HU191889B - Process for preparing new quinazolyl-semicarbazides - Google Patents

Process for preparing new quinazolyl-semicarbazides Download PDF

Info

Publication number
HU191889B
HU191889B HU833775A HU377583A HU191889B HU 191889 B HU191889 B HU 191889B HU 833775 A HU833775 A HU 833775A HU 377583 A HU377583 A HU 377583A HU 191889 B HU191889 B HU 191889B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hcl
hydrogen
alkyl
compound
Prior art date
Application number
HU833775A
Other languages
English (en)
Inventor
Anton Mentrup
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Richard Reichl
Werner Traunecker
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU191889B publication Critical patent/HU191889B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

A találmány tárgya eljárás új kinazolil-szemikarbazidok, valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg; a képletben R, hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoportot;
R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot;
Rs hidrogénatomot, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot, 3-7 szénatomos cikloalkil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-meti!-, fenilcsoportot, egy halogénatommal vagy 1 -4 szánatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot; vagy
R4 és R5 együtt oxigénatommal vagy -NR6 általános képletű csoporttal megszakított 4- vagy 5-tagú alkilénláncot, és
R6 1 —4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A vegyületek szabad bázisként vagy savakkal alkotott sóként létezhetnek.
A fent meghatározott alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Ha R/—R4 alkilcsoport, az elsősorban metil- és etilcsoport. R5 előnyösen 3-5 szénatomos alkilcsoport, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport és az alkoxi-karbonil-metilcsoportban az alkoxicsoport előnyösen metoxi- vagy eíoxicsoport. A fenilcsoport szubsztituense elsősorban metil-, etilcsoport, fluor-, klór- és brómatom, előnyösen metilcsoport vagy klóratom. Ha R4 és Rs együtt oxigénatommal vagy —NR« általános képletű csoporttal megszakított alkilénlánc, elsősorban -CH2-CH2-O-CH2-CH2- vagy -CH2-CHj-NCH3-CH2-CH2 -csoport. R, előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport. R2, R3 és R4 előnyösen hidrogénatom.
Az új vegyületeket a következő eljárások szerint állíthatjuk elő:
a) egy (II) általános képletű 6,7-dimetoxi-kinazolint - R( a fent megadott és X a (III) általános képletű szemikarbazid 1-es nitrogénatomjával kicserélhető csoport, előnyösen klóratom — közömbös oldószerben egy (IH) általános képletű szemikarbaziddal — R; és R5 a fent megadott - reagáltatunk.
Oldószerként például dimetil-formamidot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, alkoholt használhatunk. A reakciót a reagensek reakcióképességétől függően szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrsápontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40 és 120 °C között és bázikus anyag, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, tercier amin jelenlétében valósítjuk meg.
b) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 hidrogénatom, egy (IV) általa nos képletű kinazolint - Rj, R2 és R3 az előzőkben megadott — egy (V) általános képletű izocianáttal — Rs a fent megadott - közömbös oldószerben reagáltatunk.
Oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, étert, dimetil-formamidot, toluolt, acetont, acetonitrilt használunk és a reakciót szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben végezzük. A (IV) általános képletű vegyület szuszpenzióként is felhasználható.
c) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R| és Rs a fent megadott a hidrogénatom kivételével, egy (IV) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű karbarnoil-kloriddal - R4 és R5 jelentése azonos Rj és R5 előzőkben megadott je’entésével a hidrogénatom kivételével - közömbös oldószerben reagáltatunk.
Oldószerként a b) eljárásnál említett oldószereket, elsősorban dimetil-formamidot használhatunk. Célszerűen savmegkötő szert, így kálium- vagy nátrium-karbonátot, tercier szerves bázist vagy az amin feleslegét használjuk.
d) egy (IV) általános képletű vegvületet egy (VII) általános képletű szubsztituált karbamidsav-észterrel — R» és R5 az előzőkben megadott és R adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen alifás vagy aralifás csoport — melegítés közben közömbös oldószerben reagáltatunk.
Oldószerként például acetont, dimetil-formamidot vagy alkoholt használhatunk. A reakcióhőmérséklet általában 40—80 °C. Megfelelő forráspontéi oldószer, például metanol használata esetén visszafolyatdsi hőmérsékleten dolgozhatunk.
e) egy (VIII) általános képletű vegyűletet - R,, R2, R3 és R a fenti jelentésű - egy (IX) általános képletű primer vagy szekunder aminnal — R4 és R5 a fenti jelentésű — magasabb hőmérsékleten közömbös oldószerben reagáltatunk.
Az eljárásban a d) eljárásnál említett oldószereket és reakciőhőmérséklctet alkalmazhatjuk.
Ha reakciótermékként sót kapunk, ez kívánt esetben (1) általános képletű bázissá vagy niás savval alkotott sóvá alakítható. Elsődlegesen kapott bázisokat kívánt esetben szokásos módszerekkel savaddíciós sókká alakíthatunk.
A kiindulási vegyületek ismertek vagy szokásos módszerek alkalmazásával állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók. A vegyületeknek elsősorban foszfordiészteráz gátló Itatásuk és hosszú ideig tartó szívserkentő hatásuk van. Növelik a szívizom összehúzó e éjét anélkül, hogy a szívfrekvenciát jelentősen befolyásúinak.
Az említett szelektivitás teszi a vegyületeket alkalmassá kóros szívjelenségek, elsősorban sztvmcgállás megelőző és gyógyító kezelésére. Λ szívizomra kifejtett hatáson kívül a találmány szerinti vegyületeknek véredénytogíló és magas vérnyomást csökkentő tulajdonságaik is vannak és részben növelik a vese véráramlást és bronchblirikus hatásúak. A gyógyító és megelőző adag a betegség jellegétől és súlyosságától, valamint a beadási módtól függ.
Embereknél a perorális napi adag 20—1000 mg, általiban 2—4 részadagra felosztva. Intravénás beadás esetén az egyszeri adag 1 -300 mg.
A beadás a szokásos készítmények, így a perorális beadáshoz kapszulák, tabletták, drazsék, oldatok, szuszpenziók, parenterális beadáshoz steril, vizes izoteniás o dstok alakjában történhet
A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon és adott esetben további gyógyszer hatóanyagokon kívül a gyógszerészetben szokásos, gaienikus segédéi/vagy hordozóanyagokat tartalmazhatják.
A találmány szerint előállított vegyületek pozitb; iiOtróp hatását macskákon I mg/kg adag egyszeri intravénás beadásával határoztuk meg.
A következő eredményeket kaptuk:
191 889
Vegyület Pozitív inotrop hatás, %
3. példa 52
4. példa 58
4. példa 2-trifluor-metil-
-vegyülete 51
4. példa táblázata:
1. vegyület 15
2. vegyület 19
3. vegyület 41
Példák gyógyszerkészítményekre
Tabletták
Összetétel:
találmány szerinti hatóanyag 100 mg
kolloid kovasav 10 mg
tejcukor 118 mg
burgonyakeményítő 60 mg
polivinil-pirrolidon 6 mg
nátríum-cellulóz-glikolát 4 mg
magnézium-sztearát 2 mg 3Ó0 mg
Az alkotórészeket szokásos módszerrel 3
tablettákká dolgozzuk fel, amelyek mindegyike 100 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaz. Kívánt esetben a megadott alkatrészekhez még megfelelő mennyiségű más ismert hatóanyag is keverhető.
Kapszulák
Összetétel:
találmány szerinti hatóanyag 200 mg kukoricakeményitő 200 mg
Az alkotórészeket a megadott mennyiségű viszonyoknak megfelelően alaposan összekeverjük és 400 mg-os adagokban zselatin-kapszulákba töltjük
A következő példák részletesen bemutatják az (I) általános képletű vegyületek előállítását.
1. példa l-(6,7-Dimetoxi-kinazol-4-il)-szemikarbazid
2,2 g 6,7-dimetoxi-4-klór-kinazolint feloldunk 50 ml vízmentes dimetil-formamidban. Keverés közben hozzáadunk 2,2 g szemikarbazid-hidrokloridot és 5 g vízmentes kálium-karbonátot, öt óra hosszat 50 °C-on keverjük és a kivált csapadékot leszívatjuk, majd vízzel összekeverjük és dimetil-formamidbol átkristályosítjuk. Kitermelés 30 %. Olvadáspontja 247-249 °C.
2. példa
4-n-Butil-lf 6,7-dimetoxi-kinazol-4-il}-szemikarbazid-hidroklorid g 6,7-dimetoxi-4-klór-kinazolint 3,5 g 4-n-butil-szemikarbaziddallOO ml amiialkoholban 2 óra hosszat 100 °C-on keverünk. A kivált csapadékot leszívatjuk, forrón alkoholban szuszpendáljuk és 2 n sósavval 5 pliértékre állítjuk. A víztiszta oldatot kénen szűrjük, lehűtjük, leszívatjuk és keringetett levegős szárítószekrényben szárítjuk· A 70 %-os kitermeléssel kapott cím szerinti vegyület 216—217 °C-on olvad.
A fentiek szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
4-n butil-1 -(6,7-dimetoxi-2-trifluor-inetil-kinazol-4-il)-szemikarbazid-hidroklorid, op. 210-212 °C;
4-nbutil-l-(6,7-dimetoxi-2-metil-kinazol-4-il)-szemikarbaz:d-hidroklorid, op. 295-297 °C.
Analóg módon készülnek a következő táblázatban megadott vegyületek. R: (a) általános képletű csoport.
R-NH-NH-CO-NH—CH2 -COOCHj X HCI R-NH-NH-CO-NH-CH3 X HCI R N-NH-CO-NH-n-C4H9 X HCI ·
CH3
R»N—N-CO-NH-n-C4H9 X HCI J . I
CH3 C1I3
R-NH-NH-CO-NH-C(CH3)3 X HCI R-NH-NH-CO-NH-C6 Η; X HCI R-NH-NH-CO-NH-(4-Cl-C6H4) R-NH-NH-CO-NH-(3-CH3 -C6H4) R-NH-N-CO-NH-C4H9 .1
CI13
R-NH-NH-CO-N^ \θ XHC1
Kitermelés, % Op. (°C)
48 214-215
89 246-247
52 207-208
203-204
2%-297
199
198-199
194-195
210-211
248-251
191 889
R- NH-NH-CO-N(CH3)2 X HCl /7 \
R-NH-NH-CO-N N-CH3 X HCl \_/
R-NH—NH-CO—N(i-C3H7)2
R-NH-NH-CO-NH-(CH2)S -CH3 X HCl
R-NH—NH-CO-NH-(CH2)4-CH3 XHC1
R-NÍI—NH—CO -NH—CH(CH3)—C6HS X HCl
R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6H5 XHC1
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C3H7 X HCl
R-NH—NH—CO—NH—CH(C2H5)2 . XHC1 R-NH—NH-CO-NH—CH2 -C(CH3 )3 X HCl
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 X HCl R—NH—NH—CO—NH—C2H5 XHC1
R-NH-NH-CO-NH- CH(CH3)2 X HCl
R-NH-NH-CO-NH-(CH2)7-CH3 XHC1
R-NH-NH-CO-NH —/ H\ X HCl
;rmelés, '3 Op. f'C)
40 246-248
36 287-288
256-257
213-214
210-211
212
210-211
201
218-219
208
197-199
226-227
220-221
208-209
207-209
R-NH-NH-CO—NH —\ Η X HCl
200-201
3. példa
4-n-Butil-l γ 6J~dimetoxi-kinazolin-4-il)-$zemikarbazid-hidroklorid
5,12 g 6,7-dimetoxi-4-hidrazino-kinazolint részben feloldunk 200 ml vízmentes acetonitrilben, majd egyszerre hozzáadunk 5 ml n butil-izocianátot. Enyhe melegedés közben rövid ideig oldat képződik. Az elegyet 4 óra hosszat keverjük és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, forrón etanolban oldjuk és számított mennyiségű etanolos sósavat adunk hozzá. A cím szerinti vegyület kikristályosodik. Lehűlés után íeszívaíjuk, és keringetett levegős szárítószekrényben szárítjuk. A 60%-os kitermeléssel kapott termék olvadáspontja 216-217 °C.
4. példa
4-n-Butil-l-{6,7‘dimetoxi-2-metil-kinazol-44l)-szcmikarbazid-hidroklorid
a) 2,2 g 6,7-dimetoxi-4-hidrazino-2-mctil-kinazolint 100 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk. Egyszerre hozzáadunk 2 g butil-izocianátot és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Λ leszívással elküiönítétt bázist alkoholban oldjuk és számított mennyiségű éteres sósavat adunk hozzá. Akivált hidrokloridot (2,3 g, 66 %) leszívatjuk és szárítószekrényben szárítjuk. Olvadáspontja 295-297 °C.
b) A kiindulási anyagként használt 6,7dinietoxi-4-hidrazino-2-metil-kinazolint (op. 227—229 °C) 4-klór6,7-dimetoxi-2-metii-kinazolinnak hidrazin fölöslegével dimetil-formamidban való reagáltatásával kapjuk.
Az előzők szerint állítjuk elő a 4-n-bulil-l-(6.7-din>eíoxi-2-trifiuor-metil-kinazol-4-i!)-szcmikarbazid-hidiukloridot 73 %-os kitermeléssel. Olvadáspontja 210-212 °C.
E példákban megadottak szerint állítjuk elő a következőkben felsorolt vegyületeket (R: 6,7-dimcíoxi-kinazolin-4-il)-csoport.
R-NH-NH-CO-NH-CH2 -COOCH3 X HCl R-NH-NH-CO-NH-CH3 X HCl R-N- NH-CO-NH-C4 H9 X HCl ch3
R- N—-N -CO NH~C4 H9 X HCl I I CH, CH,
Kitermelés, % Op. (°C)
48 21-1 -215
89 246-247
52 707- 208
30 203.....204
, 191889 2 Kitermelés, % Op.fC) '
R-NH NH-CO-NH-C(CH3)3 X HCl 43 296-297
R-NH-NH-CO—NH-C6HS X HCl 57 199 ί
R—NH—NH—CO—NH—4-C1-C6H4 63 198-199
R-NH-NH-CO-NH-3-CH3 -c6 h4 70 194-195
r-nh_n-co-nh-c4h9 1 62 210-211 1
1 ch3 247-249 Ί
R-NH-NH-CO-NH? X HCl
R-NH-NH-CO-NH-C2 Hs X HCl 76 226-227 :í
R-NH—NH-CO—NIí-CH(CH3)2 X HCl 87 220-221 3
R—NH—NH—CO—NH—n—C5 Hjj X HCl 50 210-211
R—NH—NH—CO—NH—CH(CH3)—n—C3H7 X HCl 53 204
R-NH-NH-C0-NH-CH(C2H5)2 X HCl 84 218-219
R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 X HCl 80 208 j
R-NH—NH-CO-NH—CH(CH3)—CH(CH3)2 x HCl 73 197-199
R-NH-NH-CO-NH-n-C6Hn X HCl 70 213-214
R-NH-NH-CO-NH—n—C8 Hi7 X HCl 80 208-209 -í :!
R-NH-NH-CO-NH—CH2-C6H5 X HCl 85 210-211
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 X HCl 59 212 '=
r-nh-nh-co-nh-(h] x HCl 72 200-201
R-NH-NH-CO-NH <H} XHC1 70 207-209
R-NH—NH-CO—N(CH3)2 X HCl 246-248 -
R-NH -NH-CO-N(i-C3 H7)2 X HCl 256-257
r-nh-nh-co-n/ )o X HCl 248-251
R-NH -N1I-CO-N( ) N-CH3 X HCl 287-288
5. példa
6,7-Dimetoxi-4/2-morfolino-karbonil)-hidrazino-kinazolin-hidroklorid 40
2,2 g 6,7-dimetoxi-4-hidrazino-kinazolint feloldunk 20 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 2,76 g vízmentes kálium-karbonátot és keverés közben hozzácsepegtetünk 1,7 g morfolino-karbamidsav-kloridot. Két óra 45 hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük és a kivált csapadékot leszivatjuk. Λ csapadékot etanolban oldjuk és éteres sósav hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk. Leszívatás és keringetett levegős szárítószekrényben való szárítás után a cím szerinti vegyületeí 40 %-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 248-251 °C.
A példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következőkben felsorolt vegyületeket. R: 6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il-csoport.
Kitermelés, % Op. (°C)
ch3
R-NH-NH-CO-N 30 246-248
C1I3
R—Nll-NH-CO—N N-CH3 35 287 -288 1 !
R-NH-NH-CO-N—(í-C3H7)2 38 256-257 3
R—Nll-NH-CO—NH2 X HCl 247-249 5
R-NH-NH-CO-NH-C2Hs X HCl 76 226-227 • 5
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 X HCl 87 220—221 1
R-NH-NH—CO—NH—n—C4H9 X HCl 216-217 j
R-NH—NH—CÖ-NH-C(CH3)3 X HCl 296-297 1 í
R-NH-NH-CO-NH-n-CjHn X HCl 50 210-211 4
R—NH-NH-CO—NH-CH(CH3)—n—C3H7 X HCl 53 204 .?
-5191 889
Kitermelés, % Op. (°C)
R -NH-NH~CO-NH-CH(C2H5)2 X HCI 84 218 219
R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3b X HCI 80 208
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 X HCI 73 197-199
R-NH-NH-CO-NH-n-C6H13 X HCI 70 213-214
R-NH—NH—CO—NH—n—Cg H17 X HCI 80 208-209'
R-NH-NH-CO-NH-C6H5 X HCI 199
R-NH-NH-C0-NH-CH2 _c6 h5 X HCI 85 210-211
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 X HCI 59 212
R-NH-NH-CO-NH—(h] X HCI 72 200-201
R-NH—NH-CO-NH- X HCI 70 207-209
R-NH-NH-CO-NH-(3-CH3-C6H4) x HCI 194 195
R- NH-NH-CO-NH-(4-Cl-C6 H4 ) X HCI 198-199
R-N-NH—CO—NH—n—C4 H9 X HCI I 207-208
1 ch3
R—NH—N—CO—NH—n—C4 H9 X HCI | 210-211
1 ch3
R-N---N—CO—NH—n—C4H9 X HCI 203-204
CH3 CH3
6. példa
4-Metil-l / 6,7-dimetoxi-kinazolm-4-ilJ-szetnikarbazid-hidroklorid
2,2 g 6,7-dimetoxi-4-bídiazino-kinazolint 100 ml metanolban szuszpendálunk. 1,8 g N-metil-karbamidsav-metil-észter hozzáadása után az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk· A víztiszta oldatot lehűtjük, a csapadékot leszivatjuk, ismét forró metanolban cldjuk és számított mennyiségű éleres sósavat adunk hozzá. Ezután lehűtjük, leszivatjuk és keringetett levegős szárítószekrényben szárítjuk. A cím szerinti vegyületet 50%-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 246-247 °C. Analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyü35 leteket. R: (a) általános képletü csoport.
4-n-Butil-l-(ó,7-dimetoxi-2-tiif!uor-metil-kinazol-4-ii)~
-szemikarbazid-bidroklorid, op. 210-21 2 °C;
4-n-butil-l-(ó,7-dimetoxi-2-metil-kinazoi-4-il)-szemikirbazid-hidrokloridj op. 295-297 °C.
Kitermelés, % OP. (°C)
R-NH-NH-CO-NH-CH2-COOCH3 X HCI 48 214-215
R~N—NH—CO—NH-n—C4 H9 X HCI 1 52 207-208
! ch3
RN-N—CO—NH-n—C4H9 X HCI 1 1 30 203-204
i 1 CIÍ3 CH3
R-NH-NH-CO -NH-C(CH3)3 X HCI 43 290-297
R-NH-NH-CO-NH-C6H5 X HCI 57 199
R-NH-NH-CO-NH(4-C1-C6 h4 ) 52 198-199
R-NH-NH- CO—NH-(3—CH3 -C6 H4) 56 194-195
R-NH-N-CO-NH—C4H9 | 35 210 211
CH3
R-NH-NN-CO-N ( OX HCI 22 248 -251
R—NH-NH—C0-N(CH3)2 X HCI 28 246-248
R- NH-NH-CO-N N-CH3 X HCI 35 287- 288
R-NH -NH-CO-N(i-C3 H7)2 36 256-257
-6191 889
Kitermelés, %
Ορ.(Ύ’)
R-NH-NH-C0-NH2 X HCI 247 - 249
R-NH-NH-CO-NH-C2HS X HCI 226 -227
R—NH—NH-CO-NH—CH(CH3)2 X HCI 220-221
R-NH-NH-CO-NH-n-C4H9 X HCI 216 -217
R—NH—NH-CO—NH—n-C5Hu X HCI 210-211
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C3H7 X HCI 204
R -NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2 X HCI 218-219
R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 X HCI 208
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-CH(CH3)2 X HCI 197-199
R—NH—NH—CO—NH—n—C6Hi3 X HCI 213-214
R-NH—NH-CO-NH—n—C8H17 XHCl 208-209
R-NH-NH-CO-NH-CH2 -COOCH3 X HCI 214 - 215
R-NH-NH-CO-NH-CH2-C6 Hs X HCI 210-211
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3 )-C6 Hs X HCI 212
R-NH-NH-CO-NHR—NH—NH-CO—NH—
200-201
207-209
7. példa
4-Metil-lf 6,7-dimetoxi-kinazolin-4-il/-szemikarbazid-hidroklorid
1,5 g 6,7-dimetoxi-4-(2-etoxi-karbonil)-lúdrazino-kinazolint (előállítható 6,7-dimetoxi-4-hidrazÍno-klnazolin és klórszénsav-etil-észter reagáltatásával) 30 ml dioxánbán oldunk, majd hozzáadunk 2 ml 40 %-os metil-amin oldatot és 3 óra hosszat 60 °C-on melegítjük. A kivált kristályokat leszivatjuk, forrón alkoholban szuszpendáljuk és számított mennyiségű alkoholos sósavat adunk hozzá. Rövid ideig oldat képződik. Az oldatot lehűljük, kristályosodás után leszivatjuk és szárítjuk. Λ cím szerinti vegyületet 20 %-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspontja 246-247 °C.
Hasonló módon eljárva kapjuk a következő vegyülcteket:
4-n-butil-1-(6,7·ύίπιβΙοχϊ-24ΓίΠυοΓ-ιηοΙίΙ-Κίη3ζοΙ-4;1)-szemikarbazid-hidroklorid, op. 210-212 °C;
4-n-butil-1 -(6,7-dimetoxi-2-metil-kinazol-4-il)-szemikarbazid-hidroklorid, op. 295-297 °C.
Analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is. R: (a) képletű csoport.
Kitermelés, % Op· (°C)
R-NH-NH-CO-NH-CH2 -COOCH3 X HCI 48 214-215
R-N—NH-CO-NH-n-C4H9 X HCI | 52 207-208
ch3
R-N-N—CO—NH-n—C4H9 X HCI | I 30 203-204
ch3 CII3
R-NH—NH-CO-NH—C(CH3)3 X HCI 43 296-297
R-NH-NH-CO-NH-C6H5 X HCI 57 199
R-NH-NH—CO-NH—(4—Cl—C8H4) 52 198-199
R-NH - NH-C0-NH-(3—CH3 -C6 H4) 46 194-195
R-NH—N-C0-NH-C4H9 | 42 210-211
ch3 -
R-NH-NH-CO-N <ΖΖ Ζ Ο X HCI 35 248-251
R-NH—NH—CO—N(CH3)2 X HCI 30 246-248
R-NH-NH-CO-N ζ > N-CH3 X HCI 28 287-288
R-NH-NH-CO-N(i-C3H7)2
R—NH—NH—CO—NH2 X HCI
R-NH-NH-CO-NH-C2HS X HCI
R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)2 X HCI R—NH-NH—CO—NH—n—C4H9 X HCI R-NH—NH-CO-NH-n-C5H„ X HCI R-NH-NH-CO—NH-CH(CH3)-n-C3H7 X HCI R-NH-NH-CO-NH-CH(C2H5)2 X HCI , R-NH-NH-CO-NH-CH2-C(CH3)3 X HCI R—NH-NH-CO—NH—CH(CH3)—CH(CE'3)2 X HCI R-NH-NH-CO-NH-n-C6Hi3 X HCI R-NH-NH-CO—NH-n—C8Hi7 X HCI R—NH-NH—CO-NH—CH2 -C6Hs X HCI R-NH-NH-CO-NH-CH(CH3)-C6H5 X HCI R-NH-NH-CO—NH— <(ΊΓ] X HCI R-NH-NH-CO-NH- <ζΤΓ>Χ HCI
Kitermelés// Op. (°C)
256-257
247-249 76 226-227
220-221
216-217 50 210-211
204
218-219
208
197-199
213-214
208-209
210-211
212
200-201
207-209

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű kinazolil-szemikarbazidok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben Rí hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metil-csoportot;
    R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot;
    R5 hidrogénatomot, adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1—8 szénatomos alkilcsoportot, 3—7 szénatomos cikloalkil·, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-metil-, fenilcsoportot vagy egy halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot; vagy
    R4 és R5 együtt oxigénatommal vagy -NR6 általános képletű csoporttal megszakított 4- vagy 5-tagú alkilénláncot, és
    R6 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű 6,7-dimetoxi-kinazolint
    - Rí a tárgyi körben megadott, X a (III) általános képletű szemikarbazid 1-es nitrogénatomjáva! kicserélhető csoport, előnyösen halogénatom — egy (III) általános képletű szemikarbazid 1-es nitrogénatomjával kicserélhető' csoport, előnyösen halogénatom - egy (III) általános képletű szemikarbaziddal - R2, R3, R4 és R5 a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy
    b) olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 hidrogénatom, Rt, R2, R3 és R, a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - Rí, R2 és R3 a tárgyi körben megadott egy (V) általános képletű izocianáttal - R5 a tárgyi körben megadott — reagáltatunk; vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R4 és R5 a hidrogénatom kivételével a tárgyi körben megadott, Rj, R2 és R3 a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet — Rj , R2 és R3 a tárgyi körben megadott — egy (VI) általános képletű karbamoil-kloriddal — R4 és R5 jelentése azonos R4 és Rs fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével - reagáltatunk, vagy
    d) egy (IV) általános képletű vegyületet - Rj, R2 és
    R3 a tárgyi körben megadott — egy (VI!) általános kcpletű karbamidsav-észterrel — R4 és R5 a tárgyi körben megadott, R adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen alifás vagy aralifás csoport - reagáltatunk, vagy
    e) egy (VIII) általános képletű vegyületet - R|, R2 és R3 a tárgyi körben megadott — egy (IX) általános képletű primer vagy szekunder aminnal — R4 és Rs a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, kívánt esetben az a)—e) eljárások bármelyikével kapott sót szabad bázissá vagy más savval alkotott sóvá vagy egy kanott szabad bázist sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983.11.01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a)—e) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű kinazolil-szemikarbazidok cs savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
    Rí hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    Rz.Rs és R4 az. 1. igénypont tárgyi körében megadott, Rj hidrogénatomot, 1—8 szénatomos alkilcsoportot, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-inetil-csoportot, adott esetben egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy
    Rí és R5 együtt az 1. igénypontban meghatározott alkilénlánc, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1982. 11.02.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a), b), d) vagy e) eljárás olyan (I) általános képletű kinazolil-szemikarbazidok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében
    Rj hidrogénatomot vagy metilcsoportot,
    R,, Rj és R4 hidrogénatomot.
    Rs hidrogénatomot, 3—5 szénatomos alkil-, 5--6 szénatomos cikloalkil-, metoxi- vagy ctoxi-karbonil-metii-, fenil-, klór-fenil- vagy benzilcsoportot,
    Rí és R5 együtt -CH2 CH2 -O-CH2 CH2 - vagy .
    -CH2 CH2 -N(CH3 )-CH2 CHj -csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1983. 11.01.)
  4. 4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű kinazolil-szemikarbazidot vagy gyógyászatilag elfogadható
    191 889 savaddiciós sóját - Rj, R2, R3, R4 és R5 az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 3. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó-, g hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1983. 11.01.)
  5. 5. 4 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2- igéhypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű kinazolil-szemikarbazidot — Rj, R2, R3, R4 és Rs a 2. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1982. 11,02.)
HU833775A 1982-11-02 1983-11-01 Process for preparing new quinazolyl-semicarbazides HU191889B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823240456 DE3240456A1 (de) 1982-11-02 1982-11-02 Neue semicarbazide, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191889B true HU191889B (en) 1987-04-28

Family

ID=6177119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833775A HU191889B (en) 1982-11-02 1983-11-01 Process for preparing new quinazolyl-semicarbazides

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4546102A (hu)
EP (1) EP0108981B1 (hu)
JP (1) JPH0625165B2 (hu)
KR (1) KR910003117B1 (hu)
AT (1) ATE18042T1 (hu)
AU (1) AU561149B2 (hu)
CA (1) CA1210001A (hu)
CS (1) CS235987B2 (hu)
DD (1) DD212512A5 (hu)
DE (2) DE3240456A1 (hu)
DK (1) DK157863C (hu)
ES (5) ES8501625A1 (hu)
FI (1) FI77237C (hu)
GR (1) GR78947B (hu)
HK (1) HK58389A (hu)
HU (1) HU191889B (hu)
IE (1) IE56183B1 (hu)
IL (1) IL70103A (hu)
NO (1) NO167201C (hu)
NZ (1) NZ206120A (hu)
PH (1) PH20225A (hu)
PL (1) PL141232B1 (hu)
PT (1) PT77572B (hu)
SG (1) SG10889G (hu)
SU (1) SU1179926A3 (hu)
YU (1) YU216483A (hu)
ZA (1) ZA838139B (hu)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792856A (fr) * 1971-12-17 1973-06-15 Sandoz Sa Nouveaux derives de la triazolo-quinazoline, leur preparation et medicaments contenant ces
JPS55151570A (en) * 1979-05-15 1980-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Pyrimidine derivatives, their preparation and antimicrobial for agriculture

Also Published As

Publication number Publication date
SU1179926A3 (ru) 1985-09-15
PL244355A1 (en) 1985-02-13
IE832550L (en) 1984-05-02
US4546102A (en) 1985-10-08
NZ206120A (en) 1986-05-09
IE56183B1 (en) 1991-05-08
EP0108981B1 (de) 1986-02-19
JPH0625165B2 (ja) 1994-04-06
SG10889G (en) 1989-09-29
PT77572B (de) 1986-05-27
DK501083D0 (da) 1983-11-01
AU561149B2 (en) 1987-04-30
JPS5998070A (ja) 1984-06-06
ES532178A0 (es) 1985-01-01
FI77237B (fi) 1988-10-31
ES526919A0 (es) 1984-12-01
ES8502426A1 (es) 1985-01-01
DE3240456A1 (de) 1984-05-03
IL70103A (en) 1987-01-30
ATE18042T1 (de) 1986-03-15
CS235987B2 (en) 1985-05-15
NO833978L (no) 1984-05-03
ES8502098A1 (es) 1984-12-16
GR78947B (hu) 1984-10-02
CA1210001A (en) 1986-08-19
PH20225A (en) 1986-10-23
YU216483A (en) 1986-04-30
DK501083A (da) 1984-05-03
ES8501625A1 (es) 1984-12-01
NO167201C (no) 1991-10-23
ES8502427A1 (es) 1985-01-01
FI833971A0 (fi) 1983-10-31
PL141232B1 (en) 1987-07-31
EP0108981A1 (de) 1984-05-23
DD212512A5 (de) 1984-08-15
IL70103A0 (en) 1984-02-29
KR910003117B1 (ko) 1991-05-18
ZA838139B (en) 1985-07-31
DK157863B (da) 1990-02-26
DE3362201D1 (en) 1986-03-27
ES532177A0 (es) 1984-12-16
DK157863C (da) 1990-08-06
KR840006632A (ko) 1984-12-01
FI77237C (fi) 1989-02-10
ES532180A0 (es) 1985-01-01
FI833971A (fi) 1984-05-03
PT77572A (de) 1983-11-01
ES8502428A1 (es) 1985-01-01
HK58389A (en) 1989-07-28
NO167201B (no) 1991-07-08
AU2092083A (en) 1984-05-10
ES532179A0 (es) 1985-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU784878B2 (en) Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof
CS413791A3 (en) Pyrrole-amidine antitumor preparations
GB2184447A (en) A substituted triazolone
SK5462003A3 (en) Indolylmaleimide derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
HUT77735A (hu) Triazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CZ33794A3 (en) Novel pyrazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
AU2002367190A1 (en) Pyrimidotriazines as phosphatase inhibitors
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
IE55312B1 (en) Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
JPH05221989A (ja) 複素環式化合物
EP0138198B1 (en) Isoindole diuretic derivatives
IL33925A (en) Phenyl-acetyl-guanidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU191889B (en) Process for preparing new quinazolyl-semicarbazides
JPH02138263A (ja) イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
US2748124A (en) 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas
AU2114600A (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
CA1285945C (en) N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds
CZ207293A3 (en) Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP4528127B2 (ja) 特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としてのキナゾリン置換体
HU193292B (en) Process for production of new amidin derivatives of 2-substituated-4-phenol imidasoles
US6441175B1 (en) 1-(N&#39;-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype
IE48442B1 (en) Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols
PL231063B1 (pl) Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe
US4194004A (en) Substituted benzenesulphonic acid esters, processes for their preparation and their use as medicaments
US4018793A (en) Benzo (b) thiophene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee