PL174649B1 - Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL174649B1
PL174649B1 PL93300768A PL30076893A PL174649B1 PL 174649 B1 PL174649 B1 PL 174649B1 PL 93300768 A PL93300768 A PL 93300768A PL 30076893 A PL30076893 A PL 30076893A PL 174649 B1 PL174649 B1 PL 174649B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxyethyl
thio
carboxy
pyrrolidinyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
PL93300768A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J. Betts
Gareth M. Davies
Michael L. Swain
Original Assignee
Zeneca Ltd
Zeneca Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Ltd, Zeneca Pharma Sa filed Critical Zeneca Ltd
Publication of PL174649B1 publication Critical patent/PL174649B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Karbapenemy zawierajace grupe fenylowa podsta- w iona grupa karboksylowa o wzorze 1 lub jego dopuszczalne w farmacji sole albo ulegajace in vivo hydrolizie estry, w któ- rym to wzorze: R 1 oznacza grupe 1-hydroksyetylowa, 1-fluoroetylowa lub hydroksymetylowa; R2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 -4 -alkilowa; R3 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 -4 -alkilowa; R4 i R5 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupe cyjanowa, C 1 -4 -alkilowa, nitrowa, hydro- ksylowa, karboksylowa C1-4-alkoksylowa, C 1 -4 -alkoksy- karbonylowa, aminosulfonylowa, C 1 -4-alkiloaminosul- fonylowa, di-C1 - 4 -alkiloaminosulfonylowa, karbamoilowa, C 1 -4 -alkilokarbamoilowa, di-C 1-4-alkilokarbamoilowa, tri- fluorometylowa, reszte kwasu sulfonowego, grupe ami- nowa, C 1 - 4 -alkiloaminowa, di-C 1 -4 -alkiloaminowa, C 1 -4 -al - kanoiloaminowa, C 1 -4 -alkanoilo-(N-C1-4-alkilo)aminowa, C 1-4-alkanosulfonamidowa lub grupe o wzorze C 1 -4 -alki- lo -S (0 )n -, w którym n oznacza 0,1 lub 2; z zastrzezeniem, ze w pozycji orto do ugrupowania -NR3- nie ma podstawnika hydroksylowego lub karboksylowego. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są karbapenemy, a w szczególności karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu ich wytwarzania.
Karbapenemy według wynalazku są antybiotykami i mogą być stosowane w zwalczaniu takich chorób, które są zwykle leczone antybiotykami, np. do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, w tym ludzi.
Karbapenemy najpierw wyizolowano z brzeczek fermentacyjnych w roku 1974 i stwierdzono, że wykazują szeroki zakres aktywności pszecigbαktesyjnej. Od czasu tego odkrycia przeprowadzono wiele badań nad nowymi pochodnymi karbapenemów i opublikowano wieleset opisów patentowych i artykułów naukowych.
Pierwszym, i jak dotychczas jedynym, karbapenemem dostępnym na rynku jest imipenem (N-formimidoilotienamycyna). Związek ten wykazuje szeroki zakres aktywności przeciwbakteryjnej.
Przedmiotem wynalazku są związki o szerokim zakresie aktywności przeciwbakteryjnej wobec szczepów zarówno Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych bakterii tlenowych i beztlenowych. Wykazują one dobrą odporność na beta-laktamazy. Ponadto, związki według wynalazku wykazują bardzo korzystny czas trwania działania.
Przedmiotowe pochodne karbapenemowe są nazywane zgodnie z ogólnie przyjętą półsystematyczną nomenklatura, jak to pokazano we wzorze 17.
Wynalazek dotyczy więc związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli albo ulegającego in vivo hydrolizie estru, w którym to wzorze:
R1 oznacza grupę 1-hydroksyetylową 1-fluoroetylowąlub hydroksymetylową;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę CM-alkilową;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę CM-alkilową;
R4 i Rj oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupę cyjanowy CM-alkilową, nitrową, hydroksylo\eu, karboksyyową, C1_4-alkoksylową, CM-alkoksykarbonylową, αmi:^no.s^^tforn^ll^5g£^, CM-alkiloaminosulfony łowią di-C1_4-alkiloaminosulfonylowią karbamoiiową, C^-alkilokarbamoilową, di-C1-.-alkilokarbamoilową, trifluorometylową, resztę kwasu sulfonowego, grupę aminowa^ C1-4-alkiloammow<ą di-C1_4-alkiioaminową, CM-alkanoiloaminową, Ca4-alkanoiio-(N-Ca4-alkilo)ammogą, C1_I4-alkai^c^.si^Ii^mn^i^ii^c^\^aąlub grupę o wzorze C1_4-alkiio-S(O)n-, w którym n oznacza 0, 1 lub 2; z zastrzeżeniem, że w pozycji orto do ugrupowania -NR3- nie ma podstawnika hydroksylowego lub karboksylowego.
Grupa alkilowa jest grupą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takąjak np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa i izobutylowa.
R1 jest korzystnie grupą 1-hydroksyetylową.
174 649
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C^-aUklową, np. metylową, etylową n-propylową, izopropylową lub n-butylową. R2 korzystnie oznacza atom wodoru lub grupę metylową, w szczególności grupę metylową.
R3 oznacza atom wodoru lub grupę C,^-alkilową, np. metylową, etylt^-wrą n-propylową, izopropylową lub n-butylową, korzystnie atom wodoru.
R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru; atom chlorowca, np. fluoru, bromu lub chloru; grupę cyjanową; grupę C,_4-alki]ową, np. metylową, etylową, n-propylową, izopropylowąlub n-butylową; grupę nitrową; grupę hydroksylową; grupę karboksylową; grupę C,_4-alkoksylową, np. metoksylową lub etoksylowa; grupę Ci-4-alkoksykarbony!owią np. metoksykarbonylową, etoksykarbonylową lub n-propoksyk.arbonylową; grupę aminosulfonylową; grupę CM-alkiloaminosulfonylową, np. metyloaminosulfonylową i etyloaminosulfonylową; grupę di-CM-alkiloaminosulfonylową, np. dimetyloaminosulfonylową, metyloetyloaminosulfonylową lub dietyloaminosulfonylową; grupę karbamoilową; grupę CM-alkilokarbamoilową, np. metylokarbamoilową lub etylokarbamoilową; grupę di-CM-alkilokarbamoilową, np. dimetylokarbamoilowąlub dietylokarbamoilową; grupę tri fluor ometylową; resztę kwasu sulfonowego; grupę aminową; grupę CM-alkiloaminową, np. metyloaminową lub etyloaminową; grupę di-C^-alkiloaminową, np. dimetyloamino wąlub dietyloaminową; grupę Cj^-alkanoiloaminową, np. acetamido wą-lub propionamidową; grupę C1_4-alkanoilo-(N-CM-alkilo)aminową, np. N-metyloacetamidową; grupę Cj^-alkanosulfonamidową, np. metanosulfonamidową; oraz grupę Cj_4-alkilo-S(O)n-, np. metylotiolową, metylosulfinylową lub metylosulfonylową.
W szczególnym aspekcie, odpowiedniąklasązwiązków są takie, w których R4 i R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę hydroksylową, karboksylową, cyjanowy nitrową, metylową, etylowy metoksylową, etoksylową, metoksykarbonylową, karbamoiiowią metylokarbamoiiową, dimetylokarbamoilową, resztę kwasu sulfonowego, grupę metylosulfinylową, metylosulfonylową, metanosulfonamidową lub acetamidową.
Oba podstawniki R4 i R5 mogąbyć inne niż atom wodoru, ale generalnie korzystnie co najmniej jeden z nich oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystne są związki, w których R4 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, atom fluoru lub chloru, grupę metylową, metoksylową, cyjanową, resztę kwasu sulfonowego lub grupę metoksykarbonylowją a R5 oznacza atom wodoru.
W zakres wynalazku wchodzą wszystkie postaci epimeryczne, diastereoizomeryczne i tautomeryczne związków o wzorze 1, w których absolutna stereochemia w pozycji 5 jest taka jaką podano we wzorze 1. Gdy wiązanie jest oznaczone klinem, wskazuje to, że w projekcji triój-wymiarowej wiązanie jest skierowane ponad powierzchnię papieru, natomiast gdy wiązanie jest oznaczone linią przerywaną, wówczas jest ono skierowane pod powierzchnię papieru. Związki o wzorze 1 mająwiele innych centrów stereochemicznych, a mianowicie w grupie R,, gdy R1 oznacza grupę 1 -hydroksyetylową lub 1 -fluoroetylową; w pozycji 6; w pozycji 1, gdy R2 oznacza grupę C-4-alkiiowŁą; oraz w pozycjach 2' i 4' pierścienia pirolidyny (wzór 2).
Korzystne są związki, w których protony pierścienia β-laktamowego są w stosunku do siebie w pozycji trans. Gdy R1 jest grupą 1 -hydroksyety Iowl, lub 1 -fluoroetylową, wówczas korzystnie podstawnik w pozycji 8 ma konfigurację R. Korzystną klasą związków są więc związki o wzorze 3 oraz ich dopuszczalne w farmacji sole i ulegające in vivo hydrolizie estry, w którym to wzorze R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane uprzednio.
Gdy R2 oznacza grupę C^-alkilową, np. metylową, wówczas korzystnie związek ma konfigurację 1R.
Korzystne są związki, w których pierścień pirolidyny ma absolutną stereochemię w pozycjach 2' i 4' przedstawioną wzorem 2a.
Korzystną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze 4, w którym R3, R4 i r5 mająznaczenie podane uprzednio, oraz ich dopuszczalne w farmacji sole i ulegające in vivo hydrolizie estry.
174 649
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 4 są takie, w których R3 oznacza atom wodoru, a R4 i R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę hydroksylową, karboksylowa, cyjanową nitrową, metylową etylową, metoksylową, etoksylową, metoksykarbonylową, karbamodową metylokaj^l^iu^c^iil^^^ćą dimetylokarbamoiiową, metanosulfonylową tnfłuorometyyowa, resztę kwas sulfonowego, grupę metylosulfinylową, metanosulfonamidową lub acetamidową.
Specjalnie korzystnymi związkami o wzorze 4 są takie, w których R3 i R5 oznaczają atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową atom fluoru lub chloru, grupę metylową metoksylową cyjanową resztę kwasu sulfonowego lub grupę metoksykarbonylową.
Do odpowiednich dopuszczalnych w farmacji soli należą addycyjne sole kwasowe, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, cytrynian, maleinian i sole utworzone z kwasem fosforowym i siarkowym. W innym aspekcie, do odpowiednich soli należą takie jak sole z metalami alkalicznymi, np. sodowa lub potasowa; z metalami ziem alkalicznych, np. wapniowa lub magnezowa; sole z aminami organicznymi, np. z tróetyloaminą morfoliną N-metylopiperydyną N-etylopiperydyną prokainą dibenzyloaminą N,N-dibenzyloetyloaminą; lub sole z aminokwasami, np. z lizyną. Dla uniknięcia wątpliwości należy pamiętać, że muszą być jeden, dwa lub trzy kationy tworzące sól w zależności od ilości funkcji karboksylowych i wartościowości powyższych kationów'.
Korzystnymi dopuszczalnymi w farmacji solami są sole sodowe i potasowe. Jednakże, dla ułatwienia izolowania soli podczas przerobu mogą być korzystne sole, które są mniej rozpuszczalne w wybranym rozpuszczalniku, niezależnie od tego czy są one czy nie są dopuszczalne w farmacji.
Ulegającymi in vivo hydrolizie estrami są takie dopuszczalne w farmacji estry, które ulegaj ąydclrolizi e w organizmieldriki^nn z wytworzeniem macirzyystego zwią^u. Taki e estry można identyfikować podając, np. dożylnie, testowym zwierzętom badany związek i następnie badając płyny ustrojowe testowego zwierzęcia. Do odpowiednich ulegających in vivo hydrolizie estrów grupy karboksylowej należą estry C^-alkoksy metylowe, np. metoksymetylowy; estry C1_6-glkgnoilooksymetylgwe, np. piwαloilooksymetylgwy; estry ftalidylowe; estry C3_8-cyklgalkoksykarbonylooksy-Cig-alkilowe, np. 1-cyklgązksylooksykarbonylooksyetylowy; estry 1,3-dioksolea-2-onylgmztylowe, np. 5-metylo-1,3-dioksrlen-2-onylomztylgwy; oraz estry Cj.g-alkoksykαrbonylooksyetylgwz, np. 1-metoksykarbonylooksyetylgwy. Mogą one być tworzone na każdej grupie karboksylowej związków według wynalazku. Do odpowiednich ulegających in vivo hydrolizie grup tworzących ester z grupą hydroksylową należą grupa acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, Cj^-alkoksykarbonylowa, np. etoksykarbonylowa i fenyloacetylowa.
Do szczególnych związków według wynalazku należą:
kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-([2-(3-kαobgksy-5-ąydroksyfenylokarbαmoilo)-pirglidynylo-4-tig]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metyiokarbapenenln-3-k^oboksyiozy', (przykład I), kwas (1R, 5s, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-kaoboksy-4-chlorgfenylokarbamoilo)-pioolidynylo-4-tio]-6-(1-ąydroksy ety lo)-1.-mztylgkαobap enemo-3-karboksylowy, (przykład II), kwas (1R, 5s, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-kαrboksy-6-chloogfenylokarbamoilg)-pioolidyaylo-4-tig] -6-( 1 -ąydogksyztylo)-1 -metyiokarbαpeneng-3-kaoboksyiowy, (przykład HI), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karbgksyfznylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-ąydroksyetylo)-1-metylgkarbapzazmo-3-karbrksylgwy, (przykład IV), kwas (1R, 5S, 6s, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-kaoboksy-6-metanosufonylofenylokaobamoilg)-pioglidynylo-4-tio]-6-(1-hydrolk5yetylo)-1 -metylokaobapeazng-3-kaoboksylowy, (przykład V),, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-kaoboksy-4-fluooofznylokarbamoilg)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1-mztylokarbapeaemg-3-karboksylowy, (przykład VI), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-kaoboksy-6-fiugrofenylokaobamoilg)-pioolidy^^-4^]-6-( 1 -hydogksyztylg)-1 -mey'iokarbαpeneIng-3-karboksrlgwy, ((^n^r^l·rłć^d VII), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-2,4-difuorgfenylgkaobamoilo)-pirolidynylo-4-tio] -6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -melyiokorbapenemo33 -karboksylowy, (przykład VIII),
174 649 kwas (iR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3,4-dikarboksyferylokarbamoilo)-pirolidynylo-4tio]-6-(1-hydro]k>yetylo)-1-mbtylokarbapenemo-3-karboksylowy, (przykład IX), kwas (iR, 5S, 6s, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-hydroksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(i -hydroksyetylo)-1 -mttylokrrbapenemo-3 pprzykład X), kwas (iR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3,5-di0arbo0syfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4tio]-6-(i-hydrQksyetylo)-i-mbtylokarbapenemo-3-karboksylowy, (przykład XI), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(2-0łLrbamoilo-3-0arboksyfenylokarbamollo)-plrolidyrylo-4-tio]-6-( i --^κ^υ^υ^)- i -mttylkkrrbapenemo-3-karboksyoowy, kwas (iR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-0arboksγ-4-0arbamoilofbnylo0arbamollo)-plrolldyrylo-4-tio]-6-(i-hydrolo5yetylo)-1-mbtylokarbapenemo-3-karboksylowγ, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksγ-5-karbamoilofbnylokarbamoilo)-plrolidi^lo^-tio]^^i -hydroksietylo)-1-meYłlokarbapbnemo-3-karroksyloeγy, ^zyk^ XIII) , kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-0arbo0sy-5-acbtamidofbrγlo.0arramoilo)-plrolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-mbtγlokarrapenemo-3-karboksylowy, (przykład XVI), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karroksy-4-acetamidofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(I-hydroksybtyΊo)-1-mey!llokarrapbremo-3-karboksyk)wy, (przykŁad XVI)), kwas (iR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-mbtγlosulfonamidoίenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(i -hyckOksYetylo)-1-metylokarbapbr^bmo-3-karroksylowy, ^p^r^^i^lł^^d XVIII), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-sulfofenylokarbamoilo)-plrolldγrylo4-tio]-6-( 1 -hydroksybtylo)-1 -metylokarrapbnbmo-3-karboksylowy, (przykhid XIX), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3^k^arbok^Y-6-k^arbamoilofenYlc^k^arbamoiło)^pirolldynylo-4-liol-6--1 -hydrol^i^s^<^1^t^^0)^ 1 -metylokarbapenemo^-karboksYtowY, (przykład XIV), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-2-dimetyłoaminokarroryloίeryl.okarbamollo)-plrolldynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)~1-metylokarbapbrbmo-3-karboksy,łowy, (przykład XV), kwas (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksyfbnylokarbamoilo)-plrolidynylo-4-tio]-6-(i-hydroksybtylo)karbapenemo-3-karboksyłowγ, (przykład XX), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-k.arroksy-4-mbtyłofbrylokarbamoilo)-pirolidynyło-4-tlo)-6-( 1 -hydroksyetylo)- - -mtly lkarrbapenemo-3kkrrboklylewy, ^ziykter XXX), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metγlofbnylokarbamoilo)-plrołidynγło-4-tio]-6-(1-hγdroksyetylo)-1-metγlokarrapenemo-3-karboksylowγ, (przykład XXXI), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-metyłoίenylok.arramollo)-pirolldynYlo-4-tio]-6-(i -hydroksγbtylo)-1 -metylokarbapb’nbmo-3-karboksylowy, pp^kM XXIX,, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-2-mbtoksγfbnγlokarbamoilo)-pirołidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetyllo)-1 -melylkkarbapcnemo-3-krrbokγylewy, przykład XXVIII).
kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3lkarboksyl4lmbtoksyfbnylok.arramoilo)lpirolldγl nYlo-4-tio] -6-( 1 -hydroksyetylo)- - -metylkknrbaprIlemo- 3kkrrboklylewy, (pzγkldad XXVII), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2l(3lkarboksyl5-mbtoksyίenγlokarbamollo)-pirołidyl rγlOl4ltio]l6-( 1 -hγdroksγetγło)-1 -mttylkkrrbapenemo-3-karboksylowy, (przykaad XXIII), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2l[2l(3lkarboksyl6-mbtoksγfbrγłokarbamollo)lplrołldyl nγłOl4ltio]-6-(1lhγdro]lk3yetylo)-ilmbtγlokarbapenemo-3-karboksylowγ, (przykład XXVI), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4,6-dimbtoksγfbnylokarramollo)lpirΌlidyrylo-4-tlo]-6l( 1 -hycrΌksγetyło)-1 -meYl'lkkrrbapenemo-3-karbo1αlylowy, przykłldad XXC<V)) , kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2l(3-karboksyl5lmbtoksykarbonylofbnylokarbamoil lo)-plrolldynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-mbtylokarbaperemOl3-karboksylowy, (przykład XXXII), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2l(3lkarboksy-5-cyjaroferylokarbamoilo)-pirolldynγlol4ltio]l6l( 1 -hydroksyetYlo)- - -mtlylkkrrbapenemo-3-krrboksylowy, ^zzykLid X XI), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2l(3-karboksyl5-trifluorombtγłofbnylokarbamollo)lplrOl lldyrylo-4-tio]-6-(1lhγdrolk5yetylo)-1lmbtylokłrbapenemo-3lkarboksyłowy, (przykład XXV),
174 649 kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4,6-difluorkfenylkkarbamkilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-l-mttylokarbapenemo33-karboksylowy, (przykład Χ.ΧΧΙΠ) , kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, TSj^-P-ty-karboksy-ó-metylosulfinylofenylokarbamoilofpirolidynylo-d-tioj-ó^ 1-hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylkwy, (przykład XXIII), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metylosulfonylokarbamkllo)-pirolidynylo-4-tio] -6-( 1 -hydroksyetyl0)11 -meyylokarbapenemo-3-karboksylowy, (ptzykaad XXIV), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-f^ukrkfenylkkarbamoiłk)-pirklidynylo^-tio]^^ 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo33-karboksylowy, ^zyk^ XXXV),, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-cyjankfenylkkarbamoilk)-pirkliaynylo-4-tio] -6-( 1 -ll3/a^r^ok^^2/ety/'k))-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, (przykaad XXX V,, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-N'-metylofenylkkarbamollk)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)- - -metylokarbapnnemo3l-karboksylowy< (przkłdad XXXVII), oraz dopuszczalne w farmacji sole i ulegające in vivo hydrolizie estry powyższych związków.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo^-tio]^^ 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, χΧχΐ), , kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-kłrboksy-5-metoksyfenylkkłrbamkilk)-plroliaynylo^-ti^-ó^ 1 -hya.roksyetylo)-1 -mttylokarbapenemo33-karboksylowy, (ρ^ν^ό ΧΧΠ), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2l[2-(3-kαaboksy-6-metoksyfenylkkarbamollo)lpirolidynylk-4-tlo]-6-(1-hyaroksyetylo)-1-metylkkarbapenemo-3-karboksylowy, (przykład XXVI), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2l[2-(3-karboksyl5lmetoksykarbknylkfenylkkarbamkilo)-pirollaynylo-4-tio]l6l< 1 -hydroksyetylo)-- -mttylokarbapenemo33-karboksylowy,
XXXII), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-kaabkksy-5-cyjanofenylokarbamoilk)lplrolidyl nylo-4ltio]-6-(1-hyarolk3yetylo)-1-metylkkarbapenemo-3-karboksylkwy, (przykład xXi), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2-[2-(3lkarbkksy-6-chlorofenylokarbamoilo)lpirolidyl nylk-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokαabapenemo-3-karboksylowy) (przykład III), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-<3-karbkksyfenylkkarbamollo)-plrolidynylkl4-tio]-6-( 1 -hyairkk.syetylo)---mttylokarbapnnemo3l-krrboksylowy, ^ζγ^ύ IV), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2l[2l(3lkarbkksy-4lfluorofenylokarbamkilk)-pirolidynylo^-tio]^^ 1 -hydroksyetylo)l - -mttylokarbapenemo33-karboksylowy, VH), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2-[2l(3-karboksy-6-flukrofenylkkarbamoiloI-pirolidynylo^-tioj-ó-i 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylkwy, (przykład Vll), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-<3,4-dikłrboksyfenylokarbamoilk)-plrolidynylkl4tio]-6-( 1 -hydaoksy'etylo)- - -mttylokarbapenemo33 -karboksyoowy, przz^lładd X)), kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4^)-2^2-(3,5-dikaaboksyfenylokłabamollo)-piaolidynylOl4l tio]-6-( 1 -hyaaoksyetylo)-1 -mtSylokarbapenemo33 -karboksylowy, (przykkid ΧΙ,, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2l[2-<3-kaabkksy-5lSulfkfenylokaabamoilkIlpirolidynylOl 4ltlo]l6-( 1 -hydroksyetylo)- - -mtSylokarbapenemo33-karboksylowy, przykUć XIX) oraz dopuszczalne w farmacji sole powyższych związków.
W celu zastosowania związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli albo ulegającego in vivo hydrolizie estru w terapii ssaków, w tym ludzi, sporządzane są preparaty farmaceutyczne, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną w farmacji sól albo ulegający in vivo hydrolizie ester oraz dopuszczalny w farmacji nośnik.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane sposobem standardowym dla warunków chorobowych, które chce się zwalczać. Może to być np. podawanie doustne, doodbytnicze lub pozajelitowe. Dla tych celów, związki według wynalazku mogą być formułowane znanymi sposobami w postać np. tabletek, kapsułek, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin, emulsji, proszków, czopków i sterylnych, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin do iniekcji.
174 649
Związki według wynalazku mogą mieć postać suchych proszków zawartych w fiolkach, które mogą zawierać związek według wynalazku, sam lub jako suchą mieszaninę. Np. związek według wynalazku w postaci kwasu można mieszać z węglanem lub wodorowęglanem metalu alkalicznego. Sątakże możliwe liofilizaty związków według wynalazku, same lub w mieszaninie z typowymi substancjami dodatkowymi. Do standardowych substancji pomocniczych należą środki tworzące strukturę, chroniące przed zamarzaniem i modyfikujące pH, takie jak mannitol, sorbitol, laktoza, glukoza, chlorek sodowy, dekstran, sacharoza, maltoza, żelatyna, albumina surowicy wołowej (BSA), glicyna, mannoza, ryboza, poliwinylopirolidon (PVP), pochodne celulozy, glutamina, inozytol, glutaminian potasowy, erytrytol, seryna i inne aminokwasy, a także środki buforujące, np. wodorofosforan disodowy i cytrynian potasowy.
Poza związkami według wynalazku, preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać, lub być podawane z jednym lub kilkoma innymi lekami wybranymi z innych użytecznych klinicznie środków przeciwbakteryjnych (np. z innych β-laktamów lub aminoglikozydów), z inhibitorami β-laktamazy (np. kwasem klawulanowym), środkami blokującymi kanaliki nerkowe (np. probenecidem) i inhibitorami metabolizujących enzymów (np. inhibitorami dehydropeptydaz, np.
3-podstawionymi Z-2-acyloaminoakrylanami, takimi jak cilastatina) oraz z N-acylowanymi aminokwasami (patrz np. EP-A-178911), które zmniejszająszkodliwe oddziaływanie na nerki.
Odpowiednim preparatem farmaceutycznym jest preparat do podawania doustnego w postaci dawek jednostkowych, np. tabletek lub kapsułek zawierających od 100 mg do 1 g związku według wynalazku.
Korzystnym preparatem farmaceutycznym jest preparat odpowiedni do podawania dożylnego, podskórnego lub domięśniowego, np. sterylny preparat do iniekcji zawierający od 1 do J0% wagowych związku według wynalazku.
Poniżej podano specyficzne przykłady preparatów, które sąsporządzane drogąliofilizowania 1% roztworu wodnego. Do liofilizatu przed użyciem dodaje się 0,9% roztwór wodny chlorku sodowego do pożądanego stężenia, korzystnie 1-10 mg/ml.
Preparat I
Związek z przykładu I 50 mag
Preparat II
Związek z przykładu I 50 mg
Glicyna 31 mg
Dalszymi specyficznymi przykładami są preparaty takie jak powyżej, ale w których związek z przykładu I jest zastąpiony dowolnym związkiem z przykładów II - XXXVIII.
Preparaty farmaceutyczne mogą być zwykle podawane ludziom dla zwalczania infekcji wywoływanych przez bakterie w taki sam ogólny sposób jaki stosuje się dla podawania imipenemu, dopasowując wielkość dawki do mocy i czasu działania związku według wynalazku w odniesieniu do klinicznego stosowania rnipenemu. Tak więc, pacjentowi można podawać dożylnie, podskórnie lub domięśniowo dawkę dzienną wynoszącą 0,0J-J g, korzystnie 0,1-2,J g związku według wynalazku. Preparat podaje się 1 -4 razy dziennie, korzystnie 1 lub 2 razy dziennie. Dożylną, podskórną lub domięśniową dawkę można podawać w postaci jednej dużej dawki. Alternatywnie, można stosować ciągły wlew dożylny w ciągu pewnego okresu czasu. Alternatywnie, pacjent może otrzymywać dzienną dawkę doustną w przybliżeniu równoważną dziennej dawce pozajelitowej. Odpowiednia dzienna dawka doustna wynosi 0,0J do J g związku według wynalazku, podawanego 1 do 4 razy dziennie.
W dalszym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli albo ulegających in vivo hydrolizie estrów, który to sposób polega na usuwaniu grup ochronnych w związku o wzorze J, w którym R?, R4 i RJ mają znaczenie podane uprzednio (R4 i RJ są ewentualnie ochronione jeśli jest to potrzebne); -COOR6 i -COOR7 oznaczają grupę karboksylową lub ochronioną grupę karboksylową; R8 oznacza grupę R3 lub grupę chroniącą grupę aminową; R9 oznacza atom wodoru lub grupę chroniącą grupę aminową; R10 oznacza grupę R1, ochronioną grupę 1-hyarsO^tss^^ttll<^^vgą lub ochronioną grupę hydroksymetylową; i obecna jest co najmniej jedna grupa ochronna; po czym jeśli jest to niezbędne:
174 649 (i) tworzeniu dopuszczalnej w farmacji soli, lub (ii) estryfikacji w celu otrzymania ulegającego in vivo hydrolizie estru.
Grupy ochronne można wybrać z dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych specjalistom chemikom jako odpowiednie dla ochraniania pożądanych grup. Można je wprowadzać znanymi sposobami.
Grupy ochronne można usuwać odpowiednimi metodami, opisanymi w literaturze lub znanymi specjalistom chemikom jako odpowiednie dla odszczepiania pożądanej grupy. Metody dobiera się tak, aby uzyskać usunięcie grupy ochronnej przy minimalnym naruszeniu innych grup w cząsteczce.
Związki o wzorze 5 są nowe.
Poniżej podano dla wygody specyficzne przykłady grup ochronnych.
Określenie “niższa” oznacza, że grupa o której mowa zawiera korzystnie 1-4 atomów węgla. Jest zrozumiałe, że podane przykłady nie są wyczerpujące. Gdy podawane są specyficzne przykłady metod usuwania grup ochronnych nie są one podobnie wyczerpujące. Zastosowanie grup ochronnych i sposobów ich usuwania nie wymienionych w opisie mieści się oczywiście w zakresie wynalazku.
Grupa chroniąca grupę karbokssdowąmoże być resztątworzącąester alkoholu alifatycznego lub aryloalifatycznego lub resztą tworzącego ester silanolu, przy czym powyższy alkohol lub silanol zawiera korzystnie 1-20 atomów węgla.
Przykładem grup chroniących grupę karboksylową są proste lub rozgałęzione grupy C1_12-alkilowe (np. izopropylowa i t-butylowa); niższe grupy alkoksyalkilowe (np. metoksymetylowa, etoksymetylowa i izobutoksymetylowa); niższe grupy alifatycznoacylooksy(niższe)alkilowe (np. acetoksymetylowa, propionyloooksymetylowa, butyrylooksymetylowa, piwaloilooksymetylowa); niższe grupy alkoksykarbonylooksylmższe)alkllowe (np. 1-metoksykarbonylooksyetylowa, 1-etoksykarbonylooksyetylowa); niższe grupy aryloalkilowe (np. p-metoksybenzylowa, o-nitrobenzylowa, p-nitrobenzylowa, benzhydrylowa i ftalidylowa); grupy tri.(niższy alkil) sililowe (np. trimetylosililowa i t-butylodimetylosililowa); grupy tri(niższy alkil)sililo(niższe)alkilowe (np. trimetylosililoetylowa); oraz grupy Cty-j-alkenylowe (np. allilowa i winyloetylowa).
Do szczególnie odpowiednich metod usuwania grup chroniących grupę karboksylową należy np. hydroliza katalizowana kwasem, zasadą, lub metalem albo hydroliza enzymatyczna.
Przykładem grup chroniących grupę hydroksylową są niższe grupy alkenylowe (np. allilowa); niższe grupy alkanoilowe (np. acetylowa), niższe grupy alkoksykarbonylowe (np. t-butoksykarbonylowa); niższe grupy alkenylooksykarbonylowe (np. allilooksykarbonylowa); grupy aiylo(niższe)alkoksykarbonylowe (np. benzoilooksykarbonylowa, p-metoksybenzylooksykarbonylowa, o-nitrobenzylooksykarbonylowa, p-nitrobenzylooksykarbonylowa); grupa tri(niższy alkil)sililowa (np. trimetylosililowa lub t-butylodimetyl.osililowa); i niższa grupa aryloalkilowa (np. benzylowa).
Przykładem grup chroniących grupę aminową są grupa formylowa, aryloalkilowa (np. benzylowa, podstawiona benzylowa, np. p-metoksybenzylowa, nitrobenzylowa i 2,4-dimetoksybenzylowa, oraz trifenylometylowa); di-p-metoksybenzylowa i furylometylow-ai; niższa grupa alkoksykarbonylowa (np: t-butoksykarbonylowa); niższa grupa alkenylooksykarbonylowa (np. allilooksykarbonylowa); niższa grupa aryloalkoksykarbonylowa (np. benzylooksykarbonylowa, p-metoksybenzylooksykarbonylowa, o-nitrobenzylooksykarbonylowa, p-nitrobenzylooksykarbonylowa); trialkiiosililowa (np. trimetylosililowa i t-butylodimetylosililowa); alkilidenowa (np. metylidenowa); benzylidenowa i podstawiona grupa benzylidenowa.
Do odpowiednich metod usuwania grup chroniących grupę hydroksylową i aminową należy np. hydroliza katalizowana kwasem, zasadą, metalem lub hydroliza enzymatyczna, lub uwodornianie dla grup takich jak p-nitrobenzylooksykarbonylowa albo fotoliza dla grup takich jak o-nitrobenzylooksykarbonylowa.
Korzystnymi grupami chroniącymi grupę karboksylową i hydroksylową w związkach o wzorze 1 są grupa allilowa i grupa p-nitrobenzylowa. Korzystną metodą usuwania grupy allilo12
174 649 wej jest reakcja z katalizatorem palladowym, takim jak tetrak-s(trifeIrylofosfmk)pallad, i kwasem Meldruma, w mieszaninie dipklarnegk aprotonowego rozpuszczalnika z tetrahydrofuranem, takiej jak dimetylosulfotlenek/tetrahydrofuran lub ES-dimetylo^-okso-tetrahydropirymidyna/teirahydrofuran albo w mieszaninie alkohol/tetrahydrofuran, takiej jak izopropankl/tetrahydrofuran lub etankl/ietrahydrofuran, korzystnie w pokojowej temperaturze. Alternatywnie, zamiast kwasu Meldruma można stosować metyloanilinę w chlorku metylenu. W tych warunkach można wyodrębniać produkt drogą wytrącania soli sodowej po dodaniu soli sodowej takiej jak 2-etylkkaprknian sodowy.
Korzystnąmetodąusuwania grupy p-nitrobenzylowej jest uwodornianie w obecności katalizatora palladowego.
Zgodnie z innym aspektem wynalazku, związki o wzorach 1 i 5 można wytwarzać drogą:
(a) poddawania związku o wzorze 7 reakcji ze związkiem o wzorze 6, w których to wzorach R2, R4-R10 mają znaczenie podane uprzednio a L oznacza grupę odchodzącą, lub (b) poddawania reakcji cyklizacji związku o wzorze 8, w którym R2 i R4-R0 mają znaczenie podane uprzednio a Rn-Rn oznaczają niezależnie od siebie grupę Cl.6-alkkksylową, arylokksylową, di-C^-alkiloaminową i diaiyloammową lub dwa z podstawników Rn-Rn oznaczają grupę k-fenylenodloksylowąalbojedenzpodstiw^rików’R11-R1-jest grupąC, ^-alkilową, allilową, benzylową lub fenylową, a pozostałe dwa niezależnie od siebie oznaczają grupę Cj --alkilową, trifluorometyłowąlub fenylową ewentualnie podstawioną grupą C^-alkilową lub Cl--alkkksylową.
W powyższych reakcjach każda obecna grupa funkcyjna jest ewentualnie ochroniona. Po zakończeniu reakcji w razie potrzeby;
(i) usuwa się grupy ochronne, (ii) tworzy się dopuszczalne w farmacji sole, (iii) poddaje się estryfikacji tworząc ulegające in vivo hydrolizie estry.
W związku o wzorze 6, L jest reaktywnym estrem grupy hydroksylowej, takim jak sulfonian (np. grupą C1.6-alkanosulfonylkoksylkw¾ trifluorometanosulfonylooksylową, benzenosulfonylkcksylową i toluenosulfonylooksylową), estrem fosforowym (np. estrem diarylofosforowym, takim jak difenylofksfkrowy) albo L oznacza atom chlorowca (np. chloru). Alternatywnie, L jest sulfotlenkiem łatwym do podstawienia, np. grupą o wzorze ^0^^Η-ΝΗ^^3. Korzystnie L jest estrem difenylkfksfkrowym [-OP(O)(OPh)2].
Związki o wzorze 6 i ich wytwarzanie jest dobrze znane w literaturze dotyczącej karbapenemów, patrz np. europejskie opisy patentowe EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 i EP-A-343499.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze 6 i związkiem o wzorze 7 prowadzi się na ogół w obecności zasady, takiej jak organiczna amina, np. diizopropylketyloamina, lub w obecności zasady nieorganicznej, np. węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan potasowy. Reakcję dogodnie prowadzi się w zakresie temperatur od -25°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze około -20°C, na ogół w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid. Stosuje się na ogół sposób podobny do opisanego w literaturze do tego typu reakcji.
Związki o wzorze 7 są nowymi związkami i stanowią inny aspekt wynalazku.
Związki o wzorze 7 można wytwarzać usuwając grupę ochronną w związku o wzorze 9, w którym R4-R6, R8 i R9 mająznaczenie podane uprzednio a RM oznacza grupę ochronną, np. grupę Cpg-alkanoilową, C^-alkoksykarbonylową lub benzoilową. Korzystnie, RM oznacza grupę acetylową lub t-butoksykarbonylkwą. Związki o wzorze 9 można przekształcać w związki o wzorze 7 stosując standardowe metody usuwania grup ochronnych, np. grupę acetylową można odszczepiać za pomocązasadowej hydrolizy w wodnym roztworze alkanolu lub alkenolu, np. alkoholu allilowego.
Związki o wzorze 9 są nowymi związkami i stanowią inny aspekt wynalazku.
Związki o wzorze 9 można wytwarzać w reakcji aktywnej pochodnej związku o wzorze 10, który można wytwarzać in situ ze związku o wzorze 11, w którym R4-R6, r8, r9 i r14 mająznaczenie podane uprzednio. Do reaktywnych pochodnych związku o wzorze 10 należą halogenki
174 649 kwasowe, bezwodniki i estry aktywne, takie jak- ester 1H-be:n^o[1.2.3]t^ia^(^lli(^^-1, pentafluorofenylowy i 2,4,5-trichlorofenylowy albo ester benzimidazołilowy-2 kwasu tiokarboksylowego związku o wzorze 10. Reakcję związków o wzorach 10 i 11 prowadzi się stosując standardowe metody, np. w obecności odczynnika Vilsmeiera (tworząc reaktywną pochodną związku o wzorze 10 in situ), w zakresie temperatur od -30°C do 25°C, korzystnie w zakresie do -20°C do 5°C.
Związki o wzorach 10 i 11 wytwarza się standardowymi metodami znanymi specjalistom chemikom, takimi jakie opisano w przykładach lub w europejskim opisie patentowym EP-A-1265 87 albo metodami analogicznymi lub podobnymi.
W związkach o wzorze 8 podstawniki R11-Rn oznaczająmezależnie od siebie grupę Cb6-alkoksylową, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, n-propoksylowa lub n-butoksylowa; grupę aryloksylową, takąjak ewentualnie podstawiona grupa fenoksylowa; grupę di-C1_6-alkiloaminową, takąjak grupa dimetyloaminowa lub dietyloaminowa; grupę diaryloaminową, taką jak grupa difenyloaminowa; albo dwa z podstawników R^R^ tworzą grupę o-fenylenodioksylową. Korzystnie każdy z podstawników- ^1-]^ ma takie same znaczenie i oznacza grupę C1_6-alkok^s^^<^>^£^, np. metoksylową, etoksylową, izopropoksylowa i n-butoksylową, albo grupę fenoksylową.
Związki o wzorze 8 poddaje się reakcji cyklizacji stosując typowe warunki znane dla wytwarzania związków o wzorze 5. Typowe warunki polegają na ogrzewaniu w praktycznie bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, ksylen lub octan etylu, w zakresie temperatur 60-150°C. Reakcję prowadzi się na ogół w atmosferze azotu i w obecności akceptora wolnych rodników, np. hydrochinonu.
Związki o wzorze 8 można wytwarzać i cyklizować in situ. Związki o wzorze 8 można dogodnie wytwarzać poddając związek o wzorze 12 reakcji ze związkiem o wzorze 13. W powyższych wzorach R2 i R4-R13 mają znaczenie podane uprzednio. Korzystnie, związek o wzorze 13 jest fosforynem lub funkcyjnym odpowiednikiem tego związku.
Reakcj ę związku o wzorze 12 ze związkiem o wzorze 13 prowadzi się dogodnie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, ksylen, octan etylu, chloroform, chlorek metylenu, acetonitryl lub dimetyloformamid, typowo w podwyższonej temperaturze, w zakresie np. 60-150°C.
Związki o wzorze 12 można wytwarzać wieloma znanymi metodami, np. za pomocąacylowania związku o wzorze 14, w którym R2, R4-R6 i R8-R1° mają znaczenie podane uprzednio, związkiem o wzorze 15, w którym R7 ma znaczenie podane uprzednio.
Związki o wzorze 14 można wytwarzać poddając związek o wzorze 7 reakcji ze związkiem o wzorze 16, w którym R2 i R10 mają znaczenie- podane uprzednio. Związki o wzorze 16 są znanymi związkami i można je poddawać reakcji ze związkami o wzorze 7 w typowych warunkach acylowania, znanych w chemii.
Związki o wzorach 7,12 i 14 sąnowymi związkami i stanowiąkolejny aspekt wynalazku.
Przedstawione poniżej metody testowania biologicznego, dane i przykłady służą do zilustrowania wynalazku.
Aktywność przeciwbakteryjna
Dopuszczalne w farmacji związki karbapenemowe według wynalazku sąużytecznymi środkami przeciwbakteryjnymi o szerokim zakresie aktywności in vitro wobec standardowych laboratoryjnych drobnoustrojów, stosowanych do badania aktywności wobec patogennych bakterii, zarówno Gram-uj emnych jak i Gram-dodatnich. Spektrum przeciwbakteryjne i moc poszczególnych związków można oznaczać stosując standardowe systemy testowe. W szczególności, karbapenemy według wynalazku wykazują dobrą stabilność wobec β-laktamaz i szczególnie korzystny półokres eliminacji u ssaków-. Ogólnie związki wykazują znaczną wyższość w stosunku do imipenemu.
Właściwości przeciwbakteryjne związków według wynalazku można także oceniać in vivo za pomocą rutynowych testów-.
Związki karbapenemowe są generalnie, jak stwierdzono, stosunkowo nietoksyczne dla zwierząt ciepłokrwistych i to uogólnienie zachowuje swoją ważność dla związków według wynalazku. Reprezentatywne związki według wynalazku podawano myszom w dawkach przekra14
174 649 czających wymagane dla uzyskania ochrony przeciw infekcjom bakteryjnym i nie zaobserwowano żadnych widocznych objawów toksycznych lub działań ubocznych, które można by im przypisać.
Przedstawione poniżej wyniki uzyskano dla reprezentatywnych związków w standardowych testach in vitoo, stosując Diagnostic Sensivity Test. Aktywność pozeciwbαkteryjnąpgdαag w postaci najmniejszego stężenia hamującego (MIC) oznaczanego technikąoozcizńczeniowąaa agarze, stosując inokulum w ilości 104 CFU na jedno naniesienie.
Drobnoustrój MIC (pg/ml)
Przykład
I II IV X ceftriakson
Enterobacter cloacae 029 0,06 0,03 0,03 0,01 0,06
Enterobacter cloacae 108 1,00 1,00 0,50 0,25 32
E. coli TEM 0,03 0,02 0,02 0,01 0,03
S. aureus 147N 0,25 0,50 0,25 0,13 2,0
W przykładach:
(a) Widma *Η NMR wykonywano przy 200 lub 400 MHz;
(b) Określenie “grupa allitooksytowa” oznacza grupę propenyło-1-oksylową o wzorze -OCH2CH=CH2;
(c) THF oznacza tetrahydrofuran;
(d) DMF oznacza dimetyloformamid;
(z) Kwas Meldruma jest to 2,2-dimetyto-1,3-dtoksaao-4,6-dign;
(f) Rozpuszczalniki odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem:
(g) EtOAc oznacza octan etylu;
(h) EEDQ oznacza N-etoksykaobonyto-2-etoksy-1,2-dihydrochinolinę;
(i) DMSO oznacza dimztylgsulfotlzaek;
(j) DCCI oznacza dicykloąeksytokarbgdnmid;
(k) Pozycje pików w widmach *H NMR wykonywanych w DMSO-dg i kwasie octowym^ zależą od wzajemnego stosunku tych rozpuszczalników.
Przykład I. Sól disodowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-kαrbgksy-5-hydogksyfenylgkaobamgilg)-pπΌlidyaylg-4-tio]-6-(1-hydooksyztylo)-1-metyιlokarbapeaemo-3-karboksytowego
Do roztworu 500 mg (0,72 mM) (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allitogksykαobgnyto-2-(3-allitooksy-5-allilooksykarboaytofenytokarbamorto)-pίroildynyto~4-tto]-6-(1-hydooksyetyto)-1-metytokαrbapenemo-3-karboksylαau allilu i 829 mg (5,75 mM) 2,2-dimetylo-1,3-digksaao-4)6-dionu (kwasu Meldruma) w mieszaninie 8 ml DMF i 4 ml tHf dodano w atmosferze argonu 83 mg (0,072 mM) tetoakis(triifeny!ofgsfmo)pallαdu. Roztwór mieszano w ciągu dwóch godzin pod argonem, chroniąc od światła, a następnie rozcieńczono 40 ml eteru etylowego. Wytrącony osad odwirowano i usunięto supematant. Produkt przemyto zawieszając go w eterze etylowym i następnie odwirowując, po czym suszono pod wysokąpróónią. Surowy produkt rozpuszczono w 10 ml wody, pH doprowadzono do 6,8 za pgmgcąwodooowęglanu sodowego i przesączono. Roztwór poddano chromatografii na żywicy Diaion CHP20P, odpowiednie frakcje zebrano i połączono i otrzymano z wydajnością 66% tytułowy produkt. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^)δ: ^^(c^óH)., 1,82 (m, częściowo zasłonięty, 1H),2,79(m,
174 649
1J
1H), 3,03 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,38 (kwintet, 1H), 3,J7 (dd, 1H), 3,82 (kwintet, 1H), 3,99 (kwintet, 1H), 4,19 (dd + m, 2H), 7,13 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,6J (t, 1H).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
3-allilooksy-J -aminobenzoesan allilu
Do roztworu 3,9 g (21,3 mM) kwasu 3-hydsoksy-J-nitrobetnroesowegn w JJ ml (DMF) dodano podczas mieszania 11,78 g (76,6 mM) bezwodnego węglanu potasowego, po czym dodano J,4 ml (66,4 mM) brrnmu aUilu i ca1ośćmietzznow' (liąąg 1 aggclain w pp^jowee temyets1utsz. Rozpuszczalnik odparowano, do pozostałości dodano wody, wartość pH doprowadzono do J,J i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem NaH2PO4, wodąi solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę 10:1 eteru naftowego i EtOAc. Otrzymano J,94 g (90%) S-allilooksy-^J-^n^t^t^robenzoesanu allilu. Widmo ’HNMR(CDC13) δ: 4,66 (dt, 2H),4,87 (dt, 2H), J,31-J,J2 (m, 4H), J,94-6,14 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,46 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 264 (MH)+.
Porcję 2 g (7,6 mM) powyższego estru rozpuszczono w 1J ml octanu etylu, dodano do ogrzewanej w temperaturze wrzenia pod argonem zawiesiny 13,7 g (61 mM) SnCk. 2H20 w 3J ml octanu etylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu czterech godzin, po czym ochłodzono i wlano do mieszaniny 20 ml wody amoniakalnej o gęstości 0,880 i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono a wodną ekstrahowano jeszcze trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto rozcieńczonym roztworem amoniaku, wodą i solanką, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 1,J3 g (86%) 3-allilooksy-J-aminobenzoesanu allilu w postaci żółtego oleju. Widmo ’H NMR (CDCy δ: 3,60 (br, 2H), 4,J3 (dt, 2H), 4,78 (dt, 2H), J,2J-J,44 (m, 4H), 5,96-6,12 (m, 2H), 6,43 (dt, 1H) 7,00 (m, 2H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 233 (MH)+.
Wytwarzanie elsolidynyln-4-tinoctanu (łańcucha bocznego)
Zawiesinę J,6 g (1J mM) soli ayklnhtksannaminowej 4-acetylotlo-1-alllkjnksykarbonyln-2-karbnksyplsolldyny w octanie etylu wytrząsano kolejno z 20 ml i 10 ml 2M kwasu solnego, wodą i solanką, po czym warstwę octanową suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu uzyskano wolny kwas. Przygotowano odczynnik Vilsmeiera, poddając pod argonem 0,J 1 ml (6,6 mM) dimetyloformamidu w 20 ml chlorku metylenu trwającej 30 minut reakcji z 0,J2 ml (6 mM) chlorku oksalilu w J ml chlorku metylenu. Do przygotowanego odczynnika dodano w jednej porcji roztwór 1,64- g (6 mM)-4-aaetylotio-1-aΠilonksykarbnnylo-2-kasbnksypirolidyny w 7 ml chlorku metylenu, -po czym dodano 0,79 ml (7,2 mM) N-metylomorfoliny w 3 ml chlorku metylenu i całość mieszano w ciągu 3 0 minut w temperaturze -10°C. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -20°C i wkroplnnn roztwór 1,39 g (J,9 mM) 3-allilooksy-J-amlnnrenzotsαnu allilu i 0,79 ml (7,2 mM) N-mttylnmorfoliny w U ml chlorku metylenu. Pozwolono aby temperatura mieszaniny wzrosła do 0°C i pozostawiono ją w ciągu 18 godzin, po czym rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu, przemyto 2m kwasem solnym, wodąi nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu a następnie odparowano. Surowy produkt oczyszczano za pomocą ćseaniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do cIucOI roztwór benzyny w chlorku metylenu w gradiencie 3:1 do 2:1. Otrzymano 2,37 g (81%) (2S, 4S)-1-allllooksykarbonylo-2-(3-alHlooksy-J-allilnoksykasbonyloternylnkarbamoiio) eiroli<aynyln-4-tin-naeanu w postaci gumowatego produktu. Widmo *H NMR (CDCl3) δ: 2,32 (s, 3H), 2,J8 (br, 2H), -3,39 (dd, 1H),- 4,03- (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,JJ (t, częściowo zasłonięty, 1H), 4,J8 (dt, 2H), 4,81 (dt, 2H), 4,68 (dt, 2H), J,23-J,49 (m, 6H), J,84-6,1J (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,J7 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 9,10 -(br, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 489 (MH)+, J11 (M + Na)+.
Przekształcenie w pirolidynyln-4-tiole
Do przepłukanego argonem roztworu 1,89 g (3,9 mM) (2S, 4S)-4-acetylotio-1-allilooksykasbonylo-2-(3-aΠlkjoksy-5-alllk')oksykarbjjnylofenykjkarbamnilo)elsolldyny w 2J ml alkoholu allilowego dodano 4 ml (4 mM) 1M roztworu wodorotlenku sodowego, mieszano
174 649 całość w ciągu dwóch godzin w pokojowej temperaturze i następnie odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i roztwór przemyto 2M kwasem solnym, wodą, roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 1,57 g (76%) (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksy-5-allilooksykarbony.lofenylokarbamoilo)pirolidynylo-4-tiolu w postaci gumowatego produktu. Surowy produkt stosowano do syntezy w następnym etapie.
Wytwarzanie ochronionych karbapenemów
Do oziębionego do temperatury -20°C roztworu 1,5 g (3 mM) (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylo-2-difenylofbsforylooksykarbapenemo-3-karboksylanu allilu w 18 ml bezwodnego acetonitrylu dodano pod argonem 0,63 ml (3,6 mM) diizopropyloetyloaminy a następnie wkroplono roztwór 1,57 g (3,5 mM) (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksy5-allilooksykarbonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiolu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w ciągu trzech dni w temperaturze -20°C. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 40:60 do 70:30. Otrzymano
1,25 g (60%) (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-aΠllooksykarbonylo-2-(3-allilooksy-5-allllooksykarbonyloίenylokarbamoiioi)piroiidynylo-4-tloi-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylanu allilu w postaci gumowatego produktu. Widmo 1H NMR (CDCy δ : 1,23 (d, 3H), 1,35 (d, 3h), 2,65 (br, 2H), 3,26, 3,31 (dd nakładające się na m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,79 (kwintet, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,19-4,29 (m, 2H), 4,50-4,78 (m, 9H), 5,19-5,46 (m, 8H), 5,83-6,12 (m, 4H), 7,36 (br s, 1H), 7,64 (m, 2H), 9,00 (br, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 696 (MH)+, 718 (M + Na)+.
(1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylo-2-dlSenylofbsSorylooksykarbapenemo-3-karboksylan allilu otrzymano w następujący sposób.
Do roztworu 2,66 mM (1R, 5S, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylo-2-oks>okarbapenemo-3-karboksylanu allilu [wytwarzanego in situ z estru allilowego kwasu 2-diazo-3-okso-4-metylo-4-(3-(1-hydro!k>yetylo)-2-oksoazetydynylo-4)-masłowego i kaprylanu rodu [patrz np. EP-A-208889] i 1,1 równoważnika diizopropyloetyloaminy w acetonitrylu wkroplono pod argonem, w temperaturze 0°C, 1,1 równoważnika chlorofosforanu diSenylu. Roztwór mieszanono w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze i otrzymano odpowiedni 2-difenylofosforylooksykarbapenem.
Ponadto otrzymano następujące związki o wzorze 1a.
Przykład Pozycja podstawnika w grupie fenylowej R2 R3
2 3 4 5 6
1 2 3 4 5 6 7 8
II H COOH Cl H H Me H
III H COOH H H Cl Me H
IV H COOH H H H Me H
V H COOH H H SO2CH3 Me H
VI H COOH F H H Me H
VII H COOH H H F Me H
VIII F COOH F H H Me H
IX H COOH COOH H H Me H
X H COOH OH H H Me H
XI H COOH H COOH H Me H
XII H COOH H H H Me H
174 649 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
XIII H COOH H conh2 H Me H
XIV H COOH H H CONH2 Me H
XV CONMe2 COOH H H H Me H
XVI H COOH H nhcoch3 H Me H
XVII H COOH NHCOCH3 H H Me H
XVIII H COOH H NHSO2Me H Me H
XIX H COOH H SO3H H Me H
XX H COOH H H H H H
XXI H COOH H CN H Me H
XXII H COOH H OMe H Me H
XXIII H COOH H H SOMe Me H
XXIV H COOH H SO2Me H Me H
XXV H COOH H CF3 H Me H
XXVI H COOH H H OMe Me H
XXVII H COOH OMe H H Me H
XXVIII OMe COOH H H H Me H
XXIX H COOH H H Me Me H
XXX H COOH Me H H Me H
XXXI H COOH H Me H Me H
XXXII H COOH H -COOMe H Me H
XXXIII H COOH F H F Me H
XXXIV H COOH OMe H OMe Me H
XXXV H COOH H H CN Me H
XXXVI H COOH H F H Me H
XXXVII H COOH H H H Me Me
Przykład II. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4chlorofenylokarbamoiio)-pirolldynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karbolk;ylowego otrzymano stosując taki sam ogólny sposób jak w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że po dodaniu katalizatora palladowego roztwór łagodnie ogrzewano w celu rozpuszczenia katalizatora i mieszano pod argonem w ciągujednej godziny, chroniąc przed światłem. Następnie dodano roztwór 2-etylokapronianu sodowego w THF i całość wlano podczas silnego mieszania do tetrahydrofuranu. Wytrącony osad odwirowano i usunięto supernatant. Produkt przemyto dwukrotnie zawieszając w tetrahydrofuranie i następnie odwirowując. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią.otrzymano tytułowy związek. Widmo 'U NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ:
1,17 (d, 6H) 1,85 (m zasłonięty, 1H), 2,73 (m, zasłonięty, 1H), 2,,95 (dd, UH), 3,21 (dd, 1H), 3,-40 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,78 (kwintet, 1H), 3,99 (t, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,18 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H),
7,75 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 532/534 (MH)+, (sól Na)'; 554/556 (sól 2na)+.
174 649
Wyjściowe związki otrzymano w następujący sposób
Kwas 2-chloro-5-nitroberazoesowy allilowano praktycznie tak samo jak w przykładzie I, z tym tylko wyjątkiem, że jako rozpuszczalnik do ostatniej ekstrakcji stosowano toluen. Otrzymano 2-cąlgro-5-aitrgbeazgesαn allilu. Widmo 1H NMR (CDO3) δ: 4,89 (dt, 2H), 5,33-5,51 (m, 2H), 5,96-6,15 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 241/243 M+, 259/261 (M + NH4)+.
Diąydrat chlorku cynawego ogrzewano w temperaturze wrzenia w etanolu, pod argonem, i otrzymano roztwór. Ogrzewanie przerwano i dodano roztwór powyższego związku w etanolu. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuowano w ciągu trzech godzin, po czym ochłodzono i usunięto rozpuszczalniki. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i dodano roztwór amoniaku o gęstości 0,880 do uzyskania odczynu alkalicznego. Fazę organiczną zdzkantgwαno znad wytrąconych soli cynowych i zawiesinę powtórnie ekstrahowano nową porcją rozpuszczalnika. Połączone fazy organiczne przemyto rozcieńczonym roztworem amoniaku, wodą i solanką po czym suszono nad siarczanem magnezu, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 5-aming-2-chlgoobznzgzsan allilu. Widmo 'HNMRiCDCl·,) δ: 3,74 (br, 2H), 4,81 (dt, 2H), 5,27-5,47 (m, 2H), 5,93-6,13 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,15 (d, 1h), 7,24 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 212/214 M+, 229/231 (M + Nit.,)®
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym sposobem opisanym w przykładzie I, po czym oczyszczano chromatograficznie, stosując do elucji mieszaninę chlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 do 95:5. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-allilgoksykarbonylo-4-chlorgfenylgkaobamoilo)-pirolidynylo-4-tig-octan. Widmo 1HNMR (CDCty) δ: 2,33 (s, 3H), 2,57 (szeroki sygnał, 2H), 3,39 (dd, 1H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,66 (dt, 2H), 4,83 (dt, 2H), 5,24-5,47 (m, 4H), 5,85-6,02 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 9,32 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 467/469 (MH)+, 489/491 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dzzacztylowaag i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu, stosując sposób opisany w przykładzie I, a następnie oczyszczano chromatograflczniz w gradiencie stężenia chlorku metylenu w octanie etylu i otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[(1-allilooksykaoboaylo-2-(3-allilook.sykarbgaylo-4-chlgoofenylokaobamnllo)-pioolidynylo-4-tio]-6-(1-hydrolktyetylo)-1-metylgkarbapenemo-3-karboksylan allilu. Widmo 'HNM.R (CDCty^: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,65 (szeroki sygnał, 2H), 3,25 (dd zachodzący na m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,80 (kwintet, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,20-4,31 (dd zachodzący na kwintet, 2H), 4,52 (t, 1H), 4,51-4,76 (m, 4H), 4,83 (dt, 2H), 5,20-5,47 (m, 6H), 5,85-6,11 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,05 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 674/676 (MH)+, 696/698 (M + Na)+.
Przykład III. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(5-karboksy-2chlooofzaylokαrbamoiio)-piroildyny lo-4-tio]-6-(1 -hydroksyetylo)- - -metylkkarbapane mo^-karboksylowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie II. Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwαsoctgwy-d4) δ: 1,16(d,3H), 1,19(d,3H), 1,82(m, zasłonięty, 1H),2,70(ddzachodzący na m, 2H), 3,22 (dd, 1H), 3,35-3,60 (zachodzący na m, 3H), 3,95-4,08 (zachodzący na m, 2H), 4,16 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 532/534 (MH)+ (sól Na), 554/556 (sól 2Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-chlgro-3-nitrobenzoesowy poddano reakcji allilowania sposobem opisanym w przykładzie I i otrzymano 4-cąlorg-3-altogbeazgzsaa allilu. Widmo lH NMR (CDCt;) δ: 4,86 (d, 2H), 5,31-5,48 (m, 2H), 5,94-6,13 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 241/243 M+, 259/261 (M + NH4)+.
174 649
Poddając powyższy nitrozwiązek redukcji według przykładu II otrzymano 3-amino-4-chlorobenzoesan allilu. Widmo 1H NMR (CDC^) δ: 4,08 (szeroki sygnał, 2H) 4,79 (dt, 2H), 5,25-5,44 (m, 2H), 5,92-6,11 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 212/214 M+, 229/231 (M + NH4)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym, stosując sposób opisany w przykładzie I i po oczyszczeniu chromatograficznym z elucjąmieszaninąchlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 do 95:5 otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbl)nylo-2-(5-allllo0ksykarbonylo-2-chlorkfeΩylkkarbamoilo)-pirolidynylo-4-iiol)cian. Widmo ‘H NMR (CDCl3 δ: 2,32 (s, 3H), 2,56 (szeroki sygnał, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,04 (kwintet, 1H),
4,16 (dd, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,66 (dt, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,21-5,45 (m, 4H), 5,84-6,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 9,00 (d, 1H), 9,08 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami); 467/469 (MH)+, 489/491 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu sposobem opisanym w przykładzie I, po czym oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie stężenia chlorku metylenu w octanie etylu. Otrzymano ester allilowy kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-aΠilokksykarbonylo-2-(5-allilkoksykarbonylo-2-chlorofenylokarbamoiio)p irolidyny lo-4-tio)-6-( 1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowego. Widmo *H NMR (CDCl^ δ: 1,23 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,65 (szeroki sygnał, 2H), 3,24 (dd nakładający się na m, 2H), 3,88 (kwintet, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,19-4,30 (dd nakładający się na kwintet, 2H), 4,60 (t, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,82 (dt, 2H), 5,18-5,45 (m, 6H), 5,82-6,01 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,98 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 674/676 (MH)+, 696/698 (M + Na)+.
Przykład IV. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksyfenylokarbamoiioC-pirolldynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karbokrylowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że stosowano mieszaninę DMSO i THF. Widmo 'H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,18 (d, 6H), 1,94 (m, zasłonięty, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,89(kwintet, 1H),3,99(t, 1H),4,21 (dd, 1H),4,27(t, 1H),7,46(t, 1H), 7,71 (d, 1H),7,86(d, 1H),
8,27 (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 498 (MH)+, (sółNa)+, 520 (sól2Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-nitrobenzoesowy allilowano sposobem opisanym w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano eter etylowymetanol, i otrzymano 3-aminobenzkesan allilu. Widmo IHN^(CDCl3) δ: 4,88(d,2H),5,33-5,49(m,2H),5,96-6,17(m, 1H),7,66(t, 1H), 8,41 (td, 2H), 8,88 (t, 1H).
Po redukcji powyższego nitrozwiązku sposobem opisanym w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, otrzymano --aminobenzoesan allilu. Widmo Ή NMR (CDCl^ δ: 3,38 (szeroki sygnał, 2H), 4,79 (dt, 2H), 5,24-5,44 (m, 2H), 5,93-6,09 (m, 1H), 6,86 (dm, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,45 (dt, 1H).
Wytwarzanie pirolidynylo-4-tiooctanu (łańcucha bocznego)
Roztwór 2,54 g (9,3 mM) (2S, 4S)-4-acetylktio-1-allilooksykarbonylo-2-karbkksypirolidyny, 1,5 g (8,5 mM) 3-aminkbenzkesanu allilu i 2,72 g (11 mM) 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliny w 50 ml toluenu mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml octanu etylu i przemyto 3 x 30 ml 2M kwasu solnego, wodą nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu otrzymano 3,7 g (100%) (2S, 4S)-4-acetylotio-1-allilkoksykarbonylo-2-(3-allilkoksykarbonylllfenylokarbamollk)pirolidyny w postaci gumowatego produktu, odpowiednio czystym do dalszej syntezy. Widmo 'H. NMR (CDC^) δ: 2,32 (s, 3H),
2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,57 (t, 1H), 4,66 (dm,
174 649
2H), 4,82 (dt, 2H), 5,23-5,46 (m, 4H), 5,86-6,12 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 9,18 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu, stosując sposób opisany w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 1: 1 octanu etylu i chlorku metylenu otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1laUllooksykarbonylkl2l(3-allilooksykaabonylc)fenylkkαrbamolio)Iplralldynylo-4-lto]-6-(1-hydroksyetylo)-1lmetylokarbapenemkallilu. Widmo *H NMR (CDCl3) δ: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,64 (szeroki sygnał, 2H), 3,26, 3,28 (dd nakładający się na m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,81 (kwintet, ‘H), 4,01 (dd, 1H), 4,22-4,32 (m, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,62-4,75 (m, 4H), 4,82 (m, 2H), 5,19-5,45 (m, 8H),
5.82- 6,10 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (dm, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,98 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 640 (MH)+, 662 (M + Na)+.
Przykład V. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2l[2-(3-karbkksy-6l lmetanosulfonylofenylokarbałnoilo)-pirolldaylylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1 -σιείγ^αΛ3penem^-karboksylowego otrzymano z odpowiedniego ochronionego karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Widmo ’H. NMR (OMSO-dg + kwas octowy^) δ: 1,20 (d, 6H), 1,99 (kwintet, 1H), 2,75 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,87 (dd, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,25 (dd, częściowo zasłonięty, 1H), 3,44 (kwintet, 1H), 3,62 (dd, ‘H), 3,75 (kwintet, 1H), 4,03 (kwintet, 1H),
4,16-4,23 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,00 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 554 (MH)+, 576 (sól Na)', 598 (sól 2Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-metanosulfonylo-3-nitrobemzoesowy poddano allilowaniu sposobem opisanym w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując elucję w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny chlorku metylenu i eteru etylowego (9:1). Otrzymano 4lmetanksulfknylkl3-nitrobenzoesan allilu.
Widmo NMR (CDCty δ: 3,45 (s, 3H), 4,90 (dt, 2H), 5,30-5,49 (m, 2H), 5,96l6)12 (m,
1H), 8,29 (d, 1H), 8,40-8,46 (m, 2H).
Po redukcji prowadzonej jak w przykładzie I, z tym tylko, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, otrzymano 3lamlno-4-metanosulfonylobenrkesan allilu. Widmo 1H NMR (CDCl·,) 5: 3,07 (s, 3H), 4,82 (dt, 2H), 5,05 (szeroki sygnał, 2H), 5,29-5,44 (m, 2H), 5,95-6,11 (m, 1H),
7,46 (m, 2H), 7,81 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami):256 (MH)+, 273 (M+NH)'.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucjąmieszaninąchlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 do 90:10 otrzymano (2S, 4SIll-allllooksyl karbonylo-2-(5lallilkoksykaabknylOl2lmetanosulfonylofenylokarbamoilo)lpiaoliaynylk4-tiooctan. Widmo 1H NMR (CDCl3) δ: 2,31 (s, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H), 4,00-4,18 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,65 (2m, 2H), 4,87 (dt, 2H), 5,23-5,47 (m, 4H),
5.83- 6,13 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 9,09 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 511 (MH)+, 533 (M + Na)'.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem kai'bapenemu sposobem opisanym w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu otrzymano (‘R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2l[1lallilkkksykarbonylkl2l(5-allilooksykarbonylk-2-metanosulfonylkfenyl.okarbamkilo)-pirolldynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1lmetylokaabapenemo-3-karbkksylan allilu. Widmo ‘HNMR (CDCy δ: 1,21 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,75 (szeroki sygnał, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,23 (dd zachodzący na m, 2H), 3,55 (dd, 1H), 3,85-4,08 (m, 2H), 4,19-4,28 (m, 2H), 4,53-4,68 (m, 5H), 4,86 (dt, 2H), 5,17-5,47 (m, 6H), 5,79-6,12 (m, 3H), 7,92 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,16 (szeroki s, 1H), 10,14 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 718 (MH)+, 740 (M + Na)+.
174 649
Przykład VI. Kwas (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-flunrofenylokarbam coio j-piirnlilyyly 1ο-4-14ο]-6-( 1-hyasoksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy
Do roztworu 199 mg (0,3 mM) (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1'-allilooksykasbonylo-2'-(3-allilooksykarbonylo-4-fluorofenylokarbamy-loś-piro-iąannlD-4-tto--6-(1-hydroksyetylo)--1-metylokarbapenemo-3-karboksylanu allilu i 2J9 mg (1,8 mM) 2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dionu (kwasu Meldruma) w 1,J ml DMF dndano pod argonem 10 mg (0,009 mM) eeesakis-(trifenylofosfiy-)ealladu w 0,1 ml THE Roztwór mieszano pod argonem w ciągu dwóch godzin, a następnie dodano J mg (0,004J mM) teesakls(triąenylofosfmo)paUadu w 0,1 ml THE Całość mieszano w ciągu 30 minut, dndano 3 ml THF i 9 ml eteru etylowego, wytrącony osad odsączono, przemyto 9 ml eteru etylowego i suszono pod wysoką próżnią. Otrzymano 72 mg (49%) tytułowego produktu. Widmo 1H NMR (DMSO^ + kwas octowy-d^ δ: 1,30 (d, 6H), 2,00 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,91 (m, częścinwo zasłonięty, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,JJ (dq, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,9J (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,32 (dd, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 494 (MH)+, J16 (M + Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
J-amino-2-fluorobenzoesan allilu
Dn mieszanego roztworu 4,16 g (22,J mM) kwasu 2-fluoro-J-nitrobemzoesowego w 4J ml DMF dndano 4,6J g (33,7 mM) bezwodnego węglanu potasowego i następnie 2,38 ml (28,1 mM) bromku allilu. Cał-ść mieszano w ciągu 18 gndzin w p-kojowej temperaturze, po czym wlano do 4J0 ml wndy i ekstrahowano 3 x 100 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezu, odparowano i otrzymano J,4 g żółtej oleistej pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 12,J:87,J octanu etylu i heksanu. Otrzymano 4,64 g (92%) 2-fluoro-5-nitsnbtnzoesanu allilu. Widmo 1H NMR (CDO3) δ: 4,89 (d, 2H), J^ó^ (m, 2H), J,90-6,10 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,38-8,46 (m, 1H), 8,86 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 226 (MH)+; (jonizacja chemiczna): 22J M+, 243 (M + NH4)+.
2,47 g (10,97 mM) powyższego esru rozpuszczono w 40 ml meOmohi 1 do roztworu dodano 9,89 g (43,76 mM) dihydratu chlorku cynawego w 9 ml stężonego kwasu solnego, mieszając roztwór i utrzymując temperaturę pomiędzy J°C i U°C. Mieszanie kontynuowano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę wlano do 200 ml wody i zobojętniono do pH 6 d-dając 17,6 g stałego wodorowęglanu sndogtgo. Mieszaninę ekstrahowano 3 x 200 ml chloroformu,’ połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 2,09 g (98%) J-amino-2-fluorobenzoesanu allilu w postaci żółtego oleju. Widmo ’H NMR (CDO3): δ:
3,60 (szeroki s, 2H), 4,82 (dt, 2H), J,2J-J,48 (m, 2H), J,93-6,12 (m, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 19J M+; (jonizacja chemiczna): 196 (MH)+, 213 (M + NH4)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem protonowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (42,J:J7,J). Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksykaιsbonylo-4-fluorofenylokarbamoilo)-eirolidynylo-4-tiooaean. Widm- *H NMR (CDO3) δ: 2,32 (s, 3H), 2^0-2,70 (szeroki s, 2H), 3,40 (d, 1H), 3,98-4,20 (m, 2H), 4,J6 (t, 1H), 4,67 (dt, 2H), 4,84 (dt, 2H), J,20-J,J0 (m, 4H), J,83-6,12 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,80-7,89 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,90-9,40 (szeroki s, 1H).
Widm- masowe (+ve, bombard-wanie szybkimi atomami): 4J1 (MH)+, 473 (M + Na)+.
Przekształcanie w piSolidynyl--4-eiol
Roztwór 1,33 g (2,96 mM) (2S, 4S)-1-allil-śksykarbonylo-2-(3-aΠilooksykasbonyl--4fluorofenylokasbamoilo)-eirolidynylo-4-eio-ceanu w 30 ml alkoholu allilowego przepłukano argonem, a następnie dodano 3,1 ml (3,1 mM) 1M roztworu wodorotlenku sodowego i mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze. Następnie dodano 0,3 ml kwasu octowego, mieszano w ciągu dalszych J minut i odparowano do sucha. P-z-stałość rozpuszczono w 60 ml octanu ety22
174 649 lu, przemyto 60 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i solanką, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymano i ,07 g (89%) (2S, 4S)-allilooksy.karbOl nylo-2l(3-allikloksykarbonylol4-fluorofbnγlok.arbamoilo)lplrolldynylo-4ltiolu w postaci gumowatego produktu. Surowy produkt używano bezpośrednio w następnym etapie.
Powyższy tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 75:25 octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8r, 2'S, 4'S)l2l[1-allilooksykarbonylo-2l(3-karboksyl4-ί'luoroferylokarbamoilo]lpirolidynγlOl4l tio]-6-(1-hydroksyetylo)-i-metγłokarbapenemo-3-karboksyłan allilu. Widmo *H NMR (CDCl3) δ: 1,24 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,40-2,80 (szeroki sygnał, 2H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,40-3,58 (szeroki sygnał, 1H), 3,80 (dq, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,19-4,33 (m, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,59-4,77 (m, 4H), 4,77-4,88 (m, 2H), 5,17-5,50 (m, 6H), 5,80-6,13 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,82-7,95 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,70-9,20 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 658 (MH)+.
Przykład VII. Kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2l[2-(5-karboksγl2-fIuorofenyłOl karbamollo)-pirolłddnylo-4--io]-6-(1-hydroksyetylo)-1lmetγłokarbaperemOl3lkarboksyk)wy otrzymano z odpowiedniego ochronionego karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie VI. Widmo iH NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,30 (d, 6H), 1,84 (m, 1H), 2,80-2,93 (m, 2H), 3,36 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,09 (dq, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,90 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 494 (MH)+, 516 (M + Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób
3lamirol4lfluorobbnzoesar allilu
Kwas 4lfluoro-3-rltrobenzoesowγ poddano reakcji aUilowania sposobem opisanym w przykładzie VI i otrzymano 4lfluoro-3-nltrOlbbrzoesar allilu. Widmo iH NMR (CDCl3) δ: 4,87 (dt, 2H), 5,48-5,32 (m, 2H), 5,95-6,14 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 8,30-8,38 (m, 1H), 8,76 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 225 M+; (jonizacja chemiczna): 225 M+, 243 (M + NUJ··.
Powyższy związek poddano redukcji sposobem opisanym w przykładzie II z tym tylko, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol. Otrzymano 3laminOl4lfluorobenzoesan allilu. Widmo Ή NMR (CDCl3) δ: 3,70 (szeroki sygnał, 2H), 4,79 (dt, 2H), 5,25-5,44 (m, 2H), 5,96l6.09 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,41-7,54 (m, 2H)
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 195 M+; (jonizacja chemiczna): 196 (MH)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolmowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 50:50 octanu etylu i heksanu. Otrzymano (2S, 4S)-1lałłilooksγkarborγlOl2l -(5-allilooksykarborylOl2-fluorofbrγlokarbamoiło)lplrołldγrγlo-4ltlooctar. Widmo 1H NMR (CDCl3) δ: 2,33 (s, 3H), 2,62 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3.98l4,20 (m, 2H), 4,60 (t, 1H), 4,67 (dt, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,2-5,5 (m, 4H), 5,8-6,15 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 8,97 (dd, 1H), 9,27 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 45 i (MH)+; (jonizacja chemiczna): 451 (MH)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie VI. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując octanem etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[ilałłllooksγkarbonylo-2-(5-allilooksγkarbonylo-2-fluorofenylokarbrmoilol)pirrlidynrlo-4-1iioJ-6-(1lhydroksyetylo)-1-metγłokarbapenemol3lkarroksylan allilu. Widmo ‘H NMR (DMSO-d6 + kwas octowY-d4)8: 1,90 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,83-4,03 (m, 2H), 4,09 (dd, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,53-4,65 (m, 4H), 4,80 (dt, 2H), 5.05l5,43 (m, 6H), 5,73-5,98 (m, 2h), 5,98l6.09 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,78 (szeroki s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,62 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 658 (MH)+, 680 (M + Na)+.
174 649
Przykład VIII. Kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-2,4-difluorofenylokarbamoiloi)piroildynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy otrzymano z odpowiedniego ochronionego karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie VII. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,29 (d, 6H), 1,94-1,99 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,81-3,07 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,92 (q, 1H), 4,10 (dq, 1H), 4,29-4,38 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 8,07 (m, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 512 (MH)+, 534 (M + Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
3-amino-2,6-difluorobenzoesan allilu
Kwas 2,6-difluoro-3-nitrobenzoesowy poddano reakcji allilowania stosując sposób opisany w przykładzie VI i otrzymano 2,6-difluoro-3-nitrobenzoesan allilu. Widmo 1H NMR (CDCIj) δ: 4,90 (dt, 2H), 5,33-5,50 (m, 2H), 5,95-6,03 (m, 1H), 7,09-7,27 (ddd, 1H), 8,22-8,27 (ddd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 244 (MH)+; jonizacja chemiczna): 261 (M + Nity)*.
Powyższy ester poddano redukcji sposobem opisanym w przykładzie II, z tym tylko, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol. Otrzymano 3-amino-2,6-difluorobenzoesan allilu. Widmo ’HNMR (CDCl3) δ: 4,86 (dt, 2H), 5,27-5,49 (m, 2H), 5,95-6,09 (m, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 213 M+; (jonizacja chemiczna); 214 (MH)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym, z elucją mieszaniną 40:60 octanu etylu i heksanu, otrzymano (2S, 4S)-1-aΠilooksykarbonyki-2-(3-allilooksykarbυnylo-2,4-diiluorofeny'lokarbamoHo)-pirolidynylo-4-tiooctan. Widmo *H nMr (CDC^) δ: 2,32 (s, 2H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,95-4,19 (m, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,67 (dt, 2H), 4,86 (dt, 2H), 5,20-5,50 (m, 4H), 5,81-6,13 (m, 2H), 6,95 (ddd, 1H), 8,4 (ddd, 1H), 9,2 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 469 (MH)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu sposobem opisanym w przykładzie VI. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu i otrzymano (IR, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(3-karboksy-2,4-difluorofenylokarbamoiio)-pirolidynylo-4tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylan allilu. Widmo 1H NMR (CDC^: 1,26 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,80 (d, 1H), 2,62 (szeroki sygnał, 2H), 3,19-3,36 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,08 (q, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,19-4,33 (m, 2H), 4,50-4,80 (m, 5H), 4,86 (dt, 2H),
5,17-5,50 (m, 6H), 5,82-6,10 (m, 3H), 6,95 (dt, 1H), 8,38 (dt, 1H), 9,00 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 676 (Mh)+, 698 (M + Na)+.
Przykład IX. Sól trisodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3,4-dikarboksyfenylokarbamoiloi)plroiidynylo-4-tto]-6-(1-hydroksyctylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie II i jako rozpuszczalnik mieszaninę DMSOiTHF. Widmo 1HHMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,18 (d, 6H), 1,84 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,83 (kwintet, 1H), 4,00 (kwintet, 1H),4,20 (ddnakładaaący się nam, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 542 (MH)+, (sólNa)+; 564 (sól 2Na)+.
Wyjściowy związek wytwarzano stosując następujący sposób.
Kwas 2-karboksy-4-nitrobenzoesowy poddano reakcji allilowania stosując sposób opisany w przykładzie I i otrzymano 2-allilooksykarbonylo-4-nitrobenzoesan allilu. Widmo lH NMR (CDC^) δ: 4,85 (dt, 4H), 5,29-5,47 (m, 4H), 5,91-6,12 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H).
Powyższy związek poddano redukcji metodą opisaną w przykładzie II i oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 do 90:10. Otrzymano 2-allilooksykarbony24
174 649 lo^-amino-benzoesan allilu. Widmo 1H NMR (CDC^) δ: 3,94 (szeroki sygnał, 2H), 4,71-4,80 (m, 4H), 5,22-5,42 (m, 4H), 5,88-6,10 (m, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,74 (d, 1H).
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano za pomocą średniociśmeniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do 20% roztworu eteru etylowego w chlorku metylenu. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilolcksykarbonyłk-2-(3,4-diallilkoksykarbknylkfenylkkarbamoilo)-pirolidynylo-4-tikoctan. Widmo 'H NMR (CDCk,) d: 2,32 (s, 3H), 2,59 (szeroki sygnał, 2H), 3,37 (dd, 1H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,77 (t, 4H), 5,25-5,42 (m, 6H), 5,84-6,11 (m, 3H), 7,79 (m, 3H), 9,52 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji bez dalszego oczyszczania z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną3:2 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilooksykarbony lo-2-(3,4-diallilooksykarbonylofenylokarbamoilol-pirr0liIynnlιk4--io j-6( 1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karbcksylan allilu. Widmo *H NMR (CDCl-,) δ: 1,24 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,62 (szeroki sygnał, 2H), 3,26 (ddnakładające się nam, 2H), 3,47 (szeroki sygnał, 1H), 3,81 (kwintet, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,19-4,29 (dd nakładające się nam, 2H),4,53 (t, 1H), 4,62-4,82 (m, 8H), 5,19-5,44 (m, 8H), 5,84-6,07 (m, 4H), 7,82 (s, 3H), 9,30 (szeroki sygnał, 1H).
Przykład X. Stosując postępowanie opisane w przykładzie I otrzymano kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-hydroksyfenylokarbamoiloC-pirollddnylo-4-tiol-6-( 1-hydroksyetylo)-I-meiylokarbapenemk-3-karbkksylkwy. Surowy kwas miał wystarczającą czystość i nie wymagał chromatografowania. Widmo 'H NMR (DMSO-d6+kwas octowy-dj δ: 1,17 (d, 6H), 1,95 (m, zasłonięty, 1H), 2,87 (m, zasłonięty, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,42 (dt, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,99-4,05 (m, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,33 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami) 492 (MH)+, 514 (M + Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2-hydroksy-5-nitrobenzoesowy poddano reakcji allilowania stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że do ostatniej ekstrakcji stosowano eter etylowy. Otrzymano 2-allilooksy-5-nitrobenzoesan allilu. Widmo ‘H NMR (CDC^) δ: 4,82 (m, 4H), 5,26-5,55 (m, 4H), 5,97-6,13 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Powyższy nitrozwiązek poddano redukcji metodą z przykładu II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol a do zalkalizowania roztwór wodorowęglanu sodowego. Otrzymano 2-allilokksy-5-aminobenzkesan allilu. Widmo ’.H NMR (CDC^) δ: 3,23 (szeroki sygnał, 2H), 4,53 (dt, 2H), 4,79 (d, 2H), 5,21-5,49 (m, 4H), 5,93-6,14 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,16 (d, 1H).
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną chlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 do 85:15. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(4-alllłokksy-3-allilooksykarbknylofenylokarbamkllo)-pirolidynylo-4-tiooctan. Widmo 'HNMERCDCD^: 2,33 (s, 3H), 2,56 (szeroki sygnał, 2H), 3,39 (dd, 1H), 4,01 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,60 (dt, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,81 (dt, 2H), 5,23-5,51 (m, 6H), 5,85-6,13 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,97 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiokcian dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[ 1 -allilokksykarbonylo-2-(4-allilooksy-3-allilooksykarbonylofe.nylokarbamollo)-pirolidynylk-4-tio)-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylan alillu . Widmo Ή NMR (CDCy δ: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,57 (szeroki sygnał, 2H), 3,25, 3,28 (dd nakładający się na kwintet, 2H), 3,47 (szeroki sygnał, 1H), 3,78 (kwintet, 1H), 4,01 (dd, 1H),
4,18-4,27 (ddnakładający się na m, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,58-4,79 (m, 6H), 4,79 (dt, 2H), 5,19-5,51 (m,8H), 5,83-6,12(m,4H), 6,93 (d, 1H),7,79(dd, 1H),7,85 (d, 1H), 8,88 (szeroki sygnał, 1H).
174 649
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 696 (MH)+, 718 (M + Na)+.
Przykład XI. Kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3,5-dikaoboksyfznylgkαobamollo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokαrbapenemo-3-kaobgksyloey orrzymano stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że surowy kwas miał wystarczającą czystość i nie wymagał chromatografowania. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,15 (d, 6H), 1,77 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,69 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,85 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,33-3,51 (m, 2H), 3,71 (kwintet, 1H), 3,94 (kwintet, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,15 (dd, 1H), 8,18 (t, 1H), 8,45 (d, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 520 (MH)+, 542 (M + Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-karboksy-5-mtrobe]nzoesgwy poddano reakcji allilowania stosując sposób opisany w przykładzie I i otrzymano 3-allilooksykαrbgnylg-5-aitrobznzoesan allilu. Widmo Ή NMR (CDCl3) δ: 4,98-4,93 (m, 4H), 5,33-5,50 (m,4H), 5,97-6,17 (m, 2H), 9,00 (t, 1H), 9,04 (d, 2H).
Poddając powyższy nitrozwiązek redukcji sposobem opisanym w przykładzie II otrzymano 3-allilooksykaobonvlo-5-amiaobenzozsaa allilu. Widmo *H NMR (CDO3) δ: 3,91 (szeroki sygnał, 2H), 4,80-4,84 (m, 4H), 5,26-5,45 (m, 4H), 5,96-6,11 (m,2H), 7,53 (d, 2H), 8,09 (t, 1H).
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I i otrzymano (2S, 4S)-l-allilogksykaobonylo-2-(-3,5-diallilooksykarbonylrfenylgkarbamoilg)-pirolidyaylg-4-tiooctan. Widmo 1H NMR (CDCk,) δ: 2,33 (s, 3H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1h), 4,03 (kwintet, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,65-4,70 (m, 2H), 4,83-4,87 (m, 4H), 5,24-5,47 (m, 6H), 5,84-6,16 (m, 3H), 8,39 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 9,36 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiggctan dezacetylowaag i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilooksykarbgnylo-2-(3,5-diαllilggksykarbonylofeaylgkαrbαmoilg)-pirolidynylg4-tio]- -6-(l-hydroksyztylo)-l-metylgkaobapenemr-3-karboksylan allilu. Widmo *H NMR (CDCl3) δ: 1,23 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,25,3,29 (ddzachodzący nam, 2h), 3,49 (szeroki sygnał 1H), 3,84 (kwintet 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,19-4,30 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,63-4,78 (m, 4H), 4,84 (d, 4H), 5,19-5,45 (m, 8H), 5,84-6,12 (m, 4H), 8,46 (s, 3H), 9,18 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 724 (MH)+, 746 (M + Na)+.
Przykład XII. Kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksyfeaylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylozry
Do roztworu 10 g (12 mM) (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-allilooksykαrbonylofznylgkarbamoiio)-1-(4-nitrgbznzylogksykarbonylor-p(iogldynylo-4-tto]-6-(1-hydooksyetylg)-1-metylokaobαpenzmg-3-kαobgksylαnu 4-nitrobeazylu i 5,2 g (36 mM) kwasu Mzldoumα w 70 ml THF dodano pod argonem bez dostępu światła 1,4 g (1,2 mM) tztoakls(ttOfenylofosf7ag)-pαllαdu. Całość mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze, po czym rozcieńczono 230 ml octanu etylu i wlano do roztworu 1,5 g wodorowęglanu sodowego w 200 ml destylowanej wody. Następnie dodano 4 g 10% palladu na węglu aktywnym i mieszaninę uwodorniano w atmosferze wodoru w ciągu 3 godzin. Katalizator odsączono, przesącz ekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu i 2 x 100 ml eteru etylowego, po czym warstwę wod^ązatężono pod zmaiejszonym ciśnieniem do objętości około 250 ml. Roztwór podzielono na dwie części i każdąz nich oczyszczano przez kolumnę z 1 litrem HP20SS, stosując do elucji wodę. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zliofilizowαag) otrzymując 3,5 g tytułowego związku w postaci bladgOółtego osadu. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas gctowy-d4 pozycje sygnałów wrażliwe na dokładny stosunek rozpuszczalników) δ: 1,19 (d, 6H), 1,94 (dt, 1H), 2,97 (dt, 1H), 3,13 (dd, 1H),
3,25 (dd, 1H), 3,42 (dt, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,94 (kwintet, 1H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,22 (dd, 1H),
4,32 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,73 (dt, 1H), 7,88 (dm, 1H), 8,27 (t, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 498 (sól Na), 520 (sól 2Na).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
174 649 g (0,3 M) kwasu 3-nitrobenzylowego poddano reakcji allilowania stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie I. Do kwasu w 700 ml bezwodnego DMF dodano podczas mieszania 82,7 g (0,6 M) stałego węglanu potasowego. Zachodziła nieco egzotermiczna reakcja i mieszanina zgęstniała. Dodano w ciągu 30 minut 38,8 ml (0,45 M) bromku allilu i następnie mieszano w ciągu nocy. Po przesączeniu przez ziemię okrzemkową roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę eterową przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, solanką i wodą, wysuszono i odparowano. Otrzymano 62 g żółtego oleistego produktu. Widmo ’H NMR (DMSO-d6) δ: 4,85-4,92 (m, 2H), 5,27-5,5 (m, 2H), 5,97-6,2 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,37-8,42 (dt, 1H), 8,48-8,54 (dq, 1H), 8,64 (t, 1H).
Powyższy oleisty produkt bez dalszego oczyszczania poddano redukcji do 53 g 3-aminobenzoesanu allilu, stosując chlorek cynawy i metodę opisaną w przykładzie VI. Widmo !H NMR(CDCl33): 3,6 (szeroki sygnał, 2H), 4,77-4,82 (dt, 2H), 5,24-5,44 (m, 2H), 5,96-6,1 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 2H).
26.6 g (0,15 MI) powyższego 3-aminobenzoesanu allilu poddano i kondensacji z 55.2 g (15 M) 4-acetylotio-1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-karboksypiro]idyny w zawiesinie w 750 ml toluenu z dodatkiem 44,5 g (0,18 M) EEDQ. Całość mieszano w ciągu nocy, po czym rozcieńczono 2 litrami EtOAC i przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, wodąi solanką. Fazę octanową wysuszono i odparowano, po czym pozostałość rekr/stallzowano z etanolu i otrzymano
67,7 g (2S, 4S)-4-acetylotio-1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-allilooksykarbonylofenylokarbamoilo)pirolidyny. Widmo 'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,93 (kwintet 1H), 2,9 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,91-4,14 (m, 2H), 4,49 (kwintet, 1H), 4,81 (dd, 2H), 5,22 (dd, 2H), 5,2-5,44 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,66 (t, 2H), 7,8-7,93 (m, 2H), 8,18-8,3 (m, 2H), 10,31 (s, 1H).
52.7 g (0, i M) powyższego tiooctanu przekształcono w tioi ro^5uszczając w 1 itrrze odgazowanego alkoholu allilowego i dodając w temperaturze 0°C 50 ml 2M roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Po upływie 3 godzin dodano 52,5 ml 2M roztworu kwasu solnego, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Fazę octanową suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Tiol stosowano dalej bez oczyszczania.
Do ochłodzonego do temperatury -15°C roztworu 59,68 g (0,1 M) (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylo-2-dlfenylofofCoIyCooksykίuhapenemo-3-karboksylank 4-nitrobenzylu w 500 ml acetonitrylu i 120 ml chlorku metylenu dodano powoli 52,5 ml etylodiizopropyloaminy. Następnie pod argonem dodano 0,1 M (2S, 4S)-1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-allilolcksykarbonykcfenykckarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiolu w 400 ml acetonitrylu i mieszaninę pozostawiono w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu, octanem etylu i acetonitrylem. Otrzymano 52,6 g (1R, 5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-allilooksykarbonylofenylokarbamoiioC)pirrliddynlo-4-tioC-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylanu 4-nitrobenzylk w postaci żółtego osadu. Widmo ‘HNMR(DMSO-d6 + CD^OD^ δ: 1,26 (d, 3H), 1,35 (d,3H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-2,95 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,8 (t, 1H), 4,01-4,1 (q, 1H), 4,21-4,33 (m, 2H), 4,61 (dd, 1H), 4,73 (d, 2H), 5,17-5,45 (m, 6H), 5,93-6,11 (m, 1H), 7,37-8,22 (złożony zespół dubletów i dubletów dubletów, 12H).
Przykład XIII. Usuwanie grup ochronnych i uwodornianie prowadzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie XII, z wyjątkiem tego, że stosowano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-allilooksykarbonylo-5-karbamoilofenylokarbamoiio)-1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-pirolidynyIo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylckarbapenemo-3-karboksylan 4-nitrobenzylu (0,44 g). Po uwodornieniu, warstwę wodnąpoddano liofilizacji bez chromatografii na HP20SS. Otrzymano 125 mg kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-karbamoilofenylokarbamoilo)-piroCldynylo-4-tto]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowego w postaci bladożółtego osadu. Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,9(d,6H), 1,98-2,06(m, 1H), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,16-3,21 (m, 1H),3,26(dd, 1H),
174 649
3,43 (kwintet, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,91-3,97 (m, 1H), 4,0 (t, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,39 (t, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,44 (t, 1H).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób
J g kwasu J-nitroizoftalowego przekształcono w ester monoallilowy stosując jeden równoważnik (2 ml) bromku allilu i metodę podobną d- opisanej w przykładzie I. Pożądany kwas (2,7 g) ekstrahowano wodnym roztworem g-aos-gęglanu s-dowego z fazy organicznej. Warstwa organiczna zawierała 2,7 g estru aiallilogego. Monokwas, kwas 3-allil.ooksykarbonylo-J-nitrobenzoesnwy, -trzymano w postaci białego pr-duktu. Widm- Ή NMR (CDCy δ: 4,87 (d, 2H), J,3-J,J (q, 2H), J,97-6,1J (m, 1H), 9,01 (t, 3H).
Widmo masowe (chemiczna jonizacja): 2J2 (MH)+.
Do roztworu 1,J g powyższego kwasu i 0,76 g N-hydroksysukaynimidu w J0 ml chlorku metylenu dodano 1,3 g dicykloheksyloklsbodiimldu. Całość mieszano w ciągu dwóch godzin w p-k-jowej temperaturze. Wytrącony biały osad odsącz-no i roztwór odparowano do sucha. Ester aktywny oczyszczano na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu, po czym rozpuszczono w chlorku metylenu i dndano gaznwegn amoniaku w temperaturze J°C. Otrzymano 1,1 g 3-allilo-ksykasbonylo-J-nitrobenzamidu. Widmo 'U NMR (DMSO-d) δ: 4,9 (dt, 2H), 4,88-4,93 (m, 2H), 6,03-6,11 (m, 1H), 7,83 (szeroki s, 1H), 8,JJ (szeroki s, 1H), 8,7J (t, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,94 (t, 1H).
Widm- masowe (jonizacja chemiczna): 268 (M + NH4)+.
g 3lalli-ook.sykarbony-o-5-nitśrbenaymidu oddanno taUuaoi i aa ρμμ,- SnCl2 t-oującc met-dę p-d-bną do opisanej w przykładzie XII. Otrzymano 0,J g 3-allilo-koy'karrosylo-J-amm-renzamidu. Widmo ’H NMR (DMSO-d6)& 4,78 (dt, 2H), J,2-J,8 (szeroki sygnał, 2H), J,26-J,4J (m, 2H), J,91-6,13 (m, 1H), 7,22 (szer-ki s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,J9 (s, 1H).
Widmo mas-we (jonizacja ahemiczsa): 221 (MH)+.
0,7J g (2S, 4S)-4-aceeylotio-1-(4-nlerobeInzylo-koykarbonylo)-2-karboksypisolldyny przekształcono w chlorek kwasowy i poddano reakcji z 0,4J g 3-allilookoykasbosylo-5-amlsoreszamądu stosując metodę podobną do -pisanej w przykładzie XII. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Otrzymano 0,J8 g 4-acetyloei--1-(4-nltrobenzyl-okoykarb-nylo)-2-(3-allilśoksykarbonylo-5-karbam-ilofesylokarbamoll-jpirolidyny. Widmo *H NMR (DMSO^) δ: 1,92-2,06 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,79-2,83 (m, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,97-4,12 (m, 2H), 4,49 (dd, 1H), 4,83 (dt, 2H), J,19 (dd, 2H), J,2J-J,43 (m, 2H), J,97-6,11 (m, 1H), 7,31 (szeroki s, 2H), 7,J4 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,12 (t, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,31 (t, 1H), 10,0 (s, 1H).
Z powyższego tiooctanu otrzymano tinl st-sując metodę opisaną w przykładzie XII.
Roztwór 0,6 g (1R, JR, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylo-2-difenylofosforylooksykarbapenemo-3-kasbok0ylanu 4-nitsobeszylu i 0,48 g (2S, 4S) 1-(4-nitrobenzylookoykasbonyl-)-2-(3-allllooksykarbosyl--J-ammokasram-llofesyl-kasbamoilo)-eirolidynylo-4-elolu w 20 ml acte-slesylu poddano reakcji stosując met-dę p-dobną do opisanej w przykładzie XII. P- oczyszczeniu chromatograficznym, z zastosowaniem d- elucji octanu etylu a następnie J% metanolu w -ctanie etylu, otrzymano 0,44 g (1R, JR, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-(4-sitrorenzylooksykarb-nylo)-2-(3-allilooksykarbonylo-J-kasbamoilofenylokarbamojlo-)piąo-ldynylo-4-tto]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-kasbokoylanu 4-merobeszylu w p-staci żółtego osadu. Widmo NMR (DMSO^) δ: 1,19-1,22 (d, 6H), 2,0-2,11 (m, 1H), 2,8-2,92 (m, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,42-3,62 (m, 2H), 3,92-4,2 (m, 2H), 4,31 (szeroki d, 1H), 4,J3 (q, IH), 4,84 (d, 2H), 4,980,46 (m, 6H), J,98-6,14 (m, 1H), 7,42-8,J2 (zł-ż-ny zespół dubletów i dubletów dubletów, 11H).
Przykład XIV. Usuwanie grup ochronnych i uwodornianie prowadzono metodą poa-rną do -pisanej w przykładzie XII, z wyjątkiem tego, że stosowano (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-allilookoykasbonylo-6-karbamoilofenyl-karbamo-lo)-1-(nitrobenzylo-ksykarb-nylo)-elsolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydr-ksyeeyl-)-1 -metylokarbapenemo-S-karboksyani p-ntrrobenzylu. Po uwodornieniu, warstwę wodnązll-filizogaso i otrzymano kwas (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-kasbamoilofenylokarbrmyjlo--plrsjidynnlu-4--io))6-( 1-hydroksyety28
174 649 lo)-1-metylkkarbapenemo-3-karboksylowy. Widmo 'H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,3-1,38 (2xd, 6H), 2,0-2,11 (m, 1H), 2,85-2,96 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,53 (kwintet, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,94 (t, 1H),4,16 (t, 1H), 4,33 (dd, 1H), 4,43 (t, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 9,12 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 541 (sól Na), 563 (sól 2Na).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
6,33 g kwusu ntrrotereftalowego w 75 ml c-Morku metylenu i 15 ml THF ]^l^^ί^-^^:tłłł(^ln^o w monochlorek kwasowy w prowadzonej temperaturze -10°C reakcji z 2,63 ml chlorku oksalilu, 2,55 ml DMF i 7,95 ml N-metylomorfoliny. Po upływie jednej godziny rozpuszczalniki usunięto i produkt bez dalszego oczyszczania rozpuszczono w 20 ml alkoholu allilowego i 10 ml THF i mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Roztwór wodny zakwaszono i po ekstrakcji octanem etylu otrzymano 6,8 g kwasu 4-alhlooksykar-bknylo-2-nitrobenzoesowego. Widmo ‘H NMR (CDCl3) δ: 4,89 (d, 2H), 5,31-5,49 (m, 2H), 5,95-6,15 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H). Powyższy kwas bez oczyszczania przekształcono pkdanąpol wyżej metodą w chlorek kwasowy, który rozpuszczono w 100 ml THF w temperaturze 0°C. Przez roztwór przepuszczano gazowy amoniak do zakończenia reakcji. Roztwór podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, po czym produkt z frakcji organicznej oczyszczano na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i następnie octanem etylu. Produkt (4 g), zawierający małą ilość zanieczysrcreń, poddano redukcji za pomocą SnCh stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XlI. Otrzymano 4-allilooksykarronylo-2laminkbenzamid. Widmo ’H NMR ^MSO^) δ: 4,79 (d, 2H), 5,22-5,46 (m, 2H), 5,91-6,13 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H),
7,61 (d, 1H).
1,58 g (2S, 4S)l4-acetylotio-1l(4lnitrobenrylkoksykaabknylo)l2lkaaboksypiroliayny przekształcono w chlorek kwasowy zawieszając w 25 ml chlorku metylenu oraz dodając 1,52 ml chlorku oksalilu i kilka kropli DMF. Po upływie dwóch godzin odparowano rozpuszczalniki i chlorek kwasowy rozpuszczony w 10 ml chlorku metylenu dodano pod argonem, w temperaturze 0°C, do roztworu 0,52 g 4laUilkoksykarbknylk-2-amlnkbenramldu w 10 ml THF i 5 ml chlorku metylenu zawierającego 0,38 ml N-metylomorfoliny. Mieszaninę zostawiono na noc, a następnie podzielono pomiędzy chlorek metylenu i rozcieńczony kwas solny. Frakcję organicznąprzemyto wodąi solankąi wysuszono. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując wzrastającym stężeniem octanu etylu w chlorku metylenu. Otrzymano (0,84 g) (2S, 4SIl4lαcetylotio-1-<4-nitτobenzylooksykaabonylo)-2l<3lallilkoksykarronylk-6-kaarαmkilkfel nylkkaabamoilo)-plaoliayny. Widmo 'H NMR (CDCy δ: 2,25 (kwintet, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,2 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,85 (d, 2H), 5,23-5,46 (m, 2H), 5,97-6,13 (m, 1H), 7,31-7,5 (szeroki sygnał, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,81-7,95 (szeroki sygnał, 2H), 9,27 (d, 1H).
Z powyższego tiooctanu otrzymano tiol stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XII.
Roztwór (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1lmetylk-2-difenylofosfoJyllooksykarrapenemk-3lkaaroksylanu 4-nitrobenzylu oraz (2S, 4S)-1l(4-nitaobenzylooksykarronyloI-2l<2-kαabamoilo-5lallllkoksykaaronylofenylokarbamoilo)pirolldynylo-4ltiolu w 20 ml acetonitrylu poddano reakcji takiej, jaką opisano w przykładzie XII. Otrzymano 1,24 g (1R, 5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1l(4-mtaobeιnzylkkksykaabonylo)-2-(3lallilooksyl3lkaabknylkl6-karbamoilkf'enylkkarbamolio)Iplrrlldynylo-4-1to]-6-(1lhydroksyetylo)-1-metylkkaabapenemo-3-kaaboksylanu 4-nitrobenzylu w postaci żółtego piankowatego produktu.
Widmo ‘H NMR δ: 1,23-1,35 (m, 6H), 2,2-2,38 (m, 1H), 2,77-2,93 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,28-3,42 (m, 1H), 3,65-3,92 (m, 2H), 4,17-4,35 (m, 3H), 4,53 (t, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,92-5,44 (m, 6H), 5,93-6,11 (m, 1H), 6,22-6,58 (szeroki sygnał, 2H), 7,35-8,23 (złożony zespół dubletów i dubletów dubletów, 10H), 9,20 (d, 1H).
Przykład XV. Usuwanie grup ochronnych i oczyszczanie wykonywano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie II (chromatografię produktu końcowego prowadzono na kolu174 649 mnie z HP20SS), z wyjątkiem tego, że stosowano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1lalłilooksykarbonγłOl2-(2-dimetyloammokarronylOl3-allllollksγkarborylofenγlllkarramolkl)-pirolidynylo-d-tioj^^ i-hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylan alillu . Odpowiednie frakcje wodne z kolumny zliofilizowano i otrzymano kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2l(2ldlmbtyloaminokarbonγlOl3-karboksyfenylokarbamolio)-pirolldynylo-4ltlo]l l6-(ilhydrolk3yetylo)-1-metylokarbapbremOl3-karboksylowy. Widmo ’H NMR (DMSO^ + kwas octowy- dą, mieszanina rotamerów) δ: 1,17 (d, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,65, 2,72 (2 x s, zachodzący m, 4H), 3,00, 3,01 (2 x s, zachodzący m, 4H), 3,17 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,20-8,40 (2 x d, 1H).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
Przekształcono 1 g kwasu 2ldimetydoamirokarbonylo-3-nitrobenzoesoweg() w ester allilowy stosując metodę podobnądo opisanej w przykładzie I dla syntezy 3-alłilooksγl5laminobbrzoesanu allilu. Otrzymano 0,88 g 2ldlmbtγloamlrokarbonylol3lnltrobenzobsanu allilu. Widmo iH NMR (DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,79 (dd, 2H), 5,28-5,47 (m, 2H), 5,9-6,1 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,28-8,4 (dq, 2H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 279 (MH)+.
0,44 g estru allilowego poddano redukcji za pomocą SnCl2 metodą podobną do opisanej w przykładzie I. Otrzymano 2ldimetyloammokarbonyio-3-aminoberzoesan allilu w postaci klarownego czerwonego oleju. Widmo iHNMR(CDCl3) δ: 2,24 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,64 (szeroki sygnał, 2H), 4,68 (dd, 2H), 5,17-5,37 (m, 2H), 5,82-6,02 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7.09l6,85 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 249 (MH)+.
0,39 g (1,4 mM) 2-dimbtyloanlirokarbonyło-3lammobbnzoesaru allilu poddano reakcji kondensacji z 0,42 g (1,54 mM) (2S, 4S)l4-acbtylotio-ilallllooksy'karborγło-2-karboksγpirolidyny, stosując metodę wykorzystuj ącąEEDQ, podobnądo opisanej w przykładzie XII. Otrzymano (2S, 4S)-1-alłiłollk.sγkarbonylOl2l(2ldimetyłoamirokarbonykl-3-allilooksγk.arborylofbl ny-Ίokarbamollo)-pirolidyrylOl4-tiooctar (0,84 g). Widmo lH NMR (CDCl3, mieszanina rotamerów) δ: 2,38 (szeroki m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,74,2,76 (2 x s nakładające się na szeroki m, 4H), 3,11,3,14 (2 x s, 3H), 3.36l3,45 (m, 1H), 3,98-4,14 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,56-4,79 (m, 4H), 5,16-5,44 (m, 4H), 5,93-6,06 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 8,33-8,41 (2 x d, 1H), 8,60 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 504 (MH)+.
Z powyższego tiooctanu otrzymano tiol stosując metodę podobnądo opisanej w przykładzie XH.
Roztwór 0,73 g (1,47 mM) (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hγdro]ksyetylo)-1lmetylo-2-dlfbnylOl fosforylooksykarbapenemoG-karboksylanu allilu w 12 ml acetonitrylu poddano reakcji z (2S, 4S)-1lallilooksy'karbonylo)-2l(2ldimetyłoaminokarbonylo-3-allil.ooksγkarbonyloferyk)karr^^r^(^iio)-^j^:u^r^ll(^^^]^;^l^o-4-t^olem, stosując sposób podobny do opisanego w etapie wytwarzania ochronionego karbapenemu w przykładzie I. Otrzymano (1R, 5R, 6S, 8R, 2'S, ^^-(i-allilooksykarbonylo-2-(2-dimetyioammokarborylo-3lallilooksγkarbonγlofenγ^okłrbamollo)lplro łidynylo-4-tίo)-6-(1-hγdroksyetylo)-1lmetγlokarbapenemo-3-karbok.sγlaru allilu (0,63 g) w postaci białego osadu. Widmo 1HNMR(CDcl3. mieszanina rotamerów) δ: 1,24 (d, 3H), 1,35 (2 x d, 3H), 1,98 (szeroki sygnał, 1H), 2,34 (szeroki sygnał, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,11, 3,13 (2 x s, 3H), 3,22-3,46 (m, 3H), 3,66-3,85 (m, 1H), 4,00-4,26 (m, 3H), 4,50 (t, 1H), 4.62-4.80 (m, 6H), 5.08l5,46 (m, 6H), 5,83-6,06 (m, 3H), 7,46 (td, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,55 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 711 (MH)+.
Przykład XVI. Sól dipotasowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2l(3-karboksγl -5 lacetamidofbnγłokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -meyyikkrrbapene mo- 3-karboksylowego
Do roztworu 0,4 g (0,53 mM) (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2-[1l4-nltrobenzγlooksγkarbonγlo)-2l(3-karboksγ-5lacetamldof'brγłokarbamolioi)pirrlłdynylo-4-tto]-6-(1-hydroksybtγl
174 649 lo)-1 -metylokarbapenemo-3-karbok.sylanu 4-allilu w 20 ml DMF dodano 0,2 g (1,39 mM) kwasu Meldruma i 40 mg (0,035 mM) tetrakis(trifenylofosfino)palladu. Całość mieszano w ciągu jednej godziny w pokojowej temperaturze. Do roztworu dodano 20 ml 1M roztworu buforu fosforanu potasowego i 0,5 g proszku cynkowego. Po mieszaniu w ciągu jednej godziny w pokojowej temperaturze mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i pH przesączu doprowadzono do 7,5 za pomocą stałego węglanu potasowego. Roztwór przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii z odwróconą fazą (Nucleosil C18), eluując wodą. Po zlofilizowaniu otrzymano 78 mg (28%) tytułowego związku. Widmo ‘H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,15 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,74 (m, 1H),2,06 (s,3H), 2,66 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,16 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
Roztwór 1 g (1,8 mM) (2S,4S)4ł-aceyliotio-2-karbolksy-1-(4-nitrobenzyk>ksykarbonylo)plrolidyny i 0,53 g (3 mM) EEDQ w 70 ml chloroformu mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie dodano 0,53 g (2,7 mM) kwasu 3-acetamido-5-aminobenzoesow'ego i 0,7 ml (4 mM) diizopropyloetyloaminy i całość mieszano w ciągu dwóch godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na HP20SS, stosując do elucji mieszaninę 80:20 metanolu i wody. Po częściowym odparowaniu rozpuszczalników i zliofilizowaniu otrzymano 1 g 67%) ) 2SS, 4S)l)-44-nltrobenyyirokskkarbonylo)-2-(3-karboksy-5-acetamidofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiooctanu.
(2S, 4S)-1 )(4-nitrobenzylooksykarboeylo)-2-(3-karboksy-5-aceaamldobenyiokarbamollo)-pirolidynylr-4-tirrctan rozpuszczono w mieszaninie 60 ml metanolu i 20 ml wody i pH tworu doprowadzono do 11 za pomocą 1M roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Po mieszaniu w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze mieszaninę reakcyjną zobojętniono metanolem, odparowano i oczyszczano chromatograficznie na HP20SS, stosując do elucji mieszaninę 80:20 metanolu i wody. Po odparowaniu i liofilizacji otrzymano 0,68 g (74%) (2S, 4S)-l(44-ntrroben;ylooksykarbonylo)-2((3-karbrksy-5-acetamidΌfenyiokarbamrllo)-pπΌlidynylo-A-tiolu.
Widmo NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 2,05 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 1H),
3,20-3,80 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,40 (szeroki s, 2H), 7,45-8,30 (m, 7H).
Do roztworu 0,6 g (1,1 mM) (1R, 5S, 6S, 8R)-6-(1-hydrolk;yetylo)-1)mbtylo-2-di) feeyΊofosfoiydr)oksykarbapenbmo-3-karboksylaeu 4-nitrobeezylu w 12 ml DMF dodano kolejno 0,6 ml (3,4 mM) dπnopropyloetyloaminy, 0,6 g (1,2 mM) (2S, 4S)-1-(4-nitrrbeenyiorksykar) brnylo))2)(3-karboksy-5)acetamldofbnylokarbamoilo)-pirolidyeylo-4)tlolu, 0,6 ml (2,4 mM) i 0,1 ml (5,5 mM) wody. Całość mieszano przez noc w temperaturze 4°C, a następnie odparowano do sucha i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żywicy HP20SS, stosując do elucji mieszaninę 40:60 acetonitrylu i wody. Po odparowaniu i zliofilizowaniu otrzymano 0,8 g (88%) (1R, 5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-(4-nitrobeezylooksykarbrnylo))2-(3-kar) boksy')5-acbtamldofbeylokarbamoilo-plroildynylo-4--ioi-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokai') bapbnemo-3)karbrksylanu allilu.
Widmo Ή NMR (DMSO^ + kwas octowy^) δ: 1,15 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 2,05 (s, 3H),
2,17 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,36 (td, 1H), 4,56-4,74 (m, 2H), 5,02-5,73 (m, 4H), 5,91 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,85-7,99 (m, 3H), 8,20-8,29 (m, 2H).
Przykład XVII. Sól- dipotasowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(4-acetamido-3)karboksyfenylokarbamoiior)piroildynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylr)-)-mtyyikkarbap) nemo^-karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano z soli dlinopropyloetyloamoniowej (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-(4)mtrobenzylorksykarbonylo)-2-(4)acbtamldr)3-karboksyfeey'Ίokarbam<rilo))plTOlidyeylo)4-tio])6)( 1 -hydroksyetylo)) 1 -meyiiokarbapenemo-3-karboksylanu 4-alliilu, stosując metodę podobnądo opisanej w przykładzie XVI. Widmo ’H NMR (DMSO-d6+kwas octowy-d,,) δ: 1,14 (d, 3H), 1,16 (d,3H), 1,75 (m, 1H), 2,07 (s,3H), 2,73 (m, 1H),2,96(dd, 1H), 3,21 (dd, 1H),
174 649
3,39 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H) 3,96 (m, 1H), 4,08 (t, 1H), 4,18 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H),
8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 571 (MH)+, (sól K).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
(2S, 4S)-1 -(4-mtrobenzylooksykarbony]Ό)-2-(4-acetamldo-3-karboksyfenylokarbamoilk)-pirolidynylk-4-tiokctan wytwarzano z kwasu 2-acetamido-5-aminobenzoesow;ego stosując metodę podobnądo opisanej w przykładzie XVI. Widmo ’H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d.,) δ: 1,95 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,93-4,50 (m, 3H), 5,04-5,32 (m, 2H), 7,47-8,42 (m, 7H).
(2S, 4S)-1 -(4-mtrobenzylookssykarbonylo)-2-44-acetamido-3-karboksyfenydokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiol otrzymano z (2S, 4S)-1-(4-mtrobenzyklkksykarbonylo)-2-(4-aceiamido-3-karboksyfenyklkarbamoilk)-pirolidynylo-4-tilClcctanu stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI.
Sól dirzopropyloetyloamoniową.C R, 5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[d-(4-nitrobenzylonksykarbonykc)-2-(4-acetamldo-3-karbkksyfenylokarbatnoilo))pirr0ldynylo-4-tiol-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylanu allilu otrzymano z (2S, 4S)-1-(4-niirkbenzylooksykarbknylo)-2-(4-aceiamido-3-karboksyfenylkkarbamoilol)piIrCldynylo-4-tiolui (1R, 5R, 6S, 8R)-6-( 1 -hydrkksyetylo)-1 -mstylo22idifryylofosforyloo<Λykarbapnnemo-3-karbokyytanu allihi, stosując metodę podobnądo opisanej w przykładzie XVI. Widmo 1H NMR (CDC^) δ: 1,14-1,80 (m, 23H), 2,17 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,00-3,30 (m, 3H), 3,35-3,90 (m, 4H), 3,90-4,40 (m, 3H), 4,40-4,75 (m, 3H), 5,00-5,75 (m, 4H), 5,70-6,10 (m, 1H), 7,38-8,65 (m, 7H).
Przykład XVIII. Sól dipo-^^<^^^ kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5lmeiylosulfknamldofenylkkarbamoiio)-pirolldynylo-4--io]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano z (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[I-(4-nitrobenzyΊooksykarl bknylo)-2-(3-karbkksy-5-metylksulfonamidkfenylkkarbamoliol)pioolldynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-meSylkkarbapenemOl3-ktrboksylanu allilu, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI. Widmo *H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,16 (d,3H), 1,17 (d, 3H), 1,74 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,00 (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 607 (M + H)+ dla soli monopotasowej, 645 (M + H)+ dla soli dipotasowej.
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
(2S, 4S)-1-(4-mirobenzylkkksykarbonylo)-2-(3-karboksy-5-metylθsulfknamιidofenylOl karbamoilo)-pirolidynylkl4-tikkcian otrzymano z kwasu 3-ammOl5-metylosulfonamidkbenzoesowego, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI. Widmo ’H NMR (DMSO-d6 + kwas octowych:2,00 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,20-3,51 (m, 1H), 3,83-4,20 (m, 2H), 4,30-4,58 (m, 1H), 5,20 (m, 2H), 7,48-8,22 (m, 7H).
(2S, 4S)-1 -(4-nibΌbenzylokksykarbknylo)-2-(3-karboksyl5-metylosulfonamidofenylokarbamoikl)-pirolidynylo-4-tlol otrzymano z (2S, 4S)-1-(4lnltrobenzylooksykarbonylo)l2-(3-karboksy-5-metylosulfonamidofenylkkarbamoilo)-pirklidynylOl4ltiooctanu, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI. Widmo Ή NMR (DMSO^ + kwas kctowy-d4) δ: 2,10 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,13-5,32 (m, 3H), 7,50-8,82 (m, 7H).
(1R, 5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1l(4-niSrobenzylkkksykarbonylo)-2-(3-karboksy-5-metylOl sulfonamidofenylokarbamolio)-pirolldynylo-4-tio]-6-(1lhydroksyetylk)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylan allilu otrzymano z (2S, 4S)-1-(4-nitrobenzylkoksykarbonylo)-2l(3-karbkl ksyl5-meiylosullΌnamidofenylokarbamoilo)-pirolidynylk-4lSiolu i (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1lmetylo-2-dlfenylofosfoIylooksykarbapenemkl3lkarboksylanu allilu, stosując metodę podobnądo opisanej w przykładzie XVI. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^Ó: 1,20 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,83 (m,· 1H), 3,00 (s, 3H), 2,26-3,57 (m, 3H), 3,87-4,28 (m, 4H), 4,42-4,76 (m, 3H), 5,08-5,42 (m, 4H), 5,92 (m, 1H), 7,22-8,22 (m, 7H).
174 649
Przykład XIX. Sól disodowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-sulfofenyΊokαrbamoiio)-p(roiιdynylo-4-tto]-6-(1-hydroksyetylo)-l-mztylokarbαpeaemr)-3-k.αobgksylowego
Do mieszanego roztworu 0,5 g (0,56 mM) (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-(4-nitrobenzylgoksykarbonylo)-2-(3-kαrboksy-5-sulfofetaylokarbamoilo)-plrrgldynylo-4-tior-6-(l-hydogksyztylo)-1-metylokaobαpenemg-3-kαobgksylαnu 4-nitrobenzylu w 5 ml DMF i 5 ml wody dodano 5 ml 1M roztworu buforu fosforanowego, a następnie 1 g proszku cynkowego. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym pH roztworu doprowadzono do 8 nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono i oczyszczano za pomocąprzparatywnzj chromatografii naNucleosilu C-18, stosując do elucji wodę. Po zatężeniu i zliofίliz.g\vaaiu odpowiednich frakcji otrzymano 44 mg (12%) tytułowego związku. Widmo 'H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,15 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 576 (M-H)’ dla soli mgnosgdgwej, 598 (M-H)’ dla soli disodowej.
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
(2S, 4S)-1 -(4-mtoΌbeazylooksykaobgaylo)-2-(3-karboksy-5-sulfofenyiokarbαmollo)-pirolidynylg-4-tiooctan otrzymano z kwasu 3-amino-5-sulfobenzoesowego, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI. Widmo *H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,97 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,86-4,15 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,05-5,28 (m, 2H),
7.46- 9,25 (m, 7H).
(2S,4S)-1-(4-aitrobenzylggksykarbonylo)-2-(3-kaoboksy-5-sulfofznylokarbamoilo)-ploolidynylr-4-tiol otrzymano z (2S, 4S)-1-(4-nitrobznzylooksykαobonylo)-2-(3-karboksy-5-sulfofeaylgkαobamoilg)-pirolidynylo-4-tiooctaau, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI. Widmo *H NMR (DMSO-d + kwas octowy-d4) δ: 1,25 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,07-5,30 (m, 2H),
7.47- 8,40 (m, 7H).
(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-(4-mtrgbenzylooksykαrbonylo)-2-(3-kαrboksy-5-sulfofenylgkarbamoiio]-p(roild)yϊylo-4-tto)-6-(1-hydroksyetylo)-1-mztylokαrbapznemo-3-karbgksylan 4-nitogbenzylu otrzymano z (2S, 4S)-1-(4-nitrobenzylgoksykarbonylo)-2-(3-karbgksy-5-sulfgfeaylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiolu i (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylo-2-difznylofosforylooksykarbapenemo-3-kaobgksylanu 4-aitrgbenzylu, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie I. Widmo ’H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,20 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,18-3,47 (m, 2H), 3,66-4,90 (m, 6H), 5,04-5,50 (m, 4H), 7,30-8,35 (m, 11H).
Przykład Xx. Sól disodowa kwasu (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksyfenylokarbamgilo)plrolldynylo-4-tto]-6-(l-hydooksyetylg)karbapenemo-3-k.arboksylowegg
Do roztworu 0,185 g (0,296 mM) (5R, 6S, 8R, 4'S)-2-(1-αllilgoksykαrbonylo)-2-(3-allilggksykarbonylof'enylokarbamoiler)p(roildynalo-4--to)-6-(1-ąydroksyztylo)kaobapeazmo-3karboksylanu w 4 ml chlorku metylenu, mieszanego w pokojowej temperaturze, dodano kolejno 0,190 g (1,776 mM) N-metyloaailiay, 4 ml wody, 100 mg wodorowęglanu sodowego i 34 mg (0,029 mM) tetrakls(tπfenylofΌsfino)palladu. Po upływie 10 minut fazę wodną oddzielono i wstrzyknięto na preparatywną kolumnę C18 (HPLC). Otrzymano 43 mg (27%) tytułowego związku. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas octgwy-d4)δ: 1,16 (d,3H), 1,81 (m, 1h), 2,64 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,27 (s, 1H).
Wyjściowy (1R, 5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(l-αllilogksykαrbonylθ)-2-(3-αllllgoksykarbgnylgfznylrkarbamoiio)-pπΌildynylo-4-ttor-6-(1-hydroksyetylo)karbapenemo-3-kaobgksylan allilu wytwarzano z 67% wydajnością^ stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie I, poddając (2S, 4S)-1 -allilooksy karbonylo-2-(3-aliliookry karbonylofenyiokarbamgilo)-plroli dy174 649 no-4-tiol, opisany w przykładzie IV, reakcji z (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-2-difenylofosforylooksykarbapenemo-3-karboksylanem allilu (EP-A-126780 i EP-A-208889).
Przykład XXI. Sól disodowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-cyj anofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)- - -melylokarbapenemo -3 -karboksylowego
Do roztworu 358 mg (0,54 mM) (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-(1-allilooksykarbonylo)-2-(3-alliloo-s5ykarbonylo-5-cyjanofenylokarbamoilo)-piroCidynylo-4-tto)-6-(1-hydroksye^lo)-1-metylok^arbapenemo-3-karboksylanu allilu i 388 mg (2,7 mM) 2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-dionu w mieszaninie 8 ml DMF i 4 ml THF dodano pod argonem 62 mg (0,054 mM) tetrakίs(trifenylofosfmo)palladk. Roztwór mieszano w ciągu 1,75 godziny pod argonem chroniąc od światła, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 6 ml THF i 2 ml DMF i dodano roztwór 295 mg (1,77 mM) 2-etylokapronianu sodowego w 4 ml THF, a następnie 20 ml eteru etylowego. Wytrącony osad odwirowano i usunięto supernatant. Produkt przemyto dwukrotnie zawieszając w mieszaninie 4 ml THF i 10 ml eteru etylowego, a następnie w 20 ml eteru etylowego i odwirowując. Surowy produkt rozpuszczono w 20 ml wody i pH roztworu doprowadzono do 7,4 za pomocą wodorowęglanu sodowego. Po przesączeniu roztwór chromatografowano na żywicy HP20SS i z odpowiednich frakcji otrzymano 206 mg (70%) tytułowego produktu. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d,,) δ: 1,17 (d, 6H), 1,95 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,88 (kwintet, 1H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,31 (t, 1H), 8,00 (s, 1H),
8,28 (t, 1H), 8,46 (t, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): (523 (MH)+, (sól Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-cyjano-5-nitrobenzoesowy
3,64 g (20 mM) kwasu 3-amino-5-nitrobenzoesowego rozpuszczono w 20 ml stężonego kwasu solnego, rozcieńczono 75 ml wody, ochłodzono do temperatury 0°C i dodano w ciągu 30 minut do roztworu 1,38 g (20 mM) azotynu sodowego w 10 ml wody. Wartość pH roztworu doprowadzono do 6,2 nasyconym roztworem węglanu sodowego. Mieszaninę 10 g (42 mM) C11SO4 • 5H2O w 40 ml wody i 10 g (154 mM) KCN w 20 ml wody ogrzano do temperatury 65°C i w ciągu 15 minut wkroplono do niej roztwór soli diazoniowej, po czym ogrzewano w ciągu 40 minut w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu i zakwaszeniu 2M kwasem solnym roztwór ekstrahowano x 200 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem Na^PO4 wodą i solanką i suszono nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu otrzymano 3,6 g (94%) kwasu
-cyjano-5-nitrobenzoesowego.
Widmo H NMR (DMSO^) δ: 8,69 (t, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,97 (t, 1H).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 191 (M - H)'.
Widmo IR (nujol): v 2220 cm-1.
Kwas 3-cyjano-5-nitrobenzoesowy poddano reakcji allilowania stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że do oczyszczania chromatograficznego stosowano mieszaninę 5:1 benzyny i octanu etylu. Otrzymano 3-cyjano-5-nitrobenzoesan allilu. Widmo !H NMR (DMSO-d6) δ: 4,91 (dt, 2H), 5,39-5,53 (m, 2H), 5,99-6,19 (m, 1H),8,78(t, 1H), 8,81 (t, 1H),9,04 (t, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 202 M+, 232 (M + KMIj)' (oba dla aminozwiązku po redukcji amoniakiem).
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-amino-5-cyjanobenzoesan allilu o temperaturze topnienia 112-113°C. Widmo *H NMR (DMSO-d6) δ: 4,79 (dt, 2H), 5,25-5,45 (m, 2H), 5,94-6,13 (m nakładający się na szeroki sygnał, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,48 (t, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 202 M+, 232 (M + NH4).
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym metodą opisaną w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucjąmieszanmą chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 19:1 do 9:1 otrzymano (2S, 4S)-l.-allliC^c^-^Łsy-^^rbonylo-2-(334
174 649 lαllllooksykarbonylOl5-cyjanofenylokarramoilkIlpirklidynylo-4-tikoctan. Widmo
Ή NMR (CDC13) δ: 2,33 (s , 3H) , 2,59 (szeroki sy^aa,, 2H) , 3,38 ddd, ΙΗ,, 3,97-447 (m, 2H), 4,56 (t, 4,69 (d, 2H), 4,84 (d, 2H), 5,:26-5,48 (m, 4H), 5,85-6,14 (m, 2H), 8,03 (szeroki s, 1H),
8,18 (t, 1H), 8,29 (szeroki s, 1H), 9,69 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 458 (MH)+, 480 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylkwano metodą opisaną w przykładzie I i otrzymano (2S, 4S)-1lallilkoksykarbonylo-2-(3-aΠllkoksykarbonylo-5lCyjankfenylkkarbamkilk)-pirkllaynyl lOl4ltikl. Widmo 1HNMR(CDCl3) δ: 1,90 (d, 1H), 2,52 (szeroki sygnał, 1H), 2,65 (szeroki sygnał, 1H), 3,34-3,52 (m, 2H), 4,07 (dd, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,84 (d, 2H), 5,27-5,47 (m, 4H), 5,87-6,11 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,56 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiol skondensowano z fosforanem karbapenemu metodą opisaną w przykładzie
I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 3:2 do 2:3 i otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allllooksykarbonyl lOl2-<3-allilokksykarbonylk-5lCyjankfenylokarbamollo)-plrckldynylo-4-1tol-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokαrbapenemo-3lkarboksylanallilu. Widmo 1HNMR(CDCl3) δ: 1,27 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,67 (b. szeroki sygnał, 2H), 3,21-3,33 (nakładający się m, 2H), 3,53 (szeroki sygnał, 1H), 3,83 (kwintet, 1H), 3,93 (dd, 1H), 4,20-4,31 (nakładający się m, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,63-4,86 (m, 6H), 5,21-5,47 (m, 6H), 5,82-6,11 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 8,05 (t, 1H),
8,33 (szeroki s, 1H), 8,37 (szeroki s, ‘H), 9,35 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 665 (MH)+, 687 (M + Na)+.
Przykład ΧχΐΙ. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksyl -5-metkksyfenylokarbamoiio)-pirolldynylo-4-tto]-6-(1-hydroksyetylo)-1lmetylokarbapenemkl3lkłrboksylowegk otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie XXI. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas octowyld4) δ: 1,17 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,83 (m, częściowo zasłonięty, 1H),
2,76 (kwintet, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,39 (kwintet, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,851 (s nakładający się na m, 4H), 4,00 (kwintet, 1H), 4,15, 4,18 (t nakładający się na dd, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,58 (t, 1H); 7,84 (t, 1H).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 505 (M - H)- (sól Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3lhydroksy-5lnitrobeInroesowy poddano reakcji metylowania w taki sam sposób w j aki prowadzono reakcj ę allilowania opisanąw przykładzie I, z wyj ątkiem tego, że zamiast bromku allilu stosowano siarczan dimetylu i nie było niezbędne oczyszczanie chromatograficzne. Otrzymano 3-metoksy-5lnitrorenzkesan metylu. Widmo *H NMR (CDC^) δ: 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,87 (t, 1H), 7,90 (t, 1H), 8,44 (t, 1H).
Do roztworu 3,45 g (16 mM) powyższego estru w 100 ml THF dodano 25 ml 1M roztworu wodorotlenku sodowego i całość mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpusrcrαlnik odparowano, do pozostałości dodano 50 ml wody, zakwaszono 2M kwasem siarkowym i ekstrahowano 3 x 60 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem NaHPO4 i solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymano kwas 3-metkksy-5-mtrobenzoeskwy, który poddano reakcji allilowania metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że do oczyszczania chromatograficznego stosowano mieszaninę 6:1 benzyny i octanu etylu. Otrzymano 3lmetoksyl5lnitrobenroesαn allilu. Widmo *H NMR (CDCl3) δ: 3,95 (s, 3H), 4,87 (dt, 2H), 5,31-5,48 (m, 2H), 5,95-6,15 (m, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,46 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 237 M+, 255 (M + NH4)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-amino-5lmetoksybenroesan allilu. Widmo H NMR (DMSO-dćl δ: 3,72 (s , 3 Η) , bb., szeroki sygnał, 2H),4,75 (dt, 2H), 5,25-5,43 (m, 2H), 5,95-6,11 (m, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,93 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 208 (MH)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym sposobem opisanym w przykłłarie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, stosując do elucji mieszaninę benzyny i
174 649
3J
-ctan etylu w gradiencie od J:2 do 2:1. Otrzymano (2S, 4S)-l-allijooksykarbonyln-2-(3-allll-oksykasbonylo-5-metokoyfenylokasbamoilo)-pisolidynylo-4-ti-oatas. Widmo 'H NMR (CDCl·,) δ: 2,32 (s, 3H), 2,J9 (szeroki sygnał, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,8J (s, 3H), 4,02 (kwintet, 1-H), 4,1J dtdii 1H)- 4,55 0- 1H) - 4,68 (d, 2H)- 4,81 (d,2H),5,22-5,46 (m,4H), 5,83-6,13 ^211),7,35 (t, 1H), 7,J8 (szeroki s, 1H), 7,64 (t, 1H), 9,12 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 463 (MH)+, 48J (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu met-dą -pisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie stosując do elucji mieszaninę chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 60:40 do 4J:JJ. Otrzymano (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[H-allllo-ksykasbonylo-2-(3-allllo-koykarbonylo-J-meeokoyftsyl-karbamoil-)-pir<-l^<^ą^^^^o-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -mety-okarrapenemo-3-karroksyhn alilhi - Widmo Ή NMR (CDCl3) δ: 1,2J (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 2,64 (b. szeroki sygnał, 2H), 3,21-3,33 (nakładający się m, 2H), 3,48 (szeroki sygnał, 1H), 3,80 (kwintet, 1H), 3,8J (s, 3H), 4,01 (dd, 1H), 4,19-4,29 (nakładający się m, 2H), 4,J3 (t, 1H), 4,62-4,83 (m, 6H), J,20-J,4J (m, 6H), J,84-6,11 (mnakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,2J (t, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,90 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo mas-we (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 670 (MH)+, 692 (M + H)+.
Przykład XXIII. Sól disodową kwasu (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(5-kasbokoy-2-metanosulfinyl-fenylokarbamojio)-pirotodynylo-4--to]-6-(1-hydroksyetylo)-1-meeylokarbapenemo-3-karboksyloweg— otrzymano w p-staci diastereoizomerów przy sulfotleniku, oe-oująa sposób opisany w przykładzie XXI. Widmo *H NMR (DMSO-d6 -+ kwas octowy^) δ:
1,18 (d, 6H), 1,87 (m, częściowo zasłonięty, 1H) 2,64-2,91,2,82,2,84 (m nakładający się na 2 x s, JH), 3,21 (dd, 1H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,J2 (dd, 1H), 3,71 (kwintet, 1H), 4,01 (kwintet, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,94 (td, 1H), 8,4J (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): J60 (MH)+ (sól Na), J82 (MH)+ (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-metanosulfmylo-3 -nitrobenzoesnwy
Do roztworu 4,36 g (20 mM) kwasu 4-meeyl-ti--3-sitr0benzoesowego w 200 ml kwasu -ctnwego i do roztworu dndano w pok-j-wej temperaturze 2,J ml (22 mM) 30% roztworu HA. R-ztwór mieszann w ciągu 4 dni w pokojowej temperaturze, po czym nadmiar nadtlenku r-zł-żono - za pomncą metawodnrooiasazynu sodowego i rozpuszczalnik odparowano. Poznseałnćć oczyszczali- chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując metanolem. Otrzymano 4,1 g (89%) kwasu 4-metan-sulfmylo-3-nierobenzoesowego o temperaturze topnienia 238-239°C. Widmo (DMSO^) δ: 2,90 (s, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,J6 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 229 (M - H)-.
Powyższy kwas poddano reakcji allilowania sposobem opisanym w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że chromatograficzne oczyszczanie nie było niezbędne. Otrzymano 4-meean-sulfmylo-3-nitrobeszoesan allilu o temperaturze topnienia 119-121°C. Widmo lH NMR (DMSO-d6) δ: 2,91 (s,3H),4,91 (dt,2H),5,29-J,50(m,2H),5,99-6,18(m, 1H),8,34(d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H).
Po redukcji p-wyższego związku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-ammn-4-mttanooulfmylobtszoeoan allilu. Widmo 1H NMR (CDO3)dta\ 2,92 (s, 3H), 4,82 (dt, 2H), J,17 (szeroki sygnał, 2H), J,28-J,46 (m, 2H), J,96-6,11 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,41.
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 223 (M - 0)+, 239 M+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem protonowym stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatografiazme, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w gradiencie -d 3:2 do 1:1. Otrzymano (2S, 4S)-1-altol--koykarbonylo-2-(J-altol--koykarbonylo-2-metanosulfiyylofesylokarramoll-)-eirotodynylo-4-eio-aean. Widmo *H NMR (DMSO-d6 w temperaturze 100°(2)δ: 1,98 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,86 (m, częściowo zasł-nięty, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,91-4,10 (nakładający się m, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,J3 (m, 2H), 4,86 (d, 2H), J,11-J,49 (m,4H), J,80-J,97 (m, 1H), 6,01 -6,1J (m, 1H), 8,09 (s, 2H), 8,3J (s, 1H).
174 649
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 495 (MH)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany produkt poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od octanu etylu do mieszaniny 98:2 octanu etylu i izopropanolu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilooksYkarbonylo-2-(5-allilooksYkarbonylo-2-metanosulfmylofenyłokarbamollo))pirolldynylo-4-tio]-6-(i-hydrolksyetylo)-1-metγlok.arbapenemo-3-karboksγlar allilu. Widmo (DMSo^, mieszanina rotamerów) δ: 1,18 (d, 6H), 1,99 (szeroki sygnał, 1H), 2,80 (s, nakładający się m, 5H), 3,25 (nakładający się m z rozpuszczalnika, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,90-4,18 (m, 3H), 4,15 (dd, 1H), 4,55 (m, 4H), 4,85 (d, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,14-5,46 (m, 6H), 5,79-6,13 (m, 3H), 7,80-8,05 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 10,10 (m, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 702 (MH)+.
Przykład XXIV. Sól disodowąkwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metanosulfonylofenylokarbamolloi)pirolldynylo-4-tto]-6-( i-hydroksyetyloj-i-metylokłrb^J^^I^c^rm^^^ί^^^^aI^r^ol^^yylł^’wego wytwarzano stosując sposób opisany w przykładzie XXI. Widmo (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,16 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,75 (kwintet, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,20 (s, nakładający się nam, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,64 (kwintet, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,44 (m, 2H).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 574 (M - H)', (sól Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-metγlotio-5-nltrobelrzobsowγ
Roztwór 1,82 g (10 mM) kwasu 3-amino-5-nitrobenzoesowego w 1,9 ml kwasu siarkowego rozcieńczono 10 ml wody, ochłodzono do temperatury 5°C, dodano roztwór 0,7 g (10 mM) azotynu sodowego w 3 ml wody i całość mieszano w ciągu 30 minut. Zimny roztwór soli diazoniowej dodano do ochłodzonej do temperatury 3°C zawiesiny tiometylomiedziCI). Całość mieszano w ciągu 45 minut, po czym ekstrahowano 5 x 60 ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne przemyto wodnym roztworem NaH2PO4, wodą i solanką i wysuszono nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu otrzymano 1,77 g (83%) kwasu 3-metYlotio-5-nitrobenzoesowego. Widmo 1H NMR (DMSO-df) δ: 2,63 (s, 3H), 8,10 (t, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,32 (t, 1H), 13,68 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 213 (M - H)-.
Powyższy kwas poddano allilowaniu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że eluantem stosowanym w chromatografii była mieszanina 6:1) benzyny i octanu etylu. Otrzymano 3-mbtylotio-5-rltrobenzoesan allilu. Widmo iH NMR (CDCf) δ: 2,60 (s, 3H), 4,87 (dt, 2H), 5,32-5,49 (m, 2H), 5,93-6,07 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,57 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 253 M+.
3-mbtylosulfonγlo-5-ritrobenzoesar allilu
Do ochłodzonego do temperatury 2°C roztworu 1,12 g (4,4 mM) 3-metylotio-5-nitrobenzoesanu allilu w 30 ml metanolu dodano powoli roztwór 8,13 g (13,2 mM) “nadtlenomonoradslarczanu” (2KHSO5-KHSO4-K2SO4) w 25 ml wody i całość mieszano w ciągu 4 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 60 ml wody i ekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne· przemyto wodą solanką i suszono nad siarczanem sodowym. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną benzyny i octanu etylu w gradiencie od 3:1 do 2:1 i otrzymano 0,74 g (59%) 3-metγłosulforyΊo-5^nltrobenzoesanu allilu. Widmo 1HNMR (DMSO^)δ: 3,44 (s, 3H), 4,94 (dt, 2H), 5,32-5,53 (m, 2H), 6,01-6,25 (m, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,89 (t, 1H), 8,91 (t, 1H).
Po redukcji powyższego mtrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-amiro-5-metanosulforγlobenzoesan allilu. Widmo iH NMR (DMSO-^) δ: 3,15 (s, 3H), 4,80 (dt, 2H), 5,26-5,47 (m, 2H), 5,95-6,15 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,29 (t, 1H),
7,47 (t, 1H), 7,51 (t, 1H).
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolmowym stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w gradiencie od 2:1 do 1:1 i otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksYkarbonylo-2-(3-allilooksY174 649 karbonylo-5-metanosulfonylofenylokarbamollc)-pirolidynylo-4-tlooctan. Widmo ’H NMR (CDCy δ: 2,34 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,41 (dd, 1H) 4,03 (kwintet, 1H),
4,15 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,84 (dt, 2H), 5,27-5,47 (m, 4H), 5,88-6,14 (m, 2H), 8,23 (szeroki s, 2H), 8,37 (t, 1H), 9,69 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 5,11 (MH)+, 533 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu sposobem opisanym w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaninąchlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 55:45 do 20:80. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allllooksykarbonylo-2-(3-a^ilooksykarbcnylo-5-metanosulfonylofenylokarbamollo)-plrolidynylo-4-tlo]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metykckarbapenemo-3-karboksylan allilu. Widmo 'H NMR (CDCly) δ: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,54 (szeroki sygnał, 1H), 2,66 (szeroki sygnał, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,19-3,22 (nakładający się m, 2H), 3,54 (szeroki sygnał, 1H), 3,87 (kwintet, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,25,4,29 (kwintet nakładający się na dd, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,65-4,80 (m, 4H), 4,85 (d, 2H), 5,20-5,46 (m, 6H), 5,86-6,12 (m, nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 8,31 (szeroki sygnał, 1H), 8,43 (szeroki sygnał, 1H), 8,52 (szeroki sygnał, 1H), 9,40 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 718 (MH)+, 740 (M + Na)+.
Przykład xXv. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-trifIuorometylofenylokarbamoiio)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydro ksy ety loj - -metylokarbapenemo-3-katboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II. Widmo 1HNMR(DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,16 (d, 6H), 1,92 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,77 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,37 (kwintet, 1H), 3,59 (kwintet, 1h), 3,80 (kwintet, 1H), 3,97 (kwintet, 1H), 4,20 (m, 2H), 7,91 (szeroki s, 1H), 8,27 (szeroki s, 1h), 8,44 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 542 (M - H)-, (kwas); 564 (M H)-, (sól Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas --nitr(o^:5-trlΠl^<c^r^rmett^l(^l^<^l^:^<^^scwy poddano allilowaniu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że produkt jako wystarczająco czysty do dalszego stosowania nie poddawano chromatografii. Otrzymano 3-mtro-5-tπlluorometylobenzoesan allilu. Widmo *H NMR (DMSO-d6) δ: 4,91 (dt, 2H), 5,30-5,51 (m, 2H), 5,99-6,20 (m, 1H), 8,58 (szeroki s, 1H),
8,77 (szeroki s, 1H), 8,84 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 275 M+, 293 (M + NH4F.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie II otrzymano 3-amino-5-trifluorometylobenzoesan allilu, wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez chromatografii. Widmo *H NMR (DMSO-d6 δ: 4,78 (dt, 2H), 5,24-5,43 (m, 2H), 5,93-6,13 (m, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,27 (szeroki s, 1H), 7,44 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 245 M+, 263 (M + NH4/.
Powyższą aminę skondensowano z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksykarbonylo-5-trifluorometylofenylokarbamoiio)-pirolidynylo-4-tiooc tan. Widmo *H NMR (CDC^) δ: 2,33 (s, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,39 (dd, 1H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,62 (dt, 2H), 4,85 (dt, 2H), 5,:23-5,48 (m, 4H), 5,84-6,15 (m, 2H), 8,03 (szeroki s, 1H), 8,23 (szeroki s, 2H), 9,60 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 501 (MH)+, 523 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczaano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksykarbonylo-5-trifluorometylofenylokarbamolio)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metyCokarbapenemo-3-karboksylan allilu. Widmo !H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,21 (d, 6H), 2,05
174 649 (szeroki sygnał, 1H), 2,85 (szeroki sygnał, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,51 (kwintet, 1H), 3,93 (szeroki sygnał, 1H), 4,05-4,18.(m, 2H), 4,27 (dd, 1H), 4,43-4,71 (nakładający się m, 5h), 4,85 (d,2H), 5,16-5,46 (m, 6H), 5,70-6,16 (m, 3H), 7,94 (szeroki s, 1H), 8,37 (szeroki s, 1H), 8,53 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 708 (MH)+, 730 (M + Na)+.
Przykład xXvI. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2)[2-(5-karbrksy-2-mbtoksyfenylokarbamoiio)-piroiidynylo-4-tto]-6-(l)hydroksye1tylo)-l-mbtylokarbapbnb) mo^-karboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie I. Widmo 'ił NMR (DMSO-d6+kwas octowy©) δ: 1,20 (d, 6H), 1,93 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,86 (kwintet, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,44 (kwintet, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,84 (kwintet, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,03 (kwintet 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,34 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 528 (MH)+, (sól Na): 550 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-metoksy-3-eitrobenzoesowy poddano allilowaniu w taki sam sposób jaki opisano w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że produkt był wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez chromatografii. Otrzymano 3-nitro-4-mbtoksybennoesae allilu. Widmo *H NMR (CDO3) δ: 4,03 (s, 3H), 4,83 (dt, 2H), 5,29-5,46 (m, 2H), 5,93-6,14 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 237 M+, 255 (M + NH4)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie II otrzymano 3-amier)4-mbtrksybennoesan allilu wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez chromatografowania. Widmo 'HNMR (CDC^) dta: 3,72 (szeroki sygnał, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,77 (dt, 2H), 5,24-5,43 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 208 (MH)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym stosując metodę opisanąw przykładzie IV, z wyjątkiem tego, że produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymam) (2S, 4S)-1-allllroksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo-2-metoksyfeeylok.arbarmoio)-plrohdynylo-4)tioi.ictae. Widmo 'HNMR(CDCl3)δ: 2,33 (s, 3H), 2,51 (szeroki sygnał, 1H), 2,66 (szeroki sygnał, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,01 (kwintet, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,64 (d, 2H),4,80 (dt, 2H), 5,18-5,44 (m, 4H), 5,81-6,14 (m nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,90 (szeroki sygnał, 1h), 9,01 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 463 (MH)+, 485 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu sposobem opisanym w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu i otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(5-allllroksykarbonylr)2-metoksyfenylokarbamoilo))pirolidynylO)4tio]-6-(1)hydroik>yetylo)-1-metyk)karbapeeemo-3-karboksylan allilu. Widmo ’H. NMR (CDCI3) δ: 1,23 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,52 (szeroki sygnał, 1H), 2,66 (szeroki sygnał, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,28 (kwintet, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,83 (kwintet, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,09 (m, 1H),
4,19-4,31 (nakładający się m, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,65 (m, 4H), 4,81 (d, 2H), 5,19-5,45 (m, 6h),
5,83-6,11 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,79 (szeroki sygnał, 1H), 9,04 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
Przykład xXvII. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8r, 2'S, 4'S)-2-[2)(3-karboksy) -4-meti)ksy-'feey'lokarbamolło)-pirolidynylo-4-tir])6)( 1 -hydroksye!ylo)- - -melyikkarbapen) mo-3-karboksy lowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO. Widmo Ή NMR (DMSO^ + kwas octowy©) δ: 1,17 (d, 6H), 1,83 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,75 (kwintet, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,82 (s+m, 4H), 3,99 (kwintet, 1H), 4,12(t, 1H), 4,19 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H).
174 649
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 528 (MH)+, (sól Na), 550 (MH)+, (sól 2Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano następująco.
Kwas 2-mztoksy-5-nitrobenzoesowy poddano reakcji atutowania metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że produkt reakcji był dostatecznie czysty do dalszego stosowania bez chromatografii. Otrzymano 2-mztoksy-5-altoobzazgesan allilu. Widmo *H NMR (CDCL) δ: 4,03 (s, 3H), 4,85 (dt, 2H), 5,30-5,49 (m, 2H), 5,95-6,14 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja 238 (MH)+, 255 (M + Nb^)®.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie II otrzymano
5-αmino-2-metoksybenzgesan allilu dostatecznie czystego do stosowania bez chromatografii. Widmo Ή NMR (CDCy δ: 3,39 (szeroki sygnał, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,80 (dt, 2H), 5,23-5,47 (m, 2H), 5,94-6,13 (m, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,18 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 208 (MH)+.
Powyższą aminę skondensowano z kwasem prolinowym metodą opisaną w przykładzie IV, z wyjątkiem tego, że produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1 -allilooksykarbgnylg-2-(3-allitooksykαrboayto-4-metoksyfeaylokaobαmoito)-pirolidynylo-4-ttooctan. Widmo Ή NMR (CDO3) δ: 2,32 (s, 3H), 2,58 (szeroki sygnał, 2H), 3,39 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,66 (dt, 2H), 4,80 (dt, 2H), 5,23-5,48 (m, 4H), 5,84-6,13 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,94 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 463 (MH)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie skondensowano z fosforanem ksrbapzazmu metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-αllitooksykarbonyto-2-(3-αllitooksykarbgayto-4-mztokiyfzaytokarbsmoito)-pirolidyaylo-4-tig]-6-( 1 -hydroksyztylo)- --mtryk)aorbapenemo-3-karboksy1an alidu . Wćdmo Ή NMR (CDCl3) δ: 1,25 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,65 (szeroki sygnał, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,28 (kwintet, 1H), 3,47 (szeroki sygnał, 1H), 3,79 (kwintet, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,01 (dd, 1H), 4,18-4,29 (nakładający się m, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,66 (m, 4H), 4,79 (dt, 2H), 5,19-5,46 (m, 6H),
5,84-6,11 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,70 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
Przykład XXVIII. Sól disodowąkwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karbgksy-2-mztoksyfeaytokarbamoito)-pπΌlidynyto-4-tto]-6-(1-hydroksyetyto)-1-metytokarbαpenemo^-karboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie Π, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO. Widmo *H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d6) δ: 1,18 (d, 6H), 1,85 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,66-2,86 (nakładający się m, 2H), 3,21 (dd, 1h), 3,41 (kwintet, 1h), 3,52-3,72 (nakładający się m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,99 (kwintet, 1H), 4,08 (dd, 1H),
4,17 (dd, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 528 (MH)+, (sól Na); 550 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2-ąydroksy-3-nitrobenzoesowy poddano reakcji metylowania metodą opisaną dla allilowania w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że zamiast bromku allilu stosowano jodek allilu i nie było niezbędne oczyszczanie chromatograficzne. Otrzymano 2-mztoksy-3-aitoobenzgesaa metylu. Widmo 1H NMR(DMSO-d;)8: 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,44 (t, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,12 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 212 (MH)+, 229 (M + NH4)+.
3,45 g 116 mM!) poeyożlzego estu hydroHzowaro stosuąąc sposób opisany w pr^kaadzie XXII, stosując DMSO zamiast THF, i otrzymano kwas 2-meSoksy-3-niSoobzazoesowy. Widmo Ή NMR (DMSO-d6) δ: 3,89 (s, 3H), 7,40 (t, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,06 (dd; 1H).
174 649
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 215 (M + ^1^)+.
Powyższy nitrokwas poddano reakcji allilowania metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że produkt był dostatecznie czysty do dalszego stosowania bez oczyszczania chromatograficznego. Otrzymano 2lmetoksy-3-nitrobenroesan allilu. Widmo ‘H NMR (CDC^) δ: 4,00 (s, 3H), 4,86 (dt, 2H), 5,31-5,50 (m, 2H), 5,96-6,16 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,06 (dd, UH).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 238 (MH)+, 255 (M + NH4)+.
Po redukcji powyższego związku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3lamlno©-metoksybenzoesan allilu wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez poddawania go chromatografii. Widmo 'H NMR (CDO3) dta: 3,86 (s, 3H), 3,92 (szeroki sygnał, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,26-5,49 (m, 2H), 5,96-646 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 208 (MH)+, 225 (M + N^)*.
Powyższą aminę skondensowano z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie IV i otrzymano (2S, 4S)ll-alillooksykarbknylo-2-(3-allilooksykarbonylkl2-metkksyfenylokarranloilo)-prolίdynylo-4-tiooctan. Widmo ‘H NMR (CDCy δ: 2,30 (s, 3H), 2,53 (szeroki sygnał, 1H), 2,65 (szeroki sygnał, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (kwintet, 1H),
4,16 (dd, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 41,83 (dt, 2H), 5,20-5,47 (m, 4H), 5,83-6,13 (m nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 7,16 (t,lH),7,60(dd, 1H), 8,57 (dd, 1h), 9,15 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 463 (MH)+, 485 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan poddano dezacetylkwaniu i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1laΠllooksykarbonylkl2-(3lallilooksykarbonylk-2-metoksyfenylokarbamkilkIlplrkl lidynykl-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1lmetylokαrrapenemOl3-karboksylan allilu.
Widmo ‘HNMR (CDC^) 8:1,24 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,53 (szeroki sygnał, 1H), 2,68 (szeroki sygnał, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,28 (kwintet, 1H), 3,43 (szeroki sygnał, 1H), 3,80 (kwintet, 1H), 3,83 (s, 3H), 442 (m, 1H), 449-4,29 (nakładający się m, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,64 (m, 4H), 4,83 (d, 2H), 5,18-5,48 (m, 6H), 5,81-6,14 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H), 9,02 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
Przykład ΧΧΐΧ. Sóldiskdowąkwasu(1R, 5S,6S, 8R, 2'S, 4'S)-2l[2l(5lkarbkksy-2-mel tylofenylkkarbamoilo)-pirolldynylo-4-tto]-6-(1-hyaroksyetylo)-1-metylkkarbapenel mo-j-karboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO. Widmo ‘H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,19 (d, 6H), 1,88 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,77 (dt, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,42 (kwintet, 1H), 3,57 (dd, 1h), 3,77 (kwintet, 1H), 4,01 (kwintet, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,19 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 512, (MH)+, (sól Na); 534 (MH)+, (sól 2Na); 556 (M + Na)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4lmetylk-3-nitrobenzoesowy pkdaank allilowaniu stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że oczyszczanie chromatograficzne nie było niezbędne. Otrzymano 4-metylkl3-nitrkbenroesan allilu. Widmo ‘H NMR ^MSO-d^ δ: 2,59 (s, 3H), 4,84 (dt, 2H), 5,27-5,47 (m, 2H), 5,96-6,16 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 222 MH)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, otrzymano 3lamino-4-metylobenroesan allilu wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez chromatografowama. Widmo ‘H NMR (DMSO-d6) δ: 2,10 (s, 3H),4,74 (dt, 2H), 5,15 (szeroki sygnał, 2H), 5,22-5,43 (m, 2H), 5,93-642 (m, 1H), 7,04 (d 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): ‘92 (MH)+, 209 (M + NH4)+.
174 649
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie IV. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2l(5lallilokksykarbknylk-2-meiylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tlokctan. Widmo Ή NMR (DMSO^, mieszanina roiamerów) δ: 1,97 (kwintet, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,80 (szeroki sygnał, 1H), 3,30 (szeroki sygnał, 1H), 3,93-4,08 (szeroki m, 2H), 4,53 (szeroki sygnał, 3H), 4,80 (dt, 2H), 5,10-5,44 (m nakładający się na szeroki sygnał, 4H), 5,78-6,13 (m, nakładający się na szeroki sygnał, 2h), 7,38 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,94 (szeroki sygnał, 0,5H), 8,01 (szeroki sygnał, 0,5H), 9,61 (szeroki sygnał, 0,5H), 9,67 (szeroki sygnał, 0,5H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 447 (MH)+, 464 (M + NH4)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i skondensowano z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[ 1 -alillooksykarbonylo)-2-55-allllooksykarbllnylo-2-melylofrnylokarbcmollo1-pπΌlidynylo-4-tio]l6-( 1 -hydrkksyeSylo)-1 -meΐylokarbapenemo-3-karboksydan alilbi . Widmo *HNMR(DMSO-d6 + kwas octowy^, mieszanina rotamerów) δ: 1,16 (d,3H), 1,18 (d, 3H), 1,98 (kwintet, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,86 (szeroki sygnał, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,33 (t, 1h), 3,56 (kwintet, 1H), 3,95 (kwintet, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,15 (kwintet, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,48-4,70 (nakładający się m, 5H), 4,80 (d, 2H), 5,10-5,45 (m nakładający się na szeroki sygnał, 6H), 5,81-6,14 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,01 (szeroki sygnał, 0,5H), 8,07 (szeroki sygnał, 0,5H), 9,60 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 654 (MH)+, 676 (M + Na)+.
Przykład XXX. Sól disodowąkwasu(1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4lmetylofenylkkarbamolio)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyeSylk)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowego otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO. Widmo 'H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ :1,15 (d, 3H),
1,16 (d, 3H), 1,78 (dt, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,60 (dt, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,39 (kwintet, 1H), 3,49 (dd, 1h), 3,73 (kwintet, 1H), 3,99 (kwintet, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,17 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 512 (MH)+, (sól Na); 534 (MH)+, (sól 2Na); 556 (M + Na)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2-metylo-5-nitrobenzoesowy allilowam sposobem opisanym w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że oczyszczanie chromatograficzne nie było niezbędne. Otrzymano 2-metylo-5-nitrobenzoesan allilu. Widmo Ή NMR (DMSO^) δ: 2,65 (s, 3H), 4,84 (dt, 2H), 5,28-5,47 (m, 2H), 5,99-6,18 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 222 (MH)+, 0,99 (M + NH)+.
Powyższy związek poddano redukcji metodą opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, i otrzymano 5-aminkl2-metylkbenzkesan allilu o czystości wystarczającej bez chromatografowania do dalszego stosowania. Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2,33 (s, 3H), 4,73 (dt, 2H), 5,18 (szeroki sygnał, 2H), 5,23-5,44 (m, 2H), 5,93-6,12 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 192 (MH)+, 209 (M + NH4)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie IV. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1lallilkkksyl karbonylo-2-(3-allllokksykarbknylk-4-meiylcfenylokarbamoilo)-pirolldynyl.o-4-iiooctan. Widmo Ή NMR (DMSO-d6, mieszanina rotamerów) δ: 1,91 (szeroki m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,76 (szeroki m, 1H), 3,28 (s nakładający się na m, 4H), 4,00 (szeroki m, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,51 (szeroki sygnał, 2H), 4,78 (dt, 2H), 5,01-5,46 (m nakładający się na szeroki sygnał, 4H), 5,68-6,16 (m
679 649 nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,11 (szeroki sygnał, 0,JH), 8,0J (szeroki sygnał, 0,JH), 10,17 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 447 (MH)+, 469 (M + Na)+.
P-wyższy tionctan dezacetylowano i następnie kondensowano z fosforanem kasbaeestmu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 4')-2-[[1-allilo-ksykarbonylo-2-(3-allilooksykarbonylo-7-metylofenyl-kasbamoilo)-pirolidynylo-4-ti-]-6-(1-hyaroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-kasbokoylas allilu. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas nctowy·^) δ: 1,19 (d, 6H), 1,92 (szeroki sygnał, częściowo zasłonięty, 1H), 2,48(s,3H), 2,79 (szeroki sygnał, 1H), 3,2J (dd, 1H), 3,32 (t, 1H), 3,J4 (kwintet, 1H), 3,91 (szeroki m, 1h), 4,01 (kwintet, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,2J (dd, 1H), 4,4J (m, 1H), 4,J0-4,68 (m, 4H), 4,78 (dt, 2H), J,18-J,4J (m, 6H), J,70-6,13 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,2J (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,12 (szero^m, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 6J4 (MH)+, 676 (M + Na)+.
Przykład XXXI. Sól disodowa kwasu (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-Jmetyl-ftsyl-karbamoilo-pirojldynylo-4-tto]-6-(1-hydroksyetylo)-l-metylokasbapesemn-3-karboksylowego
D- roztworu 3 g (4,J9 mM) (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 7'S)-2-[l-allllooksykarbonyl--2-(3-allil-oksykasbonylo-5~metylofenylokarbamojlo)-pu:Όjldynylo-4-tίo]-6-(1-hydsoksyetylo)-l-mttylokasbapenemo-3-karbokoylasu allilu i 3,97 g (27,6 mM) 2,2-dimetylo-1,3-dioksano-4,6-al-nu w mieszaninie U ml DMSO i J ml THF d-dano pod argonem J31 mg (9,46 mM) tetralάs(ttSfenylofoofiso)palladu. Roztwór mieszann pod argonem w ciągu 1 godziny, chroniąc nd światła. Następnie dodano roztwór 1,J3 g (9,22 mM) 2-etylokapronianu sndu w J ml THF i 2J0 ml THF. Wytrącony osad odsączono p-d warstwą argonu dla ochrony przed wilgocią, pczym przemyt- dwa razy małymi porcjami THF i eterem etylnwym. Surowy produkt rozpuszczono razem z 1,J g wodorowęglanu s-dowego w 100 ml wody i roztwór chromatograf-wano na żywicy HP20SS, eluujga w gradiencie od wody d- mieszaniny 9:1 wndy i aaeeonitsylu. Odpnwieasle frakcje połącz-no i zliofilizowano, otrzymując sól di sodową kwasu (1R, JS, 6S, 8R, 2'S, 7'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metylofenyl-karbamojio-)piąojldynylo-4-ttoj-6-(1-hydrokoyttylo)-1-y^ttyl()karbapenemo-3-karboksy]oweg-. Widmo ’H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-a6) δ: 1,13 (d,3H), 1,U (d,3H), 1,76 (dt, 1H),2,32 (s,3H), 2,68 (dt, 1H),2,87(dd, lH),3,18(dd, 1H), 3,36 (kwintet, 1H), 3,4J (dd, 1H), 3,71 (kwintet, 1H), 3,9J (kwintet, 1H), 4,02 (t, 1H), 4,14 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,6J (s, 1H), 8,0J (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): J12 (MH)+, (sól Na); J34 (MH)+, (sól 2Na); JJ6 (M + Na), (sól 2Na).
Wyjści-we związki wytwarzano w następujący spnsób.
Kwas 3-metylo-J-nitrobenzoesowy g (0,198 M) 3,J-dimetyl-sitrΌbeszenu ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C w mieszaninie 400 ml pirydyny i 2J0 ml wndy, a następnie dodann porcjami w ciągu 0,7J godziny
62,7 g (0,396 M) nadmanganianu p-tasowego. Ogrzewanie w temperaturze 8J-90°C knntynuowann w ciągu 1,7J g-dziny. Gorący roztwór przesączono przez celit i przemyto 1J0 ml gorącej wody. Róż-we przesącze odbarwiono kilkoma kroplami metawodorosiarczynu sodowego i ndparnwann d- sucha. Pozostałość rozpuszczono w 2J0 ml wody i ekstrahowano 2 x 90 ml eteru etylnwegn. Warstwę w-dną zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowann 3 x 120 ml octanu etylu, a następnie połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem NaH2PO4 i solanką i susznno nad siarczanem magnezu. Surowy produkt przepuszczono przez warstwę żelu krzeminnkowegn, st-sując do elucji mieszaninę 2J:2J: 1 octanu etylu, chlorku metylenu i kwasu octowego. Otrzymano 14,J g (40%) kwasu 3-metylo-5-nitrobenzoesowego o temperaturze topnienia 171-172°C. Widmo 1H NMR (DMSO^) δ: 2,J1 (s, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,42 (t, 1H), 13,J8 (szeroki sygnał, 1H).
Widm- mas-we (jonizacja chemiczna): 181 (MH)+.
174 649
Kwas 3-metYlo-5-nitrobenzoesowY poddano allilowaniu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że nie było niezbędne oczyszczanie chromatograficzne. Otrzymano 3-metylo-5-nitrobenzoesan aUilu. Widmo 'HNMRCCDCy δ: 2,53 (s, 3H), 4,87 (dt, 2H), 5,31-5,48 (m, 2H), 5,99-6,13 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 222 (MH)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano
5-amino-3-metylobbnzobsan allilu wystarczająco czysty do stosowania bez oczyszczania chromatograficznego. Widmo *H NMR (CdC^) δ: 2,30 (s, 3H), 3,46 (szeroki sygnał, 2H), 4,78 (dt, 2H), 5,23-5,45 (m, 2H), 5,93-6,12 (m, 1H), 6,68 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,27 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 192 (MH)+, 220 (M + C2H5)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym metodą opisaną w przykładzie IV. Produkt oczyszczano chromatograficznie stosując do elucji mieszaninę 3:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksykarbonylo-5-metyloferγkikarbamolło)-pirolidyryło-4-tii)octan. Widmo iH NMR (CDG3) δ: 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,58 (szeroki sygnał, 2h), 3,29 (dd, 1H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, iH), 4,56 (t, 1h), 4,68 (dm, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,23-5,44 (m, 4H), 5,86-6,12 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 9,09 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 447 (MH)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując metodę opisanąw przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując mieszaninę chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 3:2 do 2:3. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-ałlilooksγkarbonylo-2-(3-aΠllooksγkarborylo-5-metylofbnylokarbamoilo)-plrolidγnylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metγlokarbapenbmo 3-karboksylan allilu. Widmo Ή NMR (CDCłj) δ: 1,23 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,23 (dd, 1H), 3,27 (kwintet, 1H), 3,46 (szeroki sygnał, 1H), 3,78 (kwintet, 1h), 4,00 (dd, 1H), 4,24 (nakładający się m, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,59-4,63 (m, 4H), 4,79 (d, 2H), 5,17-5,42 (m, 6H), 5,82-6,09 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,87 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 654 (MH)+.
Przykład XXXII. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-mbtoksykarbonylofenylokarbamoilo))pirolldynnlo-4--toi-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowego otrzymano metodą opisanąw przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO. Widmo *H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,18 (d, 6H), 1,92 (szeroki sygnał, częściowo zasłonięty, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,23 (dd, iH), 3,41 (kwintet 1H), 3,61 (m, 1H), 3,90 (s nakładający się na m, 4H), 4,00 (kwintet, 1H), 4,21 (nakładający się m, 2H), 8,25 (t, 1H), 8,50 (m, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 556 (MH)+, (sól Na); 578 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-metoksykarbonylo-5-nitrobenzoesowy poddano allilowaniu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że oczyszczanie chromatograficzne nie było potrzebne. Widmo Ή NMR (DMSO-d6)ó:.3,97 (s, 3H),4,91 (dt, 2H), 5,31-5,51 (m, 2H), 6,00-6,19 (m, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,81 (d, 2H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 265 M+.
Powyższy nitrozwiązek poddano redukcji metodą opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol. Otrzymano 3-amiro-5-metoksykarbonylobenzoesan allilu, wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez oczyszczania chromatograficznego. Widmo iH NMR (DMSO-d) δ: 3,79 (szeroki sygnał, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,82 (dt, 2H), 5.26-5.46 (m, 2H), 5,94-6,14 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,07 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 236 (MH)+, 253 (M + NH4)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym stosując metodę opisanąw przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-ałlilooksγkarbony44
174 649 lo-2-(3)allllooksykarbonylr-5)metoksykarboeylofeeylrkarbamollo)-pirolidyeylO)4-tlr)nctael. Widmo Ή NMR (CDO3) δ: 2,33 (s, 3H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,68 (dm, 2H), 4,85 (dt, 2H) 5,25-5,47 (m, 4H),
5.85- 6,16 (m, 2H), 8,36 (t, 1H), 8,43 (m, 2H), 9,40 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 491 (MH)+, 513 (M + Na)+.
Do roztworu 1,2 g (2,4 mM) (2S, 4ś)-1-allilooksykarbonylo)2)(3-allilooksykarbonylofbnylokarbamoilo)-plrolldynylo)4)tiooctanu w 50 ml tHf dodano pod argonem 0,51 g (5,4 mM) 33% (waga na objętość) roztworu metyloaminy w wodzie. Roztwór mieszano w ciągu 3 godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano 2M kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą, solanką i wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i suszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalników otrzymano 1,02 g (93%) (2S, 4S)-1)allllorksykarbonylo-2-(3-allllooksykarbrIeylo-5-metoksykarbonylrfenylrkarbamoilo)-pirolidynylo)4-tlolu. Tiol bez dalszego oczyszczania skondensowano z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny (1:1) chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1)allllooksykarbney) lr-2-(3-alliiooksykarboeylo-5-metoksykarbreylofeeylokarbamoilo))plrolidynylr)4tlo])6-(1)hydroksyetylo)-1-metylokarbaρenemr)3-karbrksylan allilu. Widmo 1H NMR (CDG3) δ: 1,24 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 2,64 (szeroki sygnał, 2H), 3,26 (dd nakładający się na kwintet, 2H), 3,48 (szeroki sygnał, 1H), 3,86 (kwintet, 1h), 3,94 (s nakładający się na m, 4H), 4,25 (kwintet, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,69 (m, 4H), 4,86 (dm, 2H), 5,19-5,46 (m, 6H),
5.85- 6,13 (m, 3H), 8,46 (m, 3H), 9,18 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 698 (MH)+, 720 (M + Na)+.
Przykład XXXIII. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(5-karboksy)2,4)dlfl.uorofeeylokarbamoiio)-piroildynylo-4--to]-6-(1)hydroksyetyIo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie II. Widmo (DMSO-d6 + kwas octowy-dj δ: 1,20 (d, 6H), 1,96 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,43 (kwintet, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,91 (kwintet, 1H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,43 (t, 2H), 7,29 (t, 1H), 8,54 (t, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 534 (MH)+, (sól Na); 556 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2,4)difluoro-5)nitrobenzoesowy
Do mieszanego w temperaturze 0°C roztworu 5 g (0,031 M) kwasu 2,4-dlfluorobbnnobsowego w 30 ml stężonego kwasu siarkowego wkuplono 1,91 ml (0,047 M) dymiącego kwasu azotowego (d=1,567 g/ml), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Roztwór mieszano w ciągu 3 godzin, mieszaninę wlano do lodu i ekstrahowano 2 x 75 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 3,9 g (61%)kwasu2,4-dlflurιΌ-5)mtrobeezoesowbgo. Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,18 (t, 1H), 8,88 (t, 1H), 9,93 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (-, bombardowanie szybkimi atomami): 203 (M - H)-.
Kwas 2,4)dlfluoro-5-nitrobeIenoesowy poddano allilowaniu metodą opisanąw przykładzie I, z wyjątkiem tego, że czas reakcji wynosił tylko 1,5 godziny. DMF mieszano nad żywicąjrnr) wymienną ^-120-1 przed użyciem oraz oczyszczanie chromatograficznie nie było niezbędne. Otrzymano 2,4-diflurro-5-mtrobeezoesae allilu. Widmo !H NMR (CDG3) δ: 4,88 (dt, 2H), 5,31-5,50 (m, 2H), 5,93-6,13 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,80 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 265 M+.
Po redukcji powyższego nitrrnwiązku metodą opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, otrzymano 5-amieo-2,4-dlfluorobeezresae allilu, wystarczająco czysty do stosowania bez chromatografii. Widmo (CDCij) δ: 3,61 (szeroki sygnał, 2H), 4,81 (dt, 2H), 5,26-5,48 (m, 2H), 5,92-6,12 (m, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 214 (MH)+, 231 (M + NH©.
174 649
Powyższą aminę skondensowano z kwasem prolinowym metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w grac^d^ncie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu do eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykairbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo-2,4-difluorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiooctan.
Widmo *H NMR (CDc13) δ: 2,33 (s, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,39 (dd, 1H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,59 (t, 1H), 4,66 (dt, 2H), 4,83 (dt, 2H), 5,22-5,49 (m, 4H), 5,84-6,13 (m, 2H), 6,94 (t, 1H), 8,82 (t, 1H), 9,22 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 469 (Mh)+, 491 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu metodą opisanąw przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo-2,4-difluorofenylokarbamoilo)-pirolidymylo-4-tto]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylan allilu. Widmo 1H NMR (CDC13 δ: 1,25 (d, 3H), 1,38 (d, 3H), 2,62 (szeroki sygnał, 2H), 3,24 (dd nakładający się na kwintet, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,88 (kwintet, ‘H), 4,03 (dd, 1H), 4,25 (kwintet, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,57 (t, 1H), 4,68 (m, 4H), 4,82 (dm, 2H) 5,21-4,48 (m, 6H), 5,85-6,10 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 8,85 (t, 1H), 9,12 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 676 (MH)+, 698 (M + Na)+.
Przykład XXXIV. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(5-karboksy-2,4-dimetoksyfenylokarbamollo)-pirolldynylo-4--io]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarl^iap^m^j^m^^H-ka^r^co^^^s^lo-wego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II. Widmo *H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,20 (d, 6H) 1,95 (m, część zasłonięta, 1H), 2,87 (dt, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,87 (kwintet, częściowo zasłonięty, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,21 (dd, 1H), 4,39 (t, 2H), 6,76 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 558 (MH)+, (sól Na); 580 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2,4-dimetoksy-5-nitrobenzoesowy
Przygotowano roztwór metoksylanu sodowego, rozpuszczając podczas chłodzenia 1,42 g (0,062 M) metalicznego sodu w 40 ml metanolu. Dodano następnie 5 g (0,021 M) 2,4-difluoro-5-nitrobenzoesanu allilu i całość mieszano w ciągu 2 godzin. Następnie dodano roztwór 2 g (0,05 M) wodorotlenku sodowego w 10 ml wody i mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i ekstrahowano 40 ml eteru etylowego. Warstwę wodną zakwaszono kwasem siarkowym i wytrącony osad odsączono. Po wysuszeniu otrzymano 4,23 g (91%) kwasu 2,4-dimetoksy-5-nitrobenzoesowego. Widmo ‘H NMR (CDCl^) δ: 4,07 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 8,81 (s, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 228 (MH)+, 245 (M + NH4)+.
Kwas 2,4-dimetoksy-5-nitrobenzoesowy poddano allilowaniu stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że oczyszczanie chromatograficznie nie było niezbędne. Otrzymano 2,4-dimetoksy-5-nitrobenzoesan allilu. Widmo Ή NMR (CDCy δ: 4,02 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,79 (dt, 2H), 5,26-5,46 (m, 2H), 5,93-6,13 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 268 (MH)+, 290 (M + Na)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 5-amino-2,4-dimetoksybenzoesan allilu. Widmo *H NMR (CDCy δ: 3,25 (szeroki sygnał, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,76 (dt, 2H), 5,22-5,46 (m, 2H), 5,93-6,12 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,29 (s, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 238 (MH)+.
Powyższą aminę skondensowano z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie IV. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)- 1-allik)oksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo-2,4-dimetoksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiooctan.
174 649
Widmo (CDCl·,) δ: 2,32 (s, 3H), 2,49 (szeroki sygnał, 1H), 2,64 (szeroki sygnał, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (kwintet, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,64 (d, 2H),
4,77 (dt, 2H), 5,19-5,46 (m, 4H), 5,80-6,14 (m nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 6,49 (s, 1H), 8,69 (szeroki sygnał, 1H), 8,81 (s, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 493 (MH)+.
Powyższy tiggctan zdezαcztylowano i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu, i otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilgoksykarbonylo-2-(5-aΠilooksykarbonylg-2,4-dimzSoksyfzaylokarbamgilg)-pirolidyaylo4-Sio]-6-1l-ąydrol!kiyetylo)-1-meSylokαobαpeaemo-3-ksoboksylsa allilu. Widmo (CDO3) δ: 1,22 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,48 (szeroki sygnał, 1H), 2,65 (szeroki sygnał, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,28 (kwintet, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,80 (kwintet, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,09 (dd, 1H), 4,24 (kwintet, 1H), 4,27 (dd, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,66 (m, 4H), 4,77 (dt, 2H), 5,20-5,45 (m, 6H), 5,83-6,11 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 6,49 (s, 1H), 8,45 (szeroki sygnał, 1H), 8,82 (s, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 700 (MH)+.
Przykład XXXV Sól disodowąkwsiu (1R, 5S, 6S, 8R,2'S,4'S)-2-[2-(5-karbglk>y-2-crjsnofeaylgkαrbamolior-p(ioildynylo-4--io]-6-( 1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapzazmo^-karboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO. Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas octowy^) δ: 1,17 (d, 6H), 1,83 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,62-2,79 (nakładający się m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,66 (kwintet, 1H), 3,98 (kwintet, 1H), 4,07 (dd, 1H) 4,17 (dd, 1H), 7,79 (m, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 523 (MH)+, (sól Na); 545 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-cyjang-3-aitrobenzoesowy
Mieszaninę 5,84 g (29 mM) kwasu 4-cąlgoo-3-niSrobenzoesowegg, 5,2 g (58 mM) cyjanku mizdziαwego, 0,96 g (9,7 mM) chlorku miedziawzgg i 6,9 ml (58 mM) chinoliny ogrzewano pod argonem w temperaturze 180° w ciągu 3,5 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozpuszczono w 60 ml stężonego kwasu solnego, rozcieńczono 80 ml wody i ekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem NaH2PO4 i solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemigakgwym, eluując mieszaniną 98:2 chlorku metylenu i kwasu octowego. Otrzymano 2,65 g (48%) kwasu 4-cyjaag-3-mSrobeIazoesowegg. Widmo ’H NMR (DMSO-d6) δ: 8,31 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 192 M+.
Powyższy aiSrokwai poddano allilgwsaiu stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano cąoomαSograficzaie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 6:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 4-cyjaao-3-aitogbenzoesan allilu. Widmo (CDC1)) δ: 4,93 ddt, 2H,, 5,37-5,50 (m, 2H), 5,97-6,13 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,94 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 221 (MH)+, 250 (M + NH4)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-αming-4-ksrbamoilobeazoesαa allilu o temperaturze topnienia 149-150°C po rekrystalizacji z octanu etylu i benzyny. Widmo ’H NMR (DMSO-d6) δ: 4,77 (dt, 2H), 5,25-5,43 (m, 2H), 5,96-6,11 (m, 1H), 6,72 (szeroki sygnał, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,25 (szeroki sygnał, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,87 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jonizacja cąemlczaα): 220 M+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 1: 1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilgoksykarbonylo-2-(5-allilggksykarbonylo-2-karbamoilgfznylokarbamollo)-plrolidynylo-4-tlogcSaa. Widmo (CDC^, mieszanina rgSsmerów) δ: 2,25 (kwintet, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,82 (szeroki sygnał, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,13 (t, 1H), 4,20 (szeroki m,
174 649
1Η), 4,52 (dd, 1H), 4,61 (szeroki sygnał, 2H), 4,85 (d, 2H), 5,01-5,48 (m, nakładający się na szeroki sygnał, 4H), 5,66-6,12 (m nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 6,55 (szeroki sygnał, 1H), 6,89 (szeroki sygnał, 1H), 7,64 (szerolkm, 1H), 7,79 (szerokim, 1H), 9,30 (szerokim, 1H), 11,68 (szeroki sygnał, 0,5H), 12,06 (szeroki sygnał, 0,5H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 476 (MH)+.
(2S, 4S)-1lallllokksykarbonylOl2-(5-allilkoksykarbknylOl2lCyjanol:enylkkarbamollo)-pirolidynylk-4ltikoctan
Do ochłodzonego do temperatury -5°C roztworu 0,2 ml (2,5 mM) DMF w 10 ml aceSonitryl lu dodano 0,2 ml (2,3 mM) chlorku oksalilu. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut i następnie dodano roztwór 1 g (2,1 mM) (SS, SS)-l-allilcoksyaarkonylo-2-55-allilooksykarboncd2-2-karbamoilkfenylokarbamkllk)-pirolldynylol4-tlooctanu w 15 ml acetonitrylu i następnie 0,38 ml (4,6 mM) pirydyny. Po upływie 15 minut mieszaninę rozcieńczono 200 ml octanu etylu, przemyto 20 ml 2M kwasu solnego, wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką a następnie suszono nad siarczanem sodowym. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano 0,9 g (93%) (2S, 4S)-'1-allillcoksykarbonykl-2-(5-allilooksykarblcnylOl2-cyJanolenylokarbamolkl)lplrklll dynylo-4-tlokctanu. Widmo (CDC^) δ: 2,32 (s, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,46 (dd, 1H), 4,06 (kwintet, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,71 (dt,12H), 4,85 (dt, 2H), 5,22-5,47 (m, 4H), 5,87-6,14 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,42 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 458 (MH)+, 480 (M + Na)+.
Powyższy tikkctan poddano dezacetylowaniu i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilkllksykarbcnylo-2l(3-allllooksykarbknylkl2-metkksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylOl4ltio]l6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karbc)ksytan aliHu.
Widmo (CDCE) δ: 1,24 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,25 (dd nakładający się na kwintet, 2H), 3,52 (szeroki sygnał, 1H), 3,88 (kwintet, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,25 (kwintet, 1H),
4,28 (dd, 1H), 4,55-4,74 (m, 5H), 4,85 (dt, 2H), 5,18-5,468 (m, 6H), 5,83-6,11 (m, 3H), 7,65 (dt, 1H), 7,87 (dd, 1H), 9,00 (szeroki s, 1H), 9,25 (szeroki sygnał, 1h).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 665 (MH)+, 687 (M + Na)+.
Przykład XXXVI. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2l(3-karbkl ksy- 5 lfiukrofenylkkarbamollo)-pirolidynylk-4-tίk]-6-( 1 -hydroksyetylo)-- mo---karboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO.
Widmo ‘HNMR(DMSO-d6 + kwas ocikwy-d4) δ: 1,20 (d, 6H), 1,99 (dt, 1H),2,91 (dt, 1H),
3,26 (dd nakładający się na m, 3H), 3,42 (kwintet, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,96 (kwintet, 1H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,41 (t, 1H), 7,43 (dm, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,00 (t, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 516 (MH)+, (sól Na);
538 (MH)+, (sól 2Na).Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób. Kwas 3-fluoro-5-nit^obi^i^:^oesowy
Do silnie mieszanej pod argonem i chłodzonej właźni lodowej zawiesiny 3,53 g (30,2 mM) tetrafluoroboranu nitrozoniowego w 50 ml acetonitrylu dodano w trzech porcjach 5,0 g (27,5 mM) kwasu 3lamlnk-5lmtrobeJnzoesowegk. Pozwolono by temperatura wzrosła do pokojowej i mieszano w ciągu 48 godzin. Następnie dodano 50 ml 1,2ldichlkrobenzenu i acetonitryl oddestylowano z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 30 minut w temperaturze 170°C do zakończenia wydzielania się gazu. Mieszaninę ochłodzono, wlano do 200 ml chlorku metylenu i ekstrahowano roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym zakwaszono ją 2M kwasem solnym i ekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od mieszaniny 99:1 chlorku metylenu i kwasu octowego do mieszaniny
174 649
80:20:1 chlorku metylenu, izopropanolu i kwasu octowego. Otrzymano 3,26 g (64%) kwasu 3-flukrk-5-nltrobelnroeskwego.
Widmo *H NMR ^MSO^) δ: 8,14 (dm, 1H), 8,37 (dt, 1H), 8,46 (m, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 185 M+.
3lfluork-5-nltrkbenroesan allilu
Mieszaninę 3 g (16,2 mM) kwasu 3lfluork-5lnitrobenzoesowegO) 1,54 g (8,1 mM) kwasu p-toluenosulfbnowegk i 50 ml alkoholu allilowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przepuszczając destylat przez sita molekularne 3A. Mieszaninę ochłodzono, zobojętniono trietyloaminą i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 2M kwasem solnym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 3: 1 octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano 3-fluoro-5lnitrobenzoesαn allilu.
Widmo (CDCl3) δ: 4,89 (dt, 2H), 5,33-5,49 (m, 2H), 5,95-6,15 (m, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,70 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 226 (MH)+, 253 (M + C2H5)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3lamlnkl5-flukrobenzkesan allilu. Widmo (CDO3) δ: 3,89 (szeroki sygnał, 2H) 4,79 (dt, 2H), 5,25-5,45 (m, 2H), 5,92-6,12 (m, 1H), 6,54 (dt, 1h), 7,07-7,15 (m, 2H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 196 (MH)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym, stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 85:13 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksyl karbonylo-2-(3-allllokksykarbonylo-5-fluorkfenylokarbamollkIlpirklidynylkl4ltlOOctan.
Widmo (CDCl! δ: 2,33 (s, 3H), 2,59 (szeroki sygnał, 2H), 3,48 (dd, 1H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,13 (dd 1H), 4,56 (t, 1H), 4,68 (dt, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,25-5,46 (m, 4H), 5,86-6,11 (m, 2H),
6,47 (dm, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,87 (dt m, 1H), 9,38 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 451 (MH)+, 473 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan poddano dezacetylowaniu i następnie kondensacji z fosforanem karbapenemu metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-allilokksykarbonylo-2-(3-allilokksykarbonylo-5-fluorofenylokarbamoilo)-pirolldynylo-4tio]-6-(1 -hydroksyetylk)l 1 -mttylokrrbapenemOl3-karboksyann aliilu.
Widmo ‘H NMR (CDCk,) δ: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,29 (kwintet, 1H), 3,48 (szeroki sygnał, 1H), 3,81 (kwintet, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,27 (dd nakładający się na m, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,62-4,76 (m, 4H), 4,81 (dt, 2H), 5,20-5,46 (m, 6H),
5,85-6,10 (m, nakładający się na szeroki sygnał, 3h), 7,48 (dt, 1H), 7,83 (szeroki s, 1H), 7,88 (dt, 1H), 9,18 (szeroki sygnał, ‘H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 658 (MH)+, 680 (M + Na)+.
Przykład XXXVII. Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)l2-[2l(3-kaaboksylN'-Inetylofenylokarbamoiio)IpiirlidynnSo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1 lmetylokarbapenCl mk-3-kαrboksylowegk otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie Π, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO i produkt oczyszczano chaomatkgaaficrme na kolumnie CHP20P, eluując wodą. Widmo ‘H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4, temperatura 50°C) δ: 1,12 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,67 (szeroki sygnał, 1H), 2,13 (szeroki sygnał, ‘H), 3,02 (dd, 1H),
3,17 (dd, ‘H), 3,28 (s nakładający się na m, 5H), 3,65 (szeroki sygnał, 1H), 3,98 (kwintet nakładający się m, 2H), 4,12 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,98 (1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 512 (MH)+, (sól Na); 534 (MH)+, (sól 2na).
174 649
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
3-metYloaminoben^oesan allilu
Do roztworu 5 g (28,2 mM) 3-aminobenzoesanu allilu w 50 ml ortomrówczanu trietyfu dodano 5 kropli kwasu trifluorooctowego i następnie mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin przepuszczając destylat przez sito molekularne 3A. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w 50 ml etanolu i do roztworu dodano 8,08 ml kwasu octowego oraz w kilku porcjach 6,85 g (0,108 M) cyjanoborowodorku sodowego. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin i następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, przemyto wodą i solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano 0,93 g (17%) 3-metyloaminobbrzobsanu allilu.
Widmo Ή NMR (CDC^) δ: 2,88 (s, 3H), 4,81 (dt, 2H), 5,23-5,45 (m, 2H), 5,94-6,13 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,43 (dm, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 192 (MH)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym metodą opisaną w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z ehucjąw gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i eteru etylowego otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-ałłlłooksykarbonyki-N'-metγlofbryłokarbamoilo)-pirołidyryło-4-tiooctan.
Widmo ’H NMR (CDG3, mieszanina rotamerów) δ: 1,93 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, częściowo zasłonięty, iH), 3,:28,3,31 (2xs, 3H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,76 (m, iH), 4,01 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,50-4,74 (m, 2H), 4,86 (d, 2H), 5,18-5,48 (m, 4H), 5,84-6,13 (m, 2H), 7,38-7,68 (m, 2H), 7,90-8,11 (m, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 447 (MH)+, 469 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu i otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[i-allilooksykarbonylo-2-(3-aliliooksykarbonylo-N'-metylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( i -hydroksybtyło)- - -meyylkkrrbapeneπiO33-karbokyyłrn allihi.
Widmo *H NMR (CDG3, mieszanina rotamerów^: 1,20(2 xd, 3H), 1,34 (2 xd, 3H), 1,87 (szeroki sygnał, 1H), 2,30 (szeroki sygnał, 1H), 3,29-3,31 (2 x s nakładające się na m, 6H), 4,05-4,30 (m, 4H), 4,50-4,81 (m, 5H), 4,96 (d, 2H), 5,20-5,48 (m, 6H), 5.85-6,i3 (m, 3H), 7.39-7.68 (m, 2H), 7,91-8,11 (m, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 654 (MH)+, 676 (M + Na)+.
174 649
WZÓR 2
174 649
WZÓR 3
174 649
WZÓR 5
174 649
COS·
COOR7
WZÓR 8
174 649
O OH
WZÓR ΊΟ
174 649
pr11r12r13
WZÓR 13
174 649
Cl - co-COOR7 WZÓR 15
WZÓR 16
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia p a ten t o w e
    1. Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową o wzorze 1 lubjego dopuszczalne w farmacji sole albo ulegające in vivo hydrolizie estry, w którym to wzorze:
    R1 oznacza grupę 1 -hydroksyetylową, 1-fluoroetylową lub hydroksymetylową;
    R2 oznacza atom wodoru lub grupę CM-alkilową
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę CM-alkilową;
    R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupę cyjanową, C^-alkilową, nitrową, hydroksylową, karboksylową, CM-alkoksylową, C^-alkoksykarbonylową, aminosulfonylową C1_4-alkiloaminosulfonylową, di-CM-alkiloaminosulfonylową, karbamoilową, C1_4-alkilokarbamoilową di-C1_4-alkilokarbamoilową, trifluorometylową resztę kwasu sulfonowego, grupę aminową, CM-alkiloaminową di-C^-alkiloaminową, CM-alkanoiloaminową, C1.4-alkanoilo-(N-C1_4-alkilo)ammową, C^-alkanosulfonamidową lub grupę o wzorze C1_4-al^iio^i3(<^)n-, w którym n oznacza.0,1 lub 2; z zastrzeżeniem, że w pozycji orto do ugrupowania -NR.3- nie ma podstawnika hydroksylowego lub karboksylowego.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę 1 -hydroksyetylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 lub 2 o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 lub 2 o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę metylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 o wzorze 4, w którym R3, r4 i R5 mają znaczenie podane uprzednio.
  7. 7. Związek według zastrz. 6 o wzorze 4, w którym R4 i R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę hydroksylową, karboksylową cyjanową nitrową metylową etylową, metoksylową etoksylową, metoksykarbonylową karbamoilową metylokarbamoilową dimetylokarbamoilową trifluorometylową resztę kwasu sulfonowego, grupę metylosulfinylową metylosulfonylową, metanosulfonamidową lub acetamidową
  8. 8. Związek według zastrz. 6 lub 7 o wzorze 4, w którym co najmniej jeden z podstawników R4 i R5 jest atomem wodoru.
  9. 9. Związek według zastrz. 6 o wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru lub grupę karboksylową metylową metoksylową, cyjanową, resztę kwasu sulfonowego lub grupę metoksykarbonylową a R5 oznacza atom wodoru.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-([2-(3-karboksy-5-hydroksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio)]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-chlorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)- 1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karbok.sy-6-chlorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroo^^s^^l^t^^0) 1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hy^<^lk^;^(^1t^l^^)-l-^n^e^1ylk^l^i^i^bapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-metanosulfonylofenylokarbamkilk)-pirklidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetyl o)-1 -metylokarbapenemod-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-fluorkfenylkkarbamollk)-plrklidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)- 1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karbkksy-6-fluorofenylokarbamoilo)-pirklldynylo^-tio]^^ 1 -hydroksy elt/lo) -1 -metylokarbapenemo-3 -karboksylowy,
    174 649 kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-2,4-difluorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydro ksy ety lo)-1 -metylokarbapenemo-3 -karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3,4-dikarboksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4tio]-6-(1-h.ydrol^yetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-hydroksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydro ksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3 -karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3,5-dikarboksyfenylokarbamoiio)-pirolidynylo-4tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(2-karbamoilo-3-karboksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-karbamoilofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-karbamoilofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-acetamidofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-acetamidofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metylosulfonamidofenylokarbamoilo)-pirolldynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-sulfofe.nylokarbamoilo)-pirolidynylo4-tio] -6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-k.arboksy-6-k.arbamoilofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-2-dimetyloaminokarbonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3 -karbo ksyl twyy, kwas (5R, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksyfenylokarbamoiio)-pirolidynylo-4-tio]· -6-( 1 -hydroksyetylo)karbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-metylofenylokarbamoilo)-pirolidy· nylo-4-tio)-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metylofenylok.arbamoilo)-pirolidy nylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-metylofenylokarbamoilo)-pirolidy· nylo-4-tio] -6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-2-metoksyfenylokarbamoilo)-pirolidy nylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-metoksyfenylokarbamoilo)-pirolidy nylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylo karbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metoksyfenylokarbamoilo)-pirolidy nylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-metoksyfenylokarbamoilo)-pirolidy nylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3 -karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4,6-dimetoksyfenylokarbamoilo)-piro lidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metoksykarbonylofenylokarbamoi lojpirol idyny lo--4-ti o]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-cyjanofenylokarbamoilo)-pirolidy nyło-4-tio)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-lnfluorometylofenylokarbamoi lo)-pirolldynylo-4-tio]-6-('1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4,6-difluorofenylokarbamoilo)-pirolidy nylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy,
    174 649 kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-metylosulfmylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydiOksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metylosulfoinylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 kwas (1R, 5s, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karbkksy-5-flukrofenylkkarbamollo)-plrolldynylo-4-tio] -6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-cyjankfenylkkarbamkilo)-pirolidynylk-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylkkarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karbkksy-N'-metylofenylkkarbamkίlo)-piTOlidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karbc>ksylowy, oraz dopuszczalne w farmacji sole powyższych związków.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karbkksy-5-metylofenylokarbamkilk)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karbkksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karbkksy-5-metoksyfenylkkarbamkilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylk)-1 -metydokarbapenemo-S-karboksylo v/y, kwas (1R, 5S, 6S, 8r, 2'S, 4's)-2-[2-(3-karbkksy-6-metkksyfenylokarbamollo)-pirolldynylo-4-tio]-6-( 1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karbkksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-meio>ksykarbknylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karbkksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-cyjanofenylokarbamkilo)-pirolidynylo-4-tio] -6-( 1-hydroksyeiylo)-1-meiyllokarbapenemc>-3 -karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-chlorofenylokarbamkilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tik]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -n^«tblo^]^<^i^ł^£^p€^r^e^n:^o-3k^iu^h^c^k^i^ylo^vy/, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-flukrofenylokarbamkilo)-pirolidynykl-4-tίo]-6-(1-hydroksyetyΊo)-1-metylkkarbapenemk-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-flukrofenylokarbamkilk)-pίrolidynylo-4-tio]-6-( 1 -hydroksyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3,4-dikarboksyfenylkkarbamoilo)-pirolidynylo-4tik]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemk-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)--2-[2-(3,5-dikarboksyfenylkkarbamoilo)-pirolidynylo-4tio]-6-( 1 -hydroksyeiylk)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylow'y, kwas (1R, 5S, 6s, 8R, 2'S, 4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-sulfofenylokarbamoilo)-pirolidynylo4-tio] -6-( 1 -hydroksyetylo)-1 ap en emo-3-karb oksy^^y, lub dopuszczalne w farmacji sole powyższych związków.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4^)-242-(3^^ksyfenylkkarbamoiio)-pirolldyn-4-yloCio)-6-(1-hydroksyetyΊo)-1-meiyllckarbapenemo-3-karboksylowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester hydrolizujący in vivo.
  13. 13. Związek według zastrz. 12, w postaci kwasu karboksylowego.
  14. 14. Związek według zastrz. 12, w postaci soli jednkskdowej.
  15. 15. Związek według zastrz. 12, w postaci soli diskdkwej.
  16. 16. Związek według zastrz. 12, w postaci mieszaniny soli jednosodowej i soli disodowej.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, w postaci niedopuszczalnej w farmacji soli.
  18. 18. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, zdefiniowanych w zastrz. 1-17, znamienny tym, że usuwa się grupy ochronne w związku o wzorze 5, w którym R2, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1, przy czym R4 i R5 są ewentualnie ochronione jeśli jest to potrzebne, -COOR6 i COOR7 oznaczajagrupę karboksylową lub chronioną, grupę karboksylową R8 oznacza grupę Ry zdefiniowaną w zastrz. 1, lub grupę chroniącą grupę aminową; R9 oznacza atom wodoru lub grupę chroniącą grupę aminową, R10 oznacza grupę R1 zdefiniowaną w zastrz. 1, ochronioną grupę 1-h;y<lr<cl^^^t^^<^’wą_ lub ochronioną grupę hydroksymetylową przy czym we wzorze 5 obecna
    174 649 jest co najmniej jedna grupa ochronna, a następnie, ewentualnie tworzy się dopuszczalną w farmacji sól lub estryfikuje w celu otrzymania ulegającego in vivo hydrolizie estru.
  19. 19. Sposób weóbig zastrg. 18, znamienny tym, żejako zwitek o wzorzw Z stosuje się; związek wytworzony w reakcji związku o wzorze 7 ze związkiem o wzorze 6, w których to wzorach R2, R4-R10 maj ąznaczenie podane w zastrz. 18 a L oznacza grupę odchodzącą, albo w reakcji cyklizacji związku o wzorze 8, w którym R2 i R4-Ri° mają znaczenie podane w zastrz. 18 a Rn-Ri3 oznaczają niezależnie od siebie grupę C'a6-alkoksylową, arylooksylową, di-Ca6-alkiloaminowąi diαIyΊoamino\gąlub dwa z podstawników Rn-Ri3 oznaczają grupę o-fenylenodioksylową albo jeden z podstawników Rn-R13 jest grupą Ca4-alkilową, allilową, benzylową lub fenylową, a pozostałe dwa niezależnie od siebie oznaczają grupę C^-alkilowią trifluorometylową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą Ca3-alkilową lub Ci_-alkoksylową, przy czym w otrzymanym związku o wzorze 5 każda obecna grupa funkcyjna jest ewentualnie ochraniana.
PL93300768A 1992-02-04 1993-02-02 Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania PL174649B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929202298A GB9202298D0 (en) 1992-02-04 1992-02-04 Antibiotic compounds
PCT/GB1993/000217 WO1993015078A1 (en) 1992-02-04 1993-02-02 Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174649B1 true PL174649B1 (pl) 1998-08-31

Family

ID=10709764

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93317447A PL174601B1 (pl) 1992-02-04 1993-02-02 Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania
PL93317448A PL174936B1 (pl) 1992-02-04 1993-02-02 Środek farmaceutyczny zawierający nowe karbapenemy
PL93300768A PL174649B1 (pl) 1992-02-04 1993-02-02 Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93317447A PL174601B1 (pl) 1992-02-04 1993-02-02 Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania
PL93317448A PL174936B1 (pl) 1992-02-04 1993-02-02 Środek farmaceutyczny zawierający nowe karbapenemy

Country Status (34)

Country Link
US (7) US5478820A (pl)
EP (1) EP0579826B1 (pl)
JP (1) JP2730600B2 (pl)
KR (1) KR100200986B1 (pl)
CN (1) CN1036006C (pl)
AP (1) AP398A (pl)
AT (1) ATE173262T1 (pl)
AU (1) AU668133B2 (pl)
CA (1) CA2106370C (pl)
CZ (1) CZ286878B6 (pl)
DE (2) DE10299041I2 (pl)
DK (1) DK0579826T3 (pl)
ES (1) ES2123654T3 (pl)
FI (1) FI104074B (pl)
GB (2) GB9202298D0 (pl)
GE (1) GEP20022694B (pl)
HR (1) HRP930103B1 (pl)
HU (3) HUT66514A (pl)
IL (1) IL104588A (pl)
LU (1) LU90970I2 (pl)
MY (1) MY111685A (pl)
NL (1) NL300104I2 (pl)
NO (2) NO304315B1 (pl)
NZ (2) NZ272038A (pl)
PL (3) PL174601B1 (pl)
RU (1) RU2117659C1 (pl)
SG (1) SG48817A1 (pl)
SI (1) SI9300056B (pl)
SK (1) SK280890B6 (pl)
TW (1) TW408124B (pl)
UA (1) UA44885C2 (pl)
WO (1) WO1993015078A1 (pl)
YU (1) YU48998B (pl)
ZA (1) ZA93453B (pl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2106330A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Patrice J. Siret Antibiotic compounds
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
GB9515975D0 (en) 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
HRP970281B1 (en) * 1996-05-28 2002-04-30 Merck & Co Inc Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation
UA62920C2 (en) * 1996-05-28 2004-01-15 Merck & Co Inc Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation
AR008255A1 (es) * 1996-07-12 1999-12-29 Merck & Co Inc Procedimiento para sintetizar antibioticos de carbapenem
AU4020897A (en) 1996-08-17 1998-03-06 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
DE69718039T2 (de) * 1996-10-10 2003-07-31 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten in herstellung von carbapenem-seitenketten
US5877328A (en) * 1996-10-10 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
EP0937079A4 (en) * 1996-10-28 2001-01-24 Merck & Co Inc STABILIZED ANTIBIOTIC CARBAPENEM COMPOSITIONS AND A METHOD FOR THEIR PRODUCTION
US6180783B1 (en) 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
WO1998057973A1 (en) * 1997-06-16 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and synthetic use
CA2294341C (en) * 1997-07-10 2007-09-25 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates
US5965747A (en) * 1997-07-10 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates
US5872250A (en) * 1997-07-30 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
ATE321762T1 (de) * 1998-03-02 2006-04-15 Merck & Co Inc Verfahren zur synthese von carbapenem-antibiotika
US6504027B1 (en) 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
US6489471B1 (en) 1998-06-17 2002-12-03 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced
TWI250160B (en) * 1999-07-06 2006-03-01 Sankyo Co Crystalline 1-methylcarbapenem compound
US6486150B2 (en) 1999-10-29 2002-11-26 Merck & Co., Inc. Process for formulation of antibiotic compounds
US6548492B1 (en) 1999-10-29 2003-04-15 Merck & Co., Inc. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
GB9930318D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930317D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
DK1340757T3 (da) * 2000-11-16 2007-02-12 Sankyo Co 1-methylcarbapenemderivater
EP1336612B1 (en) * 2000-11-24 2007-01-17 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel carbapenem derivatives
AR035728A1 (es) * 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
KR100628676B1 (ko) 2001-09-26 2006-09-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 카바페넴 화합물의 제조방법
WO2003026572A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
AU2002366444A1 (en) * 2001-11-08 2003-09-09 Merck & Co., Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
JP4002927B2 (ja) * 2002-05-29 2007-11-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 炭疸病治療および致死因子阻害に有用な化合物
US7845870B2 (en) * 2004-05-07 2010-12-07 Infinum Labs, Inc. Multi-position multi-level user interface system
CA2566191A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
CN100344613C (zh) * 2005-10-20 2007-10-24 上海交通大学 (2s,4s)－1－(4－硝基苄氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷－4－基硫醇的制备方法
KR101403164B1 (ko) * 2005-12-07 2014-06-03 바실리어 파마슈티카 아게 베타-락타마아제 저해제 및 모노박탐 항생물질의 유용한조합
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
WO2008062279A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN101357916B (zh) * 2007-06-22 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 含有二氢咪唑甲酰胺基的培南化合物
CN101367815B (zh) * 2007-06-28 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物
CN101367807B (zh) * 2007-06-28 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物
CN101362760B (zh) * 2007-08-07 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 1β-甲基碳代青霉烯化合物
CN101362761B (zh) * 2007-08-12 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基哌啶的碳代青霉烯抗生素
CN101412720B (zh) * 2007-08-27 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物
CN101376641B (zh) * 2007-08-28 2010-12-08 上海医药工业研究院 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用
WO2009150630A2 (en) 2008-06-11 2009-12-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparing a carbapenem antibiotic composition
AU2009277936B2 (en) * 2008-07-30 2014-11-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2010032266A2 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Manu Chaudhary Novel single unit carbapenem aminoglycoside formulations
JP2012525339A (ja) 2009-04-30 2012-10-22 石葯集団中奇制葯技▲術▼（石家庄）有限公司 エルタペネムの中間体、エルタペネムを含む組成物およびそれらの調製方法
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
US8729260B2 (en) 2010-05-19 2014-05-20 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem
CN102558182B (zh) * 2010-12-31 2015-02-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
US8691803B2 (en) 2011-01-24 2014-04-08 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of antibiotic compounds
WO2013121279A2 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Aurobindo Pharma Limited Process to prepare ertapenem
IN2015DN02513A (pl) 2012-10-12 2015-09-11 Sandoz Ag
EP2968274B1 (en) 2013-03-15 2019-10-16 Kala Pharmaceuticals, Inc. Meropenem derivatives and uses thereof
WO2015087245A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Unimark Remedies Ltd. Process for preparation of ertapenem and salts thereof
WO2017158616A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Orchid Pharma Ltd. Carbapenem compounds
CN106565579A (zh) * 2016-06-26 2017-04-19 宁夏海诚电化信息科技有限公司 一种尔它培南侧链生产工艺
CN110698480B (zh) * 2018-07-09 2023-09-08 武汉启瑞药业有限公司 一种厄他培南中间体的合成及纯化方法
TWI820289B (zh) * 2019-01-23 2023-11-01 醣解生醫股份有限公司 β-內醯胺類化合物或其鹽於長效預防或治療葡萄糖代謝失調之用途
JP7845223B2 (ja) * 2023-02-21 2026-04-14 信越化学工業株式会社 オニウム塩、レジスト組成物、及びパターン形成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218462A (en) * 1978-10-24 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1-substituted-1-carbade-thiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
US4208422A (en) * 1978-10-24 1980-06-17 Merck & Co., Inc. 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4232036A (en) * 1978-10-24 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4746736A (en) * 1982-09-28 1988-05-24 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
JPS60233076A (ja) * 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
DE3579888D1 (de) * 1984-11-08 1990-10-31 Sumitomo Pharma Carbapenemverbindungen und deren herstellung.
FI81576C (fi) * 1984-12-25 1990-11-12 Sankyo Co Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
DE3780344T2 (de) * 1986-03-27 1993-01-28 Sumitomo Pharma Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung.
US4974544A (en) * 1986-10-07 1990-12-04 Ricoh Company, Co. Vapor deposition apparatus
US5194624A (en) * 1988-05-23 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
CA2036941A1 (en) * 1990-02-23 1991-08-24 Isao Kawamoto Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
GB9107341D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9107342D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
FI101226B1 (fi) * 1991-06-04 1998-05-15 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-[2-(karbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio]-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
CA2099817A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099811A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099818A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2106141A1 (en) * 1992-09-28 1994-03-29 Michael J. Betts Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI104074B1 (fi) 1999-11-15
NL300104I1 (nl) 2002-12-02
WO1993015078A1 (en) 1993-08-05
NO304315B1 (no) 1998-11-30
US5652233A (en) 1997-07-29
FI930474A0 (fi) 1993-02-03
ES2123654T3 (es) 1999-01-16
US20030144264A1 (en) 2003-07-31
SI9300056B (sl) 2000-02-29
ZA93453B (en) 1993-08-05
NO933530L (no) 1993-10-04
EP0579826B1 (en) 1998-11-11
PL174601B1 (pl) 1998-08-31
DK0579826T3 (da) 1999-07-26
PL174936B1 (pl) 1998-10-30
UA44885C2 (uk) 2002-03-15
HUT66514A (en) 1994-12-28
US6187804B1 (en) 2001-02-13
HRP930103A2 (en) 1994-12-31
HK1013998A1 (en) 1999-09-17
DE69322007D1 (de) 1998-12-17
EP0579826A1 (en) 1994-01-26
ATE173262T1 (de) 1998-11-15
CN1079224A (zh) 1993-12-08
TW408124B (en) 2000-10-11
IL104588A0 (en) 1993-06-10
AP398A (en) 1995-08-29
LU90970I2 (fr) 2002-12-09
GEP20022694B (en) 2002-05-10
HU211840A9 (en) 1995-12-28
FI104074B (fi) 1999-11-15
NO2002010I2 (no) 2005-03-11
US6521612B2 (en) 2003-02-18
US20020042408A1 (en) 2002-04-11
MY111685A (en) 2000-11-30
FI930474L (fi) 1993-08-05
US5856321A (en) 1999-01-05
YU48998B (sh) 2003-04-30
CZ286878B6 (en) 2000-07-12
CA2106370A1 (en) 1993-08-05
YU5493A (sh) 1996-05-20
JP2730600B2 (ja) 1998-03-25
US7342005B2 (en) 2008-03-11
AU668133B2 (en) 1996-04-26
DE10299041I1 (de) 2003-02-20
HUT64764A (en) 1994-02-28
RU2117659C1 (ru) 1998-08-20
NZ272038A (en) 1997-07-27
SK106393A3 (en) 1994-04-06
HRP930103B1 (en) 1999-12-31
SK280890B6 (sk) 2000-09-12
DE10299041I2 (de) 2003-06-12
AU3457493A (en) 1993-09-01
CN1036006C (zh) 1997-10-01
NO933530D0 (no) 1993-10-01
HU9302777D0 (en) 1993-12-28
IL104588A (en) 1999-03-12
GB9300456D0 (en) 1993-03-03
US7041836B2 (en) 2006-05-09
DE69322007T2 (de) 1999-04-01
NZ246917A (en) 1995-09-26
NL300104I2 (nl) 2003-02-03
CZ206793A3 (en) 1994-04-13
JPH06506704A (ja) 1994-07-28
SI9300056A (en) 1993-09-30
US5478820A (en) 1995-12-26
CA2106370C (en) 2003-11-25
AP9300480A0 (en) 1993-01-31
NO2002010I1 (no) 2002-10-09
KR100200986B1 (ko) 1999-06-15
SG48817A1 (en) 1998-05-18
US20050209212A1 (en) 2005-09-22
GB9202298D0 (en) 1992-03-18
HU213675B (en) 1997-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7342005B2 (en) Antibiotic compounds
KR100198009B1 (ko) 항생 물질 카르바페넴 유도체
EP0586663B1 (en) Carbapenem derivatives as antibiotics and intermediates thereof
EP0562855B1 (en) Carbapenem compounds as antibiotics
EP0581501B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
EP0590885B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
JPH07502257A (ja) 抗生物質化合物
KR100278030B1 (ko) 카르바페넴 화합물
EP0581502B1 (en) Antibiotic carbapenem compounds
JPH06179676A (ja) カルバペネム、該カルバペネムを含有する抗菌作用を有する医薬調剤および該医薬調剤の製造法並びに該医薬調剤を製造するための中間体
JPH06211860A (ja) カルバペネム、カルバペネムを含有する抗菌性の製薬学的組成物、その製造方法およびその製造のための中間生成物
HK1013998B (en) Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics
HRP931189A2 (en) Antibiotic compounds