PL170357B1 - Method of obtaining a soluble parafloxine salt - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania rozpuszczalnej soli sparfloksacyny o wzorze P L 170357 B 1 PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania rozpuszczalnej soli sparfloksacyny to jest kwasu 5-amino-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-7-(cis-3,5-dimetylo-1-piperazynylo)-1,4-dihydro-4-oksochinolinokarboksylowego-3.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 221 463 opisano sparfloksacynę o wzorze:

COOH a także jej addycyjne sole z kwasami lub zasadami, użyteczne jako środek mikrobójczy.

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 284 935 opisano także chinolony i ich sole, a wśród nich także sparfloksacynę.

Niestety sole sparfloksacyny są ogólnie nierozpuszczalne lub nietrwałe w roztworze. Nie było zatem dotychczas możliwe wytworzenie preparatu wygodnego w podawaniu pozajelitowym.

W europejskim opisie patentowym nr 322 892 wspomniano o tych trudnościach i opisano liofilizowane środki zawierające sól sparfloksacyny z kwasem. Te środki nie umożliwiały jednak otrzymania roztworów trwałych w przedłużonych okresach czasu, a zatem możliwe było

170 357 przeprowadzenie ich w roztwór wyłącznie tuż przed podaniem. Co więcej, istniało ryzyko, że będą one nieodpowiednie do użycia do długotrwałych wlewów.

Sposób wytwarzania rozpuszczalnej soli sparfloksacyny polega na tym, że w roztworze wodnym sparfloksacynę poddaje się reakcji z jednym lub większą liczbą polihydroksykwasów jednokarboksylowych wybranych spośród kwasu laktobionowego, kwasu glikoheptonowego i kwasu askorbinowego.

Polihydroksykwas jednokarboksylowy dobiera się tak, by jego wartość pKA była wyższa niż 3 w 25°C.

Ilość polihydroksykwasu jednokarboksylowego ustala się tak, by uzyskać proporcje co najmniej stechiometryczne w stosunku do ilości sparfloksacyny oraz tak, by otrzymać wodny roztwór soli sparfloksacyny o wartości pH nie mniejszej niż 3,5.

Możliwe jest również wytwarzanie rozpuszczalnej soli sparfloksacyny z użyciem pochodnych laktanowych, które w wyniku hydrolizy dają in situ polihydroksykwasy jednokarboksylowe.

Sole sparfloksacyny i polihydroksykwasu jednokarboksylowego otrzymane sposobem według wynalazku umożliwiają wytworzenie i zastosowanie trwałych roztworów do iniekcji.

Roztwory iniekcyjne zawierają:

- sól sparfloksacyny i jednego lub większej liczby polihydroksykwasów jednokarboksylowych lub ich pochodnych laktonowych,

- w razie potrzeby nadmiar polihydroksykwasu jednokarboksylowego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego dla nadania wartości pH zapewniającej całkowite rozpuszczenie powstającej soli, mniejszej niż lub równej 5,

- ewentualnie środek izotonizujący i/lub inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.

Kwas zdolny do nadania pełnej rozpuszczalności można wybrać spośród kwasów dopuszczalnych farmaceutycznie, których rodzaj i/lub stężenie nie grożą znaczącym wypieraniem soli sparfloksacyny przez polihydroksykwas jednokarboksylowy. Przykładowo można go wybrać spośród kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy, winowy, bursztynowy albo kwasy hydroksy- lub polihydroksyjednokarboksylowe. Można także stosować kwasy mocniejsze, takie jak kwasy sulfonowe (np. kwas metanosulfonowy), kwasy karboksylowe (np. kwas maleinowy, szczawiowy, malonowy) albo kwasy mineralne (np. kwas solny, fosforowy, siarkowy, a wówczas stężenie kwasu można dobrać tak by ustrzec się przed znaczącym wypieraniem soli sparfloksacyny przez polihydroksykwas jednokarboksylowy'. Rozumie się jednak, że dla wygody korzystne jest regulowanie rozpuszczalności i pH roztworów przy użyciu stosowanego polihydroksykwasu jednokarboksylowego.

Roztworom iniekcyjnym można nadać izotoniczność przez dodanie środka izotonizującego, takiego jak np. glukoza, gliceryna, sorbit, mannit, ksylit, fruktoza lub laktoza.

Roztwory iniekcyjne mogą zawierać oprócz środka izotonizującego inne kompatybilne i farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Przykładowo mogą one zawierać również środki słodzące, środki smakowo-zapachowe, konserwanty, barwniki i ewentualnie środki żelujące.

Roztwory iniekcyjne zawierają co najmniej 1 % sparfloksacyny. Mogą onejednak zawierać sparfloksacynę w stężeniu wynoszącym do 40%. Jest zrozumiałe, że można wytwarzać takie roztwory i że są one użyteczne klinicznie.

Wartość pH roztworów iniekcyjnych jest mniejsza niż lub równa 5. Ogólnie wartość pH takich roztworów powinna być taka, by można je było podawać bezpośrednio. Korzystnie wynosi ona 3,5 - 5.

Roztwory takie można wyjaławiać działaniem ciepła (sterylizacja w autoklawie). W przypadku roztworów soli kwasu askorbinowego korzystnie stosuje się sterylizację przez filtrowanie.

Zaletą takich roztworów iniekcyjnych jest bardzo dobra trwałość fizykochemiczna.

Roztwory te nadają się szczególnie dobrze do podawania pozajelitowego. Można je także podawać doustnie, do oczu, do ucha albo miejscowo, poprzez skórę lub śluzówkę.

Reasumując rozpuszczalna sól sparfloksacyny otrzymana sposobem według wynalazku jest szczególnie interesująca ze względu na to, że umożliwia otrzymanie ciekłych preparatów sparfloksacyny (co dotychczas było niewykonalne, zwłaszcza w przypadku preparatów do

170 357 iniekcji), odpornych na działanie światła w normalnych warunkach stosowania i odpornych na ciepło, o wartości pH umożliwiającej bezpośrednie ich podawanie. Preparaty takie są szczególnie korzystne ze względu na możliwość ich przechowywania oraz łatwego i szybkiego zastosowania w postaci gotowej do użycia, także w przypadku długotrwałych wlewów. Ponadto, dzięki dobrej rozpuszczalności soli otrzymanych w zastosowanych warunkach pH, te roztwory można ewentualnie zatężać, co pozwala na uzyskiwanie preparatów o różnych dawkach.

Niniejszy wynalazek ilustrują następujące nie ograniczające go przykłady, przy czym przykłady I - III dotyczą wytwarzania rozpuszczalnej soli sparfloksacyny, a przykłady IV - X preparatów iniekcyjnych.

Przykład I. Z 21,79 g kwasu laktobionowego zmieszano 1000 mg sparfloksacyny. Tę mieszaninę proszków rozpuszczono w wodzie do iniekcji przepłukanej uprzednio azotem. Rozpuszczenie uzyskano drogą mieszania w atmosferze azotu.

Przykład II. Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zastosowano 2,26 g kwasu glikoheptonowego i 1000 mg sparfloksacyny.

Przykład III. Postąpiono jak w przykładzie I, lecz zastosowano 1,76 g kwasu askorbinowego i 2000 mg sparfloksacyny.

Przykład IV. Wytwarzanie roztworu 10 mg/ml sparfloksacyny.

Z 1,79 g kwasu laktobionowego zmieszano 1000 mg sparfloksacyny. Tę mieszaninę proszków rozpuszczono w wodzie do iniekcji przepłukanej uprzednio azotem. Rozpuszczenie uzyskano drogą mieszania w atmosferze azotu. Objętość uzupełniono do 100 ml wodą do iniekcji. Tak otrzymany roztwór poddano sterylizacji w autoklawie (120°C, 20 minut).

Wartość pH roztworu wynosi 3,75.

Roztwór pozostaje klarowny po 5 miesiącach przechowywania w 4°C i 20°C, bez zmiany pH.

Analiza HPLC próbki po 5 miesiącach przechowywania nie wykazuje zanieczyszczenia produktami rozkładu.

Przykład V. Wytwarzanie roztworu 20 mg/ml sparfloksacyny.

Postąpiono jak w przykładzie IV, lecz zastosowano 2000 mg sparfloksacyny i 3,58 g kwasu laktobionowego, a objętość doprowadzono do 100 ml, w wyniku czego otrzymano klarowny roztwór o pH 3,5.

Przykład VI. Wytwarzanie roztworu 30 mg/ml sparfloksacyny.

Postąpiono jak w przykładzie IV, lecz zastosowano 3000 mg sparfloksacyny i 8,96 g kwasu laktobionowego, a objętość doprowadzono do 100 ml, w wyniku czego otrzymano klarowny roztwór o pH 3,5.

Przykład VII. Wytwarzanie roztworu 10 mg/ml sparfloksacyny.

Postąpiono jak w przykładzie IV, lecz zastosowano 1000 mg sparfloksacyny i 2,26 g kwasu glikoheptonowego, a objętość doprowadzono do 100 ml po ogrzewaniu w 50°C przez 1 godzinę, w wyniku czego otrzymano klarowny roztwór o pH 4,3.

Przykład VIII. Wytwarzanie roztworu 10 mg/ml sparfloksacyny izotonizowanego glukozą.

Z 528 mg kwasu askorbinowego i 4 g bezwodnej glukozy zmieszano 1000 mg sparfloksacyny. Tę mieszaninę proszków rozpuszczono w wodzie do iniekcji przepłukanej uprzednio azotem. Rozpuszczenie uzyskano drogą mieszania w atmosferze azotu. Objętość uzupełniono do 100 ml wodą do iniekcji. Tak otrzymany roztwór poddano sterylizacji drogą filtracji.

Wartość pH roztworu wynosi 4,8.

Roztwór pozostaje klarowny po 7 miesiącach przechowywania w 4°C i 20°C w świetle bez zmiany pH.

Analiza HPLC próbki po 7 miesiącach przechowywania nie wykazuje zanieczyszczenia produktami rozkładu.

Przykład IX. Wytwarzanie roztworu 10 mg/ml sparfloksacyny izotonizowanego gliceryną.

Postąpiono jak w przykładzie VIII, lecz zastosowano 2, 2 g gliceryny zamiast glukozy, w wyniku czego otrzymano klarowny roztwór o pH 5.

Taki roztwór pozostaje klarowny i nie zmienia wartości pH po 7 miesiącach przechowywania w 4°C i 25°C w świetle.

170 357

Analiza HPLC próbki po 7 miesiącach przechowywania nie wykazała zanieczyszczenia produktami rozkładu.

Przykład X. Wytwarzanie roztworu 20 mg/ml sparfloksacyny.

Postąpiono jak w przykładzie VIII, lecz zastosowano 2000 g sparfloksacyny i 1,76 g kwasu askorbinowego, w wyniku czego otrzymano klarowny roztwór o pH 4,2.

Ten roztwór pozostawał klarowny po 7 miesiącach przechowywania w 4°C i 25°C na świetle.

Claims (1)

1. Sposób wytwarzania rozpuszczalnej soli sparfloksacyny o wzorze

   COOH i polihydroksykwasu jednokarboksylowego, znamienny tym, że w roztworze wodnym sparfloksacynę poddaje się reakcji z jednym lub większą liczbą polihydroksykwasów jednokarboksylowych wybranych spośród kwasu laktobionowego, kwasu glikoheptonowego i kwasu askorbinowego.