PL146019B1 - Method of obtaining novel derivatives of thiocyanopyrimidine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tiocyjanopirymidyny o dzialaniu grzybobójczym.Srodki grzybobójcze zawierajace te zwiazki przeznaczone sa do stosowania w rolnictwie i ogrodnictwie.Twórcywynalazku przeprowadzili intensywne badania majace na celu znalezienie substancji grzybobójczych uzytecznych w rolnictwie i ogrodnictwie, zwlaszcza wykazujacych aktywnosc wobec grzybów wywolujacych zaraze ziemniaczana i maczniaka rzekomego, to jest choroby powodujace znaczne straty ekonomiczne. Wydawalo sie, ze pierscien pirymidynowy odgrywa pewna specjalna role w oddzialywaniu na organizm, podczas tych badan szczególna uwage zwra¬ cano na pochodne pirymidyny.Dotychczasowe badania nad pochodnymi pirymidyny doprowadzily do opracowania proce¬ sów syntezy ogromnej liczby tego typu zwiazków. W przypadku wielu z tych zwiazków stwierdzono pewna charakterystyczna aktywnosc fizjologiczna przy stosowaniu ich jako chemikaliów w rol¬ nictwie i jako leków w medycynie. Nie sa jednak znane jakiekolwiek próby praktycznego zastoso¬ wania w rolnictwie lub ogrodnictwie srodkówgrzybobójczych zawierajacych pochodne tiocyjano¬ pirymidyny otrzymane przez wprowadzenie grupy tiocyjanowej do pierscienia pirymidynowego.Niewielejest doniesien na temat syntezy pochodnych pirymidyny zawierajcych grupe tiocyjanowa.Aktywnosc biologiczna takich zwiazków jest równiez prawie nieznana. Pewne pochodne tiocyja¬ nopirymidyny i ich dzialanie przeciwbakteryjne in vitro opisano w Yakugaku Zasshi 83, 1086 /1963/. W tej pozycji literaturowej omówiono 15 pochodnych tiocyjanopirymidyny i ich dzialanie przeciwbakteryjne. Podano ze 2-/lub 6-/-chloro-4-metylo-6-/lub 2-/-tiocyjanopirymidyna /zwana tu dalej 2-chloro-4-metylo-6-tiocyjanopirymidyna/jest zwiazkiem najaktywniejszym, zas aktyw¬ nosc zwiazków zawierajacych podstawniki w pozycji 5 pierscienia pirymidynowego jest ogólnie niska. Wsród 15 opisanych zwiazków 2-chloro-4-metylo-6-tiocyjanopirymidyna jest jedynym zwiazkiem zawierajacym atom chlorowca, a zaden z tych zwiazków nie zawiera dwóch atomów chlorowca.2 146 019 Twórcywynalazku prowadzili badania nad pochodnymi tiocyjanopirymidyny zawierajacymi dwa atomy chlorowca i grupe alkilotio w pozycji 5 pierscienia pirymidynowego. W rezultacie nieoczekiwanie odkryto, ze takie wlasnie zwiazki wykazuja doskonale dzialanie grzybobójcze wobec wielu patogenów roslin, z grzybami wywolujacymi zaraze ziemniaczana i maczniaka rzeko¬ mego na czele, przy czym aktywnosc te mozna znacznie zwiekszyc wprowadzajac w pozycji 5 grupe alkilotio.Takwjggjjposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne tiocyjanopirymidyny o ^ogólnym wzdfcze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a X oznacza atom chlorowca, a cecha tego sposobujest to, ze pochodna pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie poddaje sie w srodowisku kwasu organicznego reakcji z tiocyja- nianem o ogólnym wzorze MSCN, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego lub grupe amonowa.Poniewaz kazdy ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zawiera dwa atomy chlorowca, mozliwe jest wpowadzenie dodatkowej grupy tiocyjanowej. Okazalo sie jednak, ze aktywnosc zwiazków zawierajaych dwie grupy tiocyjanowe jest bardzo slaba. Przykladowo, 2,4- dwuchloro-5-metylotio-6-tiocyjanopirymidyna, bedaca zwiazkiem wytwarzanym sposobem wed¬ lug wynalazku, wykazuje silne dzialanie grzybobójcze wobec wielu patogenów roslin, natomiast aktywnosc 4,6-bis /tiocyjano/-2-chloro-5-metylo tiopirymidyny jest znacznie slabsza.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 ilustruje schemat 1. Zgodnie z tym schematem, zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza albo atomy chloru, albo atomy bromu, stanowiace zwiazki wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku, wytwarza sie w reakcji tlenochlorku fosforu lub tleno- bromku fosforu i pochodnej kwasu barbiturowego o wzorze 3, w obecnosci N,N-dwumetylo- aniliny.Gdy R w zwiazku o wzorze 1 ma oznaczac grupe metylowa, zwiazki o wzorze 2 mozna takze wytwarzac z ylidu o wzorze 4 stosujac metoda opisana w Chemical Abstracts, 72,3499s. Zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atomjodu wytwarza sie z latwoscia dzialajac na zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru stezonym kwasem jodowodorowym.Ponizej omówiono szczególowo wytwarzanie pochodnych 2,4-dwuchlorowco-6-tiocyjani- pirymidyny. Dla wytworzenia tych zwiazków trójchlorowcopochodna /mianem tym okresla sie tu zarówno zwiazki o wzorze 2, a którym X oznacza atom chloru lub bromu, jak i te, w którym X oznacza atom jodu/poddaje sie reakcji z tiocyjanianem w srodowisku rozpuszczalnika. Przykla¬ dowymi tiocyjanianami sa tu tiocyjanian potsowy, sodowy, amonowy, itp., przy czym dobre wyniki osiaga sie bez wzgledu na to, który z tych tiocyjanianów stosuje sie w reakcji. Istotny wplyw na przebieg reakcji ma natomiast rodzaj rozpuszczalnika. W przypadku prowadzenia reakcji w alkoholu, takimjak metanol lub etanol, przebiega ona powoli, nawet w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Co wiecej, w reakcji powstaja uboczne produkty zywiczne i wydajnosc jest bardzo niska. Gdy reakcje prowadzi sie w nieprotonowym rozpuszczalniku polarnym, takim jak aceton, dwumetylosulfotlenek, N,N-dwumetyloformamid lub 1,3 - dwumetyloimidazolidynon-2, N,N-dwumetyloformamid lub 1,3-dwumetyloimidazolidynon 2, otrzymuje sie zwiazki zawierajace jako podstawniki dwie lub wieksza liczbe grup tiocyjanowych lub pochodne izotiocyjanianowe, powstale w wyniku przegrupowania grupy tiocyjanowej. Tak wiec wydajnosc, z jaka powstaje zadany zwiazek o wzorze 1 jest wówczas niska.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wydajnosc wytwarzania zwiazków o wzorze 1 mozna bardzo znacznie poprawic, prowadzac reakcje w srodowisku kwasu organicznego, takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy lub kwas propinowy. W zaleznosci od rodzaju kwasu organicznego uzytego jako rozpuszczalnik mozna w tej reakcji otrzymac niewielka ilosc pochodnych 4,5-bis- /tiocyjanowych/ jako produkt uboczny. Pochodne te slabo rozpuszczaja sie w rozpuszczalniku stosowanym do rekrystalizacji prowadzonej dla oczyszczania zadanych zwiazków o wzorze 1. Dla usuniecia produktów ubocznych nalezy rekrystalizacje przeprowadzic kilkakrotnie lub zastosowac chromatografie kolumnowa. Powstawanie ubocznych produktów typu pochodnych 2,4-bis/ tiocy¬ janowych/ mozna jednak zminimalizowac otrzymujac je w ilosciach sladowych, dzieki prowadze¬ niu reakcji w kwasie mrówkowym jako rozpuszczalniku. Tak wiec, kwas mrówkowy jest nako- rzystniejszym kwasem wsród kwasów odpowiednich jako rozpuszczalnik w reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku.146 019 3 Temperaturareakcji moze wynosic od 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, jednak pozadane jest prowadzenie reakcji w temperaturze 20-60°C, a to ze wzgledu na zahamowanie powstawania produktów ubocznych i odpowiedni czas reakcji. Czas reakcji zalezy od temperatury reakcji, przy czym odpowiedni czas reakcji wynosi okolo 0,5-10 godzin. Szczególnie krótki czas reakcji uzyskuje sie stosujac kwas mrówkowyjako rozpuszczalnik, tak wiec i z tego wzgledu jest on rozpuszczalnikiem najkorzystniejszym.Po zakonczeniu reakcji substancje stala wytraca sie natychmiast, wlewajac mieszanine reak¬ cyjna do duzej ilosci wody. Po odsaczeniu i przemyciu substancji stalej otrzymuje* sie surowe krysztaly zwiazku o wzorze 1 z wydajnoscie 90% lub wyzsza. Czystosc surowych krysztalów jest dosc dobra, leczjesli chce sie otrzymac produkt czysty, to prowadzi sie rekrystalizacje z powszech¬ nie stosowanych rozpuszczalników, takich jak benzen, toluen, eter izopropylowy, chloroform, czterochlorek wegla, octan etylu, etanol i metanol.Powyzsza reakcje ilustruje schemat 2. W przypadku poddawania zwiazku o wzorze 2 reakcji z 1 molem tiocyjanianu o wzorze MSCN istnieje mozliwosc, ze obok zwiazku o wzorze 1 i jego izomeru o wzorze 1 powstaniejako produkt uboczny zwiazek o wzorze 5 lubjego izomer o wzorze 5'. Jakkolwiek ustalenie rzeczywistej struktury powstajacych zwiazków jest bardzo trudne, udalo sie ustalic metoda 13 C-NMR, iz w reakcji tiocyjanianu z 5-metylotio-2,4,6,-trójchloropirymidyna powstaje zwiazek o wzorze 1 oraz zwiazek o wzorze 5jako produkt uboczny.W widmie13 C-NMR stwierdzono mianowicie 6 sygnalów odpowiadajach zadanemu zwiazkowi. Intensywnosc tych szesciu sygnalów bylajednakowa. Poniewaz nie wszystkie atomy wegla sa uwazane za równocenne, stwierdzono, iz otrzymany zwiazek ma budowe przedstawiona wzorem 1. Gdyby byl to zwiazek o wzorze 1', dawalby on 5 sygnalów, a wsród nich jeden o intensywnosci dwukrotnie wiekszej od pozostalych. Stwierdzono równiez, ze widmo 13C-NMR produktu ubocznego zawiera 5 sygnalów, z których dwa mialy intensywnosc dwukrotnie wieksza od pozostalych. Poniewaz stwierdzono dwa uklady równocennych atomów wegla, przeto badanym zwiazkiem byl produkt o budowie wyrazo¬ nej wzorem 5.Ponizej omówiono charakterystyczne cechy aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposbem wedlug wynalazku. Po pierwsze, nalezy podkreslic, iz dzialaja one skutecznie w przypadku wielu róznych chorób roslin. Przykladowo, srodki grzybobójcze zawierajace zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, stosowane w postaci pylów lub granulatów albo preparatów do zabiegów na glebie, wykazuja wyjatkowo silne dzialanie w przypadku chorób powodowanych przez leg- niowce /Oomycetes/, takich jak zaraza ziemniaczana na ziemniakach i pomidorach /Phytophto- hora infestans/, zaraza tytoniowa /Phytophthora parasitica var.nicotiana/, zaraza pieprzu /Phy- tophthora capsici/ macznik rzekomy ogórków /Pseudoperonospora cubensis/ i maczniak rzekomy winorosli /plasmopara viticola/, a takze takich chorób jak alternarioza lisci jabloni /Alternaria mali/, alternarioza grusz /Alternaria kikuchiana/, alternarioza pomidorów /Alterna- ria solani/, szara plesn /Botrytis cinerea/, rdza zdzblowa pszenicy /Puccinia graminis/ i zaraza ryzowa /Pyricularia oryzae/. Po drugie, zwiazki wytwarzane sposbem wedlug wynalazku wyka¬ zuja doskonale dzialanie grzybobójcze przy stosowaniu ich w ilosci znacznie mniejszej od ilosci, w jakiej stosuje sie etyleno-bis dwutiokarbaminian cynkowy, uzywany dla zwalczania zarazy zie¬ mniaczanej na pomidorach /Phytophthora infestans/. Po trzecie, podkreslic nalezy, iz zwiazki o wzorze 1 nie stwarzaja zadnego niebezpieczenstwa dla roslin uzytkowych. Przykladowo, nie wykazuja one jakiejkolwiek fitotoksycznosci wobec pomidorów, ogórków, ziemniaków, itp. Po czwarte, podkreslic nalezy wyjatkowo niska toksycznosc zwiazków o wzorze 1 wobec zwierzat.Srodki chwastobójcze przeznaczone do stosowania w rolnictwie i ogrodnictwie zawieraja zwiazki o wzorze 1 jako substancje czynne oraz zmieszane z substancjami czynnymi nosniki i, w razie potrzeby, inne srodki pomocnicze. W przygotowanych znanymi sposobami preparatach stanowiacych postacie srodków wedlug wynalazku zawartosc substancji czynnej wynosi 0,01-90% wagowych. Przykladowo, w pyle zawartosc ta wynosi 1-10% wagowych, w pyle gruboziarnistym 1-10% wagowych, w mikrogranulkach 1-25% wagowych, w granulkach 2-30% wagowych, w proszku do zawiesin 20-80% wagowych, w zawiesinie olejowej 10-70% wagowych w preparacie do zadymiania 2-70% wagowych, w mikrokapsulkach 10-80% wagowych, w preparatach plynnych 20-60% wagowych, itp.4 146 019 Zwiazki o wzorze 1 mozna nanosic równoczesnie z innymi chemikaliami stosowanymi w rolnictwie, takimi jak insektycydy, inne fungicydy, akarcydy, nematocydy, srodki przeciwwiru- sowe, herbicydy, regulatory wzrostu roslin i atraktanty, np. zwiazki fosforoorganiczne, zwiazki karbaminianowe, zwiazki dwutiokarbaminianowe, zwiazki tiolokarbaminianowe, zwiazki organi¬ czne zawierajace chlor, dwunitrozwiazki, antybiotyki, zwiazki pochodne mocznika, zwiazki tria- zynowe,nawozy, itd.Srodki zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, w postaci róznych preparatów, stosuje sie z wykorzystaniem róznych znanych metod nanoszenia. W zabiegach na roslinach na polu stosuje sie np. opryskiwanie preparatami cieklymi, zamglawianie, rozpylanie, opylanie, nanoszenie granulatów, zatapianie itp. Mozna takze prowadzic zadymianie i zabiegi na glebie przez mieszanie lub nasycanie,a ponadto zabiegi powierzchniowe, np. przez powlekanie lub zaprawianie, jak równiez zanurzanie, itp.Nanoszona ilosc zalezy od typu choroby i stadium rozwoju roslin. Zwykle stosuje sie 0,2-4 kg substancji czynnej, a przewaznie 0,5-2 kg substancji czynnej na 1 ha.Dzialanie zwiazków o wzorze 1 badano w nizej opisanej próbie. Stosowany w tej próbie proszek do zawiesin zawierajacy jako substancje czynna 30% danego zwiazku o wzorze 1 sporzadza sie przez zmielenie i mieszanie do uzyskania jednorodnosci 300 czesci danego zwiazku o wzorze 1, 440 czesci ziemi okrzemkowej, 200 czesci siarczanu wapniowego, 25 czesci lignosulfonianu sodo¬ wego, 15 czesci alkilobenzenosulfonianu sodowego /o 10-15 atomach wegla w grupie alkilowej/ i 20 czesci polietoksylowanego etapu nonylowofenylowego /stopien polimeryzacji ugrupowania polioksyetylenowego: 5-10/.Próba. Test zwalczania zarazy ziemniaczanej na pomidorach /Phytophthora infestans/.Wyhodowane w cieplarni, w doniczkach, rosliny pomidora odmiany Sekaiichi, o wysokosci okolo 25 cm, opryskuje sie /50 ml na 3 doniczki/ preparatem chemicznym o okreslonym stezeniu /zawierajacy badany zwiazek proszek do zawiesin rozciencza sie woda do uzyskiwania zadanego stezenia/. Opryskiwanie realizuje sie przy uzycu pistoletu natryskowego, po czym rosliny suszy sie na powietrzu. Rosliny opryskuje sie zawiesina zarodników plywkowych Phytophtora infestans wyhodowanych w ciagu 7 dni na kawalkach ziemniaków. Rosliny inkubuje sie w ciagu 6 dni w temperaturze 17-19°C, przy wilgotnosci 95% lub wyzszej. Wskazniki uszkodzen ustala sie stosujac skale podana w tabeli I.T a b e 1 a 1 Wskaznik uszkodzenia 0 Zakazona powierzchnia liscia /%/ 0 1 1-5 2 3 4 6-25 26-50 50 i powyzej Wskazniki uszkodzen oznaczono dla wszystkich lisci /z wyjatkiem 2 lisci swiezo wyroslych/, po czym obliczono wartosci sredniejako osobne wskazniki dla poszczególnych grup. W tescie tym jako zwiazki kontrolne stosowano zwiazek A, to jest 2-chloro-4-metylo-6-tiocyjanopirymidyne /Yakugaku Zasshi, 83, 1086 /1963//, oraz zwiazek B, to jest etylenobis/ dwutiokarbaminian/ cynku, dostepny w handlu jako fungicyd zwalczajacy zaraze ziemniaczana /Phytophthora infe¬ stans/ na pomidorach i ziemniakach. Wyniki testu przedstawiono w tabeli 2. Numery zwiazków w tej tabeli odpowiadaja numerom w tabeli 3 w przykladzie.Jak wynika z tabeli 2, porównawczy zwiazek A nie wykazuje znaczacej aktywnosci. Jest przy tym oczywiste, ze zwiazki o wzorze 1 maja lepsze dzialanie od handlowego fungicydu przeznaczo¬ nego do zwalczania zarazy ziemniaczanej, jakim jest zwiazek B.146 §19 1 2 3 4 5 Zwiazek A Zwiazek B Bez zabiegu Ta stancji czyn¬ nej /ppm/ 200 200 200 200 200 200 200 — b ela2 Wskaznik uszkodzenia 0 0 0 0 0 3,9 2,0 4,0 Fitotoksycznosc - nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje nie wystepuje — 1/.Sposób wedlug wynalazku ilustruje ponizszy przyklad.Przyklad. Wytwarzanie 2,4 -dwuchloro-5-metylotio-6-tiocyjano-pirymidyny /zwiazek nr W kolbie czteroszyjnej o pojemnosci 50 ml, wyposazonej w termometr, chlodnice zwrotna i mieszadlo, umieszcza sie 2,30 g /0,010 mola/ 5-metylotio-2,4,6-trójchloropirymidyny i 15 ml kwasu mrówkowego.Zawartosc kolb? miesza sie w temperaturze pokojowej, dodajac l,07g/0,011 mola/ tiocyjanianu potasowego. Powstala mieszanine ogrzewa sie, a potem miesza w temperaturze 50°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej wlewa sieja do duzej ilosci wody.Wytracona substancje stala odsacza sie i suszy, otrzymujac 2,34 g /92,9% wydajnosci teoretycznej/ surowych krysztalów. Czesc surowych krysztalów rekrystalizuje sie z octanem etylu, otrzymujac oczyszczony zwiazek tytulowy o t.t. 143-144,5°C.Analiza elementarna dla CeH3Cl2N3S2/%/.Obliczono: C 28,58 H 1,20 Cl 28,12 N 16,67 S 25,43 Stwierdzono: C 28,83 H 1,04 Cl 28,35 N 16,63 S 25,22 Widmo IR /KBr/: 2160 cm"1 AS-C = N/; Widmo 13 C-NMR 6/CDCU, wzgledem TMS/ó: 17,1 /C-l/, 105,5 /C-2/, 125,7/C-5/, 159,8/C-3/, 166,0/C-4/, 171,3/C-6/ppm/patrz numeracja atomów we wzorze 6/.W tablicy 3 przedstawiono inne zwiazki o wzorze 1 wytworzone powyzszym sposobem.Tabela3 Numer zwiazku 1 2 3. 4 5 Poditawnlk R 2 CH, oo-CsHt Ofc CH, X 3 a a j Br Tempcratm topnienia . lub 'H-NMR 4 U.74-77°C Lt.63-65*C tt.l55-158°C CDCb *3/ppm/ TMS 2,60/»/ Wzór sumaryczny 5 /CTHftNaCbS*/: /CrflTNaClaSa/: /CrfUNJ«S^: /CeHaNjBnS,/: Analiza elementarna /%/ C 6 31,75 31,59 34,56 34,29 16,55 16,57 21,13 21,29 H 7 1,66 1,89 2,44 IM 0,67 0,70 0,89 1,02 Stwierdzono/Obtioono N 8 15,81 15,79 15,01 14,99 9,98 9,66 1232 12,28 a 9 26,54 26,64 25,19 25,31 — - S 10 24,03 24,09 23,14 22,88 15,04 14,74 18,80 18,75 J U 58,06 58,34 Br 12 — 46,86 46,74 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiocyjanopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze pochodna pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w srodowisku kwasu organicznego reakcji z tiocyjanianem o ogólnym wzorze MSCN, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego lub grupe amonowa.o 146019 X SR Wzórl X xV^x SR mór 2 SR X\0X3 X x X POX^ N^N XT SCN SR SR N^j X feW WzdAz1 X X /MSCN (CH 3^2 hzór4 Schemat /146019 o: fe x X co -o 5 ^ X o co k ^ ki.X o CO O CO ^ x^r °° £ co o I V-" PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiocyjanopirymidyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, a X oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze pochodna pirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w srodowisku kwasu organicznego reakcji z tiocyjanianem o ogólnym wzorze MSCN, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego lub grupe amonowa.o 146019 X SR Wzórl X xV^x SR mór 2 SR X\0X3 X x X POX^ N^N XT SCN SR SR N^j X feW WzdAz1 X X /MSCN (CH 3^2 hzór4 Schemat /146019 o: fe x X co -o 5 ^ X o co k ^ ki. X o CO O CO ^ x^r °° £ co o I V-" PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL