FI77237B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl)-semikarbazider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl)-semikarbazider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77237B FI77237B FI833971A FI833971A FI77237B FI 77237 B FI77237 B FI 77237B FI 833971 A FI833971 A FI 833971A FI 833971 A FI833971 A FI 833971A FI 77237 B FI77237 B FI 77237B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hcl
- alkyl
- defined above
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
! 77237
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1 -(6,7-di- metoksikinatsol-4-yyli)-sendkarbatsideja - Förfarande för framställning av farmakologi skt värdefulla l-(6,7-dimetoxi- kinazol-4-yl)-semikarbazider
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita 1 - ( 6,7-dimetoksikinatsol-4-yyli) -semikarbatside ja, joiden kaava (I) on NR2-NR3-CO-NR4R5 N OCH 3 R1-^n/V^0CH3 (I) jossa
Rl on vety, Ci-C4~alkyyli tai trifluorimetyyli, R2, R3 ja R4 ovat vety, metyyli tai etyyli, R5 on vety, mahdollisesti fenyylisubstituoitu C^-Cg-alkyyli, ^-Cy-sykloalkyyli , C-^-C^-alkoksikarbonyylimetyyli, fenyyl.i, naf tyyli, 1-3 kertaa metyylillä, etyylillä, nietoksilla,· etoksilla, trifluorimetyylillä, fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitu fenyyli tai naftyyli, R4 ja R5 tarkoittavat yhdessä myös mahdollisesti 0:n tai NRg:n katkaisemaa alkyleeniketjua, jossa ketjussa on 4 tai 5 jäsentä ja Rg on Ci-04-alkyyli, happoadditiosuoloina ja vapaina emäksinä.
Edellä määritellyissä ryhmissä voivat alkyyliryhmät olla 2 77237 suoraketjuisia tai haarautuneita. Mikäli R^ - tarkoittavat alkyyliä, on ensisijassa kysymys metyylistä ja etyylistä.
Siinä tapauksessa, että R^ sisältää parhaiten 3-5 C-atomisen alkyyliryhmän, 5-6 C-atomisen sykloalkyy1iryhmän, on alkoksiryhmä aikoksikärbonyylimetyy1iryhmässä parhaiten metoksi tai etoksi. Aromaattisissa ryhmissä olevat substi- tuentit ovat ennen kaikkea metyyli, etyyli, metoksi, etoksi, fluori, kloori, bromi ja CF^. Erityisesti mainittakoon metyyli, metoksi ja kloori. Mukana voi olla samanlaisia tai erilaisia substituentteja kolmeen asti. Jos R^ ja R. tarkoittavat mahdollisesti 0:n tai NR.:n katkaisemaa 2 6 alkyleeniketjua, niin tämä ryhmä on esimerkiksi -(CH2)5-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2- tai -CH2-CH2-NCH3-CH2-CH2-.
Ryhmä R^ on parhaiten H ja CH^. Substituentit R2, R^ ja R^ tarkoittavat parhaiten vetyä.
Uudet yhdisteet voidaan saada seuraavilla menetelmillä: a) Kaavan (II) mukainen 6,7-dimetoksikinatsoliini
X
(11} jossa X on semikarbatsidin typpeen vaihdettavissa oleva ryhmä, parhaiten kloori, saatetaan reagoimaan semikarbatsidin (III) kanssa hnr2-nr3-co-nr4r5 (III) reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa.
Liuottimiksi sopivat esimerkiksi dirnetyy li formamidi, aseto-nitriili, tetrahydrofuraani, alkoholi. Reaktio suoritetaan 3 77237 komponenttien reaktiivisuudesta riippuen huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpoti1 a n välisissä lämpötiloissa, parhaiten välillä 40 ja 120°C ja emäksisen aineen, esimerkiksi natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai tertiääri Sten amiinien läsnäollessa.
b) Kaavan 11/ mukainen kinatsoliini r2n-nr,h uv) saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen isosyanaatin kanssa ocn-r5 (V) reaktio-olosuhteissa inerteissä liuottimissa, jolloin muodostuu kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety.
Reaktio tapahtuu liuottimissa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa , eetterissä, dimetyyli formamidissa , tolueenissa, asetonissa, asetonitriilissä, parhaiten huoneen lämpötilassa tai hieman lämmittäen. Kaavan IV mukainen yhdiste voi tällöin olla suspensiona.
c) Kaavan IV mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisten karbamoyylikloridien kanssa R'4R'5N-C0C1 (VI) (jossa R'^ ja R 1 tarkoittavat samaa kuin R^ ja R^, vetyä lukuunottamatta) reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa. Tällöin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä mutta eivät kuitenkaan vetyä.
4 77237 Tässä menetelmässä kelpaavat menetelmässä b) mainitut liuottimet, erityisesti dimetyyliformamidi. Tarkoituksenmukaisesti käytetään hapon sieppaavaa ainetta, kuten kalium- tai natriumkarbonaattia, tertiääristä orgaanista emästä tai amiiniylimäärää.
d) Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen substituoidun karbamiininappoesterin kanssa r4r5-n-coor (VII) jossa R tarkoittaa mahdollisesti substituoitua kyllästettyä tai ky 1lastämätöntä alifaattista tai aralifaattista ryhmää, korotetuissa lämpötiloissa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa.
Liuottimina voivat toimia esimerkiksi asetoni, dimetyyli-formamidi tai alkoholi. Reaktiolämpötila on yleensä välillä 40 ja 80°C. Käytettäessä liuottimia, joilla on sopiva kiehumispiste, kuten metanolia, voidaan toimia refluksointi-lämpötilassa.
e) kaavan VIII mukainen yhdiste
R2N“NR3”C0“0R
CVUI) saatetaan reagoimaan kaavan IX mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa hnr4r5 (IX) 5 77237 korotetuissa lämpötiloissa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa.
Tässä menetelmässä voidaan käyttää kohdassa d) mainittuja liuottimia ja reaktiolämpötiloja.
Mikäli reaktiotuotteena muodostuu suoloja, nämä voidaan haluttaessa muuntaa kaavan I mukaisiksi emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi. Primäärisesti saadut emäkset voidaan haluttaessa muuntaa tavalliseen tapaan happoadditiosuoloiksi. Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan saada muutoin tavanomaisilla menetelmillä.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat sopivia lääkeaineiden tehoaineta. Yhdisteet ovat ennen kaikkea fosforidiesteraasi-inhibiittoreita ja pitkävaikutteisia sydänstimulantteja. Ne lisäävät sydänlihaksen supistusvoimaa vaikuttamatta oleellisesti sydämen lyöntitaajuuteen.
Erityisesti tämä selektiivisyys tekee nämä yhdisteet käyttökelpoisiksi patologisten sydäntilojen, ennen kaikkea sydämen pysähtymisen parantavassa ja profylaktisessa hoidossa. Sydänlihakseen kohdistuvan vaikutuksen lisäksi keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös verisuonia laajentavia ja antihypertensiivisiä ominaisuuksia, osaksi ne myös lisäävät veren virtausta munuaisissa ja bronkolyysiä. Terapeuttinen ja profylaktinen annostus riippuu sairaustilan laadusta ja vaikeudesta sekä antamistavasta.
Ihmisille annettaessa oraaliset annokset ovat välillä 20 -1000 mg/päivä, jaettuna yleensä 2-4 antokertaan. Intravenöö-sissä applikoinnissa yksittäisannos on välillä 1 ja 300 mg.
Näyttään sopivat tavanomaiset valmisteet, kuten kapselit, tabletit, lääkerakeet, liuokset, suspensiot oraalista antamista varten ja steriilit vesipitoiset isotoniset liuokset parente-raalista applikointia varten.
6 77237
Esimerkki 1 1-(6,7-dimetoksikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi 2,2 q 6,7-di ihr i oks i-4-k I oo ri - k ina t so 1 i i ni a liuotetaan 50 ml saan absoluuttista dimetyyliformamidia. Tähän lisätään sekoittaen 2,2 g semikarbatsidi x HC1 ja 5 g vedetöntä potaskaa. Sekoitetaan 5 tuntia 50°C:ssa ja saostunut sakka erotetaan imulla. Se sekoitetaan veden kanssa ja kiteytetään tämän jälkeen uudelleeh dimetyyli formamidi sta. Raakatuotetta saadaan 30 % saannolla; sp. 247-9°C.
Esimerkki 2 l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi- hydrokloridi 3 g 6,7-dmetoksi-4-kloori-kinatsolinia ja 3,5 g 4-n-butyyli-semikarbatsidia sekoitetaan yhdessä 2 tuntia 100°C:ssa 100 ml:ssa n-amyylialkoholia. Tämän jälkeen saostunut sakka erotetaan imulla, suspendoidaan kuumana alkoholiin ja säädetään pH-arvoon 5 lisäämällä 2N suolahappoa. Kirkas liuos suodatetaan hiilen läpi, jäähdytetään, erotetaan imulla ja kuivataan kiertoilmakuivauskaapissa. 70-prosentti-sella saannolla saatu 1-n-butyyli-4-(6,7-dimet oksi kinatso 1- 4-yy1i)-semikarbatsidin hydrokloridi sulaa 216-7°C:ssa.
Vastaavasti saadaan: l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-trifluorimetyylikinatso1-4-yyli)-semikarbatsidi-hydrokloridi (sp. 210-212°C) l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-metyylikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi-hydrokloridi (sp. 295-297°C).
1 mm
Analogisesti saadaan myös seuraavat yhdisteet: CH3° n XX?
ch3o I
Saanto /% teor./ Sp‘ / C/ R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3 x HC1 48 214-5' R-NH-NH-C 0-NH-CH3 x HC1 89 246 - 7’
R-ji-NH-C0-NH-n-C4Hg x KC1 52 207 - S
ch3 R-N-Ijl-CO-NH-n-C^Hg x HC1 30 203 - 4 ch3 ch3 R-NH-NH-C0-NH-C(CH3)3 x HC1 43 296 - 7 R-NH-NH-i CO-NH-CgH^ X HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH-(4-Cl-C6H4) 59 198 - 199 ' R-NH-NH-C0-NH-(3-CH3-C6H4) 55 194 - 95 8-NH-N-C0-NH-C4Hg 35 210 - 211 ch3 R-NH-NH-CQ-N^ Ji x HC1 35 248 - 51 R-NH-NH-C0-N(CH3)2 x HC1 40 246 - 48 R-NH-NH-C0-N^^N-CH3 x HC1 36 287 - 88 R-NH-NH-C0-N(i-C5Hy) 2 38 256 - 57 8 77237
Saanto / % teor./ Sp. /°C/ R-NH-NH-CO-NH-(CH2)5-CH3 x HC1 73 213 - 214 R-NH-NH-CO-NH-(CH2)4-CH3 x HC1 49 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 x HC1 53 212 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H5 x HC1 79 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C3H7 x HC1 56 204 R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2 x HCL 76 218 - 219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 x HCL 84 208 R-NH-NH-CO-ΝΉ-CH(CHj)-CH(CH^)2 x HC1 77 197 - 199 R-NH-NH-C0-NH-C2H5 x HC1 80 226 - 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH^) 2 x HC1 81 220 - 221 R-NH-NH-CO-NH-(CH2)?-CH3 x HC1 83 208 - 209 R-NH-NH-CO-NH -G> x HC1 75 207 - 209 R-NH-NH-CO-NH -<EI x HC1 82 200 - 201 R-NH-NH-CO-NH-n-C^Hg x HC1 69 295 - 297 9 77237
Esimerkki 3 l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksikinatsolin-4-yyli)-semikärbatsidi-hydrokloridi
ch30 I
NH-NH-C O-NH-n-C x HC1 5,12 g 6,7-dimetoksi-4-hydratsino-kinatsoliinia liuotetaan osittain 200 ml:aan absoluuttista asetonitrii1iä. Tähän lisätään kerralla 5 ml n-butyyli-isosyanaattia. Lämpötila nousee hieman ja pian muodostuu liuos. Sekoitetaan vielä 4 tuntia ja annetaan seistä yön yli. Saostunut sakka erotetaan imulla, liuotetaan kuumana etanoliin ja liuokseen lisätään laskettu määrä etanolipitoista suolkahappoa. 1-n-butyyli- 4-(6,7-dimetoksi-kinatsolin-4-yyli)-semikarbatsidin hydro-kloridi kiteytyy. Jäähdyttämisen ja imulla erottamisen jälkeen kuivataan kiertoilmakuivauskaapissa. 60 S saannolla saadun lopputuotteen sulamispiste on 216-17°C.
Esimerkki 4 l-n-butyyli-4-(6,7-d imet oksi-2-metyylikinatsoi-4-yyli)-. semikarbatsidi-hydrokloridi a) 2,2 g 6,7-dimetoksi-4-hydratsino-2-metyyli-kinatsoliinia suspendoidaan 100 ml:aan absoluuttista asetonitriiliä.
Lisätään kerralla 2 g butyyli-isosyanaattia ja sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Imulla erotettu emäs liuotetaan alkoholiin ja liuokseen lisätään laskettu määrä eetteri- 10 77237 pitoista suolahappoa. Saostunut hydrokloridi (2,3 g, 66 % teoreettisesta) erotetaan imulla ja kuivataan kuivauskaapissa (sp. 295 - 297°C) .
b) Lähtöaineena tarvittu 6,7-dimetoksi-4-hydratsino-2-metyyli-kinatsoiiini (sp. 227 - 229°C) saadaan saattamalla 4-kloori-6,7-dimetoksi-2-metyyli-kinat soliini reagoimaan hydratsiiniyli määrän kanssa dimetyyli forma midissa.
Toimimalla samalla tavoin valmistetaan 73 % saannolla myös l-n-butyyli-4-(6,'7-dimetoksi-2-trifluorimetyylikinatsol- 4-yyli ) sem ikä rba t si di-hy d rok lo ri di ( sp . 210 - 212°C).
Näiden esimerkkien mukaisesti syntetisoidaan: (R on 6,7-d ime t oksi ki nat soli n-4-y y li )
Saant o
/ % teor./ Sp, /°C
R-NH-NH-CO-NH-CH9-COOCH, x HC1 * 5 43 214-5 R-NH-NH-CO-NH-CH3 x KC1 89 246 - 7 R-N-NH-C0-NH-C4Hg x HC1 52 2C7 - 8 CH,
O
R-N-N-C0-NH-C/Hq x HC1 50 203 - 4 I I 49 ch3 ch3 R-NK-NH-CO-NH-C(CH3)3 x HC1 43 296 - 7 a-NH-NH-CO-NH-C6H5 x HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH-4-Cl-C6H4 63 198 - 199 R-NH-NH-rC0-NH-3^CH3-C6H4 70 194 - 95 R-NH-^~C0-NH-C4Hg 62 210 - 211 ch3 R-NH-NS-CO-NH2 X HC1 247 - 249 R-NH-NH-CO-NH-C2H5 x HC1 76 . 226 - 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 x HC1 87 220 - 221 11 77237
Saa nto
/ % teor./ Sp. /°C
R-NH-NH-CO-NH-n-C^H11 x HC1 50 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH^)-n-C^Hy x HC1 53 204 R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2 x HC1 84 218 - 219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 x HC1 80 208 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH5)-CH(CH3)2 x HCl 73 197 - 199 R-NH-NH-C0-NH-n-C6H13 x HCl 70 213 - 214 R-NH-NH-C0-NH-n-C8H17 x HCl 80 208 - 209 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C6H5 x HCl 85 210 - 211 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-C6H5 x HCl 59 212 R-NH-NH-CO-NH -{h~| x HCl 72 200 - 201 R-NH-NH-CO-NH -<L> x HCl 70 207 - 209 R-NH-NH-CO-N(CH3)2 x HCl 246 - 248 R-NH-NH-CO-N(i-C3H7)2 x HCl 256 - 257 R-NH-NH-CO - n' \> x HCl 248 - 251 R-NH-NH-CO - N^N-CH^ x HCl 287 - 288 12 77237
Esimerkki 5 6,7-dimetoksi-4-(2-morfolinokarbonyyli)-hydratsino-kinatsolin- hydrokloridi 2,2 g 6, 7-d imet oks i-4-hyd rat si no-ki na t sol ii ni a liuotetaan 20 ml:aan dimetyyli formamidia . Lisätään 2,76 g vedetöntä potaskaa ja tämän jälkeen sekoittaen ja tipottain 1,7 g morfoiinokarbamidi happo kloridia. Annetaan reagoida vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja muodostunut sakka erotetaan imulla. Tämän jälkeen sakka liuotetaan etanoliin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä ee11eripitoi sta suolahappoa. Imulla erottamisen ja kierto-iImakuivauskaapissa kuivaamisen jälkeen saadaan 6,7-di-metoksi-4-(2-morfolinokarbonyyli)- hydratsinokinatsoliinin hydrokloridia 40 % saannolla; sp. 248 -51°C.
Tämän esimerkin mukaisesti syntetisoidaan: 13 77237
Saant o
/ % tear./ Sp. /°C
ch3 R-NH-NH-CO-N^ 30 246 - 248 xch3 R-NH-NH-CO-N^ ^N-CH^ 35 287 - 288 R-NH-NH-CO-N-(i-C^) 2 38 256 - 257 R-NH-NH-C0-NH2 x HC1 247 - 249 . R-NH-NH-CO-NH-C2H5 x HC1 76 226 - 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 x HC1 87 220 - 221 R-NH-NH-CO-NH-n-C^Hg x HC1 216 - 217 R-NH-NH-CO-NH-C(CH3)3 x'HC1 · 296 - 297 R-NH-NH-CO-NH-n-C5Hi:L x HC1 50 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-n-C3H7 x HC1 53 204 R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2 x HC1 84 218 - 219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 x HC1 80 208 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 x HC1 73 197 - 199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6Hl3 x HC1 70 213 - 214 R-NH-NH-C0-NH-n-C8H17 x HC1 80 208 - 209 R-NH-NH-CO-NH-C6H5 x HC1 199 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H5 x HC1 85 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 x HC1 59 212 R-NH-NH-CO-NH~-(h\ x HC1 72 200 - 201 R-NH-NH-CO-NH-^P) x HC1 70 207 - 209 R-NH-NH-CO-NH-(3-CH3-C6H4) x HC1 194 - 195 R-NH-NH-CO-NH-(4-Cl-C6H4 ) x HC1 198 - 199 14 77237
Saa nt o
/ % teor./ Sp. /°C
R-N-NH-CO-NH-n-C^Hg x HC1 207 - 208 ch3 R-NH-N-CO-NH-n-C^Hg x HC1 210 - 211 ch3
R-N - N-CO-NH-n-C^Hg x HC1 203 - 20A
ch3 ch3
Esimerkki 6 l-metyyli-4-(6,7-dimetoksikinatsolin-4-yyli)-semikarb8tsidi- hydrokloridi :xx> 5 NH-NH-C0-NH-CH3 x HC1 2,2 g 6,7-dimetoksi-4-hydratsino-kinatsoliinia suspendoidaan 100 liilraan metanolia. Lisätään 1,8 g N-metyylikarbamiinihap-pometyyliesteriä ja keitetään refluksoiden 4 tuntia. Kirkas liuos jäähdytetään, sakka erotetaan imulla, liuotetaan vielä kerran kuumaan metanoliin ja lisätään laskettu määrä eette ripit öistä suolahappoa. Jäähdytetään ja erotetaan imulla ja kuivataan kiertoilmakuivauskaapissa. 1-metyyli- 4-(6,7-dimetoksikinatsolin-4-yyli)-semikarbatsidin hydro-kloridia saadaan 50 % saannolla; sp. 246 - 247°C.
Analogisesti saadaan: 15 77237
CH3° N
- xx^
CHjO I
Saa nt o
/ % tear./ Sp. /°C
R-NH-NH-C O-NH-CH^-C OOCH^ x HC1 ^ 214-5 R-|f-NH-CO-NH-n-C4Hg x HC1 52 207 - 8 ch3 R-N-N-CO-NH-n-C λHQ x HC1 30 203 - 4 ch3 ch3 R-NH-NH-C0-NH-C(CH3)3 x HC1 43 296 - 7 R-NH-NH-C0-NH-C6H5 x HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH(4-C1-C6H4) 52 198 - 199 R-NH-NH-C0-NH-(3-CH3-C6H4) 56 194 - 95 R-NH-N-C0-NH-C4Hg 35 210 - 211 iH3 R-NH-NH-CQ-N^ \> x HC1 22 248-51 R-NH-NH-C0-N(CH3)2 x HC1 28 246-48 R-NH-NH-C 0"\^^"CH3 X HC1 35 287-88 R-NK-NH-CO-N(i-CjH^)2 36 256-57 16 77237 sP. /°c/ R-NH-NH-CO-NH2 x HC1 247 - 249 R-NH-NH-CO-NH-CgHg x HC1 226 - 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 x HC1 220 - 221 R-NH-NH-CO-NH-n-C^ x HC1 216 - 217 R-NH-NH-CO-NH-n-C5H11 x HC1 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CHiCH^-C^Hy x HC1 204 R-NH-NH-C0-NH-CH(C2H5)2 x HC1 218 - 219 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 x HC1 208 R-NH-NH-C0-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 x HC1 197 - 199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6H13 x HC1 213 - 214 R- NH-NH-CO-NH-n-CgHl7 x HC1 208 - 209 R-NH-NH-C0-NH-CH2-C00CH3 x HC1 214 - 215 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H5 x HC1 210 - 211 R-NH-NH~C0-NH-CH(CH3)-C6H5 x HC1 212 /—I 200 - 201
R-NH-NH-CO-NH -/H I
)=\ 207 - 209 R-NH-NH-CO-NH -\H/
Vastaavasti saadaan myös: l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-trifluorimetyylikinatsol- 4-yyli )-semikarbatsidi-hydrokloridi (Sp, 210 - 212°C).
l-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-metyylikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi-hydrokloridi (sp. 295 - 297°C) 17 77237
Esimerkki 7 l-metyyli-4-(6,7-dimetoksikinatsolin-4-yyli)-semikarbatsidi- hydrokloridi 1,5 g 6,7-dimetoksi-4-(2-karbetoksi)-hydratsino-kinatso-liinia, joka on saatu saattamalla 6,7-dimetoksi-4~hydratsino-kinatsoliini reagoimaan kloorihiilihappoetyyliesterin kanssa, liuotetaan 30 ml:aan dioksaania. Lisätään 2 ml 40-prosenttista metyyliamiiniliuosta ja kuumennetaan sen jälkeen 3 tuntia 60°C:ssa. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, suspendoidaan kuumana alkoholiin ja lisätään laskettu määrä alkoholipitoista suolahappoa. Muodostuu nopeasti liuos. Jäähdytetään, erotetaan imulla ja kuivataan. 1-metyy1i-4-(6,7-dimetoksikinatsoiin- 4-yyli)-semikarbatsidin hydrokloridia (sp. 246-7°C) saadaan 20 % saannolla.
Vastaavasti saadaan 1-n-butyyli-4-(6,7-dimetoksi-2-trifluori metyylikinatsol- 4-yyli)-semi karbatsidi-hydro kloridi (sp. 210 - 212°C) l-n-butyyli-4-(6,7-d imet oksi-2-metyylikinatsol-4-yyli)-semikarbatsidi-hydrokloridi (sp. 295 - 297°C)
Analogisesti saadaan: 18 77237 -'"ro CH30
Saanto / % teor./ Sp. /°C/ R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3 x HC1 48 214 - 5 R-jJ-NH-C O-NH-n-C ^Hg x HC1 52 207 - 8 ch3 R-N-N-C O-NH-n-C-Hq x HC1 || 4 y 30 203-4 CH_ CH, R-NH-NH-CO-NH-C(CH3)j x HC1 43 296 - 7 R-NH-NH-C0-NH-C6H5 x HC1 57 199 R-NH-NH-C0-NH-(4-Cl-C6H4) 52 198 - 99 R-NH-NH-C0-NH-(3-CH3-C6H4) 46 194 - 95 R-NH-N-CO-NH-C^Hg 42 210 - 11 CH, 5 R-NH-NH-CO-N^ ^O x HC1 35 248 - 51 v_y R-NH-NH-C0-N(CH3)2 X HC1 30 246 - 48
/—N
R-NH-NH-CO-N N-CH, x HC1 28 287 - 88 \._/ 5 R-NH-NH-CO-N(i-C-Hy)2 35 256 - 57 19 77237
Saant o / % teor./ Sp. /°C/ R-NH-NH-CO-NH2 x HC1 247 “ 249 R-NH-NH-CO-NH-C2H5 x HC1 76 226 “ 227 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 x HC1 87 220 " 221 R-NH-NH-CO-NH-n-C^Hg x HC1 216 “ 217 R-NH-NH-CO-NH-n-C5H11 x HC1 50 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH^)-n-C^Hy x HC1 53 204 r-nh-nh-co-nh-ch(c2h5)2 x HC1 84 218 " 219 r-nh-nh-co-nh-ch2-c(ch3)3 x HC1 80 208 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 x HC1 75 197 - 199 R-NH-NH-CO-NH-n-C6Hl3 x HC1 70 213 ~ 214 R-NH-NH-CO-NH-n-C8H17 x HC1 80 208 “ 209 R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H3 x HC1 85 210 - 211 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 x HC1 59 212 R-NH-NH-CO-NH ~ζ^\ x HC1 72 200 - 201 R-NH-NH-CO-NH x HC1 70 207 ~ 209
Claims (2)
- 20 77237 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita l-(6,7-di- metoksikinatsol-4-yyli) -semikarbatsideja, joiden kaava (I) on NR2-NR3-CO-NR4R5 N r— OCH-, 1. ii Γ 111 jossa Rl on vety, Ci“C4-alkyyli tai trifluorimetyyli, r2' r3 Da r4 ovat vety, metyyli tai etyyli, R5 on vety, mahdollisesti fenyylisubstituoitu Ci-Cg-alkyyli, C3~C-7-sykloalkyyl i , C^-C^alkoksikarbonyylimetyyli , fenyyli, naftyyli, 1-3 kertaa metyylillä, etyylillä, nietoksilla, etoksilla, trifluorimetyylillä, fluorilla, kloorilla tai bromilla substituoitu fenyyli tai naftyyli, r4 ja r5 tarkoittavat yhdessä myös mahdollisesti 0:n tai NRg:n katkaisemaa alkyleeniketjua, jossa ketjussa on 4 tai 5 jäsentä ja Rg on Ci-C4~alkyyli, happoadditiosuoloina ja vapaina emäksinä, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste X N iT^l—0CH3 (II) R1 —-0CH3 jossa X on vaihtuva ryhmä, edullisesti halogeeni, ja 21 77237 Rl on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen semikarbatsidin kanssa HNR2-NR3-CO-NR4R5 (III) jossa r2 ” r5 on edellä määritelty, b) kaavan IV mukainen yhdiste R2N-NR3H n, i^Voch3 <iv) Ri saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen isosyanaatin kanssa OCN-R5 (V) joissa kaavoissa R1 " r5 on edellä määritelty, tai c) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen karbamoyylikloridin kanssa R'4R'5-N-COCl (VI) jossa R'4 ja R*5 tarkoittavat samaa kuin R4 ja R5 vetyä lukuunottamatta, tai d) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen karbamiinihappoesterin kanssa R4R5-N-COOR (VII) jossa R on tyydyttynyt tai tyydyttymätön alifaattinen tai aralifaat-tinen ryhmä, joka voi olla substituoitu, ja R4 ja R5 on edellä määritelty, tai 22 772 37 e) kaavan VIII mukainen yhdiste R2N-NR3-CO-OR (VIII) R1 —^ — 0CH3 saatetaan reagoimaan kaavan IX mukaisen primäärisen tai sekundäärisen amiinin kanssa HNR4R5 (IX) joissa kaavoissa R - R5 on edellä määritelty ja kohdan a) - e) mukaisesti saadut suolat muunnetaan haluttaessa vapaiksi emäksiksi tai muiden happojen suoloiksi ja primäärisesti saadut vapaat emäkset muunnetaan happoadditiosuoloiksi. 23 77237
- 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl )-semikarbazider med formeln (I) NR2-NR3-CO-NR4R5 N — OCH,. I II I (I) R! 0CH3 där Rl är väte, Ci“C4-alkyl eller trifluormetyl, R2» R3 och R4 är väte, metyl eller etyl, R5 är väte, eventuellt fenylsubstituerad Ci-Cg-alkyl, C3-Cy-cykloalkyl, C1-C4-alkoxikarbonylmetyl, fenyl, naftyl, 1-3 ganger med metyl, etyl, metoxi, etoxi, trifluormetyl, fluor, klor eller brom substituerad fenyl eller naftyl, R4 och R5 tillsammans ocksä betecknar en eventuellt av 0 eller NRg avbruten alkylenkedja med 4 eller 5 leder i kedjan och Rg är en Ci-C4~alkyl, i form av syraadditiossalter eller fria baser kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II X -0CH3 (II) R1-^nA^-0CH3 där X är en utbytbar grupp, företrädesvis halogen, och Γ- ΐ* f 24 7 7 2 3 7 Rl definierats ovan, bringas att reagera med en semikarbazid med formeln III HNR2-NR3-CO-NR4R5 (III) där R2 - R5 definierats ovan, b) en förening med formeln IV R2N-NR3H *j ΙΪ^Τ-01^ uv» R1 —0CH3 bringas att reagera med ett isocyanat med formeln V OCN-R5 (V) i vilka formler Rl - R5 definierats ovan, eller c) en förening med formeln IV bringas att reagera med en karbamoylklorid med formeln VI R'4R'5-N-COCl (VI) där R'4 och R'5 avser detsamma som R4 och R5 med undantag för väte, eller d) en förening med formeln IV bringas att reagera med en karbaminsyraester med formeln VII R4R5-N-COOR (VII) där R är en mättad eller omättad alifatisk eller aralifatisk grupp, som kan vara substituerad, och R4 och R5 definierats ovan, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3240456 | 1982-11-02 | ||
| DE19823240456 DE3240456A1 (de) | 1982-11-02 | 1982-11-02 | Neue semicarbazide, ihre herstellung und verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI833971A0 FI833971A0 (fi) | 1983-10-31 |
| FI833971A FI833971A (fi) | 1984-05-03 |
| FI77237B true FI77237B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77237C FI77237C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=6177119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI833971A FI77237C (fi) | 1982-11-02 | 1983-10-31 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl)-semikarbazider. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4546102A (fi) |
| EP (1) | EP0108981B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0625165B2 (fi) |
| KR (1) | KR910003117B1 (fi) |
| AT (1) | ATE18042T1 (fi) |
| AU (1) | AU561149B2 (fi) |
| CA (1) | CA1210001A (fi) |
| CS (1) | CS235987B2 (fi) |
| DD (1) | DD212512A5 (fi) |
| DE (2) | DE3240456A1 (fi) |
| DK (1) | DK157863C (fi) |
| ES (5) | ES8501625A1 (fi) |
| FI (1) | FI77237C (fi) |
| GR (1) | GR78947B (fi) |
| HK (1) | HK58389A (fi) |
| HU (1) | HU191889B (fi) |
| IE (1) | IE56183B1 (fi) |
| IL (1) | IL70103A (fi) |
| NO (1) | NO167201C (fi) |
| NZ (1) | NZ206120A (fi) |
| PH (1) | PH20225A (fi) |
| PL (1) | PL141232B1 (fi) |
| PT (1) | PT77572B (fi) |
| SG (1) | SG10889G (fi) |
| SU (1) | SU1179926A3 (fi) |
| YU (1) | YU216483A (fi) |
| ZA (1) | ZA838139B (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792856A (fr) * | 1971-12-17 | 1973-06-15 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la triazolo-quinazoline, leur preparation et medicaments contenant ces |
| JPS55151570A (en) * | 1979-05-15 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture |
-
1982
- 1982-11-02 DE DE19823240456 patent/DE3240456A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-10-27 PT PT77572A patent/PT77572B/pt unknown
- 1983-10-28 YU YU02164/83A patent/YU216483A/xx unknown
- 1983-10-28 EP EP83110812A patent/EP0108981B1/de not_active Expired
- 1983-10-28 AT AT83110812T patent/ATE18042T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-10-28 PL PL1983244355A patent/PL141232B1/pl unknown
- 1983-10-28 DE DE8383110812T patent/DE3362201D1/de not_active Expired
- 1983-10-31 US US06/546,864 patent/US4546102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-10-31 ES ES526919A patent/ES8501625A1/es not_active Expired
- 1983-10-31 FI FI833971A patent/FI77237C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 IL IL70103A patent/IL70103A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 KR KR1019830005191A patent/KR910003117B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 ZA ZA838139A patent/ZA838139B/xx unknown
- 1983-11-01 HU HU833775A patent/HU191889B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 NO NO833978A patent/NO167201C/no unknown
- 1983-11-01 NZ NZ206120A patent/NZ206120A/en unknown
- 1983-11-01 DD DD83256216A patent/DD212512A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 JP JP58205715A patent/JPH0625165B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-11-01 IE IE2550/83A patent/IE56183B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 CA CA000440166A patent/CA1210001A/en not_active Expired
- 1983-11-01 SU SU833659009A patent/SU1179926A3/ru active
- 1983-11-01 DK DK501083A patent/DK157863C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-01 GR GR72840A patent/GR78947B/el unknown
- 1983-11-02 PH PH29792A patent/PH20225A/en unknown
- 1983-11-02 AU AU20920/83A patent/AU561149B2/en not_active Ceased
- 1983-11-02 CS CS838065A patent/CS235987B2/cs unknown
-
1984
- 1984-05-04 ES ES532178A patent/ES8502426A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 ES ES532177A patent/ES532177A0/es active Granted
- 1984-05-04 ES ES532180A patent/ES8502428A1/es not_active Expired
- 1984-05-04 ES ES532179A patent/ES532179A0/es active Granted
-
1989
- 1989-02-15 SG SG108/89A patent/SG10889G/en unknown
- 1989-07-20 HK HK583/89A patent/HK58389A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU643337B2 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| CA1188300A (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 3-SUBSTITUTED .beta. CARBOLINES | |
| AU726521B2 (en) | N-substututed indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action | |
| US5783576A (en) | Benzoyl guanidine derivatives, the preparation thereof and their use in pharmaceutical compositions | |
| CA1269980A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic n- benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US4686228A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
| US20040242589A1 (en) | 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders | |
| US4076820A (en) | Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them | |
| NL7905079A (nl) | 3-aminopropoxyarylderivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten. | |
| AU598149B2 (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA1191133A (en) | Alkylurea derivatives for the treatment of diseases of the lipometabolism, processes for the preparation thereof their use in medicaments containing these alkylurea derivativesand process for the preparation of the medicaments | |
| GB2213146A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US4950670A (en) | 6-phenyl-3-(piperazinyalalkyl)-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CA1189859A (en) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20040053956A1 (en) | Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders | |
| CA1248102A (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| FI77237B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-(6,7-dimetoxikinazol-4-yl)-semikarbazider. | |
| US4202895A (en) | 1-Polyhaloalkyl-2(1H)-quinazolinone derivatives | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| US3075984A (en) | 1-[(lower-aromatic)-(lower-alkyl)]-4-[(lower-aromatic)-(lower-alkyl) imino]-1, 4-dihydroquinolines and their preparation | |
| US3933836A (en) | Pyridinylidene guanidines | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| US3950526A (en) | Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation | |
| AU609758B2 (en) | Benzamide derivatives | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |