PL174601B1 - Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL174601B1 PL174601B1 PL93317447A PL31744793A PL174601B1 PL 174601 B1 PL174601 B1 PL 174601B1 PL 93317447 A PL93317447 A PL 93317447A PL 31744793 A PL31744793 A PL 31744793A PL 174601 B1 PL174601 B1 PL 174601B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sub
- acid
- hydroxyethyl
- allyl
- quintet
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 148
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 7
- -1 nitro, hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 146
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 75
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 66
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 44
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 23
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 134
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 115
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 112
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 100
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 88
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 81
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 53
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 52
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 36
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 27
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 18
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 16
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-DYCDLGHISA-N deuterio acetate Chemical compound [2H]OC(C)=O QTBSBXVTEAMEQO-DYCDLGHISA-N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N (5s)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@@H]12 SOVAZWBKYILMFE-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 13
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 11
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- GVXVFYJKQOTMCX-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 3-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC(C(=O)OCC=C)=C1 GVXVFYJKQOTMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BSHRJMFSUUNQRJ-LOASFGFYSA-N (5R)-6-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)C1[C@H]2C(C)C=C(N2C1=O)C(O)=O BSHRJMFSUUNQRJ-LOASFGFYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-M 2,6-difluorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=C(F)C=CC=C1F ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAPRFOJQNGFJSZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 XAPRFOJQNGFJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical class N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical group C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MYFIPSUFYFSAPD-STQMWFEESA-N (2s,4s)-4-acetylsulfanyl-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](SC(=O)C)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MYFIPSUFYFSAPD-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- QVXPNOIZWSKQHC-IUCAKERBSA-N (2s,4s)-4-acetylsulfanyl-1-prop-2-enoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)S[C@H]1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OCC=C)C1 QVXPNOIZWSKQHC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYFNZOKBMZKTSC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BYFNZOKBMZKTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJTFWOLSMPPCMJ-JMLCCBQJSA-N 1-hydroxyethyl (5S)-3-diphenylphosphoryloxy-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound OC(C)OC(=O)C1=C(C([C@H]2N1C(C2)=O)C)OP(=O)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 PJTFWOLSMPPCMJ-JMLCCBQJSA-N 0.000 description 1
- ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)F ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECRLCHPXXOYHZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RECRLCHPXXOYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIIPIKLXGGNLA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylcarbamoyl)-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O OHIIPIKLXGGNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VENSKZQVHFCKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-aminobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1C(O)=O VENSKZQVHFCKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZUPRDSNNBZLH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O CVZUPRDSNNBZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETVYNZSWPLKAO-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-aminobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 SETVYNZSWPLKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVHAQRPXAQKRU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNVHAQRPXAQKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIPUIECMSDQUIK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VIPUIECMSDQUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETCPKQERLTVHB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CSC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 SETCPKQERLTVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCLHXGXGFBBTA-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 ODCLHXGXGFBBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJWTAQWPVBIPG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 BOJWTAQWPVBIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIWQSVCXANUIX-UHFFFAOYSA-N 4-methanesulfonyl-3-nitro-benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O MZIWQSVCXANUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANXBDAFDZSXOPQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O ANXBDAFDZSXOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O SLBQXWXKPNIVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000501308 Conus spectrum Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 101000632319 Homo sapiens Septin-7 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJOCWOXCDWNID-UHFFFAOYSA-N Nitrilooxonium Chemical compound [O+]#N KEJOCWOXCDWNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027981 Septin-7 Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKIURJHFOOKBHO-TVDGFCLZSA-L [Na+].CC1C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)[O-].[Na+].CC2C=C(N1[C@H]2CC1=O)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].CC1C=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)[O-].[Na+].CC2C=C(N1[C@H]2CC1=O)C(=O)[O-] IKIURJHFOOKBHO-TVDGFCLZSA-L 0.000 description 1
- UKTDQTGMXUHPIF-UHFFFAOYSA-N [Na].S(O)(O)=O Chemical compound [Na].S(O)(O)=O UKTDQTGMXUHPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N fluoro benzoate Chemical compound FOC(=O)C1=CC=CC=C1 OSTIHFXUTPZJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- FBEDCFXZESNBQA-UHFFFAOYSA-N methoxy azanylidynemethanesulfonate Chemical group COOS(=O)(=O)C#N FBEDCFXZESNBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOXZWILIMTOIT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC TVOXZWILIMTOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC)CC1=CC=CC=C1 WBGPDYJIPNTOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K octanoate;rhodium(3+) Chemical compound [Rh+3].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O HDKCVDHYIIKWFM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe zwiazki, karbapenemy o wzorze 5, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupe C 1-4-alkilowa; R4 i R 5, ozna- czaja niezaleznie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupe cyjanowa, C 1-4-alkilowa, nitrowa, hydroksylowa, karboksylowa, C1-4-alkoksylowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, aminosulfonylowa, C1-4-alkiloaminosulfonylowa, di-C1-4-alkiloaminosulfonylowa, karbamoilowa, C1-4-alkilokarbamoilowa, di-C1-4-alkilokar- bamoilowa, trifluorometylowa, reszte kwasu sulfonowego, gru- p e am in o w a, C 1-4-alkiloam inow a, di-C1-4-alkiloaminowa, C1-4-alkanoiloaminowa, C1-4-alkanoilo(N -C1-4-alkilo)aminowa, C1-4- alkanosulfonamidowa lub grupe o wzorze C1-4-alkilo- S(O)n, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, przy czym R 4 i R 5 sa ewentualnie chronione, jesli jest to potrzebne, -COOR6 i - COOR7 oznaczaja grupe karboksylowa lub chroniona grupe karboksylowa, R oznacza atom wodoru, grupe C1-4-alkilowa lub grupe chroniaca grupe aminowa, R 9 oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe aminowa, R 1 0 oznacza grupe 1-hy- droksyetylowa, ewentualnie ochroniona; 1-fluoroetylowa lub hydroksymetylowa, ewentualnie ochroniona, przy czym we wz o - rze 5 obecna jest co najmniej jedna grupa ochronna, za wyjatkiem zwiazków dla których w pozycji orto do ugrupowania -NR8 znajduje sie podstawnik hydroksylowy lub karboksylowy. WZÓR 5 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe karbapenemy a w szczególności karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylowa, będące półproduktami w procesie wytwarzania związków, które mają zastosowanie jako środki terapeutyczne. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu ich wytwarzania.
Karbapenemy wytwarzane poprzez związki według wynalazku są antybiotykami i mogą być stosowane w zwalczaniu takich chorób, które są zwykle leczone antybiotykami, np. do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, w tym u ludzi.
Karbapenemy najpierw wyizolowano z brzeczek fermentacyjnych w roku 1974 i stwierdzono, że wykazują szeroki zakres aktywności przeciwbakteryjnej. Od czasu tego odkrycia przeprowadzono wiele badań nad nowymi pochodnymi karbapenemów i opublikowano wieleset opisów patentowych i artykułów naukowych.
Pierwszym, i jak dotychczas jedynym karbapenemem dostępnym na rynku jest imipenem (N-formimidoilotienamycyna). Związek ten wykazuj szeroki zakres aktywności przeciwbakteryjnej.
Przedmiotem wynalazku są związki, służące do wytwarzania związków o szerokim zakresie aktywności przeciwbakteryjnej wobec szczepów zarówno Gram-dodatnich jak i
Gram-ujemnych bakterii tlenowych i beztlenowych. Wykazują one dobrą odporność na beta-laktamazy. Ponadto, związki te wykazują bardzo korzystny czas trwania działania.
Przedmiotowe pochodne karbapenemowe są nazywane zgodnie z ogólnie przyjętą półsyntetyczną nomenklaturą, jak to pokazano we wzorze 17.
Wynalazek dotyczy związków o wzorze 5, w którym R2 oznacza tom wodoru lub grupę C14-alkilową; R4 i R5 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupę cyjanową, C1-4-alkilową, nitrową, hydroksylową, karboksylową, Cn-alkoksylową. Ci-4-alkoksykarbonylową, aminosulfonylową, OM-alkiloaminosulfonylową, di-Cu4-alkiloaminosulfonylową, karbamoilową, C1-4- alkilokarbamoilową, di-C1-4-alkilokarbamoilową, trifluorometylową, resztę kwasu sulfonowego, grupę aminową, Cb4-alkiloammową, di-C1_-alkiloaminową, C1---alkanoiloaminową, C1-4-alkanoilo-(N-Cv4-'alkilo)aminową, Cv4-alkalub grupę o wzorze C1-4-alkilo-S(O)n, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, są ewentualnie chronione, jeśli jest to potrzebne, -COOR6 i - COOR7 oznaczają grupę karboksylową lub chronioną grupę karboksylową, R8 oznacza atom wodoru, grupę C1-4-alkilową lub grupę chroniącą grupę aminową, R9 oznacza atom wodoru lub grupę chroniącą grupę aminową, r1° oznacza grupę 1-hydroksyetylową, ewentualnie ochronioną; 1 -fluoroetylową lub hydroksymetylową, ewentualnie ochronioną, przy czym obecna jest co najmniej jedna grupa ochronna, za wyjątkiem związków dla których w pozycji orto do ugrupowania -NR znajduje się podstawnik hydroksylowy lub karboksylowy.
Związki o wzorze 5 są półproduktami do wytwarzania związków o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli albo ulegających in vivo hydrolizie estrów, w którym to wzorze;
R oznacza grupę 1-hydroksyetylową, 1-fluoroetylową lub hydroksymetylową, R oznacza atom wodoru lub grupę Cia-allkilową; r3 oznacza tom wodoru lub grupę Cia-alkilową; R4 i r5 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupę cyjanową, Ci.4--akiiową, nitrową, hydroksylową, karboksylową, CiD-aakoksylową, Cia-aakoksykarbonylową, aminosulfonylową, Cia-aUdioaminosulfonylową, di-Cia-aHdioaminosulfonylową, karbamoilową, Ci--aUdiokarbamoilową, di-Ci-^-^alkiolci^i^l^iamoilową, trifluorometylową, resztę kwasu sulfonowego, grupę aminową, Cia-aUkioaminową, di-Cia^-^Uki(^aminową, Cia-alkanoiioaminową, Ci-4-alkanoilo(N-Ci-4-alkilo)aminową, Cia-aakanosulfonamidową
174 601 lub grupę o wzorze Ci-4-alldlo-S(O)n-, w którym n oznacza 0,1 lub 2; z zastrzeżeniem, że w pozycji orto do ugrupowania -NR- nie ma podstawnika hydroksylowego lub karboksylowego. Grupa alkilowa jest grupą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taka jak np. metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa i izobutylowa. R1 jest korzystnie grupą 1-hydroksyetylowa. R2 oznacza atom wodoru lub grupę Ci4-alkilową, np. metylową, etylową, n-propylową, izopropylową lub n-butylową. R korzystnie oznacza atom wodoru lub grupę metylową, w szczególności grupę metylową.
R3 oznacza tom wodoru lub grupę Ci-t-alkilową, np. metylową, etylową, n-propylową, izopropylową lub n-butylową, korzystnie atom wodoru.
R- i R5 oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru; atom chlorowca, np. fluoru, bromu lub chloru; grupę cyjanową; grupę Ci_--alkilową, np. metylową, etylową, n-propylową, izopropylową lub n-butylową; grupę nitrową; grupę hydroksylową; grupę karboksylową; grupę Ci4-alkoksylową, np. metoksylową lub etoksylową; grupę Ci4-alkoksykarbonylową, np. metoksykarbonylową, etoksykarbonylową lub n-propoksykarbonylową; grupę aminosulfonylową; grupę Ci-4-alkiloaminosulfonylową, np. metyloaminosulfonylową i etyloaminosulfonylową, grupę di-Ci-t-alkiloaminosulfonylową, np. dimetyloaminosulfonylową, metyloetyloaminosulfonylową lub dietyloaminosulfonylową; grupę karbamoilową; grupę Ci-4-alkilokarbamoilową, np. metylokarbamoilową lub etylokarbamoilową; grupę di-Ci-alkilokarbamoilową, np. dimetylokarbamoilową lub dietylokarbamoilową; grupę trifluorometylową, resztę kwasu sulfonowego; grupę aminową; grupę Ci-4-alkiloaminową, np. metyloaminową lub etyloaminową; grupę di-Ci4-alkiloaminową, np. dimetyloaminową lub dietyloaminową; grupę Ci-4-alkanońoaminową, np. acetamidową lub propionamidową; grupę Ci-4-alkanoilo(N-Ci-4-alkilo)aminową, np. N-metyloacetamidową, grupę Ci4-alkanosulfonamidową, np. metanosulfonamidową; oraz grupę Ci-^-id]^iio-S(O)n-, np. metylotiolową, metylosulfinylową lub metylosulfonylową.
W szczególnym aspekcie, odpowiednią klasą związków są takie, w których R-1 R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę hydroksylową, karboksylową, cyjanową, nitrową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metoksykarbonylową, karbamoilową, metylokarbamoilową, dimetylokarbamoilową, trifluorometylową, resztę kwasu sulfonowego, grupę metylosulfinylową, metylosulfonylową, metanosulfonamidową lub acetamidową.
Oba podstawniki R- i R5 mogą być inne niż atom wodoru, ale generalnie korzystnie co najmiej jeden z nich oznacza tom wodoru.
Szczególnie korzystne są związki, w których R- oznacz atom wodoru, grupę karboksylową, atom fluoru lub chloru, grupę metylową, metoksylową, cyjanową, resztę kwasu sulfonowego lub grupę metoksykarbonylową a r5 oznacz atom wodoru.
W zakres wynalazku wchodzą wszystkie postaci epimeryczne, diastereoizomeryczne i tautomeryczne związków o wzorze 5, w których absolutna stereochemia w pozycji 5 jest taka jaką podano we wzorze 5. Gdy wiązanie jest oznaczone klinem, wskazuje to, że w projekcji trójwymiarowej wiązanie jest skierowane ponad powierzchnię papieru, natomiast gdy wiązanie jest oznaczone linią przerywaną, wówczas jest ono skierowane pod powierzchnię papieru. Związki o wzorze 5 mają wiele innych centrów stereochemicznych, a mianowicie w grupie R‘°, gdy R10 oznacza grupę i-hydroksyetylową lub i-fluoroetylową; w pozycji 6; w pozycji i, gdy R2 oznacza oznacza grupę Ci--alkilową; oraz w pozycjach 2' i 4' pierścienia pirolidyny (wzór 2).
Korzystne są związki, w których protony pierścienia β-laktamowego są w stosunku do siebie w pozycji trans. Gdy Rx° jest grupą i-hydroksyetylową lub i-fluoroetylową, wówczas korzystnie podstawnik w pozycji 8 ma konfigurację R. Korzystną klasą związków są więc związki o wzorze 3 oraz ich dopuszczalne w farmacji sole i ulegające in vivo hydrolizie estry, w którym to wzorze R2, R3 R- i R5 mają znaczenie podane uprzednio.
Gdy R2 oznacza grupę Ci-4-alkilową, np. metylową, wówczas korzystnie związek ma konfigurację iR.
174 601
Korzystne są związki, w których pierścień pirolidyny ma absolutną stereochemię w pozycjach 2' i 4' przedstawioną wzorem 2a.
Korzystną grupą związków według wynalazku są związki o wzorze 4, w którym R3, R4 i R5 mają znaczenie podane uprzednio, oraz ich dopuszczalne w farmacji sole i ulegające in vivo hydrolizie estry.
Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 4 są takie, w których R3 oznacza atom wodoru a R4i R5s takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę hydroksylową, karboksylową, cyjanową, nitrową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metoksykarbonylową, karbamoilową, metylokarbamoilową, dimetylokarbamoilową, metanosulfonylową, trifluorometylową, resztę kwasu sulfonowego, grupę metylosulfinylową, metanosulfonamidową lub acetamidową.
Specjalnie korzystnymi związkami o wzorze 4 są takie, w których R3 i R5 oznaczają atom wodoru a R4 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, atom fluoru lub chloru, grupę metylową, metoksylową, cyjanową, resztę kwasu sulfonowego lub grupę metoksykarbonylową.
Do odpowiednich dopuszczalnych w farmacji soli należą addycyne sole kwasowe, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, cytrynian, maleinian i sole utworzone z kwasem fosforowym i siarkowym. W innym aspekcie, do odpowiednich soli należą takie jak sole z metalami alkalicznymi, np. sodowa lub potasowa; z metalami ziem alkalicznych, np. wapniowa lub magnezowa; sole z aminami organicznymi, np. z trietyloaminą, morfoliną, N-metylopiperydyną, N-etylopiperydyną, prokainą, dibenzyloaminą, N,N-dibenzyloetyloammą; lub sole z aminokwasami, np. z lizyną. Dla uniknięcia wątpliwości należy pamiętać, że mogą być jeden, dwa lub trzy kationy tworzące sól w zależności od ilości funkcji karboksylowych i wartościowości powyższych kationów.
Korzystnymi dopuszczalnymi w farmacji solami są sole sodowe i potasowe. Jednakże, dla ułatwienia izolowania soli podczas przerobu mogą być korzystne sole, które są mniej rozpuszczalne w wybranym rozpuszczalniku, niezależnie od tego czy są one czy nie są dopuszczalne w farmacji.
Ulegającymi in vivo hydrolizie estrami są takie dopuszczalne w farmacji estry, które ulegają hydrolizie w organizmie ludzkim z wytworzeniem macierzystego związku. Takie esty można identyfikować podając, np. dożylnie, testowym zwierzętom badany związek i następnie badając płyny ustrojowe testowego zwierzęcia. Do odpowiednich ulegających in vivo hydrolizie estrów grupy karboksylowej należą estry C1-6-alkoksymetylowe, np. metoksymetylowy; esty Ci-^--dlk£moilooksymetylowe, np. piwaloilooksymetylowy; estry ftalidylowe; estry C3-8-cykloalkoksykarbonylooksy-Ci-6-alkilowe, np. 1-cykloheksylooksykarbonylooksyetylowy; estry 1,3-dioksolen-2-onylometylowe, np. 5-metylo-1,3-dioksolen-2-onylometylowy; oraz estry C1--,--dkoksykarbonylooksyetylowe, np. 1-metoksykarbonylooksy ety Iowy. Mogą one być tworzone na każdej grupie karboksylowej związków według wynalazku. Do odpowiednich ulegających in vivo hydrolizie grup tworzących ester z grupą hydroksylową należą grupa acetylowa, propionylowa, piwaloilowa, Ci4-alkoksykarbonylowa, np. etoksykarbonylowa i fenyloacetylowa.
Do szczególnych związków wytwarzanych ze związków według wynalazku należą: kwas (1R,5S,6S,8R,2',S,4',S)-2-([2-(3-karboksy-5-hydroksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-chlorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-ti.o]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-cłhorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karbołasylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2[[2-(3-karboksyfenylokarbamoilo)-piroiidynylo-4-tio]6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-metanosulfonylofenylokarbamoilo)pirol.idynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-fluorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy.
kWas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2[[2-(3-karboksy-6-fuorofenylokarbamiollo)-pirolidyiiylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2((3-karboksy-2,4-difluorofenylokarbamoilo)-pirolidynylO)4-tlo]-6-(1-hydroksyetylo)-1)metylokarbrpenemo-3)karboksylowy, kwas ('1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)[2-[2((3,4-dikarboksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylll)4tio])6-(1)hydrllksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,ć6s8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-hydrokssTenylokarbamoilo))plrolldynylo-4)tlo]-6-('1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2''S,4'S)-2-[2((3,)-dikarboksyfenylokarbamoilo)-pirϋlidynylO)
4-tlo]-6-(1)hydroksyetylo)-1-metylokrrbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,(65,,?IR,ś^''^,z^,$5)^)^-)-^-)([--^c^l^i^ć^^(^^lo^l3-)^c^I'boks^y^^¢^:^;ylol^^^^bamoilo)-piroli) dynylo-4-tio]-6-(1)hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3)karboksylowy, kwas (1R,5S,(65,,^IR,^''^,,^''s)^;2^[[^-)(3-)-ί-lI^i^(^^^ί^s^-)t--^clrirr^I^oilrlftϊn^lr^^^ιrbamoilo)-plioll) dynyΊO)4-tio]-6-('1)hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,€6s8R,2'S,4'S)-2-[2-)3-kHrboksy-)-kariram<liiofeny!okarbamωilo))piroli) dynylo-4)tio]-6-(1)hydroksyetylo))1-metylokarbapenemo-3-kεrrboksylowy, kwas ('1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3)karboksy-5-acetamldoί'enylokarbamoilo)-p.irlllidynylo-4-tio]-6-('1-hydroksyetylo)-1)metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (ΠR,5S,6S,8R,2'S,4'S))2-[2-(3-karbr)0-y-4-acetarnidoferlylokarbamoilo))plrolidy) nykl)4-tio]-6-(1)hydroksyetylo))1)metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6>,8IR2'S,4'S)-2-)2-)3-karbrksy-5-metyloluU:onnmidofenylokarbamollo)) pirol.idynykl)4)tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylow'y, kwas (1R,5S,6S.8R,2'S,4'S)-2-)2-)3-karboksy-.)-)ulfofenylokarbamoilo)-plrolldynylo4-tlo])6-(1)hydroksyetylo))1)metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2',S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-karbamoilofenylokarbamollo)-plrolidynykl-4-tio]-6-(1)hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2 'S,4 ’S) - 2-[2-(3)karboksy)2-dimetyklaminllkarbonyloferlylokarbamoikl)-pirolidynylo-4)tlo]-6-(1-hydroksyetylo))1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-()-rarbok-yfenylokarbamoilo)-pirolidynyk)-4-tkl])6(1-hydroksyetylol-karbapeneπlo-3-karboksylowy, kwas (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2--3-aar0ok-y-4-metylofenylokarbamoilo)-p^Όlidy) nykl)4-tio))6-('1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3)karboksylowy, kwas (1R,5S,(6>,8^R2'S,4'S)-2-[2-(3-karbr0-y-5-nmty-ofeny-okarbamoikl))pirolidynylO) 4-tkl])6-('1-hydroksyetylo))1-metyklkarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,ί-S8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karbrk-y-6-]mety-ofeny-ϋ0arbamoiki)-pirolidynylo4)tio])6-('1-hydroksyety-o)-1-metyklkarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3)karboksy-2-metoksyfenylokarbamllilo)-pirolldy) nylO)4)tio]-6-(1)hydroksyety-o)-1)metylokarbapenemo-3-karboksylow·'y, kwas (1R,5S,6S,8R2'S4''S)_2-[-2(3-karboksy-4-metoksyfenylokarbamoi]o)-pirnlidynylo-4-tlo]-6-(1)hydroksyetylo)-1-metylokrrbrpenemo-3-karbok—Iowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-metoksyfeny-okarbaInoilo)-pirlllidynylO)4)tio]-6-('1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas ('1.R,.5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2)(3-karboksy-6-metoksyfenylokarbamoilo))pirolidynylO)4)tio]-6-('1)hydroksyetylo))1-metylokarrapenemo-3)karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4''S))2)[2-(3)karboksy-4,6-dimetoksyfenylokarbamoilo))piroHdynylo-4-tίo]-6-('1-hydroksyetylo))1)metyklkarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,(-S,8R,2'S,4'S)-2-)2-)3-karboO-y-)-nmtok-ykarbony-ol'eny-υkarbamoilo)pirolidynylO)4-tio]-6-(1)hydroksyetylo)-'1)metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2)(3-karboksy-5-cyianofenylokarbamollo)-plrolidynylO)4-tio)-6-(1)hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy,
174 601 kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-trifluorometylofenylokarbamoilo)pirolidynylo-4-tio]-6-('1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1 R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-4,6-difluorofenylokarbamoilo)-piroli) dynylo-4-ΐio]-6-(1)hydroksyetylo)-1)metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2((3-k.arboksy)6>)metylosulfmylofenylokarbamoilo)pirolidynylo-4-tio]-ó-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(.3-karboksy-5-metylosΏlfonylωkarbamoilo)-piroli) dynyk)-4-tio]-6-(1)hydroksyetyl0)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas ('1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3)karboksy-5-)luorofenylokarbamoilo)-piroiidyny) l0)4-tio]-6-(1-hydI-oksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2)(3)kaI·boksy-6-cyjanofenylokarbam0ilo)-piroiidyny) l0)4-tio]-6-(1-hydroksyetyło)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2--2-(3-karboksy-N'-metylofenylokarbamoilo)-pirolidynylO)4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1)metylokarbapenemo-3-karboksylowy, oraz dopuszczalne w farmacji sole i ulegające in vivo hydrolizie estry powyższych związków.
Korzystnymi związkami są:
kwas (iRASAS^R^S.LS-^-p-^-karboksy^-metylofenylokarbamoilo^piroiidynylo^-tio^-p.-hydroksyetyloj-l-metylokarbapenemo^-karboksylowy, kwas (IRASAS^R^S^S^-F-p-karboksy-S-metoksyfenylokarbamoilo^pirolidynylo^-tio^-tl-hydroksyetyloj-l-metylokarbapenemo-ó-karboksylowy, kwas (IR.ŚS^S^R^SAS^-p-^-karboksy^-metoksyfenylokarbamoilc^-pirolidynykM-tioj-f^-fl-hydroksyel.ylc^-l-metylokarbapenemoA-karboksylowy, kwas (.1R,5S,6S,8R,2'S,4'S))2--2-(3-karboksy-5-metoksykarbonylofenylokarbamoi) lo))pirolidynylo-4-tίo]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3)karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2--2)(3-karboksy-5-cyjanofenylokarbamoilo)-piroiidyny) lo^-tiofó-l-hydroksyetylo^l-metylokarbapenemo^-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2--2-(3-karboksy)6-chlorofenylokarbamoilo)-piroildyny) lo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2--2-(3-karboksyenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]) 6-(1)hydroksyetylo))1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2--2-(3)karboksy-4-fluQrofenylokarbamoilo)-piΓoiidyny) lo^-tioj-ó-(1-hydroksy istyl o)-1 -metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2--2)(3-karboksy-6-fluoroί'enylokarbamoilo)-piroiidyny) l0)4-tio']-6-(1-hydroksyelylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1 R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3,4-)dikarboksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4) lio])6-(1-hydroksyetylo)-1)metylokarbapenemo-3-karboksylowy, kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3,5-dikarboksyfenylokarbamoilo)-piroiidynylo-4ticι]-6-(1)hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karbQksylowy, kwas (1R,5s,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy)5)Sulfofenylokarbamoilo)-piroiidyny) lO)4-ΐκ')]-6-(1.-hydroksyetylo))1-metylokarbapeneπlo-3-karb0ksylowy, oraz dopuszczalne w farmacji sole powyższych związków.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 lub ich dopuszczalnych w farmacji soli albo ulegających in vivo hydrolizie estrów, polega na usuwaniu grup ochronnych w związku o wzorze 5, w którym R[ R4 i R5 mają znaczenie podane uprzednio (R4 i R5 są ewentualnie ochronione jeśli jest to potrzebne); -COOR6 i -COOR7 oznaczają grupę karboksylową lub ochronioną grupę karboksylową; R8 oznacza grupę R3 lub grupę chroniącą grupę aminową; R9 oznacza atom wodoru lub grupę chroniącą grupę aminową; Rw oznacza grupę R1, ochronioną grup 1-hydroksyetylową lub ochronioną grupę hydroksymetylową; i obecna jest co najmniej jedna grupa ochronna; po czym jeśli jest to niezbędne:
(i) tworzeniu dopuszczalnej w farmacji soli, lub (ii) estryfikacji w celu otrzymania ulegającego in vivo hydrolizie estru.
174 601
Grupy ochronne można wybrać z dowolnych grup opisanych w literaturze lub znanych specjalistom chemikom jako odpowiednie dla ochraniania pożądanych grup. Można je wprowadzać znanymi sposobami.
Grupy ochronne można usuwać odpowiednimi metodami, opisanymi w literaturze lub znanymi specjalistom chemikom jako odpowiednie dla odszczepiania pożądanej grupy. Metody dobiera się tak, aby uzyskać usunięcie grupy ochronnej przy minimalnym naruszeniu innych grup w cząsteczce.
Poniżej podano dla wygody specyficzne przykłady grup ochronnych. Określenie ''niższa oznacza, że grupa o której mowa zawiera korzystnie 1-4 atomów węgla. Jest zrozumiałe, że podane przykłady nie są wyczerpujące. Gdy podawane są specyficzne przykłady metod usuwania grup ochronnych nie są one podobnie wyczerpujące. Zastosowanie grup ochronnych i sposobów ich usuwania nie wymienionych w opisie mieści się oczywiście w zakresie wynalazku.
Grupa chroniąca grupę karboksylową może być resztą tworzącą ester alkoholu alifatycznego lub aryloalifatycznego lub resztą tworzącego ester silanolu, przy czym powyższy alkohol lub silanol zawiera korzystnie 1-20 atomów węgla.
Przykładem grup chroniących grupę karboksylową są:
- proste lub rozgałęzione grupy Cm-alkilowe (np. izopropylowa i t-butylowa);
-niższe grupy alkoksyalkilowe (np. metoksymetylowa, etoksymetylowa i izobutoksymetylowa);
- niższe grupy alifatycznoacylooksy(niższe)alkilowe (np. acetoksymetylowa, propionylooksymetylowa, butyrylooksymetylowa, piwaloilooksymetylowa);
- niższe grupy alkoksykarbonylooksy(niższe)alkilowe (np. 1-metoksykarbonylooksyetylowa,
1-etoksykarbonylooksyetylowa);
- niższe grupy aryloalkilowe (np. p-metoksybenzylowa, o-nitrobenzylowa, p-nitrobenzylowa, benzhydrylowa i ftalidylowa);
- grupy tri(niższy alkil)sililowe (np. trimetylosililowa i t-butylodimetylosililowa);
-grupy tri(niższy alkil)sililo(niższe)alkilowe (np. trimetylosililoetylowa);
- oraz grupy C2-6-alkenylowe (np. allilowa i winyloetylowa).
Do szczególnie odpowiednich metod usuwania grup chroniących grupę karboksylową należy np. hydroliza katalizowana kwasem, zasadą, lub metalem albo hydroliza enzymatyczna.
Przyldadem grup chroniących grupę hydroksylową są:
-niższe grupy alkenylowe (np. allilowa);
-niższe grupy alkanoilowe (np. acetylowa);
- niższe grupy alkoksykarbonylowe (np. t-butoksykarbonylowa);
- niższe grupy alkenylooksykarbonylowe (np. allilooksykarbonylowa);
- grupy arylo(niższe)alkoksykarbonylowe (np. benzoilooksykarbonylowa, p-metoksybenzylooksykarbonylowa, o-nitrobenzylooksykarbonylowa, p-nitrobenzylo-oksykarbonylowa);
-grupa tri(niższy alkil)sililowa (np. trimetylosililowa lub t-butylodimetylosililowa);
- i niższa grupa aryloalkilowa (np. benzylowa).
Przykładem grup chroniących grupę aminową są:
- grupa formylowa, aryloalkilowa (np. benzylowa, podstawiona benzylowa, np. metoksybenzylowa, nitrobenzylowa i 2,4-dimetoksybenzylowa, oraz trifenylometylowa);
- di-p-metoksybenzylowa i furylometylowa;
-niższa grupa alkoksykarbonylowa (np. t-butoksykarbonylowa); niższa grupa alkenylooksykarbonylowa (np. allilooksykarbonylowa);
- niższa grupa aryloalkoksykarbonylowa (np. benzylooksykarbonylowa, p-metoksybenzylooksykarbonylowa, o-nitrobenzylooksykarbonylowa, p-nitrobenzylooksykarbonylowa);
- trialkilosililowa (np. trimetylosililowa i t-butylodimetylosililowa); alkilidenowa (np. metylidenowa);-benzylldenowa i podstawiona grupa benzylidenowa.
Do odpowiednich metod usuwania grup chroniących grupę hydroksylową i aminową należy np. hydroliza katalizowana kwasem, zasadą, metalem lub hydroliza enzymatyczna,
174 601 lub uwodornianie dla grup takich jak p-nitrobenzylooksykarbonylowa albo fotoliza dla grup takich jak o-nitrobenzylooksykarbonylowa.
Korzystnymi grupami chroniącymi grupę karboksylową i hydroksylową w związkach o wzorze 1 są grupa allilowa i grupa p-nitrobenzylowa. Korzystną metodą usuwania grupy allilowej jest reakcja z katalizatorem palladowym, takim jak tetrakis(trifenylofosfmo)pallad, i kwasem Meldruma, w mieszaninie dipolarnego aprotonowego rozpuszczalnika z tetrahydrofuranem, takiej jak dimetylosulfotlenek/tetrahydrofuran lub l,3-dimetylo-2okso-tetrahydropirymidyna/tetrahydrofuran albo w mieszaninie alkohol/tetrahydrofuran, takiej jak izopropanol/tetrahydrofuran lub etanol/tetrahydrofuran, korzystnie w pokojowej temperaturze. Alternatywnie, zamiast kwasu Meldruma można stosować metyloanilinę w chlorku metylenu. W tych warunkach można w^^o^^ębniać produkt drogą wytrącania soli sodowej po dodaniu soli sodowej takiej jak 2-etylokapronian sodowy.
Korzystną metodą usuwania grupy p-nitrobenzylowej jest uwodornianie w obecności katalizatora palladowego.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 5 polega na: poddawaniu związku o wzorze 7 reakcji ze związkiem o wzorze 6, w których to wzorach R2, r4-R1° mają znaczenie podane uprzednio a L oznacza grupę odchodzącą, lub poddawaniu reakcji cyklizacji związku o wzorze 8, którym R2 i r4-R1° mają znaczenie podane uprzednio a Rn-Ri3 oznaczają niezależnie od siebie grupę C1-6-alkoksylową, aryloksylową, di-C1-6-alkiloaminową i diaryloaminową lub dwa z podstawników R” -Rn oznaczają grupę o-fenylenodioksylową albo jeden z podstawników Rn-Rn jest grupą Cmalkilową, allilową, benzylową lub fenylową a pozostałe dwa niezależnie od siebie oznaczają grupę C1 ..--alkilową, trifluorometylową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą
C13-alkilową lub C1-3-alkoksylową.
W powyższych reakcjach każda obecna grupa funkcyjna jest ewentualnie ochroniona. Po zakończeniu reakcji w razie potrzeby usuwa się grupy ochronne.
W związku o wzorze 6, L jest reaktywnym estrem grupy hydroksylowej, takim jak sulfonian (np. grupą C i-6-alkanosulfonylooksylową, trifluorometanosulfonylooksylową; benzenosulfonylooksylową i toluenosulfonylooksylową), estrem fosforowym (np. estrem diarylofosforowym, takim jak difenylofosforowy) albo L oznacza atom chlorowca (np. chloru). Alternatywnie, L jest sulfotlenkiem łatwym do podstawienia, np. grupą o wzorze -SOCH=CH-NHCOCH3. Korzystnie L jest estrem difenylofosforowym [-OP(O)(OPh)2].
Związki o wzorze 6 i ich wytwarzanie jest dobrze znane w literaturze dotyczącej karbapenemów, patrz np. europejskie opisy patentowe EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 i EP -A-343499.
Reakcję pomiędzy związkiem o wzorze 6 i związkiem o wzorze 7 prowadzi się na ogół w obecności zasady, takiej jak organiczna amina, np. diizopropyloetyloamina, lub w obecności zasady nieorganicznej, np. węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan potasowy. Reakcję dogodnie prowadzi się w zakresie temperatur od -25°C do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze około -20°C, na ogół w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid. Stosuje się na ogół sposób podobny do opisanego w literaturze do tego typu reakcji.
Związki o wzorze 7 są nowymi związkami.
Związki o wzorze 7 można wytwarzać usuwając grupę ochronną w związku o wzorze 9, w którym R4-R6, R8 i r9 mają znaczenie podane uprzednio a RM oznacza grupę ochronną, np. grupę Cuć-alkanoilową, Cbóalkoksykarbonylową lub benzoilową. Korzystnie, R'14 oznacza grupę acetylową lub t-butoksykarbonylową. Związki o wzorze 9 można przekształcać w związki o wzorze 7 stosując standardowe metody usuwania grup ochronnych, np. grupę acetylową można odszczepiać za pomocą zasadowej hydrolizy w wodnym roztworze alkanolu lub alkenolu, np. alkoholu allilowego.
Związki o wzorze 9 są nowymi związkami.
Związki o wzorze 9 można wytwarzać w reakcji aktywnej pochodnej związku o wzorze 10, który można wytwarzać in situ ze związku o wzorze 11, w którym R4-R6, R8, r9 i R14
174 601 mają znaczenie podane uprzednio. Do reaktywnych pochodnych związku o wzorze 10 należą halogenki kwasowe, bezwodniki i estry aktywne, takie jak ester 1H-bhzzc[1.2.3]tęiazclilcwy-1, peztafluorofhzyloey i 2,4,5-triohlcęofhnyloey albo ester bhzzimidazoilloey-2 kwasu tr.iokaęboksyloeegc związku o wzorze 10. Reakcję związków o wzorach 10 i 11 prowadzi się stosując standardowe metody, np. w obecności odczynnika ynsmeera (tworząc reaktywną pochodną związku o wzorze 10 in situ), w zakresie temperatur od -30°C do 25° C, korzystnie w zakresie do -20°C do 5°C.
Związki o wzorach 10 i 11 wytwarza się standardowymi metodami znanymi specjalistom chemikom, takimi jakie opisano w przykładach lub w europejskim opisie patentowym EP-A-1r6587 albo metodami analogicznymi lub podobnymi.
W związkach o wzorze 8 podstawniki R-R13 oznaczająniezależnie od seebie guupę Ol.<6aIkoksyloeą, taką jak grupa ohtcksylcea, htoksylcea, izcpęcpoksylcwa, n-propoksylowa lub z-butcksylcea; grupę arylcksylceą, taką jak ewentualnie podstawiona grupa fhzcksylcea; grupę di-Cb6-aIkiioamioową, taką jak grupa dimetylcammce'a lub dietyloamizcea; grupę diarylcamizceą, taką jak grupa difhzylcamincea; albo dwa z podstawników R11-R13 tworzą grupę c-fhzylhzcdicksylceą. korzystnie każdy z podstawników RnRn ma takie same znaczenie i oznacza grupę Ob6--αkoksyloeą, np. mhtcksylceą, etoksylową, izOpropoksylową i n-butck:sylceą, albo grupę fhzcksylceą.
Związki o wzorze 8 poddaje się reakcji cyklizacji stosując typowe warunki znane dla wytwarzania związków o wzorze 5. Typowe warunki polegają na ogrzewaniu w praktycznie bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, ksylen lub octan etylu, w zakresie temperatur 60-150°C. Reakcję prowadzi się na ogół w atmosferze azotu i w obecności akceptora wolnych rodników, np. hydrochinonu.
Związki o wzorze 8 można wytwarzać i cyklizceać in situ. Związki o wzorze 8 można dogodnie wytwarzać poddając związek o wzorze 12 reakcji ze związkiem o wzorze 13. W powyższych wzorach Rr i R-R13 mają znaczenie podane uprzednio. Korzystnie, związek o wzorze 13 jest fosforynem lub funkcyjnym odpowiednikiem tego związku.
Reakcję związku o wzorze 12 ze związkiem o wzorze 13 prowadzi się dogodnie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, ksylen, octan etylu, chloroform, chlorek metylenu, aohtcnitęyl lub dimetyloformamid, typowo w podwyższonej temperaturze, w zakresie np. 60-150°C.
Związki o wzorze 12 można wytwarzać wieloma znanymi metodami, np. za pomocą acylowiania związku o wzorze 14, w którym R2 R4-Ró i R8-R10 mają znaczenie podane uprzednio, związkiho o wzorze 15, w którym R7 ma znaczenie podane uprzednio.
Związki o wzorze 14 można wytwarzać poddając związek o wzorze 7 reakcji ze związkiem o wzorze 16, w którym r2 i R™ mają znaczenie podane uprzednio. Związki o wzorze 16 są znanymi związkami i można je poddawać reakcji ze związkami o wzorze 7 w typowych warunkach acylceania, znanych w chemii.
Związki o ezcraon 7 12 i 14 są nowymi związkami.
W przykładach:
(a) Widma NMR wykonywano przy 200 lub 400 MHz;
(b) Określenie grupa allilcckSylcwa oznacza grupę propenylc-1-cksyloeą o wzorze -OOHrOH=OHr;
(c) THF oznacza tetrahydrofuran;
(d) DMF oznacza dimetyloformamid;
(e) Kwas Meldruma jest to 2,2-dioetylo-1,3-dicksano-4,6-dicn;
(f) Rozpuszczalniki odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem;
(g) EtOac oznacza octan etylu (h) EEDQ oznacza N-htcksykaębcnylc-2- etoksy-1,r-dinydrocninolinę (i) DMSO oznacza dioetylcsulfctlezek;
(j) DCCI oznacza dicyklohhksylokaębcdiioid;
(k) Pozycje pików w widmach 1 H NMR wykonywanych w DMSO-dó i kwasie octowym^ zależą od wzajemnego stosunku tych rozpuszczalników.
174 601
Przykład I
Sól disodowa kwasu (IR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-5-hydroksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(i-hydroksyetylo)-i-metylokarbapenemo-3-karboksylow y.
Do roztworu 500 mg (0,72 mM) (iR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[i-aUilooksykarbonylo-2(3-alliiooksy-5-alllklo0sykalbonylofenylo0albamoiio)-pirolidynylo-4-tio]-6-('1-hydroksyetylo)i-metylokarbapenemo-3-karboksylanu allilu i 829 mg (5,75 mM) 2,2-dimetylo-i,3-dioksano-4,6-dionu (kwasu Meldruma) w mieszaninie 8 ml DMf i 4 ml THF dodano w atmosferze argonu 83 mg 0,072 mM) tetrakis(trifenylofosfino)palladu. Roztwór mieszano w ciągu dwóch godzin pod argonem, chroniąc od światła, a następnie rozcieńczono 40 ml eteru etylowego. Wytrącony osad odwirowano i usunięto supematant. Produkt przemyto zawieszając go w eterze etylowym i następnie odwirowując, po czym suszono pod wysoką próżnią. Surowy produkt rozpuszczono w i0 ml wody, pH doprowadzono do 6,8 za pomocą wodorowęglanu sodowego i przesączono. Roztwór poddano chromatografii na żywicy Diaion CHP20P, odpowiednie frakcje zebrano i połączono i otrzymano z wydajnością 66% tytułowy produkt.
Widmo Ή NMR (DMSO-dó + kwas octowy-dd) ό: 1,1 8 (d,6H ), 1,2 2 (m, cęęściowo zasłonięty, iH), 2,79 (m, iH), 3,03 (dd, iH), 3,22 (dd, iH), 3,38 /kwintet, iH), 3,57 (dd, iH), 3,82 (kwintet, iH), 3,99 (kwintet, iH), 4,i9 (dd + m, 2h), 7,i3 (t, iH), 7,44 (t, iH), 7,65 (t, iH).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób:
3-alliiooksy-5-aminobenzoesan allilu
Do roztworu 3,9 g (2i,3 mM) kwasu 3-hydroksy-5-niitobenz.oesowego w 55 ml (DMF) dodano podczas mieszania ii,78 g (76,6 mM) bezwodnego węglanu potasowego, po czym dodano 5,4ml (62,4 mM) bromku allilu i całość mieszano w ciągu i8 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano, do pozostałości dodano wody, wartość pH doprowadzono do 5,5 i produkt ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem NaH2POą, wodą i solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika podano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę i0:i eteru naftowego i EtOAc. Otrzymano 5,94 g (90%) 3-allilci^ik^^^-5-ni1rr^i^e^lI^:z<^^:^^lnu allilu.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 4,66 (dt, 2H), 4,87 (dt, 2H), 5,3i-5,52 (m, 4H), 5,94-6,i4 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,46 (t, iH).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 264 (MH)+
Porcję 2 g (7,6 mM) powyższego estru rozpuszczono w i5 ml octanu etylu, dodano do ogrzewanej w temperaturze wrzenia od argonem zawiesiny i3,7 g (6i mM) SnCh^HO w 35 ml octanu etylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu czterech godzin, po czym ochłodzono i wlano do mieszaniny 20 ml wody amoniakalnej o gęstości 0,880 i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono a wodną ekstrahowano jeszcze trzykrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto rozcieńczonym roztworem amoniaku, wodą i solanką, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano i, 53 g (86%) 3-alliiooksy-5-aminobenzoesanu allilu w postaci żółtego oleju.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 3,60 (br, 2H), 4,53 (dt, 2H), 4,78 (dt, 2H), 5,25-5,44 (m, 4H), 5,96-6,i2 (m, 2H), 6,43 (dt, iH), 7,00 (m, 2H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 233 (MH)+.
Wytwarzanie pirolidynylo-4-ttooctanu (łańcucha bocznego)
Zawiesinę 5,6 g (i5 mM) soli cykloheksanoaminowej 4-acetylotio-i-allilooksykarbonylo-2-karboksypirolidyny w octanie etylu wytrząsano kolejno z 20 ml i i0 ml 2M kwasu solnego, wodą i solanką, po czym warstwę octanową suszono nad siarczanem magnezu. Po odparowaniu uzyskano wolny kwas. Przygotowano odczynnik Vilsmeiera, poddając pod argonem 0,5i ml (6,6 mM) dimetyloformamidu w 20 ml chlorku metylenu trwającej 30 minut reakcji z 0,52 ml (6 mM) chlorku oksalilu w 5 ml chlorku metylenu.
174 601
Do przygotowanego odczynnika dodano w jednej porcji roztwór 1,64 g (6 mM) 4-acetylotio-1-allliooksykarbonylo-2-karboksypirolidyny w 7 ml chlorku metylenu, po czym dodano 0,79 ml (7,2 mM) N-metylomorfoliny w 3 ml chlorku metylenu i całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -10°C.. iMieszaninę ochłodzono do temperatury -20°C i wkroplono roztwór 1,39 g (5,9 mM) 3-allilooksy-5-aminobenzoesanu allilu i 0,79 ml (7,2 mM) N-metylomorfoliny w 15 ml chlorku metylenu. Pozwolono aby temperatura mieszaniny wzrosła do 0°C i pozostawiono ją w ciągu 18 godzin, po czym rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu,, przemyto 2M kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu a następnie odparowano. Surowy produkt oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemio nkowym, stosując do elucji roztwór benzyny w chlorku metylenu w gradiencie 3:1 do 2:1. Otrzymano
2,37 g (81%) (2S,4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksy-5-allilooksykarbonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio-octanu w postaci gumowatego produktu.
Widmo H NMR- (GDCb) δ: 2,32 (s, 3H), 2,58 (br, 2H), 3,39 (dd, 1H), 4,03 (kwintet 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,55 (t, częściowo zasłonięty, 1H), 4,58 (dt, 2H), 4,81 (dt, 2H), 4,68 (dt, 2H),
5,23-5,49 ,(m, 6H), 5,84-6,15 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 9,10 (br, 1H). Widmo masowe (+ve,bombardowanie szybkimi atomami): 489 (MH)+, 511 (M+Na)+.
Przekształcenie w pirolidynylo-4-tiole
Do przepłukanego argonem roztworu 1,89 g (3,9 mM) (2S,4S)-4-acetylotio-l-allilooksy^;^lrbonylo-;^^(3^alliil^<^l^^^>l-^-^^llilc^c^lk^y^tr^libco^^llO?^nn^ll:^O^cl^r^^ll^oil(^o)pirolidyny w 25 ml alkoholu allilowego dodano 4 ml (4 mM) 1M roztworu wodorotlenku sodowego, mieszano całość w ciągu dwóch godzin w pokojowej temperaturze i następnie odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i roztwór przemyto 2M kwasem solnym wodą, roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 1,57 g (76%) (2S,4S)-1- alillooksykarbonylo-2-(3allilooksy-5-allllooksykarbonylofenylokarbamoilo)pirolidynylo-4-tiolu w postaci gumowatego produktu. Surowy produkt stosowano do syntezy w następnym etapie.
Wytwarzanie ochronionych karbapenemów
Do oziębionego do temperatury -20°C roztwory 1,5 g (3 mM) (1R,5R,6S,8R)-6(l-hydroksyetylo)-1-metylo-2-difenylofosforylooksykarbapenemo-3-karboksylanu allilu w 18 ml bezwodnego acetonitrylu dodano pod argonem 0,63 ml (3,6 mM')diizopropyloetyloaminy a następnie wkroplono roztwór 1,57 g (3,5 mM) (2S,4S)-1-allilooksykarbonylo-2(3-allilooksy-5-allllookss,karbonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiolu. Mieszaninę reakcyną pozostawiono w ciągu trzech dni w temperaturze -20°C. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 40:60 do 70:30. Otrzymano 1,25 g (60%) (1R,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(3allilooksy-5-allliooksykarbonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo) -1-metylokarbapenemo-3-karboksylanu allilu w postaci gumowatego produktu.
Widmo Ή NMR (CDCl3) δ: 1,23 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,65 (br, 2H), 3,26, 3,31 (dd nakładające się na m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,79 (kwintet, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,19-4,29 (m, 2H), 4,50-4,78 (m, 9H), 5,19-5,46 (m, 8H), 5,83-6,12 (m, 4H), 7,36 (br s, 1H), 7,64 (m, 2H), 9,00 (br, 1H).
Widmo masowe (+ve,bombardowanie szybkimi atomami): 696 (MH) ,718(M+Na) .
(1R,5R,6S,8R)-6-(1-hydroksyetylα)-1-metylo-2-difenylofosforylσoksykarbapenemo -3-karboksylan allilu otrzymano w następujący sposób.
Do roztworu 2,66 mM (1R,5S,6S,8R)-6-('1-hydroksyetylo)-1-metylo-2-oksokarbapenamo3-karboksylanu allilu [wywarzanego in situ z estru allilowego kwasu 2-diazo-3-okso-4-metylo-4-(3-(1-hydroksyetylo)-2-oksoazetydynylo-4)-masłowego i kaprylanu rodu [patrz np. EP-A-208889] i 1,1 równoważnika diizopropyloetyloaminy w acetonitrylu wkroplono pod argonem, w temperaturze 0°C, 1,1 równoważnika chlorofosforanu difenylu. Roztwór mieszano
174 601 w ciągu 30 minut w pokcjcehj temperaturze i otrzymano odpowiedni 2-difenylcfcsfcęylccksykarbapenem.
Ponadto otrzymano następujące związki o wzorze la
| Przykład | Pozycja podstawnika w grupie fenylowej | R2 | R 3 | ||||
| 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| II | H | COOH | Cl | H | H | Me | H |
| III | H | COOH | H | H | Cl | Me | H |
| IV | H | COOH | H | H | H | Me | H |
| V | H | COOH | H | H | SO2CH3 | Me | H |
| VI | H | COOH | F | H | H | Me | H |
| VII | H | COOH | H | H | F | Me | H |
| VIII | F | COOH | F | H | H | Me | H |
| IX | H | COOH | COOH | H | H | Me | H |
| X | H | COOH | OH | H | H | Me | H |
| XI | H | COOH | H | COOH | H | Me | H |
| XII | H | COOH | H | H | H | Me | H |
| XIII | H | COOH | H | CONH 2 | H | Me | H |
| XIV | H | COOH | H | H | CONH 2 | Me | H |
| XV | CONMe2 | COOH | H | H | H | Me | H |
| XVI | H | COOH | H | NHCOCH 3 | H | Me | H |
| XVII | H | COOH | NHCOCH3 | H | H | Me | H |
| XVIII | H | COOH | H | NHSO2Me | H | Me | H |
| XIX | H | COOH | H | SO3H | H | ,Me | H |
| XX | H | COOH | H | H | H | H | H |
| XXI | H | COOH | H | CN | H | Me , | H |
| XXII | H | COOH | H | OMe | H | Me | H |
| XXIII | H | COOH | H | H | SOMe | Me | H |
| XXIV | H | COOH | H | SO2Me | H | Me | H |
| XXV | H | COOH | H | CF3 | H | Me | H |
| XXVI | H | COOH | H | H | OMe | Me | H |
| XXVII | H | COOH | OMe | H | H | Me | H |
| XXVIII | H | COOH | H | H | H | Me | H |
| XXIX | H | COOH | H | H | Me | Me | H |
| XXX | H | COOH | Me | H | H | Me | H |
| XXXI | H | COOH | H | Me | H | Me | H |
| ciąg dalszy tabeli na str. 14 |
174 601
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| XXXII | H | COOH | H | -COOMe | H | Me | H |
| XXXIII | H | COOH | F | H | F | Me | H |
| XXXIV | H | COOH | OMe | H | OMe | Me | H |
| XXXV | H | COOH | H | H | CN | Me | H |
| XXXVI | H | COOH | H | F | H | Me | H |
| XXXVII | H | COOH | H | H | H | Me | Me |
Przykład II:
Sól disodową kwasu ((1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-chlorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowego otrzymano stosując taki sam ogólny sposób jak w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że po dodaniu katalizatora palladowego roztwór łagodnie ogrzewano w celu rozpuszczenia katalizatora i mieszano pod argonem w ciągu jednej godziny, chroniąc przed światłem. Następnie dodano roztwór 2-etylokapronianu sodowego w THF i całość wlano podczas silnego mieszania do tetrahydrofuranu. Wytrącony · osad odwirowano i usunięto supernatant. Produkt przemyto dwukrotnie zawieszając w tetrahydrofuranie i następnie odwirowując. Po wysuszeniu pod wysoką próżnią otrzymano tytułowy związek.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-ck) δ: 1,17 (d, 6H), 1,85 (m zasłonięty, 1H),
2,73 (m, zasłonięty, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,78 (kwintet, 1H), 3,99 (t, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,18 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 532/534 (MH)+, (sól Na)+; 554/556 (sól 2Na)+.
Wyjściowe związki otrzymywano w następujący sposób.
Kwas 2-chloro-5-nitrobe.nzoesowy allilowano praktycznie tak samo jak w przykładzie I, z tym· tylko wyjątkiem, że jako rozpuszczalnik do ostatniej c^k^st^r^c^k^cjji stosowano toluen· Otrzymano 2-chloro-5-niirobenzoesan allilu.
Widmo Tl NMR (CDCl3) δ: 4,89 (dt, 2H), 5,33-5,51 (m, 2H), 5,96-6,15 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H),
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 241(243 M+, 259/261 (M + NH4)+.
Dihydrat chlorku cynawego ogrzewano w temperaturze wrzenia w etanolu, pod argonem, i otrzymano roztwór. Ogrzewanie przerwano i dodano roztwór powyższego związku w etanolu. Ogrzewanie w temperaturze wrzenia kontynuowano w ciągu trzech godzin, po czym ochłodzono i usunięto rozpuszczalniki. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i dodano roztwór amoniaku o gęstości 0,880 do uzyskania odczynu alkalicznego. Fazę organiczną zdekantowano znad wytrąconych soli cynowych i zawiesinę powtórnie ekstrahowano nową porcją rozpuszczalnika. Połączone fazy organiczne przemyto rozcieńczonym roztworem amoniaku, wodą i solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 5-amino-2-chlorobenzoesan allilu.
Widmo NMR (CDCla) δ: 3,74 (br, 2H), 4,81 (dt, 2H), 5,27-5,47 (m, 2H),
5,93-6,13 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,24 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 212/214 M+, 229/231 (M+NH4)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym sposobem opisanym w przykładzie I, po czym oczyszczano chromatograficznie, stosując do elucji mieszaninę chlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 do 95:5. Otrzymano (2S,4S)-1-alliiooksykarbonylo-2-(3-alllloolkykarbonylo-4-cłhorofenylokarbamoilo)-piroli dynylo-4-tiooctan.
Widmo 7H NMR (CDCl3) ó: 2,33 (s, 3H), 2,57 (szeroki sygnał, 2H), 3,39 (dd, 1H), 4 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,66 (dt, 2H), 4,83 (dt, 2H), 5,24-5,47 (m, 4H),
5,85-6,02 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 9,32 (szeroki sygnał, 1H).
174 611
Wldmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 467/469 (MH)+, 489/491 (M+Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu, stosując sposób opisany w przykładzie I, a następnie oczyszczano chromatograficznie w gradiencie stężenia chlorku metylenu w octanie etylu i otrzymano ('1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2)[(i-alliilloksykarbonylo-2-(3-aililooksykarbonylO) 4)Chlorofenylokarbamoilo)-pirolid)mylo-4)tlo]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokαrbαpenemo-3-karboksylan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,65 (szeroki sygnał, 2H),
3,25 (dd zachodzący na m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,80 (kwintet, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,20-4,31 (dd zachodzący na kwintet, 2H), 4,52 (t, 1H), 4,51-4,76 (m, 4H), 4,83 (dt, 2H), 5,20-5,47 (m, 6H), 5,85-6,11 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,05 (szeroki sygnał, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 674/676 (MH)+, 696/698 (M’Na)+.
Przykład III
Sól disodową kwasu (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S))2-[2-(5-karboksy-2-chlorofenylokarbamoilo))pirolidynylO)4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metyk')karbapeneIr]O-3)karboksylowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie II.
Widmo 1H NMr (DMSO-d6 + kwas octowy-d) δ: 1,16 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,82 (m, zasłonięty, 1H), 2,70 (dd zachodzący na m, 2H), 3,22 (dd, 1H), 3,35-3,60 (zachodzący na m, 3H), 3,95-4,08 (zachodzący na m, 2H), 4,16 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 532/534 (MH)+ (sól Na), 554/556 (sól 2Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-chloro-3-nitrobenzoesowy poddano reakcji allilowania sposobem opisanym w przykładzie I i otrzymano 4)Chloro-3-nitΓobenzoesαn allilu.
Widmo 1H NMR (CDCb) δ: 4,86 (d, 2H), 5,31-5,48 (m, 2H), 5,94-6,13 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 241/243 M+, 259/261 (M+NH4)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym, stosując sposób opisany w przykładzie I i po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją mieszaniną chlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 do 95:5 otrzymano (2S,4S)-1allilooksykarbonylo^-^-allilooksykarbonylo-Z-chlorofenylokarbamoiloj-pirolidynylo-Ńti ooctan.
Widmo XH NMR (CDCb) δ: 2,32 (s, 3H), 2,56 (szeroki sygnał, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4,04 (kwmtet, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,66 (dt, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,21-5,45 (m, 4H), 5,84-6,11 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 9,00 (d, 1Ή), 9,08 (szeroki sygnał, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 467/469 (MH)+, 489/491 (M+Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu sposobem opisanym w przykładzie I. po czym oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie stężenia chlorku metylenu w octanie etylu. Otrzymano ester allilowy kwasu (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(5-allikloksykarbonylo-2-chlorofenylokarbamoilo)pirolidynykl)4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1)me tylokarbapenemo-3-karboksylowego.
Widmo Ή NMR (CDCi3) δ: 1,23 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,65 (szeroki sygnał, 2H),
3,24 (dd nakładający się na m, 2H), 3,88 (kwintet, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,19-4,30 (dd nakładając się na kwintet, 2H), 4,60 (t, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,82 (dt, 2H), 5,18-5,45 (m, 6H), 5,82-6,01 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,98 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 674/676 (MH)+, 696/698 (M+Na)+.
174 601
Przykład IV
Sól disodową kwasu (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1.-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylaowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że stosowano mieszaninę DMSO i THF.
Widmo 3H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d) ó: 1,18 (d, 6H), 1,94 (m, zasłonięty, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,89 (kwintet, 1H), 3,99 (t, 1H), 4,21 (dd, 1H), 4,27 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,27 (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 498 (MH)+, (sól Na)+, 520 (sól 2Na)+. Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-n.itrobenzoesowy allilowano sposobem opisanym w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano eter etylowy, metanol, i otrzymano 3-aminobenzoesan allilu.
Widmo NMR (CDCd) ó: 4,88 (d, 2H), 5,33-5,49 (m, 2H), 5,96-6,17 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 8,41 (td, 2H), 8,88 (t, 1H).
Po redukcji powyższego nitrozwiązku sposobem opisanym w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, otrzymano 3-aminobenzoesan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCd) ó:S 3,38 (szeroki sygnał, 2H), 4,79 (dt, 2H), 5,24-5,44 (m, 2H), 5,93-6,09 (m, 1H), 6,86 (dm, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,45 (dt, 1H).
Wytwarzanie pirolidynylo-4-tiooctanu (łańcucha bocznego).
Roztwór 2,54 g (93 mM) (2S4S}-4-acetyjotio-1-allilooksykarbonylo-2-karboksypirolidyny,
1,5 g (8,5 mM) 3-aminobenzoesanu allilu i 2,72 g (11 mM) 2-etoksy-1-etoksykarbonylo1,2-dihydrochinoliny w 50 ml toluenu mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 150 ml octanu etylu i przemyto 3 x 30 ml 2m kwasu solnego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu otrzymano 3,7 g (100%) (2S,4S)-4-acetylotio-lallilooksykarbonylo-2-(3-allilooksykarbonylofenylokarbamoilo)pirolidyny w postaci gumowatego produktu, odpowiednio czystego do dalszej syntezy.
Widmo Ή NMR (CDCfe) ó: 2,32 (s, 3H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,57 (t, 1H), 4,66 (dm, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,23-5,46 (m, 4H), 5,86-6,12 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 9,18 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu, stosując sposób opisany w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 1:1 octanu etylu i chlorku metylenu otrzymano (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[1-allilooksykarbonylot2-(3-allilooksykarabonylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapene mo-3-karboksylan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCd) ó: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,64 (szeroki sygnał, 2H), 3,26, 3,28 (dd nakładający się na m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,81 (kwintet, 1H), 4,01 (dd, 1H),
4,22-4,32 (m, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,62-4,75 (m, 4H), 4,82 (m, 2H), 5,19-5,45 (m, 8H), 5,82-6,10 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,92 (dm, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,98 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 640 (MH)+, 662 (M+Na)+.
Przykład V
Sól disodową kwasu (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-6-metanosulfo.nyt lofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-me1ylokiarbapenemo-3-karboksylowego otrzymano z odpowiedniego ochronionego karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I.
Widmo 3H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-id) ó : 1,20 (d, 6H), 1,99 (kwintet, 1H),
2,75 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,87 (dd, 1h), 3,22 (s, 3H), 3,25 (dd, częściowo
174 601 zasłonięty, iH), 3,44 (kwintet, iH), 3,62 (dd, iH), 3,75 (kwintet, iH), 4,03 (kwintet, iH),
4,i6-4,23 (m, 2H), 7,90 (dd, iH), 8,i7 (d, iH), 9,00 (d, iH).
Widmomasowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 554 (MH)+, 576 (sólNa)+, 598 (sól 2Na)+. Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-metanosulfonylo-3-nitrobenzoesowy poddano allilowariiu sposobem opisanym w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując elucję w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny chlorku metylenu i eteru etylowego (9:i). Otrzymano 4-metanosulfbnylo-3-niirobenzoesan allilu. Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 3,45 (s, 3H), 4,90 (dt, 2H), 5,30-5,49 (m, 2H), 5,96-6,i2 (m, iH), 8,29 (d, iH), 8,40-8,46 (m, 2H).
Po redukcji prowadzonej jak w przykładcie I, z tym tylko, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, otrzymano 3-amino-4-metanosulfonylobenzoesan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 3,07 (s, 3H), 4,82 (dt, 2H), 5,05 (szeroki sygnał, 2H), 5,29-5,44 (m, 2H), 5,95-6,ii (m, iH), 7,46 (m, 2H), 7,8i (d, iH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 256 (MH)+, 273 (M+NH4)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie , I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją mieszaniną chlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od i00:0 do 90:i0 otrzymano (2S,4S)-i-allilooksykarbonylo-2-(5-allliooksykarbonylo-2-metanosullΌnylofenylokarbamoilo)-pirolidyny lo-4-tiooctan.
Widmo iH NMR (CDCb) δ: 2,3i (s, 3H), 2,4i S(m, iH), 2,80 (m, iH), 3,ii (s, 3H),
3,5i (dd, iH), 4,00-4,i8 (m, 2H), 4,53 (dd, iH), 4,65 (2m, 2H), 4,87 (dt, 2H), 5,23-5,47 (m, 4H), 5,83-6,i3 (m, 2H), 7,93 (dd, iH), 8,03 (d, iH), 9,09 (szeroki s, iH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 5ii (MH)+, 533 (M+Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymano tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu, stosując sposób opisany w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu otrzymano (iR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[i-allilooksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo-2-metanosulfonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(i-hydroksyetylo) -i-metylokarbapenemo-3-karboksylan allilu.
Widmo iH NMR (CDCb) δ: i,2i (d, 3H), i,35 (d, 3H), 2,43 (m, iH), 2,75 (szeroki sygnał, iH), 3,08 (s, 3H), 3,23 (dd zachodzący na m, 'H), 3,55 (dd, iH), 3,85-4,08 (m, 2H),
4,i9-4,28 (m, 2H), 4,53-4,68 (m, 5H), 4,86 (dt, 2H), 5,i7-5,47 (m, 6H), 5,79-6,i2 (m, 3H),
7,92 (dd, ih), 8,00 (d, iH), 9,i6 (szeroki s, iH), i0,i4 (szeroki sygnał, iH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 7i8 (MH)+, 740 (M+Na)+.
Przykład VI Kwas (iR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-4-fluorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(i-hydroksyetylo)l-metylokarbapenemo-3-karboksylowy
Do roztworu i99 mg (0,3 mM) (iR,5S,6S,8R,2’S,4’S)-2-[i’-allilooksykarboIIylo-2’-(3-allilooksykarbonylo-4-f]uorofenylokarbamolio)-pirul(yynyio-4-tio] 6-(i-hydroksyetylo)-i-metylokarbapenemo-3-karboksylanu allilu i 259 mg (i,8 mM) 2,2-dimetylo-i,3-dioksano-4,6-dionu (kwasu Meldruma) w i,5 ml DMF dodano pod argonem i0 mg (0,009 mM) tetrakis-(trifenylofosfino)palladu w 0,i ml THF. Roztwór mieszano pod argonem w ciągu dwóch godzin a następnie dodano 5 mg (0,0045 mM) tetrakis(trifenylofosfino)palladu w 0,i ml THF. Całość mieszano w ciągu 30 minut, dodano 3 ml THF i 9 ml eteru etylowego, wytrącony osad odsączono, przemyto 9 ml eteru etylowego i suszono pod wysoką próżnią. Otrzymano 72 mg (49%) tytułowego produktu.
Widmo XH NMR (DMSO-dó + kwas octowy-<d) δ: i,30 (d, 6H), 2,00 (m, częściowo zasłonięty , iH), 2,9i (m, częściowo zasłonięty, iH), 3,i3 (dd, iH), 3,36 (dd, iH), 3,55 (dq, iH), 3,37 (dd, iH), 3,95 (m, iH), 4,i2 (m, iH), 4,29 (dd, iH), 4,34 (dd, iH), 7,40 (dd, iH), 7,98 (m, iH), 8,32 (dd, iH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 494 (MH)+, 5i6 (M+Na)+.
174 H
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
5-amino-2)fluorobenzoesan allilu
Do mieszanego roztworu 4,16 g (22,5 mM) kwasu 2-fluorO)5-nitrobenzoesowego w 45 ml DMF dodano 4,65 g (33,7 mM) bezwodnego węglanu potasowego i następnie 2,38 ml (28,1 mM) bromku allilu. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano do 450 ml wody i ekstrahowano 3 x 100 ml eteru etylowego. Połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magneżu, odparowano i otrzymano 5,4 g żółtej oleistej pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 12,5:87,5 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 4,64 g (92%) 2-fluoro-5-nitrobenzoesanu allilu.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 4,89 (d, 2H), 5,30-5,50 (m, 2H), 5,90-6,10 (m, 1H), 7,32 (t, 1H), 8,38-8,46 (m, 1H), 8,86 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 226 (MH)+ ; (jonizacja chemiczna): 225 M+, 243 (M+NH4)+. .
2,47 g (10,97 mM) powyższeyo eetru rozpuszczonow 4o ml metanolu i do rozoworu dodano 9,89 g (43,76 mM) ZihyZratu chlorku cynawego w 9 ml stężonego kwasu solnego, mieszając roztwór i utrzymując temperaturę pomiędzy 5°C i 15°C. Mieszanie kontynuowano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej a następnie mieszaninę wlano Zo '200 ml wody i zobojętniono do pH 6 ZoZając 17,6 g stałego wodorowęglanu sodowego. 'Mieszaninę ekstrahowano 3 x 200 ml chloroformu, połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 2,09 g (98%) 5-amino-2-fluorobenzoesa4P allilu w postaci żółtego oleju.
Widmo *H NMR (CDCfe) δ: 3,60 (szeroki s, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,25-5,48 (m, 2H),
5,93-6,12 (m, 1H), 6,78 (ddd, 1H), 6,93 (ZZ, 1H), 7,20 (Zd, 1H).
Widmo masowe (onizacja elektronami): 195 (M)+ ; (jonizacja chemiczna): 196 (MH)+, 213 (M+NH4)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prdli4dwym stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i heksanu (42,5:57,5). Otrzymano oksykarbsmylo-2-(3-allikd')Sksykarbo4ylo-4-)]uorofenylokarbams>ilo)-pirolidynylo-4)tioocla4.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 2,32 (s, 3H), 2,50-2,70 (szeroki s, 2H), 3,40 (d, 1H),
3,98-4,20 (m, 2H), 4,56 (t, 1H), 4,67 (dt, 2H), 4,84 (Zt, 2H), 5,20-5,50 (m, 4H), 5,83-6,12 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,80-7,89' (m, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,90-9,40 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 451a (MH)+, 473 (M+Na)+.
Przekształcanie w pirolidy4ylo-4-tiol
Roztwór 1,33 g (2,96 mM) (2S,4S)-1)allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksykarbdnyld-4flporofenylokarbamoilo)-pizdliZy4ylo-4-tiooctanp w 30 ml alkoholu allilowego przepłukano argonem a następnie dodano 3,1 ml (3,1 mM) 1M roztworu wodorotlenku sodowego i mieszano w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze. Następnie dodano 0,3 ml kwasu octowego, mieszano w ciągu dalszych 5 minut i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 60 ml octanu etylu, przemyto 60 ml nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i solanką, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano. Otrzymano 1,07 g (89%) (2S,4S)-l-allllooksykarbss4ylo-2-(3-alllios)ksykarbonylo-4-)luί)rofenylokarbamdilo)-pirdliZy4ylO)4-tidlp w postaci gumowatego produktu. Surowy produkt używano bezpośrednio w następnym etapie.
Powyższy tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 75:25 octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano (1R,5S,655,i^IR2' S,4' S)-2--1-allhooksykarb4nySo-2-3)-kzrtd}ky4flpozfIydkazbamdid)pirdUdy4ylo-4tio])6)71-hydrdksyelyks)-1-melyk)Skabape4emd-3-karbdksylanp dlilu.
174 601
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 1,24 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,40-2,80 (szeroki sygnał, 2H), 3,24-3,28 (m, 2H), 3,40-3,58 (szeroki sygnał, 1H), 3,80 (dq, 1H), 3,99 (dd, 1H),
4,19-4,33 (m, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,59-4,77 (m, 4H), 4,77-4,88 (m, 2H), 5,17-5,50 (m, 6H),
5.80- 6,13 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,82 -7,95 (m, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,70-9,20 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 658 (MH)*.
Przykład VII
Kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S--2-[2-(5-karboksy-2-fluorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydrcksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy otrzymano z odpowiedniego ochronionego karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie VI.
Widmo NMR (DMSO-dć + kwas octowy-d4) δ: 1,30 (d, 6H), 1,84 (m, 1H),
2.80- 2,93 (m, 2H), 3,36 (dd, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,09 (dq, 1H), 4,2! (m, 1H), 4,31 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,90 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 494 (MH)+, 516 (M+Na)+. Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
3-amino-4-fluorobenzoesan allilu
Kwas 4-fluoro-3-nitrobenzuesowy poddano reakcji allilowania sposobem opisanym w przykładzie VI i otrzymano 4-fluoro-3-nitro-benzoesan allilu.
Widmo lH NMR (CDClj) <5: 4,87 (dt, 2H), 5,48-5,32 (m, 2H), 5,95-6,14 (m, 1H),
7,40 (dd, 1H), 8,30-8,38 (m, 1H), 8,76 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 225 M*; (jonizacja chemiczna): 225 M*, 243 (M+NH4)+.
Powyższy związek poddano redukcji sposobem opisanym w przykładzie II z tym tylko, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol. Otrzymano 3-amino-4-fluorobenzoesan allilu.
Widmo ’H NMR (CDClj) δ: 3,70 (szeroki sygnał, 2H), 4, 79 (dtt 2H), 5,25-5,44 (m, 2H))
5,96-6,09 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,41-7,54 (m, 2H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 195 M*; (jonizacja chemiczna): 196 (MH)*.
Powyższą- aminę poddano reakcji k^c^n^^^n^iSicc^ji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie' I. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 50:50 octanu etylu i heksanu. Otrzymano (2S,4S)-1-alliIcoksykarbonylo-2-(5-alliiooksykarbonylo-2--fuorofenylokaΓbamoilo)-pirolidynylo-4-tiooctan.
Widmo Ή NMR <CDCl3) 6: 2,33 (s, 3H), 2,62 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1H),
3,98-4,20 (m, 2H), 4,60 (t, 1H), 4,67 (dt, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,2-5,5 (m, 4H), 5,8-6,15 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,83 (ddd, 1H), 8,97 (dd, 1H), 9,27 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 451 (MH)*; (jonizacja chemiczna): 451 (MH)*.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie VI. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując octanem etylu. Otrzymano (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)2-[1-allilooksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo-2-fluocofenylokarbamoilo)-pirclidynylc -4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksyi'an allilu.
Widmo NMR (DMSOć + kwas octcwy-d-) δ: 1,90 (m, częściowo zasłonięty, 1H),
2,78 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,83-4,03 (m, 2H), 4,09 (dd, lH),d
4,22 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,53-4,65 (m, 4H), 4,80 (dt, 2H), 5,05-5,43 S(m, 6H), 5,73-5,98 (m, 2H), 5,98-6,09 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,78 (szeroki s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,62 (d, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 658 (MH)*, 680 (M+Na)*.
Przykład VIII
Kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3-karboksy-2,4-diifuocofenylokarbamcilc)-pirclidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylcwy otrzymano z odpowiedniego ochronionego karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie VII.
174 611
Widmo 1H NMR (DMSO-d + kwas octowy-d^ δ: 1,29 (d, 6H), 1,94-1,99 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,81-3,07 (m, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,56 (m, 1H),
3,75 (dd, 1H), 3,92 (q, 1H), 4,10 (dq, 1H), 4,29-4,38 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 8,07 (m, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 512 (MH)+, 534 (M+Na)+. Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
3-aminO)2,6-difluorobenzoesan alblu
Kwas 2,6-difluoro-3-niirobenzoesowy poddano reakcji aUilowania stosując sposób opisany w przykładzie VI i otrzymano 2,6-diifuoro-3-niirobenzoesan allilu. Widmo 1H NMR (CDCl3) δ: 4,90 (dt, 2H), 5,35-5,50 (m, 2H), 5,95-6,03 (m, 1H), 7,09-7,27 (ddd, 1H),
8,22-8,27 (ddd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 244 (MH)+; (jonizacja chemiczna): 261 (M+NH^t)+.
Powyższy ester poddano redukcji sposobem opisanym w przykładzie II, z tym tylko, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol. Otrzymano 3)amino)2,6-difluorobenzoesan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 4,86 (dt, 2H), 5,27-5,49 (m, 2H), 5,95-6,09 (m, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 213 M+; (jonizacja chemiczna): 214 (MH)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym, z elucją mieszaniną 40:60 octanu etylu i heksanu, otrzymano (2S,4S)-1-aliilooksykarbonylO)2-(3-aiiiiooksykarbonykl)2,4-ditfuorofenylokarbamoiio)-pirolidynylo)4-tiooctan. Widmo NMR (CDCl3) δ:
2,32 (s, 2H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,95-4,19 (m, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,67 (dt, 2H), 4,86 (dt, 2H), 5,20-5,50 (m, 4H), 5,81-6,13 (m, 2H), 6,95 (ddd, 1H), 8,4 (ddd, 1H),
9,2 ((zzrr^Łk syynał, lii))
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 469 (MH)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu sposobem opisanym w przykładzie VI. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymano (1R ,5S, 6S, 8 R'2 'S ,4 'S'-2-[l-illlilooł—ykarbonylo - 2-(k-karbo lyy-2,4-dlfl uofonenylokαrbamoiio)-piroiidyayio)4-tio])6-(1-hydroksyetylo)-1)metylokαrbαpenemo)3-kar) boOsyian allilu.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 1,26 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,80 (d, 1H), 2,62 (szeroki sygnał, 2H), 3,19-3,36 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,08 (q, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,19-4,33 (m, 2H), 4,50-4,80 (m, 5H), 4,86 (dt, 2H), 5,17-5,50 (m, 6H), 5,82-6,10 (m, 3H), 6,95 (dt, 1H),
8,38 (dt, 1H), 9,00 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 676 (MH)+, 698 (M+Na)+.
Przykład IX
Sól trisodową kwasu (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2--2-(3,4-dlkarbo0syfeaylo0arbamoilD)-piroiidynyib)4-tio]-6-(1)hydrbkzyetylo))--metyklkarbαpeaemo-3)karboksyiowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie II i jako rozpuszczalnik mieszaninę DMSO i THF.
Widmo NMR (DMSO-d + kwas yctowy)d-) δ: 1,18 (d, 6H), 1,84 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,83 (kwintet, 1H), 4,0 (kwintet, 1H), 4,20 (dd, nakładający się na m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 542 (MH)+, (sól Na)+; 564 (sól 2Na)+. Wyjściowy związek wytwarzano stosując następujący sposób.
Kwas 2-karbokzy-4-nitrobeazoezowy poddano reakcji alkilowania stosując sposób opisany w przykładzie I i otrzymano 2)alliloo]ysykałbonylo-4-nitrobenzoesαn allilu.
Widmo 1H NMR (CDCb) δ: 4,85 (dt, 4H), 5,29-5,47 (m, 4H), 5,91-6,12 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H).
174 601
Powyższy związek poddano redukcji metodą opisaną w przykładzie II i oczyszczano za pomocą średniociśnieniowej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 Zo 90:10. Otrzymano 2)allild) oksykarbonylo^-aminobenzoesan allilu. Widmo 1H NMR (CDCI3) δ: 3,94 (szeroki sygnał, 2H), 4,71-4,80 (m, 4H), 5,22-5,42 (m, 4H), 5,88-6,10 (m, 2H), 6,69 (Zd, 1H), 6,75 (Z, 1H),
7,74 (d, 1H).
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano za pomocą śreZniociśnienidmej chromatografii na żelu krzemionksswym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do 20% roztworu eteru etylowego w chlorku metylenu. Otrzymano (2S,4S)-1-aΠilssoksykazbss4ylo-2-(3,4diaUilooksykarbo4ylofenyldkarbamoild)-p^ΌliZy4yld-4-tiαocta4.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 2,32 (s, 3H), 2,59 (szeroki sygnał, 2H), 3,37 (Zd, 1H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,12 (dd, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,67 (Z, 2H), 4,77 (t, 4H), 5,25-5,42 (m, 6JH), 5,84-6,11 (m, 3H), 7,79 (m, 3H), 9,52 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji bez dalszego oczyszczania z fosforanem kazbapenemp stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano za pomocą śreZniociśnίe4idwej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 3:2 chlorku metylenu i octanu etylu.
Otrzymano (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2--1)allilooksykarbo4yks-2-73,Ίdiallilooksykarbd4ylO)fenylokarbamolSo)-pisoiidynylo-4)tio]-6-(1)hydroksyetylo))1-metylokarbaże4emd-3-karbo ksylan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 1,24 (d, 3H), 1,35 (Z, 3H), 2,62 (szeroki sygnał, 2H),
3,26 (ZZ nakładające się na m, 2H) , 3,47 (szeroki sygnał, 1H), 3,81 (kwintet, 1H),
3,97 (dd, 1H), 4,19-4,29 (Zd, nakładające się na m, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,62-4,82 (m, 8H),
5,19-5,44 (m, 8h), 5,84-6,07 (m, 4H), 7,82 (s, 3H), 9,30 (szeroki sygnał, 1H).
Przykład X
Stosując postępowanie opisane w przykładzie I otrzymano kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)2--2-(3-karboksy-4-hydrdksyfenylokarbamoilo)-{jrdlidy4ylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo) -1-metyldkarbapenemo-3-karboksySowy. Surowy kwas miał wystarczającą czystość i nie wymagał chromatografowania.
Widmo *Η HMR (DMSO-d6 + kwas octdmy-)l^) δ: 1,17 (d, 6H), 1,95 (m, zasłonięty, 1H),
2,87 (m, zasłonięty, 1H^), 3,17 (dd, 1H), 3,25 <^dd, 1H), 3,42 (dt, 1H) 3,75 (dd, 1H),
3,99-4,05 S(m, 2H), 4,22 (dd, 1H), 4,33 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,56 (ZZ, 1H), 7,97 (d, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 492 (MH)+, 514 (M+Na)+. Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2-hyZrdksy-5nitrobe4eoesdmy poddano reakcji allilowania stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że do ostatniej ekstrakcji stosowano eter etylowy. Otrzymano 2- aΠilooksy-5-nitrobe4Zdesan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 4,82 (m, 4H), 5,26-5,55 (m, 4H), 5,97-6,13 (m, 2H), 7,49 (Z, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Powyższy nitrozmiązek poddano redukcji metodą z przykładu II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowno metanol a do zanalizowania roztwór wodorowęglanu sodowego. Otrzymano 2)allilodksy-5-aminσbe4eoesan allilu.
Widmo ‘H NMR (CDCfe) δ: 3,23 (szeroki sygnał, 2H), 4,53 (dt, 2H), 4,79 (d, 2H),
5,21-5,49 (m, 4H), 5,93-6,14 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,16 (Z, 1H).
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem żzolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chzssmatdgraficz4ie, eluując mieszaniną chlorku metylenu i eteru etylowego w gradiencie od 100:0 Zo 85:15. Otrzymano (2S,4S)-1allilos)ksykazbonylo-2)(4)allilsxsksy-3-alliios)ksykarbonylofenylokarbams)ilo)-pirdlidyiyls))
4-tioocta4.
Widmo *H NMR (CDCI3) δ: 2,33 (s, 3H), 2,56 (szeroki sygnał, 2H), 3,39 (dd, 1H), 4,01 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,60 (dt, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,81 (dt, 2H),
5.23- 5,51 (m, 6H), 5,85-6,13 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H); 8,97 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(4-allilooksy-3-alliiooksykarbonylofenyjokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksy etylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCla) δ: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,57 (szeroki sygnał, 2H), 3,25, 3,28 (dd nakładający się kwintet, 2H), 3,47 (szeroki sygnał, 1H), 3,78 (kwintet, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,18-4,27 (dd, nakładający się na m, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,58-4,79 (m, 6H),
4,79 (dt, 2H), 5,19-5,51 (m, 8H), 5,83-6,12 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,88 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 696 (MH)+, 718 (M+Na)+.
Przykład XI
Kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3,5-dikαrboksyfenyk-karbαmoilo)-piroiicly·nykl-4tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylowy otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że surowy kwas miał wystarczającą czystość i nie wymagał chromatografowania.
Widmo 1H NMR (DMSO-dó + kwas octowy-d4) δ :1,15 (d, 6H), 1,77 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,69 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,85 (m, częściowo zasłonięty, 1H),
3,19 (dd, 1H), 3,33-3,51 (m, 2H), 3,71 (kwintet, 1H), 3,94 (kwintet, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,15 (dd, 1H), 8,18 (t, 1H), 8,45 (d, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 520 (MH)+, 542 (M+Na)+. Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-karboksy-5-nitrobenzoesowy poddano reakcji allilowania stosując sposób opisany w przykładzie I i otrzymano 3-allilooksy karbonylo-5-nittobenzoesan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCl3) δ: 4,98-4,93 (m, 4H), 5,33-5,50 (m, 4H), 5,97-6,17 (m, 2H), 9,00 (t, 1H), 9,04 (d, 2H).
Poddając powyższy nitrozwiązek redukcji sposobem opisanym w przykładzie II otrzymano 3-alliiooksykarbonylo-5-aminobenzoesan allilu.
Widmo 1H NMR (CDCla) δ: 3,91 (szeroki sygnał, 2H), 4,80-4,84 (m, 4H), 5,26-5,45 (m, 4H), 5,96-6,11 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,09 (t, 1H).
. Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie I i otrzymano (2S,4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(-3,5-diallilooksykarbυnylofenyjokarbamoilo)-pirolidynykl-4-tiooctαn.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 2,33 (s, 3H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 (dd, 1H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,65-4,70 (m, 2H), 4,83-4,87 (m, 4H),
5.24- 5,47 (m, 6H), 5,84-6,16 (m, 3H), 8,39 (d, 2H), 8,45 (t, 1H), 9,36 (szeroki sygnał, 1H).
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany tiol poddano reakcji kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Otrzymano (1R,5S;6S,8R,2'S,4'S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(3,5-diallilooksykarbonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksyl an allilu. Widmo 1H NMR (CDCla) δ:1,23 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,25, 3,29 (dd zachodzący na m, 2H) , 3,49 (szeroki sygnał, 1H), 3,84 (kwintet, 1H)3,98 (dd, 1H), 4,19-4,30 (m, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,63-4,78 (m, 4H), 4,84 (d, 4H), 5,19-5,45 (m, 8H), 5,84-6,12 (m, 4H), 8,46 (s, 3H), 9,18 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 724 (MH)+, 746 (M+Na)+.
174 601
Przykład XII
Kwas (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[2-(3tkarboksyfenylokarbamoilo)-pπΌlidynylo-4-tio]6-(1-hydroksyetylo)-1tmetylokarbapenemo-3-karboksylowy.
Do roztworu 10 g (12 mM) (1R,5S,6S,8R,2'S,4'St-2-22-(3-alllloksykarbonylot fenylokarbamoilo)-1-(4-nitroben2ylooksykarbonylo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyety lo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylanu 4-nitrobenzylu i 5,2 g (36 mM) kwasu Meldruma w 70 ml THF dodano pod argonem bez dostępu światła 1,4 g (1,2 mM) tetrakis(trifenylofosfino)-palladu. Całość mieszano w ciągu 3° minut w pokojowej temperaturze, po czym rozcieńczono 230 ml octanu etylu i wlano do roztworu 1,5 g wodorowęglanu sodowego w 200 ml destylowanej wody. Następnie dodano 4 g 10% palladu na węglu aktywnym i mieszaninę uwodorniano w atmosferze wodoru w ciągu 3 godzin. Katalizator odsączono, przesącz ekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu i 2 x 100 ml eteru etylowego, po czym warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 250 ml. Roztwór podzielono na dwie części i każdą z nich oczyszczano przez kolumnę z 1 litrem HP20SS, stosując do elucji wodę. Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zliofilizowano, otrzymując 3,5 g tytułowego związku w postaci blado żółtego osadu. Widmo jH NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d- pozycje sygnałów wrażliwe na dokładny stosunek rozpuszczalników) ó: 1,19 (d, 6H), 1,94 (dt, 1H), 2,97 (dt, 1H), 3,13 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,42 (dt, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,94 (kwintet, 1H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,22 (dd, 1H),
4,32 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,73 (dt, 1H), 7,88 (dm, 1H), 8,27 (t, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 498 (sól Na), 520 (sól 2Na)+. Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
5° g (0,3 M) kwasu 3-nitrobenzylowego poddano reakcji allilowania stosując sposób podobny do opisanego w przykładzie I. Do kwasu w 700 ml bezwodnego DMF dodano podczas mieszania 82,7 g (0,6 M) stałego węglanu potasowego. Zachodziła nieco egzotermiczna reakcja i mieszanina zgęstniała. Dodano w ciągu 30 minut 38,8 ml (0,45 M) bromku allilu i następnie mieszano w ciągu nowy. Po przesączeniu przez ziemię okrzemkową roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy eter etylowy i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę eterową przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, solanką i wodą, wysuszono i odparowano, otrzymano 62 g żółtego oleistego produktu.
Widmo 1H NMR (DM'SO-dó) ó: 4,85-4,92 (m, 4H), 5,27-5,5 (m, 2H), 5,97-6,2 (m, 1H),
7,85 (t, 1H), 8,37-8,42 (dt, 1H), 8,48-8,54 (dq, 1H), 8,64 (t, 1H).
Powyższy oleisty produkt bez dalszego oczyszczania poddano redukcji do 53 g 3-aminobenzoesanu allilu, stosując chlorek cynawy i metodę opisaną w przykładzie VI.
Widmo JH NMR (CDCfe) ό: 3,6 (szeroki sygnał, 2H), 4,77-4,82 (dt, 2H), 5,24-5,44 (m, 2H), 5,96-6,1 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,35-7,47 (m, 2H).
26.6 g (0,15 M) powyższego 3-aminobenzoesanu allilu poddano reakcji kondensacji z 55,2 g (15 M) 4-acetylotio-1-(4-nitrobenylooksykarbonylo)-2-katboksypirolidyny w zawiesinie w 750 ml toluenu z dodatkiem 44,5 g (0,18 M) eEDQ. Całość mieszano w ciągu nocy, po czym rozcieńczono 2 litrami EtOAC i przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, wodą i solanką. Fazę octanową wysuszono i odparowano, po czym pozostałość rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 67,7 g (2S,4S)-4-acetylotio-1- 44-nitrobenzylooksykarbonylo)-2t(3tallilooksykrbonylofenylokarbamoilo)pirolidyny.
Widmo H NMR (DMSO-d6) ó: 1,93 (kwintet 1H), 2,9 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,91-4,14 (m, 2H), 4,49 (kwintet, 1H), 4,81 (dd, 2H), 5,22 (dd, 2H), 5,2-5,44 (m, 2H),
5,95-6,10 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), ' 7,66 (t, 2H), 7,8-7,93 (m, 2H), 8,18-8,3 (m, 2H), 10,31 (s, 1H).
52.7 g (0,1 M) powyższego tiooctanu przekształcono w tiol rozpuszczając w 1 litrze odgazowanego alkoholu allilowego i do dając w temperaturze 0°C 5° ml 2M roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Po upływie 3 godzin dodano 52,5 ml 2M roztworu kasu solnego, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i solankę. Fazę octanową suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Tiol stosowano dalej bez oczyszczania.
174 601
Do ochłodzonego do temperatury -15°C roztworu 59,68 g (0,1 M) (1R,5R,6S,8R)-6(1-hydrcksyetylo)-1-mhtylo-2-difenyjofosforyjooksykkabapenemo-3-karbcksylanu-4-nitęc benzylu w 500 ml aoetczitiylu i 120 ml chlorku metylenu dodano powoli 52,5 ml etylodiizopropyloaminy. Następnie pod argonem dodano 0,1 M (2S,4S)-b-(4-nitęobezzylocksykarbczylo)r-(3-allilcoksy]krbcnylcfenylc karbamoilo)-pirolidyzylo-4-ticlu w 400 ml acetonitrylu i mieszaninę pczcstaeicnc w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odpaęceazc i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzhmionkoeym, eluując chlorkiem metylenu, octanem etylu i acetonitrylem. Otrzymano 52,6 g (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[1-(4-nitrobezzylooksykarbozylo)-2-(3allilooksykarbozylofezylokarbaooilo)-pirolidyzylc-4-tic]-6-(1-hydęoksyhtylo)-1-oetylok aębaphZhOlo-3-kaęboksylan2 4-nitrobenzylu w postaci żółtego osadu.
Widmo 1H NMR (CMSO-d + CD3OD) ό: 1,26 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,2-2,4 (m, 1H), 2,7-2,95 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 2H), 3,54-3,63 (m, 1H), 3,8 (t, 1H), 4,01-4,1 (q, 1H),
4,21-4,33 (m, 2H), 4,61 (dd, 1H), 4,73 (d, 2H), 5,17-5,45 (m ,6H), 5,93-6,11 (m, 1H), 7,37-8,22 (złożony zespół dubletów i dubletów dubletów, 12H).
Przykład XIII
Usuwanie grup ochronnych i uwodornianie prowadzono sposobem podobnym do opisanego w przykładzie XII, z wyjątkiem tego, że stosowano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2[r-(3-allilccksykarbczylo-5-kaabaociiofenylokarbalocilc)-1-(4-zitęcbhzzylccksykarbozylc)pirclidynylc-4-tic]-6-(1-hydrcksyhtylo)-1-mhtylokarbapeneoc-3-karbcksylan 4-nitrobhZzylu (0,44 g). Po uwodornieniu, warstwę wodną poddano liofilizacji bez chromatografii na HP20SS. Otrzymano 125 mg kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3-karboksy-5-karbamoilofhnylokarbamcilo)-pirolidyno-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-b-metylokarbapenemo-3karboksylowego w postaci bladożółtego osadu.
Widmo Ή NMR (DMSO-dó + kwas octowy-d) ό: 1,9 (d, 6H). 1,98-2,06' (m, 1H),
2,85-2,98 (m, 1H), 3,16-3,21 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,43 (kwintet, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,91-3,97 (m 1H), 4,0 (t, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,39 (t, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,33 (t, 1H), 8,44 (t, 1H).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
g kwasu 5-zitroizoftalowegc przekształcono w ester monoallilowy stosując jeden równoważnik (2 ml) bromku allilu i metodę podobną do opisanej w przykładzie I. Pożądany kwas (2,7 g) ekstrahowano wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego z fazy organicznej. Warstwa organiczna zawierała 2,7 g estru diallilowego. Monokwas, kwas 3-allilocksykarbcnylc-5-zitrobejnoesoey, otrzymano w postaci białego produktu.
Widmo 1HNMR(ODO3) ό: 4,87 (d, 2H), 5,3-5,5 (g, 2H), 5,97-6,15 (m, 1H), 9,01 (t, 3H). Widmo masowe (chemiczna jonizacja): 252 (MH)+.
Do roztworu 1,5 g powyższego kwasu i 0,76 g N-hydęcksysukcynimidu w 50 ml chlorku metylenu dodano 1,3 g dicykioheksylokarbodiimidu. Całość mieszano w ciągu dwóch godzin w pokojowej temperaturze. Wytrącony biały osad odsączono i roztwór odparowano do sucha. Ester aktywny oczyszczano na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu, po czym rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano gazowego amoniaku w temperaturze 5°C. Otrzymano 1,1 g 3-alli.iooksykaabonylo-5-niirobhnzamid2.
Widmo Ή NMR (DMSO-d) ό: 4,9 (dt, 2H), 4,88-4,93 (m„ 2H), 6,03-6,11 (m, 1H),
7,83 (szeroki s, 1H), 8,55 (szeroki s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,94 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 268 (M + NHr)+.
g 3-alliiooksykaabonyjo-5-nlirobhzzaoid2 poddano redukcji za pomocą SnCh stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XII. Otrzymano 0,5 g 3-allilooksykarbonylc-5-ammobhnzaoidu.
Widmo NMR (DMSO-dó) ό: 4,78 (dt, 2H), 5,2-5,8 (szeroki sygnał, 2H), 5,26-5,45 (m, 2H), 5,91-6,13 (m, 1H), 7,22 (szeroki s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,59 (s, 1H). Widmo masowe n'cnizacja chemiczna): 221 (MH)+.
0,75 g (2S, 4S)-4-acetylotio-1-(4-nitęobezzylooksykaębozylo)-r-karboksypirolidyzy przekształcono w chlorek kwasowy i poddano reakcji z 0,45 g 3-allilooksykaębonylo-5-aIoincbhznamidy stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XII. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzhOliozkowyo, eluując octanem etylu. Otrzymano 0,58 g
174 601
4-acetylotio-1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-allikioksykarbonylo-5-karbamoilofeny lokarbamoilo)pirolidyny.
Widmo Ή NMR (DMSO-dó) δ: i,92-2,06 (m, iH), 2,3 (s, 3H), 2,79-2,83 (m, iH),
3,38 (dd, IH), 3,97-4,i2 (m, 2H), 4,49 (dd, IH), 4,83 (dt, 2H), 5,i9 (dd, 2H), 5,25-5,43 (m, 2H), 5,97-6,ii (m, IH), 7,3i (szeroki s, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,i2 (t, IH),
8,26 (t, iH), 8,3i (t, IH), I0,0 (s, IH).
Z powyższego tiooctanu otrzymano tiol stosując metodę opisaną w przykładzie XII.
Roztwór 0,6 g (iR, 5R, 6S, 8R)-6-(i-hydroksyetylo)-i-metylo-2-difenylofosforylooksykarbapenemo-3-karboksylanu 4-mtrobencylu i 0,48 g (2S, 4S) i-(4-nitrobe5zylooksykarbonylo)-2-(3-alliiook-ykalbon5lo-5-aminoOarban0iiυfenylυkarbamoilo)-p irolidynylo-4-tiolu w 20 ml acetonitrylu poddano reakcji stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XII. Po oczyszczeniu chromatograficznym, z zastosowaniem do elucji octanu etylu, a następnie 5% metanolu w octanie etylu, otrzymano 0,44 g (iR, 5R, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[i-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-allilooksykarbonylo-5-karbamollofenykikarbamoilo)-piroliclynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metykikarbapenemo-3 -karboksylanu 4-nitrobe^lu w postaci żółtego osadu.
Widmo ’HNMR (DMSO-d6) δ: l,i9-i,22 (d, 6H), 2,0-2,ii (m, iH), 2,8-2,92 (m, iH),
3,32 (dd, iH), 3,42-3,62 (m, 2H), 3,92-4,2 (m, 2H), 4,3i (szeroki d, IH), 4,53 (q, IH), 4,84 (d, 2H), 4,98-5,46 (m, 6H), 5,98-6,i4 (m, iH), 7,42-8,52 (złożony zespół dubletów i dubletów dubletów, iiH).
Przykład XIV
Usuwanie grup ochronnych i uwodornianie prowadzono metodą podobną do opisanej w przykładzie XII, z wyjątkiem tego, że stosowano (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3allilooksykal·bonylo-6-karbamoilofenylokarbamoilo)-i-(mtrobenzylooksykarbonylo)-piro lidynylo-4--to]-6-(i-hydroksyetylo)-i-metylokarbapenemo-3-karboksylan p-nitrobenzylu. Po uwodornieniu, warstwę wodną zliofilizowano i otrzymano kwas (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3-karboksy-6-karbamoilofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio)-6-(i-hydroksye tylo)-I-metylokarbapenemo-3-karboksylowy. Widmo 1H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d) δ: i,3-i,38 (2xd, 6H), 2,0-2,Ii (m, IH), 2,85-2,96 (m, IH), 3,09 (dd, IH), 3,37 (dd, IH), 3,53 (kwintet, iH), 3,79 (dd, IH), 3,94 (t, IH), 4,33 (dd, IH), 4,43 (t, IH), 7,87 (dd, IH), 7,97 (d, iH), 9,i2 (d, IH). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 54i (sól Na), 563 (sól 2Na).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
6,33 g kwasu oilrotereftaktwegowg5 m) chlorku mety)enul e5m) THF pHFkszzełcono w monochlorek kwasowy w prowadzonej w temperaturze -i0°C reakcji z 2,63 ml chlorku oksalilu, 2,55 ml DMF i 7,95 ml N-metylomorfoliny. Po upływie jednej godziny rozpuszczalniki usunięto i produkt bez dalszego oczyszczania rozpuszczono w 20 ml alkoholu allilowego i i0 ml THF i mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Roztwór wodny zakwaszono i po ekstrakcji octanem etylu otrzymano
6,8 g kwasu 4-arilooksykarbonylo-2-mtrobe5coesoweso.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 4,89 (d, 2H), 5,3i-5,49 (m, 2H), 5,95-6,i5 (m, IH), 7,94 (d, IH), 8,36 (dd, IH), 8,54 (d, IH).
Powyższy kwas bez oczyszczania przekształcono podaną powyżej metodą w chlorek kwasowy, który rozpuszczono w i00 ml THF w temperaturze 0°C. Przez roztwór przepuszczano gazowy amoniak do zakończenia reakcji. Roztwór podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, po czym produkt z frakcji organicznej oczyszczano na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu i następnie octanem etylu. Produkt (4 g), zawierający małą ilość zanieczyszczeń, poddano redukcji za pomocą SnCl' stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XII. Otrzymano 4-alliiooksykarbo5ylo-2-amίnobenzamid.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6) δ: 4,79 (d, 2H), 5,22-5,46 (m, 2H), 5,9i-6,i3 (m, IH), 7,02 (dd, iiH), 7,37 (d, IH), 7,6i (d, IH).
174 601
1,58 g (2S, 4S)-4-ace4-lotio-l-(4-nitrobencyloo]ysylcarbonyloC-ylCaΓboksypkΌlidyoy przekształcono i chlorek kwasowy zawieszając w 25 ml chlorku metylenu oraz dodając
1,52 ml chlorku oksalilu i kilka kropli DMF7. Po upfywie dwóch godzin odparowano rozpuszczalniki i chlorek kwasowy rozpuszczony w 10 ml chlorku metylenu dodano pod argonem, w temperaturze 0°c, do roztworu 0,52 g 4-alliiooksykarbonylo-2-aminobenzamidu w 10 ml THF i 5 ml chlorku metylenu zawierającego 0,38 ml N-metylomorfoliny. Mieszaninę zostawiono na noc, a następnie podzielono pomiędzy chlorek metylenu i rozcieńczony kwas solny. Frakcję organiczną przemyto wodą i solanką i wysuszono. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując wzrastającym stężeniem octanu etylu w chlorku metylenu. Otrzymano (0,84 g) (2S, 4S)-4-acetylotio-1-(4nitrobenzylocksykarbonylo)-2-(3-al!iiooksykarbonylo-6-karbarnoill-fenylokarbamoilo)-pi rolidyny.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 2,25 (kwintet, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 3,53 (dd, 1H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,2 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,85 (d, 2H), 5,23-5,46 (m, 2H),
5,97-6,13 (m, 1H), 7,31-7,5 (szeroki sygnał, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,81-7,95 (szeroki sygnał, 2H), 9,27 (d, 1H).
Z powyższego tiooctanu otrzymano tiol stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XII.
Roztwór (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylc-2-difenylofosforylocksyk^αbapenemc3-karboksylanu 4-nitrobenzylu oraz (2S, 4S)-1-(4-nitrobenzylocksykarbonylo)-2-(2-karbamoilc5-allilooksykarbcnylofenylokarbamoilo)pirolidynylo-4-tioluw20ml acetonitiylu poddano reakcji takiej, jaką opisano w przykładzie XII. Otrzymano 1,24 g (1R, 5R, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-alliioolksy---karbonylo-6-karbamolioCenylokarbamoilo)-piroli dynylo--^-io]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylckarbapenemo-3-karboksylanu 4-nitrobenzylu w postaci żółtego piankowatego produktu.
Widmo Ή NMR δ: 1,23-1,35 (m, 6H), 2,2-2,38 (m, 1H), 2,77-2,93 (m, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,28-3,42 (m, 1H), 3,65-3,92 (m, 2H), 4,17-4,35 (m, 3H), 4,53 (t, 1H), 4,83 (d, 2H), 4,925,44 (m, 6H), 5,93-6,11 (m, 1H), 6,22-6,58 (szeroki sygnał, 2H), 7,35-8,23 (złożony zespół dubletów i dubletów dubletów, 10H), 9,20 (d, 1H).
Przykład XV
Usuwanie grup ochronnych i oczyszczanie wykonywano sposobem podobnym do opisanego w przykładzie II (chromatografię produktu końcowego prowadzono na kolumnie z hP20SS), z wyątkiem tego, że stosowano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(2-dimetyloaminokarbonylo-3-allilooksykarbonylofenylokarbamoilo)-piroli dynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karbokśylan allilu. Odpowiednie frakcje wodne z kolumny zliofilizowano i otrzymano kwas (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2[2-(2-dimetyloaminokarb-nylo-3-karboksyfenyklkarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hy droksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karbokyylowy.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6 * kwas octowy-d4, mieszanina rotamerów) δ: 1,17 (d, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,65,2,72 (2 x s, zachodzący m, 4H), 3,00,3,01 (2 x s, zachodzącym, 4H),
3,17 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 7,43 (t, 1H),
7,68 (m, 1H), 8,20-8,40 (2 x d, 1H).
Wy'ściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
Przekształcono 1 g kwasu 2-dimetyloaminokarbonylo-3-nitrobenzoesowego w ester allilowy stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie I dla syntezy 3-allilooksy-5aminobenzoesanu allilu. Otrzymano 0,88 g 2-dimetyloaminokarbonylo-3-nitrobenzoesanu allilu.
Widmo 'ki NMR (DMSO-d6) δ: 2,45 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,79 (dd, 2H), 5,28-5,47 (m, 2H), 5,9-6,1 (m, 1H), 7,81 (t, 1H), 8,28-8,4 (dq, 2H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 279 (MH)*.
174 601
0,44 g estru allilowego poddano redukcji za pomocą SnCfe metodą podobną do opisanej w przykładzie I. Otrzymano 2-dimetyloaminokarbonylo-3-aminober-zoesan allilu w postaci klarownego czerwonego oleju.
Widmo Ή NMR (CDCfe) ó: 2,24 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,64 (szeroki sygnał, 2H), 4,68 (dd, 2H), 5,17-5,37 (m, 2H), 5,82-6,02 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,09-6,85 (m, 1H), 7,37 (dd, 1H). Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 249 (MH)+.
0,39 g (1,4 mM) 2-dimetyloaminokarbonylo-3-aminobenzoesanu allilu poddano reakcji kondensacji z 0,42 g (1,54 mM) (2S, 4S)-4-acetylotio-1-allilooksykarbonylo-2-karboksypirolidyny, stosując metodę wykorzystującą eEDQ, podobną do opisanej w przykładzie XII. Otrzymano (2S, 4S)-1tallilooksykaΓbonylo-2-t2-dimetyloaminokarbonylot3t aΠiiooksykarbonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiooctan (0,84, g).
Widmo 3H NMR (CDCfe, mieszanina rotamerów) ó: 2,38 (szeroki m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,74, 2,76 (2 x s nakładające się na szeroki m, 4H), 3,11, 3,14 (2 x s, 3H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,98-4,14 (m, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,56-4,79 (m, 4H), 5,16-5,44 (m, 4H),
5,93-6,06 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 8,33-8,41 (2 x d, 1H), 8,60 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 504 (MH)+.
Z powyższego tiooctanu otrzymano tiol stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XII.
Roztwór 0,73 g (1,47 mM) (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1thydroksyetylo)t1-metylot2difenylofosforylooksykarbapenemot3-karboksylanu allilu w 12 ml acetonitrylu poddano reakcji z (2S, 4S)-1tallilooksykarbonylo)-2-(2-tϋmetyloammokarbonylot3tallilooksykarbot nylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiolem, stosując sposób podobny do opisanego w etapie wytwarzania ochronionego karbapenemu w przykładzie I. Otrzymano (1R, 5R, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-(1-allilooksykarbony]Ot2-(2-dimetyloaminokatbonylo-3-allilot oksykarbonylofenylokarbamoilo)-pirΌlidynylo-4ttio)t6-(1-hydroksyetylσ)-1-meiylokarba penemo-3-karboksylanu allilu (0,63 g) w postaci białego osadu.
Widmo 1H NMr (CDCfe, mieszanina rotamerów) ó: 1,24 (d, 3H), 1,35 (2x d, 3H),
1,98 (szeroki sygnał, 1H), 2,34 (szeroki sygnał, 1H), 2,73 (s, 3H), 3,11, 3,13 (2 x s, 3H),
3,22-3,46 (m, 3H), 3,66-3,85 (m, 1H), 4,00-4,26 (m, 3H), 4,50 (t, 1H), 4,62-4,8° (m, 6H), 5,08-5,46 (m, 6H), 5,83-6,06 (m, 3H), 7,46 (td, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,:29 (m, 1H), 8,55 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 711 (MH)+.
Przykład XVI
Sól dipotasowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)t2t[2-(3-karboksyt5taceiamidofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4ttio]t6-(1thydroksyetylo)t1tmetylokarbapenemo - 3 -karboksylowego.
Do roztworu 0,4 g (0,53 mM) (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)t2-[1t(4-nitrobent zylooksykaΓbonylo)-2-(3-karboksy-5-acetamidofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1 thydtoksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3tkarboksylanu 4-allilu w 20 ml DMF dodano 0,2 g (1,39 mM) kwasu Meldruma i 4° mg (0,035 mM) tetrakis(trifenylofosfmo)palladu. Całość mieszano w ciągu jednej godziny w pokojowej temperaturze. Do roztworu dodano 20 ml 1M roztworu buforu fosforanu potasowego i 0,5 g proszku cynkowego. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i pH przesączu doprowadzono do 7,5 za pomocą stałego węglanu potasowego. Roztwór przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii z odwróconą fazą (Nucleosil C18), eluując wodą. Po zliofilizowaniu otrzymano 78 mg (28%) tytułowego związku.
Widmo XH HMR (DMSO-df,) + kwas octowytd4) ó: 1,15 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,74 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 4,16 (dd, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
174 601
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
Roztwór 1 g (1,8 mM) (2S, 4S)-4-acetylotio-2-karboksy-1-(4-nitrobenzyloksykarbonylo)pirolidyny i 0,53 g (3 mM) EEDQ w 70 ml chloroformu mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie dodano 0,53 g (2,7 mM) kwasu 3-acetamido-5-aminobenzoesowego i 0,7 ml (4 mM) diizopropyloetyloaminy i całość mieszano w ciągu dwóch godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na HP20SS, stosując do elucji mieszaninę 80:20 metanolu i wody. Po częściowym odparowaniu rozpuszczalników i zliofilizowaniu otrzymano 1 g (67%) (2S, 4S)-1-(4-mtrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-karboksy-5-acetamidofenylokarbamoilo)-pir^c^.lidynylo-4-tiooctanu.
(2S, 4S)-1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-karboksy-5-acetamidofenyiokarbamoilo)-piro^lidynylo-4^t^^ooc^an rozpuszczono w mieszaninie 60 ml metanolu i 20 ml wody i pH roztworu doprowadzono do 11 za pomocą 1M roztworu wodnego wodorotlenku sodowego. Po mieszaniu w ciągu 30 minut w pokojowej temperaturze mieszaninę reakcyjną zobojętniono metanolem, odparowano i oczyszczano chromatograficznie na HP20SS, stosując do elucji mieszaninę 80:20 metanolu i wody. Po odparowaniu i liofilizacji otrzymano 0,68 g (74%) (2S, 4S)-1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-karboksy-5acetamidofenyiokαrbαmoil-)-pirolidynylo-4-tioiu.
Widmo Ή NMR (DMSO-d.6 + kwas octowy-d4) δ: 2,05 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,40 (szeroki s, 2H), 7,45-8,30 (m, 7H).
Do roztworu 0,6 g (1,1 mM) (1R, 5S, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylo-2difenylolf-sfo-flooksykarbapenemo-3-karboksylanu 4-nitrobenzylu w 12 ml DMF dodano kolejno 0,6 ml (3,4 mM) diizopropyloetyloaminy, 0,6 g (1,2 mM) (2S, 4S)-1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-karbokjy-5-acetami0ofnny-okfrbamo0o)-plroCidnny-o-4-tiolu, 0,6 ml (2,4 mM) tri-n-butylofosfiny i 0,1 ml (5,5 mM) wody. Całość mieszano przez noc w temperaturze 4°C, a następnie odparowano do sucha i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żywicy HP20SS, stosując do elucji mieszaninę 40:60 acetonitrylu i wody. Po odparowaniu i zliofilowaniu otrzymano 0,8 g (88%) (1R, 5R, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2[1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(3-karboksy-5-acetamidofenylokarbamoilo-pirolidy nylo-4-^K^O|-6^('1-hydroksy(et^]^o)-1-metyl(^O^^irbapenen^o-3-karboksylanu allilu.
Widmo Ή NmR (DMSO-d^ + kwas octowy-ck) δ: 1,15 (d, 3h), 1,17 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,36 (td, 1H), 4,56-4,74 (m, 2H), 5,02-5,73 (m, 4H), 5,91 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,85-7,99 (m, 3H), 8,20-8,29 (m, 2H).
Przykład XVII
Sól dipotasowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(4-acetamido-3-karboksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokafbapenemo-3 -karboksylowego
Tytułowy związek otrzymano z soli diizopropyloetyloamoniowej (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[1-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(4-acetamido-3-karboksyfenylokarbamoilo)-p irolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetyla)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylanu 4-allilu, stosując metodą podobną do opisanej w przykładzie XVI. Widmo NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,14 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,75 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,73 (m, 1H),
2,96 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,08 (t, 1H), 4,18 (dd, 1H) 7,69 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 571 (MH)+, (sól K).
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
(2S, 4S)-l-(4-nitrobenzylooksykarbonylo)-2-(4-acetamido-3-karbokjyfenylokafbamoilo)-pirolidynyio-4-tiooctan wytwarzano z kwasu 2-acetamido-5-aminobenzoesowego stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-cd) δ: 1,95 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,93-4,50 (m, 3H), 5,04-5,32 (m, 2H), 7,47-8,42 (m, 7H).
174 611 (2S, 4S)-1-(4)nltrobenzylooksyyarboalyio)-2-(4-αcetαmido-3)kαrboksyfenyioyarbamoiio)-pirb)lidynylb)4-tloi otrzymano z (2S, 4S)--)(4-nitrbboazyiooksykarboayib))
2-(4-acetαmido-3-yarboksyfenylokαrbłmolkl)-plrolldyaylo-4-)iooctαnu stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI.
Sól diizopropyloet^yloamoniową (1R, 5R, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2)[1-(4-altrb) benzykloysykarroaykl)-2)(4)αcetamidll-3)karbokzyfeaylokarbamoiio)-piroiidyayill-4-till] -6-(-)hydrclksyetylo)-1-motyioyαrbapenomo-3-karrokzylαnu allilu otrzymano z ('S, 4S)-1(4-aitrobeazylooyzykarbonylo))2-(4)acetamldO)3-kaJ·bbyZyfenylokarbamoikl)-pirolidynylo-4tiolu i (1R, 5r, 6S, 8R)-6-(1)hydrokzyotylo)--)motykl-2-difenyiofozfolyklok3ykałbapeaO) mo)3-karboyzylaau abilu, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ :1,14-1,80 (m, 23H), 2,17 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,00-3,30 (m, 3H), 3,35-3,90 (m, 4H), 3,90-4,40 (m, 3H), 4,40-4,75 (m, 3H), 5,00-5,75 (m, 4H), 5,70-6,10 (m, 1H), 7,38-8,65 (m, 7H).
Przykład XVIII
Sól dipotasowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S))2--2-(2)3-karboksy-5-me) tylosulfonamidofenylbyarbamoilo)-piiΌlidyayio-4)tio])6-(1)hydrokzyetylo))1metyloyarb apeaemb-3)yarboyyyibwogb
Tytułowy związek otrzymano z (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2--1-(4-altrobenzylookzykarborlylo)-2-(3-karbokzy-5-metylozulionamidol'enylokarbamoiio)-pirbiidynyib -4)tlo]-6-(1-hydrokzyetylo))1)metyiokarbαpenemo-3)yαrboyzyiαau allilu, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI.
Widmo Ή NMR (DMSO-dfS + kwas yctowy-d-) δ: 1,16 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,74 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,68 (m, 1H),
3,96 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,00 (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 607 (M + H)+ dla soli monopotazowej, 645 (M + H)+ dla soli dipotasowej’.
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
(2S, 4S)-1)(4-aitrobenzyiooyzyyαrbonyio))2)(3)yαrboysy-5-metyiozuifoaα) midyfenylokarbamoiio))plrolidyτlylo-4-tiooctaa otrzymano z kwasu 3-amiao-5)metyiosuifonamidobenzoezbweno, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI.
Widmo 1H NMR (IlMO-d, + kwas octowy-cL») δ: 2,00 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,20-3,51 (m, 1H), 3,83-4,20 (m, 2H), 4,30-4,58 (m, 1H), 5,20 (m, 2H), 7,48-8,22 (m, 7H).
(2S, 4S)-1)(4)aίtrbbeazyiooysyyarbonylo)-2-(3)yarboyzy-5)motyiosuifoaamidofenylokarbamollo))pirolidyayly)4-tlol otrzymano z (2S, 4S)-1)(4-aitroboazylookzykłrbbnylo)-2-(3-yarboksy-5-motylozulfonamidofenylokarbamoilo)-piroli Lynykl-4-tiooctaau, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI. Widmo NMR (DMSO-d6 + kwas octbwy)d-) δ: 2,10 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 5,13-5,32 (m, 3H), 7,50-8,82 (m, 7H).
(1R, 5R, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2--1)(4-nltrobenzylookzyyarboayio))2-(3)yarbD-yy-5metyklzulf'onamldofeaylokarbamoilo)-piroliLyaykl)4-tio]-6-(1-hydrbyzyotylo))-.)motylbk arbapenemo-3-yarbokZyiαa allilu otrzymano z (2S, 4S)-1)(4)aitrobeazyiookzykarboaykl)2-(3-karboyzy-5-metylozulfoaαmi dlfenylokarbamolib))piroiidynyio)4)tlolu i (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydrokzyetylo)---metylo-2-difenylobozSoIylobykzkyłbapenemo-3-karbbkzylαnu allilu, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI. Widmo XH NMR (DMSO-d6 + kwas octbwy-d-) δ: 1,20 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,26-3,57 (m, 3H), 3,87-4,28 (m, 4H), 4,42-4,76 (m, 3H), 5,08-5,42 (m, 4H),
5,92 (m, 1H), 7,22-8,22 (m, 7H).
Przykład XIX
Sól diodowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-)3-karboksy-5-)lllfoyenylokarbamoiio)pirollLynylb-4-tkl]-6-(1-hydroysyetylo)---motylokarbapoaomb)3)kαrbokzylowogo
174 601
Do mieszanego roztworu 0,5 g (0,56 mM) (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2--1-(4)nitrobe4eylddksykarbo4ylo)-2-(3-kazboksy-5-sulfofe4yldkarbamoild)-piroliZy4ylo-4-tid]-6-(
1.-hydraksyetylo)-1-metylokarbażenemd-3-kazboksyla4o 4)4itzobe4zylp w 5 ml DMF i 5 ml wody dodano 5 ml 1M roztworu buforu fosforanowego, a następnie 1 g proszku cynkowego. Całość mieszano w ciągu 1 godziny, po czym pH roztworu doprowadzono do 8 nasyconym roztworem wodnym moZorsmęgla4u sodowego i przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono i oczyszczano za pomocą preparaty-wnej chromatografii na Nuciedsilp C-18, stosując Zo elucji wodę. Po zatężeniu i zliofilo^ianiu odpowiednich frakcji otrzymano 44 mg (12%) tytułowego związku.
Widmo Ή NMR (DMSO-Zó) + kwas octowy-cU) δ: 1,15 (d, 3H), 1,16 (Z, 3H), 1,78 (m,, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,29 (s, 1H). Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 576 (M-H) dla soli monosodowej, 598 (M-H) dla soli ZisoZowej.
Wyjściowy związek wytwarzano w następujący sposób.
(2S, 4S)-1-(4-4itrdbeneylooksykazbss4yks)-2-(3-kazboksy-5-solfofe4ylokazbamoilo)) pizolidy4ylo-4-)ioocta4 otrzymano z kwasu 3-amirl(S)5-solfobe4Zdesowegs?, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI.
Widmo Ή NMR (DMSO-dó + kwas octowy-d4) δ: 1,97 (m, 1H), 2,30 (s, 3H) 2,80 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,86-4,15 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 5,05-5,28 (m, 2H), 7,46-9,25 (m, 7H).
(2S, 4S))1-(4-nitrssbenzylossksykarbdnylss)-2-(3-karbs)ksy-5-solf's')fe4ylokarbamoilo)) pizolidynyld)4)tiol otrzymano z (2S, 4S)-1-(4)4itrs?be4zy.looksykarbs?4yks)-2-(3)kazboksy)
5)SulfofenylokaΓbamoild)-pirdlidy4yld-4-tiodctanp, stosując metodę podobną do opisanej w przykładzie XVI.
Widmo Ή NMR (DMSO-Z6 + kwas dctomy)d4) δ: 1,25 (Z, 3H), 1,27 (d, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 5,07-5,30 (m, 2H), 7,47-8,40 (m, 7H).
(1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2--1-<4-4itrobe4leyldSlksykazbo4ylss)-2-(3-karboksy-5-sollfO) fe4yldkarbamdilo])pirdlidy4ylo-4-tio)-6-(1-hyZroksyetylo))1-metylokarbaże4emo-3)kar boksylan 4-nitrobeneylp otrzymano z (2S, 4S))1)(4-nitrdbenzylodksykazbd4yld)-2-(3-kar) boksy-5-sull'ofenylokarbams)ilo))żirolidyiylo-4-tiolp i (1R, 5R, 6S, 8R)-6-(1-hydrdksyetyks)-1-metylo-2-dlfenylofosfoszyooksykarbapenemo-3-karboksyla4p 4-4itrobenzylu, stosując metodę podobną Zo opisanej w przykładzie I.
Widmo '!H NMR (DMSO-dó + kwas octomy-d4) δ: 1,20 (Z, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,18-3,47 (m, 2H), 3,66-4,90 (m, 6H), 5,04-5,50 (m, 4H), 7,30-8,35 (m, 11H).
Przykład XX
Sól disodowa kwasu (5R, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2--2-(3-karbdksyfenylokarbamdild)piroli) Zy4yld-4-tid]-6-(1-hydroksyetylo)karbapenemo-3-karboksylomegd
Do roztworu 0,185 g (0,296 mM) (5R, 6S, 8R, 4’S)-2-(1)allilddksykarbonylo)-2)(3allilddksykarbonylofenylokarbamoild))pizoliZy4ylo-4-tio)-6-(1-hydroksyetylo)karbape4e md)3)karbdksyla4u w 4 ml chlorku metylenu, mieszanego w pokojowej temperaturze, dodano kolejno 0,190 g (1,776 mM) N-metyloaniliny, 4 ml wody, 100 mg wodorowęglanu sodowego i 34 mg (0,029 mM) tetrakis<trife4ylofdsfi4o)pallado. Po upływie 10 minut fazę wodną oddzielono i wstrzyknięto? na preparatymną kolumnę C18 (HPLC). Otrzymano 43 mg (27%) tytułowego związku.
Widmo 1'H. NMR (DMSO-dó + kwas octowy-oZi) δ: 1,16 (Z, 3H), 1,81 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,26 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,83 (Z, 1H), 8,27 (s, 1H).
Wyjściowy (1R, 5R, 6', 8R, 2’S, 4’S)-2-(1-allilooksykarbonylo)-2-(3-^^^llilooksykarbd4ylofe4ylokarbamssilo)-piiΌlidynylO)4)tio)-6-(1-hydroksyetyloSkaΓbażenemss-3)k arboksylan allilu wytwarzano? z 67% wydajno?ścią, stosując metodę podobną Zo opisanej w
174 601 przykładzie I, poddając (2S, 4S)-1-allilccksykarbcnylo-2-(3-aΠilccksykaębcnylofenylokarbamcilc)-pirclidyno-4-tiol, opisany w przykładzie IV, reakcji z (5R, 6S, 8R)-6-(1-hydroksyetyjo)-2-dii'enyjoCocf'ocyjooksyyaabapeneoκ^-3-karboksylaneo allilu (EP-A-126780 i EP-A-208889).
Przykład XXI
Sól disodowa kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3-kaęboksy-5-cyjancfhnytokarbamcito)-pirolidynyto-4-tto]-6-(1-nydroksyetyto)-1-mhtytokarbapenhmc-3-kar boksytowego
Do roztworu 358 mg (0,54 mM) (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-(1-aΠitocksykarbonyto)2- (3-allitooksykarbonylo-5-cyjanofenylokarbamoito)-pirolidynyto-4-tio)-6-(1-nydroksyetyto)-1-m etytokarbaphnemo-3-kaęboksylan2 allilu i 388 mg (2,7 mM) 2,2-dioetylc-1,3-dioksano4,6-dtonu w mieszaninie 8 ml DMF i 4 ml THF dodano pod argonem 62 mg (0,054 mM) tetęakis-(tęifenytofosfinc)palladu. Roztwór mieszano w ciągu 1,75 godziny pod argonem chroniąc osad światła, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 6 ml THF i 2 ml DMF i dodano roztwór 295 mg (1,77 mM) 2-htytokaprozianu sodowego w 4 ml THF, a następnie 20 ml eteru etylowego. Wytrącony osad odwirowano i usunięto supernatant. Produkt przemyto dwukrotnie zawieszając w mieszaninie 4 ml THF i 10 ml eteru etylowego, a następnie w 20 ml eteru etylowego i odwirowując. Surowy produkt rozpuszczono w 20 ml wody i pH roztworu doprowadzono do 7,4 za pomocą wodorowęglanu sodowego. Po przesączeniu roztwór chromatogęafcwanc na żywicy HP20SS i z odpowiednich frakcji otrzymano 206 mg (70%) tytułowego produktu.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) ό: 1,17 (d, 6H), 1,95 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,88 (kwintet, 1H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,31 (t, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,46 (t, 1H).
Widmo masowe (+ ve, bombardowanie szybkimi atomami): 523 (MH)+, (sól Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-oyjano-5-nitrobezzoesoey
3,64 g (20 mM) Oyasue-ami3o-0-Incrobznęceszwego-ozpurczzuno w 20 ml ttę^onego kwasu solnego, rozcieńczono 75 ml wody, ochłodzono do temperatury 0°C i dodano w ciągu 30 minut do roztworu 1,38 g (20 oM) azotynu sodowego w 10 ml wody. Wartość pH roztworu doprowadzono do 6,2 nasyconym roztworem węglanu sodowego. Mieszaninę 10 g (42 oM) CuSOr · 5H2O w 40 ml wody i 10 g (154 mM) KCN w 20 ml wody Ogrzano do temperatury 65°C i w ciągu 15 minut ekroplozo do niej roztwór soli diazoniowej, po czym ogęzeeazc w ciągu 40 minut w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu i zakwaszeniu 2M kwasem solnym roztwór ekstrahowano 2 x 200 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem NaH 2PO4 wodą i solanką i suszono nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu otrzymano 3,6 g (94%) kwasu 3-cyjanc-5-nitrcbenzchsowego.
Widmo NMR (DMOS-d6) ό: 8,69 (t, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,97 (t, 1H).
Widmo oasowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 191 (M - H).
Widoo IR (nujol): ν 2220 cm4.
Kwas 3-ojano-5-nitrobhnzchsoey poddano reakcji allilowania stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że do oczyszczania onrooatomęafiozzhgo stosowano mieszaninę 5:1 benzyny i octanu etylu. Otrzymano 3-cyjjlljO-5-niirobezzoesaz allilu.
Widoo 4H NMR (DMSO-d6) ό: 4,91 (dt, 2H), 5,39-5,53 (m, 2H), 5,99-6,19 (m, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,81 (t, 1H), 9,04 (t, 1H).
Widmo oasowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 202 M+, 232 (M + NMHr)+ (oba dla aminozwiązku po redukcji amoniakiem).
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano
3- aoino-5-cyjanobenzoesan allilu o temperaturze topnienia 112-113°C.
174 601
Widmo XH NMR (DMSO-d6) δ: 4,79 (dt, 2H), 5,25-5,45 (m, 2H), 5,94-6,I3 (m nakładający się na szeroki sygnał, IH), 7,i0 (t, iH), 7,37 (t, IH), 7,48 (t, IH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 202 M+, 23' (M + NH4).
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem pro]H5omym metodą opisaną w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją mieszaniną chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od i9:i do 9:i otrzymano (2S, 4S)-I-alIilooksykarbonylo-2-(3aHilooksykarbo5ylo-5-cclanoi'enylokarbamoiki)-pirolidynylo-4-tiooctan.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: 2,33 (s, 3H), 2,59 (szeroki sygnał, 2H), 3,38 (dd, IH),
3,97-4,i7 (m, 2H), 4,56 (t, IH), 4,69 (d, 2H), 4,84 (d, 2H), 5,26-5,48 (m, 4H), 5,85-6,i4 (m, 2H), 8,03 (szeroki s, 1H), 8,i8 (t, 1H), 8,29 (szeroki s, 1H), 9,69 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 458 (MH)+, 480 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezace1yloma5o metodą opisaną w przykładzie I i otrzymano (2S, 4S)-1-alliiook.sykarbo5ylo-2-(3-alliiooksykarbonylo-5-cylanofenylokarbamoilo)-pirolidy5 ylo-4-tiol.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: i,90 (d, IH), 2,52 (szeroki sygnał, IH), 2,65 (szeroki sygnał, IH), 3,34-3,52 (m, 2H), 4,07 (dd, IH), 4,54 (t, IH), 4,69 (d, 2H), 4,84 (d, 2H), 5,27-5,47 (m, 4H), 5,87-6,II (m, 2H), 8,0i (s, iH), 8,2i (t, iH), 8,28 (s, IH), 9,56 (szeroki sygnał, IH).
Powyższy tiol skondensowano z fosforanem karbapenemu metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 3:2 do 2:3 i otrzymano (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[i-allilooksykarbo5ylo-2-(3-allliooksykarbo5ylo-5-cyjanofe5ylokarbamoilo)-piroiidynylo-4-t1o]-6(i-hydroksyetyloj-i-metylokarbapenemo^-karboksylan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCb) δ: i,27 (d, 3H), i,35 (d, 3H), 2,67 (b. szeroki sygnał, 2H),
3,2i-3,33 (nakładający się m, 2H), 3,53 (szeroki sygnał, iH), 3,83 (kwintet, iH),
3,93 (dd, IH), 4,20-4,3i (nakładający się m, 2H), 4,54 (t, IH), 4,63-4,86 (m, 6H), 5,2i-5,47 (m, 6H), 5,82-6,ii (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 8,05 (t, iH), 8,33 (szeroki s, 1h), 8,37 (szeroki s, iH), 9,35 (szeroki sygnał, iH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 665 (MH)+, 687 (M + Na)+.
Przykład XXII
Sól disodową kwasu (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3-karboksy-5-metoksyfenylokarbamoilo)-pirol1dy5ylo-4-tio]-6-(1=hydroksyetylo)-i-metylokarbape5emo-3-k arboksylowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie XXI.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-ch) δ: i,i7 (d, 3H), i,i8 (d, 3H), i,83 (m, częściowo zasłonięty, IH), 2,76 (kwintet, iH), 2,98 (dd, IH), 3,22 (dd, iH), 3,39 (kwintet, IH), 3,56 (dd, IH), 3,8i (s nakładający się na m, 4H), 4,00 (kwintet, IH), 4,i5,
4,i8 (t nakładający się na dd, 2H), 7,22 (t, iH), 7,58 (t, iH), 7,64 (t, IH).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 505 (M - H)', (sól Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-Uydroksy-5-niiΓobe5zoesowy poddano reakcji metylowania w taki sam sposób w jaki prowadzono reakcję alliloman1a opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że zamiast bromku allilu stosowano siarczan dimetylu i nie było niezbędne oczyszczanie chromatograficzne. Otrzymano 3-metoksy-5-niifobenzoesan metylu.
Widmo XH NMR (CDCb) δ: 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,87 (t, IH), 7,90 (t, IH), 8,44 (t, iH).
Do roztworu 3,45 g (i6 mM) powyższego estru w I00 ml THF dodano 25 ml IM roztworu wodorotlenku sodowego i całość mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano, do pozostałości dodano 50 ml wody, zakwaszono 2M kwasem siarkowym i ekstrahowano 3 x 60 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem NaH2PO4 i solanką i suszono nad siarczanem magnezu.
Po odparowaniu otrzymano kwas 3-metoksy-5-nitrobencoesowy, który poddano reakcji allilawania metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że do oczyszczania
174 601 cnrcoatcgęaficznhgc stosowano mieszaninę 6:1 benzyny i octanu etylu. Otrzymano 3-metoksy-5-niirobenzoesan allilu.
Widmo NMR (CDCk) ό: 3,95 (s, 3H), 4,87 (dt, 2H), 5,31=5,48 (m, 2H), 5,956,16 (o, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,46 (t, 1H).
Widmo masowe n’ozizacja chemiczna): 237 M+, 255 (M + NH4)+.
Po redukcji powyższego nitrczeiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano
3-aioino-5-metoksybenzoesan allilu. Widmo 4H NmR (DMSO-d) ό: 3,72 (s, 3H), 4,50 (b. szeroki sygnał, 2H), 4,75 (dt, 2H), 5,25-5,43 (o, 2H), 5,95-6,11 (o, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,93 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 208 (MH)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem pęclizceym sposobem opisanym w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, stosując do elucji mieszaninę benzyny i octanu etylu w gradiencie od 5:2 do 2:1. Otrzymano (2S, 4S)-1-anilooksykarbozyko-2-(3-aΠliooksyjkIrbony]o-5-Ioetoksyfenylokarbamoilc)-pięolidynylo-4-tiooctaz.
Widmo *H NMR (CDCI3) ό: 2,32 (s, 3H), 2,59 (szeroki sygnał, 2H), 3,38 (dd, 1H),
3,85 (s, 3H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,55 (t, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,81 (d, 2H),
5,22-5,46 (m, 4H), 5,83-6,13 (o, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,58 (szeroki s, 1H), 7,64 (t, 1H), 9,12 (szeroki sygnał, 1H).
Widoo oasowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 463 (MH)+, 485 (M + Na)+.
Powyższy ticoctan dhzacetylcwanc i poddano kondensacji z fosforanem karbaphzho2 metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie stosując do elucji mieszaninę chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 60:40 do 45:55. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-r-[1-alliiαoksykarbonylc-2-(3-a^ilccksykaębonylc-5ohrcksyfenylokaębamoilo)-piroiidynylc-4-tic]-6-(1-hydroksyhtylo)-1-mhtylokarbapenhm o-3-kaębcksylan allilu.
Widmo ’H NMR (CDCh) ό:1,25 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 2,64 (b. szeroki sygnał, 2H),
3,21-3,33 (nakładający się m, 2h), 3,48 (szeroki sygnał, 1H), 3,80 (kwintet, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,01 (dd, 1H), 4,19-4,29 (nakładający się o, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,62-4,83 (m, 6H),
5,20-5,45 (m, 6H), 5,84-6,11 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,63 (o, 2H), 8,90 (szeroki sygnał, 1H).
Widoo oasowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 670 (MH)+, 692 (M + H)+.
Przykład XXII
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(5-karboksy-2-mhtancsulfmyjoCenyjokarbamcilo)-pięolidynylo-4-tic]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbaphnem c-3-karbcksylowemc otrzymano w postaci diastereoizomerów przy sulfotlenku, stosując sposób opisany w przykładzie XXI.
Widoo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas cctcey-d4) ό: 1,18 (d, 6H), 1,87 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,64-2,91, 2,82, 2,84 (m nakładający się na 2 x s, 5H), 3,21 (dd, 1H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,71 (kwintet, 1H), 4,01 (kwintet, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,18 (dd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,94 (td, 1H), 8,45 (d, 1H).
Widoo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 560 (MH)+ (sól Na), 582 (MH)+ (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-oerazos2lfizylo-3-nitrobezzoesowy
Do roztworu 4,36 g (20 mM) kwasu 4-oetylotio-3-aiirobhnzoesowhgo w 200 ml kwasu octowego i do roztworu dodano w pokojowej temperaturze 2,5 ml (22 mM) 30% roztworu H2O2. Roztwór mieszano w ciągu 4 dni w pokojowej temperaturze, po czym nadmiar nadtlenku rozłożono za pomocą mhtawodcrosiarczyn2 sodowego i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując metanolem. Otrzymano 4,1 g (89%) kwasu 4-metazosulfinylo-3-nitrobezzoesowego
174 601 o temperaturze topnienia 238-239°C. Widmo (DMSO-d6) ó: 2,90 (s, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 229 (M - H)\
Powyższy kwas poddano reakcji allilowania sposobem opisanym w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że chromatograficzne oczyszczanie nie było niezbędne. Otrzymano 4metanosulfinylo-3-rntrobenzoesan allilu o temperaturze topnienia 119-121°C.
Widmo Ή NMR (DMSO-ds) ó: 2,91 (s, 3H), 4,91 (dt, 2H), 5,29-5,50 (m, 2H), 5,99-6,18 (m, 1H), 8,34 (d, 1H),. 8,61 (dd, 1H), 8,69 (d, 1H).
Po redukcji powyższego związku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-aminot4tmetanosulfinylobenzoesan allilu.
Widmo 1H NMR (CDCfe) ó: 2,92 (s, 3H), 4,82 (dt, 2H), 5,17 (szeroki sygnał, 2H), 5,28-5,46 (m, 2H), 5,96-6,11 (m, 1H), 7,3° (dd, 1H), 7,41.
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 223 (m - O)+, 239 M+.
Powyższą aminę poddano kondensacji . z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie!. I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną heksanu i octanu etyluw .gradiencie od 3:2 do 1:1. Otrzymano (2S, 4S)t1-allilooksykarbonylo-2-(5allilooksykarbonylo-2-metanosulfinylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tiooctan.
Widmo Ή NMR (DMSO-df, w temperaturze 1°0°C) ó: 1,98 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,·86 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,91-4,10 (nakładający się m, 2H), 4,48 (dd, 1H),· 4,53 (m, 2H), 4,86 (d, 2H), 5,11-5,49 (m, 4H), 5,80-5,97 (m, 1H), 6,01-6,15 (m, 1H), 8,°9 . (s, 2H), 8,35 (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomamii: 495 (MH)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i otrzymany produkt poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od octanu etylu do mieszaniny 98:2 octanu etylu i izopropanolu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)t2-[1-allilooksykarbonylo-2-(5-allilot oksykarbonylo-2-metanosulfinylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyety lo)t1tmetylokarbapenemo-'3-karboksylan allilu.
Widmo (DMSO-d6, mieszanina rotamerów) ό: 1,18 (d, 6H), 1,99 (szeroki sygnał, 1H), 2,8° (s, nakładający się m, 5H), 3,25 (nakładający się m z rozpuszczalnika, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,90-4,18 (m, 3H), 4,15 (dd, 1H), 4,55 (m, 4H), 4,85 (d, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,14-5,46 (m, 6H), 5,79-6,13 (m, 3H), 7,80-8,05 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 10,10 (m, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 702 (MH)+.
Przykład XXIV.
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3tkarboksy-5-metanosulfonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylOt4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1tmetylokarbapene mot3-karboksylowego wytwarzano stosując sposób opisany w przykładzie XXI.
Widmo (DMSO-ds + kwas octowy-d) ó: 1,16 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,75 (kwintet, 1H), 2,63 (m, 1H) 2,79 (dd, 1H), 3,20 (s, nakładający się na m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,64 (kwintet, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,14 (dd, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,44 (m, 2H)..
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 574 (M - H)', (sól Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-metylotio-5-nitrobenzoesowy
Roztwór 1,82 g (1° mM) kwasu 3-aminot5tnitrobenzoesowego w 1,9 ml kwasu siarkowego rozcieńczono 1° ml wody, ochłodzono do temperatury 5°C, dodano roztwór 0,7 g (10 mM) azotynu sodowego w 3 ml wody i całość mieszano w ciągy 3° minut. Zimny roztwór soli diazoniowej dodano do ochłodzonej do temperatury 3°C zawiesiny tiometylomiedzi(I). Całość mieszano w ciągu 45 minut, po czym ekstrahowano 5 x 6° ml octanu etylu i połączone warstwy organiczne przemyto wodnym roztworem NaH2PO4, wodą i solanką i wysuszono nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu otrzymano 1,77 g (83%) kwasu 3-metylotio-5-mtrobenzoesowego.
174 601
Widmo Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,63 (s, 3H), 8,10 (t, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,32 (t, 1H),
13,68 (szeroCitygnał,1 HH
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 213 (M - H)-.
Powyższy kwas poddano allilowaniu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjtkiem tego, że eluantem stosowanym w chromatografii była mieszanina 6:1) benzyny i octanu etylu. Otrzymano 3^^et^^(^^]^^^^^^:^t^]^oben^oesan allilu.
Widmo H NMR (CDCfe) δ: 2,60 (s, 3H), 4,87 (dt, 2H), 5,32-5,49 (m, 2H), 5,93-6,07 (m, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,57 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 253 M*.
3-metgklsulfoayk--5-niitυbenzoesaa allilu
Do ochłodzonego do temperatury 2°C roztworu 1,12 g (4,4 mM) 3-metylctio-5-nitrobenzoesanu allilu w 30 ml metanolu dodano powoli roztwór 8,13 g (13,2 mM) nadtlenomononadsiarczanu (2KHSO5.KHSO4,K2SO4) w 25 ml wody i całość mieszano w ciągu 4 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 60 ml wody i ekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu, połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką i suszono nad siarczanem sodowym. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną benzyny i octanu etylu w gradiencie od 3:1 do 2:1 i otrzymano 0,74 g (59%) 3-metylosulfonylo-5-nitrobenzoesanu · allilu.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6) δ: 3,44 (s, 3H), 4,94 (dt, 2H), 5,32-5,53 (m, 2H), 6,01-6,25 (m, 1H, 8,78 (t, 1H), 8,89 (t, 1H), 8,91 (t, 1H).
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano
3-amino-5-metanosulfonylobenzoesan allilu.
Widmo H NMR (DMSO-d6) δ: 3,15 (s, 3H), 4,80 (dt, 2H), 5,26-5,47 (m, 2H),
5,95-6,15 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,51 (t, d).
Powyższą aminę' poddano kondensacji z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w gradiencie od 2:1 do 1:1 i otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3alltlooksykarbonylo-5-metanosulfonylofenylokarbamoilo)-pirclidgnglc-4-ttooctaa.
Widmo JH NMR (CDCfe) δ: 2,34 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,17 (s, 3H),
3,41 (dd, 1H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,71 (d, 2H), 4,84 (dt, 2H), 5,27-5,47 (m, 4H), 5,88-6,14 (m, 2H), 8,23 (szeroki s, 2H), 8,37 (t, 1H), 9,69 (szeroki sygnał 1H).
Widmo masowe (*ve, bombardowanie szybkimi atomami): 5,11 (MH) , 533 (M * Na)*.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu sposobem opisanym w przykładzie 1. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 55:45 do 20:80.
Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[1-allilooksykarbcnylo-2-(3-allilooksykarbonγlo-5-metanosulfonylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4--tol-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksylan allilu.
Widmo Ή NMR (CDClj) δ: 1,24 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,54 (szeroki sygnał, 1H),
2,66 (szzrooi sygnał 11H 3,12 (s, 3H)) 33,9--3,2 (nakładalccy sśę m, 2H)) 3,55 (szerr^^ sygnał, 1H), 3,87 ( kwintet, 1H), 3,94 (dd, 1H), 4,25, 4,29 (kwintet nakładający się na dd, 2H), 4,55 (t, 1H), 4,65-4,80 (m, 4H), 4,85 (d, 2H), 5,20-5,46 (m, 6H), 5,86-6,12 (m, nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 8,31 (szeroki sygnał, 1H), 8,43 (szeroki sygnał, 1H),
8,52 (sz.erokisygnaf, 11H), 9,40 (szeroki sygnał, IH).
Widmo masowe S+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 718 (MH)*, 740 (M * Na)*.
Przykład XXV
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3-karboksy-5-triflucrometylofenylokarbamoilo)-piroiidyaglo-4-tic]-6-(1-hydrokzyetylo)-1-metylokarbapen emc-3-kaoboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II.
174611
Widmo XH NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d-) δ: 1,16 (d, 6H), 1,92 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,77 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,37 (kwintet, 1H), 3,59 (kwintet, 1H), 3,80 (kwintet, 1H), 3,97 (kwintet, 1H), 4,20 (m, 2H),
7,91 (szeroki s, 1H), 8,27 (szeroki s, 1H), 8,44 (szeroki s, 1h).
Widmo masowe (-ve, bombardowanie szybkimi atomami): 542 (M - HY, (kwas); 564 (M - H)(sól Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-nitro-5-trifluorometylobenzoezowy poddano aΠliowaalu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że produkt jako wystarczająco czysty do dalszego stosowania nie poddawano chromatografii. Otrzymano 3-nitrb)5-trifluorometyklbeazoesan allilu.
Widmo XH NMR (DMSO-d6) δ: 4,91 (dt, 2H), 5,30-5,51 (m, 2H), 5,99-6,20 (m, 1H),
8,58 (szeroki s, 1H), 8,77 (Szeroki s, 1H), 8,84 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 275 My 293 (M + NH4)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie II otrzymano
3-amlay)5-triffi]orometylobeazoesan allilu, wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez chromatografii. Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ: 4,78 (dt, 2H), 5,24-5,43 (m, 2H),
5,93-6,13 (m, 1H), 7,08 (t, 1H) 7,27 (szeroki s, 1H), 7,44 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 245 M+m, 263 (M + NHą)+.
Powyższą aminę skbadeasowαao z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1aΠilooyzykarronylo-2-(3-allilooksykarbonylo-5-)riffuobometylofenylokarbamoiio)-piroiid ynylo-4-tiooctan.
Widmo 1HNMR (CDCk) δ: 2,33 (s, 3N), 2,59 (m, Ή 3,39 (dd, 1H), 4,04 (kwintet, 1H),
4,14 (dd, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,62 (dt, 2H), 4,85 (dt, 2H), 5,23-5,48 (m, 4H), 5,84-6,15 (m, 2H), 8,03 (szeroki s, 1H), 8,23 (szeroki s, 2H), 9,60 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 501 (MH)+, 523 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie skondeazowαao z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2)[1-allilooksykarbonyiO)2-(3-aiiiiooksykarboaylO)5-trifluorometylofeayloyarbamoilo)-pirolidyaylo-4-tlo]-6)(1-hydrokzyetylo)-1 -metylokarbapenemo-3-yarboksylan allilu.
Widmo Ή NMR (DMSO-L6 + kwas octowy-d4) ó: 1,21 (d, 6H), 2,05 (zzrπbk sygnał, 1N),
2,85 ((szalki ąygi^, lłH), 3,29 (dd„ 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,51 ((kwanci, UH), 3,93 (szeito— sygnał, 1H), 4,05-4,18 (m, 2H), 4,27 (dd, 1H), 4,43-4,47 (nakładający się m, 5H), 4,85 (d, 2H), 5,16-5,46 (m, 6H), 5,70-6,16 (m, 3H), 7,94 (szeroki s, 1H), 8,37 (szeroki s, 1H), 8,53 (szeroki s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami) 708 (MH)+, 730 (M + Na)+.
Przykład XXVI
Sól dizodową (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S))2--2)(5-karboyzy-2-metoksyfeay) lokarbamoilo)-pirolidyaylb)4)tio]-6-(1-hyLroyzyetylo)-1-motylokarbαpenemo-3-kαrbokzy lowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie I.
Widmo 1h NMR (DM.SO-d<, + kwas octowy-d,}) δ: 1,20 (d, 6H), 1,93 (m, częściowo zasłonięty, UH), 2,86 (kwintet, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,44 (kwintet, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,84 (kwintet, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,34 (t, 1H),
7,13 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 528 (MH)+, (sól Na); 550 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
174 601
Kwas 4-metoksy-3-nitrobenzoesowy poddano afiliowaniu w taki sam sposób jak opisano w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że produkt był wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez chromatografii. Otrzymano 3-nitro-4-metoksybenzocsan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 4,03 (s, 3H); 4,83 (dt, 2H), 5,29-5,46 (m, 2H), 5,93-6,14 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,52 (d, -1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 237 M+, 255 (M + NH<ł)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie II otrzymano
3-amino-4-metoksyhenzoesan allilu wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez chromatografowania. Widmo !H NMR (CDCl3) δ: 3,72 (szeroki sygnał, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,77 (dt, 2H), 5,24-5,43 (m, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H). Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 208 (MH)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie IV, z wyjątkiem tego, że produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo^-metoksyfenylokarbamoiloj-pirolidynylo^-tiooctan.
Widmo *H NMR (CDCla) δ: 2,33 (s, 3H), 2,51 (szeroki sygnał, 1H), 2,66 (szeroki sygnał, 1H), 3,41 (dd, lH),m 3,93 (s, 3H), 4,01 (kwintet, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,55 (t, 1H),
4,64 (d, 2H), 4,80 (dt, 'H), 5,18-5,44 (m, 4H), 5,81-6,14 (m nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,90 (szeroki sygnał, 1H), 9,01 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 463 MH)+, 485 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu sposobem opisanym w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu i otrzymano (1R, 5S. 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[1-afiilooksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo-2-metoksyfenylokarbamoilo)pifolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-karboksyian allilu.
Widmo NMR (CDCfe) δ: 1,23 (d, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,52 (szeroki sygnał, 1H),
2,66 (szeroki sygnał, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,28 (kwintet, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,83 (kwintet, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,19-4,31 (nakładający się m, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,65 (m,4H), 4,81 (d, 2H), 5,19-5,45 (m, 6H), 5,83-6,11 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H),
8,79 (szeroki sygnał, 1H), 9,04 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
Przykład XXVII
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3-karboksy-4-metoksyfenylokarbamoilo)-pirofidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-ka rboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO.
Widmo 1H NMR (DMSO-dó + kwas octowy-d4) δ: 1,17 (d, 6H), 1,83 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,75 (kwintet, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,82 (s+m, 4H), 3,99 (kwintet, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,19 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 528 (MH)+ (sól Na), 550 (MH)+, (sól 2Na)+.
Wyjściowe związki wytwarzano następująco.
Kwas 2-metoksy-5-nitrobenzoesowy poddano reakcji allilowania metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że produkt reakcji był dostatecznie czysty do dalszego stosowania bez chromatografii. Otrzymano 2-metoksy-5-mitobenzoesan allilu.
Widmo XH HMR (CDCla) δ: 4,03 (s, 3H), 4,85 (dt, 2H), 5,30-5,49 (m, 2H), 5,95-6,14 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 238 (MH)+, 255 (M + NH.4)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie II otrzymano
5-amino-2-metoksybenzoesan allilu dostatecznie czystego do stosowania bez chromatografii.
174 601
Widmo 1H NMR (CDCfe) δ: 3,39 (szeroki sygnał, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,80 (dt, 2H),
5.23- 5,47 (m, 2H), 5,94-6,13 ,(m, 1H), 6,83 (Z, 2H), 7,18 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 208 (MH)+.
Powyższą aminę skondensowano z kwasem prolinomym metodą opisaną w przykładzie IV, z wyjątkiem tego, że produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilodksykarbonylo-2)(3-allilodksykarbd4yld4-metdksyfenylokarbamdilo)-piroliZynylo-4-tiddcta4.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 2,32 (s, 3H), 2,58 (szeroki sygnał, 2H), 3,39 (dd, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (kwintet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,66 (Zt, 2H), 4,80 (Zt, 2H),
5.23- 5,48 (m, 4H), 5,84-6,13 (m, 2H), 6,94 (Z, 1H), 7,80 (m, 2H), 8,94 (szeroki sygnał, 1H). Widmo masowe jonizacja chemiczna): 463 (MH)+.
Powyższy tiooctan Zezacetylowa4d i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu Zo octanu etylu.
Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2--1-allilooksykarbdnylo-2-(3-aΠildoksykarbdnylo4-metoksyfenylokarbamoilo))piroliZy4ylo-4-tio]-6-(1)hyZroksyetylo)-1-metylokarbape4e md-3-karboksyla4 allilu.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 1,25 (d, 3H), 1,36 (Z, 3H), 2,65 (szeroki sygnał, 2H), 3,25 (dd, 1H), 3,28 (kwintet, 1H), 3,47 (szeroki sygnał, , 1H), 3,79 (kwintet, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,01 (dd, 1H), 4,18-4,29 (nakładający się m, 2H), 4,51 (t, 1H), 4,66 (m, 4H), 4,79 (dt, 2H), 5,19-5,46 (m, 6H), 5,84-6,11 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 8,70 (szeroki sygnał, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
Przykład XXVIII
Sól Zisodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2--2-(3-karboksy)2-metdksyfenylokarbamssild))pirohdy4ykS)4-tid]-6-(1-hydrssksyetylo))1-metylokarbape4emss-3-ka zbdksyldwegd otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano' DMSO.
Widmo 'll NMR (DMSO-dó + kwas octowy-d— δ: 1,18 (d, 6H), 1,85 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,66-2,86 (nakładający się m, 2H), 3,21 (ZZ, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,52-3,72 (nakładający sitę m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,99 (kwintet, 1H), 4,08 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H),
7,17 (t, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,41 (Zd, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 528 (MH)+, (sól Na); 550 (MH)+, (Sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2-hydroksy-3-nitrdbe4edesomy poddano reakcji metylowania metodą opisaną dla allilowania w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że zamiast bromku allilu stosowano jodek allilu i nie było niezbędne oczyszczanie chromatograficzne. Otrzymano 2-metoksy3)4itrdbenzoesan metylu.
Widmo XH HMR (DMSO^) δ: 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,44 (t, 1H), 8,04 (Zd, 1H),
8,12 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 212 (MH)+, 229 (M + NH-)+.
3,45 g (16 mM, powyżseeyo zenu hydrolizowazo et4suSąs upącópopisanyw nrzekżadzie XXII, stosując DMSO zamiast THF, i otrzymano kwas 2)metoksy-3-4itzobenzoesdwy.
Widmo Ή NMR (DMSO-d) δ: 3,89 (s, 3H), 7,40 (t, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H). Widmo masowe ('onizacja chemiczna): 215 (M + NH-)!
Powyższy nitrokwas poddano reakcji allilowania metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że produkt był dostatecznie czysty do dalszego stosowania bez oczyszczania chromatograficznego. Otrzymano 2-metdksy-3-mtrobenzoesa4 allilu.
Widmo Ή NMR (CDCfe)+ δ: 4,00 (s, 3H), 4,86 (dt, 2H), 5,31-5,50 (m, 2H), 5,96-6,16 (m, 1H), 7,27.(d, 1H), 7,92 (ZZ, 1H), 8,06 (Zd, 1H).
Widmo masowe '(jonizacja chemiczna): 238 (MH)+, 225 (M + NH-)+.
174 601
Po redukcji powyższego związku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-amizc-r-metoksybenzoesan allilu wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez poddawania go chromatografii.
Widoo NMR (CDCh) ό: 3,86 (s, 3H), 3,92 (szeroki sygnał, 2H), 4,82 (dt, 2H),
5,26-5,49 (m, 2H), 5,96-6,16 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H).
Widoo masowe n'cnizacja chemiczna): 208 (MH)+, 225 (M + NH4)+.
Powyższą aminę skondensowano z kwasem pęclinoeym stosując metodę opisaną w przykładzie IV i otrzymano (2S, 4S)-1-alliiooksykarbozylo-2-(3-allilooksykaębozylo-2IOhrcksyfezylokarbamoilo)-piroiidynylc-4-ricocraz.
Widoo Ή NMR (CDa3) ό: 2,30 (s, 3H), 2,53 (szeroki sygnał, 1H), 2,65 (szeroki sygnał, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,83 (dt, 2H), 5,20-5,47 (m, 4H), 5,83-6,13 (m nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H), 9,15 (szeroki sygnał, 1H).
Widoo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 463 (Mff)+, 485 (M + Na)+.
Powyższy poddano dhzacetylcwani2 i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano cnrcmatcmęafionzih, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[1-aΠilocksykaębonyto-r-(3-allitocksykarbcnylc-2-metoksyfhnylckaębaocito)-pirclidynylo-4-tfo]-6-(1-hydęoksyhtyto)-1-metytokaΓbaphnemc-3-kaębokSylan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCh) ό: 1,24 (d, 3H), 1,35 (d, '3H), 2,53 (szeroki sygnał, 1H),
2.68 (szeroki sygnał, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,28 (kwintet, 1H), 3,43 (szeroki sygnał, 1H),
3,80 (kwintet, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 4,19-4,29 (nakładający się m, 2H), 4,57 (t, 1H), 4,64 (m, 4H), 4,83 (d, 2H), 5,18-5,48 (m, 6H), 5,81-6,14 (m, 3H), 7,17 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H), 9,02 (szeroki sygnał, 1H).
Widoo oasowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
Przykład XXIX
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(5-kaęboksy-2-mhtyfofhzylokarbaIooilo)-pięolidynylo-4-tio]-6-(l-nydroksyerylo)-1-oetylokarbaphzeIno-3-kar boksytowego; otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO.
Widoo NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d) ό: 1,19 (d, 6H), 1,88 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,77 (dt, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,42 (kwintet, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,77 (kwintet, 1H), 4,01 (kwintet, 1H), 4,16 (t, 1H), 4,19 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H),
7.69 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H).
Widoo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 512, (MH)+, (sól Na); 534 (MH)+, (sól 2Na); 556 (M + Na)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-metyto-3-mtęcbezzchsowy poddano allilowaniu stosując sposób opisany w przykładzie I, z wyjątkiem! tego, że oczyszczanie chromatograficzne nie było niezbędne. Otrzymano 4-ohtylo-3-nitrcbezzohsaz allilu.
Widoo NMR (DMSO-d6) ό: 2,59 (s, 3H), 4,84 (dt, 2H), 5,27-5,47 (m, 2H),
5,96-6,16 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H).
Widoo masowe jonizacja elektronami): 222 (MH)+.
Po redukcji powyższego ziręczwiązk2 oetodą opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, otrzymano 3-aoino-4-roetytobezzoesaz allilu wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez chęcmatogęafowania. Widmo 1H NMR (DMSO-d6) ό: 2,10 (s, 2H), 4,74 (dt, 2H), 5,15 (szeroki sygnał, 2H), 5,22-5,43 (m, 2H), 5,93-6,12 (o, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H). Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 192 (MH)+, 209 (M + NHr)+.
Powyższą aminę poddano reakcji kondensacji z kwasem pęolinoe'yo stosując sposób opisany w przykładzie IV. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano
174 601 (2S, 4S)t1-aΠilooksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo-2-metylofenylokarbamoilo)pirolidynylo-4-tiooctan.
Widmo 1H NMR (DMSO-dó, mieszanina rotamerów) ó: 1,97 (kwintet, 1H), 2,26 (s, 3H),
2,34 (s, 3H), 2,8° (szeroki sygnał 1H), 3,30 (szeroki sygnał, 1H), 3,93-4,08 (szeroki m, 2H), 4,53 (szeroki sygnał, 3H), 4,80 (dt, 2H), 5,10-5,44 (m nakładający się na szeroki sygnał, 4H), 5,78-6,13 (m, nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,94 (szeroki sygnał, 0,5H), 8,01 (szeroki sygnał, 0,5H), 9,61 (szeroki sygnał, 0,5H), 9,67 (szeroki sygiał, 0,5H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 447 (MH)+, 464 (M + NH-)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i skondensowano z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2t[1-allilooksykarbonyło-2-(5-allilooksykarbonylOt2metylofenylokarbamoilo)-pirolidynylot4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)t1tmeiylokarbapenemo -3-karboksylan allilu.
Widmo :H NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d6, mieszanina rotamerów) ó: 1,16 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,98 (kwintet, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,86 (szeroki sygnał, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,33 (t, 1H), 3,56 (kwintet, 1H), 3,95 (kwintet, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,15 (kwintet, 1H),
4,27 (dd, 1H), 4,48-4,70 (nakładający się m, 5H), 4,80 (d, 2H), 5,10-5,45 (m nakładający się na szeroki sygnał, 6H), 5,81-6,14 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,38 (d, 1H),
7,75 (dd, lH), 8,01 (js^e^okii sygnał, 0,/^ł^H), 8,07 (^^^irr^ik.i .sygnał, 0,,5H), 9,60 (s:zeroki sygnał, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 654 (MH)+, 676 (M + Na)+.
Przykład XXX
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2t(3-karboksy-4-metylofenylokarbamoilo)tpircιlidynylo-4-tio]t6-(1-hydroksyetylo)-1-meiylokarbapenemo-3-kar boksytowego otrzymano sposobem opisanym w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d) ó: 1,15 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,78 (dt, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,6° (dt, 1H), 2,9° (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,39 (kwintet, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,73 (kwintet, 1H), 3,99 (kwintet, 1H), 4,03 (t, 1H), 4,17 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,6° (dd, 1H), 8,12 (dl, 1H). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomam)): 512 (MH)+, (sól Na); 534 (MH)+, (sól 2Na); 556 (M + Na)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wywarzano w następujący sposób.
Kwas 2-metylo-5-mtrobenzoesowy allilowano sposobem opisanym w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że oczyszczanie chromatograficzne nie było niezbędne. Otrzymano 2-metylo-5-niirobenzoesan allilu.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6) ó: 2,65 (s, 3H), 4,84 (dt, 2H), 5,28-5,47 (m, 2H),
5,99-6,18 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,57 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 222 (mH)+, 099 (M + NH)+.
Powyższy związek poddano redukcji metodą opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, i otrzymano 5-amino-2-metylobenzoesan allilu o czystości wystarczającej bez chromatografowania do dalszego stosowania.
Widmo dl HMR (DMSO-dć) ó :2,33 (s, 3H), 4,73 (dt, 2H), 5,18 (szeroki sygnał, 2H),
5,23-5,44 (m, 2H), 5,93-6,12 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,12 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 192 (MH)+, 209 (M + NH-)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym stosując sposób opisany w przykładzie IV. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilαoksykarbonylo-2-(3-allilooksykarbonylo-4-metyjofenyjokarbamoilo)-pirolidyn ylo-4ttiooctan.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6, mieszanina rotamerów) ó : 1,91 (szeroki m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,76 (szeroki m, 1H), 3,28 (s nakładający się na m, 4h), 4,00 (szeroki m, 2H), 4,38
174 601 (t, IH), 4,5i (szeroki sygnał, 2H), 4,78 (dt, 2H), 5,0i-5,46 (m nakładający się na szeroki sygnał, 4H), 5,68-6,I6 (m nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 7,27 (d, iH), 7,72 (dd, iH), 8,ii (szeroki sygnał, 0,5H), 8,05 (szeroki sygnał, 0,5H), I0,i7 (szeroki sygnał, iH). Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 447 (MH)+, 469 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie ko5densoma5o z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny i:i chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[i-allilooksykarbonylo-2-(3-aHiiooiΰsykarbonylo-4-metylofenylokarbamoilϋ)-pirolidv5yto-4-tio]-6-(i-Uydroksyetylo)-1-metytokaΓbapenemo-3-karboksyla5allilu.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6 + kwas octomy-d-) ó:1,19 (d, 6H), i,92 (szeroki sygnał, częściowo zasłonięty, IH), 2,48 (s, 3H), 2,79 (Szeroki sygnał, IH), 3,25 (dd, IH), 3,32 (t, IH), 3,54 (kwintet, iH), 3,9i (szeroki m, IH), 4,0i (kwintet, iH), 4,i2 (dd, iH),
4,25 (dd, IH), 4,45 (m, IH), 4,50-4,68 (m, 4H), 4,78 (dt, 2H), 5,i8-5,45 (m, 6H), 5,70-6,i3 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,25 (d, IH), 7,76 (dd, 1h), 8,i2 (szeroki m, iH). Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 654 (MH)+, 676 (M + Na)+.
Przykład XXXI
Sól disodowa kwasu (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’AS)-2-[2-(3-karboksy-5-metylofe5ylokarbamoilo-pirol1dynylo-4-tio]-6-(i-hydroksyetylo)-i-metylokarbape5emo-3-kar boksytowego
Do roztworu 3 g (4,59 mM) (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[i-allilooksykarbo5ylo-2-(3allitooksykarbonyto-5-metytofe5ytokarbamoito)-pirolidynyło-4-tio]-6-(i-hydroksyetyto)-imetytokarbapenemo-3-karboksylanu allilu i 3,97 g (27,6 mM) 2,2-dimetylo-i,3-dioksano-4,6dionu w mieszaninie I5 ml DMSO i 5 ml THF dodano pod argonem 53i mg (0,46 mM) tetrakis^ritenylofosfino^anadu. Roztwór mieszano pod argonem w ciągu i godziny, chroniąc od światła.
Następnie dodano roztwór i,53 g (9,22 mM) 2-etylokapronianu sodu w 5 ml THF i 250 ml THF. Wytrącony osad odsączono pod warstwą argonu dla ochrony przed wilgocią, po czym przemyto dwa razy małymi porcjami THF i eterem etylowym. Surowy produkt rozpuszczono razem z i,5 g wodorowęglanu sodowego w I00 ml wody i roztwór chromatografowano na żywicy HP20SS, eluując w gradiencie od wody do mieszaniny 9:i wody i acetonitrylu. Odpowiednie frakcje połączono i zliofilizowano, otrzymując sól disodową kwasu (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(^-lkί^^'boks^^^^me^tt^ll0?e^t^I^lr0^^lrbamoilo)-s^^r^o^^cllΛ^yto-4-tio]-6-(1-hydroksyetyto)-i-metytokarbapenemo-3-karbo-S5ytomego.
Widmo XH NMR (DMSO-dś + kwas δΛο^-ά«) <5: i,i3 (d, 3H), i,i5 (d, 3H), i,76 (dt, iH), 2,32 (s, 3H), 2,68 (dt, iH), 2,87 (dd, iH), 3,i8 (dd, IH), 3,36 (kwintet, iH), 3,45 (dd, iH), 3,7i (kwintet, IH), 3,95 (kwintet, IH), 4,02 (t, IH), 4,i4 (dd, IH), 7,49 (s, IH),
7,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 5i2 (MH)+, (sól Na), 534 (MH)+, (sól 2Na); 556 (M + Na), (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-metyto-5-nitrobencoesowy g (0,i98 M) 3,5-dimetylo nitrobenzenu ogrzewano i mieszano w temperaturze 80°C w mieszaninie 400 ml pirydyny i 250 ml wody, a następnie dodano porcjami w ciągu 0,75 godziny 62,7 g (0,396 M) nadmanganianu potasowego. Ogrzewanie w temperaturze 85-90°C kontynuowano w ciągu i,75 godziny. Gorący roztwór przesączono przez celit i przemyto I50 ml gorącej wody. Różowe przesącze odbarwiono kilkoma kroplami metamodorosiarccynu sodowego i odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml wody i ekstrahowano 2 x 90 ml eteru etylowego. Warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano 3 x I20 ml octanu etylu, a następnie połączone ekstrakty organiczne przemyto roztworem NaH2PO4 i solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego, stosując do elucji
174 611 mieszaninę 25:25:1 octanu etylu, chlorku metylenu i kwasu octowego. Otrzymano 14,5 g (40%) kwasu 3-metylo-5-nitrobenzoesowego o temperaturze topnienia 171-172°C.
Widmo !H NMR (DMSO-d6) δ: 2,51 (s, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,42 (t, 1H),
13,58 (szerob-iygnał, 1H). Widmu małObe(JObizałja ahem ^1^): 1 811MH)+.
Kwas 3-metylo-5-nitrbrenzoesllwy poddano αliilowαalu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że nie było niezbędne oczyszczanie chromatograficzne. Otrzymano 3-metykl-5-nittobenzoezan allilu.
Widmo 1H NMR (CDCl3) δ: 2,53 (s, 3H), 4,87 (dt, 2H), 5,31-5,48 (m, 2H), 5,99-6,B (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 22' (MN)*.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano
5-amlao-3-metylobenzoezaa allilu wystarczająco czysty do stosowania bez oczyszczania chromatograficznego. Widmo 1h nMr (CDCl-) δ: 2,30 (s, 3H), 3,46 (szeroki sygnał, 2H), 4,78 (dt, 2H), 5,23-5,45 (m, 2H), 5,93-6,12 (m, 1H).6,88 (b 1H), 7,77 ^t,U)[), 7,77- (t, 1H). Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 192 (MH) , 220 (Ń/ί + CH© ·
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym metodą opisaną w przykładzie IV. Produkt oczyszczano chromatograficznie stosując do elucji mieszaninę 3:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano (2S, 4S)-1-αllllooksykarboayio-2-(3)aliliooysyyarronylc)-5-metylofenylokarbαmoikl)-piroildynyiO)4-tiooctαn.
Widmo Ή NMR (CDCl-) δ: 2,33 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,58 (szeroki sygnał, 2H), 3,29 (dd, 1H), 4,02 (kwmtet, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,68 (dm, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5[23)5[44 (m, 4H), 5[86-6[12 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 9,09 (szeroki sygnał, 1H).'
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 447 (MH) .
Powyższy tioctan dezacetylbwaao i poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatografu cznie eluując mieszaniną chlorku metylenu i octanu etylu w gradiencie od 3:2 do 2:3. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8r, 2’S, 4’S)-2-[1)allllooksykarbonylo-2-(3-aΠllooksykarbonylO)5metyiyfenylokarbamoiio)-plroiidyaylo)4)tlo])6-(1-hydroksyetylo)-1)metylokarbapenemo 3)kαrboyzylaa ailliu.
Widmo 1H NMR(CDCl-) ó: 1,23 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,23· (dd, 1H), 3,27 (kwintet, 1H), 3,46 (szeroki sygnał, 1H), 3,78 (kwintet, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,24 (nakka dający się m, 2H), 4,51 (ϊ, 1H), 4,59-4,63 (m, 4H), 4,79 (d, 2H),
5,17-5,42 (m, 6H), 5[82-6[09 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,87 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 654 (MH) .
Przykład XXXII
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S))2-[2-(3-yαrboysy-5)metokzykarronylofenylokarbamoiio))pirolidyaylo-4)tio]-6-(1)hydrokzyetylo)---metyloyarbape nemO)3)yarboyozylowogb otrzymano metodą opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO.
Widmo 1h NMR (DMSO)d- + kwas octowy-d4) δ :1,18 (d, 6H), 1,92 (szeroki sygnał, częściowo zasłonięty, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,90 (s nakładający sżę na m, 4H), 4,00 (kwntet, 1H), 4,21 (nakładający się m, 2H), 8,25 (t, 1H), 8,50 (m, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybki atomami): 556 (MH)+, (sól Na); 578 (0)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-metokzyyαrbonylo-5-nltrobenzoesowy poddano allllowaalu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że oczyszczanie chromatograficzne nie było potrzebne.
Widmo 1H NMR (DMSO-d6) δ : 3,97 (s, 3H), 4,91 (dt, 2H), 5,31-5,51 (m, 2H), 6,00-6,19 (m, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,81 (d,;i2H).
174 601
Widmo masowe Sjcaizacja elektronami): 265 M*.
Powyższy attrczwiązek poddano redukcji metodą opisaną w przykładzie II, z wyrkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol. Otrzymano 3-amino-5-metokzykaoboaglobenzoesaa allilu, wystarczająco czysty do dalszego stosowania bez oczyszczania chromatograficznego.
Widmo 1HNMR (DMSO-d6) δ: 3,79 (szeroki sygnał, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,82 (dt, 2H), 5,26-5,46 (m, 2H), 5,94-6,14 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,07 (t, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 236 (MH)+, 253 (M * NH4)*.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem proliaowgm stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatcnoaficeaie w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1allilooksykarbonylo-2-(3-allliooksykaabonylo---metokizgarbonylo-'enylokarbamoilo)-pio clidgnykl-4--iooctaa.
Widmo Ή NMR (CDClj) δ: 2,33 (s, 3H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,40 )dd, 1H),
3,94 (s, 3H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,68 (dm, 2H), 4,85 (dt, 2H),
5,25-5,47 (m, 4H), 5,58-6,16 (m, 2H), 8,36 (t, 1H), 8,43 (m, 2h), 9,40 (szeroki sygnał, 1H). Widmo masowe )*, bombardowanie szybkimi atomami): 491 (MH)*, 513 (M * Na)*.
Do roztworu 1,2 g (2,4 mM) (2S, 4S)-1-allilcoksgkarboaylo-2-(3-allilooksgkarbcaglofenylokarbamotlo)-pirolidgnylo-4-tiooctanu w 50 ml THF dodano pod argonem 0,51 g (5,4 mM) 33% (waga na objętość) roztworu metyloaminy w wcdeie. Roztwór mieszano w ciągu 3 godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano 2M kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu Roztwór ornaaiłeny przemyto wodą, solanką i wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i suzecno nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuzzczllaików otrzymano 1,02g (33%) (2S, 4S)-1-alllooCizgaa0onylo-2--3-aΠltooksykarboaglo-5mrtokzgkarbonylofenylokarbamollo)-piroiidgaylc-4-tiolu. Tiol bez dalszego oczyszczania skondensowano z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny (1:1) chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2[1-<'llli.l(^c^ik^^yyliίal't^oagJ^<^l-2^(3^^ll^^ilcc^.sy/ll^ćll't^cc^^llc^--^e^rcC^^^S^ll^lr^cc^y^lιCfn^y^ll^l^ćn'bamoilo)pπΌlidgaylo-4-tio]-6-(1-hydroksgetglo)-1-mrtylσkarbapeaemo-3-karboksylan allilu.
Widmo 1II NMR (CDCl,) δ: 1,24 (d, 3H), 1,37 (d, 3H), 2,64 (szeroki sygnał, 2H),
3,26 (dd nakładający się na kwintet, 2H), 3,48 (szeroki sygnał, D), 3,86 (kwintet, 1H), 3,94 (s nakładający się na m, 4H), 4,25 (kwintet, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,69 (m, 4H), 4,86 (dm, 2H), 5,19-5,46 (m, 6H), 5,85-6,13 (m, 3Ń), 8,46 (m, 3H), 9,18 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (*ve, bombardowanie szybkimi atomami): 698 (MH)*, 720 (M * Na)*.
Przykład XXXIII
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(5-karboksg-2,4-difluorofrnglokarbamoilo)-pirohdynylc-4-tic]-6-(1-hgdroksyetglo)-1-metglokarbapeaemo-3 -karboksylowego otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie II.
Widmo )DMSO-d6 * kwas octowy-d, δ: 1,20 (d, 6H), 1,96 (m, częściowo zasłonięty, 1H),
2,81 (m, SH), 3,14 (dd, 1H), 3,27 («did, 1H), 3,43 (kwintet, 1H), 3,Ί3 (m, UH), 3,91 (kwintet, IH), 4,04 (kwintet, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,43 (t, 2H), 7,29 (t, 1H), 8,54 (t, 1H).
Widmo masowe )*ve, bombardowanie szybkimi atomami): 534 (MH)*, (sól Na); 556 (MH)*, (sól 2Na). ,
Wy'ściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2,4-diifuoro-5-niirobenzoesowg
Do mieszanego w temperaturze 0°C roztworu 5 g (0,031 M) kwasu 2,4-difluorobeazoesowegc w 30 ml stężonego kwasu siarkowego wkroplono 1,91 ml (0,047 M) dymiącego kwasu azotowego (d=1,567 g/ml), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Roztwór mieszano w ciągu 3 godzin, mieszaninę wlano do lodu i ekstrahowano 2 x 75 ml chlorku
174 601 metylenu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 3,9 g (61%) kwasu 2,4^difll^uu^c^^.^^^n^i-obenzoesowego.
Widmo !H NMR (DMSO-dó) δ: 7,18 (t, 1H), 8,88 (t, 1H), 9,93 (szeroki sygnał, 1H). Widmo masowe (-, bombardowanie szybkimi atomami): 203 (M - H)-.
Kwas 2,4-d^i^li^K^^o--^^i^it^^obenzoesowy poddano allilowaniu metodą opisaną w przykładzie I, z wyjątkiem tego, że czas reakcji wynosił tylko 1,5 godziny, dMf mieszano nad żywicą jonowymienną IR-120-H przed użyciem oraz oczyszczanie chromatograficznie nie było niezbędne. Otrzymano 2,4-difluoro-5-nitrobenzoesan allilu.
Widmo Ή NMR (CDCfe) δ: 4,88 (dt, 2H), 5,31-5,50 (m, 2H), 5,93-6,13 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 8,80 (dd, 1H). Widmo masowe (jonizacja elektronami): 265 M+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że jako rozpuszczalnik stosowano metanol, otrzymano 5-amino-2,4-difluorobenzoesan allilu, wystarczająco czysty do stosowania bez chromatografii.
Widmo (CDCla) δ: 3,61 (szeroki sygnał, 2H), 4,81 (dt, 2H), 5,26-5,48 (m, 2H), 5,92-6,12 (m, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 214 (MH)+, 231 (M + NH4)+.
Powyższą aminę skondensowano z kwasem prolinowym metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 9:1 chlorku metylenu do eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-alliłooksykarbonylo-2-(5-allliooksykarbonylo-2,4-difiuorofenylokarbαmoilo)-pi rolidynylo-4-tiooctan.
Widmo Ή NMR (CDCla) δ: 2,33 (s, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,39 (dd, 1H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,59 (t, 1H), 4,66 (dt, 2H), 4,83 (dt, 2H), 5,22-5,49 (m, 4H), 5,84-6,13 (m, 2H), 6,94 (t, 1H), 8,82 (t, 1H), 9,22 (szeroki sygnał, 1H). Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 469 (MH)+, 491 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 1:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[1-allilooksykarbonylo-2-(5-allilooksykarbonylo2.4- difluorofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbape nemo-3-karboksylan allilu.
Widmo Ή HMR (CDCfe) δ: 1,25 (d, 3H), 1,38 (d, 3H), 2,62 (szeroki sygnał, 2H),
3.24 (dd nakładający się na kwintet, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,88 (kwintet, 1H), 4,03 (dd, 1H),
4.25 (kwintet, 1H), 4,29 (dd, 1H), 4,57 (t, 1H), 4,68 (m, 4H) 4,82(dm, 2H), 5,21-5,48(m, 6H), 5,85-6,10 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 8,85 (t, 1H), 9,12 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 676 (MH)+, 698 (M + Na)+.
Przykład XXXIV
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(5-karboksy-2,4-dimetoksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3 -karboksylowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II.
Widmo 1HNMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d4) δ: 1,20 (d, 6H), 1,95 (m, część zasłonięta, 1H), 2,87 (dt, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,71 (dd, 1H),
3,87 (kwintet, częściowo zasłonięty, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,03 (kwintet, 1H), 4,21 (dd, 1H), 4,39 (t, 2H), 6,76 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 558 (MH)+, (sól Na); 580 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 2,4-dimetoksy-5-nitrobenzoesowy
Przygotowano roztwór metoksylanu sodowego, rozpuszczając podczas chłodzenia
1,42 g (0,062 M) metalicznego sodu w 40 ml metanolu. Dodano następnie 5 g (0,021 M)
2.4- difluoro-5-nitrobenzoesanu allilu i całość mieszano w ciągu 2 godzin. Następnie dodano
174 601 roztwór 2 g (0,05 M) wodorotlenku sodowego w 10 ml wody i mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody i ekstrahowano 40 ml eteru etylowego. Warstwę wodną zakwaszono kwasem siarkowym i wytrącony osad odsączono. Po wysuszeniu otrzymano 4,23 g (91%) kwasu
2,4-dimetoksy-5--ntfobenzoesowegd.
Widmo XH NMR (CDCfe) δ: 4,07 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 228 (MH)+, 245 (M + NH4)+.
Kwas 2,4-dimetoksy-5-4itrobe4zoesdwy poddano ahilowaniu stosując sposób opisany w przykładzie I z wyjątkiem tego, że oczyszczanie chromatograficznie nie było niezbędne. Otrzymano 2,4-dimetdksy-5-nitrdbenzdesa4 allilu.
Widmo *H NMR (CDCfe) δ: 4,02 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,79 (dt, 2H), 5,26-5,46 (m, 2H),
5,93-6,13 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 268 (MH)+, 290 (M + Na)+.
Po redukcji powyższego 4itroewiąekp metodą opisaną w przykładzie I otrzymano
5-amino-2,4-dimetoksybenzoesan allilu.
Widmo 1HINMR(CDCl3) <5: 3,25 (szeroki sygnał, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H),
4,76 (dt, 2H), 5,22-5,46 (m, 2H), 5,93-6,12 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,29 (s, 1H).
Widmo masowe 7’dnieacja chemiczna): 238 (MH)+.
Powyższą aminę skondensowano z kwasem prolinowym stosując metodę opisaną w przykładzie IV. Produkt oczyszczano chromatograficznie eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1allilodksykaΓbss4ylo-2-(5-allilooksykarbd4ylo-2,4-dimeloksyi'enylokarbamdiks)-pirolidynylo )4-tidoctan.
Widmo (CDCfe) δ: 2,32 (s, 3H), 2,49 (szeroki sygnał, 1H), 2,64 (szeroki sygnał, 1H), 3,40 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (kwintet, 1H), 4,17 (dd, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,64 (d, 2H), 4,77 (dt, 2H), 5,19-5,46 (m, 4H), 5,80-6,14 (m makłaZający się na szeroki sygnał, 2H), 6,49 (s, 1H), 8,69 (szeroki sygnał, 1H), 8,81 (s, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 493 (M.H)+.
Powyższy boo^n zdezacetylowano i następnie skondensowano z fosforanem karbape4emp stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu Zo octanu etylu, i otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2--jaΠilooksykarbo4ylO)2)(5-alllios'>ksykarbo4ylo-2,4-dimeldksyfenylokarbamoik:))-żizdίidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)).1-metylokarbapenemo-3-kazboksylan allilu.
Widmo (CDCfe) δ: 1,22 (Z, 3H), 1,36 (d, 3H), 2,48 (szeroki sygnał, 1H), 2,65 (szeroki sygnał, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,28 (kwintet, 1H), 3,43 (Zd, 1H), 3,80 (kwintet, 1H),
3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,09 (Zd, 1H), 4,24 (kwintet, 1H), 4,27 (Zd, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,66 (m, 4H), 4,77 (dt, 2H), 5,20-5,45 (m, 6H), 5,83-6,11 (m nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 6,49 (s, 1H), 8,45 (szeroki sygnał, 1H), 8,82 (s, 1H).
Widmo masowe (+, bombardowanie szybkimi atomami): 700 (MH)+.
Przykład XXXV
Sól Zisoddmą kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S))2--2-(5-karboksy-2)CyjanO) fenylokarbamoild))piroliZy4ylo-4-tid]-6-<1-hydroksyetylo)-1-metylokarbape4emo-3-kar boksytowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z w^ąbaem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO.
Widmo 1H NMR (DMSO-db + kwas octowy-dj) δ: 1,17 (Z, 6H), 1,83 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 2,62-2,79 (nakładający się m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,41 (kwintet, 1H), 3,66 (kwintet, 1H), 3,98 (kwintet, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,17 (dd, 1H), 7,79 (m, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 523 (MH)+, (sól Na); 545 (MH)+, (sól 2Na).
174 601
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 4-cyjano-3-niirobezzohsowy
Mieszaninę 5,84 g (29 mM) kwasu '4-chlora-3-niirobhzzoesowego, 5,2 g (58 mM) cyjanku oihdziawemo, 0,96 g (9,7 mM) chlorku oiedziawego i 6,9 ml (58 mM) chinoliny ogrzewano pod argonem w temperaturze 180OC w ciągu 3,5 godzin. Mieszaninę ochłodzono, rozpuszczono w 60 ol stężonego kwasu solnego, rozcieńczono 80 ml wody i ekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem NaH2PO4 i solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano chrcmarograficzzih na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 98:2 chlorku metylenu i kwasu cctcehgo. Otrzymano 2,65 g (48%) kwasu 4-cyjjιno-3-niirobezzohsowego.
Widmo Ή HMR (DMSO-d) ό: 8,31 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 192 M+.
Powyższy nitrokwas poddano allilowaniu stosując, metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowymi, eluując mieszaniną 6:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 4-c;jjaI^^^-^-^--^itΓi^l^t^i^:^<^chsaz allilu.
Widmo (CDa3) ό: 4,93 (dt, 2H), 5,37-5,50 (o, 2H), 5,97-6,13 (m, 1H), 8,03 (d, 1H),
8,46 (dd, 1H), 8,94 (d, 1H).
Widoo oasowe n’cnizaoja chemiczna): 221 (MH)*, 250 (M + NH4)+.
Po redukcji powyższego nitrozwiązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-aoizo-4-karbaIOoiiobezzoesaz allilu o temperaturze topnienia 149-150°C po rekrystalizacji z octanu etylu i benzyny.
Widoo Ή NMR (DMSO-d6) ό: 4,77 (dt, 2H), 5,25-5,43 (m, 2H), 5,96-6,11 (m, 1H), 6,72 (szeroki sygnał, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,25 (szeroki sygnał, 1H), 7,35 (d, IH), 7,63 (d, 1H), 7,87 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (jczizaoja chemiczna): 220 M+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prc]incwym stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 1:1 heksanu i octanu etylu.
Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykaębozylc-2-(5-alliiooksykarbozylo-2-karbaooilofezylokarbamcilc)-pięolidynylo-4-tiooctan.
Widoo (CDCh, mieszanina rotamerów) ό: 2,25 (kwintet, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,82 (szeroki sygnał, 1H), 3,52 (dd, 1H), 4,13 (t, 1^,4,20 (szeroki m, 1H), 4,52 (dd, 1H), 4,61 (szeroki sygnał, 2H), 4,85 (d, 2H), 5,01-5,48 (m nakładający się na szeroki sygnał, 4H), 5,66-6,12 (θ' nakładający się na szeroki sygnał, 2H), 6,55 (szeroki sygnał, 1H), 6,89 (szeroki sygnał, 1H), 7,64 (szeroki m, 1H), 7,79 (szeroki o, 1H), 9,30 (szeroki m, 1H), 11,68 (szeroki sygnał, 0,5H), 12,06 (szeroki sygnał, 0,5H).
Widmo oasowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 476 (MN)+.(rS, 4S)-1alli!ooksykarbonylo-2-(5-alliiooksykarbcnylo-r-cyjjαlofenylokarbaooilo)-piroliclyzylo-4-ti ooctan.
Do ochłodzonego do temperatury -5°C roztworu 0,2 ml (2, 5 mM) DMF w 10 ml achtonitryl2 dodano 0,2 ml (2,3 mM) chlorku oksalilu. Roztwór mieszano w ciągu 30 minut i następnie dodano roztwór 1 g (2,1 mM) (2S, 4S)-1-allilccksykaębcny'lo-2-(5-allilccksykarbcnylo-2-karbamoilofenylokaębamcilc)-pięolidynylo-4-tiooctanu w 15 ol acetonitrylu i następnie 0,38 ml (4,6 mM) pirydyny. Po upływie 15 minut mieszaninę rozcieńczono 200 ol octanu etylu, przemyto 20 ml 2M kwasu solnego, wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a następnie suszono nad siarczanem sodowym. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano 0,9 g (93%) (2S, 4S)-1-allilooksykarbozylc-r-(5-aΠilccksykaębcnylc-r-cyjanofenyjokarbamcilo)-pirolidynylc-4-ticctanu.
Widoo (CDC3)ó: 2,32 (s, 3H), 2,63 (szeroki sygnał; 2H), 3,46 (dd, UH), 4,06 (kwintet, Hf), 4,16 (dd, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,71 (dt, 2H), 4,85 (dt, 2H), 5,22-5,47 (o, 4H), 5,87-6,14 (m, 2H),
7,67 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,96 (d, 1H), 9,42 (szeroki sygnał, 1H).
174 601
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 458 (MH)+, 480 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan poddano dezacetylowaniu i następnie skondensowano z fosforanem karbapenemu stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu. Otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2t[1-allilooksykarbonylo-2-(3-alliiooksykarbonylo-2-metoksyfenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3tkarbo ksylan allilu.
Widmo (CDCfe) ó: 1,24 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 2,60 (szeroki sygnał, 2H), 3,25 (dd nakładający się na kwintet, 2H), 3,52 (szeroki sygnał, 1H), 3,88 (kwintet, 1H), 4,02 (dd, 1H), 4,25 (kwintet, 1H), 4,28 (dd, 1H), 4,55-4,74 (m, 5H), 4,85 (dt, 2H),
5,18-5,46 (m, 6H), 5,83-6,11 (m, 3H), 7,65 (dt, 1H), 7,87 (dd, 1H), 9,00 (szeroki s, 1H),
9,25 (szeroki sygnał, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 665 (MH)+, 687 (M + Na)+.
Przykład XXXVI
Sól disodową kwasu (1R, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)t2-[2-(3tkarboksy-5tfluotofenylokarbamoilo)-pirolidynylot4-tio]-6-(1thydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-kar boksytowego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO.
Widmo XH NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d-) ó: 1,20 (d, 6H), 1,99 (dt, 1H), 2,91 (dt, 1H), 3,26 (dd nakładający się na m, 3H), 3,42 (kwintet, 1h), 3,74 (dd, 1H), 3,96 (kwintet, 1H), 4,04 (kwintet, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,41 (t, 1H), 7,43 (dm, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,°° (t, 1H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 516 (MH)+, (sól Na); 538 (MH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
Kwas 3-fluoro-5tmtrobenzoesowy
Do silnie mieszanej pod argonem i chłodzonej w łaźni lodowej zawiesiny 3,53 g (30,2 mM) ieirafluoroboranu nitrozoniowego w 50 ml acetonitrylu dodano w trzech porcjach 5,0 g (27,5 mM) kwasu 3taminot5-nitrobenzoesowego. Pozwolono by temperatura wzrosła do pokojowej i mieszano w ciągu 48 godzin. Następnie dodano 50 ml 1,2-dichlorobenzenu i acetonitryl oddestylowano z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 3° minut w temperaturze 17°°C do zakończenia wydzielania się gazu. Mieszaninę ochłodzono, wlano - do 20° ml chlorku metylenu i ekstrahowano roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym zakwaszono ją 2M kwasem solnym i ekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i suszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od mieszaniny 99:1 chlorku metylenu i kwasu octowego do mieszaniny 80:20:1 chlorku metylenu, izopropanolu i kwasu octowego. Otrzymano 3,26 g (64%) kwasu 3-fluoro-5-nitrobenzoesowego.
Widmo Ή NMR (DMSO-d6) ó: 8,14 (dm, 1H), 8,37 (dt, 1H), 8,46 (m, 1H).
Widmo masowe (jonizacja elektronami): 185 M+.
3-fluoro-5-nitrobenzoesan allilu
Mieszaninę 3 g (16,2 MM) kwasu 3-fluoro-5-tnirobenzoesowego, 1,54 g (8,1 mM) kwasu p-toluenosulfonowego i 5° ml alkoholu allilowego ogrzewano w temperaturze wrzenia przepuszczając destylat przez sita molekularne 3A. Mieszaninę ochłodzono, zobojętniono trietyloaminą i usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 2M kwasem solnym, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu
174i6ttl do mieszaniny 3:i octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano 3-fluoro-5-nitrobenzoesan allilu.
Widmo (CDCb) δ: 4,89 (dt, 2H), 5,33-5,49 (m, 2H), 5,95-6,I5 (m, IH), 8,11 (m, 2H),
8,70 (t, IH).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 226 )MH)+, 253 (M + C2H5)+.
Po redukcji powyższego nitrocm1ązku metodą opisaną w przykładzie I otrzymano 3-amino-5-fluorobenzoesan allilu. Widmo (CDCb) δ: 3,89 (szeroki sygnał, 2H), 4,79 (dt, 2H), 4,79 (dt, 2H), 5,25-5,45 (m, 2H), 5,92-6,I2 (m, IH), 6,54 (dt, IH), 7,07-7,i5 (m, 2H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): i96 (MH)+.
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym, stosując metodę opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 85i3 chlorku metylenu i eteru etylowego. Otrzymano (2S, 4S)-1-allilooksykarbonylo-2-(3-alliiooksykal'bonylo-5-fluorofenylokarbamoilo)-pirolidynyloA-tiooctan. Widmo (CDCb) δ: 2,33 (s, 3H), 2,59 (szeroki sygnał, 2H), 3,48 (dd, IH), 4,03 (kwintet, IH), 4,i3 (dd, iH), 4,56 (t, iH), 4,68 (dt, 2H), 4,82 (dt, 2H), 5,25-5,46 (m, 4H), 5,86-6,II (m, 2H), 6,47 (dm, IH), 7,72 (t, IH), 7,87 (dt m, iH), 9,38 (szeroki sygnał iH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 45i (MH) , 473 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan poddano dezacetyroman1u i następnie kondensacji z fosforanem karbapenemu metodą opisaną w przykładzie I. Produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując w gradiencie od chlorku metylenu dioctanu etylu.
Otrzymano (iR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-[i-allilooksykarbonylo-2-(3-allilooksykarborlylϋ-5-flllorofe5ylokarbamoilo)-pirolidy5ylo-4-tio]-6-(1-hydroksyet.ylo)-1-metylokarbape nemo-3-karboksylan allilu.
Widmo XH HMR (CDCb) δ: i,24 (d, 3H), i,36 (d, 3H), 2,63 (szeroki sygnał, 2H), 3,26 (dd, IH), 3,29 (kwintet, iH), 3,48 (Szeroki sygnał, iH), 3,8i (kwintet, IH), 3,97 (dd, iH),
4,27 (dd nakładający się na m, 2H), 4,54 (t, iH), 4,62-4,76 (m, 4H), 4,8i (dt, 2H),
5,20-5,46 (m, 6H), 5,85-6,i0 (m, nakładający się na szeroki sygnał, 3H), 7,48 (dt, IH),
7,83 (szeroki s, iH), 7,88 (dt, iH), 9,i8 (szeroki sygnał, IH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 658 (MH)+, 680 (M + Na)+.
Przykład XXXVII
Sól disodową kwasu (iR, 5S, 6S, 8R, 2’S, 4’S)-2-[2-(3-karboksy-N'-metylofenylokarbamoilo)-pirolidynylo-4-tio]-6-(1-Uydroksyetylo)-Tmetylokarbape5emo-3-karboksyl owego otrzymano stosując metodę opisaną w przykładzie II, z wyjątkiem tego, że zamiast DMF stosowano DMSO i produkt oczyszczano chromatograficznie na kolumnie CHP20P, eluując wodą.
Widmo XH NMR (DMSO-d6 + kwas octowy-d, temperatura 50°C) δ: i,i2 (d, 3H), i,i8 (d, 3H), i,67 (szeroki sygnał, IH), 2,i3 (szeroki sygnał, IH), 3,02 (dd, IH), 3,i7 (dd, IH), 3,28 (s nakładający się na m, 5H), 3,65 (szeroki sygnał, iH), 3,98 (kwintet nakładający się m, 2H), 4,i2 (dd, IH), 7,58 (d, IH), 7,9i (d, IH), 7,98 (IH).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 5i2 (MH)+, (sól Na); 534 (NH)+, (sól 2Na).
Wyjściowe związki wytwarzano w następujący sposób.
3-metyloaminobencoesan allilu
Do roztworu 5 g (28,2 mM) 3-aminobencoesanu allilu w 50 ml ortomrówczanu trietylu dodano 5 kropli kwasu trifluorooctomego i następnie mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin przepuszczając destylat przez sito molekularne 3A. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozpuszczono w 50 ml etanolu i do roztworu dodano 8,08 ml kwasu octowego oraz w kilku porcjach 6,85 g (0,i08 M) cyjjmoborowodorku sodowego. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu I6 godzin i następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym, przemyto wodą i solanką i
174 601 suszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 95:5 chlorku metylenu i octanu etylu. Otrzymano 0,93 g (17%) 3-metyloaminobenzoesanu allilu.
Widmo NMR (CDCfe) δ: 2,88 (s, 3H), 4,81 (dt, 2H), 5,23-5,45 (m, 2H), 5,94-6,13 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,43 (dm, 1H).
Widmo masowe (jonizacja chemiczna): 192 (Mh) .
Powyższą aminę poddano kondensacji z kwasem prolinowym metodą opisaną w przykładzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym z elucją w gradiencie od chlorku metylenu do mieszaniny 4:1 chlorku metylenu i eteru etylowego otrzymano (2S, 4S)-1-aΠtlooksykarbonyl--2-(3-aΠilooksykarbonylo-N'-metylofenylokarbamoilo^pirolidynylo^-tiooctan.
Widmo 1H NMR (CDCla, mieszanina rotamerów) δ: 1,93 (m, 1H) 2,32 (s, 3H), 2,48 (m, częściowo zasłonięty, 1H), 3,28, 3,31 (2 x s, 3H), 3,40 (kwintet, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,50-4,74 (m, 2H), 4,86 (d, 2H), 5,18-5,48 (m, 4H), 5,84-6,13 (m, 2H), 7,38-7,68 (m, 2H), 7,90-8,11 (m, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 447 (MH)+, 4,69 (M + Na)+.
Powyższy tiooctan dezacetylowano i następnie poddano kondensacji z fosforanem karbapenemu stosując sposób opisany w przykładzie I. Produkt oczyszczano chfomntog.raficznte, eluując w gradiencie od chlorku metylenu do octanu etylu i otrzymano (1R, 5S, 6S, 8R, 2'S, 4'S)-2-[1-aliik-oksykarbonylo-2-(3-alliiooksykanbonylo-N'-metylofenyjokarbnmotlo)ptroiidynyk--4-tio]-6-(1-hydroksyetylo)-1-metylokarbapenemo-3-knfboksyian allilu.
Widmo XH NMR (CDCla, mieszanina rotamerów) δ: 1,20 (2xd, 3H), 1,34 (2x d, 3H), 1,87 (szeroki sygnał, 1H), 2,30 (szeroki sygnał, 1H), 3,29, 3,31 (2 x s nakładające się na m, 6H), 4,05-4,30 (m, 4H), 4,50-4,81 (m, 5H), 4,96 (d, 2H), 5,20-5,48 (m, 6H), 5,85-6,13 (m, 3H), 7,39-7,68 (m, 2H), 7,91-8,11 (m, 2H).
Widmo masowe (+ve, bombardowanie szybkimi atomami): 654 (MH)+, 676 (M + Na)+.
174 611
WZÓR 2
174 611
WZÓR 3
174 611
COOR
WZÓR 5
174 611
WZÓR 8
WZOR 11
174 611
pR11R12R13 WZÓR 13
WZÓR 14
174 611
Cl-co-COOR7 WZÓR 15
WZÓR
WZÓR 17
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 6,00 zł
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe związki, karbapenemy o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę C1-4-alkilową; R4 i R5, oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru lub chlorowca, grupę cyjanową, C14-alkilową, nitrową, hydroksylową, karboksylową, C1-4-alkoksylową, C14-alkoksykarbonylową, aminosulfonylową, C1-4-alkiloaminosulfonylową, di-C1-4-alkiloaminosulfonylową, karbamoilową, C1-4-alkilokarbamoilową, di-C1-4-alkilokarbamoilową, trifluorometylową, resztę kwasu sulfonowego, grupę aminową, C14-alkiloaminową, di-C1-4-alkiloaminową, C-M-alkanoiloaminową, C1-4alkanoilo-(N-C1-4-alkilo)aminową, C1-4- alkanosulfonamidowa lub grupę o wzorze C1-4-alkilo-S(O)n, w którym n oznacza 0, 1 lub 2, przy czym · R4 i r5 są ewentualnie chronione, jeśli jest to potrzebne, -COOR6 i - COOR7 oznaczają grupę karboksylową lub chronioną grupę karboksylową, R8 oznacza atom wodoru, grupę C14-alkilową lub grupę chroniącą grupę aminową, R9 oznacza atom wodoru lub grupę chroniącą grupę aminową, R10 oznacza grupę 1-hydroksyetylową, ewentualnie ochronioną; 1 -fluoroetylową lub hydroksymetylową, ewentualnie ochronioną, przy czym we wzorze· 5 obecna jest co najmniej jedna grupa ochronna, za wyjątkiem związków dla których w· pozycji orto do ugrupowania -NR znajduje się podstawnik hydroksylowy lub karboksylowy.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których Rw oznacza grupę 1-hydroksyetylową.
- 3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
- 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, w których R2 oznacza grupę metylową.
- 5. Związki według zastrz. 1, w których R8 oznacza atom wodoru.
- 6. Związki według zastrz. 1, w których R4 i R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę hydroksylową, karboksylową, cyjanową, nitrową, metylową, etylową, metoksylową, etoksylową, metoksykarbonylową, karbamoilową, metylokarbamoilową, dimetylokarbamoilową, trifluorometylową, resztę kwasu sulfonowego, grupę metylosulfinylową, metylosulfonylową, metanosylfonamidową lub acetamidową.
- 7. Związki według zastrz. 6, w których co ' najmniej jeden z podstawników R4 i R5jest atomem wodoru.
- 8. Związki według zastrz. 6, w których R4 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru lub grupę karboksylową, metylową, metoksylową, cyjanową, resztę kwasu sulfonowego lub grupę metoksykarbonylową, a R5 oznacza atom wodoru.
- 9. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza grupę metylową, R1” oznacza grupę 1-hydroksyetylową, R4 i r5 oznaczają atomy wodoru, a grupy hydroksylowa w grupie 1 -hydroksyetylowej jest niechroniona lub chroniona.
- 10. Sposób wytwarzania związków o wzorze 5, zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 7, w którym podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym R2 R7 i R1” mają znaczenie podane w zastrz. 1 a L oznacza grupę dopuszczającą albo związek o wzorze 8, w którym R2 i R4-Ri0 mają znaczenie podane w zastrz. 1 a R-Rn oznaczają niezależnie od siebie grupę C1-ć-alkoksylową, aryloksylową di-C1-6-alkiloaminową i diaryloaminową lub dwa z podstawników Rn-Ri3 oznaczają grupę o-fenylenodioksylową albo jeden z podstawników Rn-Ri3 jest grupą C1-4-alkilową, allilową, benzylową lub fenylową, a pozostałe dwa niezależnie od siebie oznaczają grupę C^-alkilową, trifluorometylową lub fenylową ewentualnie podstawioną grupą Ci-3-alkilową lub Ci-3-alkoksylową, przy czym każda grupa funkcyjna jest ewentualnie chroniona, poddaje się reakcji cyklizacji a następnie ewentualnie usuwa się grupy ochronne.nosulfonamidową przy czym R4 i R5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929202298A GB9202298D0 (en) | 1992-02-04 | 1992-02-04 | Antibiotic compounds |
| PCT/GB1993/000217 WO1993015078A1 (en) | 1992-02-04 | 1993-02-02 | Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL174601B1 true PL174601B1 (pl) | 1998-08-31 |
Family
ID=10709764
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93317447A PL174601B1 (pl) | 1992-02-04 | 1993-02-02 | Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania |
| PL93317448A PL174936B1 (pl) | 1992-02-04 | 1993-02-02 | Środek farmaceutyczny zawierający nowe karbapenemy |
| PL93300768A PL174649B1 (pl) | 1992-02-04 | 1993-02-02 | Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93317448A PL174936B1 (pl) | 1992-02-04 | 1993-02-02 | Środek farmaceutyczny zawierający nowe karbapenemy |
| PL93300768A PL174649B1 (pl) | 1992-02-04 | 1993-02-02 | Karbapenemy zawierające grupę fenylową podstawioną grupą karboksylową i sposób ich wytwarzania |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US5478820A (pl) |
| EP (1) | EP0579826B1 (pl) |
| JP (1) | JP2730600B2 (pl) |
| KR (1) | KR100200986B1 (pl) |
| CN (1) | CN1036006C (pl) |
| AP (1) | AP398A (pl) |
| AT (1) | ATE173262T1 (pl) |
| AU (1) | AU668133B2 (pl) |
| CA (1) | CA2106370C (pl) |
| CZ (1) | CZ286878B6 (pl) |
| DE (2) | DE10299041I2 (pl) |
| DK (1) | DK0579826T3 (pl) |
| ES (1) | ES2123654T3 (pl) |
| FI (1) | FI104074B (pl) |
| GB (2) | GB9202298D0 (pl) |
| GE (1) | GEP20022694B (pl) |
| HR (1) | HRP930103B1 (pl) |
| HU (3) | HUT66514A (pl) |
| IL (1) | IL104588A (pl) |
| LU (1) | LU90970I2 (pl) |
| MY (1) | MY111685A (pl) |
| NL (1) | NL300104I2 (pl) |
| NO (2) | NO304315B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ272038A (pl) |
| PL (3) | PL174601B1 (pl) |
| RU (1) | RU2117659C1 (pl) |
| SG (1) | SG48817A1 (pl) |
| SI (1) | SI9300056B (pl) |
| SK (1) | SK280890B6 (pl) |
| TW (1) | TW408124B (pl) |
| UA (1) | UA44885C2 (pl) |
| WO (1) | WO1993015078A1 (pl) |
| YU (1) | YU48998B (pl) |
| ZA (1) | ZA93453B (pl) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2106330A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Patrice J. Siret | Antibiotic compounds |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
| GB9515975D0 (en) | 1995-08-04 | 1995-10-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| HRP970281B1 (en) * | 1996-05-28 | 2002-04-30 | Merck & Co Inc | Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation |
| UA62920C2 (en) * | 1996-05-28 | 2004-01-15 | Merck & Co Inc | Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation |
| AR008255A1 (es) * | 1996-07-12 | 1999-12-29 | Merck & Co Inc | Procedimiento para sintetizar antibioticos de carbapenem |
| AU4020897A (en) | 1996-08-17 | 1998-03-06 | Zeneca Limited | 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors |
| DE69718039T2 (de) * | 1996-10-10 | 2003-07-31 | Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten in herstellung von carbapenem-seitenketten |
| US5877328A (en) * | 1996-10-10 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates |
| EP0937079A4 (en) * | 1996-10-28 | 2001-01-24 | Merck & Co Inc | STABILIZED ANTIBIOTIC CARBAPENEM COMPOSITIONS AND A METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| US6180783B1 (en) | 1997-06-16 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis |
| WO1998057973A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Merck & Co., Inc. | Stabilized carbapenem intermediates and synthetic use |
| CA2294341C (en) * | 1997-07-10 | 2007-09-25 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates |
| US5965747A (en) * | 1997-07-10 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates |
| US5872250A (en) * | 1997-07-30 | 1999-02-16 | Merck & Co., Inc. | Process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| ATE321762T1 (de) * | 1998-03-02 | 2006-04-15 | Merck & Co Inc | Verfahren zur synthese von carbapenem-antibiotika |
| US6504027B1 (en) | 1998-03-02 | 2003-01-07 | Merck & Co., Inc. | Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics |
| US6489471B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-12-03 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of carbapenem intermediates, and compounds produced |
| TWI250160B (en) * | 1999-07-06 | 2006-03-01 | Sankyo Co | Crystalline 1-methylcarbapenem compound |
| US6486150B2 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-26 | Merck & Co., Inc. | Process for formulation of antibiotic compounds |
| US6548492B1 (en) | 1999-10-29 | 2003-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions |
| GB9930318D0 (en) * | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| GB9930317D0 (en) * | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Zeneca Ltd | Novel compounds |
| DK1340757T3 (da) * | 2000-11-16 | 2007-02-12 | Sankyo Co | 1-methylcarbapenemderivater |
| EP1336612B1 (en) * | 2000-11-24 | 2007-01-17 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Novel carbapenem derivatives |
| AR035728A1 (es) * | 2001-01-16 | 2004-07-07 | Merck & Co Inc | Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem |
| KR100628676B1 (ko) | 2001-09-26 | 2006-09-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 카바페넴 화합물의 제조방법 |
| WO2003026572A2 (en) * | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of ertapenem sodium |
| AU2002366444A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-09-09 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in the treatment of anthrax |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| JP4002927B2 (ja) * | 2002-05-29 | 2007-11-07 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 炭疸病治療および致死因子阻害に有用な化合物 |
| US7845870B2 (en) * | 2004-05-07 | 2010-12-07 | Infinum Labs, Inc. | Multi-position multi-level user interface system |
| CA2566191A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-12-15 | Merck & Co., Inc. | Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives |
| US20100003276A1 (en) * | 2004-12-07 | 2010-01-07 | Hermes Jeffery D | Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor |
| CN100344613C (zh) * | 2005-10-20 | 2007-10-24 | 上海交通大学 | (2s,4s)－1－(4－硝基苄氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷－4－基硫醇的制备方法 |
| KR101403164B1 (ko) * | 2005-12-07 | 2014-06-03 | 바실리어 파마슈티카 아게 | 베타-락타마아제 저해제 및 모노박탐 항생물질의 유용한조합 |
| AU2012233003B2 (en) * | 2005-12-07 | 2014-12-18 | Basilea Pharmaceutica Ag | Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors |
| WO2008062279A2 (en) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of carbapenem antibiotic |
| CN101357916B (zh) * | 2007-06-22 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有二氢咪唑甲酰胺基的培南化合物 |
| CN101367815B (zh) * | 2007-06-28 | 2012-07-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物 |
| CN101367807B (zh) * | 2007-06-28 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物 |
| CN101362760B (zh) * | 2007-08-07 | 2010-12-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 1β-甲基碳代青霉烯化合物 |
| CN101362761B (zh) * | 2007-08-12 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基哌啶的碳代青霉烯抗生素 |
| CN101412720B (zh) * | 2007-08-27 | 2011-05-18 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物 |
| CN101376641B (zh) * | 2007-08-28 | 2010-12-08 | 上海医药工业研究院 | 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用 |
| WO2009150630A2 (en) | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparing a carbapenem antibiotic composition |
| AU2009277936B2 (en) * | 2008-07-30 | 2014-11-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| WO2010032266A2 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Manu Chaudhary | Novel single unit carbapenem aminoglycoside formulations |
| JP2012525339A (ja) | 2009-04-30 | 2012-10-22 | 石葯集団中奇制葯技▲術▼（石家庄）有限公司 | エルタペネムの中間体、エルタペネムを含む組成物およびそれらの調製方法 |
| WO2011048583A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of carbapenem compounds |
| US8729260B2 (en) | 2010-05-19 | 2014-05-20 | Savior Lifetec Corporation | Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem |
| CN102558182B (zh) * | 2010-12-31 | 2015-02-11 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种厄他培南钠晶型及其制备方法 |
| US8691803B2 (en) | 2011-01-24 | 2014-04-08 | Savior Lifetec Corporation | Process for the preparation of antibiotic compounds |
| WO2013121279A2 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Aurobindo Pharma Limited | Process to prepare ertapenem |
| IN2015DN02513A (pl) | 2012-10-12 | 2015-09-11 | Sandoz Ag | |
| EP2968274B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-16 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Meropenem derivatives and uses thereof |
| WO2015087245A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Unimark Remedies Ltd. | Process for preparation of ertapenem and salts thereof |
| WO2017158616A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Orchid Pharma Ltd. | Carbapenem compounds |
| CN106565579A (zh) * | 2016-06-26 | 2017-04-19 | 宁夏海诚电化信息科技有限公司 | 一种尔它培南侧链生产工艺 |
| CN110698480B (zh) * | 2018-07-09 | 2023-09-08 | 武汉启瑞药业有限公司 | 一种厄他培南中间体的合成及纯化方法 |
| TWI820289B (zh) * | 2019-01-23 | 2023-11-01 | 醣解生醫股份有限公司 | β-內醯胺類化合物或其鹽於長效預防或治療葡萄糖代謝失調之用途 |
| JP7845223B2 (ja) * | 2023-02-21 | 2026-04-14 | 信越化学工業株式会社 | オニウム塩、レジスト組成物、及びパターン形成方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218462A (en) * | 1978-10-24 | 1980-08-19 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1-substituted-1-carbade-thiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4206219A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-03 | Merck & Co., Inc. | 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid |
| US4208422A (en) * | 1978-10-24 | 1980-06-17 | Merck & Co., Inc. | 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4232036A (en) * | 1978-10-24 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| EP0082133A3 (en) * | 1979-04-19 | 1983-07-20 | Merck & Co. Inc. | A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
| US4746736A (en) * | 1982-09-28 | 1988-05-24 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| CA1283906C (en) * | 1983-05-09 | 1991-05-07 | Makoto Sunagawa | .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF |
| JPS60202886A (ja) * | 1984-03-27 | 1985-10-14 | Sankyo Co Ltd | １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体 |
| JPS60233076A (ja) * | 1984-05-03 | 1985-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 |
| DE3579888D1 (de) * | 1984-11-08 | 1990-10-31 | Sumitomo Pharma | Carbapenemverbindungen und deren herstellung. |
| FI81576C (fi) * | 1984-12-25 | 1990-11-12 | Sankyo Co | Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel. |
| DE3780344T2 (de) * | 1986-03-27 | 1993-01-28 | Sumitomo Pharma | Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung. |
| US4974544A (en) * | 1986-10-07 | 1990-12-04 | Ricoh Company, Co. | Vapor deposition apparatus |
| US5194624A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity |
| US4963544A (en) * | 1988-05-23 | 1990-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds |
| GB8923844D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Carbapenem compounds |
| CA2036941A1 (en) * | 1990-02-23 | 1991-08-24 | Isao Kawamoto | Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use |
| US5554606A (en) * | 1990-03-12 | 1996-09-10 | Zeneca Limited | Antibiotic compounds |
| AU644008B2 (en) * | 1990-08-10 | 1993-12-02 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Beta-lactam compounds, and their production and use |
| GB9107341D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| GB9107342D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| FI101226B1 (fi) * | 1991-06-04 | 1998-05-15 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 2-[2-(karbonyyli)pyrrolidin-4-yylitio]-6-(1-hydroksietyyli)-1-metyylikarbapen-2-eemi-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
| ZA929008B (en) * | 1991-12-13 | 1993-05-21 | Bristol Myers Squibb Co | Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols. |
| GB9202298D0 (en) * | 1992-02-04 | 1992-03-18 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| CA2091309A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-27 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| GB9304156D0 (en) * | 1992-03-26 | 1993-04-21 | Zeneca Ltd | Antibiotic compounds |
| CA2099817A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2099811A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2099818A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-01-22 | Frederic H. Jung | Antibiotic compounds |
| CA2106141A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-03-29 | Michael J. Betts | Antibiotic compounds |
-
1992
- 1992-02-04 GB GB929202298A patent/GB9202298D0/en active Pending
-
1993
- 1993-01-12 GB GB939300456A patent/GB9300456D0/en active Pending
- 1993-01-21 AP APAP/P/1993/000480A patent/AP398A/en active
- 1993-01-21 ZA ZA93453A patent/ZA93453B/xx unknown
- 1993-01-27 MY MYPI93000120A patent/MY111685A/en unknown
- 1993-01-29 YU YU5493A patent/YU48998B/sh unknown
- 1993-02-02 SK SK1063-93A patent/SK280890B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-02-02 ES ES93914514T patent/ES2123654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 AT AT93914514T patent/ATE173262T1/de active
- 1993-02-02 US US08/129,056 patent/US5478820A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 NZ NZ272038A patent/NZ272038A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-02 CA CA002106370A patent/CA2106370C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 WO PCT/GB1993/000217 patent/WO1993015078A1/en not_active Ceased
- 1993-02-02 EP EP93914514A patent/EP0579826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 RU RU93058253/04A patent/RU2117659C1/ru active
- 1993-02-02 KR KR1019930702942A patent/KR100200986B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 DK DK93914514T patent/DK0579826T3/da active
- 1993-02-02 SG SG1996001979A patent/SG48817A1/en unknown
- 1993-02-02 SI SI9300056A patent/SI9300056B/sl unknown
- 1993-02-02 AU AU34574/93A patent/AU668133B2/en not_active Expired
- 1993-02-02 HU HU9302777D patent/HUT66514A/hu unknown
- 1993-02-02 DE DE2002199041 patent/DE10299041I2/de active Active
- 1993-02-02 DE DE69322007T patent/DE69322007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 PL PL93317447A patent/PL174601B1/pl unknown
- 1993-02-02 HU HU9302777A patent/HU213675B/hu unknown
- 1993-02-02 JP JP5513073A patent/JP2730600B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-02 IL IL10458893A patent/IL104588A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-02-02 PL PL93317448A patent/PL174936B1/pl unknown
- 1993-02-02 NZ NZ246917A patent/NZ246917A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-02 PL PL93300768A patent/PL174649B1/pl unknown
- 1993-02-02 CZ CZ19932067A patent/CZ286878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-03 HR HR9202298.7A patent/HRP930103B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-02-03 FI FI930474A patent/FI104074B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-04 CN CN93101472A patent/CN1036006C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-09 TW TW082100868A patent/TW408124B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 UA UA93003121A patent/UA44885C2/uk unknown
- 1993-10-01 NO NO933530A patent/NO304315B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/462,037 patent/US5652233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 HU HU95P/P00201P patent/HU211840A9/hu active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-04-03 US US08/833,056 patent/US5856321A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-08 US US09/168,293 patent/US6187804B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-13 US US09/781,556 patent/US6521612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-31 GE GE4468A patent/GEP20022694B/en unknown
-
2002
- 2002-10-09 NO NO2002010C patent/NO2002010I2/no unknown
- 2002-10-09 LU LU90970C patent/LU90970I2/fr unknown
- 2002-10-18 NL NL300104C patent/NL300104I2/nl unknown
- 2002-11-14 US US10/293,561 patent/US7041836B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-05-11 US US11/126,331 patent/US7342005B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0579826B1 (en) | Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics | |
| JP3140058B2 (ja) | 抗生物質カルバペネム誘導体 | |
| KR100283196B1 (ko) | 항생 화합물 | |
| EP0562855B1 (en) | Carbapenem compounds as antibiotics | |
| CA1284500C (en) | Carbapenem antibiotics | |
| EP0590885B1 (en) | Antibiotic carbapenem compounds | |
| US5538962A (en) | Antibiotic penem compounds | |
| KR100293118B1 (ko) | 카르바페넴화합물 |