FI117922B - Öljy-vedessä-emulsiot - Google Patents

Öljy-vedessä-emulsiot Download PDF

Info

Publication number
FI117922B
FI117922B FI963064A FI963064A FI117922B FI 117922 B FI117922 B FI 117922B FI 963064 A FI963064 A FI 963064A FI 963064 A FI963064 A FI 963064A FI 117922 B FI117922 B FI 117922B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oil
emulsion
pharmaceutical composition
galactolipid
water
Prior art date
Application number
FI963064A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI963064A (fi
FI963064A0 (fi
Inventor
Anders Carlsson
Bengt Hersloef
Marina Delogu
Original Assignee
Scotia Lipidteknik Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9400368A external-priority patent/SE9400368D0/xx
Priority claimed from SE9402454A external-priority patent/SE518823C2/sv
Application filed by Scotia Lipidteknik Ab filed Critical Scotia Lipidteknik Ab
Publication of FI963064A0 publication Critical patent/FI963064A0/fi
Publication of FI963064A publication Critical patent/FI963064A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI117922B publication Critical patent/FI117922B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23D—EDIBLE OILS OR FATS, e.g. MARGARINES, SHORTENINGS, COOKING OILS
    • A23D7/00—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines
    • A23D7/005—Edible oil or fat compositions containing an aqueous phase, e.g. margarines characterised by ingredients other than fatty acid triglycerides
    • A23D7/0053—Compositions other than spreads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L35/00—Food or foodstuffs not provided for in groups A23L5/00 – A23L33/00; Preparation or treatment thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/06—Emulsions
    • A61K8/062—Oil-in-water emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/14—Liposomes; Vesicles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/829—Liposomes, e.g. encapsulation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]

Description

1 117922 Öljy-vedessä emulsiot 01ja-i-vatten emulsioner Tämän keksinnön kohteena ovat öljy-vedessä-tyyppiset emulsiot, jotka käsittävät emulgaattorina polaarista lipidimateriaalia. Näitä emulsioita voidaan käyttää aktiivisen aineen kantajina farmaseuttisessa koostumuksessa, mutta myöskin ravitsemukseen liittyvissä tuotteissa, kosmeettisissa tuotteissa, elintarviketuotteissa ja maataloustuotteissa.
Ö1jy-vedessä-tyyppiset emulsiot farmaseuttisia sovellutuksia kuten kliinistä ravitsemista varten ja lipofiilisten lääkeaineiden antamiseksi perustuvat yleensä luonnollisiin lipidei-hin. Öljy on tyypillisesti kasviöljyä kuten soijaöljyä, saflo-riöljyä tai triasyyliglyseroliöljyä, jonka ketju on keskipitui-nen [medium-chain triacylglycerol (MCT) -öljy]. Emulgaattori on tyypillisesti fosfolipidi kuten munankeltuaisen fosfolipidi (munan lesitiini) tai soijapavun fosfolipidi (soijalesitiini). Nämä emulgaattorit koostuvat fosfolipidiluokkien seoksista, joista fosfolipideistä voidaan mainita fosfatidyylikoliini ja fosfatidyylietanoliamiini, jotka ovat kahtaisionisia, sekä fosfatidyyli-inositoli, joka on anioninen. Yleisesti tunnettua : on se, että nämä lesitiiniemulgaattorit ovat eniten käytettyjä .***; luonnollisia lipidejä valmistettaessa edellä kuvattua tyyppiä • · · olevia emulsioita teollisessa mittakaavassa. Hyvin tunnettua • * . .·. on myös se, että näihin emulsioihin liittyy haittoja ja ongel- • · · * .
mia, jotka johtuvat siitä, että emulgaattori on fosfolipidi.
• · * Näitä haittoja ja ongelmia ovat esimerkiksi leveä hiukkaskoko- , jakauma ja hiukkasten yhteensulautuminen, mikä johtaa niinkut- » · » *···' suttuun kermomiseen.
* · · « * * # · ·
Useimmat kaupalliset rasvaemulsiot perustuvat munan fosfolipi- ,***. deihin, joita tuotetaan eläinlähteistä, useimmissa tapauksissa • · * munan keltuaisjauheesta. Eläinlähteisiin liittyy eräissä ta- • · *···' pauksissa ongelmana viruskontaminaatio ja erityisesti munankel- • · · : .* tuaisjauheen tapauksessa bakteerit kuten Salmonella. Munan fos- ! * 2 117922 folipidien toinen tärkeä piirre on se, että ne sisältävät polytyydyttymättömiä rasvaestereitä kuten arakidonaattia ja dokosaheksaenoaattia, jotka hapettuvat äärimmäisen herkästi jo pientenkin happimäärien läsnäollessa. Niinpä munan fosfolipi-dien haju ja maku ovat usein hyvin epämiellyttäviä, ja haju ja maku saattavat myös kulkeutua rasvaemulsioihin. Kontaminaatio ja hapettuminen saattavat usein aiheuttaa ongelmia teollista turvallisuutta ja käsittelyominaisuuksia ajatellen.
Julkaisussa EP-A2-0 402 090 on kuvattu nautittavaksi kelpaava öljy-vedessä emulsio, jota voidaan käyttää jälkiruokavaahdois-sa (cream) ja kastikkeissa, ja joka muodostaa 10-99 % diglyse-ridiseoksen koko öljy- ja rasvasisällöstä. Stabiilisuuden parantamiseksi emulsio voi myös sisältää 0,1-10 % fosfolipidejä, öljyfaasista laskien.
Julkaisussa EP-A2-0 391 369 on kuvattu stabiili farmaseuttinen koostumus, joka on öljy-vedessä-tyyppinen emulsio, ja joka käsittää tehokkaan määrän lipofiilista lääkeainetta. Tämä emulsio koostuu 3-50 %:sta öljymäistä kantajaa, joka on pääasiassa MCT-öljyä, 0,05-20 %:sta fosfolipidiä, 0,03-10 %: sta ei-ionista pinta-aktiivista ainetta sekä 0,05-50 %:sta ionista ···· pinta-aktiivista ainetta. Julkaisussa esitetään, että tämä parantunut stabiilisuus johtuu mainittujen aineosien välisestä • · · synergiasta.
* * • · * • ·
Glykosyyliglyseridit ovat glykolipidien eräs tyyppi ja ne ovat :*·*: kasvisolumembraanien hyvin tunnettuja komponentteja. Kaksi galaktoosiin perustuvaa tyyppiä ovat hyvin tavallisia eli , monogalaktosyylidiasyyliglyseroli, MGDG, ja digalaktosyylidi- φ·;·. asyyliglyseroli, DGDG, joiden osuus on jopa 40 % tylakoidikal- * * · vojen kuivapainosta.
• ♦ · • · · ··· «·· i,.,1 Kasvien glykolipideissä on hiilihydraattiyksiköitä, jotka ovat ,···. pääasiassa galaktoosia, ja jotka ovat kytkeytyneet glysero- ;·]·, liin. MGDGissä galaktoosirenkaan 1-asemassa on β-liitos glyse- · rollin, ja DGDG-.ssä sokereiden välissä on a, l->6-sidos. Vähäi- 3 117922 sempi aineosa on kasvin sulfolipidi, jonka oikeampi nimi on sulfokinovosyylidiasyyliglyseroli, SQDG, joka sisältää sulfo-naattiryhmän, eikä hydroksyyliryhmää, kytkeytyneenä päättävän deoksiglukoosijäännöksen 6-hiileen. Useimmat kasvien glykoli-. pidit voidaan esittää seuraavalla yleisellä kaavalla: • - 0 - CH2
Ro - 0 - CH
l H2C - 0 - hiilihydraatti - CH2 -]n-- ^3 missä R]_ ja R2 ovat toisistaan riippumatta tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä rasvahappojäännöksiä, joissa on 2-24 hiili-atomia ja 0-6 kaksoissidosta, edelleen esteröityneitä hydrok-sihappoja eli estolideja tai vety; hiilihydraatti on monosak-karidiyksikkö; n = 1-5; ja R3 on hydroksyyli- tai sulfonaatti-ryhmä.
Glykosyyliglyseridien ja veden ja muiden polaaristen liuottimien välistä vuorovaikutusta tutkittaessa on todettu yllättäen, että viljasta peräisin olevat erityiset glykolipidimateri-aalit käyttäytyvät siten, että mainitut lipidimateriaalit ovat sopivia ja yksinkertaisia ajatellen käyttämistä kantajamateri- ·· » ··“ aalina erityisesti farmaseuttisissa koostumuksissa sekä myös • · · ***** muissa valmisteissa kuten kosmeettisissa, maatalouteen ja ravitsemukseen liittyvissä sekä elintarvikesovellutuksissa.
• * • · # • · • #
Patenttijulkaisussa SE 9400368-8 on kuvattu teollisesti käyt-tökelpoinen menetelmä glykolipidimateriaalin valmistamiseksi * kasveista, edullisesti viljakasveista uuttamalla ja kromato-. ,·. grafisesti erottamalla. Täten valmistettuja glykolipidimateri- II» aaleja voidaan käyttää amfifiilisena materiaalina farmaseutti- * · · sissa ja kosmeettisissa tuotteissa sekä elintarvikkeissa.
• * · * · a * % • · * Tämän keksinnön kohteena on öljy-vedessä emulsio, joka kasit- .··*. tää 0,01-50 % koko valmisteen painosta, edullisesti 0,1-10 % • · · ··.·. emulgaattoria ja 0,1-70 % koko valmisteen painosta polaariseen * * liuottimeen emulgoitua öljymäistä materiaalia, tämän emulsion 4 117922 ollessa tunnettu siitä, että emulgaattori on galaktolipidima-teriaalia, joka koostuu vähintään 50 %:sesti digalaktosyylidi-asyyliglyseroleista, lopun ollessa muita polaarisia lipidejä.
Edullisessa valmisteessa galaktolipidimateriaali koostuu noin 70-80 %:sta digalaktosyylidiasyyliglyseroleja ja 20-30 %: sta muita polaarisia lipidejä.
Eräässä toisessa edullisessa valmisteessa tämä galaktolipidimateriaali koostuu jopa 100 %:sta digalaktosyylidiasyyliglyse-rolej a.
Digalaktosyylidiasyyliglyserolit voidaan kuvata seuraavalla yleisellä kaavalla:
Rx - 0 - CII2 R2 - 0 - CH
H2C -4- 0 - galaktoosi - CH2 —3-2 — R3 yksikkö missä Ri ja R2 ovat toisistaan riippumatta tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä rasvahappojäännöksiä, joissa on 10-22 hiili- .j, atomia ja 0-4 kaksoissidosta tai vety,- ja R3 on hydroksyyli- [*]·. tai sulfonaattiryhmä.
• · · «· · • »
Edullisina esimerkkeinä rasvahappojäännöksistä Ri ja R2 voi- • · · i ·* daan mainita luonnossa esiintyvät rasva-asyyliryhmät kuten f · » • 1·' jäännökset, jotka ovat peräisin tyydyttyneistä hapoista palmi- * ** V* tiinihappo (C15H31CO; 16:0) ja steariinihappo (C17H35CO; 18:0); monotyydyttymättömästä haposta öljyhappo (C17H33CO; ϊφϊφϊ 18:1); sekä polytyydyttymättömistä hapoista linoleiinihappo (C17H31CO; 18:2) ja linoleenihappo (C^H^CO; 18:3). Nämä ras- ^.1. vahappojäännökset voivat myös sisältää glyseroliyksikköön kyt- • · * keytyneitä hydroksihappoja, joiden hydroksyyliryhmät ovat este- ·;·* röityneet muilla rasvahapoilla, eli niinkut suttu ja estolideja.
·*« • * • · • · · .
·***: Muut polaariset lipidit, jotka ovat osa galaktolipidimateriaa- • · lia, ovat erilaisten glyko- ja fosfolipidien kuten MGDG:n ja fosfatidyylikoliinien seos. Koostumus riippuu lähtömateriaa lista sekä galaktolipidien valmistamiseksi käytetystä menetel mästä .
5 117922
Galaktolipidimateriaalin komponenttien erityiset osuudet eivät ole kriittiset esillä olevassa keksinnössä, kunhan vain DGDG:n pitoisuus on vähintään 50 %. Kuitenkin monissa sovellutuksissa parhaimmat edut saavutetaan suurella DGDG-pitoisuudella, joka DGDG on tärkein kaksikerroksen muodostava komponentti.
Galaktolipidimateriaalia voidaan uuttaa lähes millaisesta kasvimateriaalista tahansa. Edullisia kasvimateriaaleja ovat erilaisten siemen- ja viljakasvien kuten vehnän, rukiin, kauran, maissin, riisin, hirssin ja seesamin siemenet ja jyvät. Kauraryynit sekä vehnän gluteeni sisältävät lipidiä suurena pitoisuutena, ja tästä syystä niitä käytetään edullisesti tässä valmistusprosessissa. Galaktolipidimateriaalin digalakto-syylidiasyyliglyserolit voivat myös olla synteettisiä, mikäli sellainen on toteutettavissa.
Öljymäinen materiaali on mitä tahansa lipofiilista materiaalia, jolla on nestemäinen tai puolikiinteä olomuoto huoneen ..*·* lämpötilassa. Tätä öljymäistä materiaalia ei rajoiteta millään ί#ί i erityisellä tavalla. Esimerkkeinä voidaan mainita kasviöljyt, I*"*; eläinöljyt, synteettiset öljyt, rasvahapot, luonnolliset syn- ··· teettiset glyseridit ja lipofiiliset lääkeaineet ja muut vas- • · . ,·. taavat.
14» ··· • ·· *«·* • * ·
Edullisia Öljyjä ovat kasviöljyt, jotka sisältävät gamma-lino-, leenihappoa (GLA), esimerkkeinä helokki- (evening primrose) » 4 j *" "* -öljyt ja purasruoho- (Borago) -öljy sekä kalaöljyt, jotka • * · *·] * sisältävät eikosapentaanihappoa (EPÄ) ja dokosaheksaanihappoa (dha) .
•« * il * · ·
Emulgaattorin ja öljymäisen materiaalin välinen painosuhde • · voisi olla edullisesti alueella 1:40 - 1:10, tämän painosuh- 4 i · : ·* teen ollessa erityisesti 1:25-1:15.
117922 6 Näiden galaktolipidien luontainen edullinen piirre on se, että galaktoosiyksiköt käsittävät polaarisen pääryhmän kussakin lipidimolekyylissä, mikä voi stabiloida steerisesti emulsiopi-saroita, ja millä voidaan näin ollen päästä pitempään elinikään verenkiertoon injektoituna.
Keksinnön mukaisesti voidaan käyttää synteettisiä diglykosyy-lidiasyyliglyseroleja, jotka perustuvat galaktoosi- tai mihin tahansa muuhun monosakkaridiyksikköön kuten glukoosiin, sekä mistä tahansa lähteestä eristettyihin luonnollisiin glykosyy-' liglyserideihin, jotka perustuvat muita hiilihydraatteja kuin galaktoosia oleviin yksikköihin kuten glukoosiyksikköihin.
Keksinnön mukaiset öljy-vedessä emulsiot valmistetaan käyttämällä emulgaattorina galaktolipidimateriaalia, mutta ne voivat sisältää muitakin pienimolekyylisiä yhdisteitä tehokkaana isotonisena määränä. Tämä öljy-vedessä emulsio voi myös käsittää alalla tunnettuja valinnaisia lisäaineita koostumuksen eri piirteiden parantamiseksi, esimerkkeinä flavoriaineet, väriaineet, paksuntavat aineet, ylimääräiset pinta-aktiiviset ai-, neet, säilöntäaineet, antioksidantit ja muut vastaavat.
• a a * taa* f ♦ * ‘.i.‘ Emulsiot valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi • at 30-prosenttinen (p/p) öljy-vedessä emulsio valmistetaan tri- • · V asyyliglyserolista, jolla on keskipituinen ketju, dispergoi- maila emulgaattori eli galaktolipidimateriaali öljyyn. Glyse-:*·*: roli ja vesi sekoitetaan. Öljyfaasi sekä vesifaasi esilämmite- tään ja sitten öljyfaasi lisätään vesifaasiin sekoittamalla . ,·, suuria leikkausvoimia käyttäen. Sitten seos johdetaan suuressa • tt ,···, paineessa toteutettuun homogenointiin.
• aa * taa f i * , t t * Keksinnössä viitataan myös farmaseuttiseen koostumukseen, joka ·*· *../ käsittää terapeuttisesti aktiivista ainetta yhdistettynä tähän ,···. Öljy-vedessä emulsioon.
·· · » * * • * a • a • · 7 117922 Tämä terapeuttisesti aktiivinen aine voi olla lipofiilinen lääkeaine kuten syöpää torjuva aine, mikrobeja ja erityisesti sieniä torjuva aine, immuunijärjestelmää tukahduttava lääkeaine kuten syklosporiini, dermatologinen lääkeaine, psykotrooppinen lääkeaine, nukutusaine tai muu sellainen lääkeaine, joka on lipofiilinen ja jota voi olla läsnä sellaisissa ongelmallisissa valmisteissa, joihin liittyvät vaikeudet voidaan ratkaista käyttämällä galaktolipidejä.
Edellä mainittujen edullisten öljyjen lisäksi tässä emulsiossa edullinen käyttökelpoinen öljymäinen materiaali on myös MCT-öljy. Samoin olemassa on myös monia sellaisia lipidejä kuten vapaita rasvahappoja, mono-, di- ja triasyyliglyseroleja, fosfolipidejä, kolesteroliestereitä ja monia muita eri tyyppisiä lipidejä, joilla itsellään on hoitavia vaikutuksia ja joista voidaan edullisesti muodostaa galaktolipideihin perustuva emulsio. Tässä tapauksessa terapeuttisesti aktiivinen aine on tämä öljymäinen materiaali, jolla voi myös olla muita bioaktiivisia ominaisuuksia.
Farmaseuttinen koostumus voi olla seuraava: - terapeuttisesti aktiivinen aine terapeuttisesti tehokkaana ***; määränä; * · j ’*·* - galaktolipidiemulgaattori, 0,1-5,0 % koostumuksen kokonais- w * *··** painosta; * · * f * i .* - öljymäinen materiaali, 1-50 % koostumuksen kokonaispainosta; w *,:/ - valinnaisesti isotoninen aine isotonisesti tehokkaana määrä- * · * * · · nä.
» i Isotoninen aine on esimerkiksi glyseroli, mutta se voi olla * * 4 myös mikä tahansa isotoninen aine isotonisesti tehokkaana ♦ * määränä.
« f 9 »f * * 4 · * 4 # · I ♦ *.·' Polaarinen aine voi olla vettä tai jokin vesiliuos kuten pus- ·**; kuri tai suolaliuos tai mikä tahansa muu tavanomainen liuotin « * * JV; kuten etanoli, glyseroli, propyleeniglykoli, polyeteeniglyko- * * 8 117922 li, polypropeeniglykoli, glykofuraani, metyylipyrrolidoni, transkutoli. Vesi on kuitenkin edullinen liuotin.
Farmaseuttinen koostumus ruuansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten voi olla seuraaava: - 0,2-3 % 2,6-di-isopropyylifenolia, - 0,3-5 % galaktolipidimateriaalia, - 5-30 % triasyyliglyseroliöljyä, - isotonisesti tehokas määrä isotonista ainetta, - vettä lisätään 100 %:ksi.
Tämä farmaseuttinen koostumus voidaan tehdä muotoon, jota voidaan antaa suun kautta, suolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta, peräsuolen tai emättimen kautta, paikallisesti, silmän, nenän tai korvan kautta eläimille, erityisesti nisäkkäille, ihmiset mukaan lukien.
Galaktolipideihin perustuvat emulsiot ovat yllättävän stabiileja valmisteita verrattuna sellaisiin fosfolipidiemulsioihin, jotka on tehty munan lesitiinistä tai soijan lesitiinistä. Ravistelukokeet, jotka tuhoavat fosfolipidiemulsiot, eivät vaikuta millään tavalla galaktolipidiemulsioihin.
• M <·« · · f \i.; Galaktolipidiemulsioilla on myös kapea ja yhdenmukainen hiuk-«»* \,,J kaskokojakauma, joka on normaalisti ongelmana fosfolipidiemul- ψ i • *ti sioissa. Munan lesitiiniin perustuviin, kaupallisesti saata- t ϊ\· viin rasvaemulsioihin liittyy usein ongelmana se, että ne ' *· ·'·'· sisältävät liian suuria hiukkasia, jotka voivat aiheuttaa sellaisia ongelmia kuten kermomisilmiötä tai öljypisaroiden , ,·, ilmaantumista pinnalle.
• · · ··« ”·· • · · * I k
Galaktolipidiemulsiot ovat myös yllättävän stabiileja ajatel-
IM
V · Ien sterilointia autoklavoimalla standardiautoklaavissa. Kau- * * ft pallisesti saatavat rasvaemulsiot on usein autoklavoitava * ,4··, erityisissä pyörivissä autoklaaveissa, mikä on teknisesti • » ··]* ongelmallista. Tavanomaisten autoklavointimenetelmien käyttö ft ft to ft 9 117922 on huomattava tekninen parannus, joka saadaan aikaan oheisen keksinnön avulla.
Galaktolipidimateriaali
Galaktolipidimateriaaleja saadaan erilaisista viljakasveista jäljempänä kuvattavalla tavalla ja niitä käytetään keksinnön mukaisten kantajavalmisteiden ja farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi esimerkeissä kuvattavilla tavoilla. Tässä kuvauksessa % tarkoittaa painoprosenttia, mikäli toisin ei ole mainittu. Liuottimien osuus liuotinseoksissa on esitetty tila-vuusosina.
Galaktolipidimateriaali kaurasta 200 kg kauranjyviä (Kungsörnen AB, Sweden) jauhettiin ja uutettiin 1000 litralla 95 % etanolia 70 °C:ssa 3 tuntia uutto-säiliössä samalla sekoittaen. Liete sentrifugoitiin vielä lämpimänä ja siitä erotettiin kiinteät hiukkaset. Nestefraktio haihdutettiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin noin 10 kg kevyttä ruskeata öljyä.
Öljy laitettiin ruostumatonta terästä olevaan pylvääseen, joka sisälsi 6,25 kg silikageeliä (Matrex Silica Si, hiukkaskoko - · 20-45 mm, huokoskoko 60 Ä, yhtiöstä Amicon Corp. , USA). Pyi-vään lämpötila oli 50 °C. Sitten pylväs huuhdottiin 30 litral- • · 1 ί.,.: la heksaani: isopropanoli-seosta, 90:10, kaikkien ei-polaaris- ten lipidien poistamiseksi.
• 1 * · · • 1 · * · 1
Sitten galaktolipidimateriaali eluoitiin pylväästä 20 litralla * heksaani:isopropanoli-seosta, 60:40, jolloin saatiin galakto- ..·. syylidiasyyliglyserolifraktio. Fraktiota haihduttamalla saa- * · · tiin noin 700 g DGDG:tä, pääasiallinen lipidiluokka. Sitten * · · *. tämä galaktolipidimateriaali dispergoitiin veteen ja se kylmä- ·2 V kuivattiin, jolloin saatiin vapaasti juoksevaa jauhetta.
* 1 1 • · • · • · · r; ' 1 1 • · -1 • · 2 • · 1 a··;..
• · · • · • 1 10 1 1 7922 DGDG: n rikastaminen oalaktolioideistä 50 g edellä kuvatulla tavalla kaurasta saatuja galaktolipide-jä, joissa DGDG-pitoisuus oli noin 70 %, liuotettiin 250 ml:aan heksaani:isopropanoli-seosta suhteessa 70:30, jolloin kokonaismääräksi saatiin 300 ml. Saatu liuos laitettiin sili-kageeliä (110 g) sisältävään pylvääseen ja vähemmän polaariset aineosat eluoitiin 1 litralla heksaani:isopropanoli-seosta suhteessa 70:30. Rikastettu DGDG-jae eluoitiin 2 litralla asetonia. Asetoni haihdutettiin ja kylmäkuivattiin. Kokonaissaanto oli 17 g lähes puhdasta DGDG-tuotetta.
Galaktolioidien hvdraus 200 g kaurasta edellä kuvatulla tavalla saatua galaktolipidi-seosta liuotettiin 2 litraan lämmintä isopropanolia. 15 g katalyyttinä toimivaa, hiileen sidottua palladiumia (Pd 15 %, kosteus 53 %, Engelhard Rome s.r.i., Italia) laitettiin paine-reaktorin pohjalle (Malli 4552M; Parr Instrument Co., USA), joka reaktori oli varustettu kahdella sekoitinakseliin kiinnitetyllä juoksupyörällä. Sitten tämä liuos siirrettiin reakto- riin käyttäen suojaavaa typpikerrosta tulipalovaaran välttämiseksi. Reaktoriastia suljettiin ja se paineistettiin ensimmäiset kolme kertaa typellä ilman poistamiseksi ja sitten kolme ·;· kertaa vetykaasulla (Plus 4.5, yhtiöstä AGA Gas AB, Ruotsi).
• Vetypaine pidettiin sitten 6 baarissa, sekoittimen nopeudeksi * 1 · .···. asetettiin 600 kierr./min ja seos kuumennettiin 70 °C:n lämpö- • « 1 tilaan. 14 minuuttia kului siihen, että reaktioseos saavutti • · ‘ /·. sille asetetun lämpötila-arvon. Hydrausprosessin annettiin XI edetä 6 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktiotuote suodatettiin J J « * 0,45 μτη:η suodattimen läpi hiilihiukkasten ja palladiumin poistamiseksi. Liuotin haihdutettiin pyöröhaihduttimella, · · jäljelle jäänyt kiinteä materiaali dispergoitiin 1600 ml:aan 1· V · ionittomaksi tehtyä vettä ja se kylmäkuivattiin.
• · 1 • · · ···..·. · .···. Hydrattujen galaktolipidien saanto suodattamisen ja kylmäkui- • vaamisen jälkeen oli 155 g. Hydraava suorituskyky arvioitiin » · kaasukromatografisesti; hydratusta tuotteesta voitiin todeta • · · '.· vain tyydyttyneitä rasvahappoja.
11 1 1 7922
Galaktolipidit vehnän gluteenista 1 kg jauhemaista vehnän gluteenia (AB Skänebrännerier, Ruotsi) uutettiin 4 litralla 95 % etanolia 70 °C:ssa 3 tunnin ajan dekantterilasissa. Sitten tämä liete suodatettiin alueella 400-500 kPa olevassa paineessa ja saatu suodatuskakku pestiin 1 litralla lämmintä 95 % etanolia. Yhdistetyt etanoliliuokset haihdutettiin korkeintaan 60 °C:n lämpötilassa, ja tällöin saatiin 60 g keltaista öljyä.
Tämä öljy laitettiin ruostumatonta terästä olevaan pylvääseen, joka sisälsi 45 g silikageeliä (Matrex Silika Si, hiukkaskoko 20-45 μπι, huokoskoko 60 Ä, yhtiöstä Amicon Corp., USA). Sitten pylvästä huuhdottiin 700 ml:lla heksaani:isopropanoli-seosta, 90:10, neutraalien lipidien poistamiseksi.
MGDG:n ja eräiden muiden polaaristen lipidien poistamiseksi pylvästä huuhdottiin tämän jälkeen 1000 ml:11a heksaani:iso-propanoli-seosta, 70:30. DGDG-eluutio toteutettiin 1000 ml :11a puhdasta asetonia. Haihduttamisen jälkeen saatiin noin 4 g lähes puhdasta DGDG-tuotetta.
Galaktolipidit rukiista 100 g ruishiutaleita (Kungsörnen AB, Ruotsi) sekoitettiin 60 minuuttia teollisen heksaanin ja isopropanolin välisessä seok- * 1 1 ;1·1; sessa, 90:10. Tämä liete suodatettiin ja haihdutettiin, joi- • 1 . loin saatiin 0,5 g polaarisia lipidejä. Jäännös liuotettiin 10 • 1 · ·:·, ml: aan heksaanin ja isopropanolin seosta 70:30 ja liuosta * 1 1 laitettiin kolmeen peräkkäin kytkettyyn Sep-pak Silica Plus- . pylvääseen (Millipore Corp., USA), joita huuhdottiin 20 ml :11a • 1 · **··1 samaa liuotinseosta ja joita eluoitiin 15 ml :11a asetonia.
* · f J mi * 1 · *·' 1 Eluaatti haihdutettiin ja kylmäkuivattiin ja saanto oli 47 mg ;1!1: galaktolipidejä.
* 1 1 : : • · · * • · · • » ··· · · * · • · 12 1 1 7922
Erilaisten galaktolipidimateriaalien kemialliset ja fysikaaliset tunnusomaiset piirteet
Lipidiluokka-analyysi
Lipidiluokka analysoitiin suuren suorituskyvyn nestekromato-grafisella eli HPLC-menetelmällä käyttäen pylvästä, johon oli pakattu diolilla modifioitua silikageeliä (LiChrosphere 100 DIOL, 5 μπι, 250 mm x 4 mm, sisähalkaisija; E. Merck, Saksa) .
Pylväs upotettiin vesihauteeseen, jonka lämpötila pidettiin arvossa 75 °C. Analyysijärjestelmä koostui HPLC-pumpusta CM
4000 (LDC/Milton Roy, USA) sekä injektiolaitteesta, malli 7125, jossa oli 20 μ1:η injektiosilmukka (Rheodyne Inc., USA). Käytetty haihduttava ja valon sirontaan perustuva ilmaisin oli Sedex 45 (S.E.D.E.R.E., Ranska), joka oli varustettu Sedex 55-merkkisellä sumukammiolla, viiveputken lämpötilan ja ilman sisäänmenopaineen ollessa vastaavasti 97 °C ja 2,0 baaria.
Liikkuvan faasin virtaus oli 1 ml/min analyysin aikana. Analyysissä käytettiin kahden liuottimen gradienttia, joka oli lineaarinen ja jonka kesto oli 25 minuuttia, lähtien 100 %:sta liuotinta A ja päättyen 100 %:iin liuotinta B, liuottimen A ollessa heksaani:isopropanoli:n-butanoli:tetrahydrofuraani:- *1' iso-oktaani: vesi, 64:20:6:4,5:4,5:1, ja liuottimen B ollessa : isopropanoli:n-butanoli:tetrahydrofuraani:iso-oktaani:vesi, ·***· 75:6:4,5:4,5:10. Kaikki liuottimet sisälsivät ammoniumasetaat- * * * tia, 180 mg/1.
* · i ···. Tietojen keruu ja käsittely toteutettiin GynkoSoft Data-jär- I * i · r jestelmällä, versio 4.22 (Softron GmbH, Saksa). Tyypillinen . analyysiä varten injektoitu määrä oli 100 μg. Tunnistus perus- • * · tui vertaamalla retentioaikoja autenttisten standardien reten- • * · **| * tioaikoihin (Karlshamns LipidTeknik AB, Ruotsi) . Haihtuvia yhdisteitä ei ilmaistu tällä järjestelmällä. Kvantitointi : t"‘; perustui piikkien pinta-alan laskemiseen.
• · · ·»·: • · · **« • · * • » • · i 1.3 117922
Zeta-potentiaalit määritettiin galaktolipidien laimeilla vesi-dispersioilla käyttäen Zetasizer 4-instrumenttia (Malvern Instruments Ltd., UK).
Taulukko 1
Erilaisten galaktolipidimateriaalien tunnusomaiset piirteet
o-GL o-h-GL o-DGDG w-GL wDGDG rGL
DGDG-pit., 73 70 72 100 80 100 67 pinta-ala, % Z-poten- -74 -76 -30 -51 -75 -38 -37
tiaali, mV
Taulukossa 1 sekä alla olevassa taulukossa 2 on käytetty seu-raavia lyhenteitä: o-GL = galaktolipidit kaurasta o-h-GL = hydratut galaktolipidit kaurasta o-DGDG = rikastetut galaktolipidit kaurasta w-GL = galaktolipidit vehnästä w-DGDG = rikastetut galaktolipidit vehnästä r-GL = galaktolipidit rukiista • • · · *··· Rasvahappoanalwsi * * *·!·* Rasvahappoprofiili analysoitiin kaasukromatograf isesti sen * ♦ · jälkeen, kun lipidit oli vaihtoesteröity rasvahapon metyylies- * · :V tereiksi. Ne erotettiin ja kvantitoitiin kapillaaripylvään avulla kaasukromatografisesti Varian 3500 Capillary Gas Chro- I*:*: matograph-kaasukromatografilla, joka oli varustettu kapillaa- ripylväällä, 30 m x 0,25 mm sisähalkaisija (DB-WAX; J&W Scien- . tific, USA), pylvään päällä olevalla injektorilla ja liekki- · · ionisaatiodetektorilla. Heliumia käytettiin kanta j akaasuna.
• * ·
Integrointi toteutettiin GynkoSoft Data-järjestelmällä, 4.22
• · · mi J
• · · ’.* * (Softron GmbH, Saksa) . Vaihtoesteröinti toteutettiin lisäämäl- * * * lä 1 mg lipidinäytettä 2 ml .-aan dimetyylikarbonaatin ja iso- .·*·. oktaanin seosta 1:1. Sitten lisättiin 1 ml liuosta, joka si-• · · sälsi 2,3 g natriumia liuotettuna 200 ml: aan metanolia ja koeputkea ravisteltiin voimakkaasti 30 s ja se jätettiin huo- ' . 14 117922 neen lämpötilaan 15 minuutiksi täydellisen reaktion takaamiseksi. 3 ml vettä lisättiin ja koeputkea ravisteltiin ja sitten se sentrifugoitiin nopeudella 2 x g. 0,5 (il orgaanista kerrosta injektoitiin kromatografiin seuraavissa erotusolosuh-teissa. Uuni lämpötilaohjelmoitiin, alkaen arvosta 130 °C (2 minuuttia), lämpötila nostettiin arvoon 150 °C (30°/min) ja arvoon 220 °C (3,2 °C/min), säilyttäen tämä arvo 10 minuuttia. Injektorin lämpötila oli 130 °C ja ilmaisimen lämpötila oli 250 °C. Kaasuvirtaus oli aluksi 2,7 ml/min. Tulokset on esitetty normalisoituina painoprosentuaalisina osuuksina käyttäen ulkoiseen standardiin perustuvaa menetelmää. Vähäisten aineosien, joille ei ole saatavana standardeja tai jotka standardit eivät ole riittävän puhtaita, korjaustekijöitä ei käytetty. .
Taulukko 2
Rasvahappokoostumuksen tunnusomaiset piirteet
Rasvahappo-koostumus,
paino-% o-GL o-h-GL o-DGDG w-GL w-DGDG r-GL
C 14:0 1 ··* C 16:0 20 21 21 16 15 13 12 ‘"I C 18:0 1 1 74 2 1 1 C 18:1 n~9 17 17 19 6 5 8 C 18:1 n-7 1 1 111 1 *···' C 18:2 12-6 53 52 58 71 68 69 :**]: C 18:3 n-3 2 2 3 3 3 5 Vähäiset 6 6 5 1 3 8 5 *.i.: aineosat, < 1 % ja *' ’ tunnistamat tomat • aineosat t · * » * I 1______________ ·** " • t» ··* *. Diqalaktoswlidiaswliglvserolien NMR-spektroskopia ··· η ϊ Protonista irtikytkeytyneen C1J:n luonnolliseen runsauteen •i ϊ perustuvat yksiulotteiset NMR-spektrit määritettiin Bruker ,···, AM-4 00-spektrometrillä (Bruker Analytische MeJStechnik GmbH, • «
Saksa) käyttäen 100,614 MHz:n suuruista l3C-taajuutta. Puis- • · * * sikulma oli 36°, pulssin toistoaika oli 1,0 s ja erotuskyky is 1 1 7922 1,526 Hz tietopistettä kohden. 3 Hz:n viivan levennystä käytettiin käsittelyn aikana. Näytteet (10-40 mg) laimennettiin seoksessa, joka sisälsi 730 μΐ DMS0-dg:ta (Aldrich Chemical Coomp., Inc., USA) ja 20 μΐ D20:ta (Aldrich Chemical Comp., Inc., USA), ja ne siirrettiin NMR-putkeen (5 mm sisähalkaisi-ja) ·
Taulukko 3 13C:n kemialliset siirtymät (ppm) vehnästä ja kaurasta saaduissa digalaktosyylidiasyyliglyseroleissa
Signaali W-DGDG o-DGDG
Rasvahappo-osa C(n) 13,8 13,7 C(n-1) 21,9 21,9 C(n-2) 30,8 30,8 C, metyleeni 28,3-28,9 28,4-29,0 C, allyyli 26,5 26,5 C, kaksinkert. 25,1 25,1 allyyli C, olefiini 127,6-129,6 127,6-129,5 C3 24,3 24,3 C2 33,3, 33,5 33,3, 33,5
Cl 172,2, 172,5 171,1, 172,4
Glyseroliosa . .*. sn-l 62,3 62,4 sn-2 69,8 69,8 ί Ϊ sn-3 66,6 66,6 * · » * » — 1 — ' -— 1 ' 11 — • · * ί .* Digalaktosyyliosa I :*· Cl (sisempi) 103,6 103,6
Cl' (ulompi) 99,4 99,4 *,· · muut 60,4, 66,3 60,4,66,3 67.7, 68,2 67,7, 68,2 68,6, 69,3 68,6, 69,3 ! 70,1, 71,1 70,1, 71,1 72.8, 72,8 72,8, 72,9 • · · • * · . I . I ... I. I , - 1 - 1 * • 1« • · · • * * t : • · · *·* • · • · ··· • · · • · · • · • · 117922 16
Esimerkit
Alla olevissa esimerkeissä käytettiin kaupallisesti saatavilla olevia kemikaaleja niitä enempää puhdistamatta, mikäli toisin ei ole mainittu. Kaikissa valmisteissa käytettiin ionittomaksi tehtyä ja kalvosuodatettua vettä. Malliöljyinä käytettiin soijaöljyä ja triasyyliglyseroliöljyä, jolla on keskipituinen ketju (MCT-Öljy), kalaöljyä ja runsaasti gamma-linoleenihappoa (GLA) sisältäviä öljyjä, joita on saatu helokin siemenistä. Öljyaineksen tyyppi ei ole kuitenkaan ratkaisevaa esillä olevan keksinnön erityisten etujen saavuttamiseksi.
Soijaöljyn, maissiöljyn ja MCT-öljyn valmistaja oli Karlshamns AB, Ruotsi, ja ne puhdistettiin kromatografisesti. Helokkiöljyjen, joissa GLA-pitoisuus vaihteli, vapaan GLA:n ja kalaöl-jyjen valmistaja oli Callanish Ltd., Skotlanti, ja niitä käytettiin sellaisenaan kalaöljyä lukuunottamatta, joka puhdistettiin kromatografisesti.
Antioksidantit askorbyylipalmitaatti ja E442 (ammoniumfosfati- dit) saatiin yhtiöistä Roche Products Ltd., GB, ja Palsgaard , AS, Tanska, vastaavasti.
··1 t • « · *·!·1 Emulsiot valmistettiin suuripaineisella homogenoinnilla käyt- • · · \..J täen erilaisia laitteita, kuten esimerkeissä on kuvattu. Tu- * » • ’,· loksena olevien emulsioiden hiukkas- (pisara-) kokojakauma ja ι^ϊ zeta-potentiaali määritettiin dynaamisen valosironnan perus- ΓΓ: teella (Zetasizer 4; Malvern Instruments Ltd., GB) huoneen * lämpötilassa. Hiukkaskokomittaukset toteutettiin 90°:n kulmas-. sa, käyttäen AZ104-kenno- ja multimodaalianalyysiä. Tulokset on esitetty Z-keskiarvoina. Zeta-potentiaalit mitattiin tällä # 1 · *. samalla kennolla käyttäen mittalaitteessa seuraavia asetusar- *.' 1 voja: ristisädemuoto, F(ka) 1 1,50 ja kennojännite 134 V.
• 1 1 t :
• M
• · • • · · 1 i , · · • · * · • · 117922 17
Esimerkki 1 10 % rasvaemulsion (MCT-öljy) valmistus Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin siten, että se sisälsi seuraavat aineosat:
Aineosa_%
Emulgaattori 0,5 MCT-öljy 10,0
Glyseroli, 99 % 2,3
Vesi lisätään 100,0 prosentiksi
Emulgaattori eli galaktolipidi dispergoitiin öljyyn. Glyseroli ja vesi sekoitettiin. Öljyfaasi ja vesifaasi esilämmitettiin 70 °C:n ja 85 °C:n lämpötilaan, vastaavasti. Vesifaasi lisättiin öljyfaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 18 000 kierr./min. 6 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 50 °C:n lämpötilassa 6 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska) . Muodostuneen emulsion keskimääräinen pisarakoko oli 243 nm.
Esimerkki 2 20 % rasvaemulsion valmistus (MCT-öljy) • · · • · • · • ♦ · ·1·1· Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin siten, • · , että se sisälsi seuraavat aineosat: • t · • ·· •·· ...
t : : «
Aineosa_%
Emulgaattori 1,0 MCT-öijy 20,1 ♦ « · \ 1 Glyseroli, 99 % 2,3 ·«1 S Vesi lisätään 100,0 prosentiksi IS « · «
Emulgaattori eli galaktolipidi dispergoitiin Öljyyn. Glyseroli • · .**' ja vesi sekoitettiin. Öljyfaasi esilämmitettiin 90 °C:n lämpö- 1’ tilaan ja vesifaasi esilämmitettiin 50 °C:n lämpötilaan. Öljy- 117922 18 faasi lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 14 000 kierr./min. 4 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 45 °C:n lämpötilassa 5 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Muodostuneen emulsion keskimääräinen pisarakoko oli 213 nm. Tämä keskimääräinen koko ei muuttunut merkittävästi autoklavoitaessa (121 °C, 20 min.) eikä ravisteltaessa (120 h, 150 sykliä/min).
Esimerkki 3 30 % rasvaemulsion valmistus (MCT-öljy) Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin siten, että se sisälsi seuraavat aineosat:
Aineosa_%
Emulgaattori 1,5 MCT-öljy 30,1
Glyseroli, 99 % 2,3
Vesi lisätään 100,0 prosentiksi
Emulgaattori eli galaktolipidi dispergoitiin öljyyn. Glyseroli «·· ··>'· ja vesi sekoitettiin. Öljyfaasi esilämmitettiin 67 °C:n lämpö- tilaan ja vesifaasi esilämmitettiin 55 °C:n lämpötilaan. Öljy- «·* faasi lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia • a • \'· käyttäen nopeudella 13 000 kierr./min. 6 minuutin ajan. Sitten i tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 40 °C:n !*·*: lämpötilassa 6 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS,
Tanska), jolloin tuloksena oli 200 nm:n keskimääräinen pisara- . ,·„ koko.
··· * * * a « · ♦ * · « * *
Osa tästä tuloksena olleesta emulsiosta lämpösteriloitiin ·*· V : tavanomaisessa pöytäautoklaavissa 121 °C:ssa 20 minuuttia.
« * · Tämän lämpökäsittelyn jälkeen pisarakooksi määritettiin 209 * .···, nm, mikä osoittaa, ettei tämä käsittely vaikuttanut merkittä- • · ··,·. väliä tavalla emulsiopisaroihin.
• · • · is 1 1 7922
Emulsion toista osaa tutkittiin ravistelukokeessa, nopeudella 150 sykliä/min. 5 vuorokauden ajan. Tämän ravistelukokeen jälkeen ei voitu todeta emulsiopisaroiden aggregaatiota eikä sen seurauksena esiintyvää kermomista. Keskimääräinen pisarakoko, joka oli 206 nm, osoitti, että emulsio oli hyvin pysyvää, kun sitä ravisteltiin suurella taajuudella pitkän ajanjakson ajan. Samoin lämpösteriloitu emulsio testattiin tällä samalla ravistelukokeella ilman mitään huomattavaa muutosta emulsion suorituskyvyssä tässä kokeessa.
Emulsio, joka perustui 1,2 % munan fosfolipidejä ja 20 % soija-öljyä, ei kestänyt tätä ravistelukoetta tällä samalla taajuudella; munan fosfolipidiä sisältävän emulsion yläosassa voitiin todeta kermomista 1-2 tunnin kuluttua.
Esimerkki 4 39 % rasvaemulsion valmistus (MCT-öljy) Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin siten, että se sisälsi seuraavat aineosat:
Aineosa_% ' ,^ί1 Emulgaattori 2,0 : MCT-öljy 39,4 1 • 1 · ***** Vesi lisätään 10 0,0 prosentiksi * t · * · t 1 · * t • t
Emulgaattori eli galaktolipidi dispergoitiin öljyyn. Vesi- ja
It1 öljyfaasi esilämmitettiin 70 °C:n lämpötilaan ja öljy lisät- 1 t 4 * tiin vesifaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 16 000 kierr./min. 7 minuutin ajan. Sitten tämä • 1 1 **”1 esiemulsio homogenoitiin 82 MPa:n paineessa ja 50 °C:n lämpö- V 1 tilassa 6 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tans- ·1·1· ka) . Tässä valmistuksessa saatiin emulsio, jonka olomuoto oli * ,1·1. hieman kermainen ja jolla oli kapea kokojakauma, keskimääräi-♦ »· sen pisarakoon ollessa 206 nm.
* 1 »»· · »·1 • · • · 117922 20
Esimerkki 5 50 % rasvaemulsion valmistus (MCT-öljy) Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin siten, että se sisälsi seuraavat aineosat: %
Aineosa_ %
Emulgaattori 2,5 MCT-öljy 50,3
Glyseroli, 99 % 2,3
Vesi lisätään 100,0 prosentiksi
Emulgaattori eli galaktolipidi dispergoitiin öljyyn. Glyseroli ja vesi sekoitettiin. Öljyfaasi esilämmitettiin 60 °C:n lämpötilaan ja vesifaasi esilämmitettiin 75 °C:n lämpötilaan. Öljy-faasi lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 20 000 kierr./min. 4,5 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 55 °C:n lämpötilassa 5 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Muodostuneella emulsiolla oli melko suuri viskositeetti ("jugurtin kaltainen") ja keskimääräinen pisarakoko oli f 235 nm.
* · · * · * * · · * *·*·,* Esimerkki 6 » t · ·...* 20 % rasvaemulsion valmistus (MCT-öljy) t * • « » • · • * ¥ „ *.·,! Oljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin siten, : että se sisälsi seuraavat aineosat: * . .·. Aineosa % • · · " · /··, Galaktolipidimateriaali 1,0 • · * *· Fosfatidyylikoliini soijapavusta 1,0 V ‘ Soijaöljy 10,0 * * * MCT-öljy 10,1 ,*·*. Glyseroli, 99 % 2,3
»M
Vesi lisätään 100,0 prosentiksi • * • « ' 21 117922
Galaktolipidimateriaali ja soijapavun fosfatidyylikoliini dispergoitiin öljyseokseen. Glyseroli ja vesi sekoitettiin. Öl-jyfaasi esilämmitettiin 65 °C:n lämpötilaan ja vesifaasi esi-lämmitettiin 55 °C:n lämpötilaan. Vesifaasi lisättiin öljyfaa-siin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 11 000 kierr./min. 9 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 46 °C:n lämpötilassa 5 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Muodostuneen emulsion keskimääräinen pisarakoko oli 262 nm, joka ei muuttunut merkittävästi autoklavoinnin jälkeen.
Esimerkki 7 20 % rasvaemulsion valmistus (soijaöljy) Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin käyttäen seuraavia aineosia:
Aineosa_;_%
Emulgaattori 1,5
Soijaöljy 20,0
Glyseroli, 99 % 2,3
Vesi lisätään 100,0 prosentiksi * · · * * * * . .·. Emulgaattori eli galaktolipidi dispergoitiin ja hydratoitiin .···. osaan vedestä. Sitten glyseroli ja loput vedestä lisättiin ja • · “I sekoitettiin. Tämä vesidispersio homogenoitiin suuressa pai- * ; neessa 2 jakson ajan 60 MPa:n paineessa ja 40 °C:n lämpöti- • * * *·· lassa. 40 °C:n lämpötilaan esilämmitetty soijaöljy lisättiin • · · *·’ * tähän vesidispersioon sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 13 000 kierr./min. 10 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 40 °C:n • · * V : lämpötilassa 6 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, .···. Tanska) . Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen emulsion • · · pH asetettiin arvoon 7,2 käyttäen 2 M NaOH-liuosta.
I · • · *
Taulukkoon 4 on koottu esimerkeissä 1-7 kuvattujen emulsioiden • · · • \· keskimääräinen pisarakoko yksikössä nm.
22 ; 1 17922
Lisäksi zeta-potentiaaliarvot yksikössä mV on lueteltu taulukossa 4, josta nähdään, että emulsiopisaroissa oli merkittävä i negatiivinen varaus, minkä ansiosta emulsioiden varastoitavuus voidaan olettaa hyväksi.
Taulukko 4
Autokla- Ravistelu- Zeta-
Esi- Öljym. Alkup. voinnin kokeen poten- merkki materiaali emulsio jälkeen jälkeen tiaali 1 10% MCT-öljy 243 -69 2 20% MCT-öljy 213 ! 226 222 -72 3 30% MCT-öljy 200 209 206 -68 4 39% MCT-öljy 206 216 -71 5 50% MCT-öljy 235 -72 6 10% MCT-öljy 262 266 -69 10% soijaöljy 7 20% soijaöljy 400 -77
Esimerkki 8 20 % rasvaemulsion valmistus (helokkiöljy, joka sisältää 9 % GLArta) • · ··» ···· :/./ Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin seuraa- vista aineosista: * · • * • * * • · • · . .·. Aineosa % • · · -··*
Emulgaattori, hydrattu 1,02 • · ·
Helokkiöljy 20,46
Vesi lisätään 100,00 %:ksi • · ♦ * « · • * * • · * • * * *) * Emulgaattori eli hydrattu galaktolipidi dispergoitiin Öljyyn.
: Öljyfaasi ja vesi esikuumennettiin 62 °C:n ja 73 °C:n lämpöti- ·***: laan, vastaavasti, ja öljyfaasi lisättiin veteen sekoittaen • · · suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 14 000 kierr./min.
* · 2,5 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 • ·* MPa:n paineessa ja 56 °C:n lämpötilassa 7 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Tässä valmistuksessa saa- 117922 23 tiin emulsio, jonka keskimääräinen pisarakoko oli 240 nm. Zeta-potentiaali oli -57 mV.
Esimerkki 9 20 % rasvaemulsion valmistus (helokkiöljy, joka sisältää 9 % GLA:ta) Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin seuraa-vista aineosista:
Aineosa_%
Emulgaattori, rikastettu 1,01
Helokkiöljy 20,16
Vesi lisätään 100,00 %:ksi
Emulgaattori eli rikastettu galaktolipidi dispergoitiin öljyyn. Öljyfaasi ja vesi esikuumennettiin 64 °C:n ja 63 °C:n lämpötilaan, vastaavasti, ja öljyfaasi lisättiin veteen sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 13 500 kierr./-min. 2,5 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 50 °C:n lämpötilassa 7 jakson ajan (Mi- • · · ···1 2 3 ni-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Tässä valmistuksessa saatiin emulsio, jonka keskimääräinen pisarakoko oli 260 nm ja « · 1 zeta-potentiaali oli -50 mV.
• 1 • · · • · * · : Esimerkki 10 ··· ;1·1: 40 % rasvaemulsion valmistus (helokkiöljy, joka sisältää 9 % GLA:ta) * • 1 · • · « Öljy-vedessä emulsio (erän koko 300 g) valmistettiin seuraa- • · · vista aineosista: • · 1 • 1 1 • · 1 * · · i : · 2 • 1 • · 3 ·1· • « 1 • · • 1
Aineosa_% 117922 24
Emulgaattori 1,99
Helokkiöljy 39,55 E-vitamiini-asetaatti 1,08
Ammoniumfosfatidit, E442 0,10
Askorbyylipalmitaatti 0,02
Sakkaroosi 14,08
Sitruunaflavori 2,00
Kaliumsorbaatti 0,10
Sitruunahappo 0,01
Vesi lisätään 100,00 %:ksi
Emulgaattori ja antioksidantit dispergoitiin öljyyn. Sakkaroosi, säilöntäaine, flavori ja vesi sekoitettiin. Öljyfaasi ja vesifaasi esikuumennettiin 60 °C:n ja 68 °C:n lämpötilaan, vastaavasti, ja öljyfaasi lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 17 000 kierr./min. 4 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 60 °C-.n lämpötilassa 5 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Tässä valmistuksessa saatiin emulsio, jonka keskimääräinen pisarakoko oli 230 nm ja jonka zeta-po- * · * ...ί tentiaali oli -72 mV. pH oli 5,8.
* • * · • · * * · • « * ϊ...: Esimerkki 11 :**]: 36 % rasvaemulsion valmistus (helokkiöljy, joka sisältää 9 % t GLA: ta) * * * • * * • · · * * · Öljy-vedessä emulsio (erän koko 2 300 g) valmistettiin seuraa- , ,·. vista aineosista: • · * * * * * * · • * · *. Aineosa_____% • · * V : Emulgaattori 1,80
Helokkiöljy 35,97 * ,···. E-vitamiini-asetaatti 1,09 • · ··'· Ammoniumfosfatidit, E442 0,10 Φ * · ' ' • «
Askorbyylipalmitaatti 0,02
Sakkaroosi 15,00 117922 25
Banaani flavori 2,00
Kaliumsorbaatti 0,10
Vesi lisätään 100,00 %:ksi
Emulgaattori ja antioksidantit dispergoitiin öljyyn. Sakkaroosi, säilöntäaine, flavori ja vesi sekoitettiin. Öljyfaasi ja vesifaasi esikuumennettiin 58 °C:n ja 63 °C:n lämpötilaan, vastaavasti, ja öljyfaasi lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 16 000 kierr./min. 7,5 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin (Malli Lab, Tyyppi 12.51H; APV Rannie AS, Tanska) 50 MPa:n kokonaispainees-sa ja 10 MPa:n paineessa toisessa vaiheessa. Virtaus oli 0,82 Ι/min., kokonaisaika oli 12 minuuttia ja lämpötila oli 48 °C. Tässä valmistuksessa saatiin emulsio, jonka keskimääräinen pisarakoko oli 230 nm ja jonka zeta-potentiaali oli -72 mV.
Esimerkki 12 40 % rasvaemulsion valmistus (rikastettu helokkiöljy, joka sisältää 20 % GLA:ta) Öljy-vedessä emulsio (erän koko 300 g) valmistettiin seuraa- *:* vista aineosista: • · ♦ · # • * * ··· * * ·
Aineosa % » · ·
Emulgaattori 2,49 • * .·, Rikastettu helokkiöljy, 20 % GLA:ta 39,85 t · · III E-vitamiini-asetaatti 0,39 % * * ♦ ··
Ammoniumfosfatidit, E442 0,10
Askorbyylipalmitaatti 0,02 • · *"·* Sakkaroosi 15,04 • a * • · · *·* * Sitruunatlavori 2,00
Kaliumsorbaatti 0,10 « ,*··. Vesi lisätään 100,00 %:ksi * * * • · ]··;* Emulgaattori ja antioksidantit dispergoitiin öljyyn. Sakkaroo- • i t • ·' si, säilöntäaine, flavori ja vesi sekoitettiin. Molemmat faa sit esikuumennettiin alueella 65-70 °C olevaan lämpötilaan ja 117922 26 öljy lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 15 000 kierr./min. 3,5 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 60 °C:n lämpötilassa 5 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Tässä valmistuksessa saatiin emulsio, jolla oli paksu jugurttimainen olomuoto.
Esimerkki 13 11 % rasvaemulsion valmistus (rikastettu helokkiöljy, joka sisältää 80 % GLA:ta) 100 g öljy-vedessä emulsiota valmistettiin seuraavista aineosista:
Aineosa__;_%
Emulgaattori, rikastettu 1,0
Rikastettu helokkiöljy, 80 % GLA 11,0
Glyseroli, 2,3 % vedessä, lisätään 100 %:ksi
Emulgaattori eli rikastettu galaktolipidimateriaali, liuotettiin öljyyn noin 50 °C:ssa typen alla. Glyseroli ja vesi se-koitettiin. Vesifaasi lisättiin öljyfaasiin sekoittaen suuria » 'leikkausvoimia käyttäen nopeudella 12 000 kierr./min. 30 se-• · · : : kunnin ajan. Sitten tämä esiemulsio lämmitettiin 35 °C:n läm- :1·1: potilaan ja homogenoitiin 83 MPa:n paineessa 5 minuutin ajan t :1; (EmulsiFlex-C30, Avestin Inc., Kanada). Tuloksena olevan emul- • · · sion keskimääräinen pisarakoko oli 224 nm ja sen zeta-potenti- * aali oli -40 mV ja se voitiin suodattaa vaivattomasti sellai- . sen kalvosuodattimen läpi, jonka huokoskoko oli 0,22 μτη.
• · • · « • · · * 1 1 ·, Esimerkki 14 * 1 · V ! 20 % rasvaemulsion valmistus (vapaa rasvahappo, joka sisältää t'”: 70 % GLArta) * · · • · · ' * · • · .ΓΙ 50 g öljy-vedessä emulsiota valmistettiin seuraavista aineosis- • « · • · 1 ta:
Aineosa_% 117922 27
Emulgaattori, rikastettu 2,5
Vapaa rasva-happo, 70 % GLA:ta 20,0
Glyseroli, 2,3 % vedessä, lisätään 100 %:ksi
Emulgaattori eli rikastettu galaktolipidimateriaali, liuotettiin vapaaseen rasvahappoon noin 50 °C:ssa typen alla. Glyseroli ja vesi sekoitettiin. Vesifaasi lisättiin öljyfaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 12 000 kierr./min. 30 sekunnin ajan. Sitten tämä esiemulsio lämmitettiin 35 °C:n lämpötilaan ja homogenoitiin 86 MPa:n paineessa 6,5 minuutin ajan (EmulsiFlex-C30, Avestin Inc., Kanada). Tuloksena olevan emulsion keskimääräinen pisarakoko oli 211 nm ' ja sen zeta-potentiaali oli -40 mV ja se voitiin suodattaa vaivattomasti sellaisen kalvosuodattimen läpi, jonka huokoskoko oli 0,22 μτα.
Esimerkki 15 39 % rasvaemulsion valmistus [sardiiniöljy, joka sisältää runsaasti eikosapentaanihappoa (EPÄ)] • · 1 •2j Öljy-vedessä emulsio (erän koko 250 g) valmistettiin seuraa- · 1 *.1..1 vista aineosista: • · · • · * · * 1 1 * · • V Aineosa _% »j: Emulgaattori 3,88
Sardiiniöljy 38,93 E-vitamiini-asetaatti 1,08 . Ammoniumfosfatidit, E442 1,00 • · · ·;1, Askorbyylipalmitaatti 0,02
Sakkaroosi 14,98 * 4 · V # Piparminttuflavori 1,00 • 1 1
Kaliumsorbaatti 0,20
Vesi lisätään 100,00 %:ksi • 1 · * 1 · 1 · • 1 · 2 • ·
Emulgaattori ja antioksidantit dispergoitiin öljyyn. Sakkaroosi, säilöntäaine, flavori ja vesi sekoitettiin. Öljyfaasi ja 117922 28 vesifaasi esikuumennettiin vastaavasti 57 °C:n ja 51 °C:n lämpötilaan ja öljy lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leik-kausvoimia käyttäen nopeudella 16 000 kierr./min. 3,5 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 55 °C:n lämpötilassa 7 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Tässä valmistuksessa saatiin emulsio, jonka keskimääräinen pisarakoko oli 190 nm ja jonka zeta-po-tentiaali oli -72 mV.
Esimerkki 16 39 % rasvaemulsion valmistus [tonnikalaöljy, joka sisältää runsaasti dokosaheksaanihappoa (DHA)] Öljy-vedessä emulsio (erän koko 250 g) valmistettiin seuraa- vista aineosista:
Aineosa_%
Emulgaattori 3,91
Tonnikalaöljy 39,08 E-vitamiini-asetaatti 1,10 t Ammoniumfosfatidit, E442 1,00 ··· •••j Askorbyylipalmitaatti 0,02 *.J.· Sakkaroosi 14,94 • · · ·../ Piparminttuf lavori 1,00 • · • V Kaliumsorbaatti 0,20 i :ί Vesi lisätään 100,00 %:ksi • ·* ···
Emulgaattori ja antioksidantit dispergoitiin öljyyn. Sakkaroo- , .*. si, säilöntäaine, f lavori ja vesi sekoitettiin. Öljyfaasi ja • * · ·;·, vesifaasi esikuumennettiin vastaavasti 59 °C:n ja 64 °C:n läm- ' * * potilaan ja öljy lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leik- * « * V : kausvoimia käyttäen nopeudella 16 000 kierr./min. 5 minuutin • a* ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa
.···. ja 60 °C:n lämpötilassa 7 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV
··*·, Rannie AS, Tanska) . Tässä valmistuksessa saatiin emulsio, * · jonka keskimääräinen pisarakoko oli 190 nm ja jonka zeta-po-tentiaali oli -75 mV.
29 1 1 7922
Esimerkki 17 40 % rasvaemulsion valmistus (maissiöljy) Öljy-vedessä emulsio (erän koko 200 g) valmistettiin seuraa- vista aineosista:
Aineosa_%
Emulgaattori 2,00
Maissiöljy 40,08
Ammoniumfosfatidit, E442 1,00
Askorbyylipalmitaatti 0,02
Sakkaroosi 14,98
Kaliumsorbaatti 0,10
Vesi lisätään 100,00 %:ksi
Emulgaattori ja antioksidantit dispergoitiin öljyyn. Sakkaroosi, säilöntäaine ja vesi sekoitettiin. Molemmat faasit esikuu-mennettiin 65 °C:n lämpötilaan ja öljy lisättiin vesifaasiin sekoittaen suuria leikkausvoimia käyttäen nopeudella 15 000 kierr./min. 4 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoi-tiin 80 MPa:n paineessa ja 55 °C:n lämpötilassa 7 jakson ajan * ! ! i (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska) . Tässä valmistuksessa ;***: saatiin emulsio, jossa kokojakauma oli kapea ja jonka keskimää- •‘•*j räinen pisarakoko oli 210 nm ja jonka zeta-potentiaali oli -74 i * . .*. mV.
t t « * · · »·* f · ·
I I I
Esimerkki 18 . Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavan, 2,6-di-isopro- ♦ · · !I*. pyylifenolia sisältävän 11 % rasvaemulsion valmistus (soijaöl- • ♦ · \ ‘ jy) ·*♦ i * · · 1 • * · · {'**: Öljy-vedessä emulsio (erän koko 150 g) , joka sisälsi farmako- • · · logisesti aktiivista yhdistettä, valmistettiin seuraavista ,*** aineosista: ··· • · • · 30 1 1 7922 '
Aineosa_%
Emulgaattori 1,27
Soijaöljy 10,57 2,6-di-isopropyylifenoli 1,05
Glyseroli, 99 % 2,24
Vesi lisätään 100,00 %:ksi
Emulgaattori eli galaktolipidi ja aktiivinen aineosa eli puuduttava lääkeaine liuotettiin soijaöljyyn. Glyseroli ja vesi sekoitettiin. Vesidispersio ja lääkeaineen sisältävä öljyfaasi esikuumennettiin vastaavasti 72 °C:n ja 68 °C:n lämpötilaan. Öljyfaasi lisättiin vesidispersioon sekoittaen suuria leikkaus-voimia käyttäen nopeudella 13 000 kierr./min. 1,5 minuutin ajan. Sitten tämä esiemulsio homogenoitiin 80 MPa:n paineessa ja 48 °C:n lämpötilassa 7 jakson ajan (Mini-Lab 8.30 H; APV Rannie AS, Tanska). Tässä valmistuksessa saatiin emulsio, jonka keskimääräinen pisarakoko oli 170 nm ja jonka zeta-po-tentiaali oli -63 mV. Osmolaalisuus, joka määritettiin mik-ro-osmometrillä (tyyppi 13; Hermann Roebling Mefitechnik, Saksa), oli 257 milliosmoolia/kg H20:ta.
"" Johtopäätökset • * · *·"* Esillä olevaan keksintöön liittyen olemme todenneet, että on • * **··* mahdollista tuottaa galaktolipidimateriaaliin perustuvia huo- • * ϊ mättävän stabiileja öljy-vedessä emulsioita, jotka täyttävät ne tärkeät ja välttämättömät vaatimukset, että ne voidaan • * » t ·l autoklavoida ja että ne kestävät rajuja mekaanisia käsittely jä. Näiden emulsioiden hiukkaskokojakauma on sellainen, että ; .'· emulsiota voidaan käyttää ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta **· ja laskimon sisäisesti. Näillä emulsioilla ei ole minkäänlais- « · * il, ta epämiellyttävää hajua tai makua ja ne ovat huomattavan * 4 · *·*^ stabiileja hapettumista ajatellen. Tässä keksinnössä saadaan • · ...* aikaan vaihtoehto fosfolipidiemulsioille, jolla vaihtoehdolla saavutetaan konkreettisia etuja näihin emulsioihin verrattuna.
·«· • · · • · i • * Ί • ·

Claims (13)

  1. 31 1 1 7922 1. Öljy-vedessä emulsio, joka käsittää 0,01-50 % koko valmisteen painosta, edullisesti 0,1-10 % emulgaattoria ja 0,1-70 % koko valmisteen painosta polaariseen liuottimeen emulgoitua öljymäistä materiaalia, tunnettu siitä, että emulgaat-tori on galaktolipidimateriaalia, joka koostuu vähintään 50 %:sesti digalaktosyylidiasyyliglyseroleista, lopun ollessa . muita polaarisia lipidejä. -
  2. 2. En emulsion enligt patentkrav 1, kännetecknad av att galaktolipidmaterialet bestär av c:a 70-80 % digalaktosyldiacylglyceroler och 20-30 % andra polära lipider.
    2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että tämä galaktolipidimateriaali koostuu noin 70-80 %:sta digalaktosyylidiasyyliglyseroleja ja 20-30 %:sta muita polaarisia lipidejä.
  3. 3. En emulsion enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknad av att galaktolipidmaterialet bestär av upp tili 100 % digalaktosyldiacylglyceroler.
    3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen emulsio, tunnet-t u siitä, että tämä galaktolipidimateriaali koostuu jopa 100 %:sta digalaktosyylidiasyyliglyseroleja.
  4. 4. En emulsion enligt nägot av patentkraven 1-3, kännetecknad av att det oljiga materialet omfattar γ- * linolensyra i form av en fri syra, salter eller estrar därav. • · 1 2 3 4 e · 1
    4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että öljymäinen materiaali käsittää gamma- ']1 linoleenihappoa vapaana happona tai sen suoloina tai esterei- ϊ nä· «·· s · * · * · · -
  5. 5. En emulsion enligt nägot av patentkraven 1-4, • 1 · ·1·1; kännetecknad av att det oljiga materialet är baserat pä • · . j1. jättenattljus-("evening primerose")-oija eller boragoolja. • · · • 1 · • · 1 • Φ ·
    5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen emulsio, t u n - ? »1 •# n e t t u siitä, että öljymäinen materiaali perustuu helokki- ! t · ("evening primrose") -öljyyn tai purasruoho- ("Borago") -öl- I « · jyyn. •»1 ***** 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukaisen emulsion käyttö t « · . , V 1 aktiivisen aineen kantajana farmaseuttisessa, ravitsemukselli- >1·1· sessa tai kosmeettisessa koostumuksessa. Iti I ( !
  6. 6. Användning av en emulsion enligt nägot av patentkraven . 1-5, som en bärare för en aktiv substans i en farmaceutisk, • · · * 1 · **; nutritionell eller kosmetisk komposition. * 1 • · • · · _ 2 *"1: 7. En farmaceutisk komposition kännetecknad av att den 3 *:·1· omfattar en oi ja-i-vatten emulsion enligt nägot av patentkraven 1-3 i kombination med en terapeutiskt aktiv substans. 4 , • ' **·· * · 1 1 7922 35 ;
  7. 7. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se »«1 w ' ’···1 käsittää jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukaista öljy-vedessä Σ .1 emulsiota yhdistettynä terapeuttisesti aktiiviseen aineeseen. 117922
  8. 8. En farmaceutisk komposition enligt patentkrav 7, kännetecknad av att det oljiga materialet omfattar γ-linolensyra i form av en fri syra, salter eller estrar därav.
    8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että öljymäinen materiaali käsittää gamma-linoleenihappoa vapaana happona tai sen suoloina tai estereinä.
  9. 9. En farmaceutisk komposition enligt patentkrav 7 eller 8, kännetecknad av att det oljiga materialet är baserat pä jättenattljusolja eller boragoolja.
    9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että öljymäinen materiaali perustuu helokkiöljyyn tai purasruohoöljyyn.
  10. 10. En farmaceutisk komposition enligt patentkrav 7, kännetecknad av att det oljiga materialet är en triacylglycerololja, lämpligen en triacylglycerololja med medelläng kedja (MCT-olja), eller en bioaktiv substans.
    10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että öljymäinen materiaali on triasyy-liglyseroliöljy, edullisesti triasyyliglyseroliöljy, jonka ketju on keskipituinen (MTC-öljy), tai biologisesti aktiivinen aine.
  11. 11. En farmaceutisk komposition enligt nägot av patentkraven 7-10, kännetecknad av att den omfattar - en terapeutiskt aktiv substans i en terapeutiskt effektiv mängd; - en galaktolipidemulgator, 0,1-5,0 vikt-% av den totala komposit i or.en; - ett oljigt material, 1-50 vikt-% av den totala kompositionen; - eventuellt ett isotoniskt medel i en isotoniskt effektiv : :1: mängd; och * 1 1 - ett polärt lösningsmedel. ·1· • · · *** * 1 . 12. En farmaceutisk komposition för parenteral • · · administration enligt patentkrav 10 eller 11, kännetecknad av • 1 · att den bestär av, med avseende pä vikten av den totala . kompositionen, • · · *”·1 - 0,2-3 % 2,6-diisopropylfenol, • · *···1 - 0,3-5 % galaktolipidmaterial, ·;··· - 5-30 % triacylglycerololja, - en isotoniskt effektiv mängd av ett isotoniskt medel, ·, - ad 100 % vatten. ··· \ 1 » 1 t * · 117922 :36
    11. Jonkin patenttivaatimuksen 7-10 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää: - terapeuttisesti aktiivista ainetta terapeuttisesti tehokkaana määränä; - galaktolipidiemulgaattoria, 0,1-5,0 % koostumuksen kokonais-painosta; * - öljymäistä materiaalia, 1-50 % koostumuksen kokonaispainos- • · 4 • f · ·* fa . ·«* • · *···* - valinnaisesti isotonista ainetta isotonisesti tehokkaana mää- • 4 • * * * ·* ränä; ja f - polaarista liuotinta. -·· • · * 4
  12. 12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen farmaseuttinen koos- ϊ tumus ruuansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten, r*f ·*·*· tunnettu siitä, että se koostuu, koostumuksen kokonais- t\. painosta f · *;]/ - 0,2-3 %:sta 2,6- di-isopropyylifenolia, J · - 0,3-5 %:sta galaktolipidimateriaalia, - 5-30 %:sta triasyyliglyseroliöljyä, * · t ·'·’,· - isotonisesti tehokkaasta määrästä isotonista ainetta, - vedestä, jota lisätään 100 %:ksi. 33 1 1 7922
    13. Jonkin patenttivaatimuksen 7-11 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että sitä voidaan antaa suun kautta, suolen kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta peräsuolen tai emättimen kautta, paikallisesti, silmän, nenän tai korvan kautta. * · • · 1 2 ·3'· * • 1 ♦ • · · ·. ··· '' • * · • · * · · • · • · · φ · • · * 1 · · 1 • · · · · * · · • · * 1 · • · · * · · ·1····· * * 1 1 « · ♦ • · · « • 1 · * · • · · • t *·· · · 2 ·1♦··· 3 * · • · 1 1 7922 1. · En oija-i-vatten emulsion omfattande 0,01-50 vikt-% av det totala preparatet, lämpligen 0,1-10 %, av en emulgator och 0,1-70 vikt-% av det totala preparatet av ett oljigt material emulgerat i ett polärt lösningsmedel, kännetecknad av att emulgatorn är ett galakto-lipidmaterial bestaende av minst 50 % digalaktosyldiacylglyceroler, varvid äterstoden utgöres av andra polära lipider.
  13. 13. En farmaceutisk komposition enligt nägot av patentkraven 7-11, kännetecknad av att den är avsedd för oral, enteral, parenteral, rektal, vaginal, topikal, okulär, nasal eller aural administration. • · · ···· • · · ···' • · » * · · • · 1 • · · • 1 · • 1 * * · · • 1 1 • · · * 1 1 . • · · * 1 · • · · • ft · • · 1 • · • · * • ft • · • . , ··· • ft · ft
FI963064A 1994-02-04 1996-08-02 Öljy-vedessä-emulsiot FI117922B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9400368 1994-02-04
SE9400368A SE9400368D0 (sv) 1994-02-04 1994-02-04 Glycolipid material
SE9402454 1994-07-12
SE9402454A SE518823C2 (sv) 1994-07-12 1994-07-12 Olja-i-vatten-emulsioner
SE9500115 1995-02-06
PCT/SE1995/000115 WO1995020943A1 (en) 1994-02-04 1995-02-06 Oil-in-water emulsions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI963064A0 FI963064A0 (fi) 1996-08-02
FI963064A FI963064A (fi) 1996-09-30
FI117922B true FI117922B (fi) 2007-04-30

Family

ID=26661954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI963064A FI117922B (fi) 1994-02-04 1996-08-02 Öljy-vedessä-emulsiot

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5688528A (fi)
EP (1) EP0797432B1 (fi)
JP (1) JP3117145B2 (fi)
KR (1) KR100193980B1 (fi)
CN (1) CN1098681C (fi)
AT (1) ATE201981T1 (fi)
AU (1) AU691248B2 (fi)
BR (1) BR9506681A (fi)
CA (1) CA2182575C (fi)
CZ (1) CZ285795B6 (fi)
DE (2) DE797432T1 (fi)
DK (1) DK0797432T3 (fi)
EE (1) EE03220B1 (fi)
ES (1) ES2107397T3 (fi)
FI (1) FI117922B (fi)
GR (1) GR970300049T1 (fi)
HU (1) HU221477B (fi)
LV (1) LV11726B (fi)
MY (1) MY112798A (fi)
NO (1) NO312493B1 (fi)
NZ (1) NZ279952A (fi)
PL (1) PL178397B1 (fi)
TW (1) TW288979B (fi)
WO (1) WO1995020943A1 (fi)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6987996A (en) * 1995-09-14 1997-04-01 Unilever N.V. Surface-active composition
AU6708096A (en) * 1995-09-18 1997-04-09 Vesifact Ag Propofol nanodispersions
SE504664C2 (sv) * 1995-09-22 1997-03-24 Scotia Lipidteknik Ab Sätt att framställa fraktionerad olja, oljan, dess användning samt emulsionskomposition innehållande oljan
US20030093790A1 (en) 2000-03-28 2003-05-15 Logan James D. Audio and video program recording, editing and playback systems using metadata
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
SE9702630D0 (sv) * 1997-07-07 1997-07-07 Scotia Lipidteknik Ab Satiety product
SE515982C2 (sv) * 1998-03-06 2001-11-05 Lipocore Holding Ab Användning av en olja-i-vatten emulsion som bärare för framställning av en topikal kräm eller lotion
SE9800729L (sv) * 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US20030215473A1 (en) * 1998-03-06 2003-11-20 Anders Carlsson Topical formulation of oil-in-water type as a carrier for providing a reduced irritant effect
US20050063930A1 (en) * 1998-03-06 2005-03-24 Anders Carlsson Topical formulation of the oil-in-water type, comprising galactolipid material as emulsifier, with a prolonged effect of an incorporated active substance
US7030155B2 (en) 1998-06-05 2006-04-18 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
IL143604A0 (en) * 1998-12-30 2002-04-21 Dexcel Ltd Dispersable concentrate for the delivery of cyclosporin
EP1043016B1 (en) * 1999-03-30 2014-08-20 Sodic Sa A plant extract based on glycerides,phospholipids and phytosphingolipids, a method for the preparation of this extract and a cosmetic composition containing the same
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US7881962B2 (en) * 2000-03-14 2011-02-01 Verizon Business Global Llc Early-payment discount for E-billing system
EP1151745A1 (fr) * 2000-05-05 2001-11-07 L'oreal Composition sous forme d'émulsion eau-dans-huile et ses utilisations cosmétiques
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
CA2482927C (en) * 2002-04-17 2008-10-28 Agribiotec S.R.L. Use of vegetable oil as an adjuvant for substances having a fungicide, bactericide, insecticide and herbicide activity
SE0300207D0 (sv) 2003-01-29 2003-01-29 Karolinska Innovations Ab New use and composition
CN1829443B (zh) * 2003-05-22 2010-06-23 拜奥尼茨生命科学公司 驱虫剂
EP1846444A2 (en) 2004-12-22 2007-10-24 Lipopeptide AB Agents inhibiting the cathelin-like protein cap18/ll-37
JP2008531045A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 食品用微粒子状脂質組成物
WO2006112276A1 (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. プロポフォール含有脂肪乳剤
DE102005023636A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und Kreatin und / oder Kreatinin
DE102005023638A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitungen mit einem Gehalt an Glucosylglyceriden und einem oder mehreren Acrylamidomethylpropylsulfonsäure-Polymeren
DE102005023640A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Glucosylglyceriden und einem oder mehreren partiell neutralisierten Ester von Monoglyceriden und / oder Diglyceriden gesättigter Fettsäuren mit Zitronensäure
ATE509624T1 (de) * 2005-12-23 2011-06-15 Nutricia Nv Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz
US20080058418A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-06 The Coca-Cola Company Stable polyunsaturated fatty acid emulsions and methods for inhibiting, suppressing, or reducing degradation of polyunsaturated fatty acids in an emulsion
US20090018186A1 (en) * 2006-09-06 2009-01-15 The Coca-Cola Company Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions
CA2683746A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Mmp Inc. Naturally-derived emulsifier system
US20090137497A1 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Beiersdorf Ag Active ingredient combinations of glucosyl glycerides and creatine and/or creatinine
WO2009068651A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Dsm Ip Assets B.V. Lipid emulsion for human consumption
PL2242375T3 (pl) * 2008-01-18 2016-10-31 Emulsja suszona rozpyłowo
CL2009000409A1 (es) * 2009-02-23 2009-05-04 Rojas Alejandro Markovits Proceso para obtener una dispersión de fitoesteroles sólidos en agua.
EP2406361B1 (en) 2009-03-11 2021-01-20 Swedish Oat Fiber AB Method for separating neutral and polar lipids and an oil rich in polar lipids
MX2011010192A (es) 2009-04-03 2011-10-17 Dms Ip Assets B V Composicion que induce saciedad.
DK2575768T3 (en) 2010-05-24 2018-03-12 Swedish Oat Fiber Ab Aqueous Dispersion Comprehensive Galactolipids and Procedures for their Preparation
EP2389816A1 (en) * 2010-05-25 2011-11-30 Nestec S.A. Synergistic antioxidant composition
US20140080906A1 (en) * 2010-09-01 2014-03-20 Antioxidant Superfoods, Inc. Fat emulsion providing taste masking for active health and wellness ingredients
US20120053251A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-01 Antioxidant Superfoods, Inc. Fat emulsion providing improved health and taste characteristics in food
US8563759B2 (en) 2010-10-02 2013-10-22 Cal Poly Corporation Process for extracting lipids from microalgae
US20140272071A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Leading Edge Innovations Surfactant-free, submicron hydrophobic dispersions and food enhancement therewith
US20140322428A1 (en) 2013-03-15 2014-10-30 Leading Edge Innovations, LLC Compositions having an oil-in-water dispersion of submicron particles to enhance foods and beverages
WO2017025471A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-16 Gene Signal International Sa Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
EP3128007A1 (en) * 2015-08-07 2017-02-08 Gene Signal International SA Sterile emulsion comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
US10052343B1 (en) 2017-02-03 2018-08-21 Gene Signal International Sa Sterile formulation comprising a stable phosphorothioate oligonucleotide
JP7426342B2 (ja) * 2018-05-22 2024-02-01 ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー クリーマー
CN112040781A (zh) * 2018-05-22 2020-12-04 雀巢产品有限公司 营养组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8206744D0 (sv) * 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
US4610868A (en) * 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
US4784845A (en) * 1985-09-16 1988-11-15 American Cyanamid Company Emulsion compostions for the parenteral administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
EP0249561B1 (en) * 1986-06-12 1992-05-13 The Liposome Company, Inc. Compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs
AU6821294A (en) * 1993-04-30 1994-11-21 Rodner R. Winget Anti-inflammatory compositions containing eicosapentaenoic acid bearing monogalactosyldiacylglycerol and methods relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
JP3117145B2 (ja) 2000-12-11
NO312493B1 (no) 2002-05-21
FI963064A (fi) 1996-09-30
CA2182575A1 (en) 1995-08-10
EP0797432A1 (en) 1997-10-01
CZ285795B6 (cs) 1999-11-17
DE797432T1 (de) 1998-02-19
AU691248B2 (en) 1998-05-14
MY112798A (en) 2001-09-29
ATE201981T1 (de) 2001-06-15
PL178397B1 (pl) 2000-04-28
GR970300049T1 (en) 1998-01-30
ES2107397T3 (es) 2001-10-01
HUT75464A (en) 1997-05-28
KR100193980B1 (ko) 1999-06-15
ES2107397T1 (es) 1997-12-01
DK0797432T3 (da) 2001-09-03
NO963240D0 (no) 1996-08-02
LV11726B (en) 1997-10-20
HU9602141D0 (en) 1996-09-30
LV11726A (lv) 1997-04-20
CN1098681C (zh) 2003-01-15
DE69521338D1 (de) 2001-07-19
CN1140406A (zh) 1997-01-15
TW288979B (fi) 1996-10-21
US5688528A (en) 1997-11-18
BR9506681A (pt) 1997-11-18
FI963064A0 (fi) 1996-08-02
HU221477B (en) 2002-10-28
CZ221596A3 (en) 1996-11-13
PL315778A1 (en) 1996-12-09
JPH09508413A (ja) 1997-08-26
WO1995020943A1 (en) 1995-08-10
NZ279952A (en) 1998-02-26
CA2182575C (en) 2000-11-28
DE69521338T2 (de) 2002-02-28
EE03220B1 (et) 1999-10-15
NO963240L (no) 1996-08-02
AU1723395A (en) 1995-08-21
EP0797432B1 (en) 2001-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI117922B (fi) Öljy-vedessä-emulsiot
KR100220546B1 (ko) 호지성 담체 제제
CA2182576C (en) Bilayer preparations
US6355693B1 (en) Fractionated vegetable oil
AU764413B2 (en) A pharmaceutical composition comprising cyclosporin in a lipid carrier
RU2131266C1 (ru) Эмульсия типа &#34;масло в воде&#34;, носитель на ее основе и фармацевтическая композиция
MXPA96003038A (en) Oil emulsions in a

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 117922

Country of ref document: FI