JPH0625165B2 - セミカルバジド誘導体 - Google Patents
セミカルバジド誘導体Info
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- JPH0625165B2 JPH0625165B2 JP58205715A JP20571583A JPH0625165B2 JP H0625165 B2 JPH0625165 B2 JP H0625165B2 JP 58205715 A JP58205715 A JP 58205715A JP 20571583 A JP20571583 A JP 20571583A JP H0625165 B2 JPH0625165 B2 JP H0625165B2
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- phenyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規セミカルバジド類、それ自体公知の方法に
よるそれらの製造、および治療活性物質としてのそれら
の使用に関する。
よるそれらの製造、および治療活性物質としてのそれら
の使用に関する。
本新規化合物は、次式(I) 〔式中(そして以後の式において)、 R1は水素C1〜4アルキルまたはトリフルオロメチル
を示し、 R2、R3およびR4は水素、メチルまたはエチルを示
し、 R5は水素、場合によりフエニルで置換されていてもよ
いC1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C
1〜4アルコキシカルボニルメチル、フエニル、ナフチ
ル、置換されたフエニルまたはナフチルを示し、R4お
よびR5はまた一緒で、場合によりOまたはNR6が介在し
ていてもよい4または5員鎖のアルキレン鎖を示し、そ
して、 R6はC1〜4アルキルを示す〕に相当する。
を示し、 R2、R3およびR4は水素、メチルまたはエチルを示
し、 R5は水素、場合によりフエニルで置換されていてもよ
いC1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C
1〜4アルコキシカルボニルメチル、フエニル、ナフチ
ル、置換されたフエニルまたはナフチルを示し、R4お
よびR5はまた一緒で、場合によりOまたはNR6が介在し
ていてもよい4または5員鎖のアルキレン鎖を示し、そ
して、 R6はC1〜4アルキルを示す〕に相当する。
それらは遊離塩基の形で、または酸との塩として生じう
る。
る。
上記に限定した基中のアルキル基は直鎖または分枝鎖で
ありうる。もしもR1からR4までがアルキルを示すなら
ば、これは好ましくはメチルまたはエチルである。R5
の場合、アルキル基は好ましくは炭素原子3から5個ま
でを有し、そしてシクロアルキル基は炭素原子5から6
個までを有し、他方アルコキシカルボニルメチル基中の
アルコキシ基は好ましくはメトキシまたはエトキシであ
る。芳香族基中の置換基は、特にメチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、フツ素、塩素、臭素およびCF3であ
る。メチル、メトキシおよび塩素が特に強調されるべき
である。3個までの同一または異つた置換基が存在しう
る。もしもR4およびR5が場合によりOまたはNR6が介
在していてもよいアルキレン鎖を示すならば、それら
は、たとえば−(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-
または-CH2-CH2-NCH3-CH2-CH2-のような基を示しうる。
基R1は好ましくはHおよびCH3を示す。置換基R2、R3
およびR4は好ましくはHを示す。
ありうる。もしもR1からR4までがアルキルを示すなら
ば、これは好ましくはメチルまたはエチルである。R5
の場合、アルキル基は好ましくは炭素原子3から5個ま
でを有し、そしてシクロアルキル基は炭素原子5から6
個までを有し、他方アルコキシカルボニルメチル基中の
アルコキシ基は好ましくはメトキシまたはエトキシであ
る。芳香族基中の置換基は、特にメチル、エチル、メト
キシ、エトキシ、フツ素、塩素、臭素およびCF3であ
る。メチル、メトキシおよび塩素が特に強調されるべき
である。3個までの同一または異つた置換基が存在しう
る。もしもR4およびR5が場合によりOまたはNR6が介
在していてもよいアルキレン鎖を示すならば、それら
は、たとえば−(CH2)4-、-(CH2)5-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-
または-CH2-CH2-NCH3-CH2-CH2-のような基を示しうる。
基R1は好ましくはHおよびCH3を示す。置換基R2、R3
およびR4は好ましくはHを示す。
本新規化合物は以下の方法により得ることができる: a)次式(II) 〔式中、Xは次式(III) HNR2-NR3-CO-NR4R5(III) のセミカルバジドの窒素と置換しうる基、好ましくは塩
素を示す〕の6,7−ジメトキシキナゾリンを、反応条
件下に不活性である溶媒中でセミカルバジドIIIと反応
させる。
素を示す〕の6,7−ジメトキシキナゾリンを、反応条
件下に不活性である溶媒中でセミカルバジドIIIと反応
させる。
適当な溶媒は,たとえばジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル、テトラヒドロフランおよびアルコール類を包
含する。成分の反応性に依存し、反応は塩基性物質たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは第三級アミン
の存在において、室温および反応混合物の沸点温度の
間、好ましくは40および120℃の間の温度で行われ
る。
ニトリル、テトラヒドロフランおよびアルコール類を包
含する。成分の反応性に依存し、反応は塩基性物質たと
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは第三級アミン
の存在において、室温および反応混合物の沸点温度の
間、好ましくは40および120℃の間の温度で行われ
る。
b)次式(IV) のキナゾリンを、反応条件下に不活性である溶媒中で次
式(V) OCN-R5(V) のイソシアネートと反応させて、R4が水素を示す式I
の化合物を生成させる。
式(V) OCN-R5(V) のイソシアネートと反応させて、R4が水素を示す式I
の化合物を生成させる。
反応は、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
ーテル、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトンま
たはアセトニトリルのような溶媒中、好ましくは室温ま
たは緩和な加熱において行われる。式IVの化合物は懸濁
液として存在しうる。
ーテル、ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトンま
たはアセトニトリルのような溶媒中、好ましくは室温ま
たは緩和な加熱において行われる。式IVの化合物は懸濁
液として存在しうる。
c)式IVの化合物を次式(VI) R′4R′5N-COCl(VI) 〔式中、R′4およびR′5は水素を除きR4およびR5と
同じ意味を有する〕と、反応条件下に不活性である溶媒
中において反応させる。R4およびR5が上記の如くであ
るが水素を示しえない式Iの化合物がかくして得られ
る。
同じ意味を有する〕と、反応条件下に不活性である溶媒
中において反応させる。R4およびR5が上記の如くであ
るが水素を示しえない式Iの化合物がかくして得られ
る。
方法b)で示した溶媒、特にジメチルホルムアミドがこ
の方法に適当である。酸結合剤、たとえば炭酸カリウム
または炭酸ナトリウム、第三級有機塩基または過剰のア
ミンが便宜に使用される。
の方法に適当である。酸結合剤、たとえば炭酸カリウム
または炭酸ナトリウム、第三級有機塩基または過剰のア
ミンが便宜に使用される。
d)式IVの化合物を次式(VII) R4R5-N-COOR(VII) 〔式中、Rは随意に置換されうる飽和または不飽和の脂
肪族または芳香脂肪族基を示す〕の置換カルバミン酸エ
ステルと、反応条件下に不活性である溶媒中、高められ
た温度において反応させる。
肪族または芳香脂肪族基を示す〕の置換カルバミン酸エ
ステルと、反応条件下に不活性である溶媒中、高められ
た温度において反応させる。
溶媒は、たとえばアセトン、ジメチルホルムアミドまた
はアルコールでありうる。反応温度は一般に40から8
0℃までの間でありうる。もしも適当な沸点を有する溶
媒、たとえばメタノールを使用するとき、反応は還流温
度で行われる。
はアルコールでありうる。反応温度は一般に40から8
0℃までの間でありうる。もしも適当な沸点を有する溶
媒、たとえばメタノールを使用するとき、反応は還流温
度で行われる。
e)次式(VIII) の化合物を次式(IX) HNR4R5(IX) の第一級または第二級アミンと、反応条件下に不活性で
ある溶媒中、高められた温度において反応させる。
ある溶媒中、高められた温度において反応させる。
この方法においては、d)に示した溶媒および反応温度
が使用しうる。
が使用しうる。
もしも塩が反応生成物として得られるならば、それらは
もしも所望ならば、式Iの塩基または他の酸の塩に変換
しうる。最初に得られる塩基は、もしも所望ならば、常
法で酸付加塩に変換しうる。出発物質は公知であるかま
たは常法で得ることができる。
もしも所望ならば、式Iの塩基または他の酸の塩に変換
しうる。最初に得られる塩基は、もしも所望ならば、常
法で酸付加塩に変換しうる。出発物質は公知であるかま
たは常法で得ることができる。
本発明に従う化合物は、医薬組成物のための活性物質と
して適当である。本化合物は、特に長時間持続する活性
を有するホスホジエステラーゼ阻害剤および心臓刺激剤
である。それらは心搏数に著しく影響することなく心筋
の収縮力を増加する。
して適当である。本化合物は、特に長時間持続する活性
を有するホスホジエステラーゼ阻害剤および心臓刺激剤
である。それらは心搏数に著しく影響することなく心筋
の収縮力を増加する。
この選択性は、特に、それらを病理学的心臓状態、特に
心不全の治療および予防処置に有用なものとする。治療
および予防用量は疾患の性質および重さ、そして投与方
法に依存する。
心不全の治療および予防処置に有用なものとする。治療
および予防用量は疾患の性質および重さ、そして投与方
法に依存する。
成人に対する投与のためには、経口用量は、1日当り2
0から1000mgまでの範囲内であり、一般に2から4
単位までに分割される。静脉投与のためには、個々の用
量は1から300mgまでの間である。
0から1000mgまでの範囲内であり、一般に2から4
単位までに分割される。静脉投与のためには、個々の用
量は1から300mgまでの間である。
本物質は通常の形、たとえば経口投与のためのカプセル
剤、錠剤、被覆錠剤、溶液、懸濁液、および経皮投与の
ための滅菌水性等張溶液で投与しうる。
剤、錠剤、被覆錠剤、溶液、懸濁液、および経皮投与の
ための滅菌水性等張溶液で投与しうる。
医薬製剤は、本発明に従う活性物質、および随意に他の
治療的活性物質と一緒で、ガレヌス医薬において通常使
用される賦形薬および(または)担体を含有する。
治療的活性物質と一緒で、ガレヌス医薬において通常使
用される賦形薬および(または)担体を含有する。
製剤の例: 錠剤 組成: 本発明に従う活性物質 100mg コロイド状ケイ酸 10mg 乳糖 118mg ポテトスターチ 60mg ポリビニールピロリドン 6mg ナトリウムセルロースグリコレート 4mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 300mg 成分を常法で加工して、各々が本発明に従う活性物質1
00mgを含有する300mg錠剤を形成させる。もしも所
望ならば、適当量の公知の活性化合物を上記の成分と組
合せうる。
00mgを含有する300mg錠剤を形成させる。もしも所
望ならば、適当量の公知の活性化合物を上記の成分と組
合せうる。
カプセル剤 組成: 本発明に従う活性物質 200mg コーンスターチ 200mg 成分を上記の割合で充分に混合し、そしてゼラチンカプ
セル中に400mgの量において充填する。
セル中に400mgの量において充填する。
例1 1−(6,7−ジメトキシキナゾール−4−イル)−セ
ミカルバジド 6,7−ジメトキシ−4−クロロ−キナゾリン2.2g
を、無水ジメチルホルムアミド50mlに溶かす。セミカ
ルバジド塩酸塩2.2gおよび炭酸カリウム5gを、それ
に攪拌しつつ加える。混合物を50℃で5時間攪拌し、
そして沈澱を吸引濾過する。それを水と攪拌し、ついで
ジメチルホルムアミドから再結晶する。粗生成物が30
%収率で得られる、融点247〜249℃。
ミカルバジド 6,7−ジメトキシ−4−クロロ−キナゾリン2.2g
を、無水ジメチルホルムアミド50mlに溶かす。セミカ
ルバジド塩酸塩2.2gおよび炭酸カリウム5gを、それ
に攪拌しつつ加える。混合物を50℃で5時間攪拌し、
そして沈澱を吸引濾過する。それを水と攪拌し、ついで
ジメチルホルムアミドから再結晶する。粗生成物が30
%収率で得られる、融点247〜249℃。
例2 1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキシキナゾール
−4−イル)−セミカルバジド塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−クロロ−キナゾリン3gを、
4−n−ブチルセミカルバジド3.5gと、n−アミルア
ルコール100ml中、100℃で2時間攪拌する。つい
で沈澱を吸引濾過し、アルコール中に熱時攪拌し、そし
て2N塩酸の添加によりpH5とする。澄明な溶液を活性
炭上濾過し、冷却し、吸引濾過し、そして循環空気乾燥
機中で乾燥する。70%収率で得られる4−n−ブチル
−4−(6,7−ジメトキシキナゾール−4−イル)−
セミカルバジド塩酸塩は、216〜217℃で熔融す
る。
−4−イル)−セミカルバジド塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−クロロ−キナゾリン3gを、
4−n−ブチルセミカルバジド3.5gと、n−アミルア
ルコール100ml中、100℃で2時間攪拌する。つい
で沈澱を吸引濾過し、アルコール中に熱時攪拌し、そし
て2N塩酸の添加によりpH5とする。澄明な溶液を活性
炭上濾過し、冷却し、吸引濾過し、そして循環空気乾燥
機中で乾燥する。70%収率で得られる4−n−ブチル
−4−(6,7−ジメトキシキナゾール−4−イル)−
セミカルバジド塩酸塩は、216〜217℃で熔融す
る。
次のものが同様に得られる: 1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキシ−2−トリ
フルオロメチルキナゾール−4−イル)−セミカルバジ
ド塩酸塩(融点210〜212℃)、1−n−ブチル−
4−(6,7ジメトキシ−2−メチルキナゾール−4−
イル)−セミカルバジド塩酸塩(融点295〜297
℃)。
フルオロメチルキナゾール−4−イル)−セミカルバジ
ド塩酸塩(融点210〜212℃)、1−n−ブチル−
4−(6,7ジメトキシ−2−メチルキナゾール−4−
イル)−セミカルバジド塩酸塩(融点295〜297
℃)。
次の化合物がまた、同様に得られる: 例3 1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキシキナゾリン
−4−イル)−セミカルバジド塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−キナゾリン5.1
2gを、無水アセトニトリル200mlに部分的に溶か
す。ついでn−ブチルイソシアネート5mlを、それに全
部1度に加える。温度が僅かに上昇するので、溶液が急
速に得られる。これを更に4時間攪拌し、ついで1夜放
置する。沈澱を吸引濾過し、エタノールに熱時溶かし、
そして計算量のエタノール性塩酸と混合する。1−n−
ブチル−4−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−
イル)−セミカルバジドの塩酸塩が結晶化する。冷却し
た後、それを吸引濾過し、そして循環空気乾燥機中で乾
燥する。収率60%で得られる最終生成物は、融点21
6〜217℃を有する。
−4−イル)−セミカルバジド塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−キナゾリン5.1
2gを、無水アセトニトリル200mlに部分的に溶か
す。ついでn−ブチルイソシアネート5mlを、それに全
部1度に加える。温度が僅かに上昇するので、溶液が急
速に得られる。これを更に4時間攪拌し、ついで1夜放
置する。沈澱を吸引濾過し、エタノールに熱時溶かし、
そして計算量のエタノール性塩酸と混合する。1−n−
ブチル−4−(6,7−ジメトキシ−キナゾリン−4−
イル)−セミカルバジドの塩酸塩が結晶化する。冷却し
た後、それを吸引濾過し、そして循環空気乾燥機中で乾
燥する。収率60%で得られる最終生成物は、融点21
6〜217℃を有する。
例4 1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキシ−2−メチ
ルキナゾール−4−イル)−セミカルバジド塩酸塩 a)6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−2−メチル
キナゾリン2.2gを、無水アセトニトリル100mlに懸
濁する。ブチルイソシアネート2gを全部1度に加え、
そして混合物を室温で3時間攪拌する。塩基を吸引濾過
し、そしてアルコールに溶かし、ついで計算量のエーテ
ル性塩酸を加える。沈澱した塩酸塩(2.3g、理論量の
66%)を吸引濾過し、そして乾燥棚(a drying cupboa
rd)中で乾燥する(融点295〜297℃)。
ルキナゾール−4−イル)−セミカルバジド塩酸塩 a)6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−2−メチル
キナゾリン2.2gを、無水アセトニトリル100mlに懸
濁する。ブチルイソシアネート2gを全部1度に加え、
そして混合物を室温で3時間攪拌する。塩基を吸引濾過
し、そしてアルコールに溶かし、ついで計算量のエーテ
ル性塩酸を加える。沈澱した塩酸塩(2.3g、理論量の
66%)を吸引濾過し、そして乾燥棚(a drying cupboa
rd)中で乾燥する(融点295〜297℃)。
b)出発物質として必要とされる6,7−ジメトキシ−
4−ヒドラジノ−2−メチル−キナゾリン(融点227
〜229℃)は、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−2
−メチル−キナゾリンをジメチルホルムアミド中、過剰
のヒドラジンと反応させることにより得られる。
4−ヒドラジノ−2−メチル−キナゾリン(融点227
〜229℃)は、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−2
−メチル−キナゾリンをジメチルホルムアミド中、過剰
のヒドラジンと反応させることにより得られる。
同じ方法を使用して、1−n−ブチル−4−(6,7−
ジメトキシ−2−トリフルオロメチルキナゾール−4−
イル)−セミカルバジド塩酸塩(融点210〜212
℃)がまた収率73%で製造される。
ジメトキシ−2−トリフルオロメチルキナゾール−4−
イル)−セミカルバジド塩酸塩(融点210〜212
℃)がまた収率73%で製造される。
次のものがそれらの例と同様に合成される: (Rは6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イルを示
す) 例5 6,7−ジメトキシ−4−(2−モルホリノカルボニ
ル)−ヒドラジノ−キナゾリン塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−キナゾリン2.2
gを、ジメチルホルムアミド20mlに溶かす。無水炭酸
カリウム2.76gを加え、ついでモルホリノカルバミジ
ン酸クロライド1.7gをそれに攪拌しつつ滴下する。混
合物を室温で2時間反応せしめ、ついで氷水に注入し、
そして沈澱を吸引濾過により分離する。この沈澱をつい
でエタノールに溶かし、そしてエーテル性塩酸の添加に
より塩酸塩に変換する。吸引濾過し、そして循環空気乾
燥機中で乾燥した後、6,7−ジメトキシ−4−(2−
モルホルノカルボニル)−ヒドラジノ−キナゾリンの塩
酸塩が収率40%で得られる、融点248〜251℃。
す) 例5 6,7−ジメトキシ−4−(2−モルホリノカルボニ
ル)−ヒドラジノ−キナゾリン塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−キナゾリン2.2
gを、ジメチルホルムアミド20mlに溶かす。無水炭酸
カリウム2.76gを加え、ついでモルホリノカルバミジ
ン酸クロライド1.7gをそれに攪拌しつつ滴下する。混
合物を室温で2時間反応せしめ、ついで氷水に注入し、
そして沈澱を吸引濾過により分離する。この沈澱をつい
でエタノールに溶かし、そしてエーテル性塩酸の添加に
より塩酸塩に変換する。吸引濾過し、そして循環空気乾
燥機中で乾燥した後、6,7−ジメトキシ−4−(2−
モルホルノカルボニル)−ヒドラジノ−キナゾリンの塩
酸塩が収率40%で得られる、融点248〜251℃。
次のものをこの例と同様にして合成した: 例6 1−メチル−4−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4
−イル)−セミカルバジド塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−キナゾリン2.2
gをメタノール100mlに懸濁する。メチルN−メチル
カルバミネート1.8gの添加の後、混合物を4時間還流
する。澄明な溶液を冷却し、沈澱を吸引濾過し、熱メタ
ノールに再び溶かし、そして計算量のエーテル性塩酸と
混合する。混合物を冷却し、そして吸引濾過し、そして
循環空気乾燥機で乾燥する。1−メチル−4−(6,7
−ジメトキシキナゾリン−4−イル)−セミカルバジド
の塩酸塩が収率50%で得られる;融点246〜247
℃。
−イル)−セミカルバジド塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−キナゾリン2.2
gをメタノール100mlに懸濁する。メチルN−メチル
カルバミネート1.8gの添加の後、混合物を4時間還流
する。澄明な溶液を冷却し、沈澱を吸引濾過し、熱メタ
ノールに再び溶かし、そして計算量のエーテル性塩酸と
混合する。混合物を冷却し、そして吸引濾過し、そして
循環空気乾燥機で乾燥する。1−メチル−4−(6,7
−ジメトキシキナゾリン−4−イル)−セミカルバジド
の塩酸塩が収率50%で得られる;融点246〜247
℃。
次のものが同様に得られる: 更に、次のものが相当して得られる: 1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキシ−2−トリ
フルオロメチルキナゾール−4−イル)−セミカルバジ
ド塩酸塩(融点210〜212℃)、1−n−ブチル−
4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾール−4
−イル)−セミカルバジド塩酸塩(融点295〜297
℃)。
フルオロメチルキナゾール−4−イル)−セミカルバジ
ド塩酸塩(融点210〜212℃)、1−n−ブチル−
4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾール−4
−イル)−セミカルバジド塩酸塩(融点295〜297
℃)。
例7 1−メチル−4−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4
−イル)−セミカルバジド塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−キナゾリンをエ
チルクロロカルボネートと反応させることにより得るこ
とのできる6,7−ジメトキシ−4−(2−カルボエト
キシ)−ヒドラジノキナゾリン1.5gを、ジオキサン3
0mlに溶かす。40%メチルアミン溶液2mlの添加の
後、混合物を60℃で3時間加熱する。沈澱した結晶を
吸引濾過し、アルコールに熱時溶かし、ついで計算量の
アルコール性塩酸を加える。溶液が急速に得られる。こ
れを吸引濾過し、そして乾燥する。1−メチル−4−
(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)−セミカ
ルバジドの塩酸塩(融点246〜247℃)が収率20
%で得られる。
−イル)−セミカルバジド塩酸塩 6,7−ジメトキシ−4−ヒドラジノ−キナゾリンをエ
チルクロロカルボネートと反応させることにより得るこ
とのできる6,7−ジメトキシ−4−(2−カルボエト
キシ)−ヒドラジノキナゾリン1.5gを、ジオキサン3
0mlに溶かす。40%メチルアミン溶液2mlの添加の
後、混合物を60℃で3時間加熱する。沈澱した結晶を
吸引濾過し、アルコールに熱時溶かし、ついで計算量の
アルコール性塩酸を加える。溶液が急速に得られる。こ
れを吸引濾過し、そして乾燥する。1−メチル−4−
(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)−セミカ
ルバジドの塩酸塩(融点246〜247℃)が収率20
%で得られる。
次のものが同様に得られる: 1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキシ−2−トリ
フルオロメチルキナゾール−4−イル)−セミカルバジ
ド塩酸塩(融点210〜212℃)、1−n−ブチル−
4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾール−4
−イル)−セミカルバジド塩酸塩(融点295〜297
℃)。
フルオロメチルキナゾール−4−イル)−セミカルバジ
ド塩酸塩(融点210〜212℃)、1−n−ブチル−
4−(6,7−ジメトキシ−2−メチルキナゾール−4
−イル)−セミカルバジド塩酸塩(融点295〜297
℃)。
次のものが同様に得られる: 例8 本発明の化合物の陽性筋変力作用(pcesitiveinotropic
effect)を正に変化させる、即ち増加させる神経線維の
働きについての効果)についてネコを使用して試験し
た。
effect)を正に変化させる、即ち増加させる神経線維の
働きについての効果)についてネコを使用して試験し
た。
使用した化合物は、例3の表題化合物である1−n−ブ
チル−4−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イ
ル)−セミカルバジド塩酸塩(化合物1)、例4の表題
化合物である1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキ
シ−2−メチルキナゾール−4−イル−セミカルバジド
塩酸塩(化合物2)、例4に示される方法と同様な方法
で造られ、例4に例示されている次の2種の化合物、す
なわち1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキシ−2
−トリフルオロメチルキナゾール−4−イル)−セミカ
ルバジド塩酸塩(化合物3)および 例2に示される方法と同様な方法で造られ、例2に例示
されている次の4種の化合物、すなわち R-NH-NH-CO-NH-(CH2)4-CH3・HCl(化合物5)、 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5・HCl(化合物6)、 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C3H7・HCl(化合物7)、 および R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3・HCl(化合物8)、 例5に示される方法と同様な方法で造られ、例5に例示
されている次の化合物、即ち および例7に示される方法と同様な方法で造られ、例7
に例示されている1−n−ブチル−4−(6,7−ジメ
トキシ−2−メチルキナゾール−4−イル)−セミカル
バジド塩酸塩(化合物10) (上記式中Rはいずれも である)である。
チル−4−(6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イ
ル)−セミカルバジド塩酸塩(化合物1)、例4の表題
化合物である1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキ
シ−2−メチルキナゾール−4−イル−セミカルバジド
塩酸塩(化合物2)、例4に示される方法と同様な方法
で造られ、例4に例示されている次の2種の化合物、す
なわち1−n−ブチル−4−(6,7−ジメトキシ−2
−トリフルオロメチルキナゾール−4−イル)−セミカ
ルバジド塩酸塩(化合物3)および 例2に示される方法と同様な方法で造られ、例2に例示
されている次の4種の化合物、すなわち R-NH-NH-CO-NH-(CH2)4-CH3・HCl(化合物5)、 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5・HCl(化合物6)、 R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C3H7・HCl(化合物7)、 および R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3・HCl(化合物8)、 例5に示される方法と同様な方法で造られ、例5に例示
されている次の化合物、即ち および例7に示される方法と同様な方法で造られ、例7
に例示されている1−n−ブチル−4−(6,7−ジメ
トキシ−2−メチルキナゾール−4−イル)−セミカル
バジド塩酸塩(化合物10) (上記式中Rはいずれも である)である。
ネコに上記化合物を1mg/kgの投与量で静脈内投与した
結果80%までの陽性筋変力作用を示した。上記したとお
りこれらは心筋の収縮力を増加させることを示すもので
あり、心不全の治療および予防処置に有用であることを
示すものである。試験結果を以下の表示に示す。
結果80%までの陽性筋変力作用を示した。上記したとお
りこれらは心筋の収縮力を増加させることを示すもので
あり、心不全の治療および予防処置に有用であることを
示すものである。試験結果を以下の表示に示す。
フロントページの続き (72)発明者 ベルナ−・トラウネツカ− ドイツ連邦共和国ミユンスタ−−ザルムシ ヤイム・ビルケンベグ1 (72)発明者 リカルト・ライクル ドイツ連邦共和国ガウ−アルゲシヤイム・ イム・ヒツペル55
Claims (4)
- 【請求項1】式(I) 〔式中、 R1は水素、C1〜4アルキルまたはトリフルオロメチ
ルを示し、 R2、R3およびR4は水素、メチルまたはエチルを示
し、 R5は水素、場合によりフェニルで置換されていてもよ
いC1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C
1〜4アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチ
ル、置換されたフェニルまたはナフチルを示し、 R4およびR5はまた一緒で、場合によりOまたはNR6
が介在していてもよい4または5員鎖のアルキレン鎖を
示し、そして、 R6はC1〜4アルキルを示す〕の酸付加塩の形および
遊離塩基の形における化合物。 - 【請求項2】R1が水素またはメチルを示し、R2、R3
およびR4が水素を示し、R5が水素、C3〜5アルキ
ル、、C5〜6シクロアルキル、メトキシ−またはエト
キシ−カルボニルメチル、フェニル、クロロフェニル、
α−またはβ−ナフチル、あるいはベンジルを示し、そ
してR4およびR5が一緒で -CH2CH2-O-CH2CH2-または-CH2CH2-NCH3-CH2CH2-を示す
ことを特徴とする、特許請求の範囲第1項に従う化合
物。 - 【請求項3】通常の賦形薬および(または)担体に加え
て、 次式(I) 〔式中、 R1は水素、C1〜4アルキルまたはトリフルオロメチ
ルを示し、 R2、R3およびR4は水素、メチルまたはエチルを示
し、 R5は水素、場合によりフェニルで置換されていてもよ
いC1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C
1〜4アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチ
ル、置換されたフェニルまたはナフチルを示し、R4お
よびR5はまた一緒で、場合によりOまたはNR6が介在
していてもよい4または5員鎖のアルキレン鎖を示し、
そして、 R6はC1〜4アルキルを示す〕の酸付加塩の形および
遊離塩基の形における化合物を活性成分として含むこと
を特徴とする心不全の治療および予防用医薬組成物。 - 【請求項4】次式(I) 〔式中、 R1は水素、C1〜4アルキルまたはトリフルオロメチ
ルを示し、 R2、R3およびR4は水素、メチルまたはエチルを示
し、 R5は水素、場合によりフェニルで置換されていてもよ
いC1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、C
1〜4アルコキシカルボニルメチル、フェニル、ナフチ
ル、置換されたフェニルまたはナフチルを示し、R4お
よびR5はまた一緒で、場合によりOまたはNR6が介在
していてもよい4または5員鎖のアルキレン鎖を示し、
そして、 R6はC1〜4アルキルを示す〕の酸付加塩の形および
遊離塩基の形における化合物の製造方法において、 a)次式(II) の化合物を次式(III) HNR2-NR-CO-NR4R5(III) のセミカルバジドと反応させ、または、 b)次式(IV) の化合物を次式(V) OCN-R5(V) のイソシアネートと反応させ、または、 c)式IVの化合物を次式(VI) R′4R′5-N-COCl(VI) のカルバモイルクロライドと反応させ、または、 d)式IVの化合物を次式(VII) R4R5-N-COOR(VII) のカルバミン酸エステルと反応させ、または、 e)次式(VIII) の化合物を次式(IX) HNR4R5(IX) の第一級または第二級アミンと反応させ、そして、もし
も所望ならば、a)からe)までに従い得られた塩を遊離塩
基または他の塩に変換し、他方一次的に得られた遊離塩
基を酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823240456 DE3240456A1 (de) | 1982-11-02 | 1982-11-02 | Neue semicarbazide, ihre herstellung und verwendung |
DE3240456.5 | 1982-11-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5998070A JPS5998070A (ja) | 1984-06-06 |
JPH0625165B2 true JPH0625165B2 (ja) | 1994-04-06 |
Family
ID=6177119
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58205715A Expired - Lifetime JPH0625165B2 (ja) | 1982-11-02 | 1983-11-01 | セミカルバジド誘導体 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0108981B1 (ja) |
JP (1) | JPH0625165B2 (ja) |
KR (1) | KR910003117B1 (ja) |
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AU (1) | AU561149B2 (ja) |
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CS (1) | CS235987B2 (ja) |
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BE792856A (fr) * | 1971-12-17 | 1973-06-15 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la triazolo-quinazoline, leur preparation et medicaments contenant ces |
JPS55151570A (en) * | 1979-05-15 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture |
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- 1989-07-20 HK HK583/89A patent/HK58389A/xx unknown
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