HU221477B - Oil-in-water emulsions - Google Patents

Oil-in-water emulsions Download PDF

Info

Publication number
HU221477B
HU221477B HU9602141A HU9602141A HU221477B HU 221477 B HU221477 B HU 221477B HU 9602141 A HU9602141 A HU 9602141A HU 9602141 A HU9602141 A HU 9602141A HU 221477 B HU221477 B HU 221477B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oil
emulsion
water
galactolipid
emulsifier
Prior art date
Application number
HU9602141A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602141D0 (en
HUT75464A (en
Inventor
Anders Carlsson
Marina Delogu
Bengt Hersloef
Original Assignee
Scotia Lipidteknik Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9400368A external-priority patent/SE9400368D0/xx
Priority claimed from SE9402454A external-priority patent/SE518823C2/sv
Application filed by Scotia Lipidteknik Ab filed Critical Scotia Lipidteknik Ab
Publication of HU9602141D0 publication Critical patent/HU9602141D0/hu
Publication of HUT75464A publication Critical patent/HUT75464A/hu
Publication of HU221477B publication Critical patent/HU221477B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/005—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines characterised by ingredients other than fatty acid triglycerides
    • A23D7/0053—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L35/00—Food or foodstuffs not provided for in groups A23L5/00 – A23L33/00; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/062—Oil-in-water emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Edible Oils And Fats (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

A találmány tárgya „olaj a vízben” típusú emulzió, amely a készítményteljes tömegére számolva 0,01–50 tömeg%, előnyösen 0,1–10 tömeg%emulgeálószert és 0,1–70 tömeg%, poláros oldószerben emulgeált olajosanyagot tartal- maz és az emulgeálószer egy galaktolipid anyag, amelylegalább 50%-ban digalaktozil-dialkil-glicerineket tartalmaz, míg afennmaradó rész más poláros lipid. A találmány vonatkozik továbbágyógyszerkészítményekre is, amelyekben a találmány szerinti „olaj avízben” típusú emulziók szolgálnak a hatóanyag hordozójaként. ŕ

Description

A találmány „olaj a vízben” típusú emulziókra vonatkozik, amelyek egy poláros lipid anyagot és egy emulgeálószert tartalmaznak. A találmány szerinti emulziók alkalmasak különböző hatóanyagok hordozójaként való felhasználásra gyógyszerkészítményekben, de ugyancsak alkalmazhatók különböző táplálkozási, kozmetikai, élelmiszer- és mezőgazdasági termékekben is.
Az „olaj a vízben” típusú emulziók, amelyeket gyógyszerészeti területen, így például klinikai táplálékokban, valamint lipofil tulajdonságú hatóanyagok adagolására alkalmaznak, általában természetes lipideken alapulnak. Az olaj általában növényi olaj, így például szójababolaj, napraforgóolaj vagy közepes lánchosszúságú triacil-glicerol (MCT) -olaj. Az emulgeálószer általában egy foszfolipid, így például tojássárgája-foszfolipid (tojáslecitin) vagy szójabab-foszfolipid (szójalecitin). Ezek az emulgeálószerek foszfolipidosztályok keverékét tartalmazzák, így például foszfatidil-kolint és foszfatidil-etanol-amint, amelyek ikerionosak, valamint foszfatidil-inozitolt, amely anionos. Általánosan ismert, hogy ezek a lecitin emulgeálószerek a legjobban alkalmazható természetes lipidek a fenti típusú emulziók ipari méretű előállításánál. Ugyancsak ismert, hogy ezek az emulziók bizonyos hátrányokkal és problémákkal rendelkeznek, ha felhasznált emulgeálószer valamely foszfolipid. Ilyen hátrányok és problémák közé tartozik például a széles részecskeméreteloszlás, valamint a részecskék összetapadása, amelyet krémesedésnek neveznek.
A leggyakoribb kereskedelmi zsíremulziók tojásfoszfolipideken alapulnak, amelyek állati eredetűek, így leggyakrabban tojássárgájaporból állítják elő őket. Az állati források bizonyos esetekben problémákat vetnek fel, ilyen például a vírussal való fertőződés és konkrétan a tojássárgájapor esetén a baktériummal, így például szalmonellával való fertőzöttség. Egy másik fontos jellemzője a tojásfoszfolipideknek a politelítetlen zsírsav-észter-tartalom, így például az arachionát és dokozán-hexaenoát-tartalom, amelyek különösen nagymértékben hajlamosak az oxidációra már kis mennyiségű oxigén jelenlétében is. így a tojásfoszfolipidek szaga és íze igen gyakran nagyon kellemetlen, amely megjelenik a zsíremulziókban is. A szennyeződés és oxidáció gyakran okoz olyan problémákat, amelyek ipari biztonság és kezelhetőségi szempontból is jelentősek.
Az EP-A2 404 090 számú szabadalmi leírásban ehető „olaj a vízben” típusú emulziókat ismertetnek, amelyek krémként és dressingként alkalmazhatók és amelyekben a teljes zsírtartalom 10-99%-a digliceridkeverék. Az emulzió stabilitásának fokozására még 0,1-10 tömeg% mennyiségben az olajfázisra vonatkoztatva foszfolipideket is alkalmaznak. Az EP-A2 391 369 számú szabadalmi leírásban stabil, „olaj a vízben” emulzió típusú gyógyszerkészítményeket ismertetnek, amelyeket hatásos mennyiségű lipofil hatóanyagot tartalmaznak. Az emulzió 3-50% olajos hordozóanyagot, túlnyomó részt MCT-olajat, 0,05-20 tömeg% foszfolipidet, 0,03-10 tömeg% nemionos felületaktív anyagot és 0,05-50 tömeg% ionos felületaktív anyagot tartalmaz. A leírás szerint a megnövekedett stabilitást az említett összetevők közötti szinergizmus biztosítja.
A glükozil-gliceridek glükolipidek közé tartoznak, amelyek ismert összetevői a növényi sejtmembránoknak. Két, galaktózalapú típusuk jól ismert, ezek a monogalaktozil-diacil-glicerol, MGDG, és a digalaktozildiacil-glicerol, DGDG, ezek max. 40%-át teszik ki a száraz tilakoidmembránoknak.
A növényi glükolipidek szénhidrátegységet tartalmaznak, ez főleg galaktóz és a glicerinhez kapcsolódik. Az MGDG esetén a galaktóz 1-helyzetében kapcsolódik β-kötéssel a glicerinhez, a DGDG esetében a cukrok között a,l—>6 kötés van. Kisebb mennyiségben van jelen a növényi szulfolipid, ezt pontosabban szulfokinovozil-diacil-glicerinnek (SQDG) nevezik és ez inkább szulfonát-, mint hidroxilcsoportot tartalmaz a terminális dezoxi-glükóz-csoport 6-helyzetű végcsoportjához kapcsolódva. A legtöbb növényi glükolipidet a következő általános képlettel írhatjuk le:
Rj-O-CH;,
I
R2-O-CH
I
H2O—[—O— szénhidrát - CH2-]-n-R3 amely képletben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül telített vagy telítetlen, 2-24 szénatomot és 0-6 kettős kötést tartalmazó zsírsavcsoport, lehet továbbá észterezett hidroxisav, az esztolid, vagy hidrogénatom, a szénhidrát jelentése egy monoszacharidegység, n értéke 1 -5 közötti szám és R3 jelentése hidroxil- vagy szulfonátcsoport.
A glükozil-gliceridek és víz és más poláros oldószerek kölcsönhatásának vizsgálatánál meglepetésszerűen azt találtuk, hogy gabonákból származó specifikus glükolipid anyagok olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek alkalmassá teszik ezen lipid anyagok alkalmazását hordozóanyagként, különösen gyógyszerkészítményekben, valamint más egyéb, így például kozmetikai, mezőgazdasági, táplálkozási és élelmiszerkészítményekben való felhasználásra.
Az SE 9 400 368-8 számú szabadalmi leírásban iparilag is alkalmazható eljárást ismertetnek glükolipidek előállítására növényekből, előnyösen gabonafélékből extrakcióval és kromatográfiás elválasztással. Az így előállított glükolipid anyagok felhasználhatók amphifil anyagként gyógyszerkészítményekben, továbbá kozmetikai és élelmiszertermékekben is.
A fentiek alapján a találmány „olaj a vízben” típusú emulziókra vonatkozik, amely a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,01-50 tömeg%, előnyösen 0,1-10 tömeg% emulgeálószert és 0,1-70 tömeg%, poláros oldószerben emulgeált olajos anyagot tartalmaz és jellemzője, hogy az emulgeálószer egy galaktolipid anyag, amely legalább 50% digalaktozil-diacil-glicerolt és a fennmaradó részben más egyéb poláros lipidet tartalmaz.
Egy előnyös találmány szerinti készítménynél a galaktolipid anyag 70-80 tömeg% digalaktozil-diacilglicerolt és 20-30% más egyéb poláros lipidet tartalmaz.
HU 221 477 Β1
Egy további előnyös kiviteli formánál a galaktolipid anyag max. 100% digalaktozil-diacil-glicerolt tartalmaz.
A digalaktozil-diacil-glicerolokat a következő általános képlettel írjuk le:
R,-O-CH2
I r2-o-ch
I
H->C-[-0 - galaktózegység CH2-]-n-R3 a képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül telített vagy telítetlen 10-22 szénatomot és 0-4 kettős kötést tartalmazó zsírsavcsoport, vagy hidrogénatom és R3 jelentése hidroxil- vagy szulfonátcsoport. Mint előnyös példákat említjük azt, ha az Rj és R2 zsírsavcsoportok természetben előforduló zsírsav-acil-csoportok, így például telített palmitinsav (Ci5H31CO; 16:0) vagy sztearinsav (C17H35CO; 18:0) csoport; monotelítetlen savból, így olajsavból (C17H33CO; 18:1); és politelítetlen savból, így linolsavból (C|7H31CO; 18:2); és linolénsavból (C17H29CO; 18:3) származó csoportot. A zsírsavcsoport tartalmazhat továbbá hidroxisavakat a glicerinrészhez kapcsolódva a további zsírsavakkal észterezett hidroxilcsoportjain keresztül, ezek az úgynevezett esztolidek.
A további poláros lipidek, amelyek még részei a galaktolipid anyagnak, különböző glüko- és foszfolipidek keverékei, így például MGDG és foszfatidil-kolinok keverékei. Az összetétel függ a kiindulási anyagtól és a galaktolipidek előállítási eljárásától.
A galaktolipid anyagokban lévő komponensek aránya nem kritikus a találmány szempontjából addig, amíg a DGDG-tartalom legalább 50%. Számos felhasználásnál azonban a legnagyobb előnyt akkor biztosítjuk, ha a DGDG-tartalom magas, ez a legfontosabb kétréteg-képző komponens.
A galaktolipid anyagot majd bármilyen növényi anyagból extrahálhatjuk. Előnyös növényi anyagok a magok és a gabonafélékből nyert magok, így például búza, rozs, zab, kukorica, rizs, köles és szezám. A zabdarában és a búzasikérben nagy a lipidkoncentráció és ily módon előnyösen alkalmazható az előállítási eljárásnál. A galaktolipid anyagokban lévő digalaktozil-diacil-glicerinek adott esetben szintetikus eredetűek is lehetnek.
Az olajos anyag lehet bármilyen lipofíl anyag, amely folyékony vagy félig szilárd konzisztenciájú szobahőmérsékleten. Különösebb korlátozás nincs az olajos anyaggal kapcsolatban. Példaképpen említjük a növényi, állati, szintetikus olajokat, a zsírsavakat, természetes, szintetikus glicerideket, valamint lipofíl hatóanyagokat stb.
Az előnyös olajok a növényi olajok, amelyek γ-linolénsavat (GLA) tartalmaznak, ilyen például a ligetszépeolaj (evening primrose), valamint a borrágófuolaj, továbbá a halolajok, amelyek eikoza-penténsavat (EPA) és dokozán-hexánsavat (DHA) tartalmaznak.
Az emulgeálószer és az olajos anyag közötti arány előnyösen (1:40)-(1:10), különösen előnyösen (1:25)-(1:15) közötti tömegarány.
A galaktolipidek alkalmazásának előnye az, hogy a galaktózegységek mindegyik lipidmolekulában egy poláros végcsoportot tartalmaznak amely szférikusán stabilizálja az emulziócseppeket, és így egy meghosszabbított élettartamot biztosít a véráramba történő injektálást követően.
A találmány szerinti megoldásnál galaktóz vagy más monoszacharid-egységeken, így például glükózon alapuló szintetikus diglükozil-diacil-glicerolok, továbbá bármilyen fonásból izolált és a galaktóztól, így például glükóztól eltérő más szénhidrátalapú forrásból izolált természetes glükozil-gliceridek alkalmazhatók. A találmány szerinti „olaj a vízben” típusú emulziókat emulgeátorként galaktolipid anyag alkalmazásával állítjuk elő, de tartalmazhatnak más, kis molekulájú vegyületeket is izotóniásan hatásos mennyiségben. Az „olaj a vízben” emulzió tartalmazhat még továbbá adott esetben a szakterületen ismert adalékokat is a készítmény különböző tulajdonságainak javítására, így például tartalmazhat ízanyagokat, színezőanyagokat, sűrítőanyagokat, ko-felületaktív anyagokat, konzerválószereket, antioxidánsokat stb.
A találmány szerinti emulziókat ismert módon állítjuk elő. így például egy 30 tömeg% közepes lánchosszúságú triacil-glicerolt tartalmazó „olaj a vízben” emulziót úgy állítunk elő, hogy az emulgeálószert, ami a galaktolipid anyag, az olajban diszpergáljuk. A glicerint és a vizet elkeverjük. Az olajos fázist, valamint a vizes fázist előmelegítjük, majd az olajos fázist adagoljuk a vizes fázishoz nagy nyíró hatású keverés közben. A kapott anyagot ezután nagynyomású homogenizálásnak vetjük alá.
A találmány vonatkozik továbbá a találmány szerinti „olaj a vízben” emulziót gyógyhatású anyaggal kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítményekre is. A gyógyhatású anyag, lehet egy lipofíl hatóanyag, így például egy rákellenes szer, egy antimikrobás, különösen gombaellenes szer, egy immunoszupresszáns anyag, így például ciklosporin, dermatológiai hatóanyag, pszichotrop anyag vagy anasztetikum, valamint más egyéb hatóanyag, amelyek lipofílek és amelyeknél formulázási problémák fordulhatnak elő, amelyeket a galaktolipidek alkalmazásával lehet megoldani.
A találmány szerinti emulziókhoz egy további előnyös olajos anyag még lehet az előzőekben említett előnyös olajokon túlmenően egy MCT-olaj is. Vannak továbbá különböző lipidek, így például zsírsavak, mono-, di- és triacil-glicerinek, foszfolipidek, koleszterin-észterek és más egyéb típusú lipidek, amelyek önmaguk is terápiás hatással rendelkeznek, és így előnyösen formulázhatók a galaktolipideket tartalmazó emulziókkal. Ebben az esetben maga a terápiásán aktív hatóanyag az olajos anyag, amely más bioaktív tulajdonságokkal is rendelkeznek.
Egy találmány szerinti készítmény összetétele lehet például a következő:
- terápiás hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségben;
- 0,1-5 tömeg% mennyiségű galaktolipid emulgeálószer a készítmény teljes tömegére számolva;
HU 221 477 Bl
- egy olajos anyag a készítmény tömegére számítva 1-50 tömeg% mennyiségben;
- adott esetben egy izotóniás szer izotóniásan hatásos mennyiségben.
Az izotóniás anyag lehet például glicerin, de lehet bármely más izotóniás szer az izotóniásan hatásos mennyiségben.
A poláros oldószer lehet víz vagy egy vizes oldat, így például valamely puffer vagy sóoldat, vagy bármely más ismert oldószer, így például valamely következő anyag: etanol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol, polipropilénglikol, glikofúrán, metil-pirrolidon, transzkutol. Előnyös oldószer a víz.
Egy parenterális adagolásra alkalmas készítmény összetétele lehet például a következő:
- 0,2-3% 2,6-diizopropil-fenol,
- 0,3-5% galaktolipid anyag,
- 5-30% triacil-glicerin olaj,
- egy izotóniás szer izotóniásan hatásos mennyisége,
- víz 100% mennyiségig.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet orális, enterális, parenterális, rektális, vaginális, topikális, okuláris, nazális vagy aurális adagolású és adagolhatok állatoknak, különösen emlősöknek, valamint humán egyedeknek.
A galaktolipidalapú, találmány szerinti emulziók meglepően stabilak, összehasonlítva a tojáslecitinből vagy szójalecitinből nyert foszfolipidemulziókkal. A rázóvizsgálat, amely a foszfolipidemulziókat szétroncsolja, nincs hatással a galaktolipidemulziókra.
A galaktolipidemulziók részecskemérete továbbá szűk és konzisztens eloszlású, amely normál esetben problémát jelent a foszfolipidemulzióknál. A tojáslecitin-alapú, kereskedelmi forgalomban beszerezhető zsíremulziók esetében gyakran probléma, hogy túl nagy szemcséket tartalmaznak, amely problémákat, így például a krémesedési jelenséget vagy a felületen olajcseppek megjelenését eredményezheti.
A találmány szerinti galaktolipidemulziók továbbá meglepően stabilak normálautoklávban végzett sterilizálással szemben. A kereskedelmi forgalomban beszerezhető zsíremulziók esetében gyakran szükséges az autoklávozás, különösen előnyösen forgóautoklávban végzett autoklávozás, amely technikai problémát jelent. A standard autoklávozás alkalmazhatósága a találmány szerinti megoldás egy kifejezett ipari előnyét jelenti.
Galaktolipid anyagok
A galaktolipid anyagokat különböző, a fentiekben már említett gabonafélékből állíthatjuk elő, és ezeket alkalmazzuk a különböző hordozókészítmények és gyógyszerkészítmények előállításához. A következőkben megadott százalékos értékek tömegszázalékot jelentenek, hacsak másképpen nem említjük. Az oldószerkeverékekkel kapcsolatban az oldószerek arányát térfogatrészben adjuk meg.
Zabból nyert galaktolipid anyagok
200 kg zabszemcsét (Kungsömen AB, Svédország) megőrölünk és 1000 1 90%-os etanollal 70 °C-on 3 órán át keverés közben egy extrahálótankban extraháljuk. Az iszapot még meleg állapotban centrifúgáljuk, és a szilárd részecskéket elválasztjuk. A folyékony frakciót 60 °C-on betöményítjük, így 10 kg világosbarna olajat nyerünk.
Az így kapott olajat egy rozsdamentes acéloszlopra visszük, amely 6,25 kg szilikagélt tartalmaz (Matrex Silica Si, részecskeméret 20-45 mm, poláros átmérő 60 Á, gyártó Amicon Corp., USA). Az oszlop hőmérséklete 50 °C, Az oszlopot 30 1 hexán/izopropanol=90/10 oldószerkeverékkel átmossuk, hogy az összes nem poláros lipidet eltávolítsuk.
A galaktolipid anyagot ezután az oszlopról 20 1 hexán/izopropanol = 80/40 oldószerkeverékkel eluáljuk, így nyeljük a galaktozil-diacil-glicerin-frakciót. Ezt a frakciót betöményítjük, így 700 g DGDG-t nyerünk, amely a fő lipidosztály. A galaktolipid anyagot ezután vízben diszpergáljuk, fagyasztva szárítjuk, így egy szabadon folyó poranyagot nyerünk.
DGDG dúsítása galaktolipidekből g zabból a fentiek szerint nyert galaktolipidet, amelynek a DGDG-tartalma 70%, feloldunk 250 ml hexán/izopropanol=70/30 elegyben, így 300 ml oldatot nyerünk. A kapott oldatot 110 g szilikagélt tartalmazó oszlopra visszük, és a kevésbé poláros összetevőket 1 1 bexán/izopropanol=70/30 oldószerkeverékkel eluáljuk. A DGDG-ben dús frakciót 2 1 acetonban eluáljuk. A kapott frakcióból az acetont elpárologtatjuk és fagyasztva szárítjuk, a kihozatal 17 g, ez közel tiszta DGDG-termék.
Galaktolipidek hidrogénezése
200 g a fentiek szerint zabból nyert galaktolipidkeveréket feloldunk 21 meleg izopropanolban. 15 g szénhordozós palládiumkatalizátort (Pd 15%, nedvesség 53%, Engelhard Romé s. r. i., Olaszország) egy nyomás alá helyezhető reaktor aljára viszünk (Model No. 4552 M, Parr Instrument Co., USA), amely berendezés két lapáttal ellátott keverővei van felszerelve. Ezután az oldatot a reaktorba adagoljuk nitrogénáramban a tűzveszély csökkentése érdekében. A reaktort ezután lezáijuk, és először háromszor nitrogénnyomás alá helyezzük a levegő eltávolítására, majd háromszor hidrogéngázt vezetünk be (Plus 4.5, AGA Gas AB, Svédország). A hidrogénnyomást ezután 6 bar értéken tartjuk, a keverő sebességét 600 fordulat/perc értékre beállítjuk és a keveréket 70 °C-ra melegítjük. 14 percet vesz igénybe, míg a reakciókeverék ezt a hőmérsékletet eléri. A hidrogénezési eljárást 6 órán át végezzük, majd a terméket 0,45 pm-es szűrőn leszűrjük a szénrészecskék és palládium eltávolítására. Az oldószert ezután egy forgóbepárlóban eltávolítjuk, a visszamaradó szilárd anyagot 1600 ml ionmentesített vízben diszpergáljuk és fagyasztva szárítjuk.
A hidrogénezett galaktolipid mennyisége a szűrés és a fagyasztva szárítás után 155 g. A hidrogénezés mértékét gázkromatográfiával értékeljük, csak telített zsírsavakat tudunk kimutatni a hidrogénezett termékben.
Búzasikérből származó galaktolipidek kg büzasikérport (AB Skanabránnerier, Svédország) 4 1 95%-os etanollal 70 °C-on 3 órán át extrahálunk, majd a kapott zagyot nyomás alatt (4-500 kPa) szűrjük, és a kapott szűrőlepényt 1 1 meleg, 95%-os etanollal átmossuk. Az etanolos oldatokat egyesítjük, max. 60 °C-on betöményítjük, így 60 g sárga olajat nyerünk.
HU 221 477 Β1
Az így kapott olajat egy rozsdamentes oszlopra visszük, amely 45 g szilikagélt tartalmaz (Matrex Silica Si, részecskeméret 20-45 pm, pórusméret 60 Á, gyártó Amicon Corp., USA). Az oszlopot ezután 700 ml hexán/izopropanol=90/10 eleggyel átmossuk a semleges lipidek eltávolítására.
Az MGDG és más egyéb poláros lipid eltávolítására az oszlopot ezt követően 1000 ml hexán/izopropanol=70/30 oldószer eleggyel átmossuk. A DGDG eluálását 1000 ml tiszta acetonnal végezzük. Betörné- 10 nyítés után 4 g közel teljesen tiszta DGDG-terméket nyerünk.
Rozsból származó galaktolipidek
1000 g rozspelyhet (Kungsömen, AB, Svédország) percen át hexán/izoporpanol=90/10 ipari oldószerkeverékkel keverünk, a kapott zagyot szűrjük és betöményítjük, így 0,5 g poláros lipidet nyerünk. A maradékot feloldjuk 10 ml hexán/izopropanol=70/30 elegyben és három, sorba kötött Sep-pak Silica plus oszlopra (Millipore Corp., USA) visszük és 20 ml fenti oldószer- 20 keverékkel átmossuk, majd 15 ml acetonnal eluáljuk.
Az eluátumot betöményítjük, fagyasztva szárítjuk, így 47 mg galaktolipidet nyerünk.
A különböző galaktolipid anyagok kémiai és fizikai jellemzése Lipidosztály-analizis
A lipidosztály-analízist HPLC-kromatográfiával végeztük diolmódosított szilikagéllel töltött oszlop alkalmazásával (LiChosphere 100 DIOL, 5 pm, 250 mmx4 mm
i. d.; E. Merck, NSZK). Az oszlopot egy vízfürdőhöz kapcsoljuk, amelynek hőmérsékletét 75 °C-on tartjuk. Az analitikai rendszer a következőket tartalmazza: HPLC-szivattyú CM 4000 (LDC/Milton Roy, USA), 5 egy injektor, modell 7125, egy 20 pl injekciós hurokkal (Rheodyne Inc., USA). A bepárló fényszórásos detektor típusa Sedex 45 (S. E. D. E. R. E., Franciaország), amely egy Sedex 55 típusú porlasztókamrával van ellátva, ez a hőmérséklet és levegőnyomás bevezetésére két nyílást tartalmaz, a hőmérséklet 97 °C, a nyomás 2 bar.
A mobil fázis sebessége az analízis alatt 1 ml/perc. Kétalkotós oldószergradienst alkalmaztunk, ez 25 percig lineáris, 100% A-val indul és 100% B-vel végződik, ahol A=hexán/ izopropanol/N -butanol/tetrahidrofurán)izook15 tán/víz=64/20/6/4,5/4,5/l és B=izopropanol/n-butanol/tetrahidrofürán/izooktán/víz=75/6/4,5/4,5/10. Mindegyik oldószer 180 mg/1 mennyiségben ammónium-acetátot tartalmaz.
Az adatok gyűjtését és feldolgozását GynkoSoft Data System tip. 4,22 berendezéssel végeztük (Softron GmbH, NSZK). Az analízis céljára beinjektált mennyiség 100 pg. Az azonosítást a retenciós idő alapján végeztük, összehasonlítva az autentikus standardéval (Karlshamns LipidTekink AB, Svédország). Az illékony vegyületeket 25 nem detektáltuk ebben a rendszerben. A kvantitatív kiértékelést a görbe alatt területek alapján végeztük.
A zéta-potenciálokat hígított vizes galaktolipiddiszperziókban határoztuk meg Zetasizer 4 berendezéssel (Maivem Instruments Ltd., UK).
1. táblázat
Különböző galaktolipid anyagok jellemzői
o-GL o-h-GL o-DGDG w-GL w-DGDG r-GL
DGDG-tartalom, terület, % 73 70 72 100 80 100 67
Zéta-potenciál, mV -74 -76 -30 -51 -75 -38 -37
A fenti 1. táblázatban és a következő 2. táblázatban a rövidítések jelentése a következő:
o-GL =zabból származó galaktolipidek o-h-GL = zabból származó hidrogénezett galaktolipidek o-DGDG = zabból származó dúsított galaktolipidek w-GL =búzából származó galaktolipidek w-DGDG = búzából származó dúsított galaktolipidek r-GL = rozsból származó galaktolipidek
Zsirsavanalízis
A zsírsavak analízisét gázkromatográfiával végeztük a lipidek zsírsav-metil-észterekké történő átészterezése után. Az észtereket elválasztottuk és mennyiségileg meghatároztuk kapilláris oszlop gázkromatográfiával Varian 3500 Capillary Gas Chromatograph alkalmazásával, amely egy 30 mx0,25 mm i. d. kapilláris oszloppal (DB-WAX; J&W Scientific USA), továbbá egy injektorral és egy lánc ionizációs detektorral volt felszerelve. Vivőgázként héliumot alkalmaztunk. Az integrálást
GynkoSoft Data system berendezéssel végeztük (Softron GmbH, NSZK). Az átészterezést úgy végeztük, hogy 1 mg lipidmintához 2 ml dimetil-karbonát/izooktán=l/l elegyet adtunk. 1 ml, 200 ml metanolban 2,3 g nátriumot tartalmazó oldatot adtunk ezután a vizsgálócsőbe és erőteljesen 30 s-ig ráztuk, majd szobahőmérsékleten 15 percig állni hagytuk a reakció végbemenetele érdekében. Ezután 3 ml vizet adtunk a vizsgálócsőbe, a csövet ráztuk, majd 2 G mellett centrifügáltuk. 0,5 pl szerves fázist ezután kromatográfra vittünk, és a következő elválasztási paramétereket alkalmaztuk: a kemence hőmérsékletét beprogramoztuk 130 °C-ról indulva (2 perc), a hőmérsékletet 150 °C-ra emeltük (30 °C/perc), majd 220 °C-ra (3,2 °C/perc) mindig 10 perces hőn tartással. Az injektor hőmérséklete 130° volt, a detektor hőmérséklete 250 °C. A kezdeti gázáram 2,7 ml/perc. A kapott eredményeket normalizált tömegszázalékban fejeztük ki külső standard módszer felhasználásával. A kis mennyiségű szennyeződésekhez korrekciós faktorokat nem alkalmaztunk, erre standard vagy nem állt rendelkezésre, vagy nem volt elfogadható tisztaságú.
HU 221 477 Β1
2. táblázat
Zsírsavösszetevők jellemzői
Zsírsavösszetétel, tömeg% o-GL o-h-GL o-DGDG w-GL w-DGDG r-GL
C 14:0 1
C 16:0 20 21 21 16 15 13 12
C 18:0 1 1 74 2 1 1
C 18:1 «-9 17 17 19 6 5 8
C 18: l/t-7 1 1 1 1 1 1
C 18:2/t-6 53 52 58 71 68 69
C 18:3 «-3 2 2 3 3 3 5
Kis mennyiség < 1% és nem azonosított 6 6 5 1 3 8 5
A digalaktozil-diacil-glicerinek NMRspektroszkópiája 20
Egydimenziós protoncsatolású természetes eloszlású 13C NMR-spektrumot vettünk fel Bruker AM400 spektrométer alkalmazásával (Bruker Analytische Messtechnik GmBH., NSZK) 13C 100,614 MHz frekvenciánál. A pulzusszög 36°, a pulzusismétlési idő 1 s, 25 a feloldás 1,526 Hz per adat. 3 Hz sávszélesítést alkalmaztunk a művelet alatt. A mintákat (10-40 mg)
730 pl DMSO-d6-ból (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA) és 20 pl D2O-ból (Aldrich Chemical Comp.,
Inc., USA) álló keverékben hígítottuk és az NMR- 30 csőbe (5 mm i. d.) vittük.
3. táblázat
Búzából és zabból nyert digalaktozil-diacil-glicerinek 13C kémiai eltolás (ppm) értékei
Jel w-DGDG o-DGDG
Zsírsavrészek
C(n) 13,8 13,7
C(n-l) 21,9 21,9
C(n-2) 30,8 30,8
C, metilén 28,3-28,9 28,4-29,0
C, allil 26,5 26,5
C, kettős allil 25,1 25,1
C, olefin 127,6-129,6 127,6-129,5
C3 24,3 24,3
C2 33,3,33,5 33,3,33,5
Cl 172,2,172,5 172,1, 172,4
Glicerinrész
sn-1 62,3 62,4
sn-2 69,8 69,8
sn-3 66,6 66,6
Digalaktozilrész
Cl (belső) 103,6 103,6
Jel w-DGDG o-DGDG
Cl’ (külső) 99,4 99,4
Egyéb 60,4, 66,3 60,4, 66,3
67,7, 68,2 67,7, 68,2
68,6, 69,3 68,6, 69,3
70,1,71,1 70,1,71,1
72,8, 82,8 72,8, 72,9
Példák
A következő példákban kereskedelmi forgalomban beszerezhető vegyszereket alkalmaztunk további tisztítás nélkül, hacsak másképp nem jelöljük. Minden készítményhez ionmentesített membránszűrt vizet alkalmaztunk. Modellolajként szójababolajat és közép lánchosszúságú triacil-glicerin (MCT)-olajat, halolajakat és γ-linolénsav (GLA)-tartalmú olajakat, ezeket ligetszépe magból nyertük, alkalmaztunk. Megjegyezzük azonban, hogy az olajos anyag nem kritikus a találmány szerinti előnyök biztosítása szempontjából.
A szójababolajat, kukoricaolajat és MCT-olajat a Karlshamns AB, Svédország cég gyártja, és kromatográfiásan tisztítva van. A ligetszépeolajakat, amelyek különböző szabad-GLA-tartalmúak és a halolajakat a Callanish Ltd., Skócia cég gyártja, és ezeket eredeti állapotukban alkalmaztuk, kivéve a halolajakat, amelyeket kromatográfiásan tisztítottunk.
Antioxidánsként aszkorbil-palmiátot és E 442 anyagot (ammónium-foszfatidok) alkalmaztunk, ezeket a Roche Products Ltd., UK és Palsgaard AS, Dánia cégektől szereztük be.
Az emulziókat nagynyomású homogenizációval állítottuk elő, különböző, a példákban megadott berendezések alkalmazásával. A részecskék (cseppek) méreteloszlását és a kapott emulziók zéta-potenciálját dinamikus fényszórással (Zetasizer 4, Melvem Instruments Ltd., UK) határoztuk meg szobahőmérsékleten. A részecskeméret meghatározását 90° szögnél AZ 104 cella és multimodalanalízis alkalmazásával határoztuk meg. Az adatokat Z átlagként adjuk meg. A zéta-potenciál6
HU 221 477 Bl értékeket ugyanazon cellában mértük a következő paraméterek alkalmazásával: keresztsugármód,F(Ka)=l,50 és a cella feszültsége 134 V.
1. példa
10%-os zsíremulzió (MCT-olaj) előállítása
200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint: %
Emulgeálószer 0,5
MCT-olaj 10,0
Glicerin, 99% 2,3
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert, amely egy galaktolipid, az olajban diszpergáljuk. A glicerint és a vizet elkeverjük. Az olajos fázist és a vizes fázist 70, illetve 85 °C-ra előmelegítjük. A vizes fázist az olajos fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 18 000 fordulat/perc, 6 perc. Az előemulziót ezután 80 mPa-on homogenizáljuk 50 °C hőmérsékleten hat ciklusban (Mini-Lab
8,30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott emulzió átlagos részecskemérete 243 nm.
2. példa
20%-os zsíremulziö (MCT-olaj) előállítása
200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint : %
Emulgeálószer 1,0
MCT-olaj 20,1
Glicerin, 99% 2,3
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert, amely egy galaktolipid, az olajban diszpergáljuk. A glicerint és a vizet elkeverjük. Az olajos fázist 90 °C-ra, a vizes fázist 50 °C-ra előmelegítjük. Az olajos fázist a vizes fázishoz nagy nyíró hatású keveréssel adagoljuk 14 000 fordulat/perc, 4 percig. Az előemulziót ezután 80 mPa-η homogenizáljuk 45 °C hőmérsékleten öt ciklusban (Mini-Lab 8,30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott emulzió átlagos részecskemérete 213 nm. Ez az átlagos méret szignifikáns mértékben nem változott sem autoklávozás után (121 °C, 20 perc), sem rázás után (120 óra, 150 ciklus/perc).
3. példa
30%-os zsíremulzió (MCT-olaj) előállítása
200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint: %
Emulgeálószer 1,0
MCT-olaj 30,1
Glicerin, 99% 2,3
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert, amely egy galaktolipid, az olajban diszpergáljuk. A glicerint és a vizet elkeverjük. Az olajos fázist 67 °C-ra, a vizes fázist 55 °C-ra előmelegítjük. Az olajos fázist a vizes fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 13 000 fordulat/perc, 6 percen át. Az előemulziót ezután 80 mPa nyomáson homogenizáljuk 40 °C hőmérsékleten öt ciklusban (Mini-Lab
8,30 H, APV Rannie AS, Dánia), így az átlagos részecskemérete 200 nm.
A kapott emulzió egy részét melegen sterilizáljuk egy standard autoklávban 121 °C hőmérsékleten 20 percig. A hőkezelés után a részecskeméret 209 nm, jelezve, hogy az emulzió cseppecskéi szignifikáns mértékben a művelet alatt nem változtak.
Az emulzió egy másik részét rázási vizsgálatnak vetjük alá 150 ciklus/nap 5 napon át. Az emulzió részecskéinél aggregációt, és ennek következtében krémesedést nem tudtunk meghatározni. Az átlagos részecskeméret 206 nm, jelezve, hogy az emulzió igen stabil nagy frekvenciájú rázással szemben is hosszú idő után is. A hővel stabilizált emulziót is alávetettük ilyen rázási vizsgálatnak, és itt sem tapasztaltunk észrevehető változást.
Az 1,2% tojás foszfolipidet és 20% szójababolajat tartalmazó emulzió nem állt ellen a rázási vizsgálatnak ugyanolyan frekvenciánál; krémesedést figyeltünk meg a tojásfoszfolipid-emulzió tetején 1-2 óra elteltével.
4. példa
39%-os zsíremulzió (MCT-olaj) előállítása
200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint: %
Emulgeálószer 2,0
MCT-olaj 39,4
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert, amely egy galaktolipid, az olajban diszpergáljuk. A vizet és az olajos fázist 40 °C-ra előmelegítjük, és az olajos fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keverés közben 56 000 fordulat/perc értéknél 7 percig. Az előemulziót ezután 82 mPa nyomáson homogenizáljuk 50 °C hőmérsékleten hat ciklusban (Mini-Lab 8,30 H, APV Rannie AS, Dánia). Az így kapott készítmény egy emulzió enyhén krémes konzisztenciával és szűk méreteloszlással, az átlagos részecskeméret 206 nm.
5. példa
50%-os zsíremulzió (MCT-olaj) előállítása
200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint: %
Emulgeálószer 2,5
MCT-olaj 50,3
Glicerin, 99% 2,3
Víz 100,0
Az emulgeálószert, amely egy galaktolipid, az olajban diszpergáljuk. A glicerint és a vizet elkeverjük. Az olajos fázist 60 °C-ra, a vizes fázist 75 °C-ra előmelegítjük. Az olajos fázist a vizes fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 20 000 fordulat/perc értéknél
4,5 percnél. Az előemulziót ezután 80 mPa nyomáson homogenizáljuk 55 °C hőmérsékleten öt ciklusban (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). Az így kapott emulzió nagy viszkozitású („joghurtszeru”) és az átlagos részecskeméret 235 nm.
HU 221 477 Bl
6. példa
20%-os zsiremulzió (MCT/szójababolaj) előállítása 200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint : %
Galaktolipid anyag 1,0
Foszfatidil-kolin szójababból 1,0
Szójababolaj 10,0
MCT-olaj 10,0
Glicerin, 99% 2,3
Víz 100,0-ig
A galaktolipid anyagot és a szójabab-foszfatidil-kolint az olajos keverékben diszpergáljuk. A glicerint és a vizet elkeverjük. Az olajos fázist 65 °C-ra, a vizes fázist 55 °C-ra előmelegítjük. A vizes fázist az olajos fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 11 000 fordulat/perc értéknél 9 perc alatt. Az előemulziót 80 mPa nyomáson homogenizáljuk 46 °C-on öt ciklusban (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie, AS, Dánia). Az kapott emulzió átlagos részecskemérete 262 nm, ami szignifikáns mértékben nem változik autoklávozás után.
7. példa
20%-os zsíremulzió (szójababolaj) előállítása
200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ- 25 kező összetétel szerint:
Emulgeálószer % 1,5
MCT-olaj 20,0
Glicerin, 99% 2,3
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert, amely a galaktolipid víz egy részében diszpergáljuk és hidratáljuk. A glicerint és a víz megmaradó részét ezután elkeverjük. A vizes diszperziót nagynyomású homogenizálásnak vetjük alá 2 cik10 lusban 60 mPa nyomáson, 40 °C hőmérsékleten. A 40 °C-ra előmelegített szójababolajat a vizes diszperzióhoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 13 000 fordulat/perc értékénél 10 perc alatt. Az előemulziót ezután 80 mPa nyomáson homogenizáljuk 15 40 °C hőmérsékleten hat ciklusban (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). Szobahőmérsékletre való hűtés után az emulzió pH-ját pH=7,2 értékre állítjuk be 2 mólos NaOH-oldat alkalmazásával.
A következő 4. táblázatban összefoglaljuk az 1-7. 20 példák szerinti emulziók átlagos részecskeméretét.
A zéta-potenciálok értékét mV-ben szintén a 4. táblázat tartalmazza, és ezek az értékek jelzik, hogy az emulzió cseppecskéi szignifikánsak, negatív töltésűek, ami jó tárolhatóságot biztosít.
4. táblázat
Példa száma Olajos anyag Kezdeti emulzió Autoklávozás után Rázóvizsgálat után Zcta-potenciál
1 10% MCT-olaj 243 -69
2 20% MCT-olaj 213 226 222 -72
3 30% MCT-olaj 200 209 206 -68
4 39% MCT-olaj 206 216 -71
5 50% MCT-olaj 235 -72
6 10% MCT-olaj 10% szójababolaj 262 266 -69
7 20% szójababolaj 400 -77
8. példa
20%-os zsiremulzió (9% GLA-t tartalmazó ligetszépeolaj) előállítása
200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a következő összetétel szerint :
%
Emulgeálószer, hidrogénezett 1,02
Ligetszépeolaj 20,46
Víz 100,00
Az emulgeálószert, amely a hidrogénezett galaktolipid, az olajban diszpergáljuk, az olajos fázist és a vizet 62 °C-ra, illetve 73 °C-ra előmelegítjük, majd az olajos fázist nagy nyíró hatású keverés közben 14 000 fordulat/perc, 2,5 perc alatt a vizes fázishoz adagoljuk. Az előemulziót ezután 80 mPa nyomáson és 56 °C-on két ciklusban homogenizáljuk (Mini-Lab
8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott készítmény egy emulzió, amelyben az átlagos részecskeméret 240 nm. A zéta-potenciál értéke -57 mV.
9. példa
20%-os zsiremulzió (9% GLA-t tartalmazó ligetszépeolaj) előállítása
200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a következő összetétel szerint:
%
Emulgeálószer, dúsított 1,01
Ligetszépeolaj 20,16
Víz 100,00-ig
Az emulgeálószert, amely a dúsított galaktolipid, az olajban diszpergáljuk, az olajos fázist és a vizet 64 °C, illetve 63 °C hőmérsékletre előmelegítjük, és az olajos fázist a vízhez adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 13 000 fordulat/percnél 2,5 perc alatt. A kapott előemul8
HU 221 477 Bl ziót ezután 80 mPa nyomáson 50 °C-on 7 ciklusban homogenizáljuk (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott készítmény egy emulzió, amelyben az átlagos részecskeméret 260 nm és a zéta-potenciál értéke -50 mV.
10. példa
40%-os zsíremulzió (9% GLA-t tartalmazó ligetszépeolaj) előállítása
300 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a következő összetétel szerint:
Emulgeálószer % 1,99
Ligetszépeolaj 39,55
E-vitamin-acetát 1,08
Ammónium-foszfatidok, E 442 0,10
Aszkorbil-palmitát 0,02
Szacharóz 14,08
Citromíz 2,00
Kálium-szorbát 0,10
Citromsav 0,01
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert és az antioxidánst az olajban diszpergáljuk. A szacharózt, a konzerválószert és az ízanyagot a vízzel elkeverjük. Az olajos fázist és a vizes fázist 60 °C, illetve 68 °C hőmérsékletre előmelegítjük, és az olajos fázist a vizes fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 17 000 fordulat/percnél 4 perc alatt. A kapott előemulziót ezután 80 mPa nyomáson 60 °Con 5 ciklusban homogenizáljuk (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott készítmény egy emulzió, amelynek az átlagos részecskemérete 230 nm és a zétapotenciál értéke -72 mV. A pH értéke 5,8.
11. példa
36%-os zsíremulzió (9% GLA-t tartalmazó ligetszépeolaj) előállítása
2300 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a következő összetétel szerint:
Emulgeálószer % 1,80
Ligetszépeolaj 35,97
E-vitamin-acetát 1,09
Ammónium-foszfatidok E 442 : 0,10
Aszkorbil-palmitát 0,02
Szacharóz 15,00
Banáníz 2,00
Kálium-szorbát 0,10
Víz 100,0-ig
Az emulgálószert és az antioxidánsokat az olajban diszpergáljuk. A szacharózt, a konzerválóanyagot, az ízanyagot a vízzel elkeverjük. Az olajos fázist és a vizes fázist 58 °C, illetve 63 °C hőmérsékletre előmelegítjük, és az olajos fázist a vizes fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 16 000 fordulat/percnél
7,5 perc alatt. A kapott előemulziót ezután homogenizáljuk (Model Láb, Type 12,51H, APV Rannie AS, Dánia) 50 mPa össznyomáson és 10 mPa nyomáson egy második lépésben. Az áramlási sebesség 0,82 1/perc, az összidő 12 perc és a hőmérséklet 48 °C. A kapott készítmény egy emulzió, amelynek átlagos részecskemérete 230 nm és a zéta-potenciál értéke -72 mV.
12. példa
40%-os zsíremulzió (20 GLA-t tartalmazó dúsított ligetszépeolaj) előállítása)
300 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a következő összetétel szerint:
%
Emulgeálószer 2,49
Dúsított ligetszépeolaj, 20% 39,85
GLA
E-vitamin-acetát 0,39
Ammónium-foszfatidok, E 442 0,10 Aszkorbil-palmitát 0,02
Szacharóz 15,04
Citromíz 2,00
Kálium-szorbát 0,10
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert és az antioxidánsokat az olajban diszpergáljuk. A szacharózt, a konzerválószert, az ízanyagot a vízzel elkeverjük. Mindkét fázist 65 °C-70 °Cra előmelegítjük, és az olajos fázist a vizes fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 15 000 fordulat/percnél 3,5 perc alatt. A kapott előemulziót ezután 80 mPa nyomáson 60 °C-on 5 ciklusban homogenizáljuk (MiniLab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott készítmény egy emulzió, sűrű joghurtszerű konzisztenciájú.
13. példa
11%-os zsíremulzió (805 GLA tartalmú ligetszépeolaj) előállítása
100 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint: %
Emulgeálószer, dúsított 1,0
Dúsított ligetszépeolaj, 80%
GLA 11,0
Glicerin, 2,3% vízben 100,0-ig
Az emulgeálószert, amely a dúsított galaktolipid anyag, feloldjuk az olajban körülbelül 50 °C-on nitrogénatmoszférában. A glicerint és a vizet elkeverjük. A vizes fázist az olajos fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 12 000 fordulat/percnél 30 másodperc alatt. A kapott előemulziót 35 °C-ra melegítjük és 83 mPa nyomáson 5 percig homogenizáljuk (AmulsiFlex-C30, Avestin Inc., Kanada). A kapott emulzió átlagos részecskemérete 211 nm, a zéta-potenciál értéke -40 mV és könnyen szűrhető 0,22 pm pórusméretű membránszűrőn.
14. példa
20%-os zsíremulzió (70%, GLA-tartalmú szabad zsírsav) előállítása g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követke-
ző összetétel szerint: %
Emulgeálószer, dúsított 2,5
Szabad zsírsav, 70% GLA 20,0
Glicerin, 2,3% vízben 100,0-ig
HU 221 477 Bl
Az emulgeálószert, amely a dúsított galaktolipid anyag, a szabad zsírsavban feloldjuk körülbelül 50 °Con nitrogénatmoszférában. A glicerint és a vizet elkeverjük. A vizes fázist az olajos fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 12 000 fordulat/percnél 30 másodperc alatt. A kapott előemulziót 35 °C-ra melegítjük, majd 86 mPa nyomáson 6,5 percen át homogenizáljuk (AmulsiFlex-C30, Avestin Inc., Kanada). A kapott emulzió átlagos részecskemérete 211 nm, a zétapotenciál értéke -40 mV és könnyen szűrhető 0,22 pm pórusméretű membránszűrőn.
15. példa
39%-os zsíremulzió [eikoza-pentaénsavban (EPA) dús szardíniaolaj] előállítása
250 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint: %
Emulgeálószer 3,88
Szardíniaolaj 38,93
E-vitamin-acetát 1,08
Ammónia-foszfatid, E 442 1,00
Aszkorbil-palmitát 0,02
Szacharóz 14,98
Mentaíz 1,00
Kálium-szorbát 0,20
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert és az antioxidánsokat az olajban diszpergáljuk. A szacharózt, a konzerválószert, az ízanyagot és a vizet elkeverjük. Az olajos fázist és a vizes fázist 57 °C, illetve 51 °C hőmérsékletre előmelegítjük, és az olajos fázist a vizes fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 16 000 fordulat/percnél
3,5 perc alatt. A kapott előemulziót ezután 80 mPa nyomáson 55 °C hőmérsékleten 7 ciklusban homogenizáljuk (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott készítmény egy emulzió, amelynek átlagos részecskemérete 190 nm, a zéta-potenciál értéke -72 raV.
16. példa
39%-os zsíremulzió [dokozán-hexánsavban (DHA) dús tonhalolaj] előállítása
250 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a követ-
kező összetétel szerint: %
Emulgeálószer 3,91
Tonhalolaj 39,08
E-vitamin-acetát 1,10
Ammónia-foszfatid, E 442 1,00
Aszkorbil-palmitát 0,02
Szacharóz 14,94
Mentaíz 1,00
Kálium-szorbát 0,20
Víz 100,0-ig
Az emulgeálószert és az antioxidánst az olajban diszpergáljuk. A szacharózt, a konzerválószert, az ízanyagot és a vizet elkeverjük. Az olajos fázist és a vizes fázist 59 °C, illetve 64 °C hőmérsékletre előmelegítjük, és az olajos fázist a vizes fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 16 000 fordulat/percnél 5 perc alatt. A kapott előemulziót ezután 80 mPa nyomáson 60 °C hőmérsékleten 7 ciklusban homogenizáljuk (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott készítmény egy emulzió, amelynek átlagos részecskemérete 190 nm, a zéta-potenciál értéke -75 mV.
17. példa
40%-os zsíremulzió (kukoricaolaj) előállítása 200 g „olaj a vízben” emulziót állítunk elő a következő összetétel szerint:
%
Emulgeálószer 2,00
Kukoricaolaj 40,08
Ammónium-foszfatidok, E 442 1,00 Aszkorbil-palmitát 0,02
Szacharóz 14,98
Kálium-szorbát 0,10
Víz 100,0
Az emulgeálószert és az antioxidánst az olajban diszpergáljuk. A szacharózt, a konzerválószert, az ízanyagot és a vizet elkeverjük. Mindkét fázist 65 °C hőmérsékletre előmelegítjük, és az olajat a vizes fázishoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 15 000 fordulat/percnél 4 perc alatt. A kapott előemulziót ezután 80 mPa nyomáson 55 °C hőmérsékleten 7 ciklusban homogenizáljuk (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott készítmény egy emulzió, amelynek átlagos részecskeméret-eloszlása szűk és az átlagos részecskeméret 210 nm, a zéta-potenciál értéke -74 mV.
18. példa
11%-os parenterális zsíremulzió (szójababolaj) előállítása, amely 2,6-diizorpopil-fenolt tartalmaz 150 g „olaj a vízben” típusú, gyógyhatású anyagot tartalmazó emulziót állítunk elő a következő összetétel szerint:
%
Emulgeálószer 1,27
Szójababolaj 10,57
2,6-Diizorpopil-fenol 1,05
Glicerin, 99% 2,24
Víz 100,00-ig
Az emulgeálószert és a hatóanyagot, amely egy anesztetikus hatóanyag, feloldjuk a szójababolajban. A glicerint és a vizet elkeverjük. A vizes diszperziót és a hatóanyagot tartalmazó olajos fázist 72 °C, illetve 68 °C hőmérsékletre előmelegítjük. Az olajos fázist a vizes diszperzióhoz adagoljuk nagy nyíró hatású keveréssel 13 000 fordulat/percnél 1,5 perc alatt. A kapott előemulziót ezután 80 mPa nyomáson 48 °C hőmérsékleten 7 ciklusban homogenizáljuk (Mini-Lab 8.30 H, APV Rannie AS, Dánia). A kapott emulzió átlagos részecskemérete 170 nm, a zéta-potenciál értéke -63 mV. Az ozmolitást mikroozmométerrel (Type 13, Hermann Roebling Messtechnik, NSZK) határoztuk meg, értéke 257 milliosmol/kg H2O.
Következtetések
A találmányunk szerinti felismerés az, hogy előállíthatunk rendkívül stabil „olaj a vízben” típusú emulziót galaktolipid anyagok felhasználásával és a kapott emul10
HU 221 477 Bl ziók kielégítik az igen lényeges autoklávozhatóság és erős mechanikai kezeléssel szembeni ellenállóság követelményeit. Az emulziók részecskeméret-eloszlása olyan, hogy alkalmasak parenterális és intravénás adagolásra. A találmány szerinti emulziók szaga és íze nem kellemetlen, és rendkívül stabilak oxidációval szemben. A találmány szerinti emulziók konkrét előnyökkel rendelkeznek a foszfolipidemulziókkal szemben.

Claims (13)

1. „Olaj a vízben” típusú emulzió, amely a készítmény teljes tömegére számolva 0,01-50 tömeg%, előnyösen 0,1-10 tömeg% emulgeálószert és 0,1-70 tömeg%, poláros oldószerben emulgeált olajos anyagot tartalmaz, és az emulgeálószer egy galaktolipid anyag, amely legalább 50%-ban digalaktozil-dialkil-glicerineket tartalmaz, míg a fennmaradó rész más poláros lipid.
2. Az 1. igénypont szerinti emulzió, amelyben a galaktolipid anyag 70-80% digalaktozil-diacil-glicerineket és 20-30% más poláros lipidet tartalmaz.
3. A 2. igénypontok bármelyike szerinti emulzió, amelyben a galaktolipid anyag max. 100% digalaktozil-diacil-glicerineket tartalmaz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti emulzió, amelyben az olajos anyag γ-linolénsavat tartalmaz szabad sav sója vagy észtere formájában.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti emulzió, amelyben az olajos anyag ligetszépeolaj vagy borragoffiolaj.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti emulzió alkalmazása gyógyászati, táplálkozási vagy kozmetikai készítményekben a hatóanyag hordozójaként.
7. Gyógyszerkészítmény, amely az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti „olaj a vízben” típusú emulziót tartalmazza gyógyhatású hatóanyaggal kombináltan.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az olajos anyag γ-linolénsavat tartalmaz szabad sav sója vagy észtere formájában.
9. A 7-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az olajos anyag ligetszépeolaj- vagy borragofuolaj-bázisú.
10. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az olajos anyag triacil-glicerin olaj, előnyösen közepes lánchosszúságú triacil-glicerin (MCT)-olaj vagy egy bioaktív anyag.
11. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely a következőket tartalmazza :
- egy gyógyhatású anyag, terápiásán hatásos mennyiségben,
- egy galaktolipid emulgeálószer a készítmény teljes tömegére számított 0,1-5 tömeg% mennyiségben,
- egy olajos anyag a készítmény teljes tömegére számított 1-50 tömeg% mennyiségben,
- adott esetben egy izotóniás szer izotóniásan hatásos mennyiségben, és
- egy poláros oldószer.
12. A 10-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény parenterális adagolásra, amely a következőket tartalmazza a készítmény teljes tömegére számított mennyiségben:
- 0,2-3% 2,6-diizopropil-fenil,
- 0,3-5% galaktolipid anyag,
- 5-30% triacil-glicerinolaj,
- egy izotóniás szer izotóniásan hatásos mennyiségben, és
- víz 100%-ig.
13. A 7-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény orális, enterális, parenterális, rektális, vaginális, topikális, okuláris, nazális vagy aurális adagolásra alkalmas formában.
HU9602141A 1994-02-04 1995-02-06 Oil-in-water emulsions HU221477B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9400368A SE9400368D0 (sv) 1994-02-04 1994-02-04 Glycolipid material
SE9402454A SE518823C2 (sv) 1994-07-12 1994-07-12 Olja-i-vatten-emulsioner
PCT/SE1995/000115 WO1995020943A1 (en) 1994-02-04 1995-02-06 Oil-in-water emulsions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602141D0 HU9602141D0 (en) 1996-09-30
HUT75464A HUT75464A (en) 1997-05-28
HU221477B true HU221477B (en) 2002-10-28

Family

ID=26661954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602141A HU221477B (en) 1994-02-04 1995-02-06 Oil-in-water emulsions

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5688528A (hu)
EP (1) EP0797432B1 (hu)
JP (1) JP3117145B2 (hu)
KR (1) KR100193980B1 (hu)
CN (1) CN1098681C (hu)
AT (1) ATE201981T1 (hu)
AU (1) AU691248B2 (hu)
BR (1) BR9506681A (hu)
CA (1) CA2182575C (hu)
CZ (1) CZ285795B6 (hu)
DE (2) DE797432T1 (hu)
DK (1) DK0797432T3 (hu)
EE (1) EE03220B1 (hu)
ES (1) ES2107397T3 (hu)
FI (1) FI117922B (hu)
GR (1) GR970300049T1 (hu)
HU (1) HU221477B (hu)
LV (1) LV11726B (hu)
MY (1) MY112798A (hu)
NO (1) NO312493B1 (hu)
NZ (1) NZ279952A (hu)
PL (1) PL178397B1 (hu)
TW (1) TW288979B (hu)
WO (1) WO1995020943A1 (hu)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6987996A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Unilever N.V. Surface-active composition
WO1997010814A1 (en) * 1995-09-18 1997-03-27 Vesifact Ag Propofol nanodispersions
SE504664C2 (sv) * 1995-09-22 1997-03-24 Scotia Lipidteknik Ab Sätt att framställa fraktionerad olja, oljan, dess användning samt emulsionskomposition innehållande oljan
US20030093790A1 (en) 2000-03-28 2003-05-15 Logan James D. Audio and video program recording, editing and playback systems using metadata
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
SE9702630D0 (sv) * 1997-07-07 1997-07-07 Scotia Lipidteknik Ab Satiety product
SE9800729L (sv) * 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US20050063930A1 (en) * 1998-03-06 2005-03-24 Anders Carlsson Topical formulation of the oil-in-water type, comprising galactolipid material as emulsifier, with a prolonged effect of an incorporated active substance
SE515982C2 (sv) * 1998-03-06 2001-11-05 Lipocore Holding Ab Användning av en olja-i-vatten emulsion som bärare för framställning av en topikal kräm eller lotion
US20030215473A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Anders Carlsson Topical formulation of oil-in-water type as a carrier for providing a reduced irritant effect
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
WO2000040219A1 (en) * 1998-12-30 2000-07-13 Dexcel Ltd. Dispersible concentrate for the delivery of cyclosporin
EP1043016B1 (en) * 1999-03-30 2014-08-20 Sodic Sa A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7881962B2 (en) * 2000-03-14 2011-02-01 Verizon Business Global Llc Early-payment discount for E-billing system
EP1151745A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-07 L'oreal Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile et ses utilisations cosmétiques
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
DE60215558T2 (de) * 2002-04-17 2007-08-02 Agribiotec S.R.L. Benutzung von pflanzlichem öl als adjuvantien für fungizide, bakterizide, insektizide oder herbizide substanzen
SE0300207D0 (sv) 2003-01-29 2003-01-29 Karolinska Innovations Ab New use and composition
DE602004020081D1 (de) * 2003-05-22 2009-04-30 Bioniche Life Science Inc Insektenabwehrmittel
CA2593956A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Lipopeptide Ab Agents inhibiting the cathelin-like protein cap18/ll-37
EA012448B1 (ru) * 2005-03-04 2009-10-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Пищевая липидная композиция в форме частиц
EP1875901A4 (en) * 2005-04-13 2008-06-04 Otsuka Pharma Co Ltd PROPOFOL CONTAINING FAT EMULSION
DE102005023640A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und einem oder mehreren partiell neutralisierten Ester von Monoglyceriden und / oder Diglyceriden gesättigter Fettsäuren mit Zitronensäure
DE102005023636A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und Kreatin und / oder Kreatinin
DE102005023638A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an Glucosylglyceriden und einem oder mehreren Acrylamidomethylpropylsulfonsäure-Polymeren
PT1800675E (pt) * 2005-12-23 2011-08-30 Nutricia Nv COMPOSIÇÃO CONTENDO ÁCIDOS GORDOS POLI-INSATURADOS, PROTEÍNAS E MANGANjS E/OU MOLIBDÉNIO PARA O MELHORAMENTO DA COMPOSIÇÃO DA MEMBRANA
US20080058418A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-06 The Coca-Cola Company Stable polyunsaturated fatty acid emulsions and methods for inhibiting, suppressing, or reducing degradation of polyunsaturated fatty acids in an emulsion
US20090018186A1 (en) * 2006-09-06 2009-01-15 The Coca-Cola Company Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions
WO2008127650A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Mmp Inc. Naturally-derived emulsifier system
US20090137497A1 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Beiersdorf Ag Active ingredient combinations of glucosyl glycerides and creatine and/or creatinine
WO2009068651A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Dsm Ip Assets B.V. Lipid emulsion for human consumption
JP5987245B2 (ja) * 2008-01-18 2016-09-07 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 噴霧乾燥エマルジョン
CL2009000409A1 (es) * 2009-02-23 2009-05-04 Rojas Alejandro Markovits Proceso para obtener una dispersión de fitoesteroles sólidos en agua.
WO2010104444A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Swedish Oat Fiber Ab Method for separating neutral and polar lipids and an oil rich in polar lipids
KR20180075716A (ko) 2009-04-03 2018-07-04 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 포만감 유발 조성물
ES2662710T3 (es) 2010-05-24 2018-04-09 Swedish Oat Fiber Ab Dispersión acuosa que comprende galactolípidos y método de producción de la misma
EP2389816A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Nestec S.A. Synergistic antioxidant composition
US20120053251A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-01 Antioxidant Superfoods, Inc. Fat emulsion providing improved health and taste characteristics in food
US20140080906A1 (en) * 2010-09-01 2014-03-20 Antioxidant Superfoods, Inc. Fat emulsion providing taste masking for active health and wellness ingredients
US8563759B2 (en) 2010-10-02 2013-10-22 Cal Poly Corporation Process for extracting lipids from microalgae
US20140272071A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Leading Edge Innovations Surfactant-free, submicron hydrophobic dispersions and food enhancement therewith
US20140322428A1 (en) 2013-03-15 2014-10-30 Leading Edge Innovations, LLC Compositions having an oil-in-water dispersion of submicron particles to enhance foods and beverages
WO2017025471A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Gene Signal International Sa Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
EP3128007A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-08 Gene Signal International SA Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
US10052343B1 (en) 2017-02-03 2018-08-21 Gene Signal International Sa Sterile formulation comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
US20210106038A1 (en) * 2018-05-22 2021-04-15 Societe Des Produits Nestle S.A. Nutritional composition
JP7426342B2 (ja) * 2018-05-22 2024-02-01 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー クリーマー

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4784845A (en) * 1985-09-16 1988-11-15 American Cyanamid Company Emulsion compostions for the parenteral administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
DE3778972D1 (de) * 1986-06-12 1992-06-17 Liposome Co Inc Mittel unter verwendung liposomverkapselter, nichtsteroider, antiinflammatorischer arzneistoffe.
WO1994024984A2 (en) * 1993-04-30 1994-11-10 Winget Rodner R Anti-inflammatory compositions containing eicosapentaenoic acid bearing monogalactosyldiacylglycerol and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
FI963064A0 (fi) 1996-08-02
FI963064A (fi) 1996-09-30
CN1140406A (zh) 1997-01-15
FI117922B (fi) 2007-04-30
GR970300049T1 (en) 1998-01-30
EP0797432B1 (en) 2001-06-13
EP0797432A1 (en) 1997-10-01
JPH09508413A (ja) 1997-08-26
PL178397B1 (pl) 2000-04-28
BR9506681A (pt) 1997-11-18
DE69521338T2 (de) 2002-02-28
TW288979B (hu) 1996-10-21
CN1098681C (zh) 2003-01-15
ES2107397T3 (es) 2001-10-01
NO963240L (no) 1996-08-02
HU9602141D0 (en) 1996-09-30
KR100193980B1 (ko) 1999-06-15
LV11726A (lv) 1997-04-20
JP3117145B2 (ja) 2000-12-11
NO312493B1 (no) 2002-05-21
ATE201981T1 (de) 2001-06-15
WO1995020943A1 (en) 1995-08-10
EE03220B1 (et) 1999-10-15
DE797432T1 (de) 1998-02-19
AU1723395A (en) 1995-08-21
NO963240D0 (no) 1996-08-02
MY112798A (en) 2001-09-29
HUT75464A (en) 1997-05-28
US5688528A (en) 1997-11-18
NZ279952A (en) 1998-02-26
AU691248B2 (en) 1998-05-14
LV11726B (en) 1997-10-20
CA2182575C (en) 2000-11-28
CZ285795B6 (cs) 1999-11-17
ES2107397T1 (es) 1997-12-01
DE69521338D1 (de) 2001-07-19
PL315778A1 (en) 1996-12-09
CZ221596A3 (en) 1996-11-13
CA2182575A1 (en) 1995-08-10
DK0797432T3 (da) 2001-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221477B (en) Oil-in-water emulsions
US6355693B1 (en) Fractionated vegetable oil
US5716639A (en) Lipophilic carrier preparations
US4849132A (en) Surfactant composition having improved functions
EP1135152A1 (en) A pharmaceutical composition comprising cyclosporin in a lipid carrier
RU2131266C1 (ru) Эмульсия типа &#34;масло в воде&#34;, носитель на ее основе и фармацевтическая композиция
MXPA96003038A (en) Oil emulsions in a

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee