NO167201B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive semikarbazid-derivater. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av nye semikarbazider med terapeutisk virkning.

Fra det australske patent 456 264 er det kjent at 4-amino-kinazolin-derivater, som er alkylert i benzenringen, senker blodtrykket og er karutvidende midler, slik at de kan anvendes til behandling av hjertesvikt. Overraskende er det nå funnet at innføring av en semikarbazid-gruppe i 4-stillingen i 6,7-dimetoksykinazolin fører til forbindelser som riktignok også

har antihypertensive og blodtrykksenkende egenskaper, men som først og fremst utmerker seg ved en sterk positiv inotrop virkning, idet hjertefrekvensen ikke vesentlig påvirkes.

De nye forbindelser har formelen

hvor (som også i de følgende formler)

er hydrogen, C^-C^-alkyl eller trifluormetyl,

R2, R3 og R^ er hydrogen, metyl eller etyl,

R^ er hydrogen, eventuelt fenylsubstituert C^-Cg-alkyl, C3-C7~cykloalkyl, C^-C^-alkoksykarbonylmetyl, fenyl,

naftyl, substituert fenyl eller naftyl,

R4 og R(j kan sammen også bety en eventuelt med 0 eller NRg

avbrutt alkylenkjede med 4 eller 5 kjedeledd, og Rg er en C^-C^-alkyl.

De kan foreligge som frie baser eller som salter med

syrer.

Alkylgruppene i de ovenfor angitte rester kan være

lineære eller forgrenede. Når ^ til R4 betyr alkyl, er det først og fremst tale om metyl og etyl. Når det gjelder R5, inneholder alkylresten fortrinnsvis 3 til 5 C-atomer, cyklo-alkylresten 5 til 6 C-atomer, og alkoksyresten i alkoksy-karbonylmetylgruppen er fortrinnsvis metoksy eller etoksy. Substituentene på de aromatiske rester er særlig metyl, etyl, metoksy, etoksy, fluor, klor, brom og CF3« Særlig skal metyl, metoksy og klor fremheves. Det kan være til stede opp til tre like eller forskjellige substituenter. Hvis R4 og R5 betyr en eventuelt med 0 eller NRg avbrutt alkylenkjede, kan de for eksempel bety en gruppe såsom -(CH2)4~, -(C<H>2)5<-,> -<C>H2-CH2-0-

CH2-CH2- eller -CH2-CH2-NC<H>3<->CH2-CH2-. Resten Rj^ betyr fortrinnsvis H og CH3. Substituentene R2, R3 og R4 betyr fortrinnsvis H.

De nye forbindelser kan fremstilles som følger:

a) Man omsetter et 6,7-dimetoksykinazolin med formelen

hvor X er en rest som kan utskiftes med nitrogenet i

semikarbazidet

fortrinnsvis klor, med et semikarbazid med formel III i et under reaksjonsbetingelsene inert oppløsningsmiddel.

Egnede oppløsningsmidler er for eksempel dimetylformamid, acetonitril, tetrahydrofuran og alkoholer. Omsetningen ut-føres alt efter reaktiviteten av komponentene ved temperaturer mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur, fortrinnsvis mellom 40 og 120°C og i nærvær av et basis stoff, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat og tertiære aminer.

b) Man omsetter et kinazolin med formelen

med et isocyanat med: formelen

i et under reaksjonsbetingelsene inert oppløsningsmiddel, hvorved det dannes forbindelser med formel I hvor R„ er hydrogen.

Omsetningen foretas i oppløsningsmidler såsom tetra-hydrof uran, dioksan, eter, dimetylformamid, toluen, aceton eller acetonitril, fortrinnsvis ved romtemperatur eller under lett oppvarmning. Forbindelsen med formel IV kan da foreligge som suspensjon.

c) Man omsetter forbindelser med formel IV med karbamoyl-klorider med formelen

hvor R'4 og R'5 har de samme betydninger som R4 og R5, bortsett fra hydrogen, i et under reaksjonsbetingelsene inert oppløsningsmiddel. Derved oppnår man forbindelser med formel I hvor R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger bortsett fra hydrogen.

For denne fremgangsmåte er det hensiktsmessig å anvende de ved fremgangsmåte b) nevnte oppløsningsmiddel, særlig dimetylformamid. Hensiktsmessig anvendes et syreoppfangende middel, for eksempel kalium- eller natriumkarbpnat, en tertiær organisk base eller aminoverskudd.

d) Man omsetter en forbindelse med formel IV med en substituert karbaminsyreester med formelen

hvor R betyr en eventuelt substituert, mettet eller umettet alifatisk eller aralifatisk rest, ved forhøyet temperatur i et under reaksjonsbetingelsene inert oppløsningsmiddel.

Som oppløsningsmidler kan for eksempel anvendes aceton, dimetylformamid eller alkoholer. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis mellom 40 og 80°C. Ved anvendelse av oppløsnings-midler med egnet kokepunkt, for eksempel metanol, kan man arbeide ved tilbakeløpstemperatur.

e) Man omsetter en forbindelse med formelen

med et primært eller sekundært amin med formelen

ved forhøyet temperatur i et under reaksjonsbetingelsene inert oppløsningsmiddel.

Ved denne fremgangsmåte kan de under d) nevnte oppløsnings-midler og reaksjonstemperaturer anvendes.

Når det som reaksjonsprodukter dannes salter, kan disse eventuelt overføres til basene med formel I eller til salter med andre syrer. Primært oppnådde baser kan eventuelt på vanlig måte overføres til syreaddisjonssalter. Utgangsstoffene er kjente eller kan ellers fremstilles ved vanlige metoder.

De nye forbindelser er egnet som virkestoffer i legemidler. Forbindelsene er først og fremst fosfordiesterase-inhibitorer og hjertestimulerende midler med lang virkningsvarighet. De forhøyer hjertemuskelens kontraksjonskraft uten i vesentlig grad å påvirke hjertefrekvensen.

Spesielt denne selektivitet gjør dem egnet for helbredende og forebyggende behandling av patologiske hjertetilstander, særlig hjertesvikt. Ved siden av virkningen på hjertemuskelen viser de nye forbindelser dessuten karutvidende og antihypertensive egenskaper, og tildels bevirker de også en forhøyelse av nyregjennomblødningen og bronkolysen. Den terapeutiske og profylaktiske dose er avhengig av arten og graden av sykdomstilstanden såvel som administreringsformen.

Ved administrering til mennesker ligger de orale doser i området fra 20 til 1000 mg pr. dag, oppdelt vanligvis i 2 til 4 administreringer. Ved. intravenøs administrering utgjør enkelt-dosen mellom 1 og 300 mg.

1- (ot-metylbenzyl) -4- (6,7-dimetoksykinazol-4-yl) -semikarbazid er en særlig gunstig forbindelse.

Eksempel 1

1-( 6. 7- dimetoksvkinazoI- 4- yl)- semikarbazid

2,2 g 6,7-dimetoks.y-4-klor-kinazolin oppløses i 50 ml absolutt dimetylformamid. Til denne blanding setter man under omrøring 2,2 g semikarbazid x HC1 og 5 g vannfri pottaske. Man omrører i 5 timer ved 50°C og avsuger det utfelte bunnfall. Det utrøres med vann og omkrystalliseres derefter fra dimetylformamid. Råproduktet, oppnås i 30%ig utbytte;

sm.p. 247-249°C

Eksempel 2

l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksykinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid

3 g 6,7-dimetoksy-4-klor-kinazolin omrøres sammen med

3,5 g 4-n-butylsemikarbazid i 100 ml n-amyl-alkohol i 2

timer ved 100°C. Derefter avsuges det utfelte bunnfall, suspenderes i varm tilstand i alkohol, og ved tilsetning av 2N saltsyre innstilles pH-verdien på 5. Den klare oppløsning filtreres over kull, avkjøles, avsuges og tørkes i sirkulasjons-tørkeskap. Hydrokloridet av 4-n-butyl-4-(6,7-dimetoksykinazol-4-yl)-semikarbazid som oppnåes i 70 %ig utbytte, smelter ved 216-217°C.

På tilsvarende måte får man l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksy-2-trifluormetylkinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid (smp. 210-212°C). l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksy-2-metylkinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid (smp. 295-297°C).

Analogt fremstiller man forbindelsene:

Eksempel 3 l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid

5,12 g 6,7-dimetoksy-4-hydrazino-kinazolin oppløses delvis i 2 00 ml absolutt acetonitril. Til blandingen setter man 5 ml

n-butylisocyanat i en porsjon. Under lett temperatur-økning får man efter kort tid en oppløsning. Man omrører i ytter-ligere 4 timer og lar det hele stå over natten. Det utfelte bunnfall avsuges, oppløses varmt i etanol og tilsettes den beregnede mengde etanolisk saltsyre. Hydrokloridet av l-n-butyl-4- (6,7-dimetoksy-kinazolin-4-yl)-semikarbazid utkrystalli-serer. Efter avkjøling avsuges produktet og tørkes i sirkula-sjonstørkeskap. Sluttproduktet som oppnåes i 60 %ig utbytte,

har et smeltepunkt på 216-217°C.

Eksempel 4

l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksy-2-metylkinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid

a) 2,2 g 6,7-dimetoksy-4-hydrazino-2-metyl-kinazolin suspenderes i 100 ml absolutt acetonitril. Man tilsetter 2 g

butylisocyanat i en porsjon og omrører i 3 timer ved romtemperatur. Den avsugde base oppløses i alkohol og tilsettes den beregnede mengde eterisk saltsyre. Det utfelte hydroklorid (2,3 g, 66 % av det teoretiske) avsuges og tørkes i tørkeskap (smp. 295 - 297°C).

b) Det som utgangsmateriale anvendte 6,7-dimetoksy-4-hydrazino-2-metyl-kinazolin (smp. 227 - 229°C) får man med omsetning

av 4-klor-6,7-dimetoksy-2-metyl-kinazolin med overskudd av hydrazin i dimetylformamid.

På samme måte fremstilles også l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksy-2-trifluormetylkinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid (smp. 210 -

<212>°C) i 73 %ig utbytte.

Ifølge disse eksempler syntetiseres:

(R er 6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)

Eksempel 5 6,7-dimetoksy-4-(2-morfolinokarbonyl)-hydrazino-kinazolin-hydroklorid

2,2 g 6,7-dimetoksy-4-hydrazino-kinazolin oppløses i 20 ml dimetylformamid. Man tilsetter 2,76 g vannfri pottaske og derefter dråpevis under omrøring 1,7 g morfolinokarbamidsyre-klorid. Man lar det hele efter-reagere i 2 timer ved romtemperatur, heller blandingen i isvann og avsuger det utfelte bunnfall. Dette oppløses derefter i etanol og overføres til

hydrokloridet ved tilsetning av eterisk saltsyre. Efter av-sugning og tørking i sirkulasjonstørkeskap får man hydrokloridet av 6, 7-dimetoksy-4-(2-morfolinokarbony1)-hydrazino-kinazolin i 40 %ig utbytte; smp. 248-251°C.

På samme måte som i dette eksempel syntetiseres:

Eksempel 6 l-metyl-4-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-semikarbaz id-hydrokloxid

2,2 g 6,7-dimetoksy-4-hydrazino-kinazolin suspenderes i 100 ml metanol. Efter tilsetning av 1,8 g N-metylkarbaminsyremetyl-ester kokes i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Den klare oppløsning avkjøles, bunnfallet avsuges, oppvarmes på ny i varm metanol og tilsettes den beregnede mengde eterisk saltsyre. Man avkjøler og avsuger og tørker i sirkulasjonstørkeskap. Hydrokloridet av l-metyl-4-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-semikarbazid får man i 50 %ig utbytte; smp. 246 - 247°C.

Analogt får man:

På tilsvarende måte får man dessuten: l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksy-2-trifluormetylkinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid (smp. 210 - 212°C). l-n-butyl-4-(6/7-dimetoksy-2-metylkinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid (smp. 295 - 297°C). Eksempel 7 l-metyl-4-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-semikarbazid-hydroklor id 1,5 g 6,7-dimetoksy-4-(2-karbetoksy)-hydrazino-kinazblin, som kan fremstilles ved omsetning av 6,7-dimetoksy-4-hydrazino-kinazolin med klorkarbonsyreetylester, oppløses i 30 ml dioksan. Efter tilsetning av 2 ml 40 %ig metylamin-oppløsning oppvarmes i 3 timer til 60°C. De utfelte krystaller avsuges, suspenderes varme i alkohol og tilsettes den beregnede mengde alkoholisk saltsyre. Oppløsning finner sted i løpet av kort tid. Man avkjøler, avsuger og tørker. Hydrokloridet av l-metyl-4-(6,7-dimetoksykinazolin-4-yl)-semikarbazid (smp. 246 - 247°C) oppnåes i 2 0 %ig utbytte. På tilsvarende måte får man l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksy-2-trifluormetylkinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid (smp. 210 - 212°C). l-n-butyl-4-(6,7-dimetoksy-2-metylkinazol-4-yl)-semikarbazid-hydroklorid (smp. 295 - 297°C).

Analogt får man:

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive semikarbazid-derivater med formelen hvor R^ betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller trifluormetyl, <R2>' <R>3 °^ <R>4 ^etyr hydrogen, metyl eller etyl, R^ betyr hydrogen, eventuelt fenylsubstituert C^-Cg-alkyl, C^-C^-cykloalkyl, C-^-C^-alkoksy-karbonylmetyl, fenyl, naftyl eller substituert fenyl eller naftyl, R4 og R5 kan sammen også bety en eventuelt med 0 eller NRg avbrutt alkylenkjede med 4 eller 5 kjedeledd, og R6 betyr en C^-C^-alkyl, i form av syreaddisjonssalter. og i form av frie baser, karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen hvor R-l er som ovenfor angitt, og X er en utskiftbar rest, omsettes med et semikarbazid med formelen hvor <R>2, <R>_, R4 og R5 er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med formelen hvor <R>1# <R>2 og R3 er som ovenfor angitt, omsettes med et isocyanat med formelen hvor R5 er som ovenfor angitt, eller c) en forbindelse med formel IV omsettes med et karbamoyl-klorid med formelen hvor <R>'4 og R'5 har de for <R>4 og R5 angitte betydninger, bortsett fra hydrogen, eller d) en forbindelse med formel IV omsettes med en karbaminsyreester med formelen hvor R4 betyr en eventuelt substituert, mettet eller umettet alifatisk eller aralifatisk rest, og R4 og R5 er som ovenfor angitt, eller e) en forbindelse med formelen hvor <R>lf<R>2, R3 og R er som ovenfor angitt, omsettes med et primært eller sekundært amin me d formelen hvor R4 og R5 er som ovenfor angitt, og salter oppnådd ifølge a) til e) omdannes eventuelt til frie baser eller salter ved andre syrer, eller primært oppnådde frie baser omdannes til syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Rlt R2» R3 og R4 hver er hydrogen og R5 er -CH(CH3)<->C6H5, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.