PL141232B1 - Process for preparing novel semicarbazides - Google Patents

Description

*****0 Int Cl.4 C07D 239/94 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM KG., Ingelheim/Rhein /Republika Federalna Niemiec/ SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH SEMIKARBAZYDÓW Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych semikarbazydów wykazujacych cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne.Nowe zwiazki odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym, jak tez w nastepnych wzorach, R. oznacza atom wodoru, grupe C^-C^-alkiIowa albo grupe trifluorometylowa. R~ i Rj ozna¬ czaja atomy wodoru, grupy metylowe lub etylowe, R^ oznacza atom wodoru, R^ oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa grupe C^-Cg-alkilowa, grupe Cj-C^-cykloal- kilowa, grupe. C^C^-alkoksykarbonylometylowa, grupe fenylowa lub grupe fenylowa podsta¬ wiona grupa metylowa, metoksylowa lub chlorem. Zwiazki te moga wystepowac jako wolne zasa¬ dy albo jako sole z kwasami.Grupy alkilowe wyzej okreslonych grup wykazuja lancuch prosty lub rozgaleziony. Je¬ zeli R,, do R4 oznaczaja grupe alkilowa, w pierwszym rzedzie chodzi o grupe metylowa i ety¬ lowa. W przypadku Re grupa alkilowa zawiera przewaznie 3-5 atomów wegla, grupa cyklo- alkilowa zawiera 5-6 atomów wegla, a grupe alkoksylowa w grupie alkoksykarborylometylo¬ wej korzystnie oznacza grupa metoksylowa lub etoksyIowa.Podstawnikami w grupach aromatycznych sa przede wszystkim grupa metyIowa,etyIowa, metoksylowa, etoksylowa, atom fluoru, chloru, bromu i grupa trójfluorometylowa, a zwlaszcza grupa metylowa, metoksylowa i aten chloru.Grupy aromatyczne zawieraja ewentualnie do trzech jednakowych albo róznych pods-awników, R. oznacza przewaznie atom wodoru albo grupe metylowa, a podstawniki R2, Rj i F_ oznacza¬ ja zwlaszcza atom wodoru.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze chinazoline o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze ogólnym 0CN-Rs w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, przy czym powstaja zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R^ oznacza atom wodoru. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalnikach takich, jak tetrahydrofuran, dioksan, eter etylowy, dimetyloformamid, toluen, aceton lub2 141 232 acetonitryl, korzystnie * temperaturze pokojowej albo przy lekkim ogrzewaniu. Zwiazki o wzorze ogólnym 3 wystepuja ewentualnie w postaci zawiesiny.Jezeli jako produkty reakcji wytworzy sie solei mozna je ewentualnie przeprowadzic w zasady o wzorze ogólnym 1 albo w sole innych kwasów. Pierwotnie otrzymane zasady mozna przeprowadzic W zwykly sposób w sole addycyjne z kwasami. Substancje wyjsciowe sa znane albo mozna je wytwarzac zwyklymi sposobami, '^tworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 nadaja sie jako sub¬ stancje czynne do srodków leczniczych. Sa one przede wszystkim inhibitorami fosforodieste- razy i stymulatorami serca o dlugim czasie dzialania. Podnosza one sile skurczu miesnia sercowego, nie wplywajac znacznie na czestosc uderzen serca. Ta selektywnosc czyni je przy¬ datnymi zwlaszcza do leczacego i zapobiegawczego traktowania patologicznych stanów serca, przede wszystkim oslabien serca. Obok dzialania na miesien sercowy zwiazki wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja jeszcze wlasciwosci naczyniorozszerzajace i przeciwnadcis¬ nieniowe, po czesci powoduja one takze wzrost krazenia nerkowego i rozszerzenie oskrzeli.Lecznicza i zapobiegawcza dawka zalezy od rodzaju i ciezkosci stanu chorobowego oraz od sposobu podawania.Z przeprowadzonych badan farmakologicznych otrzymano nastepujace wyniki: W tescie prowadzonym na kotach /dawka 1 mg/kg, dozylnie/ uzyskano dane dotyczace po¬ zytywnego inotropowego dzialania zestawione nizej: Zwiazek 1. Chlorowodorek 1-n-butylo-4-/6,7-dimetoksychinazol-4-ilo/-semi- karbazydu /z przykladu 1/ 2. Chlorowodorek 1-n-butylo-4-/6,7-dimetoksy-2-metylochinazol-4-- -ilo/-semikarbazydu /z przykladu 11/ 3. Zwiazek 2-trifluorometylowy wymieniony w przykladzie II | 4. R-NH-NK-C0-NH-CH2-C00CH3 x HC1 5. R-NH-NK-CO-NH-CH3 x HC1 6. R-N-/CH3/-NH-CC-ra-C4H9 x HC1 pozytywne inotropowe dzia¬ lanie w % 52 58 51 15 | 19 | 41 I H 3 koncowych zwiazkach z wyzej podanej tablicy R oznacza grupe 6,7-dimetoksychinazo- lin-4-ilowa. Doustne dawki podawane ludziom wynosza 20- 1000 :ag dziennie, podzielone na ogól na 2 - 4 zastosowan. W przypadku stosowania dozylnego pojedynczo dawka wynosi 1 - 300 mg. Do zastosowania nadaja sie zwykle preparaty, jak kapsulki, tabletki, drazetki, roztwo¬ ry albo zawiesiny do podawania doustnego, a sterylne wodne roztwory izotoniczne do podawa¬ nia pozajelitowego. Obok substancji czynnych wytworzonym sposobem wedlug wynalazku i ewen¬ tualnie dalszych terapeutycznie skutecznych substancji preparaty lecznicze zawieraja stoso¬ wane w galenowej farmacji substancje pomocnicze i/albo nosniki.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.' Przyklad I. Chlorowodorek 1-n-butylo-4-/6,7-dimetoksychinazol-4--ilo-/-semi- karbazydu o wzorze 5. 5,12 g 6,7-dimetoksy-4-hydrazynochinazoliny rozpuszcza sie czesciowo w 200 ml absolutnego acetonitrylu. Do tego dodaje sie na razie 5 ml izocyjanianu n-butylu.Przy lekkim wzroscie temperatury otrzymuje sie w krótkim czasie roztwór. Miesza sie jesz¬ cze przez 4 godziny i pozostawia przez noc. Tfytracony osad odsacza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, rozpuszcza go na goraco w etanolu i zadaje obliczona iloscia etanolowego roztworu chlorowodoru, fljrkrystalizowuje chlorowodorek 1-n-butylo-4-/6,7-dimetoksychinazol-4—ilo/-se- mikarbazydu. Po ochlodzeniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy w suszarce szaf-141 232 3 kowej z obiegiem powietrza. Otrzymany z wydajnoscia 60% koncowy produkt topnieje w tempera¬ turze 216 - 217°C Przyklad II. Chlorowodorek 1-n-butyl0-4-/6,7-dimetoksy-2-metylochinazcl-4- -ilo/-semikarbazydu. a/ Do zawiesiny 2f2 g 6t7-dimetoksy-4-hydrazyno-2-metylochinazoliny w 100 ml absolut¬ nego acetonitrylu dodaje sie na raz 2 g izocyjanianu butylu i miesza przez 3 godzir^r w tem¬ peraturze pokojowej, wytworzona zasade odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w alkoholu i zadaje obliczona iloscia eterowego roztworu chlorowodoru. Wytracony chlorowo¬ dorek w ilosci 2,3 g9 czyli 66% wydajnosci teoretycznej, odsacza sie pod zmniejszonyn cis¬ nieniem i suszy w suszarce szafkowej. Temperatura topnienia 295 - 297°C b/ Stosowana jako substancje wyjsciowa 6,7-d.imetoksy-4-hydrazyno-2-metylochiriazclir*e o temperaturze topnienia 227 - 229°C otrzymuje sie przez reakcje 4—chloro-6,7-diJ&e"coksy-2- -metylochinazoliny z nadmiarem hydrazyny w dimetyloformamidzie.Wedlug takiego samego postepowania wytwarza sie chlorowodorek 1-n-butylo-4-/ó,7- toksy-2-trifluorometylochinazol-4-ilo/-semikarbazydu o temperaturze topnienia 210 - 212UC z 73 % wydajnoscia. Odpowiednio do tych przykladów wytwarza sie zwiazki przedstawione w na¬ stepujacej tablicy, w której R oznacza grupe 6,7-dimetoksychinazolin-4-ylowy: Tablic a Zwiazek R-NH-NH-C0-NH-CH2-C00CH3 x HC1 | R-NH-NH-CO-NH-CH3 X HC1 R-N-/CH3/-NH-CO-NH-C^H9 x HC1 R-N-/CH3/-N-/CH/3-C0-rH-C4H9 x HCl I R-NH-NH-CO-NH-C/CH3/3 x HCl I R-NH-NH-C0-NH-C6H5 x HCl I R-NH-NH-C0-NH-/4-Cl-C6H4/ | R-ira-NH-C0-NH-/3-CH3-C6H4/ | R-NH-N-/CH3/-C0-NH-C4H9 I R-NH-NH-C0-NH2 x HCl | R-NH-NH-CO-NH-C^ x HCl [ R-NH-NH-CO-NH-CH/CH3/2 x HCl I R-NH-NH-CO-NH-n-CcH11 x HCl | R-NH-NH-CO-NH-CH/CH3/-n-C3H7 x HCl | R-NH-NH-CO-NH-CH/C2H5/2 X HCl | R-NH-NH-CO-NH-CR^-C/CH^ x HCl | R-NH-NH-C0-NH-CH/CH3/-CH/CH3/2 x HCl | R-NH-NH-C0-NH-n-C6H13 x HCl | R-NH-NH-C0-NH-n-C8H17 x HCl | R-NH-NH-C0-NH-CH2-C6H5 x HCl I R-NH-NH-CO-NH-CH/CHz/-C^Hc x HCl 3 6 5 wzór 4 wzór 3 ?frdajnosc /w % wydajnosci teo¬ retycznej/ 48 89 52 30 43 57 63 70 62 76 87 50 53 84 80 73 70 80 85 59 72 70 Temperatura topnienia /°Z/ 214-5 246-7 I 207-5 I 203-4 I 296-7 199 | 198 - 199 I 194 - 95 I 210 - 211 1 247 - 249 1 226 - 227 1 220 - 221 I 210 - 211 I 204 | 218 - 219 j 208 I 197 - 199 I 213 - 214 I 208 - 209 210 - 211 212 200 - 201 I 207 - 2094- 141 2^2 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych semikarbazydów o wzorze ogólnym 1, w którym IL oznacza atom wodoru, grupe C..-C.-alkilowa albo grupe trifluorometylowa, R2 i R* oznaczaja atomy wodoru, grupy metylowe lub etylowe, R^ oznacza atom wodoru, zas R,- oznacza atom wodoru, ewentual¬ nie podstawiona grupe fenylowa grupe (^-Cg-alkilowa, grupe C^-C^-cykloalkilowa, grupe C^- -C^-alkoksykarbonylometylowa, grupe fenylowa, albo podstawiona grupe metylowa, metoksylowa lub chlorem grupe fenylowa, w postaci soli addycyjnych z kwasami albo w postaci wolnych zasad, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze ogólnym OCN-R,-, i ewentualnie otrzymane sole przeprowadza sie w wol¬ ne zasady albo w sole innych kwasów, a pierwotnie otrzymane wolne zasady przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.NR2-NR2-CO-NR4R5 R1~Ssj^s^—OCH3 WZÓR 1 R2N— NR3H fV^r0CH3 Ri—SjA^j—0CH3 WZCfR 2 R-NH-NH-CO-NH-/hT\ x HCI ¦ WZCfR 3 i-co-nh^h1 R-NH-NH-CO-NH-C HI x HCI WZÓR 4 NH-NH-CO-NH-n-C^Hgx HCI WZÓR 5 Pracownia Poligraficzna W PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych semikarbazydów o wzorze ogólnym 1, w którym IL oznacza atom wodoru, grupe C..-C.-alkilowa albo grupe trifluorometylowa, R2 i R* oznaczaja atomy wodoru, grupy metylowe lub etylowe, R^ oznacza atom wodoru, zas R,- oznacza atom wodoru, ewentual¬ nie podstawiona grupe fenylowa grupe (^-Cg-alkilowa, grupe C^-C^-cykloalkilowa, grupe C^- -C^-alkoksykarbonylometylowa, grupe fenylowa, albo podstawiona grupe metylowa, metoksylowa lub chlorem grupe fenylowa, w postaci soli addycyjnych z kwasami albo w postaci wolnych zasad, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze ogólnym OCN-R,-, i ewentualnie otrzymane sole przeprowadza sie w wol¬ ne zasady albo w sole innych kwasów, a pierwotnie otrzymane wolne zasady przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. NR2-NR2-CO-NR4R5 R1~Ssj^s^—OCH3 WZÓR 1 R2N— NR3H fV^r0CH3 Ri—SjA^j—0CH3 WZCfR 2 R-NH-NH-CO-NH-/hT\ x HCI ¦ WZCfR 3 i-co-nh^h1 R-NH-NH-CO-NH-C HI x HCI WZÓR 4 NH-NH-CO-NH-n-C^Hgx HCI WZÓR 5 Pracownia Poligraficzna W PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL