NO312493B1 - Olje-i-vann-emulsjoner, anvendelse derav, samt farmasöytisk blanding som omfatter olje-i-vann-emulsjon - Google Patents

Olje-i-vann-emulsjoner, anvendelse derav, samt farmasöytisk blanding som omfatter olje-i-vann-emulsjon Download PDF

Info

Publication number
NO312493B1
NO312493B1 NO19963240A NO963240A NO312493B1 NO 312493 B1 NO312493 B1 NO 312493B1 NO 19963240 A NO19963240 A NO 19963240A NO 963240 A NO963240 A NO 963240A NO 312493 B1 NO312493 B1 NO 312493B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oil
emulsion
water
mixture
galactolipid
Prior art date
Application number
NO19963240A
Other languages
English (en)
Other versions
NO963240D0 (no
NO963240L (no
Inventor
Anders Carlsson
Marina Delogu
Bengt Hersloef
Original Assignee
Scotia Lipidteknik Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9400368A external-priority patent/SE9400368D0/xx
Priority claimed from SE9402454A external-priority patent/SE518823C2/sv
Application filed by Scotia Lipidteknik Ab filed Critical Scotia Lipidteknik Ab
Publication of NO963240D0 publication Critical patent/NO963240D0/no
Publication of NO963240L publication Critical patent/NO963240L/no
Publication of NO312493B1 publication Critical patent/NO312493B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/005—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines characterised by ingredients other than fatty acid triglycerides
    • A23D7/0053—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L35/00—Food or foodstuffs not provided for in groups A23L5/00 – A23L33/00; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/062—Oil-in-water emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Edible Oils And Fats (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører emulsjoner av typen olje-i-vann som omfatter et polart lipidmateriale som emulgator. Disse emulsjonene er egnet for bruk som bærere for virkestoffer i farmasøytiske blandinger, og dessuten i kosttilskudd, kosmetika, matvarer og landbruksprodukter.
Emulsjoner av typen olje-i-vann for farmasøytiske anvendelser, så som i sykehusdietter og for administrering av lipofile medikamenter, er i alminnelighet basert på naturlige lipider. Den typiske olje er en vegetabilsk olje som f.eks. soyaolje, safflorolje eller MCT-olje (medium-chain triacylglycerol). Emulgatoren er et fosfolipid som f.eks. eggeplomme-fosfolipider (egg-lecitin) eller soya-fosfolipider (soya-lecitin). Disse emulgatorene består av en blanding av fosfolipidklasser, så som fosfatidylcholin og fosfatidyletanolamin, som er zwitterioniske, og fosfatidylinositol som er anionisk. Det er vel kjent at disse lecitin-emulgatorene er de mest anvendte naturlige lipidene ved fremstilling av emulsjoner av ovennevnte type i industriell skala. Det er også velkjent at slike emulsjoner lider av visse ulemper og problemer som har sammenheng med at emulgatorene er fosfolipider. Slike ulemper og problemer er for eksempel bred partikkelstørrelses-fordeling og partikkel-fusjonering som resulterer i såkalt "kreming".
De fleste kommersielle fett-emulsjoner er basert på egg-fosfolipider som fremstilles fra animalske kilder, i de fleste tilfeller fra eggeplomme-pulver. Animalske kilder har i enkelte tilfeller relasjon til problemer forbundet med virussmitte, og når det spesielt gjelder eggeplomme-puiver, bakterier, som f.eks. salmonella. Et annet moment når det gjelder egg-fosfolipider er innholdet av poly-umettede fettsyreestere, som arakidonat og docosaheksaenoat, som er ekstremt følsomme for oksydasjon i nærvær av selv små mengder oksygen. Lukten og smaken av egg-fosfolipider er således ofte meget ubehagelig, og den kan følge med over i fett-emulsjonene. Smitte og oksydasjon kan ofte forårsake problemer som har relasjon til industrielle sikkerhets- og håndteringsaspekter.
EP-A2-0 402 090 omtaler en spiselig olje-i-vann-emulsjon egnet for kremer og dressinger, som utgjør 10-99% av hele olje- og fettinnholdet i en diglyceridblanding. For å forbedre stabiliteten kan emulsjonen også inneholde 0,1-10% fosfolipider beregnet på basis av oljefasen.
EP-A2-0 391 369 omtaler en stabil farmasøytisk blanding av en emulsjon av olje-i-vann type som omfatter en effektiv mengde av et lipofilt medikament. Emulsjonen består av 3-50% av en oljeaktig bærer, hovedsakelig MCT-olje, 0,05-20% av et fosfolipid, 0,03-10% av et ikke-ionisk overflateaktivt middel og 0,05-50% av et ionisk overflateaktivt middel. Den forbedrede stabilitet hevdes å skyldes en synergisme mellom de angitte ingredienser.
Glykosylglycerider er en type av glykolipider som er velkjente bestanddeler av plantecellemembraner. To typer basert på galaktose er meget vanlige, nemlig monogalaktosyl-diacylglycerol, MGDG, og digalaktosyldiacylglycerol, DGDG, som representerer opp til 40% av tørrvekten av thylakoid-membranene.
Planteglykolipider har karbohydratenheter, hovedsakelig av galaktose, bundet til glycerol. I MGDG har galaktoseringens 1 -stilling en (3-binding til glycerol, og i DGDG forekommer en a,1-»6-binding mellom sukkerne. En mindre bestanddel er plantesulfolipidet som har den mer korrekte betegnelsen sulfo-kinovosyldiacylglycerol, SQDG, som inneholder en sulfonatgruppe i stedet for en hydroksylgruppe bundet til karbon 6 i den terminale deoksyglukoserest. De fleste planteglykolipider kan gjengis med den generelle formel
hvor Ri og R2uavhengig av hverandre, er mettede eller umettede fettsyrerester med 2-24 karbonatomer og 0-6 dobbeltbindinger, ytterligere forestrede hydroksysyrer, det vil si estolider, eller hydrogen; karbohydratet er en monosakkarid-enhet;
n = 1-5; og R3er en hydroksyl- eller sulfonatgruppe.
Ved nærmere undersøkelse av interaksjonen mellom glykosylglycerider og vann og andre polare løsningsmidler, har vi gjort det overraskende funn at bestemte glykolipidmaterialer fra cerealier har en egenskap som gjør nevnte lipidmaterialer hensiktsmessige og enkle å benytte som bærermateriale, spesielt for farmasøytiske blandinger og også for andre formuleringer, så som anvendelser innen kosmetikk, landbruk, som kosttilskudd og næringsmidler.
SE 9400368-8 omtaler en industrielt anvendelig fremgangsmåte for fremstilling av et glykolipidmateriale fra planter, fortrinnsvis cerealier, ved hjelp av ekstraksjon og kromatografiske separasjoner. Det således fremstillede glykolipid-materialet kan benyttes som et amfifilt materiale i farmasøytiske produkter, kosmetika og næringsmidler.
Denne oppfinnelse vedrører en olje-i-vann-emulsjon som omfatter 0,01-50%, fortrinnsvis 0,1 -10%, av preparatets totalvekt av emulgator og 0,1 -70% av preparatets totalvekt av oljeaktig materiale emulgert i et polart løsningsmiddel, som kjennetegnes ved at emulgatoren er et galaktolipid-materiale bestående av minst 50% digalaktosyldiacylglyceroler, mens det gjenværende er andre polare lipider.
I et foretrukket preparat består gaiaktolipidmaterialet av ca. 70-80% digalaktosyldiacylglyceroler og 20-30% andre polare lipider.
I et annet foretrukket preparat består galaktolipid-materialet av opp til 100% digalaktosyldiacylglyceroler.
Digalaktosyldiacylglycerolene kan gjengis med den generelle formel
hvor Ri og R2uavhengig av hverandre, er mettede eller umettede fettsyrerester med 10-22 karbonatomer og 0-4 dobbeltbindinger, eller hydrogen; og R3er en hydroksyl-eller sulfonatgruppe.
Som foretrukne eksempler på fettsyrerestene Ri og R2, kan nevnes naturlig forekommende fettacylgrupper, som f.eks. rester av de mettede syrene palmitin-(C15H31CO; 16:0) og stearinsyre (C17H35CO; 18:0); fra de mono-umettede syrene oljesyre (C17H33CO; 18:1); og fra de poly-umettede syrene linolsyre (C17H31CO; 18:2) og linolensyre (C17H29CO; 18:3). Fettsyrerestene kan også inneholde hydroksysyrer bundet til glyceroldelen, hvor deres hydroksylgrupper er forestret med ytterligere fettsyrer, såkalte estolider.
De andre polare lipidene som utgjør del av galaktolipid-materialet, er en blanding av ulike glyko- og fosfolipider, som f.eks. MGDG og fosfatidylcholiner. Blandingen avhenger av utgangsmaterialet og den anvendte fremgangsmåte for fremstilling av galaktolipidene.
De nøyaktige forhold mellom komponentene av galaktolipid-materialet er ikke avgjørende for foreliggende oppfinnelse så lenge innholdet av DGDG er minst 50%. For mange anvendelser oppnås imidlertid de maksimale fordeler ved et høyt innhold av DGDG, den viktigste dobbeltlag-dannende komponent.
Galaktolipidmaterialet kan ekstraheres fra nesten hvilket som helst plantemateriale. Foretrukne plantematerialer er frø og kjerner fra korn og cerealier, for eksempel hvete, rug, havre, mais, ris, hirse og sesam. Havregryn har i likhet med hvetegluten, en høy lipidkonsentrasjon, og er derfor fordelaktig å benytte ved fremstillingsprosessen. Digalaktosyldiacylglycerolene av galaktolipidmaterialet kan også være av syntetisk opprinnelse.
Det oljeaktige materialet er et hvilket som helst lipofilt materiale som har en flytende eller halvfast konsistens ved romtemperatur. Det gjelder ingen bestemte begrensninger på det oljeaktige materialet. Det kan som eksempel nevnes planteoljer, animalske oljer, syntetiske oljer, fettsyrer, naturlige eller syntetiske glycerider og lipofile medikamenter, etc.
Foretrukne oljer er planteoljer som inneholder y-linolensyre (GLA), så som nattlysoljer og borago-olje, samt fiskeoljer inneholdende eicosapentaensyre (EPA) og docosaheksansyre (DHA).
Forholdet mellom emulgator og oljeaktig materiale bør fortrinnsvis være innen området 1:40-1:10, vektdeler, spesielt 1:25-1:15, vektdeler.
En gunstig naturlig side ved galaktolipidene er galaktose-enhetene som omfatter den polare hodegruppe i hvert lipidmolekyl, og som kan stabilisere emulsjonsdråpene sterisk og således føre til forlenget levetid ved injeksjon i blod-strømmen.
Syntetiske diglykosyldiacylglyceroler på basis av galaktose eller andre monosakkarid-enheter, som f.eks. glukose, og naturlige glykosylglycerider, isolert fra en hvilken som helst kilde, på basis av andre karbohydrat-enheter enn galaktose, som f.eks. glukose, kan benyttes i henhold til oppfinnelsen.
Olje-i-vann-emulsjonene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å benytte galaktolipidmaterialet som emulgator. Det kan imidlertid inneholde andre lavmolekylære forbindelser i en effektiv isotonisk mengde. Olje-i-vann-emulsjonen kan også omfatte eventuelle tilsetningsstoffer som er kjent for å forbedre forskjellige sider ved blandingen, eksempelvis aromastoffer, farvestoffer, fortykningsmidler, ko-surfaktanter, konserveringsmidler, antioksydanter, etc.
Emulsjonene fremstilles etter konvensjonelle metoder. For eksempel fremstilles en 30% (vektdeler) emulsjon av MCT-olje i vann ved å dispergere emulgatoren, det vil si galaktolipidmaterialet, i oljen. Glycerol og vann tilsettes og blandes. Oljefasen og den vandige fase oppvarmes på forhånd, hvoretter oljefasen tilsettes til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning. Den underkastes deretter høytrykkshomogenisering.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk blanding som omfatter en terapeutisk aktiv forbindelse i kombinasjon med olje-i-vann-emulsjonen.
Den terapeutisk aktive substans kan være et lipofilt medikament, som f.eks. anticancer-midler, antimikrobielle og særlig, fungicide midler, immunosuppressive medikamenter som cyklosporin, dermatologiske medikamenter, psykotrope medikamenter, anestetika og andre medikamenter som er lipofile og som kan by på formuleringsproblemer som ville kunne løses gjennom anvendelsen av galaktolipider.
Et foretrukket oljeaktig materiale for emulsjonen i tillegg til de tidligere nevnte foretrukne oljer, er også en MCT-olje. Det finnes også mange lipider, som f.eks. frie fettsyrer, mono-, di- og tri-acylglyceroler, fosfolipider, kolesterolestere og lipider av mange andre typer som selv har terapeutiske virkninger, og som med fordel kan formuleres i form av en emulsjon basert på galaktolipidene. I dette tilfelle er den terapeutisk aktive substans det oljeaktige materialet som også kan ha andre bioaktive egenskaper.
En farmasøytisk blanding kan være som følger:
et terapeutisk virkestoff i en terapeutisk effektiv mengde;
en galaktolipid-emulgator, 0,1-5,0% av blandingens totalvekt;
et oljeaktig materiale, 1-50% av blandingens totalvekt;
eventuelt et isotonitetsbevirkende middel i en isotonitetsbevirkende effektiv mengde.
Det isotonitetsbevirkende middel er for eksempel glycerol, men kan også være et hvilket som helst isotonitetsbevirkende middel i en isotonitetsbevirkende effektiv mengde.
Det polare løsningsmiddel kan være vann eller vandige løsninger, så som buffere og saltvann eller et hvilket som helst annet konvensjonelt løsningsmiddel, som f.eks. etanol, glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glykofuran, metylpyrrolidon, "transcutol". Vann er imidlertid det foretrukne løsningsmiddel.
En farmasøytisk blanding for parenteral administrering kan være som følger:
0,2-3% 2,6-diisopropylfenol,
0,3-5% galaktolipidmateriale,
5-30% triacylglycerol-olje,
en isotonitetsbevirkende effektiv mengde av et isotonitetsbevirkende middel, ad 100% vann.
Den farmasøytiske blanding kan formuleres for peroral, enteral, parenteral, rektal, vaginal, lokal, okulær, nasal eller aurikulær, administrering til dyr, spesielt pattedyr, inklusivt mennesket.
Emulsjonene på basis av galaktolipidene er forbausende stabile preparater sammenlignet med fosfolipidemulsjoner fremstilt fra egg-lecitin eller soya-lecitin. Riste-tester, som ødelegger fosfolipidemulsjoner, har ingen effekt på galaktolipidemulsjoner.
Galaktolipidemulsjonene oppviser også en smal og konstant partikkelstørrelsesfordeling som normalt er et problem med fosfolipidemulsjonene. Kommersielt tilgjengelige fettemulsjoner på basis av egg-lecitin har ofte det problem at de inneholder for store partikler, noe som kan resultere i slike problemer som "kremings"-fenomenet eller tilsynekomst av oljedråper på overflaten.
Galaktolipidemulsjonene er også forbausende stabile overfor sterilisering ved autoklavering i en standard-autoklav. Kommersielt tilgjengelige fett-emulsjoner må ofte autoklaveres i spesielle roterende autoklaver, hvilket medfører et teknisk problem. Bruken av vanlige autoktaveringsmetoder utgjør en avgjort industriell forbedring ved oppfinnelsen.
Galaktolipidmaterialer
Galaktolipidmaterialer er som angitt nedenfor, fremstilt fra ulike cerealier og benyttet til fremstilling av bærerblandinger og farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen, slik som angitt i eksemplene. I denne beskrivelse refererer % seg til vekt% om intet annet er angitt. Forholdet mellom løsningsmidler i løsningsmiddel-blandinger er angitt i volumdeler.
Galaktolipidmateriale fra havre
200 kg havrekorn (Kungsornen AB, Sverige) ble oppmalt og ekstrahert med 1000 L 95% etanol ved 70°C i en ekstraksjonstank under omrøring i 3 timer. Oppslemmingen ble sentrifugert mens den enda var varm og skilt fra faste partikler. Væskefraksjonen ble inndampet ved 60°C, hvilket ga ca. 10 kg lysebrun olje.
Oljen ble overført til en kolonne av rustfritt stål inneholdende 6,25 kg silikagel (Matrex Silika, Si, partikkelstørrelse 20-45 mm, porediameter 60 Å fra Amicon Corp., USA). Kolonnetemperaturen var 50°C. Kolonnen ble deretter vasket med 30 L av en blanding av heksan:isopropanol, 90:10, for å fjerne alle upolare lipider.
Galaktolipidmaterialet ble deretter eluert fra kolonnen med 20 L av en blanding av heksan.isopropanol, 60:40, hvilket ga en galaktosyldiacylglycerol-fraksjon. Inndampning av denne fraksjon førte til ca. 700 g DGDG, hovedlipid-klassen. Galaktolipidmaterialet ble deretter dispergert i vann og underkastet frysetørking, hvilket resulterte i et frittstrømmende pulver.
Anrikning av DGDG fra galaktolipider
50 g galaktolipider fra havre, oppnådd som ovenfor, med et DGDG-innhold på ca. 70%, ble løst i 250 ml_ heksan:isopropanol, 70:30, hvilket ga en totalmengde på 300 ml_. Den oppnådde løsning ble avsatt på en silikagelkolonne (110 g) og de mindre polare bestanddelene eluert med 1 L av blandingen av heksan:isopropanol, 70:30. Den anrikede DGDG-fraksjon ble eluert med 2 L aceton. Acetonet ble fordampet og blandingen frysetørket. Totalutbyttet var 17 g av et nesten rent DGDG-produkt.
Hydrogenering av galaktolipider
200 g av en galaktolipidblanding oppnådd fra havre slik som angitt ovenfor, ble løst i 2 L varm isopropanol. 15 g palladium på kull katalysator (Pd 15%, vanninnhold 53%, Engelhard Rome s.r.i., Italia) ble plassert i bunnen av en trykkreaktor (Modell nr. 4552M; Parr Instrument Co., USA) forsynt med to skovler på en røreraksling. Løsningen ble deretter overført til reaktoren under nitrogenforsegling for å redusere brannfaren. Reaktorbeholderen ble lukket og satt under trykk med nitrogen tre ganger for å fjerne luft og deretter tre ganger med hydrogen-gass (Plus 4.5, fra AGA Gas AB, Sverige). Hydrogentrykket ble deretter holdt ved 6 bar, rører-verket innstillet på 600 rpm. og blandingen oppvarmet til 70°C. Det tok 14 minutter for reaksjonsblandingen å nå den innstilte temperatur. Hydrogeneringsprosessen ble foretatt i 6 timer, hvoretter reaksjonsproduktet ble frafiltrert gjennom et 0,45 pm filter for å fjerne karbonpartikler og palladium. Løsningsmidlet ble fordampet på en rotasjonsfordamper og det gjenværende faste materialet dispergert i 1600 mL deionisert vann og frysetørket.
Utbyttet av hydrogenerte galaktolipider etter filtrering og frysetørking var
155 g. Hydrogeneringseffekten ble bestemt ved gasskromatografi som viste at det bare kunne påvises mettede fettsyrer i det hydrogenerte produktet.
Galaktolipider fra hvetegluten
1 kg hvetegluten-pulver (AB Skånebrånnerier, Sverige) ble ekstrahert i et begerglass med 4 L 95% etanol ved 70°C i 3 timer. Oppslemmingen ble deretter filtrert under et trykk på 400-500 kPa og den oppnådde filterkake vasket med 1 L varm 95% etanol. De kombinerte etanolløsningene ble inndampet ved maksimalt 60°C og ga ca. 60 g gul olje.
Oljen ble overført til en kolonne av rustfritt stål inneholdende 45 g silikagel (Matrex Silica Si, partikkelstørrelse 20-45 pm, porestørrelse 60 Å, fra Amicon Corp., USA). Kolonnen ble deretter vasket med 700 ml_ av en blanding av heksan:isopropanol, 90:10, for å fjerne nøytrale lipider.
For å fjerne MGDG og enkelte polare lipider, ble kolonnen deretter vasket med 1000 ml_ av en blanding av heksan:isopropanol, 70:30. Eluering av DGDG ble foretatt med 1000 mL ren aceton. Etter inndampning ble det oppnådd ca. 4 g av et nesten rent DGDG-produkt.
Galaktolipider fra rug
100 g rugflak (KungsOrnen AB, Sverige) ble omrørt i 60 minutter i en blanding av teknisk heksan og isopropanol, 90:10. Oppslemmingen ble filtrert og inndampet, hvilket førte til 0,5 g polare lipider. Residuet, løst i 10 mL av en blanding heksan og isopropanol, 70:30, bie avsatt på tre Sep-pak Silika plus kolonner (Millipore Corp., USA) forbundet i serie, vasket med 20 mL av den samme løsningsmiddelblandingen og eluert med 15 mL aceton. Eluatet ble inndampet og frysetørket og ga et utbytte på 47 mg galaktolipider.
Kjemisk og fysikalsk karakterisering av ulike galaktolipid-materialer Lipidklasse-analyse
Lipidklasse-analyse ble foretatt ved HPLC (high performance liquid chromatography) ved å benytte en kolonne pakket med diol-modifisert silika (LiChrosphere 100 DIOL, 5 pm, 250 mm x 4 mm i.d.; E. Merck, Tyskland). Kolonnen var innesluttet i et vannbad som ble holdt ved 75°C. Det analytiske systemet besto av en HPLC-pumpe, CM 4000 (LDC/Milton Roy, USA) og en injektor, modell 7125, med en 20 uL injeksjonssløyfe (Rheodyne Inc., USA). Detektoren av "evaporative light-scattering"-type var en Sedex45 (S.E.D.E.R.E., Frankrike) forsynt med et Sedex 55 tåkekammer med en drift-røtremperatur og et luftinnløpstrykk på henholdsvis 97°C og 2,0 bar.
Strømningshastigheten av den mobile fase under analysen var 1 mL/min. En binær løsningsmiddelgradient, som var lineær i 25 minutter, ble benyttet ved å gå ut fra 100% A og avslutte med 100% B, hvor A
= heksan:isopropanol:n-butanol:tetrahydrofuran:isooktan:vann, 64:20:6:4,5:4,5:1, og B = isopropanol:n-butanol:tetrahydrofuran:isooktan:vann, 75:6:4,5:4,5:10. Alle løsningsmidlene inneholdt ammoniumacetat, 180 mg/L.
Datainnsamling og -behandling ble foretatt med GynkoSoft Data system versjon 4.22 (Softron GmbH, Tyskland). En typisk injisert mengde for analysen var 100 ug. Identifikasjonen var basert på retensjonstidssammenligning med autentiske standarder (Karlshamns LipidTeknik AB, Sverige). Flyktige forbindelser ble ikke påvist i dette systemet. Kvantifiseringen var basert på toppareal-beregninger.
Zeta-potensialer ble bestemt på fortynnede vandige galaktolipid-dispersjoner med et Zetasizer 4 instrument (Malvern Instruments, Ltd., Storbritannia).
I foreliggende Tabell 1 så vel som i Tabell 2 nedenfor, benyttes følgende forkortelser:
o-GL = galaktolipider fra havre
o-h-GL = hydrogenerte galaktolipider fra havre
o-DGDG = anrikede galaktolipider fra havre
w-GL = galaktolipider fra hvete
w-DGDG = anrikede galaktolipider fra hvete
r-GL = galaktolipider fra rug
Fettsyreanalyse
Analyse av fettsyreprofilen ble foretatt ved gasskromatografi etter omestring av lipidene til fettsyre-metylestere. Disse ble separert og kvantifisert ved gasskromatografi på kapillærkolonne på en Varian 3500 kapillær gasskromatograf forsynt med en kapillærkolonne, 30 m x 0,25 mm i.d. (DB-WAX; J&W Scientific, USA), med en on-column injektor og en flamme-ionisasjonsdetektor. Helium ble benyttet som bærergass. Integreringen ble foretatt med Gynkosoft Data system versjon 4.22 (Softron GmbH, Tyskland). Omestringen ble utført ved å tilsette 1 mg av lipidprøven til 2 mL dimetylkarbonatisooktan, 1:1.1 mL av en løsning inneholdende 2,3 g natrium løst i 200 mL metanol, ble tilsatt og reagensrøret ristet kraftig i 30 sekunder og satt tilside ved romtemperatur i 15 minutter for å sikre fullstendig omsetning. Det ble tilsatt 3 mL vann og reagensrøret ble ristet og deretter sentrifugert ved 2 x g.
0,5 uL av det organiske lag ble injisert på kromatografen under følgende separasjonsbetingelser. Ovnen ble temperaturprogrammert ved å starte ved 130°C (2 min.), økende til 150°C (30°C/min.) og til 220°C (3,2°C/min.) med et 10 minutters opphold. Injektortemperaturen var 130°C og detektortemperaturen 250°C. Initialt var gass-strømmen 2,7 mL/min. Resultatene er uttrykt som normaliserte vektprosenter ved å benytte ekstern standard. Det ble ikke foretatt korreksjoner for underordnede komponenter som det ikke fantes standarder med akseptabel renhet for.
NMR-spektroskopi av digalaktosyldiacylglyceroler
En-dimensjonale proton-dekoblede "natural abundance"<13>C-NMR-spektra ble tatt opp på et Bruker AM-400 spektrometer (Bruker Analytische Messtechnik GmbH, Tyskland) ved en<13>C-frekvens på 100,614 MHz. Pulsvinkelen var 36°, puls-repetisjonstiden 1,0 s og oppløsningen 1,526 Hz per datapunkt. 3 Hz linjebredning ble benyttet under prosessering. Prøvene (10-40 mg) ble fortynnet i en blanding av 730 uL DMSO-de (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) og 20 uL D20 (Aldrich Chemical Comp. Inc., USA) og overført til et NMR-rør (5 mm i.d.).
Eksempler
I de nedenfor angitte eksempler ble kommersielt tilgjengelige kjemikalier benyttet uten videre rensing medmindre annet er angitt. Deionisert, membranfiltrert vann, ble benyttet i alle fremstillinger. Soyaolje og MCT-olje (medium- chain triacylglycerol), fiskeoljer og oljer med høyt innhold av y-linolensyre (GLA), utvunnet fra nattlysfrø, ble benyttet som modelloljer. Oljematerialtypen er imidlertid ikke avgjørende for å utnytte fordelene ved foreliggende oppfinnelse.
Soyaolje, maisolje og MCT-olje var produsert av Karlshamns AB, Sverige, og renset kromatografisk. Nattlysoljer med forskjellige innhold av GLA, fritt GLA og fiskeoljer, var fremstilt av Callanish Ltd., Skottland, og benyttet som mottatt, bortsett fra fiskeoljene, som ble renset kromatografisk.
Antioksydantene ascorbylpalmitat og E 442 (ammoniumfosfatider) ble anskaffet fra henholdsvis Roche Products Ltd., Storbritannia, og Palsgaard AS, Danmark.
Emulsjonene ble fremstilt ved høytrykks homogenisering ved å benytte forskjellig type utstyr som angitt i eksemplene. Partikkel-(dråpe)-størrelses-fordelingene og zeta-potensialet for de resulterende emulsjoner ble bestemt ved "dynamic light scattering" (Zetasizer4; Malvern Instruments, Ltd., Storbritannia) ved romtemperatur. Partikkelstørrelses-målingene ble foretatt ved en vinkel på 90°, under bruk av en AZ104-celle og multimodal analyse. Dataene er angitt som Z-gjennomsnitt. Zetapotensialene ble målt med den samme celle med følgende instrumentinnstillinger: Cross beam mode, F(Ka) = 1,50 og cellespenning 134 V.
Eksempel 1. Fremstilling av en 10% fett-emulsjon (MCT-olje)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si galaktolipidet, ble dispergert i oljen. Glycerol og vann ble blandet. Oljefasen og den vandige fase ble forvarmet til henholdsvis 70°C og 85°C. Den vandige fase ble tilsatt til oljefasen ved blanding under høy skjærspenning ved 18.000 rpm. i 6 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 50°C i 6 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Emulsjonen som oppsto hadde en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 243 nm.
Eksempel 2. Fremstilling av en 20% fett-emulsjon (MCT-olje)
En olje-ri-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si galaktolipidet, ble dispergert i oljen. Glycerol og vann ble blandet. Oljefasen ble forvarmet til 90°C og den vandige fase til 50°C. Oljefasen ble tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 14.000 rpm. i 4 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 45°C i 5 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Emulsjonen som oppsto hadde en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 213 nm. Denne gjennomsnitts-størrelse ble ikke signifikant forandret ved autoklavering (121°C, 20 min.) og risting (120 h, 150 omløp/min).
Eksempel 3. Fremstilling av en 30% fett-emulsjon (MCT-olje)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si galaktolipidet, ble dispergert i oljen. Glycerol og vann ble blandet. Oljefasen ble forvarmet til 67°C og den vandige fase til 55°C. Oljefasen ble tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 13.000 rpm. i 6 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 40°C i 6 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark), som resulterte i en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 200 nm.
En del av den resulterende emulsjon ble varmesterilisert i en standardbenk-autoklav ved 121°C i 20 min. Etter varmebehandlingen ble dråpestørrelsen bestemt til 209 nm, hvilket tyder på at emulsjonsdråpene ikke var vesentlig påvirket i løpet av prosessen.
En annen del av emulsjonen ble utsatt for en ristetest ved 150 omløp/min. i 5 dager. Ingen aggregering av emulsjonsdråpene og påfølgende "kreming" kunne iakttas etter ristetesten. Den gjennomsnittlige dråpestørrelse, 206 nm, tydet på at emulsjonen var meget stabil mot risting med høy frekvens over et langt tidsrom. Den varmesteriliserte emulsjonen ble dessuten utsatt for den samme ristetest uten nevneverdig endring i oppførsel.
En emulsjon på basis av 1,2% egg-fosfolipider og 20% soyaolje besto ikke ristetesten med samme frekvens, idet "kreming" kunne iakttas på toppen av egg-fosfolipidemulsjonen etter 1 -2 timer.
Eksempel 4. Fremstilling av en 39% fett-emulsjon (MCT-olje)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si galaktolipidet, ble dispergert i oljen. Vann- og oljefasene ble forvarmet til 70°C og oljen tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 16.000 rpm. i 7 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 82 MPa og 50°C i 6 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Denne formulering ga en emulsjon med en svakt kremaktig konsistens og en smal størrelsesfordeling med en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 206 nm.
Eksempel 5. Fremstilling av en 50% fett-emulsjon (MCT-olje)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si galaktolipidet, ble dispergert i oljen. Glycerol og vann ble blandet. Oljefasen ble forvarmet til 60°C og den vandige fase til 75°C. Oljefasen ble tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 20.000 rpm. i 4,5 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 55°C i 5 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Emulsjonen som oppsto hadde en ganske høy viskositet ("yoghurt-lignende") med en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 235 nm.
Eksempel 6. Fremstilling av en 20% fett-emulsjon (MCT/soya-olje)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Galaktolipidmaterialet og soyabønne-fosfatidylcholin ble dispergert i oljeblandingen. Glycerol og vann ble blandet. Oljefasen ble forvarmet til 65°C og den vandige fase til 55°C. Den vandige fase ble tilsatt til oljefasen ved blanding under høy skjærspenning ved 11.000 rpm. i 9 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 46°C i 5 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Emulsjonen som oppsto hadde en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 262 nm, som ikke forandret seg signifikant etter autoklavering.
Eksempel 7. Fremstilling av en 20% fett-emulsjon (soyaolje)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si galaktolipidet, ble dispergert og hydratisert i en del av vannet. Glycerol og resten av vannet ble deretter tilsatt og det hele blandet. Den vandige dispersjon ble underkastet høytrykks homogenisering i 2 runder ved 60 MPa og 40°C. Soyaoljen, forvarmet til 40°C, ble tilsatt til den vandige dispersjon ved blanding under høy skjærspenning ved 13.000 rpm. i 10 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 40°C i 6 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Etter avkjøling til romtemperatur, ble emulsjonen justert til pH 7,2 ved bruk av en 2 M NaOH-løsning.
Tabell 4 sammenfatter den gjennomsnittlige dråpestørrelse i nm av emulsjonene beskrevet i Eksempel 1-7.
Zeta-potensialverdiene i mV er dessuten angitt i Tabell 4 og tyder på at emulsjonsdråpene hadde en betydelig negativ ladning som innebærer en gunstig emulsjonsstabilitet.
Eksempel 8. Fremstilling av en 20% fett-emulsjon (nattlysolje inneholdende 9%
GLA)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si det hydrogenerte galaktolipid, ble dispergert i oljen. Oljefasen og vann ble forvarmet til henholdsvis 62°C og 73°C, hvorpå oljefasen ble tilsatt til vannet ved blanding under høy skjærspenning ved 14.000 rpm. i 2,5 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 56°C i 7 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Denne formulering ga en emulsjon med en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 240 nm. Zeta-potensialet var -57 mV.
Eksempel 9. Fremstilling av en 20% fett-emulsjon (nattlysolje inneholdende 9%
GLA)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si det anrikede galaktolipid, ble dispergert i oljen. Oljefasen og vann ble forvarmet til henholdsvis 64°C og 63°C og oljefasen tilsatt til vannet ved blanding under høy skjærspenning ved 13.500 rpm. i 2,5 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 50°C i 7 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Denne formuleringen ga en emulsjon med en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 260 nm og et zeta-potensial på -50 mV.
Eksempel 10. Fremstilling av en 40% fett-emulsjon (nattlysolje inneholdende 9% GLA)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 300 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren og antioksydantene ble dispergert i oljen. Sukrose, konserveringsmidler, aromastoff og vann ble blandet. Oljefasen og den vandige fase ble forvarmet til henholdsvis 60°C og 68°C og olje tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 17.000 rpm. i 4 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 60°C i 5 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Denne formuleringen ga en emulsjon med en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 230 nm og et zeta-potensial på -72 mV. pH var 5,8.
Eksempel 11. Fremstilling av en 36% fett-emulsjon (nattlysolje inneholdende 9% GLA)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 2300 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren og antioksydantene ble dispergert i oljen. Sukrose, konserveringsmiddel, aromastoff og vann ble blandet. Oljefasen og den vandige fase ble forvarmet til henholdsvis 58°C og 63°C og oljen tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 16.000 rpm. i 7,5 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert (Modell LAB, Type 12.51 H; APV Rannie AS, Danmark) under et totaltrykk på 50 MPa og et trykk på 10 MPA i det andre trinn. Strømnings-hastigheten var 0,82 L/min. og den totale emulgeringstid 12 minutter og temperaturen 48°C. Denne formuleringen ga en emulsjon med en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 230 nm og et zeta-potensial på -72 mV.
Eksempel 12. Fremstilling av en 40% fett-emulsjon (anriket nattlysolje inneholdende 20% GLA)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 300 g) inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren og antioksydantene ble dispergert i oljen. Sukrose, konserveringsmiddel, aromastoff og vann ble blandet. Begge fasene ble forvarmet til 65-70°C og oljen tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 15.000 rpm. i 3,5 minutter. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 60°C i 5 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie, AS, Danmark). Denne formuleringen ga en emulsjon med en tykk yoghurt-lignende konsistens.
Eksempel 13. Fremstilling av en 11% fett-emulsjon (anriket nattlysolje inneholdende 80% GLA)
100 g av en olje-i-vann-emulsjon inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si det anrikede galaktolipidmaterialet, ble løst i oljen ved ca. 50°C under nitrogen. Glycerol og vann ble blandet. Den vandige fase ble tilsatt til oljefasen ved blanding under høy skjærspenning ved 12.000 rpm. i 30 sekunder. Preemulsjonen ble oppvarmet til 35°C og homogenisert ved 83 MPa i 5 min.
(EmulsiFlex-C30, Avestin Inc., Canada). Den resulterende emulsjon hadde en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 224 nm og et zeta-potensial på -40 mV og kunne lett filtreres gjennom et membranfilter med en porestørrelse på 0,22 pm.
Eksempel 14. Fremstilling av en 20% fett-emulsjon (fri fettsyre inneholdende 70% GLA)
50 g av en olje-i-vann-emulsjon inneholdende følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren, det vil si det anrikede galaktolipidmaterialet, ble løst i den frie fettsyre ved ca. 50°C under nitrogen. Glycerol og vann ble blandet. Den vandige fase ble tilsatt til oljefasen ved blanding under høy skjærspenning ved 12.000 rpm. i 30 sekunder. Preemulsjonen ble oppvarmet til 35°C og homogenisert ved 86 MPa i 6,5 min. (EmulsiFlex-C30, Avestin Inc., Canada). Den resulterende emulsjon hadde en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 211 nm, et zeta-potensial på -40 mV og kunne lett filtreres gjennom et membranfilter med en porestørrelse på 0,22 pm.
Eksempel 15. Fremstilling av en 39% fett-emulsjon (sardinolje anriket på eicosapentaensyre (EPA))
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 250 g) med følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren og antioksydantene ble dispergert i oljen. Sukrose, konserveringsmiddel, aromastoff og vann ble blandet. Oljefasen og den vandige fase ble forvarmet til henholdsvis 57°C og 51 °C og oljen tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 16.000 rpm. i 3,5 min. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 55°C i 7 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Danmark). Denne formuleringen ga en emulsjon med en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 190 nm og et zeta-potensial på -72 mV.
Eksempel 16. Fremstilling av en 39% fett-emulsjon (tunfiskolje rik på docosaheksansyre (DHA))
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 250 g) med følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren og antioksydantene ble dispergert i oljen. Sukrose, konserveringsmiddel, aromastoff og vann ble blandet. Oljefasen og den vandige fase ble forvarmet til henholdsvis 59°C og 64°C og oljen tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 16.000 rpm. i 5 min. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 60°C i 7 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Danmark). Denne formuleringen ga en emulsjon med en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 190 nm og et zeta-potensial på -75 mV.
Eksempel 17. Fremstilling av en 40% fett-emulsjon (maisolje)
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 200 g) med følgende ingredienser, ble fremstilt:
Emulgatoren og antioksydantene ble dispergert i oljen. Sukrose, konserveringsmiddel og vann ble blandet. Begge fasene ble forvarmet til 65°C og oljen tilsatt til den vandige fase ved blanding under høy skjærspenning ved 15.000 rpm. i 4 min. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 55°C i 7 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Danmark). Denne formuleringen ga en emulsjon med en smal fordelingsstørrelse og en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 210 nm og et zeta-potensial på -74 mV.
Eksempel 18. Fremstilling av en 11% parenteral fett-emulsjon (soyaolje) inneholdende 2,6-diisopropylfenol.
En olje-i-vann-emulsjon (satsstørrelse 150 g) inneholdende et farmakologisk virkestoff, ble fremstilt ved bruk av følgende ingredienser:
Emulgatoren, det vil si galaktolipidet, og virkestoffet, et anestetisk medikament, ble løst i soyaoljen. Glycerol og vann ble blandet. Den vandige dispersjon og den medikament-holdige oljefase ble forvarmet til henholdsvis 72°C og 68°C. Oljefasen ble tilsatt til den vandige dispersjon ved blanding under høy skjærspenning ved 13.000 rpm. i 1,5 min. Preemulsjonen ble deretter homogenisert ved 80 MPa og 48°C i 7 runder (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Danmark). Den resulterende emulsjon hadde en gjennomsnittlig dråpestørrelse på 170 nm og et zeta-potensial på -63 mV. Osmolaliteten bestemt med et mikro-osmometer (Type 13; Hermann Roebling Messtechnik, Tyskland) var 257 milliosmol/kg H20.
Konklusjoner
Våre funn i relasjon til oppfinnelsen er at det er mulig å fremstille bemerkelsesverdig stabile olje-i-vann-emulsjoner på grunnlag av galaktolipidmaterialet, og disse oppfyller de viktige og nødvendige krav at de lar seg autoklavere og er motstandsdyktige mot hårdhendte mekaniske behandlinger. Emulsjonene har partikkelstørrelsesfordelinger som er egnet for parenteral og intravenøs bruk. Emulsjonene har ingen ubehagelig lukt eller smak og er bemerkelsesverdig stabile mot oksydasjon. Denne oppfinnelse tilveiebringer således et alternativ til fosfolipidemulsjonene, som byr på konkrete fordeler i forhold til slike emulsjoner.

Claims (13)

1. Olje-i-vann-emulsjon som omfatter 0,01-50%, fortrinnsvis 0,1-10%, av preparatets totalvekt av en emulgator og 0,1-70% av preparatets totalvekt av oljeaktig materiale emulgert i et polart løsningsmiddel,karakterisert vedat emulgatoren er et gålaktolipidmateriale bestående av minst 50% digalaktosyldiacylglyceroler, mens det gjenværende er andre polare lipider.
2. Emulsjon ifølge krav 1, hvor galaktolipidmaterialet består av ca. 70-80% digalaktosyldiacylglyceroler og 20-30% andre polare lipider.
3. Emulsjon ifølge krav 1 eller 2, hvor galaktolipidmaterialet består av opp til 100% digalaktosyldiacylglyceroler.
4. Emulsjon ifølge krav 1-3, hvor det oljeaktige materiale omfatter y-linolensyre i form av en fri syre, eller salter eller estere derav.
5. Emulsjon ifølge krav 1-4, hvor det oljeaktige materiale er basert på nattlysolje eller borago-olje.
6. Anvendelse av en emulsjon ifølge krav 1-5, som en bærer for et virkestoff i en farmasøytisk, dietetisk eller kosmetisk blanding.
7. Farmasøytisk blanding som omfatter en olje-i-vann-emulsjon ifølge krav 1-3, i kombinasjon med et terapeutisk virkestoff.
8. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7, hvor det oljeaktige materiale omfatter y-linolensyre i form av en fri syre, salter eller estere derav.
9. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7 eller 8, hvor det oljeaktige materiale er basert på nattlysolje eller borago-olje.
10. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7, hvor det oljeaktige materiale er en triacylglycerol-olje, fortrinnsvis MCT-olje (medium-chain triacylglycerol) eller en bioaktiv substans.
11. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7-10, som omfatter: et terapeutisk virkestoff i en terapeutisk effektiv mengde; en galaktolipid-emulgator, 0,1-5,0% av blandingens totalvekt; et oljeaktig materiale, 1-50% av blandingens totalvekt; eventuelt et isotonisk middel i en isotonisk effektiv mengde, og et polart løsningsmiddel.
12. Farmasøytisk blanding for parenteral administrering ifølge krav 10 eller 11, bestående av, i vekt av den totale blanding,
0,2-3% 2,6-diisopropylfenol,
0,3-5% galaktolipidmateriale,
5-30% triacylglycerol-olje, en isotonisk effektiv mengde av et isotonisk middel, ad 100% vann.
13. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7-11, for peroral, enteral, parenteral, rektal, vaginal, lokal, okulær, nasal eller aurikulær administrering.
NO19963240A 1994-02-04 1996-08-02 Olje-i-vann-emulsjoner, anvendelse derav, samt farmasöytisk blanding som omfatter olje-i-vann-emulsjon NO312493B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9400368A SE9400368D0 (sv) 1994-02-04 1994-02-04 Glycolipid material
SE9402454A SE518823C2 (sv) 1994-07-12 1994-07-12 Olja-i-vatten-emulsioner
PCT/SE1995/000115 WO1995020943A1 (en) 1994-02-04 1995-02-06 Oil-in-water emulsions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO963240D0 NO963240D0 (no) 1996-08-02
NO963240L NO963240L (no) 1996-08-02
NO312493B1 true NO312493B1 (no) 2002-05-21

Family

ID=26661954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19963240A NO312493B1 (no) 1994-02-04 1996-08-02 Olje-i-vann-emulsjoner, anvendelse derav, samt farmasöytisk blanding som omfatter olje-i-vann-emulsjon

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5688528A (no)
EP (1) EP0797432B1 (no)
JP (1) JP3117145B2 (no)
KR (1) KR100193980B1 (no)
CN (1) CN1098681C (no)
AT (1) ATE201981T1 (no)
AU (1) AU691248B2 (no)
BR (1) BR9506681A (no)
CA (1) CA2182575C (no)
CZ (1) CZ285795B6 (no)
DE (2) DE69521338T2 (no)
DK (1) DK0797432T3 (no)
EE (1) EE03220B1 (no)
ES (1) ES2107397T3 (no)
FI (1) FI117922B (no)
GR (1) GR970300049T1 (no)
HU (1) HU221477B (no)
LV (1) LV11726B (no)
MY (1) MY112798A (no)
NO (1) NO312493B1 (no)
NZ (1) NZ279952A (no)
PL (1) PL178397B1 (no)
TW (1) TW288979B (no)
WO (1) WO1995020943A1 (no)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6987996A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Unilever N.V. Surface-active composition
WO1997010814A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Vesifact Ag Propofol nanodispersions
SE504664C2 (sv) * 1995-09-22 1997-03-24 Scotia Lipidteknik Ab Sätt att framställa fraktionerad olja, oljan, dess användning samt emulsionskomposition innehållande oljan
US20030093790A1 (en) 2000-03-28 2003-05-15 Logan James D. Audio and video program recording, editing and playback systems using metadata
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
SE9702630D0 (sv) * 1997-07-07 1997-07-07 Scotia Lipidteknik Ab Satiety product
US20030215473A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Anders Carlsson Topical formulation of oil-in-water type as a carrier for providing a reduced irritant effect
SE9800729L (sv) * 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
SE515982C2 (sv) * 1998-03-06 2001-11-05 Lipocore Holding Ab Användning av en olja-i-vatten emulsion som bärare för framställning av en topikal kräm eller lotion
US20050063930A1 (en) * 1998-03-06 2005-03-24 Anders Carlsson Topical formulation of the oil-in-water type, comprising galactolipid material as emulsifier, with a prolonged effect of an incorporated active substance
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
ATE404172T1 (de) * 1998-12-30 2008-08-15 Dexcel Ltd Dispergierbares konzentrat zur verabreichung von cyclosporin
EP1043016B1 (en) * 1999-03-30 2014-08-20 Sodic Sa A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7881962B2 (en) * 2000-03-14 2011-02-01 Verizon Business Global Llc Early-payment discount for E-billing system
EP1151745A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-07 L'oreal Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile et ses utilisations cosmétiques
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
DE60215558T2 (de) * 2002-04-17 2007-08-02 Agribiotec S.R.L. Benutzung von pflanzlichem öl als adjuvantien für fungizide, bakterizide, insektizide oder herbizide substanzen
SE0300207D0 (sv) 2003-01-29 2003-01-29 Karolinska Innovations Ab New use and composition
MXPA05012523A (es) 2003-05-22 2006-02-08 Bioniche Life Sciences Inc Repelente de insectos.
CN101142233A (zh) 2004-12-22 2008-03-12 利波佩普蒂德有限公司 抑制cathelin样蛋白hCAP18/LL-17的试剂
AU2006219110A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-08 Dsm Ip Assets B.V. Foodstuff particulate lipid composition
JPWO2006112276A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 株式会社大塚製薬工場 プロポフォール含有脂肪乳剤
DE102005023638A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an Glucosylglyceriden und einem oder mehreren Acrylamidomethylpropylsulfonsäure-Polymeren
DE102005023640A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und einem oder mehreren partiell neutralisierten Ester von Monoglyceriden und / oder Diglyceriden gesättigter Fettsäuren mit Zitronensäure
DE102005023636A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und Kreatin und / oder Kreatinin
ATE509624T1 (de) * 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
US20090018186A1 (en) * 2006-09-06 2009-01-15 The Coca-Cola Company Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions
US20080058418A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-06 The Coca-Cola Company Stable polyunsaturated fatty acid emulsions and methods for inhibiting, suppressing, or reducing degradation of polyunsaturated fatty acids in an emulsion
WO2008127650A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Mmp Inc. Naturally-derived emulsifier system
US20090137497A1 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Beiersdorf Ag Active ingredient combinations of glucosyl glycerides and creatine and/or creatinine
WO2009068651A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Dsm Ip Assets B.V. Lipid emulsion for human consumption
WO2009090249A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Dsm Ip Assets B.V. Spray-dried emulsion
CL2009000409A1 (es) * 2009-02-23 2009-05-04 Rojas Alejandro Markovits Proceso para obtener una dispersión de fitoesteroles sólidos en agua.
AU2010221833C1 (en) 2009-03-11 2015-09-24 Swedish Oat Fiber Ab Method for separating neutral and polar lipids and an oil rich in polar lipids
EP2413925A1 (en) 2009-04-03 2012-02-08 DSM IP Assets B.V. Satiety-inducing composition
US9237762B2 (en) 2010-05-24 2016-01-19 Swedish Oat Fiber Ab Aqueous dispersion comprising galactolipids and method for production thereof
EP2389816A1 (en) * 2010-05-25 2011-11-30 Nestec S.A. Synergistic antioxidant composition
US20140080906A1 (en) * 2010-09-01 2014-03-20 Antioxidant Superfoods, Inc. Fat emulsion providing taste masking for active health and wellness ingredients
US20120053251A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-01 Antioxidant Superfoods, Inc. Fat emulsion providing improved health and taste characteristics in food
US8563759B2 (en) 2010-10-02 2013-10-22 Cal Poly Corporation Process for extracting lipids from microalgae
US20140272071A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Leading Edge Innovations Surfactant-free, submicron hydrophobic dispersions and food enhancement therewith
US20140322428A1 (en) 2013-03-15 2014-10-30 Leading Edge Innovations, LLC Compositions having an oil-in-water dispersion of submicron particles to enhance foods and beverages
WO2017025471A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Gene Signal International Sa Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
EP3128007A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-08 Gene Signal International SA Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
US10052343B1 (en) 2017-02-03 2018-08-21 Gene Signal International Sa Sterile formulation comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
JP2021523687A (ja) * 2018-05-22 2021-09-09 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー 栄養組成物
CA3096306A1 (en) * 2018-05-22 2019-11-28 Societe Des Produits Nestle S.A. Creamer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4784845A (en) * 1985-09-16 1988-11-15 American Cyanamid Company Emulsion compostions for the parenteral administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
CA1320130C (en) * 1986-06-12 1993-07-13 Alan L. Weiner Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO1994024984A2 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Winget Rodner R Anti-inflammatory compositions containing eicosapentaenoic acid bearing monogalactosyldiacylglycerol and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09508413A (ja) 1997-08-26
HU9602141D0 (en) 1996-09-30
CN1140406A (zh) 1997-01-15
DE69521338D1 (de) 2001-07-19
FI963064A (fi) 1996-09-30
PL178397B1 (pl) 2000-04-28
CN1098681C (zh) 2003-01-15
HUT75464A (en) 1997-05-28
HU221477B (en) 2002-10-28
KR100193980B1 (ko) 1999-06-15
CA2182575C (en) 2000-11-28
ES2107397T1 (es) 1997-12-01
EE03220B1 (et) 1999-10-15
LV11726A (lv) 1997-04-20
AU1723395A (en) 1995-08-21
TW288979B (no) 1996-10-21
AU691248B2 (en) 1998-05-14
EP0797432B1 (en) 2001-06-13
PL315778A1 (en) 1996-12-09
DK0797432T3 (da) 2001-09-03
FI117922B (fi) 2007-04-30
MY112798A (en) 2001-09-29
ATE201981T1 (de) 2001-06-15
DE69521338T2 (de) 2002-02-28
NO963240D0 (no) 1996-08-02
FI963064A0 (fi) 1996-08-02
WO1995020943A1 (en) 1995-08-10
CZ285795B6 (cs) 1999-11-17
GR970300049T1 (en) 1998-01-30
NZ279952A (en) 1998-02-26
CZ221596A3 (en) 1996-11-13
NO963240L (no) 1996-08-02
LV11726B (en) 1997-10-20
BR9506681A (pt) 1997-11-18
JP3117145B2 (ja) 2000-12-11
ES2107397T3 (es) 2001-10-01
EP0797432A1 (en) 1997-10-01
CA2182575A1 (en) 1995-08-10
US5688528A (en) 1997-11-18
DE797432T1 (de) 1998-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312493B1 (no) Olje-i-vann-emulsjoner, anvendelse derav, samt farmasöytisk blanding som omfatter olje-i-vann-emulsjon
EP0743851B1 (en) Lipophilic carrier preparations
US6355693B1 (en) Fractionated vegetable oil
NO312494B1 (no) Anvendelse av en tolags lipid/polar-lösningsmiddelblanding, farmasöytisk blanding som omfatter tolagslipid/polarlösningsmiddelblanding, samt fremgangsmåte forfremstilling av en sådan
US9345250B2 (en) Method for preparing solubilized composition containing oil-soluble substance
CA2331661A1 (en) Use of &#39;nanofood&#39; in foodstuff final products for humans and animals
RU2131266C1 (ru) Эмульсия типа &#34;масло в воде&#34;, носитель на ее основе и фармацевтическая композиция
MXPA96003038A (en) Oil emulsions in a
RU2127124C1 (ru) Препараты липофильных носителей

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees