rozpuszczalniku oraz sub- stancje czynna, znamienny tym, ze jako emulgator zawiera material galaktolipidowy za- wierajacy co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako reszte. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są emulsja typu olej w wodzie i środek farmaceutyczny zawierający emulsję typu olej w wodzie, zawierającą polarny materiał lipidowy jako emulgator. Taka emulsja nadaje się do stosowania jako nośnik substancji czynnej w środkach farmaceutycznych, a także w produktach odżywczych, kosmetycznych, spożywczych i rolniczych.
Emulsje typu olej w wodzie do stosowania farmaceutycznego, np. jako odżywki stosowane w warunkach klinicznych i emulsje do podawania leków lipofilowych, zwykle są oparte na naturalnych lipidach. Olejem jest zazwyczaj olej roślinny, taki jak olej sojowy, olej szafranowy lub średniołańcuehowy olej triacyloglicerynowy (MCT). Jako emulgator zazwyczaj stosuje się fosfolipidy, takie jak fosfolipidy z żółtek jaj (lecytyna z jaj) lub fosfolipidy sojowe (lecytyna sojowa). Emulgatory takie stanowią mieszaniny różnych fosfolipidów, takich jak fosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloamina, będące środkami amfoterycznymi oraz fosfatydyloinozyt będący środkiem anionowym. Powszechnie wiadomo, że takie emulgatory lecytynowe stanowią najbardziej przydatne naturalne lipidy przy wytwarzaniu emulsji wspomnianego typu w skali przemysłowej. Znane są również wady i problemy z ich stosowaniem,
178 397 związane z fosfolipidowym charakterem emulgatora. Do takich wad i problemów należy np. szeroki rozrzut wielkości cząstek oraz łączenie się cząstek powodujące tak zwane odstawanie.
Większość dostępnych w handlu emulsji tłuszczowych jest oparta na fosfolipidach z jaj, a więc wytwarzanych ze źródeł zwierzęcych, w większości przypadków w postaci sproszkowanych żółtek. W przypadku źródeł zwierzęcych czasami występują problemy związane z zanieczyszczeniem wirusami i, w szczególności w przypadku sproszkowanych żółtek, bakteriami, takimi jak Salmonella. Inną istotną cechą fosfolipidów z jaj jest zawartość wielonienasyconych estrów tłuszczowych, takich jak arachidonian i dokozaheksaenian, które są wyjątkowo podatne na utlenianie w obecności nawet niewielkiej ilości tlenu. W związku z tym zapach i smak fosfolipidów z jaj są często nieprzyjemne, co może przenosić się również na emulsje tłuszczowe. Zanieczyszczenia i utlenianie często stwarzają problemy związane z bezpieczeństwem pracy w przemyśle i manipulowaniem takimi materiałami.
W EP-A2-0 402 090 ujawniono jadalną emulsję typu olej w wodzie odpowiednią do · wytwarzania kremów i sosów, w której 10-99% zwartości oleju i tłuszczu stanowi mieszanina diglicerydów. Dla polepszenia trwałości emulsja może również zawierać 0,1-10% fosfolipidów w przeliczeniu na fazę olejową.
W EP-A2-0 391 369 ujawniono trwały środek farmaceutyczny typu emulsji olej w wodzie, zawierający skuteczną ilość leku lipofilowego. Emulsja zawiera 3-50% nośnika olejowego, głównie oleju MCT, 0,05-20% fosfolipidu, 0,03-10% niejonowego środka powierzchniowo czynnego i 0,05-50% jonowego środka powierzchniowo czynnego. Stwierdzono, że zwiększona trwałość wynika z synergistycznego oddziaływania pomiędzy wspomnianymi składnikami.
Glikozyloglicerydy to typ glikolipidów stanowiących dobrze znane składniki błon komórek roślinnych. Bardzo rozpowszechnione są dwa typy oparte na galaktozie, monogalaktozylodiacylogliceryna (MGDG) i digalaktozylodiacylogliceryna (DGDG), stanowiące do 40% suchej masy błon tylakoidowych.
Glikolipidy roślinne zawierają ugrupowania węglowodanu, głównie galaktozy, połączone z gliceryną. W MGDG pierścień galaktozy jest połączony przez pozycję 1 wiązaniem β z gliceryną, natomiast w DGDG występuje wiązanie a, 1—>6 pomiędzy cukrami. Składnikiem występującym w mniejszej ilości jest sulfolipid roślinny, właściwiej określany jako sulfochinowozylodiacylogliceryna, SQDG, zawierający zamiast grupy hydroksylowej grupę sulfonianową połączoną z węglem 6 końcowego ugrupowania dezoksyglukozy. Większość glikolipidów roślinnych można przedstawić ogólnym wzorem
Rr-o-ęą
R—O—CH I ąc—
- O —węglowodan-CHp w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają grupy acylowe pochodzące z nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych o 2-24 atomach węgla i 0-6 wiązaniach podwójnych oraz zestryfikowanych hydroksykwasów, czyli estolidów. albo atom wodoru, węglowodan oznacza ugrupowanie monocukru, n = 1-5, a R3 oznacza grupę hydroksylową lub sulfonianową.
W SE 9400368-8 ujawniono możliwy do zastosowania w przemyśle sposób 'wytwarzania materiału glikolipidowego z roślin, korzystnie ze zbóż, przez ekstrakcję i rozdzielanie chromatograficzne. Wytworzony w ten sposób materiał glikolipidowy można stosować jako amfifilowy materiał w produktach farmaceutycznych, kosmetycznych i spożywczych.
W badaniach nad oddziaływaniem glikozylogliccrydów z wodą i innymi polarnymi rozpuszczalnikami nieoczekiwanie stwierdzono, że określone materiały glikolipidowe ze zbóz wykazują szczególne właściwości, dzięki którym te materiały lipidowe można z łatwością stosować jako nośniki w środkach farmaceutycznych, a także w innych produktach, takich jak produkty kosmetyczne, rolnicze, odżywcze i spożywcze.
178 397
Zgodna z wynalazkiem emulsja typu olej w wodzie zawiera w przeliczeniu na masę emulsji 0,01-50% wagowych, korzystnie 0,1-10% emulgatora i 0,1-70% wagowych materiału oleistego zemulgowanego w polarnym rozpuszczalniku, a jej cechą jest to, że jako emulgator zawiera materiał galaktolipidowy zawierający co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako resztę.
Korzystna emulsja zawiera materiał galaktolipidowy zawierający około 70-80% digalaktozylodiacylogliceryn i 20-30% innych polarnych lipidów, a nawet do 100% digalaktozylodiacylogliceryn.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera emulsję typu olej w wodzie zawierającą w przeliczeniu na masę emulsji 0,01-50% wagowych, korzystnie 0,1-10% emulgatora i 0,1-70% wagowych materiału oleistego zemulgowanego w polarnym rozpuszczalniku oraz substancję czynną, a cechą tego środka jest to, że jako emulgator zawiera materiał galaktolipidowy zawierający co najmniej 50% wagowych digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako resztę.
Korzystny środek farmaceutyczny zawiera korzystną emulsję określoną powyżej.
Środek farmaceutyczny korzystnie zawiera w przeliczeniu na masę tego środka 0,15,0% wagowych emulgatora galaktolipidowego, 1-50% wagowych materiału oleistego, ewentualnie środek izotoniczny w ilości zapewniającej izotoniczność oraz polarny rozpuszczalnik.
Środek farmaceutyczny przeznaczony do podawania pozajelitowego korzystnie zawiera w przeliczeniu na masę tego środka 0,2-3% wagowych 2,6-diizopropylofenolu, 0,3-5% wagowych materiału galaktolipidowego, 5-30% wagowych oleju triacyloglicerynowego, środek izotoniczny w ilości zapewniającej izotoniczność oraz wodę do 100%.
Digalaktozylodiacylogliceryny można przedstawić ogólnym wzorem ις-ο-ęą
IL-O-CH
I jąc—
-O—ugrupowanie galaktozy—CHyj—R3 w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają grupy acylowe pochodzące z nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych o 10-22 atomach węgla i 0-4 wiązaniach podwójnych albo atom wodoru, a R3 oznacza grupę hydroksylową lub sulfonianową.
Jako korzystne przykłady grup R1 i R2 można wymienić grupy acylowe pochodzące z kwasów tłuszczowych występujących w przyrodzie, takie jak grupy pochodzące z kwasów nasyconych, palmitynowego (C15H31CO; 16:0) i stearynowego (C17H35CO; 18:0), z mononienasyconego kwasu oleinowego (C17H33CO; 18:1) oraz z wielonienasyconego kwasu linolowego (C17H31CO; 18:2) i linolenowego (C17H29CO; 18:3). Takie grupy acylowe mogą również stanowić połączone z ugrupowaniem gliceryny grupy acylowe pochodzące z hydroksykwasów, których grupy hydroksylowe są zestryfikowane innymi kwasami tłuszczowymi, czyli, ugrupowania tak zwanych estolidów.
Inne polarne lipidy wchodzące w skład materiału galaktolipidowego stanowią mieszaninę różnych gliko- i fosfolipidów, takich jak MGDG i fosfatydylocholiny. Skład zależy od wyjściowego materiału i od sposobu waytwarzania galaktolipidów.
Konkretne proporcje składników materiału galaktolipidowego nie mają większego znaczenia dla niniejszego wynalazku, o ile zawartość DGDG wynosi co najmniej 50%. Jednakże w wielu zastosowaniach maksymalne korzyści uzyskuje się przy wysokiej zawartości DGDG, najważniejszego składnika tworzącego dwuwarstwę lipidową.
Materiał galaktolipidowy można wyekstrahować z dowolnego materiału roślinnego. Do korzystnych materiałów roślinnych należą nasiona i ziarna zbóż i roślin zbożowych, np. pszenicy, żyta, owsa, kukurydzy, ryżu, prosa i sezamu. Kasza owsiana oraz gluten pszeniczny zawierają dużą ilość lipidów i z tego względu są korzystnie stosowane w procesie wytwarza178 397 nia. Digalaktozylodiacylogliceryny w materiale gałaktolipidowym mogą również, gdy jest to potrzebne, być pochodzenia syntetycznego.
Materiał oleisty stanowi dowolny materiał lipofilowy o ciekłej lub półstałej konsystencji w temperaturze pokojowej. Nie narzuca się żadnych konkretnych ograniczeń odnośnie rodzaju stosowanego materiału oleistego. Przykładowo można wymienić oleje roślinne, oleje zwierzęce, oleje syntetyczne, kwasy tłuszczowe, naturalne i syntetyczne glicerydy oraz leki lipofilowe.
Do korzystnych olejów należą oleje roślinne zawierające kwas γ-linolenowy, takie jak oleje z wiesiołka dwuletniego i olej z ogórecznika, a także oleje rybie zawierające kwas eikozapentaenowy (EPA) i kwas dokozaheksaenowy (DHA).
Stosunek wagowy emulgatora do materiału oleistego wynosi korzystnie od 1:40 do 1:10, a zwłaszcza od 1:25 do 1:15.
Korzystną cechą właściwą galaktolipidom jest obecność ugrupowań galaktozy stanowiących polarną głowę każdej cząsteczki lipidowej, która może stabilizować kropelki emulsji sterycznie, zapewniając w ten sposób zwiększony czas trwania po wstrzyknięciu do krwioobiegu.
Zgodnie z wynalazkiem można stosować również syntetyczne diglikozylodiacylogliceryny oparte na galaktozie lub dowolnym innym ugrupowaniu monosacharydowym, takim jak glukoza oraz naturalne glikozyloglicerydy wyodrębnione z dowolnego źródła, oparte na ugrupowaniach węglowodanowych innych niż galaktoza, np. na glukozie.
Emulsje typu olej w wodzie wytwarza się stosując materiał galaktolipidowy jako emulgator, przy czym mogą one również zawierać inne związki niskocząsteczkowe w ilości zapewniającej izotoniczność. Emulsja typu olej w wodzie może także zawierać znane dodatki polepszające różne właściwości kompozycji, takie jak środki smakowo-zapachowe, barwiące, zagęszczające, kosurfaktanty, konserwanty, antyutleniacze itp.
Emulsje wytwarza się znanymi sposobami. Przykładowo 30% (wagowo) emulsję średniołańcuchowego oleju triacyloglicerynowego w wodzie wytwarza się dyspergując w oleju emulgator, to jest materiał galaktolipidowy. Miesza się glicerynę z wodą. Fazę olejową i fazę wodną ogrzewa się, po czym fazę olejową dodaje się do fazy wodnej stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem. Mieszaninę poddaje się homogenizacji wysokociśnieniowej.
Środek farmaceutyczny zawiera emulsję typu olej w wodzie opisaną powyżej, w połączeniu z substancją terapeutycznie czynną.
Jalko substancje terapeutycznie czynne można stosować leki lipofilowe, takie jak środki przeciwrakowe, środki przeciwdrobnoustrojowe, a zwłaszcza środki przeciwgrzybicze, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna, leki dermaaologiczne, leki psychotropowe, leki znieczulające oraz inne leki o charakterze lipofilowym, przy formułowaniu których mogą występować problemy, które można rozwiązać dzięki zastosowaniu galaktolipidów.
Do korzystnych materiałów oleistych stosowanych w emulsji, poza wymienionymi korzystnymi olejami, należy również olej MCT. Istnieje również wiele lipidów, takich jak wolne kwasy tłuszczowe, mono-, di- i triacylogliceryny, fosfolipidy, estry cholesterolu oraz lipidy wielu innych typów, które same wykazują działanie terapeutyczne i które można dogodnie formułować w postaci emulsji przy użyciu galaktolipidów. W takim przypadku substancję terapeutycznie czynną stanowi materiał oleisty, który może również wykazywać inne właściwości biologicznie czynne.
Środek farmaceutyczny może zawierać substancję terapeutycznie czynną w terapeutycznie skutecznej ilości, emulgator galaktolipidowy, materiał oleisty oraz ewentualnie środek izotoniczny w ilości zapewniającej izotoniczność.
Środek izotoniczny stanowi np. gliceryna, jednak może to być również dowolny inny środek izotoniczny w ilości zapewniającej izotoniczność.
Polarny rozpuszczalnik może stanowić woda lub wodne roztwory, np. roztwory buforowe i roztwór soli, albo dowolny inny znany rozpuszczalnik, taki jak etanol, gliceryna, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glikofuran, metylopirolidon i transkutol. Jednakże korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.
178 397
Środek farmaceutyczny można wytwarzać w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, dojelitowego, pozajelitowego, doodbytniczego, dopochwowego, miejscowego, do oczu, do nosa lub do otaczającego powietrza zwierzętom, zwłaszcza ssakom, w tym ludziom.
Emulsje oparte na galaktolipidach są nieoczekiwanie trwałymi preparatami w porównaniu z emulsjami fosfolipidowymi wytworzonymi z lecytyny z jaj lub lecytyny sojowej. Testy wytrząsania, w których emulsje fosfolipidowe ulegają rozbiciu, nie wywierają wpływu na emulsje galaktołipidowe.
Emulsje galaktołipidowe wskazują ponadto wąski i równomierny rozkład wielkości cząstek, co zazwyczaj stanowi problem w przypadku emulsji fosfolipidowych. W przypadku dostępnych w handlu emulsji tłuszczowych opartych na lecytynie z jaj występuje często problem związany z tym, że zawierają one zbyt duże cząstki, co może doprowadzić do zjawiska odstawania lub obecności kropelek oleju na powierzchni.
Nieoczekiwanie emulsje galaktołipidowe są również odporne na sterylizację przez autoklawowanie w zwykłym autoklawie. Dostępne w handlu emulsje tłuszczowe często trzeba autoklawować w specjalnych autoklawach obrotowych, co stwarza problemy techniczne. Zastosowanie zwykłych procedur autoklawowania stanowi znaczące usprawnienie techniczne, możliwe dzięki wynalazkowi.
Ma^i^^zał galakCoUpidowy
Materiały galaktołipidowe wytworzone z różnych zbóż w sposób podany poniżej zastosowano do wytwarzania preparatów nośnikowych i środków farmaceutycznych według wynalazku w sposób opisany w przykładach. W opisie procenty są procentami wagowymi, o ile nie zaznaczono inaczej. Proporcje rozpuszczalników w mieszaninach rozpuszczalników podane są w częściach objętościowych.
Materiał galaktolipidowy z owsa
200 kg ziaren owsa (Kungsomen AB, Szwecja) zmielono i wyekstrahowano 1000 litrów 95% etanolu w 70°C w ciągu 3 godzin w zbiorniku ekstrakcyjnym z mieszadłem. Zawiesinę odwirowano na ciepło dla oddzielenia stałych cząstek. Ciekłą frakcję odparowano w 60°C i uzyskano około 10 kg jasno-brunatnego oleju.
Olej wprowadzono do kolumny ze stali nierdzewnej zawierającej 6,25 kg żelu krzemionkowego (Matrex Silica Si, wielkość cząstek 20-45 mm, średnica porów 60 x 1040 m, z Amicon Corp., USA). Temperatura kolumny wynosiła 50°C. Kolumnę przemyto 30 litrami mieszaniny heksan:izopropanol (90:10) w celu usunięcia wszystkich niepolarnych lipidów.
Materiał galaktolipidowy wyeluowano z kolumny 20 litrami mieszaniny heksantizopropanol 60:40 i uzyskano frakcję galaktozylodiacyloglicerynową. Po odparowaniu tej frakcji otrzymano około 700 g DGDG, głównego lipidu. Materiał galaktolipidowy następnie zdyspergowano w wodzie i po liofilizacji otrzymano sypki proszek.
Wzbogacanie galaktolipidu w DGDG g galaktolipidów z owsa otrzymanych w sposób opisany powyżej, o zawartości DGDG około 70%, rozpuszczono w 250 ml mieszaniny heksan:izopropanol (70:30), do uzyskania łącznej objętości 300 ml. Uzyskany roztwór wprowadzono do kolumny z żelem krzemionkowym (110 g) i mniej polarne rozpuszczalniki wyeluowano 1 litrem mieszaniny heksan:izopropanol (70:30). Frakcję wzbogaconą w DGDG wyeluowano 2 litrami acetonu. Aceton odparowano, a pozostałość zliofilizowano. Otrzymano łącznie 17 g prawie czystego DGDG.
Uwodornianie galaktolipidów
200 g mieszaniny galaktolipidów z owsa otrzymanej w sposób opisany powyżej rozpuszczono w 2 litrach ciepłego izopropanolu. 15 g katalizatora w postaci palladu na węglu (15% Pd, 53% wilgoci, Engelhard Rome s.r.i., Włochy) umieszczono na dnie ciśnieniowego reaktora (Model nr 4552M, Parr Instrument Co., USA) wyposażonego w dwa wirniki na wale mieszadła. Roztwór przeniesiono następnie do reaktora w atmosferze azotu, aby zmniejszyć niebezpieczeństwo pożaru. Reaktor szczelnie zamknięto i napełniono trzykrotnie azotem pod ciśnieniem w celu usunięcia powietrza, a następnie trzykrotnie wodorem (Plus 4.5, z AGA Gas AB, Szwecja). Utrzymując ciśnienie wodoru 600 kPa mieszadło nastawiono na 600 obrotów/minutę i mieszaninę ogrzano do 70°C. Mieszanina reakcyjna osiągnęła wymaganą temperaturę w ciągu 14 minut. Uwodornianie prowadzono przez 6 godzin, po czym produkt re178 397 akcji przesączono przez filtr 0,45 pm w celu usunięcia cząstek węgla i palladu. Rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej, a stalą pozostałość zdyspergowano w 1600 mi dejonizowanej wody i /.liofilizowano.
Po przesączeniu i liofilizacji otrzymano 155 g uwodornionych galaktolipidów. Skuteczność uwodorniania oceniono metodą chromatografii gazowej; w produkcie uwodorniania można było wykryć jedynie nasycone kwasy tłuszczowe.
Galaktolipidy z glutenu pszenicznego kg sproszkowaneo° glutenu usznnicznego (AB SkaneSrannerier Szwecja) wyaksfrahowano w zlewce 4. litrami 95% etanolu w 70°C przez 3 godnina. Zawiesinę przesączono pod ciśnieniem 400-500 kPa, a uzyskany placek filtracyjny przemyto 1 litrem 95% etanolu. Połączone rontwera etanolowe odparowano w temperaturze nie crnuważsnającuj 60°C i otrzymano około 60 g żółtego oleju.
Olej wprowadzono do kolumny ze stali nierdzewnej zawierającej 45 g żelu kreemionkowego (Matrex. Silica Si, wielkość cząstek 20-45 pm, średnica porów 60 x 10'1°m, z Amicon Corp., USA). Kolumnę przemyto 700 ml mieszaniny heksan:izeprocanol (90:10) dla usunięcia obojętnych lipidów.
W celu usunięcia MGDG i pewnych innych polarnych lipidów kolumnę następnie Cinumyte 100 ml mieszaniny heksamizopropanol 70:30. Eluowanie DGDG crzeciowadzeno przy użyciu 1000 ml czystego acetonu. Po odparowaniu uzyskano około 4 g prawie czystego produktu DGDG.
Galaktolipidy z żyta
100 g płatków żytnich (Kungzómun AB, Szwecja) miuzzane przez 60 minut z miusnaniną technicznego heksanu z inecrocanolum (90:10). Zawiesinę crzusącnono i po odparowaniu uzyskano 0,5 g polarnych lipidów. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml mieszaniny heksanu z izecropanolem (70:30) i wprowadzono do 3 kolumn Sep-pak Silica plus (Milliceru Corp., USA) połączonych zzureuowe, przemyto 20 ml takiej samej mieszaniny rozpuszczalników i wyeluowano 15 ml acetonu. Eluat odparowano i po liofilizacji otrzymano 47 mg galaktolicidów.
Analiza chemiczna i fizaeechumiczna różnych materiałów galaktolipidewach.
Analiza grupy lipidów
Analizę grupy lipidów przucrowadzono metodą wysoko.sprawnej chromatografii cieczowej, HPLC, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką modyfikowaną diolem [LiChroschure 100 DIOL, 5 pm, 250 mm x 4 mm (średnica wewnętrzna); E. Merck, Niemcy]. Kolumna znajdowała się w łaźni wodnej utrzymywanej w 75°C. Układ analityczny obejmował pompę HPLC, CM 4000 (LDC/Milton Roy, USA) i wtryskiwacz:, model 7125 z 20 pl pętlą wtrysku (Rheedynu Inc., USA). Jako detektor rozproszenia światła w parach zastosowano Sedex 45 (S.E.D.E.R.E., Francja) wyposażony w komorę rozpylania Sedex 55, z temperaturą probówki roboczej 97°C i ciśnieniem powietrza wlotowego 200 kPa.
Podczas analizy przepływ fazy ruchomej wynosił 1 ml/minutę. Zastosowano binarny gradient rozpuszczalników, zmiana liniowa w ciągu 25 minut od 100% A do 100% B, gdzie A = miuznarira huksar:inecrecarel:r-rutarel:tetrahydrofuran:izoektan:weda (64:20:6:4,5:4,5:1), a B = mieszanina izoprocanol:r-rutarel:tetrahydrofurmr:izooktan:weda (75:6:4,5:4,5:10). Obydwa rozpuszczalniki naw'iural·a octan amonu w ilości 180 mg/litr.
Do zbierania i obróbki danych wykorzystano system GynkoSoft Data, wersja 4.22 (Softron GmbH, Niemcy). Zazwyczaj wykonując analizę wstrzykiwano próbkę 100 pg. Identyfikację przeprowadzano porównując czas retencji z autentycznymi wzorcami (Karlshamns LiCidTeknik AB, Szwecja). W układzie nie wykrywano składników lotnych. Oznaczenia ilościowe były oparte na pomiarach powierzchni pików.
Potencjały ζ oznaczono w aparacie Zetasinur 4 (Malyern Instruments Ltd., W. Brytania) stosując rozciuńczenu wodne dyspersje gałaktelicidu.
Tabela 1
Charakterystyka różnych materiałów galaktolipidowych
o-GL o-h-GL o-DGDG w-GL w-DGDG r-GL
Zawartość DGDG (% powierzchni) 73 70 72 100 80 100 67
Potencjał ę (mV) -74 -76 -30 -51 -75 -38 -37
W tabeli 1, a także w poniższej tabeli 2, zastosowano następujące skróty: o-GL = galkttoiipidy z owsa o-h-GL = uwodormone gaSkttolipidy z owaa o-DGDG = wzboaacone i^a^cktoGipid^y z owaa w-GL = salktOolipidy z pseenicy w-DGDG = wzbogacone galaktolipidy z pszenicy r-GL = gίdaktolipiCy z ć-yta
Analiza kwasów tłuszczowych
Analizę profilu kwasów tłuszczowych wykonano metodą chromatografii gazowej po tπsesestryfϊkscji lipidów prowadzącej do estrów metylowych kwasów tłuszczowych. Estry te ocsdzieloeo i oznaczono ilościowo metodą chromatografii gazowej w kolumnie kapilarnej w aparacie ϋιοϊ^ 3500 Cspillarc Gas Chromatograph wyposażonym w kolumnę kapilarną 30 m x 0,25 mm (średnica wewnętrzna) (DB-WAX; J & W Scientific, USA), wtryskiwacz detektor z jonizacją płomieniową. Jako gaz nośny zastosowano hel. Całkowanie wykonano stosując system GcekcSoft Data, wersja 4.22 (Scftrce GmbH, Niemcy). Transestryfikację przeprowadzono dodając próbkę 1 mg lipidu do 2 ml mieszaniny węglan dimetclu:iscoktae (1:1). Dodano 1 ml roztworu (przygotowanego przez rozpuszczenie 2,3 g sodu w 200 ml metanolu) i probówkę intensywnie wytrząsano przez 30 s, po czym odstawiono ją w temperaturze pokojowej na 15 minut, aby zapewnić zajście reakcji do końca. Dodano 3 ml wody, zawartość wymieszano przez wytrząsanie, po czym probówkę odwirowano przy x g. 0,5 pl warstwy organicznej wstrzyknięto do chromatografu, w którym rozdział przeprowadzono w następujących warunkach. Temperatura pieca była zaprogramowana następująco: początek w 130°C (2 minuty), wzrost do 150°C (30°C/minutę) i do 220°C (3,2°C/minutę), utrzymywanie przez 10 minut. Temperatura wtryskiwacza wynosiła 130°C, a temperatura detektora 250°C. Wyjściowy przep^^^^w gazu wynosił 2,7 ml/minutę. Wyniki przedstawiono jako zeormalizowsee procenty wagowe, wykorzystując metodą wzorca zewnętrznego. Nie stosowano współczynników korekcyjnych w odniesieniu do ubocznych składników, dla których wzorce były niedostępne lub niedostatecznie czyste.
Tabela 2
Charakterystyka składu kwasów tłuszczowych
Skład kwasów tłuszczowych (% wagowe) o-GL o-h-GL o-DGDG w-GL w-DGDG r-GL
C 14:0 1
C 16:0 20 21 21 16 15 13 12
C 18:0 1 1 74 2 1 1
C 18:1 n-9 17 17 19 6 5 8
C 18:1 n-7 1 1 1 1 1 1
C 18:2 n-6 53 52 58 71 68 69
C 18:3 n-3 2 2 3 3 3 5
Składniki uboczne <1 % i niezidentyfikowane 6 6 5 1 3 8 5
Spektroskopia NMR digalaktozylodiacylogliceryn
Jednowymiarowe widma 13C NMR z odprzęganiem protonowym naturalnych wielkości względnych zarejestrowano w spektrometrze Bruker AM-400 (Bruker Analytische Messtechnik GmbH, Niemcy) przy częstotliwości 13C 100,614 MHz. Kąt pulsu wynosił 36°, czas przetwarzania pulsu 1,0 s, a rozdzielczość 1,526 Hz na punkt pomiarowy. Przy obróbce przyjęto poszerzenie linii 3 Hz. Próbki (10-40 mg) rozcieńczono w mieszaninie 730 pl DMSO-d6 (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) i 20 pl D2O (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) i przenoszono do probówki do pomiarów NMR (średnica wewnętrzna 5 mm).
Tabela 3
Przesunięcia chemiczne 13C (ppm) digalaktozylodiacylogliceryn z pszenicy i owsa
Sygnał w-DGDG -, o-DGDG
Ugrupowania kwasów tłuszczowych
C(n) 13,8 13,7
C(n-1) 21,9 21,9
C (n-2) 30,8 30,8
C, metylen 28,3-28,9 28,4-29,0
C, allilowy 26,5 26,5
C, podwójny allilowy 25,1 25,1
C, olefinowy 127,6-129,6 127,6-129,5
c3 24,3 24,3
c2 33,3, 33,5 33,3,33,5
cl 172,2, 172,5 172,1, 172,4
Ugrupowanie gliceryny
sn-1 62,3 62,4
sn-2 69,8 69,8
sn-3 66,6 66,6
Ugrupowanie digalaktozylowe
Cl (wewnętrzny) 103,6 103,6
CU (zewnętrzny) 99,4 99,4
Inne 60,4, 66,3, 67,7, 68,2, 68,6, 60,4,66,3, 67,7,68,2, 68,6,
69,3,70,1,71,1,72,8,72,8 69,3, 70,1,71,1,72,8,72,9
Przykłady
W poniższych przykładach dostępne w handlu chemikalia zastosowano bez dalszego oczyszczania, o ile nie zaznaczono inaczej. We wszystkich syntezach stosowano wodę dejonizowaną, przefiltrowaną przez membranę. Jako modelowe oleje stosowano olej sojowy i średniołańcuehowy olej triacyloglicerynowy (MCT), oleje rybie oraz oleje o wysokiej zawartości kwasu y-linolenowego (GLA), uzyskane z nasion wiesiołka dwuletniego. Jednakże rodzaj składnika olejowego nie ma istotnego znaczenia w osiąganiu konkretnych korzyści z wynalazku.
Zastosowano olej sojowy, olej kukurydziany i olej MCT, produkcji Karlshamns AB, Szwecja, oczyszczone chromatograficznie. Oleje z wiesiołka dwuletniego o różnej zawartości GLA, wolny GLA i oleje rybie produkcji Callanish Ltd., Szkocja, zastosowano w postaci dostarczonej, z wyjątkiem olejów rybich, które oczyszczono chromatograficznie.
Antyutleniacze, palmitynian askorbylu i E 442 (fosfatydy amonowe) otrzymano odpowiednio z Roche Products Ltd., Wielka Brytania i Palsgaard AS, Dania.
Emulsje wytwarzano przez wysokociśnieniową homogenizację stosując różne urządzenia wymienione w przykładach. Rozkład wielkości cząstek (kropelek) i potencjały ζ uzyskanych emulsji oznaczano .metodą dynamicznego rozproszenia światła (Zetasizer 4; Malvern Instruments Ltd., W. Brytania) w temperaturze pokojowej. Pomiary wielkości cząstek wykonywano pod kątem 90° stosując celkę AZ 104 i analizę wielomodalną. Wyniki przedstawiono jako średnie Z. Potencjały ζ ozaccanoo w eej srneej eelee pzyy aastępujacych aasiawcch aparatu: układ skrzyżowanych wiązek, F(ks) = 1,50, napięcie na celce 134 V.
Przykład 1. Wytwarzanie 10% emulsji tłuszczowej (olej MCT).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące składniki:
SKładniK %
Emulgator 0,5
Olej MCT 10,0
Gliceryna 99% 2,3
Woda do 100,0
Emulgator, to jest galaKtoliaid, zdysacrgowazo w oleju. Glicerynę zmieszano z wodą. Fazę olejową i fazę wodną ogrzano odpowiednio do 70 i 85°C. Fazę wodną dodano do fazy olejowej w eiągu 6 minut, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 18000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogezizowαzo pod ciśnieniem 80 MPa w 50°C, przeprowadzając 6 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości kropelek 243 nm.
Przykład 2. Wytwarzanie 20% emulsji tłuszczowej (olej MCT).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące sKładniKi:
SKładniK %
Emulgator 1,0
Olej MCT 220 1
Gliceryna 99% 2,21
Woda do 100,0
Emulgator, to jest galαKtoliaid, odysaergowano w oleju. Glicerynę zmieszano z wodą. Fazę olejową ogrzano do 90°C, a fazę wodną do 50°C. Fazę olejową dodano do fazy wodnej wciągu 4 minut, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 14000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 45°C, przeprowadzając 5 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości Kropelek 213 nm. Średnia wielkość cząstek nie zmieniła się znacząco wskutek autoKlawowania (121°C, 20 minut) i wytrząsania (120 godzin, 150 cykli/minutę).
Przykład 3. Wytwarzanie 30% emulsji tłuszczowej (olej MCT).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące sKładniKi:
SKładniK %
Emulgator 1,5
Olej MCT 30,1
Gliceryna 99% 2,3
Woda do 100,0
Emulgator, to jest galaKtoliaidl zdyspergowano w oleju. Glicerynę zmieszano z wodą. Fazę olejową ogrzano do 67°C, a fazę wodną do 55°C. Fazę olejową dodano do fazy wodnej wciągu 6 minut, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 13000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję homogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 40°C, przeprowadzając 6 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Uzyskano emulsję o średniej wielkości Kropelek 200 nm.
178 397
Jedną część uzyskanej emulsji wysteryłizowano termicznie w standardowym autoklawie półkowym w 121°C przez 20 minut. Stwierdzono, że po obróbce cieplnej wielkość kropelek wynosi 209 nm, co świadczy o tym, że taka próbka nie wywiera znaczącego wpływu na kropelki emulsji.
Inną część emulsji poddano próbie wytrząsania przy 150 cyklach/minutę przez 5 dni. Po teście wytrząsania nie zaobserwowano agregacji kropelek emulsji prowadzącej do odstawania. Średnia wielkość kropelek, 206 nm, świadczy o tym, że emulsja jest bardzo odporna na wytrząsanie z dużą częstotliwością przez długi okres czasu. Taki sam test wytrząsania przeprowadzono także dla emulsji sterylizowanej termicznie; nie zaobserwowano dostrzegalnych. zmian w przebiegu testu.
Emulsja oparta na 1,2% fosfolipidów z jaj i 20% oleju sojowego nie wytrzymuje testu wytrząsania z prowadzonego z taką samą częstotliwością; zaobserwować można odstawanie w górnej części emulsji z fosfolipidem z jaj po wytrząsaniu przez 1-2 godziny.
Przykład 4. Wytwarzanie 39% emulsji tłuszczowej (olej MCT).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące składniki:
Składnik %
Emulgator 2,0
Olej MCT 39,4
Woda ddl 00,0
Emulgator, to jest galaktolipid, zdyspergowano w oleju. Wodę i fazę olejową ogrzano do 70°C, po czym olej dodano do fazy wodnej w ciągu 7 minut, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 16000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję homogenizowano pod ciśnieniem 82 KMaw 50°C,przeprowaddjąc6 cykli (M.ini-Lab 8.00 H; AIW Raonie AS. Dania). Po takim-formułowamu otrzymano mntdsję o konsystencji nieco prrzpormmyącej krem oraz o wąskim rozrzucie wielkości przy średniej wielkości kropelek 206 nm.
Przykład 5. Wytwarzanie 50% emulsji tłuszczowej (olej MCT).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące składniki:
Składnik %
Emulgator 2,5
Olej MCT 50,3
Gliceryna 99% 22
Woda do 1Q0,O
Emulgator, to jest galaktolipid, zdyspergowano w oleju. Glicerynę zmieszano z wodą. Fazę olejową ogrzano do 60°C, a fazę wodną do 75°C. Fazę olejową dodano do fazy wodnej w ciągu 4,5 minuty, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 20000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zbomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 55°C, przeprowadzając 5 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o stosunkowo wysokiej lepkości (jogurto-podobną”), o średniej wielkości kropelek 235 nm.
Przykład 6. Wytwarzanie 20% emulsji tłuszczowej (MCT/olej sojowy). Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące
składniki:
Składnik %
Materiał galaktołipi0owy 1,0
Fosfatydylocholina sojowa 1,0
Olej sojowy 10,0
Olej MCT 10,0
Gliceryna 99% U
Woda do 100,0
Materiał galaktolipidowy i fosfatydylocholinę sojową, zdyspergowano w mieszaninie olejów. Glicerynę zmieszano z wodą. Fazę olejową ogrzano do 65°C, a fazę wodną do 55°C. Fazę wodną dodano do fazy olejowej w ciągu 9 minut, stosując mieszanie z intensywnym
178 397 ścinaniem z szybkością 11000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 46°C, przeprowadzając 5 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości kropelek 262 nm, która nie zmieniła się znacząco po autoklawowaniu.
Przykład 7. Wytwarzanie 20% emulsji tłuszczowej (olej sojowy).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące składniki:
Składnik %
Emulgator 1,5
Olej sojowy 20,0
Gliceryna 99% 2,3
Woda do 100,0
Emulgator, to jest galaktolipid, zdyspergowano i uwodniono w części wody. Glicerynę zmieszano z resztą wody. Dyspersję wodną poddano homogenizacji wysokociśnieniowej przez 2 godziny pod ciśnieniem 60 MPa w 40°C. Olej sojowy ogrzany do 40°C dodano do dyspersji wodnej w ciągu 10 minut, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 13000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem. 80 MPa w 40°C, przeprowadzając 6 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej emulsję doprowadzono do pH 7,2 za pomocą 2M roztworu NaOH.
W tabeli 4 podano średnią wielkość kropelek (w nm) emulsji opisanych w przykładach
1-7. Ponadto w tabeli 4 podano wartości potencjału ζ w mV świadczące o tym, że kropelki emulsji przenoszą znaczący ładunek ujemny, co zapewnia dobrą trwałość emulsji przy przechowywaniu.
Tabela 4
Przykład nr Materiał oleisty Emulsja wyjściowa Po autoklawowaniu Po teście wytrząsania Potencjał ζ
1 10% oleju MCT 243 -69
2 20% oleju MCT 213 226 222 -72
3 30% oleju MCT 200 209 206 -68
4 39% oleju MCT 206 216 -71
5 50% oleju MCT 235 -72
6 10% oleju sojowego 262 266 -69
7 20% oleju sojowego 400 -77
Przykład 8. Wytwarzanie 20% emulsji tłuszczowej (olej z wiesiołka dwuletniego zawierający 9% GLA).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące składniki:
Składnik %
Emulgator, uwodorniony 1,02
Olej z wiesiołka dwuletniego 20,46
Woda do 100,0
Emulgator, to jest uwodorniony galaktolipid, zdyspergowano w oleju. Fazę olejową i wodę ogrzano odpowiednio do 62 i 73°C, po czym fazę olejową dodano do wody w ciągu
2,5 minuty, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 14000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 56°C, przeprowadzając 7 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości kropelek 240 nm, której potencjał ζ wynosił -57 mV.
178 397
Przykład 9. Wytwarzanie 20% emulsji tłuszczowej (olej z wiesiołka dwuletniego zawierający 9% GLA).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące składniki:
Składnik %
Emulgator, wzbogacony 1031
Olej z wiesiołka dwuletniego 20,16 Woda do 100,0
Emulgator, to jest wzbogacony galaktolipid, zdyspergowano w oleju. Fazę olejową i wodę ogrzano odpowiednio do 64 i 63°C, po czym fazę olejową dodano do wody w ciągu
2,5 minuty, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 13500 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 50°C, przeprowadzając 7 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości kropelek 260 nm, której potencjał ζ wynosił -50 mV.
Przykład 10. Wytwarzanie 40% emulsji tłuszczowej (olej z wiesiołka dwuletniego zawierający 9% GLA).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 300 g) zawierającą następują-
ce składniki:
Składnik %
Emulgator 1,99
Olej z wiesiołka dwuletniego 39,55
Octan witaminy E 1038
Fosfatydy amonowe, E 442 0,10
Palmitynian askorbylu 0,02
Sacharoza 14,08
Cytrynowy środek smakowo-zapachowy 2,00
Sorbinian potasu 0,10
Kwas cytrynowy 0,01
Woda dd 11003
Emulgator i antyutleniacze zdyspergowano w oleju. Sacharozę, konserwant i środek smakowo-zapachowy zmieszano z wodą. Fazę olejową i fazę wodną ogrzano odpowiednio do 60 i 68°C, po czym fazę olejową dodano do fazy wodnej w ciągu 4 minut, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 17000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 60°C, przeprowadzając 5 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości kropelek 230 nm, której potencjał ę wynosił -72 mV, a pH 5,8.
Przykład 11. Wytwarzanie 36% emulsji tłuszczowej (olej z wiesiołka dwuletniego zawierający 9% GLA).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 2300 g) zawierającą następujące składniki:
Składnik %
Emulgator 1,80
Olej z wiesiołka dwuletniego 35,97
Octan witaminy E 1,09
Fosfatydy amonowe, E 442 0,10
Palmitynian askorbylu 0,02
Sacharoza 15,00
Bananowy środek smakowo-zapachowy 2,00
Sorbinian potasu 0,10
Woda do 110,0
Emulgator i anty utleniacze zdyspergowano w oleju. Sacharozę, konserwant i środek smakowo-zapachowy zmieszano z wodą. Fazę olejową i fazę wodną ogrzano odpowiednio do 58 i 63°C, po czym fazę olejową dodano do fazy wodnej w ciągu 7,5 minuty, stosując mie14
178 397 szanie z intensywnym ścinaniem z szybkością .16000 obrotów/minutę. Wstępną, emulsję zhomogenizowsnc (Model Lab, typ 12.51 H; APV Rannie AS, Dania) pod ciśnieniem całkowitym 50 MPa, przy ciśnieniu 10 MPa w drugim etapie. Stosowano szybkość przepływu 0,82 litra/minutę, całkowity czas 12 minut i temperaturę 48°C. Otrzymano emulsję o średniej wielkości kropelek 230 nm, której potencjał ę wynosił -72 mV.
Przykład 12. Wctwsozaeie 40% emulsji tłuszczowej (wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego zawierający 20% GLA).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 300 g) zawierającą następujące składniki:
Składnik %
Emulgator 2,49
Wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego, 20% GLA 39,85 Octan witaminy E 0,39
F csfatcdc amonowe, E 442 0,10
Palmitynian askorbylu 0,02
Sacharoza 15,04
Cytrynowy środek smakowo-zapachowy 2,00
Sorbinisn potasu 0,10
Woda do 100,0
Emulgator i antyntleniacze zdyspergowseo w oleju. Sacharozę, konserwant i środek smakowo-zapachowę zmieszano z wodą. Obydwie fazy ogrzano do 65-70°C, po czym fazę olejową dodano do fazy wodnej w ciągu 3,5 minuty, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością. 15000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizcwaec pod ciśnieniem 80 MPa w 60°C, przeprowadzając 5 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Po takim formułowaniu otrzymano gęstą emulsję o konsystencji jogurto-podobnej.
Przykład 13. Wytwarzanie 11% emulsji tłuszczowej (wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego zawierający 80% GLA).
Wytworzono 100 g emulsji typu olej w wodzie zawierającej następujące składniki:
Składnik %
Emulgator, wzbogacony 11)
Wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego, 80% GLA 11,0
Gliceryna, 2,3% w wodzie do 100,0
Emulgator, to jest wzbogacony materiał gsla.kΐolipidowC) rozpuszczono w oleju w około 50°C w atmosferze azotu. Glicerynę zmieszano z wodą. Fazę wodną dodano do fazy olejowej wciągu 3Os, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 12000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję ogrzano do 35°C i zhcmcgeeizowsnc pod ciśnieniem 83 MPa przez 5 minut (EmulsiFlex-C30, Avestin Inc., Kanada). Otrzymano emulsję o średniej wielkości kropelek 224 nm, o potencjale ζ -40 mV, która dała się łatwo sączyć przez filtr membranowy o wielkości porów 0,22 pm.
Przykład 14. Wytwarzanie 20% emulsji tłuszczowej (wolny kwas tłuszczowy zawierający 70% GLA).
Wytworzono 50 g emulsji typu olej w wodzie zawierającej następujące składniki:
Składnik %
Emulgator, wzbogacony 2,5>
Wzbogacony olej z wiesiołka dwuletniego, 70% GLA 20,0
Gliceryna, 2,3% w wodzie do 100,0
Emulgator, to jest wzbogacony materiał galakif^^ipidi^-wy, rozpuszczono w wolnym kwasie tłuszczowym w około 50°C w atmosferze azotu. Glicerynę zmieszano z wodą. Fazę wodną dodano do fazy olejowej w ciągu 30s, stosując mieszanie z intensywnym, ścinaniem z szybkością 12000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję ogrzano do 35°C i zhomogeeizowaeo pod ciśnieniem 86 MPa przez 6,5 minuty (EmulsiFlex-C30, Avestin Inc., Kanada). Oto;zcmsno emulsję o średniej wielkości kropelek. 211 nm, o potencjale ζ -40 mV, która dała się łatwo sączyć przez filtr membranowy o wielkości porów 0,22 jim.
178 397
Przykład 15. Wytwarzanie 39% emulsji tłuszczowej (olej sardynkowy wzbogacony w Kwas ciKocαaentαenowy /EPA/).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 250 g) zawierającą następują-
ce składniki:
SKładniK %
Emulgator 3,88
Olej sardynkowy 33,93
Octan witaminy E 1,08
Fosfatydy amonowe, E 442 1,00
Palmitynian askorbylu 00,0
Sacharoza 14,98
Miętowy środek smaKowo-zapachowy 1,00
Sorbinian potasu 0,22
Woda do 100,0
Emulgator i antyutleniacze zdyspergowano w oleju. Sacharozę, Konserwant i środek smaKowo-zapachowy zmieszano z wodą. Fazę olejową i fazę wodną ogrzano odpowiednio do 57 i 51°C, po czym olej dodano do fazy wodnej wciągu 3,5 minuty, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 16000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 Mpa w 55°C, przeprowadzając 7 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości Kropelek 190 nm, Której potencjał ζ wynosił -72 mV.
Przykład 16. Wytwarzanie 39% emulsji tłuszczowej (olej z tuńczyka wzbogacony w Kwas do^^zO^(^i^en^'wy (DHA).
Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 250 g) stosując następujące
składniki:
Składnik %
Emulgator 3,91
Olej z tuńczyka 39,08
Octan witaminy E 1,H
Fosfatydy amonowe, E 442 1,00
Palmitynian askorbylu 0,00
Sacharoza 14,94
Miętowy środek smaKowo-zapachowy · 1,00
Sorbinian potasu 0,22
Woda do 100,0
Emulgator i αntyutleniacoc zdyspergowano w oleju. Sacharozę, Konserwant i środek smakowo-zapachowy zmieszano z wodą. Fazę olejową i fazę wodną ogrzano odpowiednio do 59 i 64°C, po czym olej dodano do fazy wodnej w ciągu 5 minut, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 16000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 60°C, przeprowadzając 7 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości Kropelek 190 nm, Której potencjał ζ wynosił -75 mV.
Przykład 17. Wytwarzanie 40% emulsji tłuszczowej (olej Kukurydziany). Wytworzono emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 200 g) zawierającą następujące
składniki:
Składnik %
Emulgator 2,00
Olej Kukurydziany 40,08
Fosfatydy amonowe, E 442 1,00
Palmitynian askorbylu 0,00
Sacharoza 14,98
Sorbinian potasu 0,1ΰ
Woda do 100,0
178 397
Emulgator i antyutleniacze zdyspergowano w oleju. Sacharozę i konserwant zmieszano z wodą. Obydwie fazy ogrzano do 65°C, po czym olej dodano do fazy wodnej w ciągu 4 minut, stosując mieszanie z intensywnym ścinaniem z szybkością 15000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 55°C, przeprowadzając 7 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o wąskim rozkładzie wielkości cząstek, o średniej wielkości kropelek 210 nm, której potencjał ζ wynosił -74 mV.
Przykład 18. Wytwarzanie 11% emulsji tłuszczowej do podawania pozajelitowego (olej sojowy) zawierającej 2,6-diizopropylofenol.
Emulsję typu olej w wodzie (wielkość partii 150 g) zawierającą związek farmakologicznie czynny wytworzono z następujących składników:
Składnik %
Emulgator 1,27
Olej sojowy 10,57
2,6-diizopropylofenol 1,05
Gliceryna 99% 2,2,2
Woda do 100,0
Emulgator, to jest galaktolipid i substancję czynną, lek znieczulający, rozpuszczono w oleju sojowym. Glicerynę zmieszano z wodą. Dyspersję wodną i fazę olejową zawierającą lek ogrzano odpowiednio do 72 i 68°C. Fazę olejową dodano do dyspersji wodnej w ciągu
1,5 minuty, stosując mieszame z intensywnym ścinaniem z szybkością 1.3000 obrotów/minutę. Wstępną emulsję zhomogenizowano pod ciśnieniem 80 MPa w 48°C, przeprowadzając 7 cykli (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Dania). Otrzymano emulsję o średniej wielkości kropelek 170 nm, której potencjał ζ wynosił -63 mV. Osmolowość oznaczona w mikroosmometrze (Typ 13; Hermann Roebling Messtechnik, Niemcy) wynosiła 257 miliosmoli/kg wody.
Wnioski
W odniesieniu do wynalazku stwierdzono, że można wytwarzać emulsje typu olej w wodzie o znacznej trwałości, oparte na materiale galaktolipidowym, spełniające ważne i niezbędne wymagania odnośnie możliwości autoklawowania i odporności na drastyczną obróbkę mechaniczną. Rozkład wielkości cząstek umożliwia pozajelitowe i dożylne stosowanie emulsji. Emulsje nie wykazują nieprzyjemnego zapachu czy smaku oraz charakteryzują się znaczącą odpornością na utlenianie. Emisje według wynalazku stanowią alternatywę dla emulsji fosfolipidowych i mają w porównaniu z nimi konkretne zalety.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Emulsja typu olej w wodzie zawierająca w przeliczeniu na masę emulsji 0,01-50% wagowych, korzystnie 0,1-10% emulgatora i 0,1-70% wagowych materiału oleistego zemulgowanego w polarnym rozpuszczalniku, znamienna tym, że jako emulgator zawiera materiał galaktolipidowy zawierający co najmniej 50% digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako resztę.
  2. 2. Emulsja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera materiał galaktolipidowy zawierający około 70-80% wagowych digalaktozylodiacylogliceryn i 20-30% wagowych innych polarnych lipidów.
  3. 3. Emulsja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera materiał galaktolipidowy zawierający do 100% wagowych digalaktozylodiacylogliceryn.
  4. 4. Środek farmaceutyczny zawierający emulsję typu olej w wodzie zawierającą w przeliczeniu na masę emulsji 0,01-50% wagowych, korzystnie 0,1-10% emulgatora i 0,1-70% wagowych materiału oleistego zemulgowanego w polarnym rozpuszczalniku oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako emulgator zawiera materiał galaktolipidowy zawierający co najmniej 50% wagowych digalaktozylodiacylogliceryn i inne polarne lipidy jako resztę.
  5. 5. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera materiał galaktolipidowy zawierający około 70-80% wagowych digalaktozylodiacylogliceryn i 20-30% wagowych innych polarnych lipidów.
  6. 6. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że zawiera materiał galaktolipidowy zawierający do 100% digalaktozylodiacylogliceryn.
  7. 7. Środek farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera w przeliczeniu na masę tego środka 0,1-5,0% wagowych emulgatora galaktolipidowego, 1-50% wagowych materiału oleistego, ewentualnie środek izotoniczny w ilości zapewniającej izotoniczność oraz polarny rozpuszczalnik.
  8. 8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, przeznaczony do podawania pozajelitowego, znamienny tym, że zawiera w przeliczeniu na masę tego środka 0,2-3,0% wagowych 2,6diizopropylofenolu, 0,3-5% wagowych materiału galaktolipidowego, 5-30% wagowych oleju triacyloglicerynowego, środek izotoniczny w ilości zapewniającej izotoniczność oraz wodę do 100% wagowych.
PL95315778A 1994-02-04 1995-02-06 Emulsja typu olej w wodzie i środek farmaceutyczny zawierający emulsję typu olej w wodzie PL178397B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9400368A SE9400368D0 (sv) 1994-02-04 1994-02-04 Glycolipid material
SE9402454A SE518823C2 (sv) 1994-07-12 1994-07-12 Olja-i-vatten-emulsioner
PCT/SE1995/000115 WO1995020943A1 (en) 1994-02-04 1995-02-06 Oil-in-water emulsions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL315778A1 PL315778A1 (en) 1996-12-09
PL178397B1 true PL178397B1 (pl) 2000-04-28

Family

ID=26661954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95315778A PL178397B1 (pl) 1994-02-04 1995-02-06 Emulsja typu olej w wodzie i środek farmaceutyczny zawierający emulsję typu olej w wodzie

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5688528A (pl)
EP (1) EP0797432B1 (pl)
JP (1) JP3117145B2 (pl)
KR (1) KR100193980B1 (pl)
CN (1) CN1098681C (pl)
AT (1) ATE201981T1 (pl)
AU (1) AU691248B2 (pl)
BR (1) BR9506681A (pl)
CA (1) CA2182575C (pl)
CZ (1) CZ285795B6 (pl)
DE (2) DE797432T1 (pl)
DK (1) DK0797432T3 (pl)
EE (1) EE03220B1 (pl)
ES (1) ES2107397T3 (pl)
FI (1) FI117922B (pl)
GR (1) GR970300049T1 (pl)
HU (1) HU221477B (pl)
LV (1) LV11726B (pl)
MY (1) MY112798A (pl)
NO (1) NO312493B1 (pl)
NZ (1) NZ279952A (pl)
PL (1) PL178397B1 (pl)
TW (1) TW288979B (pl)
WO (1) WO1995020943A1 (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6987996A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Unilever N.V. Surface-active composition
AU6708096A (en) * 1995-09-18 1997-04-09 Vesifact Ag Propofol nanodispersions
SE504664C2 (sv) * 1995-09-22 1997-03-24 Scotia Lipidteknik Ab Sätt att framställa fraktionerad olja, oljan, dess användning samt emulsionskomposition innehållande oljan
US20030093790A1 (en) 2000-03-28 2003-05-15 Logan James D. Audio and video program recording, editing and playback systems using metadata
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
SE9702630D0 (sv) * 1997-07-07 1997-07-07 Scotia Lipidteknik Ab Satiety product
SE515982C2 (sv) * 1998-03-06 2001-11-05 Lipocore Holding Ab Användning av en olja-i-vatten emulsion som bärare för framställning av en topikal kräm eller lotion
SE9800729L (sv) * 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US20030215473A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Anders Carlsson Topical formulation of oil-in-water type as a carrier for providing a reduced irritant effect
US20050063930A1 (en) * 1998-03-06 2005-03-24 Anders Carlsson Topical formulation of the oil-in-water type, comprising galactolipid material as emulsifier, with a prolonged effect of an incorporated active substance
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
IL143604A0 (en) * 1998-12-30 2002-04-21 Dexcel Ltd Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin
EP1043016B1 (en) * 1999-03-30 2014-08-20 Sodic Sa A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7881962B2 (en) * 2000-03-14 2011-02-01 Verizon Business Global Llc Early-payment discount for E-billing system
EP1151745A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-07 L'oreal Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile et ses utilisations cosmétiques
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CA2482927C (en) * 2002-04-17 2008-10-28 Agribiotec S.R.L. Use of vegetable oil as an adjuvant for substances having a fungicide, bactericide, insecticide and herbicide activity
SE0300207D0 (sv) 2003-01-29 2003-01-29 Karolinska Innovations Ab New use and composition
CN1829443B (zh) * 2003-05-22 2010-06-23 拜奥尼茨生命科学公司 驱虫剂
EP1846444A2 (en) 2004-12-22 2007-10-24 Lipopeptide AB Agents inhibiting the cathelin-like protein cap18/ll-37
JP2008531045A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 食品用微粒子状脂質組成物
WO2006112276A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. プロポフォール含有脂肪乳剤
DE102005023636A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und Kreatin und / oder Kreatinin
DE102005023638A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an Glucosylglyceriden und einem oder mehreren Acrylamidomethylpropylsulfonsäure-Polymeren
DE102005023640A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und einem oder mehreren partiell neutralisierten Ester von Monoglyceriden und / oder Diglyceriden gesättigter Fettsäuren mit Zitronensäure
ATE509624T1 (de) * 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
US20080058418A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-06 The Coca-Cola Company Stable polyunsaturated fatty acid emulsions and methods for inhibiting, suppressing, or reducing degradation of polyunsaturated fatty acids in an emulsion
US20090018186A1 (en) * 2006-09-06 2009-01-15 The Coca-Cola Company Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions
CA2683746A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Mmp Inc. Naturally-derived emulsifier system
US20090137497A1 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Beiersdorf Ag Active ingredient combinations of glucosyl glycerides and creatine and/or creatinine
WO2009068651A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Dsm Ip Assets B.V. Lipid emulsion for human consumption
PL2242375T3 (pl) * 2008-01-18 2016-10-31 Emulsja suszona rozpyłowo
CL2009000409A1 (es) * 2009-02-23 2009-05-04 Rojas Alejandro Markovits Proceso para obtener una dispersión de fitoesteroles sólidos en agua.
EP2406361B1 (en) 2009-03-11 2021-01-20 Swedish Oat Fiber AB Method for separating neutral and polar lipids and an oil rich in polar lipids
MX2011010192A (es) 2009-04-03 2011-10-17 Dms Ip Assets B V Composicion que induce saciedad.
DK2575768T3 (en) 2010-05-24 2018-03-12 Swedish Oat Fiber Ab Aqueous Dispersion Comprehensive Galactolipids and Procedures for their Preparation
EP2389816A1 (en) * 2010-05-25 2011-11-30 Nestec S.A. Synergistic antioxidant composition
US20140080906A1 (en) * 2010-09-01 2014-03-20 Antioxidant Superfoods, Inc. Fat emulsion providing taste masking for active health and wellness ingredients
US20120053251A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-01 Antioxidant Superfoods, Inc. Fat emulsion providing improved health and taste characteristics in food
US8563759B2 (en) 2010-10-02 2013-10-22 Cal Poly Corporation Process for extracting lipids from microalgae
US20140272071A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Leading Edge Innovations Surfactant-free, submicron hydrophobic dispersions and food enhancement therewith
US20140322428A1 (en) 2013-03-15 2014-10-30 Leading Edge Innovations, LLC Compositions having an oil-in-water dispersion of submicron particles to enhance foods and beverages
WO2017025471A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Gene Signal International Sa Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
EP3128007A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-08 Gene Signal International SA Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
US10052343B1 (en) 2017-02-03 2018-08-21 Gene Signal International Sa Sterile formulation comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
JP7426342B2 (ja) * 2018-05-22 2024-02-01 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー クリーマー
CN112040781A (zh) * 2018-05-22 2020-12-04 雀巢产品有限公司 营养组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4784845A (en) * 1985-09-16 1988-11-15 American Cyanamid Company Emulsion compostions for the parenteral administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
EP0249561B1 (en) * 1986-06-12 1992-05-13 The Liposome Company, Inc. Compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
AU6821294A (en) * 1993-04-30 1994-11-21 Rodner R. Winget Anti-inflammatory compositions containing eicosapentaenoic acid bearing monogalactosyldiacylglycerol and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
JP3117145B2 (ja) 2000-12-11
NO312493B1 (no) 2002-05-21
FI963064A (fi) 1996-09-30
CA2182575A1 (en) 1995-08-10
EP0797432A1 (en) 1997-10-01
CZ285795B6 (cs) 1999-11-17
DE797432T1 (de) 1998-02-19
AU691248B2 (en) 1998-05-14
MY112798A (en) 2001-09-29
ATE201981T1 (de) 2001-06-15
GR970300049T1 (en) 1998-01-30
ES2107397T3 (es) 2001-10-01
HUT75464A (en) 1997-05-28
KR100193980B1 (ko) 1999-06-15
ES2107397T1 (es) 1997-12-01
DK0797432T3 (da) 2001-09-03
NO963240D0 (no) 1996-08-02
LV11726B (en) 1997-10-20
HU9602141D0 (en) 1996-09-30
LV11726A (lv) 1997-04-20
CN1098681C (zh) 2003-01-15
DE69521338D1 (de) 2001-07-19
CN1140406A (zh) 1997-01-15
TW288979B (pl) 1996-10-21
US5688528A (en) 1997-11-18
BR9506681A (pt) 1997-11-18
FI963064A0 (fi) 1996-08-02
FI117922B (fi) 2007-04-30
HU221477B (en) 2002-10-28
CZ221596A3 (en) 1996-11-13
PL315778A1 (en) 1996-12-09
JPH09508413A (ja) 1997-08-26
WO1995020943A1 (en) 1995-08-10
NZ279952A (en) 1998-02-26
CA2182575C (en) 2000-11-28
DE69521338T2 (de) 2002-02-28
EE03220B1 (et) 1999-10-15
NO963240L (no) 1996-08-02
AU1723395A (en) 1995-08-21
EP0797432B1 (en) 2001-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178397B1 (pl) Emulsja typu olej w wodzie i środek farmaceutyczny zawierający emulsję typu olej w wodzie
EP0743851B1 (en) Lipophilic carrier preparations
EP1027413B1 (en) Fractionated vegetable oil
CA2331661A1 (en) Use of &#39;nanofood&#39; in foodstuff final products for humans and animals
AU764413B2 (en) A pharmaceutical composition comprising cyclosporin in a lipid carrier
RU2131266C1 (ru) Эмульсия типа &#34;масло в воде&#34;, носитель на ее основе и фармацевтическая композиция
MXPA96003038A (en) Oil emulsions in a
RU2127124C1 (ru) Препараты липофильных носителей
Tabibi Emulsions As Anticancer Delivery Systems
JPH01307438A (ja) 安全でかつ高度な界面活性を有する脂質組成物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110206