FI77237C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl)-semikarbazider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl)-semikarbazider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77237C FI77237C FI833971A FI833971A FI77237C FI 77237 C FI77237 C FI 77237C FI 833971 A FI833971 A FI 833971A FI 833971 A FI833971 A FI 833971A FI 77237 C FI77237 C FI 77237C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hcl
- alkyl
- defined above
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- PCWAPUHMRMRCMP-UHFFFAOYSA-N [(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)amino]urea Chemical class C1=NC(NNC(N)=O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 PCWAPUHMRMRCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 carbonyl-methyl Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VUHSDSWOWMZHQY-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)hydrazine Chemical compound C1=NC(NN)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 VUHSDSWOWMZHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQLVTLCVSCKXMA-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)-3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)NNCCCC)=NC=NC2=C1 LQLVTLCVSCKXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STBNOLOJOPMICL-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)-3-[6,7-dimethoxy-2-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)NNCCCC)=NC(C(F)(F)F)=NC2=C1 STBNOLOJOPMICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- VKZHZPHAHNAWCT-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxy-2-methylquinazolin-4-yl)hydrazine Chemical compound CC1=NC(NN)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 VKZHZPHAHNAWCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIMBELIHKHMUED-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-3-(methylamino)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)NNC)=NC=NC2=C1 WIMBELIHKHMUED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHRMVTWRDAYVIW-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)-3-(6,7-dimethoxy-2-methylquinazolin-4-yl)urea;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)NNCCCC)=NC(C)=NC2=C1 JHRMVTWRDAYVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYOULYGZNAODR-UHFFFAOYSA-N 1-(butylamino)-3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)urea Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(NC(=O)NNCCCC)=NC=NC2=C1 AFYOULYGZNAODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQGXXDLQVFZTAD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NN OQGXXDLQVFZTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl hypofluorite Chemical compound COCCOF OJWYYSVOSNWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHTOWTBCVHATEY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxy-2-methylquinazoline Chemical compound CC1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 VHTOWTBCVHATEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQTWJOLTBKYPZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline-6,7-diol Chemical compound Oc1cc2ncnc(Cl)c2cc1O UNQTWJOLTBKYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
! 77237
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1 -(6,7-di- metoksikinatsol-4-yyli)-sendkarbatsideja - Förfarande för framställning av farmakologi skt värdefulla l-(6,7-dimetoxi- kinazol-4-yl)-semikarbazider
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1 - ( 6,7-dimetoksikinatsol-4-yyli) -semikarbatside ja, joiden kaava (I) on NR2-NR3-CO-NR4R5 N OCH 3 R1-^n/V^0CH3 (I) jossa
Rl on vety, Ci-C4~alkyyli tai trifluorimetyyli, R2, R3 ja R4 ovat vety, metyyli tai etyyli, R5 on vety, mahdollisesti fenyylisubstituoitu C^-Cg-alkyyli, ^-Cy-sykloalkyyli , C-^-C^-alkoksikarbonyylimetyyli, fenyyl.i, naf tyyli, 1-3 kertaa metyylillä, etyylillä, nietoksilla,· etoksilla, trifluorimetyylillä, fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitu fenyyli tai naftyyli, R4 ja R5 tarkoittavat yhdessä myös mahdollisesti 0:n tai NRg:n katkaisemaa alkyleeniketjua, jossa ketjussa on 4 tai 5 jäsentä ja Rg on Ci-04-alkyyli, happoadditiosuoloina ja vapaina emäksinä.
Edellä määritellyissä ryhmissä voivat alkyyliryhmät olla 2 77237 suoraketjuisia tai haarautuneita. Mikäli R^ - tarkoittavat alkyyliä, on ensisijassa kysymys metyylistä ja etyylistä.
Siinä tapauksessa, että R^ sisältää parhaiten 3-5 C-atomisen alkyyliryhmän, 5-6 C-atomisen sykloalkyy1iryhmän, on alkoksiryhmä aikoksikärbonyylimetyy1iryhmässä parhaiten metoksi tai etoksi. Aromaattisissa ryhmissä olevat substi- tuentit ovat ennen kaikkea metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, fluori, kloori, bromi ja CF^. Erityisesti mainittakoon metyyli, metoksi ja kloori. Mukana voi olla samanlaisia tai erilaisia substituentteja kolmeen asti. Jos R^ ja R. tarkoittavat mahdollisesti 0:n tai NR.:n katkaisemaa 2 6 alkyleeniketjua, niin tämä ryhmä on esimerkiksi -(CH2)5-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2- tai -CH2-CH2-NCH3-CH2-CH2-.
Ryhmä R^ on parhaiten H ja CH^. Substituentit R2, R^ ja R^ tarkoittavat parhaiten vetyä.
Uudet yhdisteet voidaan saada seuraavilla menetelmillä: a) Kaavan (II) mukainen 6,7-dimetoksikinatsoliini
X
(11} jossa X on semikarbatsidin typpeen vaihdettavissa oleva ryhmä, parhaiten kloori, saatetaan reagoimaan semikarbatsidin (III) kanssa hnr2-nr3-co-nr4r5 (III) reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa.
Liuottimiksi sopivat esimerkiksi dirnetyy li formamidi, aseto-nitriili, tetrahydrofuraani, alkoholi. Reaktio suoritetaan 3 77237 komponenttien reaktiivisuudesta riippuen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpoti1 a n välisissä lämpötiloissa, parhaiten välillä 40 ja 120°C ja emäksisen aineen, esimerkiksi natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai tertiääri Sten amiinien läsnäollessa.
b) Kaavan 11/ mukainen kinatsoliini r2n-nr,h uv) saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen isosyanaatin kanssa ocn-r5 (V) reaktio-olosuhteissa inerteissä liuottimissa, jolloin muodostuu kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety.
Reaktio tapahtuu liuottimissa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa , eetterissä, dimetyyli formamidissa , tolueenissa, asetonissa, asetonitriilissä, parhaiten huoneen lämpötilassa tai hieman lämmittäen. Kaavan IV mukainen yhdiste voi tällöin olla suspensiona.
c) Kaavan IV mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisten karbamoyylikloridien kanssa R'4R'5N-C0C1 (VI) (jossa R'^ ja R 1 tarkoittavat samaa kuin R^ ja R^, vetyä lukuunottamatta) reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa. Tällöin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä mutta eivät kuitenkaan vetyä.
4 77237 Tässä menetelmässä kelpaavat menetelmässä b) mainitut liuottimet, erityisesti dimetyyliformamidi. Tarkoituksenmukaisesti käytetään hapon sieppaavaa ainetta, kuten kalium- tai natriumkarbonaattia, tertiääristä orgaanista emästä tai amiiniylimäärää.
d) Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen substituoidun karbamiininappoesterin kanssa r4r5-n-coor (VII) jossa R tarkoittaa mahdollisesti substituoitua kyllästettyä tai ky 1lastämätöntä alifaattista tai aralifaattista ryhmää, korotetuissa lämpötiloissa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa.
Liuottimina voivat toimia esimerkiksi asetoni, dimetyyli-formamidi tai alkoholi. Reaktiolämpötila on yleensä välillä 40 ja 80°C. Käytettäessä liuottimia, joilla on sopiva kiehumispiste, kuten metanolia, voidaan toimia refluksointi-lämpötilassa.
e) kaavan VIII mukainen yhdiste
R2N“NR3”C0“0R
CVUI) vkX^-0011’ saatetaan reagoimaan kaavan IX mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa hnr4r5 (IX) 5 77237 korotetuissa lämpötiloissa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa.
Tässä menetelmässä voidaan käyttää kohdassa d) mainittuja liuottimia ja reaktiolämpötiloja.
Mikäli reaktiotuotteena muodostuu suoloja, nämä voidaan haluttaessa muuntaa kaavan I mukaisiksi emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi. Primäärisesti saadut emäkset voidaan haluttaessa muuntaa tavalliseen tapaan happoadditiosuoloiksi. Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan saada muutoin tavanomaisilla menetelmillä.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat sopivia lääkeaineiden tehoaineta. Yhdisteet ovat ennen kaikkea fosforidiesteraasi-inhibiittoreita ja pitkävaikutteisia sydänstimulantteja. Ne lisäävät sydänlihaksen supistusvoimaa vaikuttamatta oleellisesti sydämen lyöntitaajuuteen.
Erityisesti tämä selektiivisyys tekee nämä yhdisteet käyttökelpoisiksi patologisten sydäntilojen, ennen kaikkea sydämen pysähtymisen parantavassa ja profylaktisessa hoidossa. Sydänlihakseen kohdistuvan vaikutuksen lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös verisuonia laajentavia ja antihypertensiivisiä ominaisuuksia, osaksi ne myös lisäävät veren virtausta munuaisissa ja bronkolyysiä. Terapeuttinen ja profylaktinen annostus riippuu sairaustilan laadusta ja vaikeudesta sekä antamistavasta.
Ihmisille annettaessa oraaliset annokset ovat välillä 20 -1000 mg/päivä, jaettuna yleensä 2-4 antokertaan. Intravenöö-sissä applikoinnissa yksittäisannos on välillä 1 ja 300 mg.
Näyttään sopivat tavanomaiset valmisteet, kuten kapselit, tabletit, lääkerakeet, liuokset, suspensiot oraalista antamista varten ja steriilit vesipitoiset isotoniset liuokset parente-raalista applikointia varten.
6 77237
Esimerkki 1 1-(6,7-dimetoksikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi 2,2 q 6,7-di ihr i oks i-4-k I oo ri - k ina t so 1 i i ni a liuotetaan 50 ml saan absoluuttista dimetyyliformamidia. Tähän lisätään sekoittaen 2,2 g semikarbatsidi x HC1 ja 5 g vedetöntä potaskaa. Sekoitetaan 5 tuntia 50°C:ssa ja saostunut sakka erotetaan imulla. Se sekoitetaan veden kanssa ja kiteytetään tämän jälkeen uudelleeh dimetyyli formamidi sta. Raakatuotetta saadaan 30 % saannolla; sp. 247-9°C.
Esimerkki 2 l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi- hydrokloridi 3 g 6,7-dmetoksi-4-kloori-kinatsolinia ja 3,5 g 4-n-butyyli-semikarbatsidia sekoitetaan yhdessä 2 tuntia 100°C:ssa 100 ml:ssa n-amyylialkoholia. Tämän jälkeen saostunut sakka erotetaan imulla, suspendoidaan kuumana alkoholiin ja säädetään pH-arvoon 5 lisäämällä 2N suolahappoa. Kirkas liuos suodatetaan hiilen läpi, jäähdytetään, erotetaan imulla ja kuivataan kiertoilmakuivauskaapissa. 70-prosentti-sella saannolla saatu 1-n-butyyli-4-(6,7-dimet oksi kinatso 1- 4-yy1i)-semikarbatsidin hydrokloridi sulaa 216-7°C:ssa.
Vastaavasti saadaan: l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-trifluorimetyylikinatso1-4-yyli)-semikarbatsidi-hydrokloridi (sp. 210-212°C) l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-metyylikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi-hydrokloridi (sp. 295-297°C).
1 mm
Analogisesti saadaan myös seuraavat yhdisteet: CH3° n · XX?
ch3o I
Saanto /% teor./ Sp‘ / C/ R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3 x HC1 48 214-5' R-NH-NH-C 0-NH-CH3 x HC1 89 246 - 7’
R-ji-NH-C0-NH-n-C4Hg x KC1 52 207 - S
ch3 R-N-Ijl-CO-NH-n-C^Hg x HC1 30 203 - 4 ch3 ch3 R-NH-NH-C0-NH-C(CH3)3 x HC1 43 296 - 7 R-NH-NH-i CO-NH-CgH^ X HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH-(4-Cl-C6H4) 59 198 - 199 ' R-NH-NH-C0-NH-(3-CH3-C6H4) 55 194 - 95 8-NH-N-C0-NH-C4Hg 35 210 - 211 ch3 R-NH-NH-CQ-N^ Ji x HC1 35 248 - 51 R-NH-NH-C0-N(CH3)2 x HC1 40 246 - 48 R-NH-NH-C0-N^^N-CH3 x HC1 36 287 - 88 R-NH-NH-C0-N(i-C5Hy) 2 38 256 - 57 8 77237
Saanto / % teor./ Sp. /°C/ R-NH-NH-CO-NH-(CH2)5-CH3 x HC1 73 213 - 214 R-NH-NH-CO-NH-(CH2)4-CH3 x HC1 49 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 x HC1 53 212 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H5 x HC1 79 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C3H7 x HC1 56 204 R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2 x HCL 76 218 - 219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 x HCL 84 208 R-NH-NH-CO-ΝΉ-CH(CHj)-CH(CH^)2 x HC1 77 197 - 199 R-NH-NH-C0-NH-C2H5 x HC1 80 226 - 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH^) 2 x HC1 81 220 - 221 R-NH-NH-CO-NH-(CH2)?-CH3 x HC1 83 208 - 209 R-NH-NH-CO-NH -G> x HC1 75 207 - 209 R-NH-NH-CO-NH -<EI x HC1 82 200 - 201 R-NH-NH-CO-NH-n-C^Hg x HC1 69 295 - 297 9 77237
Esimerkki 3 l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksikinatsolin-4-yyli)-semikärbatsidi-hydrokloridi "XX’)
ch30 I
NH-NH-C O-NH-n-C x HC1 5,12 g 6,7-dimetoksi-4-hydratsino-kinatsoliinia liuotetaan osittain 200 ml:aan absoluuttista asetonitrii1iä. Tähän lisätään kerralla 5 ml n-butyyli-isosyanaattia. Lämpötila nousee hieman ja pian muodostuu liuos. Sekoitetaan vielä 4 tuntia ja annetaan seistä yön yli. Saostunut sakka erotetaan imulla, liuotetaan kuumana etanoliin ja liuokseen lisätään laskettu määrä etanolipitoista suolkahappoa. 1-n-butyyli- 4-(6,7-dimetoksi-kinatsolin-4-yyli)-semikarbatsidin hydro-kloridi kiteytyy. Jäähdyttämisen ja imulla erottamisen jälkeen kuivataan kiertoilmakuivauskaapissa. 60 S saannolla saadun lopputuotteen sulamispiste on 216-17°C.
Esimerkki 4 l-n-butyyli-4-(6,7-d imet oksi-2-metyylikinatsoi-4-yyli)-. semikarbatsidi-hydrokloridi a) 2,2 g 6,7-dimetoksi-4-hydratsino-2-metyyli-kinatsoliinia suspendoidaan 100 ml:aan absoluuttista asetonitriiliä.
Lisätään kerralla 2 g butyyli-isosyanaattia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Imulla erotettu emäs liuotetaan alkoholiin ja liuokseen lisätään laskettu määrä eetteri- 10 77237 pitoista suolahappoa. Saostunut hydrokloridi (2,3 g, 66 % teoreettisesta) erotetaan imulla ja kuivataan kuivauskaapissa (sp. 295 - 297°C) .
b) Lähtöaineena tarvittu 6,7-dimetoksi-4-hydratsino-2-metyyli-kinatsoiiini (sp. 227 - 229°C) saadaan saattamalla 4-kloori-6,7-dimetoksi-2-metyyli-kinat soliini reagoimaan hydratsiiniyli määrän kanssa dimetyyli forma midissa.
Toimimalla samalla tavoin valmistetaan 73 % saannolla myös l-n-butyyli-4-(6,'7-dimetoksi-2-trifluorimetyylikinatsol- 4-yyli ) sem ikä rba t si di-hy d rok lo ri di ( sp . 210 - 212°C).
Näiden esimerkkien mukaisesti syntetisoidaan: (R on 6,7-d ime t oksi ki nat soli n-4-y y li )
Saant o
/ % teor./ Sp, /°C
R-NH-NH-CO-NH-CH9-COOCH, x HC1 * 5 43 214-5 R-NH-NH-CO-NH-CH3 x KC1 89 246 - 7 R-N-NH-C0-NH-C4Hg x HC1 52 2C7 - 8 CH,
O
R-N-N-C0-NH-C/Hq x HC1 50 203 - 4 I I 49 ch3 ch3 R-NK-NH-CO-NH-C(CH3)3 x HC1 43 296 - 7 a-NH-NH-CO-NH-C6H5 x HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH-4-Cl-C6H4 63 198 - 199 R-NH-NH-rC0-NH-3^CH3-C6H4 70 194 - 95 R-NH-^~C0-NH-C4Hg 62 210 - 211 ch3 R-NH-NS-CO-NH2 X HC1 247 - 249 R-NH-NH-CO-NH-C2H5 x HC1 76 . 226 - 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 x HC1 87 220 - 221 11 77237
Saa nto
/ % teor./ Sp. /°C
R-NH-NH-CO-NH-n-C^H11 x HC1 50 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH^)-n-C^Hy x HC1 53 204 R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2 x HC1 84 218 - 219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 x HC1 80 208 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH5)-CH(CH3)2 x HCl 73 197 - 199 R-NH-NH-C0-NH-n-C6H13 x HCl 70 213 - 214 R-NH-NH-C0-NH-n-C8H17 x HCl 80 208 - 209 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C6H5 x HCl 85 210 - 211 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-C6H5 x HCl 59 212 R-NH-NH-CO-NH -{h~| x HCl 72 200 - 201 R-NH-NH-CO-NH -<L> x HCl 70 207 - 209 R-NH-NH-CO-N(CH3)2 x HCl 246 - 248 R-NH-NH-CO-N(i-C3H7)2 x HCl 256 - 257 R-NH-NH-CO - n' \> x HCl 248 - 251 R-NH-NH-CO - N^N-CH^ x HCl 287 - 288 12 77237
Esimerkki 5 6,7-dimetoksi-4-(2-morfolinokarbonyyli)-hydratsino-kinatsolin- hydrokloridi 2,2 g 6, 7-d imet oks i-4-hyd rat si no-ki na t sol ii ni a liuotetaan 20 ml:aan dimetyyli formamidia . Lisätään 2,76 g vedetöntä potaskaa ja tämän jälkeen sekoittaen ja tipottain 1,7 g morfoiinokarbamidi happo kloridia. Annetaan reagoida vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja muodostunut sakka erotetaan imulla. Tämän jälkeen sakka liuotetaan etanoliin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä ee11eripitoi sta suolahappoa. Imulla erottamisen ja kierto-iImakuivauskaapissa kuivaamisen jälkeen saadaan 6,7-di-metoksi-4-(2-morfolinokarbonyyli)- hydratsinokinatsoliinin hydrokloridia 40 % saannolla; sp. 248 -51°C.
Tämän esimerkin mukaisesti syntetisoidaan: 13 77237
Saant o
/ % tear./ Sp. /°C
ch3 R-NH-NH-CO-N^ 30 246 - 248 xch3 R-NH-NH-CO-N^ ^N-CH^ 35 287 - 288 R-NH-NH-CO-N-(i-C^) 2 38 256 - 257 R-NH-NH-C0-NH2 x HC1 247 - 249 . R-NH-NH-CO-NH-C2H5 x HC1 76 226 - 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 x HC1 87 220 - 221 R-NH-NH-CO-NH-n-C^Hg x HC1 216 - 217 R-NH-NH-CO-NH-C(CH3)3 x'HC1 · 296 - 297 R-NH-NH-CO-NH-n-C5Hi:L x HC1 50 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-n-C3H7 x HC1 53 204 R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2 x HC1 84 218 - 219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 x HC1 80 208 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 x HC1 73 197 - 199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6Hl3 x HC1 70 213 - 214 R-NH-NH-C0-NH-n-C8H17 x HC1 80 208 - 209 R-NH-NH-CO-NH-C6H5 x HC1 199 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H5 x HC1 85 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 x HC1 59 212 R-NH-NH-CO-NH~-(h\ x HC1 72 200 - 201 R-NH-NH-CO-NH-^P) x HC1 70 207 - 209 R-NH-NH-CO-NH-(3-CH3-C6H4) x HC1 194 - 195 R-NH-NH-CO-NH-(4-Cl-C6H4 ) x HC1 198 - 199 14 77237
Saa nt o
/ % teor./ Sp. /°C
R-N-NH-CO-NH-n-C^Hg x HC1 207 - 208 ch3 R-NH-N-CO-NH-n-C^Hg x HC1 210 - 211 ch3
R-N - N-CO-NH-n-C^Hg x HC1 203 - 20A
ch3 ch3
Esimerkki 6 l-metyyli-4-(6,7-dimetoksikinatsolin-4-yyli)-semikarb8tsidi- hydrokloridi IÄ> 5 NH-NH-C0-NH-CH3 x HC1 2,2 g 6,7-dimetoksi-4-hydratsino-kinatsoliinia suspendoidaan 100 liilraan metanolia. Lisätään 1,8 g N-metyylikarbamiinihap-pometyyliesteriä ja keitetään refluksoiden 4 tuntia. Kirkas liuos jäähdytetään, sakka erotetaan imulla, liuotetaan vielä kerran kuumaan metanoliin ja lisätään laskettu määrä eette ripit öistä suolahappoa. Jäähdytetään ja erotetaan imulla ja kuivataan kiertoilmakuivauskaapissa. 1-metyyli- 4-(6,7-dimetoksikinatsolin-4-yyli)-semikarbatsidin hydro-kloridia saadaan 50 % saannolla; sp. 246 - 247°C.
Analogisesti saadaan: 15 77237
CH3° N
- xx?
CHjO I
Saa nt o
/ % tear./ Sp. /°C
R-NH-NH-C O-NH-CH^-C OOCH^ x HC1 ^ 214-5 R-|f-NH-CO-NH-n-C4Hg x HC1 52 207 - 8 ch3 R-N-N-CO-NH-n-C λHQ x HC1 30 203 - 4 ch3 ch3 R-NH-NH-C0-NH-C(CH3)3 x HC1 43 296 - 7 R-NH-NH-C0-NH-C6H5 x HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH(4-C1-C6H4) 52 198 - 199 R-NH-NH-C0-NH-(3-CH3-C6H4) 56 194 - 95 R-NH-N-C0-NH-C4Hg 35 210 - 211
X
R-NH-NH-CQ-N^ \> x HC1 22 248-51 R-NH-NH-C0-N(CH3)2 x HC1 28 246-48 R-NH-NH-C 0"\^^"CH3 X HC1 35 287-88 R-NK-NH-CO-N(i-CjH^)2 36 256-57 16 77237 sP. /°c/ R-NH-NH-CO-NH2 x HC1 247 - 249 R-NH-NH-CO-NH-CgHg x HC1 226 - 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 x HC1 220 - 221 R-NH-NH-CO-NH-n-C^ x HC1 216 - 217 R-NH-NH-CO-NH-n-C5H11 x HC1 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CHiCH^-C^Hy x HC1 204 R-NH-NH-C0-NH-CH(C2H5)2 x HC1 218 - 219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 x HC1 208 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 x HC1 197 - 199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6H13 x HC1 213 - 214 R- NH-NH-CO-NH-n-CgHl7 x HC1 208 - 209 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C00CH3 x HC1 214 - 215 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H5 x HC1 210 - 211 R-NH-NH~C0-NH-CH(CH3)-C6H5 x HC1 212 /—I 200 - 201
R-NH-NH-CO-NH -/H I
)=\ 207 - 209 R-NH-NH-CO-NH -\H/
Vastaavasti saadaan myös: l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-trifluorimetyylikinatsol- 4-yyli )-semikarbatsidi-hydrokloridi (Sp, 210 - 212°C).
l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-metyylikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi-hydrokloridi (sp. 295 - 297°C) 17 77237
Esimerkki 7 l-metyyli-4-(6,7-dimetoksikinatsolin-4-yyli)-semikarbatsidi- hydrokloridi 1,5 g 6,7-dimetoksi-4-(2-karbetoksi)-hydratsino-kinatso-liinia, joka on saatu saattamalla 6,7-dimetoksi-4~hydratsino-kinatsoliini reagoimaan kloorihiilihappoetyyliesterin kanssa, liuotetaan 30 ml:aan dioksaania. Lisätään 2 ml 40-prosenttista metyyliamiiniliuosta ja kuumennetaan sen jälkeen 3 tuntia 60°C:ssa. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, suspendoidaan kuumana alkoholiin ja lisätään laskettu määrä alkoholipitoista suolahappoa. Muodostuu nopeasti liuos. Jäähdytetään, erotetaan imulla ja kuivataan. 1-metyy1i-4-(6,7-dimetoksikinatsoiin- 4-yyli)-semikarbatsidin hydrokloridia (sp. 246-7°C) saadaan 20 % saannolla.
Vastaavasti saadaan 1-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-trifluori metyylikinatsol- 4-yyli)-semi karbatsidi-hydro kloridi (sp. 210 - 212°C) l-n-butyyli-4-(6,7-d imet oksi-2-metyylikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi-hydrokloridi (sp. 295 - 297°C)
Analogisesti saadaan: 18 77237 -"“ro CH30
Saanto / % teor./ Sp. /°C/ R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3 x HC1 48 214 - 5 R-jJ-NH-C O-NH-n-C ^Hg x HC1 52 207 - 8 ch3 R-N-N-C O-NH-n-C-Hq x HC1 || 4 y 30 203-4 CH_ CH, R-NH-NH-CO-NH-C(CH3)j x HC1 43 296 - 7 R-NH-NH-C0-NH-C6H5 x HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH-(4-Cl-C6H4) 52 198 - 99 R-NH-NH-C0-NH-(3-CH3-C6H4) 46 194 - 95 R-NH-N-CO-NH-C^Hg 42 210 - 11 CH, 5 R-NH-NH-CO-N^ ^O x HC1 35 248 - 51 v_y R-NH-NH-C0-N(CH3)2 X HC1 30 246 - 48
/—N
R-NH-NH-CO-N N-CH, x HC1 28 287 - 88 \._/ 5 R-NH-NH-CO-N(i-C-Hy)2 35 256 - 57 19 77237
Saant o / % teor./ Sp. /°C/ R-NH-NH-CO-NH2 x HC1 247 “ 249 R-NH-NH-CO-NH-C2H5 x HC1 76 226 “ 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 x HC1 87 220 " 221 R-NH-NH-CO-NH-n-C^Hg x HC1 216 “ 217 R-NH-NH-CO-NH-n-C5H11 x HC1 50 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH^)-n-C^Hy x HC1 53 204 r-nh-nh-co-nh-ch(c2h5)2 x HC1 84 218 " 219 r-nh-nh-co-nh-ch2-c(ch3)3 x HC1 80 208 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 x HC1 75 197 - 199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6Hl3 x HC1 70 213 ~ 214 R-NH-NH-CO-NH-n-C8H17 x HC1 80 208 “ 209 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H3 x HC1 85 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 x HC1 59 212 R-NH-NH-CO-NH ~ζ^\ x HC1 72 200 - 201 R-NH-NH-CO-NH x HC1 70 207 ~ 209
Claims (2)
- 20 77237 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-(6,7-di- metoksikinatsol-4-yyli) -semikarbatsideja, joiden kaava (I) on NR2-NR3-CO-NR4R5 N r— OCH-, 1. ii Γ 111 jossa Rl on vety, Ci“C4-alkyyli tai trifluorimetyyli, r2' r3 Da r4 ovat vety, metyyli tai etyyli, R5 on vety, mahdollisesti fenyylisubstituoitu Ci-Cg-alkyyli, C3~C-7-sykloalkyyl i , C^-C^alkoksikarbonyylimetyyli , fenyyli, naftyyli, 1-3 kertaa metyylillä, etyylillä, nietoksilla, etoksilla, trifluorimetyylillä, fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitu fenyyli tai naftyyli, r4 ja r5 tarkoittavat yhdessä myös mahdollisesti 0:n tai NRg:n katkaisemaa alkyleeniketjua, jossa ketjussa on 4 tai 5 jäsentä ja Rg on Ci-C4~alkyyli, happoadditiosuoloina ja vapaina emäksinä, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste X N iT^l—0CH3 (II) R1 —-0CH3 jossa X on vaihtuva ryhmä, edullisesti halogeeni, ja 21 77237 Rl on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen semikarbatsidin kanssa HNR2-NR3-CO-NR4R5 (III) jossa r2 ” r5 on edellä määritelty, b) kaavan IV mukainen yhdiste R2N-NR3H n, i^Voch3 <iv) Ri saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen isosyanaatin kanssa OCN-R5 (V) joissa kaavoissa R1 " r5 on edellä määritelty, tai c) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen karbamoyylikloridin kanssa R'4R'5-N-COCl (VI) jossa R'4 ja R*5 tarkoittavat samaa kuin R4 ja R5 vetyä lukuunottamatta, tai d) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen karbamiinihappoesterin kanssa R4R5-N-COOR (VII) jossa R on tyydyttynyt tai tyydyttymätön alifaattinen tai aralifaat-tinen ryhmä, joka voi olla substituoitu, ja R4 ja R5 on edellä määritelty, tai 22 772 37 e) kaavan VIII mukainen yhdiste R2N-NR3-CO-OR (VIII) R1 —^ — 0CH3 saatetaan reagoimaan kaavan IX mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa HNR4R5 (IX) joissa kaavoissa R - R5 on edellä määritelty ja kohdan a) - e) mukaisesti saadut suolat muunnetaan haluttaessa vapaiksi emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi ja primäärisesti saadut vapaat emäkset muunnetaan happoadditiosuoloiksi. 23 77237
- 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl )-semikarbazider med formeln (I) NR2-NR3-CO-NR4R5 N — OCH,. I II I (I) R! 0CH3 där Rl är väte, Ci“C4-alkyl eller trifluormetyl, R2» R3 och R4 är väte, metyl eller etyl, R5 är väte, eventuellt fenylsubstituerad Ci-Cg-alkyl, C3-Cy-cykloalkyl, C1-C4-alkoxikarbonylmetyl, fenyl, naftyl, 1-3 ganger med metyl, etyl, metoxi, etoxi, trifluormetyl, fluor, klor eller brom substituerad fenyl eller naftyl, R4 och R5 tillsammans ocksä betecknar en eventuellt av 0 eller NRg avbruten alkylenkedja med 4 eller 5 leder i kedjan och Rg är en Ci-C4~alkyl, i form av syraadditiossalter eller fria baser kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II X -0CH3 (II) R1-^nA^-0CH3 där X är en utbytbar grupp, företrädesvis halogen, och Γ- ΐ* f 24 7 7 2 3 7 Rl definierats ovan, bringas att reagera med en semikarbazid med formeln III HNR2-NR3-CO-NR4R5 (III) där R2 - R5 definierats ovan, b) en förening med formeln IV R2N-NR3H *j ΙΪ^Τ-01^ uv» R1 —0CH3 bringas att reagera med ett isocyanat med formeln V OCN-R5 (V) i vilka formler Rl - R5 definierats ovan, eller c) en förening med formeln IV bringas att reagera med en karbamoylklorid med formeln VI R'4R'5-N-COCl (VI) där R'4 och R'5 avser detsamma som R4 och R5 med undantag för väte, eller d) en förening med formeln IV bringas att reagera med en karbaminsyraester med formeln VII R4R5-N-COOR (VII) där R är en mättad eller omättad alifatisk eller aralifatisk grupp, som kan vara substituerad, och R4 och R5 definierats ovan, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3240456 | 1982-11-02 | ||
| DE19823240456 DE3240456A1 (de) | 1982-11-02 | 1982-11-02 | Neue semicarbazide, ihre herstellung und verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833971A0 FI833971A0 (fi) | 1983-10-31 |
| FI833971L FI833971L (fi) | 1984-05-03 |
| FI77237B FI77237B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77237C true FI77237C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=6177119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833971A FI77237C (fi) | 1982-11-02 | 1983-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl)-semikarbazider. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4546102A (fi) |
| EP (1) | EP0108981B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0625165B2 (fi) |
| KR (1) | KR910003117B1 (fi) |
| AT (1) | ATE18042T1 (fi) |
| AU (1) | AU561149B2 (fi) |
| CA (1) | CA1210001A (fi) |
| CS (1) | CS235987B2 (fi) |
| DD (1) | DD212512A5 (fi) |
| DE (2) | DE3240456A1 (fi) |
| DK (1) | DK157863C (fi) |
| ES (5) | ES8501625A1 (fi) |
| FI (1) | FI77237C (fi) |
| GR (1) | GR78947B (fi) |
| HK (1) | HK58389A (fi) |
| HU (1) | HU191889B (fi) |
| IE (1) | IE56183B1 (fi) |
| IL (1) | IL70103A (fi) |
| NO (1) | NO167201C (fi) |
| NZ (1) | NZ206120A (fi) |
| PH (1) | PH20225A (fi) |
| PL (1) | PL141232B1 (fi) |
| PT (1) | PT77572B (fi) |
| SG (1) | SG10889G (fi) |
| SU (1) | SU1179926A3 (fi) |
| YU (1) | YU216483A (fi) |
| ZA (1) | ZA838139B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792856A (fr) * | 1971-12-17 | 1973-06-15 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la triazolo-quinazoline, leur preparation et medicaments contenant ces |
| JPS55151570A (en) * | 1979-05-15 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture |
-
1982
- 1982-11-02 DE DE19823240456 patent/DE3240456A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-27 PT PT77572A patent/PT77572B/pt unknown
- 1983-10-28 DE DE8383110812T patent/DE3362201D1/de not_active Expired
- 1983-10-28 PL PL1983244355A patent/PL141232B1/pl unknown
- 1983-10-28 EP EP83110812A patent/EP0108981B1/de not_active Expired
- 1983-10-28 YU YU02164/83A patent/YU216483A/xx unknown
- 1983-10-28 AT AT83110812T patent/ATE18042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-31 ES ES526919A patent/ES8501625A1/es not_active Expired
- 1983-10-31 US US06/546,864 patent/US4546102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-31 FI FI833971A patent/FI77237C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 NZ NZ206120A patent/NZ206120A/en unknown
- 1983-11-01 DD DD83256216A patent/DD212512A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 JP JP58205715A patent/JPH0625165B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-01 CA CA000440166A patent/CA1210001A/en not_active Expired
- 1983-11-01 IL IL70103A patent/IL70103A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 IE IE2550/83A patent/IE56183B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 SU SU833659009A patent/SU1179926A3/ru active
- 1983-11-01 NO NO833978A patent/NO167201C/no unknown
- 1983-11-01 GR GR72840A patent/GR78947B/el unknown
- 1983-11-01 DK DK501083A patent/DK157863C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 HU HU833775A patent/HU191889B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 ZA ZA838139A patent/ZA838139B/xx unknown
- 1983-11-01 KR KR1019830005191A patent/KR910003117B1/ko not_active Expired
- 1983-11-02 AU AU20920/83A patent/AU561149B2/en not_active Ceased
- 1983-11-02 PH PH29792A patent/PH20225A/en unknown
- 1983-11-02 CS CS838065A patent/CS235987B2/cs unknown
-
1984
- 1984-05-04 ES ES532178A patent/ES8502426A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 ES ES532179A patent/ES532179A0/es active Granted
- 1984-05-04 ES ES532177A patent/ES8502098A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 ES ES532180A patent/ES532180A0/es active Granted
-
1989
- 1989-02-15 SG SG108/89A patent/SG10889G/en unknown
- 1989-07-20 HK HK583/89A patent/HK58389A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU643337B2 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| US5783576A (en) | Benzoyl guanidine derivatives, the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions | |
| AU726521B2 (en) | N-substututed indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action | |
| US4686228A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
| CA1269980A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic n- benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| PL184942B1 (pl) | Nowe podstawione aminopirazole i pośrednie aminopirazole | |
| NZ227125A (en) | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
| NL7905079A (nl) | 3-aminopropoxyarylderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| MXPA06014249A (es) | Derivados de quinazolinona utiles como antagonistas vanilloides. | |
| AU598149B2 (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA1191133A (en) | Alkylurea derivatives for the treatment of diseases of the lipometabolism, processes for the preparation thereof their use in medicaments containing these alkylurea derivativesand process for the preparation of the medicaments | |
| GB2213146A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA1189859A (en) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| Rajopadhye et al. | Potential anticonvulsants. VII. Synthesis of 5′‐methylspiro [3H‐indole‐3, 2′‐thiazolidine]‐2, 4′(1H)‐diones | |
| CA1248102A (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| US4202895A (en) | 1-Polyhaloalkyl-2(1H)-quinazolinone derivatives | |
| FI77237C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl)-semikarbazider. | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| NZ206696A (en) | 1,2,3-triazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU609758B2 (en) | Benzamide derivatives | |
| US3950526A (en) | Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |