SK280890B6 - Karbapenémové zlúčeniny s 2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín- -4-yltioskupinou v polohe 2, spôsob ich prípravy, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents

Karbapenémové zlúčeniny s 2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín- -4-yltioskupinou v polohe 2, spôsob ich prípravy, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutická kompozícia s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK280890B6
SK280890B6 SK1063-93A SK106393A SK280890B6 SK 280890 B6 SK280890 B6 SK 280890B6 SK 106393 A SK106393 A SK 106393A SK 280890 B6 SK280890 B6 SK 280890B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxyethyl
pyrrolidin
ylthio
methylcarbapenem
carboxylic acid
Prior art date
Application number
SK1063-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK106393A3 (en
Inventor
Michael John Betts
Gareth Morse Davies
Michael Lingard Swain
Original Assignee
Zeneca Limited
Zeneca-Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zeneca Limited, Zeneca-Pharma S. A. filed Critical Zeneca Limited
Publication of SK106393A3 publication Critical patent/SK106393A3/sk
Publication of SK280890B6 publication Critical patent/SK280890B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa karbapenémové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená 1-hydroxyetylovú skupinu, R2 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R3 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahŕňajúcej vodík, halogén, kyanoskupinu, C1-C4-alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, C1-C4-alkoxylovú skupinu, C1-C4-alkyloxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, C1-C4-alkylkarbamoylovú skupinu, di-C1- C4-alkylkarbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, C1-C4-alkanoyl-amínovú skupinu, C1-C4-alkanoyl(N-C1-C4-alkyl)amínovú skupinu, C1-C4-alkánsulfónamidovú skupinu a -S(O)n-C1-C4- alkylovú skupinu, v ktorej n znamená 0, 1 alebo 2, s tou výhradou, že v polohe orto vzhľadom na väzbu k -NR3- sa nenachádza ani hydroxysubstituent, ani karboxylový substituent alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, alebo ich in vivo hydrolyzovateľné estery. Opisuje sa tiež spôsob prípravy uvedených zlúčenín, medziprodukty použiteľné pri ich príprave, ich použitie ako terapeutických činidiel a farmaceutické kompozície, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka karbapenémov a hlavne takých zlúčenín, ktoré obsahujú karboxylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu. Vynález sa ďalej týka spôsobu ich prípravy, medzíproduktov použitých pri ich príprave, ich použitia ako terapeutických činidiel a farmaceutických kompozícií, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú antibiotiká a môžu sa použiť pri liečení ľubovoľnej choroby, ktorá sa obvykle antibiotikami lieči, napríklad pri liečení bakteriálnych infekcií cicavcov vrátane ľudí.
Karbapenémy boli prvýkrát izolované z fermentačného prostredia v roku 1974 a zistilo sa, že majú široké spektrum antibakteriálneho účinku. Po tomto objave sa uskutočnil rozsiahly výskum s cieľom nájsť a pripraviť nové karbapenémové deriváty a v tejto oblasti bolo publikovaných niekoľko stoviek patentov a vedeckých prác.
Prvým a dlho jediným komerčne dostupným karbapenémovým derivátom bol imipeném (N-formimidoyltiénamycín). Táto zlúčenina má široké spektrum antibakteriálneho účinku.
Vynález poskytuje zlúčeniny so širokým spektrom antibakteriálneho účinku vrátane účinku proti Gram-pozitívnym a Gram-negatívnym, aeróbnym a anaeróbnym baktériám. Tieto zlúčeniny majú dobrú stabilitu vzhľadom na beta-laktamázamy. Okrem toho majú reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu veľmi priaznivý čas trvania účinku.
Karbapenémové deriváty sú tu nazvané v súlade so všeobecne prijatou semi-systematickou nomenklatúrou:
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca
v ktorom
R1 znamená 1-hydroxy etylovú skupinu,
R2 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R3 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahŕňajúcej vodík, halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, al koxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, alkanoylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyljamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a -S(0)n-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v ktorej n znamená 0, 1 alebo 2, s tou výhradou, že v polohe orto vzhľadom na väzbu k -NR3- sa nenachádza ani hydroxy-substituent, ani karboxylový substituent, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
Alkylová skupina vo významoch všeobecných substituentov všeobecného vzorca (I) zahŕňa priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu a izobutylovú skupinu.
R1 výhodne znamená 1-hydroxyetylovú skupinu.
R2 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu. Výhodne R2 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom R2 hlavne znamená metylovú skupinu.
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu. Výhodne R3 znamená atóm vodíka.
R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad atóm fluóru, atóm brómu alebo atóm chlóru, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metoxylovú skupinu alebo etoxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu a n-propoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylkarbamoylovú skupinu alebo etylkarbamoylovú skupinu, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad dimetylkarbamoylovú skupinu alebo dietylkarbamoylovú skupinu, triíluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, alkanoylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad acetamidovú skupinu alebo propionamidovú skupinu, alkanoyl-(N-alkyl)amínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad N-metylacetamidovú skupinu, alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metánsulfónamidovú skupinu a alkyl-S(O)n-skupinu, napríklad metyltioskupinu, metylsulfinylovú skupinu alebo metylsulfonylovú skupinu.
V rámci jedného uskutočnenia vynálezu tvoria vhodnú skupinu zlúčenín zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, me
SK 280890 Β6 tylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, metylkarbamoylovú skupinu, dimetylkarbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, metylsulfinylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, metánsulfónamidovú skupinu alebo acetamidovú skupinu.
R4 a R5 nemusia znamenať atóm vodíka, ale je celkove výhodné, keď aspoň jeden z R4 a R5 znamená atóm vodíka.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R4 znamená atóm vodíka, karboxylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu kyseliny sulfónovej alebo metoxykarbonylovú skupinu a R5 znamená atóm vodíka.
Vynález ďalej zahŕňa všetky epiméme, diastereoizoméme a tautoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorých absolútna stereochemická konfigurácia je ilustrovaná všeobecným vzorcom (I). Ak je väzba zobrazená klinom, to znamená, že v trojrozmernom priestore väzba vystupuje z roviny papiera smerom dopredu, zatiaľ čo v prípade, keď je väzba zobrazená prerušovanou čiarou, to znamená, že vystupuje z roviny papiera smerom dozadu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú množinu ďalších stereocentier, a to v skupine R1 (keď R1 znamená 1-hydroxyetylovú skupinu alebo 1-fluóretylovú skupinu), v polohe 6, v polohe 1 (keď R2 znamená alkylovú skupinu) a v polohách 2' a 4' pyrolidínového kruhu:
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých protóny beta-laktámového kruhu majú vzájomnú konfiguráciu trans. V prípade, že R1 znamená 1-hydroxyetylovú skupinu alebo 1-fluóretylovú skupinu, potom je výhodné, ak substituent 8 má konfiguráciu R. Výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu takto zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
a ich farmaceutický prijateľné soli a ich in vivo hydrolyzovateľné estery, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci (III) R2, R3, R4 a Rs majú uvedené významy.
V prípade, že R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metylovú skupinu, potom je výhodné, ak je zlúčenina vo forme konfigurácie ÍR.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých má pyrolidínový kruh nasledujúcu absolútnu stereochemickú konfiguráciu v polohách 2' a 4':
Výhodná skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
a ich farmaceutický prijateľné soli a ich in vivo hydrolyzovateľné estery, pričom v uvedenom všeobecnom vzorci (IV) R3, R4 a R5 majú významy definované pre všeobecný vzorec (1).
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) sú zlúčeniny, v ktorých R3 znamená atóm vodíka a R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahrnujúcej atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxyľovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, metylkarbamoylovú skupinu, dimetylkarbamoyldvú skupinu, metánsulfonylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, metylsulfinylovú skupinu, metánsulfónamidovú skupinu alebo acetamidovú skupinu.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) sú zlúčeniny, v ktorých R3 a R5 znamenajú atóm vodíka a R4 znamená atóm vodíka, karboxylovú skupinu, atóm fluóru, atóm chlóru, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu kyseliny sulfónovej alebo metoxykarbonylovú skupinu.
Vhodné farmaceutický prijateľné soli zahrnujú adičné solí s kyselinami, ako sú hydrochlorid, hydrobromid, citrát, maleát, a soli vytvorené s kyselinou fosforečnou a kyselinou sírovou. Inými výhodnými soľami sú soli vytvorené so zásadami, ako sú soli alkalických kovov, napríklad sodné alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté a horečnaté soli, soli odvodené od organických amínov, napríklad od trietylamínu, morfolínu, N-metylpiperidínu, N-etylpiperidínu, prokainu, dibenzylamínu, N,N-dibenzyletylamínu alebo aminokyselín, napríklad od lyzínu. Tieto soli môžu obsahovať jeden, dva alebo tri soľotvomé katióny podľa počtu karboxylových skupín a mocenstva uvedených katiónov.
Výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami sú sodné a draselné soli. Ale kvôli ľahšej izolácii týchto solí môžu byť v priebehu ich prípravy vhodnejšie soli, ktoré sú málo rozpustné v použitom rozpúšťadle, a to bez ohľadu na to, či sú alebo nie sú farmaceutický prijateľné.
In vivo hydrolyzovateľnými estermi sú také farmaceutický prijateľné estery, ktoré sa v ľudskom tele hydrolyzujú za vzniku požadovanej cieľovej zlúčeniny. Takéto estery môžu byť identifikované podaním, napríklad intravenóznym, skúmanej zlúčeniny pokusnému zvieraťu a následnou analýzou telesných tekutín pokusného zvieraťa. Vhodnými in vivo hydrolyzovateľnými estermi karboxylovej funkcie sú alkoxymetylestery, v ktorých alkoxylový zvyšok obsa3
SK 280890 Β6 huje 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metoxymetylester, alkanoyloxymetylestery, v ktorých alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad pivaloyloxymetylester, ftalidylestery, cykloalkoxykarbonyloxyalkylcstery, v ktorých cykloalkylový zvyšok obsahuje 3 až 8 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetylester, 1,3-dioxolén-2-onyl-metylestery, napríklad 5-metyl-l,3-dioxolén-2-onylmetylcster, a alkoxykarbonyloxyetylestery, v ktorých alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylester, pričom tieto estery môžu byť vytvorené esterifikáciou ľubovoľnej karboxylovej skupiny v zlúčeninách podľa vynálezu. Vhodnými skupinami, tvoriacimi in vivo hydrolyzovateľné estery na hydroxyskupine, sú acetylová skupina, propionylová skupina, pivaloylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, v ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad etoxykarbonylová skupina a fenylacetylová skupina.
Špecifickými zlúčeninami podľa vynálezu sú:
kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (1 R,5S,6S,8R,2 S,4 'S)-2-(2-(3-karboxy-4-chlórfenylkarbamoy l)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mctylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-chlórfenylkarbamoy 1 jpyroli dín-4-y ltio)-6-(1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2’S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety 1karbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karbamoyl-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (1 R,5S,6S,8R,2' S,4' S)-2-(2-(3-karboxy-5-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2’S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoy l)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyety 1)-1 -metylkarbapeném-3-karboxy lová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-4-aceta midofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxy lová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyety 1)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-2-dimetylaminokarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (5R,6S,8R,2 'S,4' S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyety l)karbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metylfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-metoxyfeny lkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapcném-3-karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S, 4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4,6-dimetoxyfenylkarbamoy l)py rolidí η-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S, 4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbonylfenylkarbamoy l)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-trifluórmetylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4,6-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metylsulfínylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)- 1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (1 R,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfonylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y Itio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová,
SK 280890 Β6 kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-N'-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylová, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ a ich in vivo hydrolyzovateľné estery.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú: kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2’S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (IR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2’S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-6-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2’S,4'S)-2-2(2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-6-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)- 1-metylkarbapeném-3-karboxylová, a ich farmaceutický prijateľná soľ.
Na použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru na liečenie cicavcov vrátane ľudí sú uvedené zlúčeniny normálne formulované štandardnými farmaceutickými postupmi ako farmaceutické kompozície.
Predmetom vynálezu je preto aj farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej in vivo hydrolyzovaný ester a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže byť podaná spôsobom, ktorý je obvyklý pri liečení choroby, ktorá sa má liečiť, napríklad perorálne, rektálne alebo parenterálne. Na tento účel sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať známym spôsobom, napríklad do formy tabliet, kapsúl, vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzií alebo emulzií, dispergovateľných práškov, čapíkov a sterilných injikovateľných vodných alebo olejových roztokov alebo suspenzii.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať ako liekovky naplnené suchým práškom, ktoré obsahujú buď samotnú zlúčeninu podľa vynálezu, alebo vo forme suchej zmesnej kompozície. Tak napríklad zlúčenina podľa vynálezu s kyslými vlastnosťami sa môže nasucho zmiešať s uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom alkalického kovu. Taktiež sa môžu použiť lyofilizované formulácie zlúčenín podľa vynálezu, a to buď samotných alebo v zmesi so štandardnými pomocnými látkami. Štandardné pomocné látky zahŕňajú štrukturotvomé látky, kiyoprotekčné činidlá a modifikátory pH, ako sú napríklad manit, sorbit, laktóza, glukóza, chlorid sodný, dextrán, sacharóza, maltóza, želatína, albumín hovädzieho séra (BSA - bovine sérum albumín), glycín, manóza, ribóza, polyvinylpyrolidín (PVP), celulózové deriváty, glutamín, inozit, glutamát draselný, erytrit, serín a ostatné aminokyseliny a pufrovacie látky, napríklad hydrogenfosforečnan sodný a citran draselný.
Popri zlúčeninách podľa vynálezu môže farmaceutická kompozícia podľa vynálezu obsahovať aj jednu alebo niekoľko známych účinných látok alebo sa môže podávať súčasne s podaním jednej alebo niekoľkých známych účinných látok, zvolených z množiny zahrnujúcej ďalšie klinicky vhodné antibakteriálne činidlá (napríklad ďalšie betalaktámy alebo aminoglykozidy), inhibítory beta-laktamázy (napríklad kyselina klavulanová), blokátory reabsorpčných mechanizmov kyseliny močovej (napríklad probenecid) a inhibítory metanolizujúcích enzýmov (napríklad inhibítory dehydropeptidáz, napríklad Z-2-acylamino-3-substituované propenoáty, ako napríklad cilastatín) a N-acylované aminokyseliny (napríklad pozri EP-A-178911), ktoré znižujú nepriaznivé účinky účinných látok na obličky.
Výhodnou farmaceutickou kompozíciou podľa vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá je vhodná na perorálne podanie v jednotkovej dávkovacej forme, napríklad tableta alebo kapsula, ktorá obsahuje medzi 100 mg až 1 g zlúčeniny podľa vynálezu.
Výhodnou farmaceutickou kompozíciou podľa vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorá je vhodná na intravenózne, subkutánne alebo intramuskuláme injekcie^ napríklad sterilná injikovateľná kvapalina obsahujúca oďď do * % hmotnosti zlúčeniny podľa vynálezu.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu saŕbudú < í normálne podávať človeku na potlačenie infekcií spôsobe- * ných baktériami rovnakým spôsobom, ako sa používa pre imipeném, pretože možno pripustiť, že klinické použitie zlúčenín podľa vynálezu bude zodpovedať, pokiaľ ide o potenciu a čas trvania účinku týchto zlúčenín, klinickej aplikácii imipenému. Každý pacient takto príjme dennú intravenóznu, subkutánnu alebo intramuskulámu dávku 0,05 až 5 g, výhodne 0,1 až 2,5 g zlúčeniny podľa vynálezu, pričom kompozícia sa podáva 1 až 4-krát denne, výhodne 1 alebo 2 denne. Intravenózna, subkutánna a intramuskuláma dávka sa môže podať zavedením bolusu. Alternatívne sa môže intravenózna dávka podať kontinuálnou infúziou počas určitej časovej periódy. Tak isto môže každý pacient dostať dennú perorálnu dávku, ktorá je približne ekvivalentná dennej parenterálnej dávke. Vhodná denná perorálna dávka zlúčeniny podľa vynálezu je 0,05 až 5 g, pričom kompozícia sa podáva 1 až 4-krát denne.
Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich in vivo hydrolyzovateľných esterov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
SK 280890 Β6 v ktorej R2, R4 a R5 majú uvedené významy (R4 a R5 môžu byť prípadne chránené), -COOR6 a -COOR7 znamenajú karboxylovú skupinu alebo chránenú karboxylovú skupinu, R8 znamená skupinu R3 alebo ochrannú skupinu aminovej funkcie, R9 znamená atóm vodíka alebo ochrannú amínovú skupinu a R10 znamená skupinu R1, chránenú 1-hydroxyetylovú skupinu alebo chránenú hydroxymetylovú skupinu, ak je prítomná aspoň jedna ochranná skupina, potom sa prípadne zo získanej zlúčeniny
i) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ alebo sa získaná ii) zlúčenina esterifikuje za vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru.
Ochranné skupiny sa môžu zvoliť zo skupín, ktoré sú opísané v literatúre alebo ktoré sú pre skúseného chemika známe ako vhodné skupiny na ochranu danej skupiny, pričom sa tieto ochranné skupiny môžu zaviesť konvenčnými postupmi.
Uvedené ochranné skupiny sa môžu odstrániť postupmi, ktoré sú opísané v literatúre alebo ktoré sú pre skúseného chemika známe ako vhodné postupy na odstránenie danej ochrannej skupiny, pričom sa volí taký postup, ktorým sa dosiahne účinné odstránenie uvedenej ochrannej skupiny pri minimálnom riziku ohrozenia ostatných skupín v molekule.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú nové zlúčeniny a taktiež patria do rozsahu vynálezu.
V ďalšej časti opisu sú uvedené špecifické príklady ochranných skupín, v ktorých špecifikácia „nižšia“ znamená, že takto špecifikovaná skupina výhodne obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka. Je samozrejmé, že uvedený výpočet ochranných skupín nie je vyčerpávajúci. Rovnako nie je vyčerpávajúci ani ďalej uvedený zoznam spôsobov použiteľných na odstránenie ochranných skupín. Je teda samozrejmé, že do rozsahu vynálezu patria i ochranné skupiny a spôsoby, ktoré tu nie sú špeciálne spomenuté.
Ochrannou skupinou karboxylovej funkčnej skupiny môže byť zvyšok esterotvomého alifatického alebo aralifatického alkoholu alebo esterotvomého silanolu (uvedený alkohol alebo silanol výhodne obsahuje 1 až 20 atómov uhlíka).
Príklady ochranných skupín karboxylovej funkčnej skupiny zahrnujú priame alebo rozvetvené alkylové skupiny s 1 až 12 atómami uhlíka (napríklad izopropylovú skupinu a terc.butylovú skupinu), (nižšie alkoxy)(nižšie alkyl)ové skupiny (napríklad metoxymetylovú skupinu, etoxymetylovú skupinu a izobutoxymetylovú skupinu), (nižšie alifatické acyloxy)(nižšie alkyl)ové skupiny, napríklad acetoxymetylovú skupinu, propionyloxymetylovú skupinu, butyryloxymetylovú skupinu a pivaloyloxymetylovú skupinu), (nižšie alkoxykarbonyloxy), (nižšie alkyl)skupiny (napríklad 1-metoxykarbonyloxyetylovú skupinu, 1-etoxykarbonyloxyetylovú skupinu), aryl(nižšie alkyl)ové skupiny (napríklad p-metoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina), tri(nižšie alkyljsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupiny a terc-butyldimetylsilylová skupina), tri(nižšie alkyl)silyl(nižšie alkyl)ové skupiny (napríklad trimetylsilyletylová skupina) a alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka (napríklad alylová skupina a vinyletylová skupina).
Obzvlášť vhodné postupy na odstránenie ochranných skupín karboxylovej funkcie zahrnujú napríklad hydrolýzy katalyzované kyselinou, zásadou, kovom alebo enzymaticky.
Príklady ochranných skupín hydroxylovej funkčnej skupiny zahrnujú nižšie alkenylové skupiny (napríklad alylová skupina), nižšie alkanoylové skupiny (napríklad a cetylová skupina), nižšie alkoxykarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina), (nižšie alkenyl)oxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina), aryl(nižšie alkoxy)karbonylové skupiny (napríklad benzoyloxykarbonylová skupina), p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina), tri(nižšie alkyljsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina alebo terc-butyldimetylsilylová skupina) a aryl(nižšie alkyljové skupiny (napríklad benzylová skupina).
Príklady ochranných skupín aminovej funkčnej skupiny zahŕňajú formylovú skupinu, aralkylové skupiny (napríklad benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, napríklad p-metoxybenzylová skupina, nitrobenzylová skupina a 2,4-di-metoxybenzylová skupina, a trifenylmetylová skupina), di-p-anizylmetylovú skupinu a fúrylmetylovú skupinu, (nižšie alkoxyjkarbonylové skupiny (napríklad terc-butoxykarbonylová skupina), nižšie alkenyloxykarbonylové skupiny (napríklad alyloxykarbonylová skupina), aryl(nižšie alkoxyjkarbonylové skupiny (napríklad benzyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina), trialkylsilylové skupiny (napríklad trimetylsilylová skupina a terc-butyldimetylsilylová skupina), alkylidénové skupiny (napríklad metylidénové skupiny), benzylidénovú skupinu a substituované bcnzylidénové skupiny.
Vhodné postupy na odstránenie ochranných skupín hydroxylovej funkčnej skupiny a aminovej funkčnej skupiny zahrnujú napríklad hydrolýzy katalyzované kyselinou, zásadou, kovom alebo enzymaticky, pričom vhodným postupom na odstránenie p-nitrobenzyloxykarbonylovej skupiny a podobných skupín je hydrogenácia a vhodným postupom na odstránenie o-nitrobenzyloxykarbonylovej skupiny a podobných skupín je fotolytická eliminácia.
Výhodnými ochrannými skupinami karboxylovej a hydroxylovej funkčnej skupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sú alylová a p-nitrobenzylová skupina. Výhodným spôsobom odstránenia alylovej ochrannej skupiny je reakcia katalyzované paládiom, uskutočnená s použitím tetrakis(trifenylfosfín)paládia a Meldrumovej v dipolárnej aprotickej zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej tetrahydrofúrán, ako je zmes dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu alebo zmes l,3-dimetyl-2-oxotetrahydropyrimidínu a tetrahydrofuránu alebo zmes alkoholu a tetrahydrofuránu, ako je zmes izopropanolu a tetrahydrofuránu alebo zmes etanolu a tetrahydrofuránu, výhodne pri teplote okolia. Namiesto Meldrumovej kyseliny sa môže alternatívne použiť metylanilín v dichlórmetáne. Tieto podmienky umožňujú izoláciu produktu vyzrážaním sodnej soli produktu po pridaní sodnej soli, ako je 2-etylhexanoát sodný.
Výhodným spôsobom odstránenia p-nitrobenzylovej skupiny je hydrogenácia použitým paládioveho katalyzátora.
Podľa iného uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a všeobecného vzorca (V) môžu pripraviť
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
SK 280890 Β6 so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
v ktorých R2, R4 a R10 majú uvedené významy a L znamená odštiepiteľnú skupinu, alebo
b) cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
v ktorom R2, R4 až R10 majú uvedené významy a R11 až R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahrnujúcej alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a diarylamínovú skupinu alebo dva ľubovoľné z R11 až R13 znamenajú o-fenyléndioxyskupinu alebo jeden z R11 až znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a druhé dva z R11 až R” sú nezávisle zvolené z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovu skupinu a fenylovú skupinu, pričom ľubovoľná fenylová skupina je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, a v ktorom môže byť ľubovoľná skupina pripadne chránená ochrannou skupinou, a prípadným následným
i) odstránením ochranných skupín zo získanej zlúčeniny alebo ii) vytvorením farmaceutický prijateľnej soli zo získanej zlúčeniny alebo iii) esterifikáciou získanej zlúčeniny za vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru.
Vhodnou odštepiteľnou skupinou L v zlúčenine všeobecného vzorca (VI) je reaktívna esterová skupina hydroxyskupiny, ako je sulfonátová skupina (napríklad alkánsulfonyloxyskupina, trifluórrnetánsulfonyloxyskupma, benzénsulfonyloxyskupina a toluénsulfonyloxyskupina), skupina esteru kyseliny fosforečnej (napríklad skupina esteru kyseliny diarylfosforečnej, ako je skupina esteru kyseliny difenylfosforečnej) alebo L znamená halogenidovú skupinu (napríklad atóm chlóru). L môže alternatívne znamenať sulfoxidovú skupinu, napríklad skupinu -SOCH=CH-NHCO-CH3, ktorá sa môže ľahko odštiepiť. Výhodne L znamená skupinu esteru kyseliny difenylfosforečnej (-OP(O)-(OPh)2).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a ich príprava sú veľmi dobre známe z príslušnej literatúry týkajúcej sa karbapenémov, napríklad z patentov EP-A-126587, EP-A-160391, EP-A-243686 a EP-A-343499.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) sa typicky uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako je organický amín, napríklad diizopropyletylamín, alebo anorganická zásada, ako je naprí klad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný. Táto reakcia sa vhodne uskutočňuje pri teplote -25 °C až pri teplote okolia, vhodne pri teplote asi -20 °C. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je acetonitril alebo dimetylformamid. Reakcia sa spravidla uskutočňuje spôsobom, ktorý je analogický so spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre pre podobné typy reakcií.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú nové zlúčeniny a taktiež patria do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sa môžu pripraviť odstránením ochranných skupín v zlúčeninách všeobecného vzorca (IX)
v ktorom R4 až R6, R8 a R9 majú uvedené významy a R14 znamená ochrannú skupinu, napríklad alkanoylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkoxylový zvyšok má 1 až 6 atómov uhlíka alebo benzoylovú skupinu. Výhodnými významami všeobecného substituenta R14 je acetylová skupina a terc-butoxykarbonylová skupina. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) štandardnými spôsobmi odstraňovania ochranných skupín, pričom napríklad acetylové skupiny sa môžu odstrániť zásaditou hydrolýzou vo vodnom alkanole alebo alkenote, napríklad v alylalkohole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sú nové zlúčeniny a taktiež patria do rozsahu vynálezu. '
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa môžu pripraviť reakciou aktivovaného derivátu zlúčeniny všeobecného vzorca (X), ktorý môže byť vytvorený in situ so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI)
v ktorom R4 až R6, R8 R9 a R’4 majú uvedené významy. Aktivované deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca (X) zahrnujú halogenidy, anhydridy a aktivované estery, ako sú lH-benzo-[l,2,3]-triazol-l-ylester, pentafluórfenylester a 2,4,5-trichlórfenylester alebo benzimidazol-2-ylester kyseliny tiokarboxylovej zodpovedajúci všeobecnému vzorcu (X). Reakcie zlúčenín všeobecného vzorca (X) a všeobecného vzorca (XI) sa uskutočňujú štandardnými postupmi, napríklad v prítomnosti Vilsmeyerovho činidla (Čím sa vytvorí in situ reaktívny derivát zlúčeniny všeobecného vzorca (X) pri teplote -30 až 25 °C, výhodne pri teplote -20 až 5 °C.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (X) a (XI) sa môžu pripraviť známymi štandardnými postupmi, medzi ktoré patria postupy uvedené v ďalej zaradených príkladoch, postupy opísané v patente EP-A-126587 alebo postupy, ktoré sú analogické s týmito postupmi.
Všeobecné substituenty R11 až R13 v zlúčenine všeobecného vzorca (VIII) sú vhodne nezávisle zvolené z množiny zahrnujúcej alkoxylovú skupinu, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-propoxylová skupina alebo n-butoxylová skupina, aryloxyskupinu, ako je prípadne fenoxyskupina, dialkylamínovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako je dimetylamínová skupina alebo dietylamínová skupina, diarylamínovú skupinu, ako je difenylamínová skupina, alebo dva z R11 až R13 znamenajú ofenyléndioxy skupinu. Výhodne má každý z R11 až R13 rovnaký význam a znamená alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, izopropoxylovú skupinu alebo n-butoxylovú skupinu alebo fenoxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa cyklizujú v konvenčných podmienkach za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (V). Typicky sa táto cyklizácia uskutočňuje zohrievaním v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, xylén alebo etylacetát, pri teplote 60 až 150 °C. Typicky sa táto reakcia uskutočňuje pod atmosférou dusíka a v prítomnosti zachytávača radikálov, ako je napríklad hydrochinón.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu pripraviť a cyklizovať in situ. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu vhodne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII)
Cl-CO-COOR7, v ktorom R7 má uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII)
PR“R'2R13 (XIII), pričom v uvedených všeobecných vzorcoch R2 a R4 až R13 majú uvedené významy. Zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII) je vhodne fosfit alebo funkčný ekvivalent takejto zlúčeniny.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XIII) sa vhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je toluén, xylén, etylacetát, chloroform, dichlórmetán, acetonitril alebo dimetylformamid. Typicky sa reakcia uskutočňuje pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 60 až 150 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa môžu pripraviť niekoľkými známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa môžu pripraviť napríklad acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (XIV) v ktorom R2 a R10 majú uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII). Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sú známe zlúčeniny a môžu sa uviesť do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) v podmienkach konvenčných acylačných postupov.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (VII), (XII) a (XIV) sú nové zlúčeniny a tiež patria do rozsahu vynálezu.
Ďalej uvedený test preukazuje biologickú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu.
Antibakteriálna účinnosť zlúčenín podľa vynálezu
Farmaceutický prijateľné karbapenémové zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné antibakteriálne činidlá, ktoré majú široké spektrum účinku proti štandardným laboratórnym mikroorganizmom, a to Gram-negatívnym aj Gram-pozitívnym, ktoré sa používajú na testovanie účinnosti proti patogénnym baktériám. Spektrum antibakteriálneho účinku a účinnosť každej danej zlúčeniny sa môžu stanoviť štandardným modelovým testom. Karbapenémy podľa vynálezu majú dobrú stabilitu vzhľadom na beta-laktamázamy a majú mimoriadne priaznivý eliminačný polčas v organizme cicavcov. Všeobecne tieto zlúčeniny predstavujú výrazné zlepšenie v porovnaní s imipenémom.
Antibakteriálne vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu sa môžu demonštrovať aj in vivo konvenčnými testami.
Už predtým sa všeobecne zistilo, že karbapenémové zlúčeniny sú pre teplokrvné živočíchy relatívne netoxické a toto zistenie platí i v prípade zlúčenín podľa vynálezu. Reprezentatívne zlúčeniny sa podávali myšiam v dávkach, ktoré prevyšujú dávky týchto zlúčenín, nevyhnutné na poskytnutie ochrany proti bakteriálnym infekciám, pričom sa nepozorovali žiadne zjavné toxické príznaky, ani vedľajšie účinky, ktoré by sa vzťahovali na podávané zlúčeniny podľa vynálezu.
Nasledujúce výsledky sa získali pre reprezentatívne zlúčeniny pri štandardnom teste in vitro použitím diagnostického testu citlivosti. Antibakteriálna účinnosť je vyjadrená ako minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), stanovená agarovou zrieďovacou technikou pri miere ínokulácie 104 CFU/jamka.
Tabuľka
Mlkix>orgaai2iiu· Mlninálna inhibiSnÄ koncentrácia í^g/ml) Príklad
1234 ceftriaxone
R z
Entarobaccer cloacae O2S
Enearobactar cloacae 10β
0,0«
0,03 0,03 0,01
1,00 0,50 0,35
0,05 (xiv),
Eecherichia col i TOí
0,03
0,03 0,03 0,01
0,03 v ktorom R2, R4 až R6 a Rs až R10 majú uvedené významy, zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)
S.auraua
J47W
SK 280890 Β6
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu:
a) sa nukleárne magneticko-rezonančné spektrá stanovili pri 200 MHz alebo 400 MHz,
b) alyloxyskupina znamená propén-l-yloxy-skupinu
-OCH2CH=CH2,
c) THF znamená tetrahydrofurán,
d) DMF znamená dimetylformamid,
e) Meldrumova kyselina znamená 2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4,6-dión
f) odparenie rozpúšťadiel sa uskutočňuje za zníženého tlaku,
g) EtOAc znamená etylacetát,
h) EEDQ znamená N-etoxykarbonyl-2-etoxy-l,2-dihydrochinolin,
i) DMSO znamená dimetylsulfoxid,
j) DCCI znamená dicyklohexylkarbodiimid a
k) polohy pikov v nukleárnych magnetickorczonančných spektrách stanovených v DMSO-d6 a d4-kyseline octovej sa mení v závislosti od pomeru DMSO/kyselina octová.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'-S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, dvoj sodná soľ
K roztoku alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl -2-(3-alyloxy-5-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylátu (500 g, 0,72 mM) a 2,2-dimetyl-l,3-dioxán4,6-diónu (Meldrumova kyselina, 829 mg, 5,75 mM) v zmesi DMF (8 ml) a THF (4 ml) sa pod atmosférou argónu pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium (83 mg, 0,072 mM). Tento roztok sa potom dve hodiny mieša pod argónovou atmosférou bez prístupu svetla. Roztok sa zriedi dietyléterom (40 ml) a vzniknutá zrazenina sa odstredí, potom sa odstráni supernatant. Získaný produkt sa premyje resuspendovanim v éteri s následným odstredením a nakoniec sa vysuší vo vysokom vákuu. Surový produkt sa rozpustí vo vode (10 ml) a pH získaného roztoku sa nastaví na 6,8 hydrogenuhličitanom sodným. Po prefiltrovaní sa filtrát chromatografúje na živici Diaion CHP2OP, potom sa z príslušných zlúčených frakcií izoluje požadovaný produkt. Výťažok: 66 %.
Nukleárne magnctickorezonančné spektrum: (DMSO-dc + kyselina octová - d6) hodnoty delta
1,18 (d,6H), 2,79 (m, 1 H) 3,22(dd,lH)
3,57 (dd,lH),
1.82 (m, tmavá časť, 1H),
3,03 (dd.lH),
3,38 (kvintet,lH),
3.82 (kvintet, 1H),
3,99 (kvintet,l H),
7,13 (t,lH),
7,65 (t,lH).
4,19 (dd + m,2H),
7,44 (t,lH),
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom
Alyl-3 -alyloxy-5-aminobenzoát
Kyselina 3-hydroxy-5-nitrobenzoová (3,9 g, 21,3 mM) sa rozpustí v DMF (55 ml), potom sa k získanému roztoku za miešania pridá bezvodý uhličitan draselný (11,78 g,
76,6 mM). K zmesi sa prileje alylbromid (5,4 ml, 62,4 mM) a získaná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, zvyšok sa vyberie vodou, pH sa nastaví na hodnotu 5,5 a produkt sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyjú vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou a vysušia nad síranom horečnatým. Zvyšok po odparení sa chromatografúje na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou benzínu a etylacetátu v objemovom pomere 10 : 1, potom sa z príslušnej frakcie izoluje alyl-3-alyloxy-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
4,66 (dt,2H), 4,87 (dt,2H),
5,31 - 5,52 (m,4H), 5,94 - 6,14 (m,2H),
7,92 (m,2H),
8,46 (t,l H), Výťažok: 5,94 g (90 %), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 264 (MH)+.
Uvedený ester (2 g, 7,6 mM) sa rozpustí v etylacetáte (1 ml) a tento roztok sa pod argónovou atmosférou pridá k suspenzii dihydrátu chloridu cínatého (13,7 g, 61 mM) v etylacetáte zohrievanej na teplotu varu pod spätným chladičom. Získaná zmes sa 4 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a naleje do zmesi amoniaku (0,88, 20 ml) a vody (20 ml). Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa ešte trikrát extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa premyjú zriedeným roztokom amoniaku, vodou a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým, potom sa odparí, pričom sa ako zvyšok získa alyl-3-alyloxy-5-aminobenzoát vo forme žltého oleja. Výťažok: 1,53 g (86%) Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3,60 (šír.,2H) 4,53 (dt,2H),
4,78 (dt,2H), 5,25 - 5,44 (m,4H),
5,96 - 6,12 (m,2H), 6,43 (dt,lH),
7,00 (m,2H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 233 (MH)+.
Príprava pyrolidín-4-yltioacetátu s bočným reťazcom
Cyklohexylamínová soľ 4-acetyltio-l-alyloxykarbonyl-2-karboxypyrolidínu (5,6 g, 15 mM) sa suspenduje v etylacetáte a získaná suspenzia sa postupne pretrepe s 2M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml a 10 ml), vody a soľanky, potom sa etylacetátová vrstva vysuší nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa voľná kyselina. Vilsmeyerovo činidlo sa pripraví reakciou dimetylformamidu (0,51 ml,
6,6 mM) v dichlórmetáne (20 ml) pod argónovou atmosférou s oxalylchloridom (0,52 ml, 6 mM) v dichlórmetáne (5 ml) počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa v jednej dávke pridá 4-acetyltio-1 -alyloxykarbonyl-2-karboxypyrolidin (1,64 g, 6 mM) v dichlórmetáne (7 ml) a potom ešte N-metylmorfolín (0,79 ml, 7,2 mM) v dichlórmetáne (3 ml) a v miešaní sa pokračuje 30 minút pri teplote -10 °C. Po ochladení na teplotu -20 °C sa po kvapkách pridá alyl-3-alyloxy-5-aminobenzoát (1,39 g, 5,9 mM) a N-metylmorfolín (0,79 ml, 7,2 mM), ktoré sú rozpustené v dichlórmetáne (15 ml). Teplota sa nechá zvýšiť na 0 °C a reakčná zmes sa nechá stáť 18 hodín. Po zriedení dichlórmetánom (100 ml) sa zmes premyje 2M HCl, vodou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranom horečnatým. Surový produkt získaný po odparení sa chromatograíúje na silikagéli použitím koncentračného gradientu benzínu v dichlórmetáne (3 : 1 až 2 :1), potom sa z príslušnej frakcie eluátu získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát vo forme gumovitého produktu.
Výťažok: 2,37 g (81 %).
SK 280890 Β6
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta 2,32 (s,3H),
3,39(dd,lH),
4,13 (dd,lH),
4,58 (dt,2H),
4,81 (dt,2H),
5,84 - 6,15 (m,3H),
7,57 (t, 1 H),
2,58 (šir.,2H),
4,03 (kvintet, 1 H),
4,55 (t, tmavá časť,lH),
4,68 (dt,2H),
5,23 - 5,49 (m,6H),
7,36 (t, 1 H),
7,66 (t, 1 H),
9,10 (šir.,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) 511 (M + Na)+.
veného in situ z alyl-2-diazo-3-oxo-4-metyl-4-(3-(l-hydroxyetyl)-2-oxoazetidín-4-yl)butanoátu a oktanoátu ródia: pozri napríklad EP-A-208889) a diizopropyletylamínu (1,1 ekvivalentu) v acetonitrile sa pri teplote 0 °C a pod atmosférou argónu po kvapkách pridá difenylchlórfosfát (1,1 ekvivalentu). Roztok sa 30 minút mieša pri teplote 0kolia, pričom vzniká príslušný 2-difenylfosforyloxykarbapeném.
V nasledujúcich príkladoch uskutočnenia sa pripravia zlúčeniny, ktorých chemická štruktúra je zrejmá z nasledujúcej tabuľky.
Tabuľka
Konverzia na pyrolidín-4-yltioly (2S,4S)-4-acetyltio-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-alyloxykabonylfenylkarbamoyl)pyrolidín (1,89 g, 3,9 mM) sa rozpustí v alylalkohole (25 ml) a získaný roztok sa prepláchne argónom. Pridá sa IM roztok hydroxidu sodného (4 ml, 4 mM) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (100 ml), premyje 2M HC1, vodou, hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, potom sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí, pričom sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yItiol vo forme gumovitého produktu. Výťažok: 1,57 g, 76 %.
Tento surový produkt sa použil v nasledujúcom reakčnom stupni.
Príprava chránených karbapenémov
Roztok alyI-( 1 R,5R,6S,8R)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metyl-2-difenylfosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu (1,5 g, 3 nM) sa rozpustí v bczvodom acetonitrile (18 ml) pod argónovou atmosférou, pričom acetonitril sa ochladí na teplotu -20 “C. Pridá sa diizopropyletylamín (0,63 ml,
3,6 mM), potom sa po kvapkách pridá (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yl-tiol (1,57 g, 3,5 mM) v acetonitrile (12 ml). Reakčná zmes sa potom uchováva pri teplote -20 °C počas 3 dní. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí strednotlakovou chromatografiou na silikagéli použitím koncentračného elučného gradientu elučnej sústavy dichlórmetán/etylacetát 40 : 60 až 70 : 30, potom sa z príslušných frakcií eluátu izoluje alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxy-5-alyloxykarbonylfenylkarbamoy l)pyro 1 id í η-4-yl 110)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát vo forme gumovitého produktu. Výťažok: 1,25 g (60 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1,23 (d,3H),
2,65 (šír.,2H),
3,46 (m, 1 H),
4,01 (dd,lH),
4,50 - 4,78 (m,9H),
5,83-6,12 (m,4H),
7,64 (m,2H),
1,45 (d,3H),
3,26, 3,31 (dd superponujúce m,2H) 3,79 (kvintet, 1 H),
4.19- 4,29 (m,2H),
5.19- 5,46 (m,8H)
7,36 (šir.s, 1H), 9,00 (šír., 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 696 (MN)+, 718 (M + Na)+.
Aly l-( 1 R,5R,6S,8R)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metyl-2-difenylfosryloxykarbapeném-3-karboxylát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
K roztoku alyl-(lR,5S,6S,8R)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metyl-2-oxykarbapeném-3-karboxylátu (2,66 mmol) (pripra-
Poloha fenylového aubsticuenta
ťriK±ac 2 3 4 5 6 R1 R2
2 H COOH C1 H H Me H
3 H COOH H H C1 Me H
4 H COOH H H H Me H
5 COOH H H SO2CH3 Me H
6 H COOH P H H Me H
7 H COOH H H F Me H
β P COOH P H H Me H
9 H COOH COOH H H Ke H
10 H COOH OH H H Me H
11 H COOH H COOH H Me H
12 H COOH H H H Me H
13 H COOH H cokh3 H Me H
14 B COOH H H COHHj Me H
1S CONMe 2 COOH H H H Me H
Iŕ H COOH H RHCOCW· ä » Me H
17 H COOH HHCOCH3 H H Me H
18 H COOH H NHSOjMe H Me H
19 H COOH H so3h H Me H
20 H COOH H H H H H
21 H COOH H CN H Me H
22 H COOH H OMe H Ne H
23 H COOH H H SCMe Me H
24 H COOH H SOjMe H Me H
25 B COOH H CP3 H H· H
25 H COOH H H OMe Me H
27 H COOH OMe H H Me H
26 OMe COOH H H H Me H
29 H COOH H H Me Me H
30 K COOH Me K H Me H
31 H COOH H Me H Me H
32 H COOH H -COOMe H Me H
33 H COOH F H F Me H
34 H COOH OMe H OMe Me H
35 H COOH H H CN Me H
36 H COOH H F H Me H
37 H COOH H H B Me Me
Príklad 2
Kyselina(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 1 s tou výnimkou, že po pridaní paládioveho katalyzátora sa roztok mierne zohrieva až do rozpustenia katalyzátora, potom sa mieša pod argónovou atmosférou z neprístupu svetla počas jednej hodiny. Pridá sa roztok 2-etylhexanoátu sodného v THF a zlúčené roztoky sa nalejú pri intenzívnom miešaní do THF. Vzniknutá zrazenina sa odstredí a supematant sa odstráni. Produkt sa dvakrát premyje resuspendovanim v THF a následným odstredením a nakoniec sa vysuší vo vysokom vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d6) hodnoty delta
1.17 (d,6H), 2,73 (m, tmavá časť, 1 H),
3,21 (dd,lH), 3,54 (dd,lH), 3,99 (t,lH),
4.18 (dd,lH), 7,75 (dd,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 532/534 (MH)+, (Na-soľ)+, 554/556 (Narsoľ)+.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
1,85 (m, tmavá časť, 1 H),
2,95 (dd,lH),
3.40 (m,lH),
3,78 (kvintet,1H),
4,11 (t,lH),
7.41 (d,lH),
8,06 (d, 1 H).
Kyselina 2-chlór-5-nitrobenzoová sa alyluje použitím postupu, ktorý je v podstate zhodný s postupom podľa príkladu 1 s tou výnimkou, že posledným extrakčným rozpúšťadlom je toluén, pričom sa získa alyl-2-chlór-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3) hodnoty delta
4,89 (dt,2H),
5,96-6,15 (m, 1 H),
8,27 (dd,lH),
5,33-5,51 (m,2H),
7,66 (d, 1 H),
8,72 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 241/243 M+, 259/261 (M + NH4)+.
Dihydrát chloridu cínatého sa zohrieva v etanole na teplotu varu pod spätným chladičom a pod argónovou atmosférou až do okamihu, keď sa všetok rozpustí. Rozpúšťači kúpeľ sa odstaví a prileje sa uvedená nitrozlúčenina v etanole. V zohrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom sa pokračuje ešte 3 hodiny, zmes sa ochladí a rozpúšťadlá sa odstránia. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a k získanému roztoku sa pridáva amoniak (0,88) až do alkalickej
4,81 (dt,2H),
5,93-6,13 (m, 1H),
7,15 (d, 1 H),
2,57 (šír.,2H),
4,03 (kvintet, 1 H),
4,55 (t,lH),
4,83 (dt,2H),
5,85 - 6,02 (m,2H),
7,70 (dd,lH),
9,32 (šir.,lH).
reakcie. Organická fáza sa dekantuje, a tým sa oddelí od vyzrážaných solí cínu a zostávajúca kaša sa podobne reextrahuje väčším množstvom rozpúšťadla. Zlúčené organické fázy sa potom premyjú zriedeným amoniakom, vodou a soľankou, potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Po odparení sa ziska alyl-5-amino-2-chlórbenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 3,74 (šir.,2H), 5,27 - 5,47 (m,2H),
6,73 (dd,lH),
7.24 (d, 1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 212/214 M*, 229/231 (M + NHt)4.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, pričom po prečistení chromatografiou použitím elučného gradientu dichlórmetán/dietyléter 100 : 0 až 95 : 5 sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,33 (s,3H),
3,39 (dd,lH), 4,13 (dd,lH),
4,66 (dt,2H),
5.24 - 5,47 (m,4H), 7,36 (d,lH),
7,49 (d, 1 H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 467/469 (MH)+, 489/491 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, pričom po prečistení chromatografiou použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu sa získa aly l-( 1 R, 5 S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-( 1 -alyloxykarbonyl-2-(3-aiyloxykarbonyl-4-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(1 -hydroxy etyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxy lát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
1.24 (d,3H), 2,65 (šír.,2H), 3,48 (m,lH), 3,98(dd,lH),
1,36 (d,3H),
3,25 (dd superponujúce m,2H),
3,80 (kvintet,1H),
4.20 - 4,31 (dd superponujúce kvintet,2H),
4,51 -4,76 (m,4H),
5.20 - 5,47 (m,6H),
7,39 (d,lH),
7,99 (d, 1 H),
4,52 (t, 1H),
4,83 (dt,2H),
5,85-6,11 (m,3H),
7,77 (dd.lH), (šir.,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 674/676 (MH)+, 696/698 (M + Na)+.
Príklad 3
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-chlórfenylkarbamoy l)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 2. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg + kyselina octová-d6) hodnoty delta
1.16 (d,3H), 1,19 (d,3H),
1,82 (m, tmavá časť, 1H), 2,70 (dd superponujúce m,2H),
3,22 (dd,lH), 3,35 - 3,60 (superponujúce m,3 H),
3,95 - 4,08 (superponujúce m,2H),
4.16 (dd, 1H) 7,57 (d,1H),
7,69(dd,lH), 8,36 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 532/534 (MNf, (Na-soľ)+, 554/556 (Na2-soľ)+.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 4-chlór-3-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, za vzniku alyl-4-chlór-3-nitrobenzoátu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
4,86 (d,2H), 5,31-5,48 (m,2H),
5,94-6,13 (m,1H), 7,50 (d,1H),
8,18(dd,lH), 8,52 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 241/243 M+, 259/261 (M + NH4f.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 sa získa alyl-3-amino-4-chlórbenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 4,08 (šir,2H), 5,25 - 5,44 (m,2H), 7,30 (d,lH), 7,47 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 212/214 M+, 229/231 (M + NH4f.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1, pričom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu dichlórmetán/dietyléter (100 : 0 až 95 : : 5) získa (2S, 4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 2,32 (s,3H), 2,66 (šír.,lH), 4,04 (kvintet, 1 H), 6,41 (t,lH), 4,82 (dt,2H), 5,84-6,11 (m,2H), 7,77 (dd,lH), 9,08 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 467/469 (MNf, 489/491 (M + Naf.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenémfosfitom podľa príkladu 1, pričom po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu sa získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-chlórfenylkarbamoyl)-pyrolidín-4-yltio)-6-(1 -hy droxy etyl)-1 -mety l-karbapeném-3 -karboxy lát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 1,23 (d,3H), 2,65 (šir.,2H), 3,88 (kvintet, 1H),
4,19 - 4,30 (dd superponujúci kvintet), 4,60 (t,lH),
4.82 (dt,2H),
5.82 - 6,01 (m,3H), 7,76 (dd,lH), 8,98 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 674/676 (MHf, 696/698 (M + Naf.
4,79 (dt,2H),
5,92-6,11 (m,lH),
7,38 (dd,lH),
2,56 (šír.,lH),
3,43 (dd,lH), 4,16(dd,lH),
4,66 (dt,2H),
5,21 - 5,45 (m,4H),
7,45 (d,lH),
9,00 (d, 1 H),
1,36 (d,3H),
3,24 (dd superponujúce m,2H),
4,08 (m,lH),
4,67 (m,4H),
5,18-5,45 (m,6H),
7,44 (d, 1 H),
9,04 (d, 1 H),
Príklad 4
1,94 (m, tmavá časť, 1 H),
3,10 (dd,lH),
3,40 (kvintet, 1 H),
3,89 (kvintet,1H),
4,21 (dd,lH),
7,46 (t,lH),
7,86 (d,lH), pripraví podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa použije zmes DMSO a THF.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta 1,18 (d,6H),
2.85 (m,lH),
3.23 (dd,lH), 3,66 (dd,lH), 3,99 (t,III),
4.27 (t,lH), 7,71 (d,lH),
8.27 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 489 (MHf, (Na-soľf, 520 (Na2-soľf.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1 s tou výnimkou, že posledným extrakčným rozpúšťadlom je dietyléter, pričom sa získa alyl-3-nitrobenzoát Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 4,88 (d,2H), 5,96-6,17 (m,1H), 8,41 (td,2H),
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že rozpúšťadlom je metanol, sa získa alyl-3-aminobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 3,38 (šir.,2H),
5.24 - 5,44 (m,2H),
6.86 (dm,lH),
7,37 (t,1H),
5,33 - 5,49 (m,2H),
7,66 (t, 1 H),
8,88 (t, 1 H).
4,79 (dt,2H),
5,93 - 6,09 (m,lH),
7,21 (t,lH),
7,45 (dt,lH).
Príprava pyrolidín-4-yltioacetátu s bočným reťazcom (2S,4S)-4-Acetyltio)-1 -alyloxykarbonyl-2-karboxypyrolidín (2,54 g, 9,3 mM), aIyl-3-aminobenzoát (1,5 g, 8,5 mM) a 2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolín (2,72 g, 11 mM) sa rozpustí v toluéne (50 ml) a mieša sa 18 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom (150 ml) a premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (3-krát 30 ml), vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou. Po vysušení nad síranom horečnatým a po odparení sa získa (2S,4S)-4-acetyltio-1 -alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín vo forme gumovitého produktu, ktorý je dostatočne čistý na ďalší reakčný stupeň. Výťažok: 3,7 g (100 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,32 (s,3H),
3.40 (dd,lH),
4,13 (dd,lH), 4,66 (dm,2H), 5,23 - 5,46 (m,4H),
7.41 (t,lH), 7,91 (d,lH), 9,18 (šir.,lH)
Uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa príkladu 1, pričom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetát/dichlórmetán 1 : 1 získa alyl(lR,5S,6S,8R,-2'S,4'S)-2-(l-alylkarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3-karboxy lát.
2,60 (šír.,2H), 4,03 (kvintet,!H),
4,57 (t,lH),
4.82 (dt,2H),
5,86 -6,12 (m, 2H),
7.82 (d,lH),
8,07 (t, 1H),
Kyselina (1 R,5S,6S,8R,2S,4S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoy l)py ro li dín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety 1karbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1,24 (d,3H),
2,64 (šír.,2H),
3,48 (m, 1H),
4,01 (dd,lH),
4,54 (t, 1 H),
4,82 (m,2H),
5,82-6,10 (m,4H),
7,81 (d,lH),
8,11 (t,1H), l, 36 (d,3H),
3,26, 3,28 (dd superponujúce m, 2H),
3,81 (kvintet,1H),
4,22 - 4,32 (m,2H),
4,62 - 4,75 (m,4H),
5,19-5,45 (m,8H),
7,41 (d,lH),
7,92 (dm,lH),
8,98 (šír., 1H).
2,80 (m, 1 H),
3,51 (dd, 1H),
4,53 (dd,lH),
4,87 (dt,2H),
5,83-6,13 (m,2H),
8,03 (d,lH),
3,11 (s,3H), 4,00-4,18 (m,2H),
4,65 (2m,2H),
5,23 - 5,47 (m,4H),
7,93 (dd,lH), 9,09 (šir.s, 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 640 (MH)+, 662 (M + Na)+.
Príklad 5
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 511(MH)+,533 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa príkladu 1, pričom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa aly l-( 1 R,5S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-( 1 -alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metánsulfonyIfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylát.
Kyselina(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-mctylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví z vhodne chráneného karbapenému podľa postupu z príkladu 1.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta 1,20 (d,6H), 1,99 (kvintet,1H),
2,75 (m, tmavá časť,lH),
3,22 (s,3H),
3,44 (kvintet, 1 H),
3,75 (kvintet,1H),
4,16-4,23 (m,2H),
8,17 (d,1H),
2,87(dd,lH),
3,25 (dd, tmavá časť, 1 H),
3,62 (dd,lH),
4,03 (kvintet, 1 H), 7,90(dd,lH),
9,00 (d, 1 H).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) hodnoty delta
1,21 (d,3H),
2,43 (m,lH),
3,08 (s,3H),
3,55 (dd,lH),
4,19 - 4,28 (m,2H),
4,86 (dt,2H),
5,79-6,12 (m,3H),
8,00 (d, 1H),
10,41 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 718 (MH)+, 740 (M + Na)+.
1,35 (d,3H),
2,75 (šír.,lH),
3,23 (dd superponujúce m,2H),
3,85-4,08 (m,2H),
4,53 - 4,68 (m,5H),
5,17-5,47 (m,6H),
7,92 (dd,lH),
9,16 (šir.s,1H),
Príklad 6
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 554 (MH)+, (Na-soľ)+, Na2-soľ)+.
bom.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsoKyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4- . -fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylová.
Kyselina 4-metánsulfonyl-3-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom príkladu 1 s tou výnimkou, že surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do dichlórmetán/dietyléter 9:1, pričom sa získa alyl-4-metánsulfonyl-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3,45 (s,3H), 4,90 (dt,2H),
5,30 - 5,49 (m,2H),
8,29 (d, 1 H),
5,96-6,12 (m, 1 H),
8,40 - 8,46 (m,2H).
Redukciou podľa príkladu 1 s výnimkou, že rozpúšťadlom je metanol, sa získa alyl-3-amino-4-metánsulfonylbenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3,07 (s,3H),
5,05 (šir.,2H), 5,95-6,11 (m,lH),
7,81 (d,lH).
4,82 (dt,2H),
5,29 - 5,44 (m,2H),
7,46 (m,2H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 256 (MH)+, 273 (M + NH4)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1, pričom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu dichlórmetán/dietyléter od 100 : 0 do 90 : 10 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
K roztoku alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(ľ-alylkarbonyl-2’-(3-alylkarbonyl-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l -mety lkarbapeném-3-karboxyfátu (199 mg, 0,3 mM) a 2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4,6-diónu (Meldrumova kyselina, 259 mg, 1,8 mM) v DMF (1,5 ml) sa pod atmosférou argónu pridá tetrakis(trifenylfosfm)paládium (10 mg, 0,990 mM) v THF (0,1 ml). Získaný roztok sa mieša 2 hodiny pod atmosférou argónu, potom sa pridá tetrakis(trifenylfosfln)paládium (5 mg, 0,0045 mM) v THF (0,1 ml). Po 30-minútovom miešaní sa pridá THF (3 ml) a éter (9 ml), potom sa vylúčený pevný produkt odfiltruje, premyje éterom (9 ml) a vysuší vo vysokom vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt.
Výťažok: 72 mg (49 %). Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta 1,30 (d,6H), 2,91 (m, tmavá časť, 1 H), 3,36 (dd, 1H), 3,73 (dd,lH), 4,12 (m, 1 H), 4,34(dd,lH), 7,98 (m, 1H),
2,00 (m, tmavá časť, 1 H),
3,13 (dd,lH),
3,55 (dq,lH),
3,95 (m, 1H),
4,29 (dd,lH),
7,40 (dd,lH),
8,32 (dd,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve) 494 (MH)+, 516 (M + Na)+.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,31 (s,3H), 2,41 (m,lH),
SK 280890 Β6
Alyl-5-amino-2-fluórbenzoát
Kyselina 2-fluór-5-nitrobenzoová (4,16 g, 22,5 mM) sa rozpustí v DMF (45 ml) a k získanému roztoku sa za súčasného miešania pridá bezvodý uhličitan draselný (4,65 g, 33,7 mM). Prileje sa alylbromid (2,38 ml, 28,1 mM) a zmes sa mieša 18 hodín pri teplote okolia, potom sa naleje do vody (450 ml) a extrahuje dietyléterom (3 x 100 ml). Zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa žltý olej (5,4 g). Tento olej sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 12,5 : 87,5, potom sa z príslušnej frakcie eluátu izoluje alyl-2-fluór-5-nitrobenzoát.
5,30 - 5,50 (m,2H),
7,32 (t,lH),
8,86 (dd,lH).
Výťažok: 4,64 g (92 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
4,89 (d,2H),
5.90- 6,10 (m,IH), 8,38-8,46 (m, 1 H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 225 M+, 243 (M + NH4)+.
Uvedený ester (2,47 g, 10,97 mM) sa rozpustí v metanole (40 ml) a k získanému roztoku sa pridá dihydrát chloridu cínatého (9,89 g, 43,76 mM) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (9 ml), pričom sa pridávanie uskutočňuje za súčasného miešania a udržovania teploty v rozmedzí 5 až 15 °C. Zmes sa potom mieša cez noc pri teplote okolia, potom sa naleje do vody (200 ml) a neutralizuje pevným hydrogenuhličitanom sodným (17,6 g) na hodnotu pH
6. Zmes sa potom extrahuje chloroformom (3 x 200 ml), zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa alyl-5-amino-2-fluórbenzoát vo forme žltého oleja.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3,60 (šír.s,2H),
5,25 - 5,48 (m,2H),
6,78 (ddd.lH), 7,20 (dd,lH).
Hmotnostné spektrum (EI): 195 M+, (chemická ionizácia): 196 (MH)+, 213 (M + NH4)‘.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1. Produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 42,5 : 57,5, pričom sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,32 (s,3H),
3,40 (d,IH),
4,56 (t,IH),
4,86 (dt,2H), 5,83-6,12 (m,2H),
7,80 - 7,89 (m,lH),
8.90- 9,40 (šír.s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 451 (MH)+, 473 (M + Na)+.
4,82 (dt,2H),
5,93-6,12 (m,IH),
6,93 (dd,lH),
2,50 - 2,70 (šír.s,2H),
3,98 - 4,20 (m,2H),
4,67 (dt,2H),
5,20 - 5,50 (m,4H), 7,10(dd,lH),
7,93 (dd,lH),
Konverzia na pyrolidín-4-yltiol (2 S,4S)-1 -alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát (1,33 g,
2,96 mM) sa rozpustí v alylalkohole (30 ml) a roztok sa prepláchne argónom. Pridá sa IM hydroxid sodný (3,1 ml, 3,1 mM) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia, po tom sa pridá kyselina octová (0,3 ml) a zmes sa mieša ďalších 5 minút, potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (60 ml), premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí, pričom sa (2S,4S)aloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol získa vo forme gumovitého produktu.
Výťažok: 1,07 g (89 %).
Tento surový produkt sám osebe sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Uvedený tiol sa kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa príkladu 1, pričom po chromatografickom prečistení na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 75 : 25 sa získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1,24 (d,3H),
2.40- 2,80 (šír.,2H),
3.40- 3,58 (šír.,lH),
3,99(dd,lH),
4,53 (t,lH),
4,77-4,88 (m,2H),
5,80 - 6,13 (m,3H),
7,82-7,95 (m,lH),
8,70-9,20 (šír.sJH).
1,35 (d,3H),
3,24 - 3,28 (m,2H),
3,80 (dq,lH),
4,19-4,33 (m,2H),
4,59 - 4,77 (m,4H),
5,17-5,50 (m,6H),
7,10 (dd,lH),
8,00 (dd,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 658 (MH)+.
Príklad 7
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyety 1)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová sa pripraví z vhodne chráneného karbapenému podľa postupu z príkladu 6. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dt; + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,30 (d,6H),
2.80 - 2,93 (m,2H),
3,58 (m, IH),
3.81 (m,lH),
4,21 (m,lH),
7,56 (dd,lH),
8,90 (d,lH).
1,84 (m, 1 H),
3,36 (dd,lH),
3,66 (dd,lH),
4,09 (dq,lH),
4,31 (dd,lH),
8,07 (m,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 494 (MH)+, 516 (M + Na)+.
bom.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsoAl y 1-3 -amino-4-fluórbenzoát
Kyselina 4-fluór-3-nitrobenzoová sa alyluje postupom z príkladu 6, pričom sa získa alyl-4-fIuór-3-nitrobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
5,48 - 5,32 (m,2H),
4,87 (dt,2H),
5,95-6,14 (m, 1 H),
7,40 (dd,lH),
8,30-8,38 (m,IH), 8,76(dd,lH),
Hmotnostné spektrum (EI): 225 M+, (chemická ionizácia): 225 M+, 243 (M + NH4)+.
Uvedený produkt sa redukuje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 2 s tou výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použije metanol. Získa sa alyl-3-amino-4-fluórbenzoát.
4,79 (dt,2H),
5,96 - 6,09 (m,1H),
7,41 -7,54 (m,2H).
2,62 (šír.,2H),
3,98 - 4,20 (m,2H),
4,67 (dt,2H),
5,2-5,5 (m,4H),
7,16(dd,lH),
8,97 (dd,lH),
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3,70 (šír.,2H),
5,25 - 5,44 (m,2H), 7,02(dd,lH), Hmotnostné spektrum (EI): 195 M*, (chemická ionizácia): 196(MH)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení produktu na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 50 : 50 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yl-tioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,33 (s,3H),
3,40 (dd,lH),
4,60 (t, 1 H),
4.82 (dt,2H), 5,08 - 6,15 (m,2H),
7.83 (ddd,lH), 9,27 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (EI): 451 (MH)+, (chemická ionizácia): 451 (MH)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje sa tiol, kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 6 a produkt sa chromatograficky prečistí použitím elučného činidla tvoreného acetátom, pričom sa z príslušnej frakcie eluátu izoluje alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-fluÓTfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,90 (m, tmavá časť,lH), 2,78 (m,lH),
3,22(dd,lH), 3,26 (m,1H),
3.52 (m,1H), 3,83 - 4,03 (m,2H),
4,09(dd,lH), 4,22 (m,1H),
4.53 (m,1H), 4,53 - 4,65 (m,4H),
4,80 (dt,2H), 5,05 - 5,43 (m,6H),
5,73 - 5,98 (m,2H), 5,98 - 6,09 (m, 1H),
7,38 (dd,lH), 7,78 (šír.s.lH),
8,49 (m,1H), 8,62 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 658 (MH)+, 68 (M + Na)+.
Príklad 8
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová sa pripraví z vhodne chráneného karbapenému podľa postupu z príkladu
7.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,29-34,07 (m, 1 H),
2,81-3,07 (m,lH),
3,37 (dd,lH),
3,75 (dd,lH),
4,10 (dq,lH),
1,94 - 1,99 (m, tmavá časť, 1 H),
3,05 (dd,lH),
3,56 (m,lH),
3,92 (q,1H),
4,29 - 4,38 (m,2H),
7,22 (t,1H), 8,07 (m,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 512(MH)+, 534 (M + Na)+.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Alyl-3-amino-2,6-difluórbenzoát
Kyselina 2,6-difluór-3-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu z príkladu 6, pričom sa získa alyl-2,6-difluór-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3) hodnoty delta
4,90 (dt,2H), 5,35 - 5,50 (m,2H),
5,95 - 6,03 (m,lH), 7,09 - 7,27 (ddd.lH),
8,22 - 8,27 (ddd,lH).
Hmotnostné spektrum (EI): 244 (MH)+, (chemická ionizácia): 261 (Μ » NH4)+,
Uvedený ester sa redukuje postupom z príkladu 2 s tou výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použije metanol. Získa sa alyl-3 -amino-2,6-difluórbenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
4,86 (dt,2H), 5,27 - 5,49 (m,2H),
5,95 - 6,09 (m,lH), 6,77 - 6,86 (m,2H).
Hmotnostné spektrum (EI): 213 M+, (chemická ionizácia): 214(MH)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v pomere 40 : 60 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCfi) hodnote delta
2,32 (s,3H),
3,40 (dd,lH),
4,57 (t,lH),
4,86 (dt,2H),
5,81 -6,13 (m,2H),
8,4 (ddd,lH),
2,60 (šír.,2H),
3.95 - 4,19 (m,2H),
4,67 (dt,2H),
5,20 - 5,50 (m,4H),
6.95 (ddd, 1H),
9,2 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 469 (MH)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 6. Produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom, pričom sa získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-karboxy-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)- 1 -metylkarbapeném-3-karboxylát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
1,26 (d,3H),
1,80 (d,lH),
3.19- 3,36 (m,2H), 3,08 (q,1H),
4.19- 4,33 (m,2H),
4,86 (dt,2H),
5,82 - 6,10 (m,3H),
8,38 (dt,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 676 (MH)+, 698(M + Na)+.
1,36 (d, 3 H),
2,62 (šír.,2H), 3,44(dd,lH),
4,05 (dd,lH),
4,50 - 4,80 (m,5H), 5,17-5,50 (m,6H), 6,95(dt,lH),
9,00 (šír., 1 H).
Príklad 9
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2S,4S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme troj sodnej soli sa pripraví postupom z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa použije zmes DMSO a THF.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta l,18(d,6H), 1,84 (m, tmavá časť, 1 H),
SK 280890 Β6
3,02(dd,lH),
3,40 (kvintet, 1H),
3,83 (kvintet, 1H),
4,20 (dd superponujúce m,2H),
8,17 (d, 1H),
5,29 - 5,47 (m,5H),
7,88 (d, 1 H),
8,63 (d, 1 H).
4,71 - 4,80 (m,4H),
5,88-6,10 (m,2H),
6,75 (d,lH),
2,59 (šír.,2H),
4,03 (kvintet,l H),
4,56 (t,lH),
4,77 (t,4H),
5,84-6,11 (m,3H),
9,52 (šír.lH).
2.78 (m,lH),
3.23 (dd,lH), 3,58 (dd,lH), 4,00 (kvintet, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,83 (d, 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 542 (MH)+, (Na-soľ)+, 564 (Na2-soľ)+.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-karboxy-4-nitrobenzoová sa alyluje postupom z príkladu 2, pričom sa získa alyl-2-alyloxykarbonyl-4-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
4,85 (dt,4H),
5,91 -6,12 (m,2H), 8,38(dd,lH),
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny postupom podľa príkladu 2 a prečistením produktu strednotlakovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu dichlórmetán/dietyléter od pomeru 100 : 0 do pomeru 90 : : 10 sa získa alkyl-2-alyloxykarbonyl-4-aminobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
3,94 (šír.,2H),
5,22 - 5,42 (m,4H), 6,69 (dd,lH),
7,73 (d,lH).
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom a po prečistení produktu strednotlakovou chromatografiou na silikagéli použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do 20 % dietyléteru v dichlórmetáne sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3,4-dialyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,32 (s,3H), 3,37(dd,lH), 4,12(dd,lH), 4,67 (d,2H), 5,25 - 5,42 (m,6H),
7.79 (m,3H),
Uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol, ktorý sa kondenzuje bez ďalšieho čistenia s karbapenémfosfátom postupom z príkladu 1, potom sa po prečistení produktu strednotlakovou chromatografiou na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 3 : 2 získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3,4-dialyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
1.24 (d,3 J), 2,62 (šír.,2H),
3,47 (šír.lH),
3,97 (dd,lH),
4,53 (t,lH), 5,19 - 5,44 (m,8H),
7,82 (s,3H),
1,35 (d,3H),
3,26 (dd superponujúce m,2H),
3,81 (kvintet,1H),
4,19 - 4,29 (superponujúce m,2H),
4,62 - 4,82 (m,8H),
5,84 - 6,07 (m,4H),
9,30 (šír.,lH).
Príklad 10 1,24 (d,3H), 1,36 (d,3H),
2,57 (šir.,2H), 3,25,3,28 (dd superponujúce
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4- kvintet,2Η),
-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxy- 3,47 (šir.JH), 3,78 (kvintet,! H),
etyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová sa pripraví postu1,95 (m, tmavá časť, 1H),
5,26 - 5,55 (m,4H),
7,49 (d, 1 H),
8,52 (d,lH).
pom z príkladu 1 s tou výnimkou, že surová kyselina má dostatočnú čistotu, a teda nie je potrebné ju chromatograficky čistiť.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,17 (d,6H),
2,87 (m, tmavá časť, 1 H), 3,25 (dd,lH),
3.75 (dd.lH),
4.22 (dd.lH),
6.76 (d,lH),
7.97 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 6492 (MH)+, 514 (M-Na/.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-hydroxy-5-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1 s tou výnimkou, že posledným extrakčným rozpúšťadlom je dietyléter. Získa sa alyl-2-alyloxy-5-nitrobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
4,82 (m,4H),
5.97 - 6,13 (m,2H),
8,41 (dd,lH),
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny postupom podľa príkladu 2 s tou výnimkou, že rozpúšťadlom je metanol a že sa na zalkalizovanie použije roztok hydrogenuhličitanu sodného, sa získa alyl-2-alyloxy-5-aminobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
3.23 (šir.,2H), 4,53 (dt,2H),
4,79 (d,2H), 5,21 - 5,49 (m,4H),
5,93 - 6,14 (m,2H), 6,80 (m,2H),
7,16 (d, 1 H).
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím gradientu dichlórmetán/dietyléter od pomeru 100 : : 0 do pomeru 85 : 15 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(4-alyloxy-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,33 (s,3H), 3,39(dd,ÍH), 4,13 (dd,lH),
4,60 (dt,2H),
4,81 (dt,2H), 5,85 - 6,13 (m,3H), 7,76(dd,lH),
8.97 (šír., 1H).
Uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa príkladu 1, potom po chromatografickom prečistení sa použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(4-alyloxy-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yl 110)-6-( 1 -hydroxy ety 1)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,56 (šír.2H), 4,01 (kvintet, 1 H,
4,52 (t,lH),
4,66 (m,2H),
5,23 - 5,51 (m,6H),
6,91 (d,lH),
7,81 (d,lH),
SK 280890 Β6
4,01 (dd,lH),
4,51 (t,lH),
4,79 (dt,2H),
5,83 - 6,12 (m,4H),
7,79(dd,lH),
8,88 (šír.,1H).
4,18 - 4,27 (dd superponujúce m,2H),
4,58 - 4,79 (m,6H),
5,19-5,51 (m,8H),
6,93 (d,lH),
7,85 (d,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 696 (MH)+, 718 (M + Na)+.
2,63 (šír.,2H),
3,49 (šír.,lH),
3,98 (dd,lH),
4,55 (t,lH),
4.84 (d,4H),
5.84 - 6,12 (m,4H),
9,18 (šír.,lH).
3,25, 3,29 (dd superponujúce m,2H),
3,84 (kvintetu H),
4,19-4,30 (m,2H),
4,63 - 4,78 (m,4H),
5,19 - 5,45 (m,8H),
8,46 (s,3H),
Príklad 11
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 724 (MH)+, 746 (M + Na)+.
Kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová sa pripraví podľa postupu z príkladu 1 s tou výnimkou, že získaná surová kyselina má dostatočnú čistotu a teda nie je potrebné ju chromatograficky čistiť.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dô + kyselina octová-d4) hodnoty delta 1,15 (d,6H), 1,77 (m, tmavá časť,1H),
2,69 (m, tmavá časť,
Príklad 12
1H),
3,19(dd,lH),
3,71 (kvintetu H), 4,03 (ζ 1H),
8,18 (t, 1H),
2,85 (m, tmavá časť, 1 H), 3,33-3,51 (m,2H),
3,94 (kvintet,l H),
4,14 (dd,lH),
8,45 (d,2H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 520 (MH)+, 524 (M + Na)+.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-karboxy-5-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1, pričom sa získa alyl-3-alyloxykarbonyl-5-nitrobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
4,89 - 4,93 (m,4H), 5,33 - 5,50 (m,4H),
5,97-6,17 (m,2H), 9,00 (t,1H),
9,04 (d,2H).
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 sa získa alyl-3-alyloxykarbonyl-5-aminobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3,91 (šír.,2H),
5,26 - 5,35 (m,4H),
7,53 (d,2H),
4,80 - 4,84 (m,4H). 5,96-6,11 (m,2H), 8,09 (t, 1 H).
Uvedený amín sa kondenzuje s prolinom podľa postupu z príkladu 1, pričom sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3,5-dialyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioKyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová
K roztoku 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-a-ly loxykarbonyfenylkarbamoy 1)-1 -(4-nitrobenzy loxykarbonyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1-hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylátu (10 g, 12 mM) a Meldrumovej kyseliny (5,2 g, 36 mM) v THF (70 ml) sa pod argónovou atmosférou a za neprístupu svetla pridá tetrakis(trifenylfosfinjpaládium (1,4 g, 1,2 mM). Zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom (230 ml), potom sa pridá k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1,5 g) v destilovanej vode (200 ml). Pridá sa 10 % paládium na uhlí (4 g) a zmes sa hydrogenuje pod atmosférou vodíka 3 hodiny. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml) a éterom (2 x 100 ml), potom sa vodná fáza zahustí pri zníženom tlaku na objem asi 250 ml. Tento roztok sa rozdelí na dve časti a každá časť sa prečistí prechodom cez-,:l-litrový stĺpec živice HP2OSS, pričom sa ako elučné .činidlo použije voda. Čisté frakcie sa zlúčia a lyofilizujú, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bledožltého pevného produktu. Výťažok: 3,5 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta (polohy píkov závisia od presného pomeru oboch rozpúšťadiel) 1,19 (d,6H), 2,97 (dt,lH), 3,25 (dd,lH), 3,68 (dd,l H), 4,02 (kvintet,l H), 4,32 (t,lH), 7,73 (dt,lH), 8,27 (t,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 498 (Na-soľ), 520 (di-Na-soľ).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
1.94 (dt,lH),
3,1 (dd,lH),
3,42 (dt,l H),
3.94 (kvintet, 1H),
4,22 (dd,lH),
7,46 (t,lH),
7,88 (dm,lH), acetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,33 (s,3H),
3,40 (dd,lH),
4,1 (dd,lH),
4,65 - 4,70 (m,2H),
5,24 - 5,47 (m,6H),
8,39 (d,2H),
9,36 (šír.,lH).
2,60 (šír.,2H), 4,03 (kvintetu H),
4,58 (t,l H),
4,83 -4,87 (m,4H),
5,84-6,16 (m,3H),
8,45 (t,lH),
Uvedený tioacetát sa deacetyluje na tiol a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, pričom sa získa (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3,5-dialyloxykarbonylfcnylkarbamoy l)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3) hodnoty delta
1,23 (d,3H),
1,35 (d,311),
Kyselina 3-nitrobenzoová (50g, 0,3 M) sa alyluje postupom opísaným v príklade 1. Ku kyseline v bezvodom DMF (700 ml) sa za miešania pridá pevný uhličitan draselný (82,7g, 0,6 M). Prebehne mierna izotermická reakcia a zmes zhustne. V priebehu 30 minút sa pridá alylbromid (38,8 ml, 0,45 M) a zmes sa mieša celú noc. Po filtrácii cez rozsievkovú zeminu sa filtrát odparí do sucha za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Eterová vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, soľankou a vodou, vysuší a odparí, pričom sa získa produkt vo forme žltého oleja. Výťažok: 62 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6)
4,85 - 4,92 (m,2H), 5,27 - 5,5 (m,2H),
5,97-6,2 (m,1H), 7,85 (t,1H),
8,37 - 8,42 (dt, 1 H), 8,48 - 8,54 (dq, 1 H),
8,64 (t,lH).
Tento olej sa bez ďalšieho čistenia redukuje na alyl-3-aminobenzoát (53 g) použitím chloridu cínatého a podľa postupu z príkladu 6.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
3,6 (šír.,2H), 4,77 - 4,82 (dt,2H),
5,24 - 5,44 (m,2H), 5,96 - 6,1 (m,lH),
6,83 - 6,88 (m,lH), 7,17 - 7,25 (m,lH),
7.35 - 7,47 (m,2H).
Uvedený alyl-3-aminobenzoát (26,6 g, 0,15 M) sa kondenzuje s 4-acetyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-karboxypyrolidinom (55,2 g, 0,15 M) suspendovaním v toluéne (750 ml) a pridaním EEDQ (44,5 g, 0,18 M). Zmes sa mieša cez noc, zriedi sa EtOAc (2 1) a premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou. Etylacetátová fáza sa vysuší a odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa (2S,4S)-4-acetyltio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín. Výťažok: 67,7 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dš) 1,93 (kvintet, 1 H),
3.35 (m, 1H),
4,49 (kvintet, 1 H),
5,22 (dd,2H),
5,95-6,10 (m, 1 H), 7,66 (t,2H),
8,18 - 8,3 (m,2H),
2,9 (m,lH),
3,91 - 4,14 (m,2H),
4,81 (dd,2H),
5,2 - 5,44 (m,2H),
7,47 (d,2H),
7,8 - 7,93 (m,2H), 10,31 (s,lH).
Uvedený tioacetát (52,7 g, 0,1 M) sa prevedie na tiol rozpustením v odplynenom alylalkohole (1 1) a pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného (2M, 50 ml) pri teplote 0 °C. Po troch hodinách sa pridá vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (2M, 52,5 ml), rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a soľanku. Etylacetátová fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Získaný tiol sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia.
Roztok 4-nitrobenzyl-( 1 R,5R,6S,8R)-6-( 1 -hydroxy-etyl)-1 -metyl-2-difenylfosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu (59,68 g, 0,1 M) v acetonitrile/500 ml) a metylénchloride (120 ml) sa ochladí na teplotu -15 °C ak takto ochladenému roztoku sa pomaly pridá etyldiizopropylamín (52,5 ml). Pridá sa (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)~ -2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol (0,1 M) v acetonitrile (400 ml), pričom tento prídavok sa uskutočňuje pod atmosférou argónu, potom sa cez noc nechá stáť. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu, etylacetátu a acetonitrilu, potom sa z príslušnej frakcie izoluje 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S,8R,2'S,4 'S )-2-( 1 -(4-nitrobenzyIoxykarbony 1)-2-(3 -aly loxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1-hydroxy etyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát vo forme pevného žltého produktu. Výťažok: 52,6 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6+ CD3OD) hodnoty delta
1,35 (d,3H),
2,7-2,95 (m,lH),
3,54-3,63 (m, 1 H), 4,01 -4,1 (q,lH),
4,61 (dd,lH),
5,17-5,45 (m,6H).
1,26 (d,3H),
2,2-2,4 (m,lH),
3,28 - 3,40 (m,2H),
3,8 (t,1H),
4,21-4,33 (m,2H),
4,73 (d,2H),
5,93 - 6,11 (m,lH), 7,37 - 8,22 (komplexná štruktúra dubletov a dublovaných dubletov, 12H).
Príklad 13
Odstránenie ochranných skupín a hydrogenácia sa uskutočňujú podľa postupu, ktorý je analogický s postupom z príkladu 12 s tou výnimkou, že sa použije 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-alyloxykarbonyl-5-karbamoylfenylkarbamoyl)-1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrolidín-4-ylti 0)-6-( 1 -hydroxyety 1)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát (0,44 g). Po hydrogenácii sa vodná vrstva lyofilizuje, pričom sa bez použitia chromatografického prečistenia na živici HP2OSS získa kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme pevného žltého produktu. Výťažok: 125 mg.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta 1,9 (d,6H), 2,85-2,98 (m,lH),
3,26 (dd,lH), 3,74(dd,lH), 4,0 (t,lH),
4,39 (t, 1H),
8,33 (t,lH),
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
1,98-2,06 (m,lH), 3,16-3,21 (m,lH),
3.43 (kvintet, 1 H), 3,91-3,97 (m,111),
4.23 (dd,lH),
8.24 (t, 1 H),
8.44 (t, 1 H).
Kyselina 5-nitroizoftalová (5 g) sa prevedie na monoalylester použitím jedného ekvivalentu alylbromidu (2 ml) podľa postupu opísaného v príklade 1. Požadovaná kyselina (2,7 g) sa z organickej fázy extrahuje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva obsahuje dialylester (2,7 g). Monokyselina, t. j. kyselina 3-alyloxykarbonyl-5-nitrobenzoová, sa získa vo forme pevného bieleho produktu.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
4,87 (d,2H), 5,3 - 5,5 (q,2H),
5,97-6,15 (m, 1 H), 9,01 (t,3H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 252 (MH)+.
K roztoku uvedenej kyseliny (1,5 g) sa pridá DCCI (1,3 g) a N-hydroxysukcínimid (0,76 g) v metylénchloride (50 ml) a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia. Pevný biely produkt sa odfiltruje a flltrát sa odparí do sucha.
Aktívny ester sa prečistí na silikagéli použitím elučného činidla tvoreného metylénchloridom, potom sa rozpustí v metylénchloride a k získanému roztoku sa zavedie plynný amoniak pri teplote 5 °C. Vylúčeným bielym produktom je 3-alyloxykarbonyl-5-nitrobenzénamid. Výťažok: 1,1 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
4,9 (dt,2H), 6,03 -6,11 (m, 1H),
8,55 (šír.s.lH),
4,88 - 4,93 (m,2H),
7,83 (šír.s,lH),
8,75 (1,1H),
8,84 (t,1H), 8,94 (t,1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 268 (M + NH4)+
3-Alyloxykarbonyl-5-nitrobenzamid (1 g) sa redukuje chloridom cínatým postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12, pričom sa získa 3-alyloxykarbonyl-5-aminobenzamid. Výťažok: 0,5 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
SK 280890 Β6
2,3 (s,3H),
3,38 (dd,lH),
4,49 (dd,lH), 5,19(dd,2H), 5,97-6,11 (m,lH),
7,54 (d,2H),
8,12 (t,1H),
8,31 (t,lH), (DMSO-d6) hodnoty delta
4,78 (dt,2H), 5,2 - 5,8 (šír.,2H),
5,26 - 5,45 (m,2H), 5,91 - 6,13 (m,lH),
7,22(šír.s,lH), 7,27 (t, 1 H),
7,33 (t, 1 H), 7,59 (s, 1 H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 221 (MH)+.
(2S,4S)-4-Acetyltio-1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-karboxypyrolidín (0,75 g) sa prevedie na chlorid kyseliny a uvedie do reakcie s 3-alyloxykarbonyl-5-aminobenzamidom (0,45 g) podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli použitím elučného činidla tvoreného etylacetátom, pričom sa získa 4-acetyltio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonyl)-5-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrol idín. Výťažok: 0,58 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta 1,92-2,06 (m, 1 H), 2,79-2,83 (m,lH),
3,97-4,12 (m,2H),
4,83 (dt,2H),
5.25 - 5,43 (m,2H),
7.31 (šír.s,2H), 8,04 (d,2H),
8.26 (t,lH), 10,0 (s,lH).
Tiol sa získa z uvedeného tioacetátu podľa postupu opísaného v príklade 12.
Roztok 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyety 1)-1 -metyl-2-difeny lfosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu (0,6 g) a (2s,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonyl-5-aminokarbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiolu (0,48g) v acetonitrile (20 ml) sa spracuje podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12. Po prečistení flash chromatografiou použitím elučnej sústavy tvorenej najprv samotným etylacetátom a potom 5 % roztokom metanolu v etylacetáte sa získa 4-nitrobenzyl-( 1 R,5R,6S,2 'S,4' S)-2-( 1 -nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonyl-5-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylát vo forme pevného žltého produktu. Výťažok: 0,44 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
1,19-1,22 (d,6H), 2,0-2,11 (m,1H),
3.32 (dd,lH),
3,92 - 4,2 (m,2H),
4,53 (q, 1H),
4,98 - 5,46 (m,6H),
7,42 - 8,52 (komplexná štruktúra dubletov a dublovaných dubletov, 11H).
2,0-2,11 (m,lH),
2,8-2,92 (m, 1 H),
3,42 - 3,62 (m,62 (m,2H),
4,31 (šír.d,lH),
4,84 (d,211),
5,98-6,14 (m,1H),
Príklad 14
Odstránenie ochranných skupín a hydrogenácia sa uskutočnia podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12 s tou výnimkou, že sa použije p-nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-alyloxykarbonyl-6-karbamoylfenylkarbamoyl)-1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát. Po hydrogenácii sa vodná vrstva podrobí lyofilizácii, pričom sa získa kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-karbamoylfenyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta 1,3 -1,38 (2xd,6H), 2,0 - 2,11 (m,lH),
2,85-2,96 (m,lH).
3,37 (dd,lH),
3,79 (dd,lH),
4,16 (t,1H),
4,43 (t,lH),
7,97 (d, 1 H),
3,09 (dd,lH),
3,53 (kvintet,1H),
3,94 (t,lH),
4,33 (dd,lH), 7,87(dd,lH),
9,12 (d. 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 541 (Na-soľ), 563 (di-Na-soľ).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Kyselina nitrotereftalová (6,33 g) v metylénchloride (75 ml) a THF (15 ml) sa prevedie na chlorid monokyseliny použitím oxalylchloridu (2,63 ml), DMF (2,55 ml) a N-metylmorfolínu (7,95 ml) pri teplote -10 °C. Po jednej hodine sa rozpúšťadlá odstránia a produkt sa bez ďalšieho čistenia rozpustí v alylalkohole (20 ml) a THF (10 ml) a získaný roztok sa mieša cez noc pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po okyslení hydrogenuhličitanového roztoku a extrakcii etylacetátom sa získa produkt, tvorený kyselinou 4-alyloxykarbonyl-2-nitrobenzoovou.
5,31 - 5,49 (m,2H),
7,94 (d,1H),
8,54 (d,lH).
5,22 - 5,46 (m,2H), 7,02(dd,lH),
7,61 (d,lH).
Výťažok: 6,8 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta 4,89 (d,2H),
5,95-6,15 (m, 1 H), 8,36(dd,lH),
Táto kyselina sa bez ďalšieho čistenia prevedie uvedeným postupom na chlorid kyseliny, ktorý sa rozpustí v THF (100 ml) pri teplote 0 °C. Roztokom sa potom prebubláva amoniak až do úplného uskutočnenia reakcie. Roztok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu a produkt z organickej frakcie sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím elučného činidla tvoreného najprv metylénchloridom a potom etylacetátom. Tento produkt (4 g) obsahujúci malé množstvo nečistoty sa redukuje chloridom cínatým podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12. Získa sa 4-alyloxykarbonyl-2-aminobenzamid. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
4,97 (d,2H),
5,91 -6,13 (m,1H),
7,37 (d, 1 H), (2S,4S)-4-acetyltio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-karboxypyrolidín (1,58 g) sa prevedie na chlorid kyseliny suspendovaním v metylénchloride (25 ml) a pridaním oxalylchloridu (1, 52 ml). Pridá sa niekoľko kvapiek DMF. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlá odparia a chlorid kyseliny, rozpustený v metylénchloride (10 ml), sa pridá pod atmosférou argónu k roztoku 4-alyloxykarbonyl-2-aminobenzamidu (0,52 g) v THF (10 ml) a metylénchloride (5 ml), obsahujúcom N-metylmorfolín (0,38 ml) a ochladenému na teplotu 0 °C. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa rozdelí medzi metylénchlorid a zriedený vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej. Metylénchloridová frakcia sa premyje vodou, soľankou a vysuší. Po chromatografickom prečistení na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metylénchloridu s postupne rastúcou koncentráciou etylacetátu sa získa (2S,4S)-4-acetyltio-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonyl-6-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín.
Výťažok: 0,84 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
SK 280890 Β6
2,29 (s,3H),
3,53 (dd,lH),
4,2 (dd,lH),
4,85 (d,2H),
5,97 - 6,13 (m,lH),
7,57 (d,lH),
7,81 - 7,95 (šír.2H), (CDC13) hodnoty delta
2,25 (kvintet, 1H),
2,83 (m,lH), 4,02 (kvintet,1H),
4,49 (dd,lH),
5,23 - 5,46 (m,2H), 7,31-7,5 (šír.,2H),
7,75 (dd,lH),
9,27 (d, 1H).
Tiol sa pripraví z uvedeného tioacetátu postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12.
Roztok 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -metyl-2-difenylfosforyloxykarbapeném-3-karboxylát a (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(2-karbamoyl)-2-(2-karbamoyl-5-a-lyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiolu (20 ml) sa spracuje postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12, pričom sa získa 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxy-3-karbonyl-6-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-!-metylkarbapeném-3-karboxylát vo forme žltej pe ny.
Výťažok: 1,24 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum hodnoty delta
1,23 - 1,35 (m,6H), 2,77-2,93 (m,lH, 3,28-3,42 (m,lH),
4,17-4,35 (m,3H),
4,83 (d,2H),
5,96-6,11 (m, 1 H),
2,2-2,38 (m,lH),
3,27 (dd,lH),
3,65 - 3,92 (m,2H),
4,53 (t,lH),
4,92 - 5,44 (m,6H),
6,22 - 6,58 (šír.,2H),
7,35 - 8,23 (komplexná štruktúra dubletov a dublovaných dubletov,10H),
9,20 (d,lH).
Príklad 15
Odstránenie ochranných skupín a prečistenie sa uskutočnia postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 2 (chromatografia konečného produktu sa uskutočňuje na stĺpci HP2OSS) s tou výnimkou, že sa použije alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)py ro lid ín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát. Zodpovedajúce vodné frakcie eluátu sa podrobia Iyofílizácii, pričom sa získa kyselina (1R,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-dimetylaminokaibonyl-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4, zmes rotamérov) hodnoty delta
1,17 (d,6H), 1,75 (m,2H),
2,65,2,72 (2 x s,superponujúce m,4H),
3,00,3,01 (2 x s, superponujúce m,4H),
3,17(dd,lH),
3,55 (m,2H),
4,15 (dd,lH),
7,68 (m,lH),
3,41 (kvintet, 1H),
3,96 (m,2H),
7,43 (t,lH),
8,20 - 8,40 (2 x d, 1 H).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-dimetylaminokarbonyI-3-nitrobenzoová (1 g) sa prevedie na alylester postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1 na získanie alyl-3-alyloxy-5-aminobenzoátu, pričom sa v tomto prípade získa alyl-2-dimetylaminokarbonyl-3-nitrobenzoát. Výťažok: 0,88 g.
2,97 (s,3H),
4,79 (dd,2H),
5,9-6,1 (m,lH),
8,28 - 8,4 (dq,2H).
3,06 (s,3H),
4,68 (dd,2H),
5,82-6,02 (m,lH),
7,09-6,85 (m, 1H), 7,73 (dd,lH).
3,06 (s,3H),
4,68 (dd,2H),
5,82-6,02 (m,lH),
7,09-6,85 (m,lH), 7,37 (dd,lH).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta 2,45 (s,3H),
2.97 (s,3H),
5,28 - 5,47 (m,2H),
7,81 (t,1H), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 279 (MH)+.
Alylester (0,44) sa redukuje chloridom cínatým redukčným postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, pričom sa získa alyl-2-dimetylaminokarbonyl-3-aminobenzoát vo forme číreho červeného oleja. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,24 (s,3H),
3,64 (šír.,2H),
5,17-5,37 (m,2H), 6,83(dd,lH), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 249 (MH)+. (CDC13) hodnoty delta
2.24 (s,3H),
3,64 (šír.,2H),
5,17-5,37 (m,2H), 6,83(dd,lH), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 249 (MH)+.
Alyl-2-dimetylaminokarbonyl-3-aminobenzoát (0,39 g, 1,4 mM) sa kondenzuje s (2S,4S-4-acetyltio-l-aloxykarbonyl-2-karboxypyrolidínom (0,42 g, 1,54 mM) použitím postupu, ktorý je analogický s postupom EEDQ v príklade 12, pričom sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Výťažok: 0,84 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, zmes rotamérov) hodnoty delta
2,32 (s,3H), 2,38 (šír.m, tmavá časť,lH),
2,38 (šír.m, tmavá časť, 1 H), 2,74, 2,76 (2 x s superponujúce šír.m,4H),
3,11,3,14 (2 x s,3H), 3,36 - 3,45 (m,lH),
3,98-4,14 (m,2H), 4,50 (dd.lH),
4,56 - 4,79 (m,4H), 5,16 - 5,44 (m,4H),
5,93 - 6,06 (m,2H), 7,45 (t,1H),
7,81 - 7,86 (m,lH), 8,33 - 8,41 (2 x d, 1H),
8,60 (šír.,lH).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 504 (MH)+.
Tiol sa pripraví z uvedeného tioacetátu postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 12.
Roztok aly 1 -(lR,5R,6S,8R)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety 1-2-diťenylfosforyikarbapeném-3-karboxylátu (0,73 g,
1,47 mM) a (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl)-2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol v acetonitrile (12 ml) sa spracuje postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v stupni „príprava chráneného karbapenému“ v príklade 1, pričom sa získa alyl-(lR,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(2-dimetylaminokarbonyl-3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylát vo forme pevného bieleho produktu. Výťažok: 0,63 g.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, zmes rotamérov) hodnoty delta
1.24 (d,3H),
1.98 (šír.,lH),
2,73 (s,3H),
3,22 - 3,46 (m,3H), 4,00-4,26 (m,3H), 4,62-4,80 (m,6H),
5,83 - 6,06 (m,3H),
1,35 (2 x d,3H),
2,34 (šír.,lH),
3,11,3,13 (2 x s,3H), 3,66-3,85 (m,lH),
4,50 (t,lH),
5,08 - 5,46 (m,6H),
7,46 (td,lH),
7,86 (d, 1 H), 8,29 (m, 1 H),
8,55 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 711 (MH)+.
Príklad 16
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, dvojsodná soľ.
K roztoku 4-alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyety 1)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylátu (0,4 g, 0,53 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá Meldrumova kyselina (0,2 g, 1,39 mmol) a tetrakistrifenylfosflnpaládium (40 mg, 0,035 mmol). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Pridá sa IM roztok fosforečnanového pufra (fosforečnan draselný, 20 ml) a zinkový prášok (0,5 g) a po jednej hodine pri teplote okolia sa reakčná zmes prefiltruje cez rozsievkovú zeminu a pH sa nastaví na hodnotu 7,5 pevným uhličitanom draselným. Roztok sa prefiltruje, zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistí chromatografiou s reverznou fázou (Nucleosil C18) použitím elučného činidla tvoreného vodou, pričom sa po lyofilizácii získa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 78 mg (28%).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,15 (d,3H),
1,74 (m,lH), 2,66 (m, 1 H), 3,20 (dd,lH), 3,70 (m,lH), 4,16(dd,lH), 7,94 (s, 1 H),
1,17 (d,3H),
2,06 (s,3H),
2,84 (m,lH),
3,40 (m,2H),
3,97 (m,2H),
7,92 (s,1H),
8,19 (s,1H).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
Roztok (2S,4S)-4-acetyltio-2-karboxy-1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrolidínu (1 g, 1,8 mmol) a EEDQ (0,53 g, 3 mmol) v chloroforme (70 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote okolia. Potom sa pridá kyselina 3-acetamido-5-aminobenzoová (0,53 g, 2,7 mmol) a diizopropyletylamín (0,7 ml, 4 mmol) a reakčná zmes sa zohrieva 2 hodiny pri teplote okolia. Po odparení rozpúšťadla sa surová zlúčenina chromatografícky prečistí na HP2OSS použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a vody v pomere 80 : : 20. Po čiastočnom odparení rozpúšťadiel a lyofilizácii sa získa (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Výťažok: 1 g (67%).
(2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltioacetát sa rozpustí v zmesi metanolu (60 ml) a vody (20 ml) a pH roztoku sa nastaví na hodnotu 11 IM vodným roztokom hydroxidu draselného. Po 30 minútach pri teplote okolia sa reakčná zmes neutralizuje metanolom, odparí a chromatograficky prečistí na HP2OSS použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a vody v pomere 80 : 20. Po odparení a lyofilizácii sa získa (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol.
Výťažok: 0,68 g (74 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dô + kyselina octová-d4) hodnoty delta
2,05 (m,lH),
3,20 - 3,80 (m,2H),
4,42 (m,lH),
7,45 - 8,30 (m,7H).
2,75 (m, 1H),
4,00 (m, 1H),
4,40 (šir.s,2H).
K roztoku 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -metyl-2-difenylfosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu (0,6 g, 1,2 mmol) v DMF (12 ml) sa postupne pridá diizopropyletylamín (0,6 ml, 3,4 mmol), (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol (0,6 g, 1,2 mmol), tri-n-butylfosfín (0,6 ml, 2,4 mmol) a voda (0,1 ml, 5,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 4 °C, potom sa odparí do sucha a zvyšok sa chromatografícky prečisti na živici HP2OSS použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou acetonitrilu a vody v pomere 40 : 60. Po odparení a lyofilizácii sa získa alyl-(lR,5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidón-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát.
Výťažok: 0,8 g. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dý + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,15 (d,3H), l,17(d,3H),
2,05 (s,3H), 2,17 (m,1H),
2,81 (m,1H), 3,26(dd,lH),
3,36 (td,lH), 4,56 - 4,74 (m,2H),
5,02 - 5,73 (m,4H), 5,91 (m,1H),
7,47 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H),
7,85 - 7,99 (m,3H), 8,20 - 8,29 (m,2H).
Príklad 17
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(4-acetamido-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, dvojdraselná soľ.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z 4-alyl-(lR,5S,6S,8R,2 'S,4 ’S)-2-(l -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylátu (diizopropyletylamínová soľ) podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,14 (d,3H), l,16(d,3H),
1,75 (m, 1H), 2,07 (s,3H),
2,73 (m, 1H), 2,96(dd,lH),
3,21 (dd,lH), 3,39 (m,1H),
3,54(dd,lH), 3,78 (m, 1H),
3,96 (m, 1 H), 4,08 (t, 1 H),
4,18(dd,lH), 7,69(dd,lH),
8,18 (d,1H), 8,42 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 571 (MH)+, (K-soľ).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
(25.45) -1 -(4-Nitrobenzyloxykarbony l)-2-(4-acetamido-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát sa pripraví z kyseliny 2-acetamido-5-aminobenzoovej podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d(, + kyselina octová-d4) hodnoty delta 1,95 (m,lH),
2,34 (s,3H),
3,32 (m, 1H), 5,04 - 5,32 (m,2H), (25.45) -l-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol sa pripraví z (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetátu použitím
2,12 (s,3H),
2,77 (m,lH),
3,93 - 4,50 (m,3H),
7,47 - 8,42 (m,7H).
SK 280890 Β6 postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
Aly 1 -(1 R, 5 S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-( 1 -nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y itio)-6-( 1 -hydroxyety 1)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát (diizopropyletylamínová soľ) sa pripraví z (2S, 4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(4-acetamido-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiolu a alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metyl-2-difenylfosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu použitím postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
4,42 (m, 1H), 5,13 - 5,32 (m,3H),
7,50 - 8,82 (m,7H).
Alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)py ro lidí η-4-y ltio)-6-(1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát sa pripraví z (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiolu a alyl(lR,5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -metyl-2-difenylfosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-ds + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,14- 1,80 (m, 2311),
2,67 (m,lH),
3,35 - 3,90 (m,4H),
4,40 - 4,75 (m,3H),
5,70 -6,10 (m, 1 H),
2,17 (s,3H),
3,00 - 3,30 (m,3H),
3,90 - 4,40 (m,3H),
5,00 - 5,75 (m,4H),
7,38 - 8,65 (m,7H).
Príklad 18
1,20 (d,3H),
1,96 (m,lH),
3,00 (s,3H),
3,84-4,28 (m,4H),
5,08 - 5,42 (m,4H),
7,22 - 8,22 (m,7H).
1,22 (d,3H),
2,83 (m,lH),
2,26 - 3,57 (m,3H),
4,42 - 4,76 (m,3H),
5,92 (m,lH),
Príklad 19
Kyselina(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, dvojdraselná soľ.
Požadovaná zlúčenina sa pripraví z alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarabamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl-l-metylkarbapeném-3-karboxylátu podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
Kyselina(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, dvojsodná soľ
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,16 (d,3H),
1,74 (m,lH),
2.81 (dd,ÍH),
3,20 (m, 1H), 4,17(dd,lH),
7.82 (s,lH),
1,17 (d,3H),
2,64 (m,lH),
3,01 (s,3H),
3,96 (m,2H),
7,54 (s,lH),
8,00 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 607 (M + H)4 pre monodraselnú soľ, 645 (M + H)4 pre dvojdraselnú soľ.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
K miešanému roztoku 4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapenem-3-karboxylátu (0,5 g, 0,56 mmol) v DMF (5 ml) a vode (5 ml) sa pridá 1 M roztok fosfátového pufra (fosforečnan sodný, 5 ml) a potom zinkový prach (1 g). Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu a pH roztoku sa nastaví na hodnotu 8 pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po filtrácii cez rozsievkovú zeminu sa filtrát zahustí a prečistí preparatívnou chromatografiou (Nucleosil C-18) použitím elučného činidla tvoreného vodou. Po zahustení lyofílizáciou zodpovedajúcich frakcií eluátu sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok: 44 mg (12 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina-d4) hodnoty delta (2S,4S)-1 -(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát sa pripraví z kyseliny 3-amino-5-metylsulfónamidobenzoovej podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-dĎ + kyselina octová-d4) hodnoty delta 2,00 (m, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 3,20-3,51 (m,lH), 4,30-4,58 (m,1H), 7,48 - 8,22 (m,7H).
2,30 (s,3H),
2,95 (s,3H),
3,83 - 4,20 (m,2H),
5,20 (m,2H), (2S,4S)-l-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol sa pripraví z (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetátu podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
2,10 (m,1H),
2,99 (s,3 H),
3,68 (m,ÍH),
2,78 (m,lH),
3,43 (m,lH),
4,05 (m,lH),
1,15 (d,3H),
1,78 (m,lH),
2.92 (m,ÍH),
3,40 (m,lH),
3,75 (m,lH),
4,03 (m,·H),
7.93 (s,lH),
8,29 (s,lH).
1,16 (d,3H),
2,73 (m,lH),
3,21 (dd,lH),
3,48 (m,lH),
3,97 (m,1H), 4,18(m,lH),
8,11 (s,1H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 576 (M - H)' pre monosodnú soľ, 598 (M - H)’ pre dvoj sodnú soľ.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom.
(2S,4S)-l-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltioacetát sa pripraví z kyseliny 3-amino-5-sulfobenzoovej podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,97 (m,lH),
2,80 (m,lH),
3,86-4,15 (m,2H),
5,05 - 5,28 (m,2H),
2,30 (s,3H),
3,37 (m,1H),
4.46 (m,lH),
7.46 - 9,25 (m,7H).
(2S,4S)-l-(4-Nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol sa pripraví z (2S,22
SK 280890 Β6
4S)-1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 16. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,25 (d,3H), 2,07 (m,lH), 3,4 (m, 1H),
3,99 (m,1H), 5,07 - 5,30 (m,2H),
1,27 (d,3H),
2,70 (m, 1 H),
3,67 (m,lH),
4,49 (m, 1 H),
7,47 - 8,40 (m,7H).
4-Nitrobenzyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyety 1)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylát sa pripraví z (2S,4S)-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiolu a 4-nitrobenzyl-(lR,5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metyl-2-difenylfosforyloxykarbapeném-3-karboxylátu podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,20 (d,3H),
1,96 (m, 1 H),
3,18 - 3,47 (m,2H),
5,04 - 5,50 (m,4H),
1,21 (d,3H),
2,77 (m,lH),
3,66 - 4,90 (m,6H), 7,30-8,35 (m, 11 H).
Príklad 20
Kyselina (5R,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)karbapeném-3-karboxylová, dvojsodná soľ
1,81 (m,lH), 2,84 (m,lH), 3,4 (m,lH),
3,94 (m,2H),
7,42 (t, 1 H),
7,83 (d,lH),
K miešanému roztoku alyl (5R,6S,8R,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl)-2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)karbapeném-3-karboxylátu (0,185 g, 0,296 mmol) v metylénchloride (4 ml) sa pri teplote okolia postupne pridá N-metylanilín (0,190 g, 1,776 mmol), voda (4 ml), hydrogenuhličitan sodný (100 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (34 mg, 0,029 mmol). Po 10 minútach sa vodná fáza oddelí nastrekne na preparatívnu vysokotlakovú kolónu (C18), potom sa z príslušných frakcií eluátu izoluje požadovaná zlúčenina. Výťažok: 43 mg (27%).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-ds + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,16 (d,3H),
2.64 (m,1H),
3.26 (m,3H),
3,67 (m,lH),
4,12 (m,lH),
7.65 (d, 1 H),
8.27 (s,lH).
Východiskový karbonyl-2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)karbapeném-3-karboxylát sa pripraví v 67 % výťažku podľa postupu, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 1, reakciou (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiolu, opísaného v príklade 4, s alyl-(5R,6S,8R)-6-(1 -hydroxyetyl)-2-difenylfosforyloxykarbapénem-3-karboxylátom (EP-A-126780 a EP-A-208889).
Príklad 21
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2S,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)karbapeném-3-karboxylová, dvojsodná soľ
K roztoku alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylátu (358 mg, 0,54 mM) a 2,2-dimetyl-l,2-dioxán-4,6-diónu (388 mg, 2,7 mM) v zmesi DMF (8 ml) a THF (4 ml) sa pod argónovou atmosférou pridá tctrakis(trifenylfosfin)paládium (62 mg, 0,054 mM). Roztok sa mieša
1,75 hodiny pod argónovou atmosférou za neprístupu svetla, potom sa rozpúšťadlo odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v zmesi THD (6 ml) a DMF (2 ml) a k tomuto roztoku sa pridá roztok 2-2-etylhexanoátu sodného (295 mg, 1,77 mM) v THF a potom dietyléter (20 ml). Vylúčená zrazenina sa odstredí a supematant sa odstráni. Produkt sa dvakrát premyje resuspendovaním v zmesi THF (4 ml) a dietyléteru (10 ml) a potom v dieteléteri a následným odstredením. Surový produkt sa rozpustí vo vode (20 ml) a pH získaného roztoku sa nastaví na hodnotu 7,4 hydrogenuhličitanom sodným. Po filtrácii sa filtrát chromatografuje na živici HP2OSS, potom sa z príslušných zlúčených frakcií eluátu izoluje požadovaný produkt. Výťažok: 206 mg (70 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,17 (d,6H),
2,83 (m, 1H),
3,25 (dd,lH), 3,64(dd,lH),í
4,02 (kvintet, 1 H),‘
4,31 (ζ1Η),8,00 (s,lH),
8,28 (t, 1 H), 8,46 (t, 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 523 (MH)+, (Na-soľ).Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
1,95 (m, tmavá časť, 1 H),
3,09 (dd,lH),
3,41 (kvintet, 1 H),
3,88 (kvintet,1H),
4,22 (dd,lH),
Kyselina 3-kyano-5-nitrobenzoová
Kyselina 3-amino-5-nitrobenzoová (3,64 g, 20 mM) sa rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (20 ml), získaný roztok sa zriedi vodou (75 ml), ochladí na teplotu 0 °C a pridá v priebehu 30 minút k roztoku dusitanu sodného (1,38 g, 20 mM) vo vode (10 ml) pH roztoku sa nastaví na hodnotu 6, 2 nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Zmes pentahydrátu síranu meďnatého (10 g, 42 mM) vo vode (40 ml) a kyanidu draselného (10 g, 154 mM) vo vode (20 ml) sa zohreje na teplotu 65 °C, potom sa v priebehu 15 minút pridá roztok diazóniovej soli a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení a okyslení kyselinou chlorovodíkovou sa organické podiely extrahujú do etylacetátu (2 x 200 ml). Zlúčené extrakty sa premyjú vodným roztokom hydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa kyselina 3-kyano-5-nitrobenzoová.
Výťažok: 3,6 g (94%).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
8,69 (t,lH),8,80 (t,lH),
8,97 (t,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 191 (M · H)'.
Infračervené spektrum (nujol): 2220 cm'1
Kyselina 3-kyano-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu, ktorý je v podstate analogický s postupom opísaným v príklade 1 s tou výnimkou, že sa ako elučná sústava pri chromatografickom čistení použije zmes benzínu a etyl acetátu v pomere 5:1. Získa sa alyl-3-kyano-5-nitroben· zoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
4,91 (dt,2H), 5,39 - 5,53 (m,2H),
5,99-6,19 (m,1H), 8,78 (t,1H),
8,81 (t, 1 H), 9,04 (t, 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 202 M+, 232 (M + NH4)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu v príklade 1 sa získa alyl-3-amino-5-kyanobenzoát. Teplota topenia: 112-113 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
4,79 (dt,2H), 5,25 - 5,45 (m,2H),
5,94 - 6,13 (m, superponujúce šír., 1H),
7,10 (t,1H), 7,37 (t,1H),
7,48 (t,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 202 M+, 232 (M + NH,)4,
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu dichlórmetán/etylacetát od pomeru 19 : : 1 do pomeru 9 : 1, pričom sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,59 (šír.2H),
3,97-4,17 (m,2H),
4,69 (d,2H),
5,26 - 5,48 (m,4H),
8,03 (šír.s.lH),
8,29 (šír.s,lH),
2,33 (s,3H),
3,38 (dd,lH),
4,56 (t,lH),
4,84 (d,2H),
5,85-6,14 (m,2H),
8,18 (t,lH),
9,69 (šír.,lH).
2,52 (šír.JH),
3,34 - 3,52 (m,2H),
4,54 (t, 1 H),
4,84 (d,2H),
5,87-6,11 (m,2H),
8,21 (t,lH),
9,56 (šír.JH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 458 (MH)4, 480 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje podľa postupu z príkladu 1, pričom sa získa (2S,4S)-l-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1,90 (d,lH),
2,65 (šír.lH), 4,07 (dd,lH),
4,69 (d,2H),
5.27 - 5,46 (m,4H), 8,01 (s,lH),
8.28 (s,ÍH),
Uvedený tiol sa kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím gradientu dichlórmetán/etylacetát od pomeru 3 : 2 do pomeru 2 : 3, sa získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-( 1 -alylkarbonyl-2-(3 -alyloxykarbonyl-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyety 1)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1,27 (d,3H),
2,67 (v šír.,2H),
3,35 (Šír.JH),
3,93 (dd,lH),
4,54 (t, 1H),
5,21- 5,47 (m,6H),
8,05 (t,lH),
1,35 (d,3H),
3,21 - 3,33 (superponujúce m,2H),
3,83 (kvintet,l H),
4,20 - 4,31 (superponujúce m,2H),
4,63 - 4,86 (m,6H),
5,82 - 6,11 (m,superponujúce šír.,
3H),
8,33 (šír.sJH),
8,37 (šír.s,lH), 9,35 (šír., 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 665 (MH)4, 687 (M + Na)+.
Príklad 22
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 21. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dč + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,17 (d,3H),
1,83 (m, tmavá časť.lH),
2,98 (ddJH),
3,39 (kvintet, 1H),
3,81 (s superponujúce m,4H), 4,00 (kvintet,!H),
1,18 (d,3H),
2,76 (kvintet,1H),
3,22 (dd,lH),
3,56 (dd.lH),
4,15, 4,18 (t superponujúce dd,
2H),
7,58 (t, 1H),
7,22 (t, 1 H),
7,84 (t,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 505 (M - H)’, (Na-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-hydroxy-5-nitrobenzoová sa metyluje podľa postupu, ktorý je v podstate zhodný s alylačným postupom podľa príkladu 1 s tou výnimkou, že sa alylbromid nahradí dimctylfosfátom a že nie je nevyhnutné chromatografické čistenie. Získa sa metyl-3-metoxy-5-nitrobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3.94 (s,3H), 3,97 (s,3H),
7.87 (t, 1H), 7,90 (t, 1 H),
8,44 (1,1H).
Uvedený ester (3,45 g, 16 mM) sa rozpustí v THF (100 ml), k roztoku sa pridá IM hydroxid sodný (25 ml) a zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia. Po odstránení rozpúšťadla sa ku zvyšku pridá voda (50 ml), zmes sa 0kyslí 2M kyselinou sírovou a extrahuje etylacetátom (3 x x 60 ml). Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného a soľankou a vysušia nad síranom horečnatým. Po odparení sa získa kyselina 3-metoxy-5-nitrobenzoová, ktorá sa alyluje podľa postupu, ktorý j c uvedený v príklade 1 s tou výnimkou, že sa na chromatografické prečistenie použije ako elučná sústava zmes benzínu a etylacetátu v pomere 6:1, pričom sa získa alyl-3-metoxy-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3.95 (s,3H),
4.87 (dt,2H),
5.95- 6,15 (m,1H),
7,92 (t, 1 H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 237 M+, 255 (M + NII4)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa alyl-3-amino-5-metoxybenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
3,72 (s,3H),
4.75 (dt,2H),
5.95- 6,11 (m,lH),
6.75 (t,1H), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 208 (MH)+.
4,87 (dt,2H),
5,31 -5,48 (m,2H),
7,89 (t,lH),
8,46 (t, 1 H).
4,50 (v šír.,2H),
5,25 - 5,43 (m,2H),
6,47 (t, 1 H),
6,93 (tJH).
SK 280890 Β6
Uvedený amin sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu benzín/etylacetát od pomeru 5 : 2 do 2 : 1, získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl)-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,32 (s,3H), 2,59 (šír.,2H),
3,38 (dd.lH),
4,02 (kvintet
4,55 (t,1H),
4,81 (d,2H),
5,83 - 6,1 (m,2H),
7,58 (šír.s,lH),
9,12 (šir.,lH).
3,85 (s,3H),
4,15(dd,lH),
4,68 (d,2H),
5,22 - 5,46 (m,4H),
7,35 (t,lH),
7,64 (t,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 463 (MH)+, 485 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu dichlórmetán/etylacetát od pomeru 60 : 40 do pomeru 45 : 55, získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxyfenylkarbonyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapaném-3-karboxylát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3 hodnoty delta (1,25 (d,3H),
2,64 (v šír.,2H),
3,48 (šír.,lH),
3,85 (s,3H),
4,19 - 4,29 (superponujúce m,2H),
1,37 (d,3H),
3,21 - 3,33 (superponujúce m,2H),
3,80 (kvintet, 1 H),
4,01 (dd,!H),
4,53 (t,lH),
5,20 - 5,45 (m,6H),
7,25 (t,lH),
8,90 (šír., 1H).
4.62 - 4,83 (m,6H),
5,84 - 6,11 (m superponujúce šír.,3H),
7.63 (m,2H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
Príklad 23
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-metánsulfinylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)- l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví ako zmes diastereoizomérov v sulfoxidovom centre, pomocou postupu opísaného v príklade 21.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,18 (d,6H), 1,87 (m, tmavá časť, 1H),
2,64 - 2,91,2,82, 2,84 (m superponujúce 2 x s,5H),
3,21 (dd.lH), 3,52(dd,lH), 4,01 (kvintet,1H), 4,18(dd,lH), 7,94 (td, 1H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 560 (MH)+, (Na-soľ), 582 (MH)+, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
3,40 (kvintet, 1H),
3,71 (kvintet,1H),
4,01 (m,lH),
7,83 (t,lH),
8,45 (d,lH).
Kyselina 4-metánsulfinyl-3-nitrobenzoová
Kyselina 4-metyltio-3-nitrobenzoová (4,36 g, 20 mM) sa rozpustí v kyseline octovej (200 ml), potom sa k nej pridá pri teplote okolia peroxid vodíka (2,5 ml, 30 %, mM). Po 4-dňovom miešaní pri teplote okolia sa prebytok peroxidu vodíka rozloží pyrosiričitanom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučného činidla tvoreného metanolom, pričom sa získa kyselina 4-metánsulfinyl-3-nitrobenzoová. Výťažok: 4,1 g (89 %).
Teplota topenia: 238 - 239 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
2.90 (s,3 H), 8,29 (d, 1 H),
8,56(dd,lH), 8,68 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 229 (m - H)’.
Uvedená kyselina sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom v príklade 1 s tou výnimkou, že nie je potrebné uskutočniť chromatografické čistenie. Získa sa alyl-4-metánsulfinyl-3-nitrobenzoát.
Teplota topenia: 119-121 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
2.91 (s,3H),
5,29 - 5,50 (m,2H),
8,34 (d, 1 H),
8,69 (d,1H).
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny použitím postupu z príkladu 1 sa získa alyl-3-amino-4-metánsulfinylbenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2.92 (s,3H), 4,82 (dt,2H),
5,17 (šír.,2H), 5,28 - 5,46 (m,2H),
5,96-6,11 (m, 1H), 7,30(dd,lH),
7,41 (m,2H). Hmotnostné spektrum (EI): 223 (M - O)+, 239 M+.
Uvedený amin sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu hexán/etylacetát od pomeru 3 : 2 do pomeru 1 : 1, získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(5-aly!oxykarbonyl-2-metánsulfinylkarbamoyl)pyrolidín-4-ylacetát.
4,91 (dt,2H),
5,99-6,18 (m,1H),
8,61 (dd,lH),
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6pri 100 °C) hodnoty delta
1,98 (m,lH),
2,73 (s,3H),
3,36 (m, 1H),
4,48 (dd.lH),
4,86 (d,2H),
5,80-5,97 (m, 1H),
8,09 (s,2H),
2,32 (s,3H),
2,86 (m, tmavá časť, 1 H),
3,91 - 4,10 (superponujúce
4,53 (m,2H),
5,11-5,49 (m,4H),
6,01-6,15 (m,1H),
8,35 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve); 495 (MH)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od etylacetátu do etylacetát/izopropanol v pomere 98 : 2, získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxyoxykarbonyl-2-metánsulfinylfenylkarbamoyl)pyroli dí η-4-y l-tio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapaném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 zmes rotamérov) l,18(d,6H), 1,99 (šir.,lH),
2,80 (s superponujúce m,5H), 3,25 (rozpúšťadlo superponujúce m,2H)
3,54 (m,lH),
4,85 (d,2H),
5,14-5,46 (m,6H),
7,80 - 8,05 (m,2H),
4,55 (m,4H),
5,06 (d, 1 H),
5,79-6,13 (m,3H),
8,12 (m,1H),
SK 280890 Β6
10,10 (m,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 702 (MH)+.
Príklad 24
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví použitím postupu z príkladu 21. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-ds + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,16 (d,3H),
1,75 (kvintet, 1H),
2,79 (dd,lH),
3,38 (m,2H),
3,95 (m,2H), 8,09 (t,ÍH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 574 (M - H)’, (Na-soľ),
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
1,18 (d,3H),
2.63 (m,lH),
3,20 (s superponujúce m,4H),
3.64 (kvintet,1H),
4,1 (dd,lH),
8,44 (m,2H).
Kyselina 3-metyltio-5-nitrobenzoová
Kyselina 3-amino-5-nitrobenzoová (1,82 g, 10 mM) sa rozpusti v koncentrovanej kyseline sírovej (1,9 ml), roztok sa zriedi vodou (10 ml) a ochladí na teplotu 5 °C. Pridá sa roztok dusitanu sodného (0,7 g, 10 mM) vo vode (3 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Chladný roztok diazóniovej soli sa pridá pri teplote 3 °C k suspenzii tiometylmedi(I) a zmes sa mieša 45 minút. Organické podiely sa extrahujú éterom (5 x 60 ml) a zlúčené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného, vodou a soľankou, potom sa vysušia nad síranom sodným. Po odparení sa získa kyselina 3-metyltio-5-nitrobenzoová. Výťažok: 1,77 g (83 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dé) hodnoty delta
2,63 (s,3H), 8,10 (t,lH),
8,21 (t,lH), 8,32 (t,lH),
13,68 (šír., 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 213 (M-Η)’.
Uvedená kyselina sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1 s tou výnimkou, že sa ako chromatografická elučná sústava použije zmes benzínu a etylacetátu v pomere 6:1. Získa sa alyl-3-metyltio-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
2,60 (s,3H), 4,87 (dt,2H),
5,32 - 5,49 (m,2H),
5,93 - 6,07 (m,lH),
8,20 (m,2H), 8,57 (t, 1H).
Hmotnostné spektrum (EI): 253 M+.
Alyl-3-metylsulfonyl-5-nitrobenzoát
Alyl-3-metyltio-5-nitrobenzoát (1,12 g, 4,4 mM) sa rozpustí v metanole (30 ml) a roztok sa ochladí na teplotu 2 °C. Pomaly sa pridá roztok „peroxymonopersulfátu draselného“ (2KHSO5.KHSO4.K2SO4, 8,1 g, 1,2 MM) vo vode a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny. Zmes sa potom zriedi vodou (60 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou a soľankou a vysušia nad síranom sodným. Surový produkt sa chromatograficky prečisti na silikagéli použitím gradientu ben zín/ctylacetát od pomeru 3 : 1 do pomeru 2:1, pričom sa získa alyl-3-metylsulfonyl-5-nitrobenzoát.
Výťažok: 0,74 g (59 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
3,44 (s,3H), 4,94 (dt,2H),
5,32 - 5,53 (m,2H), 6,01 - 6,25 (m,lH),
8,78 (t,1H), 8,89 (t,1H),
8,91 (t,lH).
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa alyl-3-amino-5-metánsulfonylbenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
3,15 (s,311),
5,26 - 5,47 (m,2H),
4,80 (dt,2H),
5,95 - 6,15 (m,superponujúce šír,3H),
7,47 (t,lH),
7,29 (t,1H),
7,51 (t,lH).
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím gradientu hexán/etylacetát od pomeru 2 : 1 do pomeru 1 : 1 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metánsulfinylkarbamoyl)pyrolidín-4-ylacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,34 (s,3H), 2,48 (m, 1H),
2,62 (m,1H), 3,17 (s,3H),
3,41 (dd,lH), 4,03 (kvintet, 1H),
4,15(dd,lH), 4,58 (dd,lH),
4,71 (d,2H), 4,84 (dt,2H),
5,27 - 5,47 (m,4H), 5,88 - 6,14 (m,2H),
8.23 (šír.s,2H), 8,37 (t,1H),
9,69 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 511(MH)+, 533 (M + Na)+
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom postupom podľa príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu dichlórmetán//etylacetát od pomeru 55 : 45 do pomeru 20 : : 80, získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapaném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: CDC13) hodnoty delta
1.24 (d,3H),
2.54 (šír.,lH),
3,12 (s,3H),
3.54 (šír.JH), 3,94 (dd,lH),
1,36 (d,3H),
2,66 (šír.,lH),
3.19 - 3,22 (superponujúce m,2H),
3,87 (kvintet,1H),
4,25, 4,29 (kvintet superponujúci dd,2H),
4,65 - 4,80 (m,4H),
5.20 - 5,46 (m,6H),
4,55 (t,lH),
4.85 (d,2H),
5.86 - 6,12 (m,superponujúce šir.,3H),
8,31 (šír.,1H), 8,43 (šír.,1H),
8,52 (šír., 1H), 9,40 (šír.,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve). 718 (MH/, 740 (M + Na)+.
Príklad 25
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-trifluórmetylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)- l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
SK 280890 Β6 (DMSO-dĎ + 1,16 (d,6H), 2,77 (m, tmavá časť, 1 H), 3,21 (dd,lH), 3,59 (kvintet, 1H), 3,97 (kvintet, 1 H), 7,91 (šír.s,lH), 8,44 (šír.s,lH).
kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,92 (m, tmavá časť, 1 H),
3,00 (dd,lH),
3,37 (kvintet, 1 H),
3,80 (kvintet,1H),
4,20 (m,2H),
8,27 (šír.s,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 542 (M - H); (kyselina), 564 (M - H)’, (Na-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-nitro-5-trifluórmetylbenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom v príklade 1 s tou výnimkou, že získaný produkt je aj bez chromatografického prečistenia dostatočne čistý. Získa sa alyl-3-nit-ro5-trifluórbenzoát.
5,30-5,51 (m,2H),
8,58 (šír.s,lH),
8,84 (t,lH).
5,24 - 5,43 (m,2H),
7,08 (t, 1 H),
7,44 (t, 1 H).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
4,91 (dt,2H),
5,99-6,20 (m, 1 H),
8.77 (šír.s.lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 275 M+, 293 (M + NH4)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny postupom podľa príkladu 2 sa získa alyl-3-amino-5-trifluórmetylbenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického čistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
4.78 (dt,2H),
5,93-6,13 (m,1H),
7,27 (šír.s,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 254 M+, 263 (M + NH4)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom postupom z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v objemovom pomere 9 : 1 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-trifluómetylfcnylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,33 (s,3H), 3,39(dd,lH),
4,14 (dd,lH), 4,62 (dt,2H), 5,23 - 5,48 (m,4H), 8,03 (šír.s,lH),
9,60 (šír.lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 501 (MH)+, 523 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa príklad 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetát/dichlórmetán v pomere 9 : 1 získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-triíluórmetylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y 1110)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylát.
2,59 (m,2H),
4,04 (kvintet, 1 H),
4,58 (t,lH),
4,85 (dt,2H),
5,84 - 6,15 (m,2H),
8,23 (šír.s,2H),
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMS-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,21 (d,6H),
2.85 (Šír.lH),
3,44 (dd,lH),
3,93 (šír.,lH),
4,27 (dd,lH),
4.85 (d,2H),
2,06 (šír.lH),
3,29 (dd,lH),
3,51 (kvintet, 1 H),
4,05 -4,18 (m, 1 H),
4,43 - 4,71 (superponujúce m,5H),
5,16-5,46 (m,6H),
5,70-6,16 (m,3H), 7,94 (šir.s.lH),
8,37 (šir.s.lH), 8,53 (šír.s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 708 (MH)+, 730(M + Na)+.
Príklad 26
1,93 (m, tmavá časť, 1 H), 3,02(dd,lH),
3,44 (kvintet, 1H),
3,84 (kvintet, 1 H),
4,03 (kvintet, 1 H),
4,34 (t,1H),
7,78 (dd, 1H), · S..
Kyselina(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví postupom z príkladu 1. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,20 (d,6H),
2,86 (kvintet,l H), 3,26(dd,lH), 3,68 (dd,lH),
3,96 (s,3H),
4,22 (dd,lH),
7.13 (d,lH),
8,25 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 528 (MH)+, (Na-soľ), 550 (MH)+, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim postupom.
Kyselina 4-metoxy-3-nitrobenzoová sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1 s tou výnimkou, že získaný produkt je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Získa sa alyl-3-nitro-4-metoxybenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 4,03 (s,3H), 4,83 (dt,2H),
5,29 - 5,46 (m,2H), 5,93 - 6,14 (m,lH),
7.14 (d,1H), 8,24(dd,lH),
8,52 (d, 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 237 M+, 255(M + NH4)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny postupom z príkladu 2 sa získa alyl-3-amino-4-metoxybenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
3,72 (šír,2H), 3,90 (s,3H),
4,77 (dt,2H), 5,24 - 5,43 (m,2H),
5,96-6,10 (m,1H), 6,79 (d,1H),
7,41 (d,1H), 7,50(dd,lH).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 208 (MH)+.
Uvedený amin sa kondenzuje s prolínom podľa príkladu 4 s tou výnimkou, že sa produkt chromatografuje na silikagéli použitím gradientu od dichlórmetánu do dichlórmetán/dietyléter v pomere 4:1. Získa sa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,33 (s,3H),
2,66 (šir.,1 H),
3,93 (s,3H), 4,l7(dd,lH),
4,64 (d,2H),
5,18-5,44 (m,4H),
2,51 (šír.,lH),
3,41 (dd,lH),
4,01 (kvintet, 1 H),
4,55 (t,lH),
4.80 (dt,2H),
5.81 - 6,14 (m superponujúce šir.,2H),
6,91 (d,1H), 7,84(dd,lH),
8,90 (šír.,lH), 9,01 (d,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 463 (MH)+, 485 (M + Na)+.
SK 280890 Β6
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, pričom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metoxyfeny lkarbamoyl)pyrol idín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1,23 (d,3H),
2.52 (šír.,lH),
3,22 (dd,lH), 3,44(dd,lH),
3,93 (s,3H),
4,19 - 4,31 (superponujúce m,2H),
4.53 (t,lH), 4,65 (m,4H),
4,81 (d,2H), 5,19-5,45 (m,6H),
5,83-6,11 (m,3H), 6,91 (d, 1 H),
7,83 (dd,lH), 8,79 (šír., 1 H),
9,04 (d, 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
1,36 (d,3H),
2,66 (šír.,lH),
3,28 (kvintet, 1H),
3,83 (kvintet,1H),
4,09 (m,lH),
Príklad 27
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,17 (d,6H),
2.75 (kvintet, 1 H),
3,23 (dd,lH), 3,56(dd,lH),
3,99 (kvintet, 1H), 4,19(dd,lH),
7.75 (dd,lH),
1,83 (m, tmavá časť, 1 H),
2,97 (dd,lH),
3,40 (kvintet, 1 H),
3,82 (s+m,4H),
4,12 (t,lH),
7,09 (d, 1H),
7,95 (d, 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 528 (MH)+, (Na-soľ), 550 (MH)+, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-metoxy-4-nitrobenzoová sa alkyluje podľa postupu, ktorý je v podstate zhodný s postupom opísaným v príklade 1 s tou výnimkou, že získaný produkt je dostatočne čistý i bez prečistenia chromatografiou. Získa sa alyl-2-metoxy-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3) hodnoty delta
4,03 (s,3H), 4,85 (dt,2H),
5,30 - 5,49 (m,2H), 5,95 - 6,14 (m,lH),
7,08 (d, 1 H), 8,48 (dd,lH),
8,72 (d, 1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 238 (MH)+, 255 (M + NH4)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 sa získa alyl-5-amino-2-metoxybenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
3,39 (šír.,2H), 3,83 (s,3H),
4,80 (dt,2H), 5,23 - 5,47 (m,2H),
5,94 - 6,13 (m, 1 H), 6,83 (d,2H),
7,18 (t,1H). Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 208 (MH)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolinom podľa postupu z príkladu 4 s tou výnimkou, že sa produkt chromatografúje na silikagéli použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do dichlórmetán/dietyléter v pomere 4:1, pričom sa získa (2S,4S)-1 -alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbony 1-4-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,32 (s,3H), 2,58 (šír,2H),
3,39(dd,lH), 3,89 (s,3H),
4,02 (kvintet,1H), 4,13 (dd,lH),
4,53 (t,lH), 4,66 (dt,2H),
4.80 (dt,2H), 5,23 - 5,48 (m,4J),
5,84 - 6,13 (m,2H), 6,94 (d,l H),
7.80 (m,2H), 8,94 (šír.,1H).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 463 (MH)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu, získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2 S,4’S)-2-( 1 -alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxyfenylkarbonyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
1,25 (d,3H),
2,65 (šír.,2H),
3,28 (kvintet, 1 H),
3.79 (kvintet,1H), 4,01 (dd,lH),
4,51 (t,lH),
4.79 (dt,2H), 5,84-6,11 (m,3H),
7.79 - 7,87 (m,2H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
1,36 (d,3H),
3,25 (dd,lH),
3,47 (šír.,lH),
3,89 (s,3H),
4,18 - 4,29 (superponujúcim,2H),
4,66 (m,4H),
5,19-5,46 (m,6H),
6,95 (d,lH),
8,70 (šír., 1H).
Príklad 28
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapenem-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
2,66 - 2,86 (superponujúce m,2H),
3,21 (dd,lH), 3,41 (kvintet,1H),
3,52 - 3,72 (superponujúce m,2H),
3,82 (s,3H),
4,08 (dd,lH),
7,17 (t,1H),
3,99 (kvintet, 1 H),
4,17(dd,lH),
7,45 (dd,lH),
8,41 (dd,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 528 (MH)+, (Na-soľ), 550 (MH)+, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-hydroxy-3-nitrobenzoová sa metyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s alkylačným stupňom z príkladu 1 s tou výnimkou, že sa alylbromid nahradí metyljodidom a že nie je nutné chromatografické prečistenie. Získa sa metyl-2-metoxy-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
3,88 (s,3H), 3,90 (s,3H),
7,44 (t,1H), 8,04(dd,lH),
8,12 (dd,lH).
SK 280890 Β6
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 212 (MH)+, 229 (M + NH4)+.
Uvedený ester (3,45 g, 16 mM) sa hydrolyzuje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 22 s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije DMSO namiesto THF. Získa sa kyselina 2-metoxy-3-nitrobenzoová. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
3,89 (s,3H), 7,40 (t,1H),
8,01 (dd,lH), 8,06(dd,lH).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 215(M + NH4)+.
Uvedená nitrokyselina sa alyluje postupom, ktorý je v podstate zhodný s postupom z príkladu 1 s tou výnimkou, že produkt je dostatočne čistý i bez chromatografie. Získa sa alyl-2-metoxy-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 4,00 (s,3H), 5,31-5,50 (m,2H),
7,27 (d,1H), 8,06 (dd,lH).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 238 (MH)+, 255(M + NH4)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny postupom z príkladu 1 sa získa alyl-3-amino-2-metoxybenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
3,86 (s,3H),
4,82 (dt,2H),
5,96-6,16 (m, 1 H), 7,00 (t, 1 H), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 208 (MH)+, 225 (M + NH4)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom postupom z príkladu 4, pričom sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,30 (s,3H),
2.65 (šír.,lH),
3,86 (s,3H), 4,16(dd,lH),
4.66 (d,2H),
5,20 - 5,47 (m,4H),
4,86 (dt,2H),
5,96-6,16 (m,1H),
7,92(dd,lH),
3,92 (šír.,2H),
5,26 - 5,49 (m,2H),
6,91 (dd.lH),
7,23 (dd,lH).
2,53 (šír.,lH),
3,41 (dd,lH),
4,04 (kvintet, 1 H),
4,58 (t, III),
4.83 (dt,2H),
5.83 - 6,13 (m superponujúce šír., 2H),
7,60(dd,lH),
9,15 (šír.,1H),
7,16 (t,lH), 8,57(dd,lH), Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 463 (MH)+, 485 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom postupom z príkladu 1, potom sa chromatografickým prečistením použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4' S)-2-( 1 -alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1,24 (d,3H),
2,53 (šír.,lH), 3,24(dd,lH),
3,43 (šír.,lH), 3,83 (s,3H),
4,19 - 4,29 (superponujúce m,2H),
1,35 (d,3H),
2,68 (šír., 1H),
3,28 (kvintet, 1H),
3,80 (kvintet, 1 H),
4,12 (m, 1 H),
4,57 (t,lH),
4,83 (d,2H),
5,81 -6,14 (m,3H),
7,61 (dd,lH),
9,02 (šír., 1 H).
4,64 (m,4H),
5,18 - 5,48 (m,6H),
7,17 (t,1H),
8,56 (dd,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 670 (MH)+, 692 (M + Na)+.
Príklad 29
Kyselina(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta 2,31 (s,3H),
2,93 (dd,lH),
3,42 (kvintet,1H), 3,57(dd,lH),
4,16 (t,1H),
7,35 (d, 1H),
8,39 (d, 1H).
2.77 (dt,lH),
3,22 (dd,lH),
4,01 (kvintet, 1H),
3.77 (kvintet,l H),
4,19 (dd,lH),
7,69 (dd,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 512 (MH)+, (Na-soľ,), 534 (MH)+, (Na2-soľ), 556 (M + + Na)+, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 4-metyl-3-nitrobenzoová sa alyluje postupom z príkladu 1 s tou výnimkou, že nie je nutné chromatografické prečistenie produktu. Získa sa alyl-4-metyl-3-nitrobenzoát.
4,84 (dt,2H), 5,96-6,1 (m,lH),
8,16 (dd, 1H),
4,74 (dt,2H),
5,22 - 5,43 (m,2H),
7,04 (d,lH),
7,28 (d, 1H).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta 2,59 (s,3H),
5,27 - 5,47 (m,2H),
7,67 (d, 1 H),
8,44 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (EI): 222 (MH)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že ako rozpúšťadlo sa použije metanol, sa získa alyl-3-amino-4-metylbenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
2,10 (s,3H), 5,1 (šír.,2H),
5,93 - 6,12 (m,lH), 7,ll(dd,lH), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (MH)+, 209(M + NH4)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 4, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 9 :1 získa (2S,4S)-1-aIyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metylfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, zmes rotamérov) hodnoty delta
1,97 (kvintet, 1 H),
2,34 (s,3H),
3,30 (šír.,lH),
4,53 (šír.,3H),
2,26 (s,3H),
2.80 (šír., 1H),
3,93 - 4,08 (šir.m,2H),
4.80 (dt,2H),
5,10 - 5,44 (m superponujúce šír.,4H),
5,78 - 6,1 (m superponujúce šír.,2H),
7,38 (d, 1H), 7,72(dd,lH),
8,01 (šír.,0,5H),
9,67 (šír.,0,5H).
7.94 (šír.,0,5H),
9,61 (šír.,0,5H), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 447 (MH)+, 464 (M + NH4)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,16 (d,3H),
1,98 (kvintet, 1H),
2,86 (šír., 1H),
3,33 (t,lH),
3.95 (kvintet, 1 H),
4,15 (kvintet, 1 H),
4,48 - 4,70 (superponujúce m,5H),
4,80 (d,2H), 5,10 - 5,45 (m superponujúce šír.,
6H),
1,18 (d,3H),
2.27 (s,3H),
3.27 (dd,lH),
3,56 (kvintet, 1 H),
4,02 (dd,lH),
4.27 (dd, 1H),
5,81 - 6,14 (m superponujúce šír.,3H),
7,38 (d, 1H), 7,75(dd,lH),
8,01 (šír.,0,5H), 8,07 (šír.,0,5H),
9,60 (šír., 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 654(MH)+, 676 (M + Na)+.
Príklad 30
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metylfenylkarbamoyljpyrol idín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-!-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-de + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,1 (d,3H),
1,78 (dt,lH),
2,60 (dt,lH),
3,21 (dd,lH),
3,49 (dd,lH),
3,99 (kvintet, 1 H),
4,17(dd,lH),
7,70 (dd,lH),
1,16 (d,3H),
2,48 (s,3H),
2,90 (dd,lH),
3,39 (kvintet,1H),
3,73 (kvintet,1H),
4,03 (t,lH),
7,23 (d,lH),
8,12 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 512 (MH)+, (Na-soľ), 534 (MH)+, (Na2-soľ), 556 (M + + Na)+, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2-metyl-5-nitrobenzoová sa alyluje postupom z príkladu 1 s tou výnimkou, že v tomto prípade nie je nevyhnutné chromatografické prečistenie, pričom sa získa alyl-2-metyl-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
2.65 (s,3H),
5,28 - 5,47 (m,2H),
7.65 (d,ÍH),
8,57 (d, 1 H).
4,84 (dt,2H),
5,99-6,18 (m, 1H),
8,31 (dd.lH),
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 222 (MH)+, 099 (M + NH4)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije
4,73 (dt,2H),
5,23 - 5,44 (m,2H),
6,68 (dd,lH),
7,12 (d, 1 H).
2,33 (s,3H),
3,28 (s superponujúce m,4H),
4,38 (t, 1 H),
4,78 (dt,2H), metanol, získa sa alyl-5-amino-2-metylbenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
2,33 (s,3H),
5.18 (šír.,2H),
5,93-6,12 (m,1H),
6,95 (d, 1H),
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (MH)+, 209(M + NH4)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 4, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 9 : 1 získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, zmes rotamérov) hodnoty delta
1,91 (šír.m,lH),
2,76 (šír.m,lll), 4,00 (šír.m,2H),
4,51 (šír.m,2H), 5,01 - 5,46 (m superponujúce šír.,4H),
5,68 - 6,16 (m superponujúce šír.,2H),
7,27 (d, 1H), 7,72(dd,lH),
8,11 (šír.,0,5H), 8,05 (šír.,0,5H),
10,17 (šír., 1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 447 (MH)+, 469 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu ku zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-4-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1.19 (d,6H),
2,48 (s,3H),
3.25 (dd,lH),
3,54 (kvintet,1H), 4,01 (kvintet,1H),
4.25 (dd,IH), 4,50 - 4,68 (m,4H),
5,18-5,45 (m,6H),
1,92 (šír., tmavá časť, 1 H),
2,79 (šír., 1H),
3,32 (t, 1H),
3,91 (šír.m,lH),
4,12 (dd,lH),
4,45 (m,lH),
4,78 (dt,2H),
5,70 - 6,13 (m superponujúce šír.,3H),
7,76 (dd,lH),
7,25 (d, 1H),
8,12 (šír.m,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 654 (MH)+, 676 (M + Na)+.
Príklad 31
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, dvojsodná soľ
Aly l-( 1 R,5 S,6S,8R,2' S,4' S)-2-( 1 -alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxyfenylkarbonyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxy lát (3 g, 4,59 mM) a 2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4,6-dión (3,97 g, 27,6 mM) sa rozpustí v zmesi DMSO (15 ml) a THF (5 ml) pod argónovou atmosférou, potom sa k získanému roztoku pridá tetrakis(trifenylfosfln)paládium (531 mg, 0,46 mM). Roztok sa mieša pod atmosférou argónu za neprístupu
SK 280890 Β6 svetla jednu hodinu. K roztoku sa potom pridá roztok 2-etylhexanoátu sodného (1,53 g, 9,22 mM) v THF (5 ml) a potom THF (250 ml). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje pod atmosférou argónu kvôli vylúčeniu vlhkosti a premyje postupne malými dávkami THF (dvakrát) a dietyléterom. Surový produkt a NaHCO3 (1,5 g) sa rozpusti vo vode (100 ml) a roztok sa chromatografuje na živici HP2OSS použitím elučného gradientu od vody do zmesi vody a acetonitrilu v pomere 9:1. Príslušné frakcie sa zlúčia a podrobia lyofilizácii, pričom sa získa kyselina (1R,5S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl)pyro!idín-4-yltio)-6-(l -hydroxyetyl)-l -mety lkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dí + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1.13 (d,3H),
1,76 (dt,lH),
2,68 (dt,lH), 3,18(dd,lH),
3,45 (dd, 1H),
3,95 (kvintet, 1 H),
4.14 (dd,lH),
7,65 (s,lH),
1,15 (d,3H),
2,32 (s,3H),
2,87 (dd,lH),
3,36 (kvintet,1H),
3,71 (kvintet,1H), 4,02 (t,lH),
7,49 (S,1H), 8,05 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 512 (MH)+, (Na-soľ), 534 (MH)+, (Na2-soľ), 556 (M + + Na)+, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-metyl-5-nitrobenzoová
3,5-Dimetylnitrobenzén (30 g, 0,198 M) sa zohrieva za miešania na teplotu 80 °C v zmesi pyridínu (400 ml) a vody (250 ml). V priebehu 0,75 hodiny sa po častiach pridá KMnO4 (62,7 g, 0,396 M) a v zohrievaní sa pokračuje pri teplote 85 až 90 °C 1,75 hodiny. Horúci roztok sa prefiltruje cez celit a premyje horúcou vodou (150 ml). Ružovo zafarbený filtrát sa odfarbí niekoľkými kvapkami pyrofosforečnanu sodného a odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode (250 ml) a extrahuje dietyléterom (2 x 90 ml). Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etyiacetátom (3 x 120 ml). Zlúčené organické extrakty sa premyjú roztokom dihydrogenfosforečnanu sodného a potom soľankou, potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Surový roztok sa potom eluuje cez vrstvu silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu, dichlórmetánu a kyseliny octovej v pomere 25 : : 25 : 1, potom sa z príslušných frakcií eluátu izoluje kyselina 3-metyl-5-nitrobenzoová. Výťažok: 14,5 g (40%). Teplota topenia: 171 až 172 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
2,51 (s,3H), 8,17 (s,1H),
8,30 (t, 1 H), 8,42 (t, 1 H),
13,58 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 181 (MH)+.
Kyselina 3-metyl-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu z príkladu 1 s tou výnimkou, že nie je potrebné chromatografické prečistenie. Získa sa alyl-3-metyl-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (CDC13) hodnoty delta
2,53 (s,3H),
5,31 - 5,48 (m,2H),
8,20 (s, 1 H),
8,68 (S,1H).
4,87 (dt,2H),
5,99-6,13 (m, 1 H),
8,23 (s,lH),
3,64 (šír.,2H),
5,23 - 5,45 (m,2H),
6,68 (t,lH),
7,27 (t,lH).
2,39 (s,3H),
3,29 (dd,lH),
4,13 (dd,lH),
4,68 (dm,2H),
5,23 -5,44 (m,4H),
7,63 (s,lH),
7,85 (s,lH),
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 222 (MH)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa alyl-5-amino-3-metylbenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta 2,30 (s,3H),
4.78 (dt,2H),
5,93-6,12 (m, 1 H),
7,17 (t,l H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 192 (MH)+, 220 (M + C2H)5)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 4, potom sa po chromatografíckom prečistení použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 získa (2S,4S)-l-alylkarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,33 (s,3H), 2,58 (šír,2H), 4,02 (kvintet,l H),
4,56 (t,lH),
4.82 (dt,2H), 5,86-6,12 (m,2H),
7,85 (s,lH), 9,09 (šír.UH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia iýchlymi atómami,+ve): 447 (MH)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu zmesi dichlórmetánu a etylacetátu od pomeru 3 : 2 do pomeru 2 : 3 získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alylkarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj)
1.23 (d,3H),
2,38 (s,3H),
3.23 (dd,lH),
3,46 (šír.UH), 4,00(dd,lH),
4,51 (t,lH),
4.79 (d,2H),
5.82 - 6,09 (m,3H),
7,73 (s,lH),
8,87 (šír.UH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 654 (MH)+.
1,35 (d,3H),
2,63 (šir.,2H),
3,27 (kvintet,l H),
3,78 (kvintet, 1H),
4,24 (superponujúce m,2H),
4,59 - 4,63 (m,4H),
5,17 - 5,42 (m,6H),
7,61 (s,lH),
7,99 (s, 1 H),
Príklad 32
Kyselina(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-de + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,18 (d,6H),
2,81 (m,lH),
3,23 (dd,lH),
3,61 (m,lH), 4,00 (kvintet,! H),
1,92 (šír., tmavá časť, 1 H),
3,03 (dd,lH),
3,41 (kvintet,l H),
3,90 (s superponujúce m,4H),
4,21 (superponujúce m,2H),
8,25 (t,lH), 8,50 (m,2H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 556 (MH)+, (Na-soľ), 578 (MH)+, (Na-soľ)2.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
4,91 (dt,2H),
6,00-6,19 (m,IH),
8,81 (d,2H).
Kyselina 3-metoxykarbonyl-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu z príkladu 1 s tou výnimkou, že nie je potrebné produkt chromatograficky čistiť. Získa sa alyl-3-metoxykarbonyl-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dg) hodnoty delta
3,97 (s,3H),
5,31-5,51 (m,2H),
8,75 (t,III), Hmotnostné spektrum (EI): 265 M+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije metanol, sa získa alyl-3-amino-5-metoxykarboxylbenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického prečistenia.
3,92 (s,3H),
5,26 - 5,46 (m,2H),
7,53 (m,2H),
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
3,79 (šír.,2H),
4,82 (dt,2H),
5,94-6,1 (m,1H), 8,07 (t, 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 236 (MH)+, 253 (M + NH4)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa chromatografickým prečistením použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 9 : 1 získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
2,33 (s,3H),
3,40 (dd,lH),
4,04 (dd,lH),
4,58 (t,IH),
4,85 (dt,2H),
5,85-6,16 (m,2H),
8,43 (m,2H),
2,60 (šír.,2H),
3,94 (s,3H),
4,14(dd,lH),
4,68 (dm,2H),
5,25 - 5,47 (m,4H),
8,36 (t,lH),
9,40 (šír.,IH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 491 (MH)+, 513 (M + Na)+.
(2S,4S)-1 -alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát (1,2 g, 2,4 mM) sa rozpustia v THF (50 ml) pod atmosférou argónu a k získanému roztoku sa pridá vodný roztok metylamínu (33 % hmotn./obj., 0,51 g, 5,4 mM). V miešaní sa pokračuje 3 hodiny, potom sa rozpúšťadlo odoženie. Ku zvyšku sa pridá 2M kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou, soľankou a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadiel sa získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltiol (1,02 g, 93 %). Tento tiol sa bez ďalšieho čistenia kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alylkarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxy lát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1.24 (d,3H),
2,64 (šír.,2H),
4.25 (kvintet, 1 H),
4,56 (t,IH),
4,86 (dm,2H),
5,85 - 6,13(m,3H),
1,37 (d,3H),
3,26 (d superponujúci kvintet,2H),
4,29 (dd,lH),
4,69 (m,4H),
5,19-5,46 (m,6H),
8,46 (m,3H),
9,18 (šír., 1 H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 698 (MH)+, 720 (M + Na)+.
Príklad 33
1,96 (m, tmavá časť,lH),
3,14 (dd,lH),
3,43 (kvintet, 1 H),
3,91 (kvintet,IH),
4,23 (dd,lH),
7,29 (t,lH),
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2,4-diíluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,20 (d,6H),
2,81 (m,lH), 3,27(dd,lH),
3,73 (m,lH), 4,04 (kvintet, 1 H),
4,43 (t,2H),
8,54 (t,IH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 534 (MH)+, Na-soľ), 556 (MH)+, (Na2-soľ)+.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2,4-difluór-5-nitrobenzoová
Kyselina 2,4-difluórbenzoová (5 g, 0,031 M) sa rozpustí v koncentrovanej kyseline sírovej (30 ml) a získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Zmes sa mieša, potom sa k nej pridá po kvapkách dymivá kyselina dusičná (d = = 1,567 g/ml, 1,91 ml, 0,047 M) a v priebehu tohto prídavku sa udržuje teplota nižšia ako 5 °C. Po 3-hodinovom miešaní sa zmes naleje na ľad, organické podiely sa extrahujú do dichlórmetánu (2 x 75 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa kyselina 2,4-diíluór-5-nitrobenzoová. Výťažok: 3,9 g, (61 %).
Nukleárne magentickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
7,18 (t,lH), 8,88 (t,lH),
9,93 (šír.,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 202 (M-H)·.
Kyselina 2,4-difluór-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu z príkladu 1 s tou výnimkou, že reakcia sa uskutočňuje iba 1,5 hodiny, DMF sa pred použitím mieša nad ionomeničovou živicou IR-120-H a nie je potrebné chromatografické prečistenie produktu. Získa sa alyl-2,4-difluór-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
4,88 (dt,2H), 5,31-5,50 (m,2H),
5,93-6,13 (m,IH), 7,13 (t,lH),
8,80 (dd,lH). Hmotnostné spektrum (EI): 265 M+.
Redukcia uvedenej nitrozlúčeniny sa uskutočňuje podľa príkladu 2 s tou výnimkou, že sa ako rozpúšťadlo použije metanol, pričom sa získa alyl-5-amino-2,4-difluórbenzoát, ktorý je dostatočne čistý i bez chromatografického čistenia. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
3,61 (šír.,2H), 4,81 (dt,2H),
5,26 - 5,48 (m,2H), 5,92 - 6,12 (m,lH),
6,83 (t,1H), 7,38(dd,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve):
214 (MHf, 231(M + NH4f.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 9:1, získa (2S,4S)-1 -aly loxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2,4-difluórfenylkarbamoyl)-pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
2,33 (s,3H), 3,39(dd,lH),
4,14 (dd, 1H),
4,66 (dt,2H),
5.22 - 5,49 (m,4H),
6,94 (t, 1 H),
9.22 (šír., 1H).
2,63 (ŠÍT..2H),
4,04 (kvintet, 1 H),
4,59 (t,lH),
4.83 (dt,2H),
5.84 - 6,1 (m,2H),
8,82 (t,1H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 496 (MHf, 491 (M + Naf.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapcncmfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografíckom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyety 1)-1 -metylkarbapeném-3-karboxy lát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
1,25 (d,3H),
2,62 (šír.,2H),
3,45 (dd,lH),
4,03 (dd, 1H),
4,29 (dd,lH),
4,68 (m,4H),
5,21 - 5,48 (m,6H),
6,94 (t, 1 H),
9,12 (šír.,1H).
1,38 (d,3H),
3.24 (dd superponujúci kvintet,2H),
3,88 (kvintet, 1 H),
4.25 (kvintet, 1 H),
4,57 (t,lH),
4,82 (dm,2H),
5,85-6,10 (m,3H),
8,85 (t,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 676 (MHf, 698 (M + Naf.
Príklad 34
1.95 (m, tmavá časť, 1 H),
3,08 (dd, 1H),
3,41 (kvintet,1H),
3,87 (kvintet, tmavá časť, 1 H),
3.96 (s,3H),
4,21 (dd,lH),
6,76 (s,lH),
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2,4-dimetoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu v príklade 1. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dô + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,20 (d,6H),
2,87 (dt,lH),
3,26 (dd,lH), 3,71 (dd,lH),
3,91 (s,3H), 4,03 (kvintet, 1H),
4,39 (t,2H),
8,44 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 558 (MHf, (Na-soľ), 580 (MHf, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 2,4-dimetoxy-5-nitrobenzoová
Rozpustením kovového sodíka (1,42 g, 0,062 M) v metanole (40 ml) za chladenia sa pripraví roztok metoxidu sodného. K tomuto roztoku sa pridá alyl-2,4-difluór-5-nitrobenzoát (5 g, 0,021 M) a zmes sa mieša 2 hodiny. K zmesi sa pridá roztok hydroxidu sodného (2 g, 0,05 M) vo vode (10 ml) a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, zvyšok sa rozpustí vo vode (50 ml) a extrahuje dietyléterom (40 ml). Vodná vrstva sa okyslí kyselinou sírovou a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa kyselina 2,4-dimetoxy-5-nitrobenzoová.
4,04 (s,3H),
5,26 - 5,46 (m,2H),
6,54 (s,lH),
3,87 (s,3H),
4,76 (dt,2H),
5,93 - 6,12 (m,lH),
7,29 (s,lH).
Výťažok: 4,23 g (91 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta 4,07 (s,3H), 4,16 (s,3H),
6.62 (s,1H), 8,81 (s,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 228(MHf,245(M + NH4f.
Kyselina 2,4-dimetoxy-5-nitrobenzoová sa alyluje podľa postupu v príklade 1 s tou výnimkou, že nie je nevyhnutné chromatografické prečistenie produktu. Získa sa alyl-2,4-dimetoxy-5-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta 4,02 (dt,2H),
4.79 (dt,2H), 5,93-6,13 (m, 1 H),
8.63 (s, 1H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 268 (MHf, 290 (M + Naf.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postuputz príkladu 1 sa získa alyl-5-amino-2,4-dimetoxybenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
3,25 (šír.,2H),
3.90 (s,3H),
5,22 - 5,46 (m,2II),
6,47 (s,1H), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 238 (MHf.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 4, potom sa po chromatografíckom prečistení použitím gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 4 : 1 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2,4-dimetoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj) hodnoty delta
2,32 (s,3H),
2.64 (šír., 1H),
3.91 (s,3H), 4,00 (kvintet, 1 H),
4,53 (t,lH),
4,77 (dt,2H),
5.80 - 6,14 (m superponujúce šír.,2H),
6,49 (S,1H), 8,69 (šír.,lH),
8.81 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 493 (MHf.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografíckom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyoxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2,4-dimctoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylát.
2,49 (šír,lH),
3,40 (dd,lH),
3,93 (s,3H),
4,17 (dd,lH),
4,64 (d,2H),
5,19-5,46 (m,4H),
SK 280890 Β6
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
1,22 (d,3H), 1,36 (d,3H),
2,48 (šlr.,ÍH), 2,65 (šir.,ÍH),
3,23 (dd,lH), 3,28 (kvintet, 1 H),
3,43 (dd,lH), 3,80 (kvintet,1H),
3,91 (s,3H), 3,92 (s,3H),
4,09 (dd,lH), 4,24 (kvintet, 1 H),
4,27 (dd, í H), 4,51 (ζΙΗ),
4,66 (m,4H), 4,77 (dt,2H),
5,20 - 5,45 (m,6H), 5,83 - 6,11 (m superponujúce šír.,3H),
< 6,49 (s,lH), 8,45 (šír.,ÍH),
8,82 (s,ÍH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 700 (MH)+.
Príklad 35
Kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(5-karboxy-2-kyanofenyíbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6 + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,17 (d,6H), 1,83 (m, tmavá časť.lH),
2,62 - 2,79 (supemujunúce m,2H),
3,18 (dd, 1H),
3,66 (kvintet,1H),
4,07 (dd,lH),
7,79 (m,2H),
3,41 (kvintet, 1H),
3,98 (kvintet, 1H),
4,17(dd,lH),
8,67 (s,lH).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 523 (MH)+, (Na-soľ), 545 (MH)+, (Narsoľ).
bom.
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsoKyselina 4-kyano-3-nitrobenzoová
Kyselina 4-chlór-3-nitrobenzoová (5,84 g, 29 mM), kyanid med’ný (5,2 g, 58 mM), chlorid med’ný (0,96 g, 9,7 mM) a chinolín (6,9 ml, 58 mM) sa zohrievajú pod argónovou atmosférou pri teplote 180 °C 3,5 hodiny. Po ochladení sa zmes rozpustí v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (60 ml), roztok sa zriedi vodou (80 ml) a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom hydrogenfosforečnanu sodného a vysušia nad síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a kyseliny octovej v pomere 98 : 2, potom sa z príslušných frakcií eluátu získa kyselina 4-kyano-3-nitrobenzoová. Výťažok: 2,65 g (48%).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
8,31 (d, ÍH), 8,41 (dd,lH),
8,68 (d,lH).
Hmotnostné spektrum (EI)): 192 M+.
Uvedená nitrokyselina sa alyluje podľa postupu, ktorý je v podstate zhodný s postupom v príklade 1 a surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 6:1.
Z príslušných frakcií eluátu sa izoluje alyl-4-kyano-3-nitrobenzoát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
5,37 - 5,50 (m,2H),
8,03 (d, 1H),
8,94 (d, 1 H).
5.25 - 5,43 (m,2H),
6,72 (šír.,2H),
7.25 (šír., 1H),
7,63 (d,lH),
4,93 (dt,2H),
5,97-6,13 (m,1H), 8,46(dd,ÍH),
Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 221 (MH)+, 250(M + NH4)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa 3-amino-4-karbamoylbenzoát, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a benzínu. Teplota topenia: 149 - 150 °C.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6) hodnoty delta
4,77 (dt,2H),
5,96-6,11 (m,ÍH),
7,04 (dd,lH),
7,35 (d,ÍH),
7,87 (šír.,lH). Hmotnostné spektrum (EI): 220 M+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v pomere 1 : 1 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(5-alyloxykarbonyl-2-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, zmes rotamérov) hodnoty delta
2,25 (kvintet, 1 H),
2,82 (šír.,lH),
4,13 (t,ÍH),
4,52 (dd,lH),
4,85 (d,2H),
2,28 (s,3 H),
3,52 (dd,lH),
4,20 (šír.m.lH),
4,61 (šír.,2H),
5,01 - 5,48 (m superponujúce šír.,4H),
5,66 - 6,12 (m superponujúce šir.,2H),
6,55 (šír.,ÍH), 6,89 (šír., 1 H),
7,64 (šír.m,ÍH), 7,79 (šír.m,lH),
9,30 (šír.m,lH), 11,68 (šír.,0,5H),
12,06 (šír.,0,5H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 476 (MH)+.
(2S,4S)-l-Alylkarbonyl-2-(5-alylkabonyl-2-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát
DMF (0,2 ml, 2,5 mM) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml), ochladením na teplotu -5 °C a k získanému roztoku sa pridá oxalylchlorid (0,2 ml, 2,3 mM). Po 30-minútovom miešaní sa pridá roztok (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(5-alylkarbonyl-2-karbabamoyl)pyrolidín-4-yltioacetátu (1 g, 2,1 mM) v acetonitrile (1 ml) a potom ešte pyridín (0,38 ml, 4,6 mM). Po 15 minútach sa zmes zriedi etylacetátom (200 ml), premyje kyselinou chlorovodíkovou (2M, 20 ml), vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou a vysuší nad síranom sodným. Surový produkt sa chromatograficky prečistí použitím gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu, pričom sa získa (2S,4S)-1-alyloxykarbonyl-2-5-alyloxykarbonyl-2-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Výťažok: 0,9 g (93 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
2,32 (s,3H), 3,46(dd,lH), 4,16(dd,lH), 4,71 (dt,2H),
5,22 - 5,47 (m,4H),
7,67 (d, 1H),
8,96 (d, 1 H),
2,63 (šír.,2H),
4,06 (kvintet, ÍH),
4,64(1,1 H),
4,85 (dt,2H),
5,87-6,1 (m,2H),
7,87 (dd,lH),
9,42 (Sír JH).
SK 280890 Β6
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 458(MH)+, 480 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografíckom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-( 1 -alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hy droxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClí) hodnoty delta
1.24 (d,3H),
2,60 (šír.,2H),
3,52 (šír.,lH),
4,02 (dd,!H),
4,28 (dd.lH),
4,85 (dt,2H),
5,83-6,11 (m,3H), 7,87(dd,lH),
9.25 (šír., 1H).
1,35 (d,3H),
3.25 (dd superponujúci kvintet,2H),
3,88 (kvintet, 1H),
4.25 (kvintet, 1 H),
4,55-4,74 (m,5H),
5,18-5,468 (m,6H),
7,65 (dt,lH),
9,00 (šir.s, 1H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 665(MH)+, 687 (M + Na)+.
Príklad 36
Kyselina(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodnej soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2, s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-ds + kyselina octová-d4) hodnoty delta
1,20 (d,6H),
2,91 (dt,lH),
3.42 (kvintet,1H),
3,96 (kvintet, 1 H),
4,22 (dd,lH),
7.43 (dm,lH), 8,00 (t,1H).
l,99(dt,lH),
3,26 (dd superponujúce m,3H), 3,74(dd,lH),
4,04 (kvintet,1H),
4,41 (t,lH),
7,81 (dd,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 516 (MH)+, (Na-soľ), 538 (MH)+, (Narsoľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Kyselina 3-fluór-5-nitrobenzoová
K intenzívne miešanej suspenzii nitrózoniumtetrafluórborátu (3,53 g, 30,2 mM) v acetonitrile (50 ml) sa pod atmosférou argónu a pri chladení v ľadovom kúpeli pridá v troch dávkach kyselina 3-amino-5-nitrobenzoová (5,0 g, 27,5 mM). Teplota reakčnej zmesi sa nechá zvýšiť na teplotu okolia a zmes sa mieša 48 hodín. K zmesi sa pridá 1,2-dichlórbenzén (50 ml) a acetonitril sa oddestiluje z reakčnej zmesi za zníženého tlaku. Zmes sa potom zohrieva na teplotu 170 °C 30 minút, keď už prestane vývoj plynu. Po ochladení sa zmes naleje do dichlórmetánu (200 ml) a extrahuje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po spätnom premytí vodnej fázy dichlórmetánom sa uskutoční okyslenie 2M kyselinou chlorovodíkovou a organické podiely sa extrahujú etylacetátom (2 x 100 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyjú soľankou a vysušia nad síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučného gradientu od zmesi dichlórmetánu a kyseliny octovej v pomere 99 : 1 do zmesi dichlórmetánu, izopropanolu a kyseliny octovej v pomere 80 : 20 : : 1, potom sa z príslušných frakcií eluátu získa kyselina 3-fluór-5-nitrobenzoová.
Výťažok: 3,26 g (64 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dó) hodnoty delta
8,14 (dm,1H), 8,37(dt,lH),
8,46 (m,1H).
Hmotnostné spektrum (EI): 185 M*.
Alyl-3-fluór-5-nitrobenzoát
4,79 (dt,2H),
5,92 - 6,12 (m, 1 H),
7,07 - 7,15 (m,2H).
Kyselina 3-fluór-5-nitrobenzoová (3 g, 1,2 mM) kyseliny p-toluénsulfónovej (1,54 g, 8,1 mM) a alylalkohol (50 ml) sa zohrievajú na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa destilát vedie 16 hodín cez molekulárne sito (3A). Po ochladení sa zmes neutralizuje trietylamínom a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 3:1. Získa sa alyl-3-fluór-5-nitrobenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13) hodnoty delta
4.89 (dt,2H), 5,33 - 5,49 (m,2H),
5,95-6,15 (m, 1 H), 8,11 (m,2H),
8,70 (t,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 226 (MH)+, 253 (M + C2HS)+.
Redukciou uvedenej nitrozlúčeniny podľa postupu z príkladu 1 sa získa alyl-3-amino-5-fluórbenzoát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
3.89 (šír.,2H),
5,25 - 5,45 (m,2H),
6,54 (dt, 1H), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 196 (MH)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografíckom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 85 : 1 získa (2S,4S)-l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-5-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
2,33 (s,3H),
3,48 (dd, 1H),
4,13 (dd,lH),
4,68 (dt,2H),
5,25 - 5,46 (m,4H), 6,47 (dm,lH),
7,87 (dm,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 451 (MH)+, 473 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacetyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografíckom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu sa získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alylkarbonyl-2-(3-alyloxykabonyl-5-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3) hodnoty delta
1,24 (d,3H), 2,63 (šír,,2H), 3,29 (kvintet, 1 H),
3,81 (kvintet, 1 H),
4,27 (dd superponujúce m,2H),
2,59 (šír.,2H), 4,03 (kvintet, 1 H),
4,56 (t,1H),
4,82 (dt,2H), 5,86-6,11 (m,2H),
7,72 (t, 1 H),
9,38 (šír.,1H).
1,36 (d,3H),
3,26 (dd,lH),
3,48 (šír., 1H),
3,97 (dd,lH),
4,54 (t, 1H), 4,62 - 4,76 (m, 4H),
4,81 (t,lH), 5,20 - 5,46 (m,6H),
5,85 - 6,10 (m superponujúce šir.,3H),
7,48 (dt,lH), 7,83 (šír.s,lH),
7,88(dt,lH), 9,18 (šír.,1H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 658(MH)+, 680 (M + Na)+.
Príklad 37
Kyselina (1 R, 5 S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-(2-(3-karboxy-N'-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová vo forme dvojsodncj soli sa pripraví podľa postupu z príkladu 2 s tou výnimkou, že sa DMF nahradí DMSO a produkt sa chromatograficky prečistí na stĺpci živice CHP2OP použitím elučného činidla tvoreného vodou.
1,18 (d,3H),
2,13 (šír.,lH),
3,17 (dd.lH),
3.98 (kvintet superponujúci m,2H),
7,58 (d, 1H),
7.98 (m,lH).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6 + kyselina octová-d4, pri 50 °C) hodnoty delta
1.12 (d,3H),
1,67 (šír.,1H),
3,02(dd,lH),
3,28 (s superponujúce m,5H),
3,65 (šír., 1H),
4.12 (dd,lH),
7,91 (d,lH),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 512 (MH)+, (Na-soľ), 534 (MH)+, (Na2-soľ).
Východiskové látky sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
AlyI-3-metylaminobenzoát
Alyl-3-aminobenzoát (5 g, 28,2 mM) sa rozpustí v trietylortoformiáte (50 ml) a k získanému roztoku sa pridá kyselina trifluóroctová (5 kvapiek). Roztok sa potom za miešania zohrieva 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom v prítomnosti molekulárneho sita (3A). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpusti v etanole (50 ml), potom sa k roztoku pridá kyselina octová (8,08 ml) a kyanotrihydroborát sodný (6, 85 g, 0,108 M) v niekoľkých dávkach. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote okolia, potom sa rozpúšťadlo odstráni. Zvyšok sa rozpustí v dietyléteri, premyje vodou a soľankou a vysuší nad síranom horečnatým. Surový produkt sa chromatograficky prečistí na silikagéli použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 95 : 5. Získa sa aly 1-3 -mety laminobenzoát. Výťažok: 0,93 g, 17 %).
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC16) hodnoty delta
2,88 (s,3H),
5,23 - 5,45 (m,2H),
6,83 (dd,lH),
7,33 (t,lH), Hmotnostné spektrum (chemická ionizácia): 192 (MH)+.
Uvedený amín sa kondenzuje s prolínom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po prečistení chromatografiou použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do zmesi dichlórmetánu a dietyléteru v pomere 4 : 1 získa (2S,4S)-1-alyloxykarbobonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-N'-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltioacetát. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, zmes rotamérov) hodnoty delta 1,93 (m, 1 H),
2,48 (m, tmavá časť, 1 H),
4,81 (dt,2H),
5,94-6,13 (m,1H),
7,25 (dd,lH),
7,43 (dm,lH).
2,32 (s,3H),
3,28,3,31 (2xs,3H),
3,76 (m,lH),
4,24 (m,lH),
4,86 (d,2H),
5,84 - 6,13 (m,2H), 7,90-8,11 (m,2H).
3,40 (kvintet, 1H), 4,01 (m,lH),
4,50 - 4,74 (m,2H), 5,18-5,48 (m,4H), 7,38 - 7,68 (m,2H),
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 447 (MH)+, 469 (M + Na)+.
Uvedený tioacetát sa deacctyluje a kondenzuje s karbapenémfosfátom podľa postupu z príkladu 1, potom sa po chromatografickom prečistení použitím elučného gradientu od dichlórmetánu do etylacetátu získa alyl-(lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(l-alyloxykarbonyl-2-(3-alyloxykarbonyl-N'-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyety 1)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylát.
Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, zmes rotamérov) hodnoty delta
1,20 (2 x d,3H), 1,34 (2 x d,3H),
1,87 (šír.,1H), 2,30 (šír., 1H),
3,29, 3,31 (ľ x s,superponujúce m,6H), 4,05 - 4,30 (m,4H), 4,50 - 4,81 (m,5H),
4,96 (d,2H), 5,20 - 5,48 (m,6H),
5,85 - 6,13 (m,3H), 7,39 - 7,68 (m,2H),
7,91-8,11 (m,2H).
Hmotnostné spektrum (ionizácia rýchlymi atómami,+ve): 654 (MH)+, 676 (M + Na)+.
Skratka EI, použitá v predchádzajúcom texte pre hmotnostné spektrá, znamená ionizáciu nárazom elektrónu.
Príklad 38
Špecifickými príkladmi kompozícií, ktoré sú vytvorené ako lyofílizovaný 1 % roztok vo vode a ktoré sa môžu pripraviť na podanie pridaním 0,9 % vodného roztoku chloridu sodného na dosiahnutie požadovanej koncentrácie účinnej látky, výhodne na dosiahnutie koncentrácie 1 až 10 mg/1, sú nasledujúce kompozície:
Kompozícia 1
Zlúčenina z príkladu 1 50mg
Kompozícia 2
Zlúčenina z príkladu 1 50mg
Glycín 31mg
Ďalšími špecifickými príkladmi kompozícií podľa vynálezu sú kompozície, ktoré sú rovnaké ako uvedené kompozície, v ktorých však zlúčenina z príkladu 1 je nahradená ľubovoľnou inou zlúčeninou podľa vynálezu z príkladu 2 až 37.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Karbapenémová zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom
    R1 znamená 1-hydroxyetylovú skupinu;
    R2 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R3 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahŕňajúcej vodík, halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylkarbamoylovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, alkanoylamínovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyljamínovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alkánsulfónamidovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a -S(O)„-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, v ktorej n znamená 0,1 alebo 2, s tou výhradou, že v polohe orto vzhľadom na väzbu k -NR3- sa nenachádza ani hydroxysubstituent, ani karboxylový substituent, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester.
  2. 2. Karbapenémová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) v ktorom R2 znamená vodík alebo metylovú skupinu.
  3. 3. Karbapenémová zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená metylovú skupinu.
  4. 4. Karbapenémová zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená vodík.
  5. 5. Karbapenémová zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca (IV) v ktorom R3, R4 a R5 majú uvedené významy.
  6. 6. Karbapenémová zlúčenina podľa nároku 5 všeobecného vzorca (IV), v ktorom R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené z množiny zahrňujúcej vodík, fluór, chlór, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, kyanoskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metoxykarbonylskupinu, karbamoylovú skupinu, metylkarbamoylovú skupinu, dimetylkarbamoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu kyseliny sulfónovej, metylsulfmylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, metánsulfónamidovú skupinu alebo acetamidovú skupinu.
  7. 7. Karbapenémová zlúčenina podľa nároku 5 alebo 6 všeobecného vzorca (IV), v ktorom aspoň jeden zo substituentov R4 a R5 znamená vodík.
  8. 8. Karbapenémová zlúčenina podľa nároku 5 všeobecného vzorca (IV), v ktorom R4 znamená vodík, karboxylovú skupinu, fluór, chlór, metylovú skupinu, metoxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu kyseliny sulfónovej alebo metoxykarbonylovú skupinu a R5 znamená vodík.
  9. 9. Karbapenémová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-hydroxyfeny lkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbape-ném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metánsulfonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)- 1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-íluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mctylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-íluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2,4-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-hydroxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1-hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metyl-, karbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(2-karbamoyl-3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl); -l-metylkarbageném-3-karboxylová, kyselina (1 R,5 S,6S,8R,2' S,4' S)-2-(2-(3-karboxy-4-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1-hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1-metylkar bapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-acetamidofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (ÍR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfónamidofeny lkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)- 1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-karbamoylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-dimetylaminokarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (5R;6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapcném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-6-metylfeny lkarbamoy l)py r ol idín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-2-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-y ltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (1 R, 5 S,6S,8R,2' S,4'S)-2-(2-(3 -karboxy-5-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4,6-dimetoxyfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová;
    kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -mety lkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (1 R,5 S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-trifluórmetylfenylkarbamoyl)pyrolidin-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4,6-difluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (ÍR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metylsulfinylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylsulfonylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l-hydroxyetyl)-l-metylkarbápeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-flubrfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metyl karbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-kyanofenylkarbamoy I )pyro 1 idí η-4-y ltio)-6- (1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (1R,5 S,6S,8R,2 'S,4 'S)-2-(2-(3-karboxy-N' -mety 1feny lkarbartoy l)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  10. 10. Karbapenémová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxyfenylkarbamoy l)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (ÍR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-metoxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4’S)-2-(2-(3-karboxy-5-metoxykarbonylfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl) 1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-kyanofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-chlórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová, kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-4-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová kyselina (1R,5S,6S,8R,2 'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-6-fluórfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-(l -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,4-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3,5-dikarboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3 -karboxylová kyselina (lR,5S,6S,8R,2'S,4'S)-2-(2-(3-karboxy-5-sulfofenylkarbamoyl)pyrolidín-4-yltio)-6-( 1 -hydroxyetyl)-1 -metylkarbapeném-3-karboxylová alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  11. 11. Spôsob prípravy karbapenémovej zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) v ktorom R2, R4 a R5 majú významy definované v nároku 1, pričom R4 a R5 sú prípadne chránené ochrannou skupinou, -COOR6 a -COOR7 znamenajú karboxylovú skupinu alebo chránenú karboxylovú skupinu, Rs znamená skupinu R3, definovanú v nároku 1, alebo ochrannú skupinu aminovej funkčnej skupiny, R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu aminovej funkčnej skupiny; a R10 znamená skupinu R1, definovanú v nároku 1, chránenú 1-hydroxyetylovú skupinu alebo chránenú hydroxymetylovú skupinu; ak je prítomná aspoň jedna ochranná skupina, zbaví ochrannej skupiny alebo ochranných skupín a potom sa prípadne zo získanej zlúčeniny
    i) vytvorí farmaceutický prijateľná soľ alebo sa ii) získaná zlúčenina esterifikuje za vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru.
  12. 12. Spôsob prípravy karbapenémovej zlúčeniny podľa nároku 1 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (V) definovanej v nároku 11, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že sa
    a) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) (xii) pričom R2 a R4 až R10 majú významy definované v nároku
    11 a L znamená odstupujúcu skupinu, alebo sa
    b) cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) v ktorom R2 a R4 až R10 majú definované významy a R11 až R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahrnujúcej alkoxylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, dialkylamfnovú skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a diarylaminoskupinu alebo ľubovoľné dva z R11 až R13 znamenajú o-fenyléndioxyskupinu alebo jeden z R11 až R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a druhé dva z R11 až R13 sú nezávisle zvolené z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, pričom ľubovoľná z fenylových skupín je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, a ak je ľubovoľná funkčná skupina prípadne chránená, potom sa prípadne
    i) získaná zlúčenina zbav! ľubovoľných ochranných skupín alebo sa ii) zo získanej zlúčeniny sa vytvorí farmaceutický prijateľná soľ, alebo sa iii) získaná zlúčenina esterifikuje za vzniku in vivo hydrolyzovateľného esteru.
  13. 13 Medziprodukt na prípravu karbapenémov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca V, ktorý je definovaný spoločne s významami všeobecných substituentov v nároku 11.
  14. 14. Medziprodukt na prípravu karbapenémov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca (VII) alebo (VIII), ktoré sú spoločne s významami všeobecných substituentov definované v nároku 12.
  15. 15. Medziprodukt na prípravu karbapenémov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca (IX) alebo všeobecného vzorca (XIV) v ktorých R2 a R4 až R10 majú významy definované v nároku 11 a R14 znamená ochrannú skupinu.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 10 a farmaceutický prijateľný nosič.
SK1063-93A 1992-02-04 1993-02-02 Karbapenémové zlúčeniny s 2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín- -4-yltioskupinou v polohe 2, spôsob ich prípravy, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutická kompozícia s ich obsahom SK280890B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929202298A GB9202298D0 (en) 1992-02-04 1992-02-04 Antibiotic compounds
PCT/GB1993/000217 WO1993015078A1 (en) 1992-02-04 1993-02-02 Carbapenems containing a carboxy substituted phenyl group, processes for their preparation, intermediates and use as antibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK106393A3 SK106393A3 (en) 1994-04-06
SK280890B6 true SK280890B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=10709764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1063-93A SK280890B6 (sk) 1992-02-04 1993-02-02 Karbapenémové zlúčeniny s 2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín- -4-yltioskupinou v polohe 2, spôsob ich prípravy, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutická kompozícia s ich obsahom

Country Status (35)

Country Link
US (7) US5478820A (sk)
EP (1) EP0579826B1 (sk)
JP (1) JP2730600B2 (sk)
KR (1) KR100200986B1 (sk)
CN (1) CN1036006C (sk)
AP (1) AP398A (sk)
AT (1) ATE173262T1 (sk)
AU (1) AU668133B2 (sk)
CA (1) CA2106370C (sk)
CZ (1) CZ286878B6 (sk)
DE (2) DE10299041I2 (sk)
DK (1) DK0579826T3 (sk)
ES (1) ES2123654T3 (sk)
FI (1) FI104074B1 (sk)
GB (2) GB9202298D0 (sk)
GE (1) GEP20022694B (sk)
HK (1) HK1013998A1 (sk)
HR (1) HRP930103B1 (sk)
HU (3) HU213675B (sk)
IL (1) IL104588A (sk)
LU (1) LU90970I2 (sk)
MY (1) MY111685A (sk)
NL (1) NL300104I2 (sk)
NO (2) NO304315B1 (sk)
NZ (2) NZ246917A (sk)
PL (3) PL174649B1 (sk)
RU (1) RU2117659C1 (sk)
SG (1) SG48817A1 (sk)
SI (1) SI9300056B (sk)
SK (1) SK280890B6 (sk)
TW (1) TW408124B (sk)
UA (1) UA44885C2 (sk)
WO (1) WO1993015078A1 (sk)
YU (1) YU48998B (sk)
ZA (1) ZA93453B (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
CA2106330A1 (en) * 1992-10-07 1994-04-08 Patrice J. Siret Antibiotic compounds
US5602118A (en) * 1993-03-16 1997-02-11 American Cyanamid Company 2-thiosubstituted carbapenems
GB9515975D0 (en) * 1995-08-04 1995-10-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA62920C2 (en) * 1996-05-28 2004-01-15 Merck & Co Inc Carbapeneme antibiotic, a composition and a method for the preparation
HRP970281B1 (en) * 1996-05-28 2002-04-30 Merck & Co Inc Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation
AR008255A1 (es) * 1996-07-12 1999-12-29 Merck & Co Inc Procedimiento para sintetizar antibioticos de carbapenem
WO1998007692A1 (en) 1996-08-17 1998-02-26 Zeneca Limited 3-mercaptopyrrolidines as farnesyl protein transferase inhibitors
US5877328A (en) * 1996-10-10 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
CA2266701C (en) * 1996-10-10 2002-12-24 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
CA2268820A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
ATE254127T1 (de) * 1997-06-16 2003-11-15 Merck & Co Inc Stabilisierte carbapenem-zwischenprodukteund ihre verwendung in der synthese
US6180783B1 (en) 1997-06-16 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis
US5965747A (en) * 1997-07-10 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates
AU736136B2 (en) * 1997-07-10 2001-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystalline forms of antibiotic side chain intermediates
US5872250A (en) * 1997-07-30 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing carbapenem antibiotics
ATE321762T1 (de) * 1998-03-02 2006-04-15 Merck & Co Inc Verfahren zur synthese von carbapenem-antibiotika
US6504027B1 (en) 1998-03-02 2003-01-07 Merck & Co., Inc. Decarboxylation process for synthesizing carbapenem antibiotics
EP1104424B1 (en) 1998-06-17 2004-04-07 Merck & Co., Inc. Process for the synthesis of carbapenem intermediates
US6548492B1 (en) 1999-10-29 2003-04-15 Merck & Co., Inc. Process for formulation of carbapenem antibiotic compositions
US6486150B2 (en) 1999-10-29 2002-11-26 Merck & Co., Inc. Process for formulation of antibiotic compounds
GB9930318D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
GB9930317D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Zeneca Ltd Novel compounds
AR035728A1 (es) * 2001-01-16 2004-07-07 Merck & Co Inc Proceso perfeccionado para la sintesis de carbapenem
USRE40794E1 (en) 2001-09-26 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
WO2003027067A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Process for making carbapenem compounds
US20040186089A1 (en) * 2001-11-08 2004-09-23 Scolnick Edward M. Compounds useful in the treatment of anthrax
CN1649614A (zh) 2002-02-22 2005-08-03 新河药品股份有限公司 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法
KR100701811B1 (ko) * 2002-05-29 2007-04-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 탄저병의 치료 및 치사 인자의 억제에 유용한 화합물
WO2005111986A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Infinium Labs, Inc. Multi-position multi-level user interface system
CN1950354A (zh) * 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
CN100344613C (zh) * 2005-10-20 2007-10-24 上海交通大学 (2s,4s)－1－(4－硝基苄氧羰基)－2－[(3－烯丙氧羰基)－苯基氨基甲酰基]－吡咯烷－4－基硫醇的制备方法
AU2012233003B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-18 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
CN103724330B (zh) * 2005-12-07 2015-08-19 巴斯利尔药物股份公司 单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用
US8293894B2 (en) * 2006-11-20 2012-10-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of carbapenem antibiotic
CN101357916B (zh) * 2007-06-22 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 含有二氢咪唑甲酰胺基的培南化合物
CN101367815B (zh) * 2007-06-28 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 六元环甲酰胺取代的巯基吡咯烷碳青霉烯化合物
CN101367807B (zh) * 2007-06-28 2011-01-12 山东轩竹医药科技有限公司 被巯基吡咯烷甲酰胺基吡啶取代的培南衍生物
CN101362760B (zh) * 2007-08-07 2010-12-15 山东轩竹医药科技有限公司 1β-甲基碳代青霉烯化合物
CN101362761B (zh) * 2007-08-12 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基哌啶的碳代青霉烯抗生素
CN101412720B (zh) * 2007-08-27 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有巯基氮杂环乙烯基的碳青霉烯化合物
CN101376641B (zh) * 2007-08-28 2010-12-08 上海医药工业研究院 碳青霉烯类青霉素厄他培南的中间体及其制备方法和应用
EP2505191A1 (en) 2008-06-11 2012-10-03 Ranbaxy Laboratories Limited Lyophilized Carbapenem antibiotic composition
WO2010013223A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
AU2009294189A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Manu Chaudhary Novel single unit carbapenem aminoglycoside formulations
CN101875665B (zh) 2009-04-30 2013-02-06 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南中间体、含其的组合物及其制备方法
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
US8729260B2 (en) 2010-05-19 2014-05-20 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of carbapenem using cabapenem intermediates and recovery of cabapenem
CN102558182B (zh) * 2010-12-31 2015-02-11 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
US8691803B2 (en) 2011-01-24 2014-04-08 Savior Lifetec Corporation Process for the preparation of antibiotic compounds
WO2013121279A2 (en) * 2012-02-14 2013-08-22 Aurobindo Pharma Limited Process to prepare ertapenem
IN2015DN02513A (sk) * 2012-10-12 2015-09-11 Sandoz Ag
BR112015023621A8 (pt) 2013-03-15 2018-01-23 Kala Pharmaceuticals Inc derivados de meropenem e suas utilizações
IN2013MU03862A (sk) 2013-12-11 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
US11180504B2 (en) 2016-03-16 2021-11-23 Orchid Pharma Ltd. Substituted carbapenems for the treatment of bacterial infections
CN106565579A (zh) * 2016-06-26 2017-04-19 宁夏海诚电化信息科技有限公司 一种尔它培南侧链生产工艺
CN110698480B (zh) * 2018-07-09 2023-09-08 武汉启瑞药业有限公司 一种厄他培南中间体的合成及纯化方法
MX2021008937A (es) * 2019-01-23 2021-11-12 Glycolysis Biomed Co Ltd Compuestos de beta-lactama o sales de los mismos para su uso en la prevencion o tratamiento de accion prolongada del trastorno del metabolismo de la glucosa.

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4232036A (en) * 1978-10-24 1980-11-04 Merck & Co., Inc. 6-, 1- and 2-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4206219A (en) * 1978-10-24 1980-06-03 Merck & Co., Inc. 6- and 1-Substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acid
US4208422A (en) * 1978-10-24 1980-06-17 Merck & Co., Inc. 1-Substituted-pen-2-em-3-carboxylic acids
US4218462A (en) * 1978-10-24 1980-08-19 Merck & Co., Inc. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-aminoethylthio)-1-substituted-1-carbade-thiapen-2-em-3-carboxylic acids
EP0082133A3 (en) * 1979-04-19 1983-07-20 Merck & Co. Inc. A process for preparing intermediates useful for preparing 2-substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
US4746736A (en) * 1982-09-28 1988-05-24 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
JPS60202886A (ja) * 1984-03-27 1985-10-14 Sankyo Co Ltd １―置換カルバペネム―３―カルボン酸誘導体
JPS60233076A (ja) * 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
CA1281720C (en) * 1984-11-08 1991-03-19 Makoto Sunagawa Carbapenem compounds and production thereof
JPS61275279A (ja) * 1984-12-25 1986-12-05 Sankyo Co Ltd カルバペネム化合物
ES2051700T3 (es) * 1986-03-27 1994-07-01 Sumitomo Pharma Un proceso para la preparacion de un compuesto beta-lactama.
US4974544A (en) * 1986-10-07 1990-12-04 Ricoh Company, Co. Vapor deposition apparatus
US5194624A (en) * 1988-05-23 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediates for the preparation of compounds of antimicrobial activity
US4963544A (en) * 1988-05-23 1990-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
GB8923844D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Carbapenem compounds
AU646012B2 (en) * 1990-02-23 1994-02-03 Sankyo Company Limited Carbapenem derivatives having antibiotic activity, their preparation and their use
US5554606A (en) * 1990-03-12 1996-09-10 Zeneca Limited Antibiotic compounds
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
GB9107341D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9107342D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Ici Plc Antibiotic compounds
NO302475B1 (no) * 1991-06-04 1998-03-09 Sankyo Co 1-metylkarbapenemderivater og farmasöytisk preparat inneholdende disse
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
GB9202298D0 (en) * 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
GB9304156D0 (en) * 1992-03-26 1993-04-21 Zeneca Ltd Antibiotic compounds
CA2091309A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-27 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099817A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099811A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2099818A1 (en) * 1992-07-21 1994-01-22 Frederic H. Jung Antibiotic compounds
CA2106141A1 (en) * 1992-09-28 1994-03-29 Michael J. Betts Antibiotic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HRP930103B1 (en) 1999-12-31
KR100200986B1 (ko) 1999-06-15
CZ286878B6 (en) 2000-07-12
US20050209212A1 (en) 2005-09-22
LU90970I2 (fr) 2002-12-09
AP9300480A0 (en) 1993-01-31
US5856321A (en) 1999-01-05
SK106393A3 (en) 1994-04-06
CA2106370A1 (en) 1993-08-05
NZ246917A (en) 1995-09-26
GB9300456D0 (en) 1993-03-03
US7342005B2 (en) 2008-03-11
SI9300056A (en) 1993-09-30
EP0579826B1 (en) 1998-11-11
HUT66514A (en) 1994-12-28
HU213675B (en) 1997-09-29
DK0579826T3 (da) 1999-07-26
TW408124B (en) 2000-10-11
ATE173262T1 (de) 1998-11-15
ES2123654T3 (es) 1999-01-16
PL174649B1 (pl) 1998-08-31
DE10299041I1 (de) 2003-02-20
YU48998B (sh) 2003-04-30
NL300104I2 (nl) 2003-02-03
DE69322007T2 (de) 1999-04-01
AU668133B2 (en) 1996-04-26
IL104588A0 (en) 1993-06-10
FI930474A (fi) 1993-08-05
NO304315B1 (no) 1998-11-30
US20030144264A1 (en) 2003-07-31
JP2730600B2 (ja) 1998-03-25
US6521612B2 (en) 2003-02-18
UA44885C2 (uk) 2002-03-15
MY111685A (en) 2000-11-30
DE69322007D1 (de) 1998-12-17
GB9202298D0 (en) 1992-03-18
US6187804B1 (en) 2001-02-13
NO933530L (no) 1993-10-04
NO933530D0 (no) 1993-10-01
CN1036006C (zh) 1997-10-01
JPH06506704A (ja) 1994-07-28
NO2002010I1 (no) 2002-10-09
YU5493A (sh) 1996-05-20
IL104588A (en) 1999-03-12
PL174936B1 (pl) 1998-10-30
NO2002010I2 (no) 2005-03-11
US7041836B2 (en) 2006-05-09
EP0579826A1 (en) 1994-01-26
DE10299041I2 (de) 2003-06-12
AU3457493A (en) 1993-09-01
HRP930103A2 (en) 1994-12-31
WO1993015078A1 (en) 1993-08-05
NL300104I1 (nl) 2002-12-02
HUT64764A (en) 1994-02-28
FI104074B (fi) 1999-11-15
FI104074B1 (fi) 1999-11-15
HK1013998A1 (en) 1999-09-17
US5652233A (en) 1997-07-29
HU9302777D0 (en) 1993-12-28
US20020042408A1 (en) 2002-04-11
US5478820A (en) 1995-12-26
AP398A (en) 1995-08-29
RU2117659C1 (ru) 1998-08-20
SI9300056B (sl) 2000-02-29
ZA93453B (en) 1993-08-05
SG48817A1 (en) 1998-05-18
FI930474A0 (fi) 1993-02-03
CN1079224A (zh) 1993-12-08
GEP20022694B (en) 2002-05-10
PL174601B1 (pl) 1998-08-31
CA2106370C (en) 2003-11-25
HU211840A9 (en) 1995-12-28
NZ272038A (en) 1997-07-27
CZ206793A3 (en) 1994-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280890B6 (sk) Karbapenémové zlúčeniny s 2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín- -4-yltioskupinou v polohe 2, spôsob ich prípravy, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
KR100283196B1 (ko) 항생 화합물
EP0562855B1 (en) Carbapenem compounds as antibiotics
US5538962A (en) Antibiotic penem compounds
US5444057A (en) Carbapenem-antibiotic compounds
US5527793A (en) Antibiotic carbapenem compounds
EP0581502A1 (en) Antibiotic carbapenem compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20130202

SPCE Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 23 16-2002

Expiry date: 20170422

SPCM Change of validity term of an spc as amended by art. 17 (2) of ec reg. no. 1610/96 and art. 18 of ec reg. no. 469/2009

Free format text: PRODUCT NAME: ERTAPENEM SODNY; FIRST REGISTRATION NO/DATE: EU/1/02/216/001, 20020418

Spc suppl protection certif: 23 16-2002

Filing date: 20021230

Expiry date: 20170422